KR19990022640A - 시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류 - Google Patents

시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류 Download PDF

Info

Publication number
KR19990022640A
KR19990022640A KR1019970709215A KR19970709215A KR19990022640A KR 19990022640 A KR19990022640 A KR 19990022640A KR 1019970709215 A KR1019970709215 A KR 1019970709215A KR 19970709215 A KR19970709215 A KR 19970709215A KR 19990022640 A KR19990022640 A KR 19990022640A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
norpregna
hydrogen
compound
present
double bond
Prior art date
Application number
KR1019970709215A
Other languages
English (en)
Inventor
엘. 제닝스-화이트 클라이브
엘. 베를라이너 데이비드
윌리엄 아담스 나탄
Original Assignee
맥카티 케빈 엠.
페린 파마슈티칼스, 인코오포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 맥카티 케빈 엠., 페린 파마슈티칼스, 인코오포레이티드 filed Critical 맥카티 케빈 엠.
Publication of KR19990022640A publication Critical patent/KR19990022640A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 개체내의 시상하부 기능을 변경시키는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 보메로페린이 특이적으로 신경상피의 수용체에 결합하도록 인간의 보메로페린, 예를 들면 19-노르-프레그난 스테로이드 또는 보메로페린을 함유하는 약학 조성물을 비강내 투여하는 것을 포함한다. 상기 스테로이드 또는 스테로이드들은 1 종 이상의 약학적 허용 담체를 함유하는 약학 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 기타 실시태양은 상기 스테로이드를 함유하는 약학 조성물을 포함한다.

Description

시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류
본 발명은 특정 화합물, 소위 19-노르프레그난 스테로이드, 특히 19-노르-프레그난 스테로이드 및 본 명세서에서 기재된 관련 화합물 및 이들 화합물을 시상하부 기능을 변경시키기 위해 인체의 보메로페린(vomeropherin)으로서 사용하여 특정한 귀결 행태 및 생리기능 예컨대, 불안의 감소에 영향을 미치게 하는 방법에 관한 것이다. 상기 19-노르-프레그난 스테로이드는 4개의 고리 스테로이드 구조, 13-위치에서의 메틸화 및 17-위치에서의 에틸화에 특징이 있다. 상기 19-노르-프레그난 류는 하나 이상의 이중결합을 갖는 서브셋이다.
본 명세서에서 참고로 인용한 올로프. 쥐. 등(Helv. Chim. Acta(1983) 66:192-217)은 몇몇 스테로이드(안드로스텐류)가 상이한 이성질체, 부분 입체이성질체 및 거울상이성질체 형태로 다양한 냄새를 갖는다는 것을 보여준다. 이러한 군중 몇몇 멤버는 몇몇 포유류에서의 페로몬, 예를 들면 돼지에서의 5α-안드로스트-16-엔-3-온 및 5α-안드로스트-16엔-3α-올(Melrose, D. R. 등.,Br. vet. J.(1971)127: 497-502)과 같이 작용한다고 보고되고 있다. 수퇘지에서 얻은 이들 16-안드로스텐류는 발정기의 암퇘지의 짝짓기 행태를 유발시킨다(Claus, 등., Experimentia(1979) 35:1674-1675).
몇몇 연구에서는 몇몇 종에서 집중, 신진대사, 및 정위와 같은 특정한 16-안드로스텐류(5α-안드로스트-16-엔-3α-올 및 5α-안드로스트-16엔-3-온 포함)의 다양한 특징이 성별에 따른 이형태(二形態)라는 것이 관찰되어 왔다(Brooksbank 등., J. Endocr.(1972)52:239-251;Claus, 등., J. Endocr.(1976)68:483-484; Rwan, 등., Med. Sci. Res. (1978) 15:1443-1444). 예를 들면, 5α-안드로스트-16-엔-3α-올 및 5α-안드로스트-16-엔-3-온 뿐만아니라 안드로스타-4,16-디엔-3-온은 남성과 여성의, 말초 혈액, 타액 및 부분비물에서 상이한 농도로 발견되어 왔으며(Kwan, T. X. 등., Med. Sci. Res. (1987)15:1443-1444), 선택 및 판단에 영향을 미치는 범위까지 그것의 인체 페로몬으로서의 기능은 제안되어왔다(Id.: 또한 Gower 등 참조, 보조냄새에서의 냄새 있는 스테로이드의 중요성, In, Perfumery, pp. 68-72, Van Toller 및 Dodd, EDs., Chapman 및 Hall, 1988). Kirk-Smith, D. A. 등., Res. Comm. Psychol. Psychiat. Behav. (1978) 3:379). 안드로스테놀(5α-안드로스트-16-엔-3-올)은 시판되는 남성 화장수 및 여성 향수에서 페로몬성 활성을 보이는 것으로 주장되어 왔다(Joval 에 의한 남성용 Andron 및 여성용 Andron). 일본 공개 번호 2295916 호는 안드로스테놀 및/또는 그것의 동족체를 함유하는 향수 조성물에 관한 것이다. 5α-안드로스타디엔-3β-올(및 아마도 3α-올)은 또한 인체의 부분비물에서 확인되어왔다(Gower, 등., Supra 57-60). 다른 한편으로는 어떠한 추정 페로몬이 포유류, 특히 인간의 성별 또는 재생 행태에 실제로 역할을 하느냐에 관한 문헌들에서는 거의 합의를 이루어내지 못하였다. 참조 : 비숍, G.X. 등.,포유류의 화학적 의사소통에서의 페로몬 개념 : 비평, In : 포유류 후각. 재생 공정 및 행태, Docty R. L. Ed., Academic Press, 1976). 참조: Gower, 등., supra 68-73.
몇몇 포유류에 대한 몇몇 에스트렌 스테로이드의 페로몬 특성은 개시되어 있다. 마이클, 알. 피등., Nature(1968)218:746은 수컷 리서스 원숭이의 페로몬성 유인물질로서의 에스트로겐류(특히 에스트라디올)에 관한 것이다. Parrot, R. F., 호르몬 및 행태(1976) 7:207-21S는 에스트라디올 벤조에이트 주입이 난소적출된 레트에서의 짝짓기 행태를 유발한다고 보고되어 있으며; 리서스 원숭이에서의 수컷 성적 응답(Phoenix, C.H. Physiol. 및 Behavior(1976)) 및 암컷 성적 응답(Phoenix, C.H. Hormones 및 Behavior(1977) 8:356-362)에서 에스트라디올의 혈액 농도의 역할을 개시하고 있다. 또 한편으로는 이같은 페로몬이 포유류의 재생 행태 및 개인간 의사소통에서 어떠한 역할을 하느냐에 관한 문헌들에서는 거의 합의를 이루어내지 못하였다(비숍, G.K. 등.,포유류의 화학적 의사소통에서의 페로몬 개념 : 비평, In : 포유류 후각. 재생 공정 및 행태, Docty R. L. Ed., Academic Press, 1976).
이들 발명의 한 양태는 특정한 19-노르-프레그난 및 19-노르-프레그난 스테로이드의 비-전신계, 비강내 투여가 인간의 특정한 행태 또는 생리적인 응답, 예를 들면, 부정적인 정동, 무드 및 성격 특성의 감소에 영향을 미치는 가에 관한 것이다. 특히, 비강내 투여는 이제껏 불충분하게 이해되어 온 신경내분비 구조(서비골 기관(VNO)로 공지됨; 또한 야콥슨의 기관으로 공지됨)의 신경화학적 수용체를 하나 이상의 스테로이드(들) 또는 스테로이드를 함유하는 조성물과 접촉시킨다. 이 기관은 가장고등한 동물-뱀으로부터 인간에 이르기 까지-의 비공을 통해 접근되며 그중에서도 특히 특정종에서의 페로몬 수용과 연관되어 있다(일반적으로 Muller-Schwarze Silverstein, 화학적 신호, 플리넘 프레스, 뉴욕(1990)). 구개상에 위치한 서비골 기관의 신경상피 축삭은 서비골 신경을 형성하며 부후각구에 직접적으로 시냅스 연결되며 그곳으로부터 피질-내측 유편도의 기초 전뇌 및 뇌의 시상하부로 간접 입력된다. 터미날리스 신경 뉴런의 원위 축삭은 또한 VNO 내에서의 신경화학 수용체로서 작용한다(Stensaas, L. J., 등., J. 스테로이드 생화학. 및 분자 생물학(1991) 39:553). 이 신경은 시상하부와 직접적인 시냅스 연결을 갖는다.
존슨, 에이등(J. Otolarynaoloav(1985) 14:71-79)은 대부분의 성인에게서의 서비골 기관의 존재를 입증하고 있기는 하나, 그 기관은 아마도 비 기능성이라는 것으로 추론된다. VNO가 기능성 화학적감각 수용체라고 제안하고 있는 부정적인 결과는 Stensaas, L. 등 및 Moran, D. T. 등, 가르시아-벨라스코 제이. 및 DA. 몬드라곤; 몬티블로 엘. 및 비. 그로써에 의해 보고되어 있으며 이는 모두 스테로이드 생화학. 및 분자 생물학(1991) 39:553)에 기술된다.
인체의 보메로페린 및 페로몬을 확인하고 합성하며 시상하부 기능에 영향을 미치는 약학 조성물 및 그 용도를 개발하는 것이 바람직하다는 것이 확연해졌다. 본 발명은 예측하지 못했던 발견에 관한 것으로서, 인체에 비강내 투여시, 특정한 신경화학적 리간드, 특히 19-노르-프레그난 스테로이드, 19-노르-프레그넨 스테로이드 및 관련 화합물, 또는 19-노르-프레그난, 19-노르-프레그넨 또는 관련 화합물을 함유하는 약학 조성물이 구체적으로 비강내 신경상피 세포의 화학수용체에 결합하며 이 결합은 개인의 시상하부 기능의 변형을 일으키는 일련의 신경생리학적 반응을 발생시킨다는 것을 발견하였다. 적당히 투여될 때, 시상하부에 대한 이들 화합물중 특정한 것의 효과는 하기한 비제한적인 예를 포함하는 자율신경계 및 다양한 행태적- 또는 생리적 현상의 기능에 영향을 미친다. : 불안, 월경전 스트레스, 공포, 공격성, 허기, 혈압, 및 시상하부에 의해 통상 조정되는 기타 행태적 및 생리적 기능들. 오트 아펜젤러 첨조, 자율신경계, 기초 및 임상 개념의 도입(1990);로너 피. 아이. 자율적 심혈관의 중추 신경 조절 및 레비. 엔. 엠. 및 마틴, 피. 제이. 심장의 신경 조절, 둘 모두 생리학 핸드북에 기재됨: 섹션 2:심장혈관 계-심장, I권, 워싱톤 디. 씨. 1979, 미국 생리학 협회;피쉬맨, 에이. 피. 등.,편집, 생리학 핸드북:섹션 3:호흡계, II권. 호흡 조절, 베데스타 미드랜드. 1986. 미국 생리학 협회.
몇몇 예에서는, 단일의 19-노르-프레그난-스테로이드, 또는 관련 화합물을 투여하며, 몇몇 예에서는, 19-노르-프레그난 스테로이드 및/또는 관련 화합물의 결합물을 투여하며 몇몇 예에서는 하나 이상의 19-노르-프레그난 스테로이드를 하나 이상의 에스트란 또는 에스트렌 스테로이드, 안드로스탄 또는 안드로스텐 스테로이드 또는 관련 화합물과 함께 투여한다.
관련출원에 대한 상호 참고문헌
본 출원은 현재 포기된 1991년 1월 7일자로 출원된 미국 출원 일련번호 07/638,185의 부분연속출원인 1991년 5월 31일자로 출원된 미국 출원 일련번호 07/708,936의 부분연속출원인, 1992년 6월 24일자로 출원된 미국 출원 일련번호 07/903,604의 부분연속출원인, 1992년 9월 28일자로 출원된 미국 출원 일련번호 08/127,908에 관한 것이다.
또한 상기 출원은 미국 특허 출원 일련번호 07/903,604의 또다른 부분연속 출원인 1993년 9월 28일자로 출원된 미국 출원 일련번호 08/127,980, 1993년 6월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 08/077,359 및 인체 시상하부 기능 변화의 신경화학적개시제로서의 에스트렌 스테로이드 및 관련 약학 조성물 및 그 방법이라는 표제하의 1992년 6월 24일자로 출원된 공유로, 공계류 중인 미국 특허 출원 일련번호 07/903,525(현재 포기된 1991년 1월 7일자로 출원된 미국 출원 일련번호 07/638,743의 부분연속출원인 1991년 5월 31일자로 출원된 미국 출원 일련번호 07/707,862의 부분연속출원) 및 07/903,525의 공유로, 공계류중인 부분연속출원인 미국 특허 출원 일련번호 08/077,140에 관한 것이다. 전술한 미국 특허 출원은 참고로 본 명세서에서 인용하고 있다.
마지막으로, 본 출원은 1992년 3월 24일자로 출원된 미국 출원 일련번호 07/856,435의 인체 페로몬을 함유하는 방향 조성물이라는 표제하의 미국 특허 출원에 관한 것이다.
본 발명은 일반적으로 인체 시상하부의 기능을 변화시키기 위한 약학 조성물 및 방법에 관한 것으로서 이에 의하면 개체의 시상하부에 의해 중재되는 특정 행태 및 생리기능이 변경된다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 생리학 및 행태학의 신경화학적 기능체로서 19-노르-프레그난 스테로이드를 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1 및 도 2는 암컷 레트에서, 스테로이드 E2/P4 및 대조군의 EVG 및 서비골 신경 방전 주파수를 각각 도시한다.
도 3 내지 도 24는 여성 VNO내에 표시된 19-노르-스테로이드류를 투여하는 것에 관한 EVG, EDA, RF, CF, EMG, BT 및 EEG(α-V, α-T, β-V 및 β-T) 데이타를 보여준다.
도 25 내지 도 46은 남성 VNO내에 19-노르-스테로이드류를 투여하는 것에 관한 EVG, EDA, RF, CF, EMG, BT 및 EEG 데이타를 보여준다.
따라서, 본 발명의 목적은 인간의 보메로페론 및 페로몬을 함유하는, 개체 내에서의 비강내 투여에 적합한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 개체의 시상하부 기능을 변경시키는 데 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 하기한 잇점을 갖는 시상하부 기능을 변화시키는 방법을 제공하는 것이다. 1) 알약 또는 주사 바늘을 사용하지 않고 비강내 통로 및 서비골 기관내 화학수용체에 직접 투여됨 - 즉, 비관혈적(非觀血的)으로; 2) 신경계를 통과하나, 순환계를 통과하지 않는 약물 작용의 유형 - 그러므로 혈뇌 배리어의 고찰없이 뇌기능에 영향을 미칠 수 있다 ; 3) 시상하부에 영향을 미치는 직접적인 수단 - 페로몬 수용체 및 시상하부 사이에 단지 하나의 시냅스 접점이 존재함; 및 4) 매우 특이한 약물 효과를 제공하므로써 불필요한 부작용 가능성이 현저히 감소됨 - 이는 감각 신경이 뇌내 특정 위치로 보내지기 때문이다. 본 발명의 추가 목적, 잇점 및 신규한 특징은 하기 상세한 설명에 기술될 것이며 부분적으로는 심사를 통해 당업자에게 그것들이 명백해질 것이고 또한 본 발명의 실시에 의해 교수될 수 있다.
본 발명의 이러한 목적들은 개체내 비강내 투여에 적합한 약학 조성물을 제공함으로써 달성된다. 그 조성물은 하기 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 2를 갖는 프레그난 스테로이드를 함유한다.
상기 식 중, P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피오녹시, α- 또는 β-저급 아세톡시, α- 또는 β-저급 아실옥시, 또는 α- 또는 β-벤질 옥시이고;
a, b, c, d, e, f, g,h, i, j, k, l, m 및 n은 임의의 이중 결합에 대한 선택 부위이고, k 는 존재하지 않거나 j와 함께 존재하여 삼중결합을 형성할 수 있고;
P2는 히드록시, 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자로 된 저급 알콕시이거나 존재하지 않을 수 있으며;
P3는 옥소, 수소, 히드록시, 1 내지 6개의 탄소원자로 된 저급 알콕시 또는 할로이고;
P4는 메틸 또는 에틸이고;
P5는 수소, 메틸 또는 할로이고;
P6는 수소 또는 메틸이다.
바람직한 스테로이드 조성물의 한 부류는 d가 이중결합이고 임의로 b가 이중결합으로서 존재하는 스테로이드를 포함한다. 또 다른 바람직한 부류는 a, d 및 e가 존재하며 g 및 h가 임의로 존재한다. 만약 g가 이 경우 존재한다면 n은 임으로 존재한다. 또 다른 바람직한 부류는 c가 존재하며 f는 임의로 존재한다.
19-노르-프레그난의 신규한 부류는 상기 화학식 2의 것이나, P3및 P6이 수소이고; f, n, h 및 g가 존재하지 않으며; P4가 메틸이고, R' 및 R가 할로가 아닌 하기 화합물들을 상기 예내에서 배제한다.
i) P1가 옥소이고, c가 존재하며 P2및 P5는 수소일 때, j 또는 i중의 하나는 단독으로 존재할 수 없거나 또는 m 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 i 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 m j 및 k는 함께 존재할 수 없고, i, j 및 k 중 하나 이상은 존재하여야 함;
ii) P1가 OH이고, a, d 및 e가 존재하며, P5는 수소일 때, j, i 또는 m중 어떠한 것도 단독으로 존재할 수 없거나 또는 j 및 k는 함께 존재할 수 없거나 또는 i 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 m, j 및 k는 함께 존재할 수 없고, i, j, k 및 m중 하나 이상은 존재하여야 함;
iii) P1이 β-OH이고, c가 존재하며 P2및 P5는 수소일 때, i 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 m, j 및 k는 함께 존재할 수 없음;
iv) P1이 -OME이고, d 및 b가 존재할 때, j 및 i중의 하나는 단독으로 존재할 수 없음;
v) P1이 옥소이고, d가 존재하며, P5는 수소일 때, i는 단독으로 존재할 수 없거나 또는 j 및 k는 함께 존재할 수 없음.
상기 용어 저급 알킬; 저급 알콕시등은 1 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자로 된 탄소 사슬을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 기타 목적은 개체 내에서의 시상하부 기능 및/또는 자율 신경 기능을 변경하는 방법을 제공하므로써 달성된다. 비강내 신경상피 세포의 표면상에 표시되는 화학수용체에 대한 리간드가 제공되는 데, 상기 세포는 후각의 신경상피세포를 제외한 조직의 일부이고; 상기 리간드는 화학적 수용체에 대해 특이적으로 결합하여, 개체의 시상하부 기능의 변경을 이루도록 개체의 비강내 통로내로 투여된다.
본 출원의 모든 실시태양은 이들 실시태양에 개시된 스테로이드 구조의 기능적인 균등물을 포함하며 상기 기능적 균등성이 입증된 변형된 스테로이드에 관한 것이다.
하기 차트의 표 1a 내지 1f에서는, 특히 바람직한 19-노르-프레그난이 도시된다.
19-노르-프레그난
E P
1 2 3 4
1 공지 공지 신규 공지
2 공지 공지 공지 공지
3 신규 신규 신규 신규
4 신규 신규 신규 신규
19-노르-프레그난
E P
1 2 3 4
5 신규 신규 신규 신규
6 신규 신규 신규 신규
7 신규 신규 신규 신규
19-노르-프레그난
E P
5 6 7 8
1 공지 공지 공지 공지
2 공지 신규 공지 공지
19-노르-프레그난
E P
5 6 7 8
3 신규 신규 공지 공지
4 신규 신규 신규 신규
5 신규 신규 신규 신규
6 신규 신규 신규 신규
7 신규 신규 신규 신규
19-노르프레그난
E P
1 2 3 4
8 공지 공지 신규 신규
9 신규 신규 신규 신규
10 신규 신규 신규 신규
11 신규 신규 신규 신규
12 신규 신규 신규 신규
13 신규 공지 신규 신규
19-노르프레그난
E P
5 6 7 8
8 신규 신규 신규 신규
9 신규 신규 신규 신규
10 신규 신규 신규 신규
11 신규 신규 신규 신규
12 신규 신규 신규 신규
13 공지 신규 신규 신규
서브구조 합성 : 유형 E
E1:
Frank B. Colton, Leonard N. Nysted, Byron Riegel, 및 Alebert L. Raymond, J. Amer. Chem. Soc.,1957, 79, 1123.
또한, 화학식 3의 시판용 서브구조, 예를 들면 17 α-에티닐-19-노르테스토스테론을 수록하였다.
E2:
이것은 시판용 서브구조, 예를 들면 에스트론, 에티닐에스트라디올이다.
E3:
Pierre Crabble 및 미국 특허 제 3,492,318 호, 1970.
E4:
이것은 시판용 서브구조, 예를 들면 6-디히드로에스트론이다.
E5:
실시예 참조.
E6:
실시예 참조.
E7:
실시예 참조.
E8:
O.I.Fedorova, O.S.Anisimova 및 G.S.Grinenko, Khim. Prir. Soedin.,1976, 2, 180.
Frank B. Colton, Lenord N. Nysted, Byron Riegel, 및 Alebert L. Raymond, J. Amer. Chem. Soc.,1957, 79, 1123.
E9:
이것은 시판용 서브구조, 예를 들면 에퀼린이다.
E10:
이것은 시판용 서브구조, 예를 들면 에퀼레닌이다.
E11:
실시예 참조.
E12:
실시예 참조.
E13:
실시예 참조.
서브구조 합성: 유형 P
P1:
O.I.Fedorova, O.S.Anisimova 및 G.S.Grinenko, Khim. Prir. Soedin.,1976, 2, 180.
Richard H. Peters, David F. Crowe, Mitchell A. Avery, Wesley K. M. Chong, 및 Masato Tanabe, J. Med. Chem, 1982, 32, 1642.
또한 실시예 참조.
P2:
Frank B. Colton, Lenord N. Nysted, Byron Riegel, 및 Alebert L. Raymond, J. Amer. Chem. Soc.,1957, 79, 1123.
Richard H. Peters, David F. Crowe, Mitchell A. Avery, Wesley K. M. Chong, 및 Masato Tanabe, J. Med. Chem, 1982, 32, 1642.
P3:
H. Kaufmann, P. Wieland, 및 J. Kalvoda, Helv. Chim. Acta., 1972, 55(2), 381.
P4:
O.I.Fedorova, O.S.Anisimova 및 G.S.Grinenko, Khim. Prir. Soedin.,1976, 2, 180.
Richard H. Peters, David F. Crowe, Mitchell A. Avery, Wesley K. M. Chong, 및 Masato Tanabe, J. Med. Chem, 1982, 32, 1642.
P5:
Peter Kaspar 및 Herbert Witzel, J. Steroid Biochem., 1985, Vol. 23 No. 3, p. 259.
Richard H. Peters, David F. Crowe, Mitchell A. Avery, Wesley K. M. Chong, 및 Masato Tanabe, J. Med. Chem, 1982, 32, 1642.
P6:
Frank B. Colton, 미국 특허 제 2,840,582 호 1958.
P7:
Pierre Crabble 및 Esperanza Velarde, 미국 특허 제 3,681,410 호, 1972.
Peter Kaspar 및 Herbert Witzel, J. Steroid Biochem., 1985, Vol. 23 No. 3, p. 259.
P8:
Pierre Crabble, 미국 특허 제 3,492,318 호, 1970. 또는
Klaus Prezewowsky 및 Rudolf Wiechert, 미국 특허 제 3,682,983 호, 1972.
메틸노르프레그난
이 계열의 19-노르-프레그난은 6α, 7α, 18, 20 또는 21 위치에 있는 메틸기를 사용하여 제조할 수 있다.
미국 특허 제 3,681,410 호는 하기 화학식 8의 6α-메틸 동족체의 제조를 교시하고 있다.
미국 특허 제 3,682,983 호는 하기 화학식 9의 18-메틸 동족체의 제조를 교시하고 있다.
미국 특허 제 3,492,318 호는 하기 화학식 10의 7α, 18 및 21-메틸 동족체의 제조를 교시하고 있다.
21-메틸 동족체:
L.A. Van Dijck, B.J. Lankwerden, J.G.C.M. Vermeer, 및 A.J.M. Weber, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas Belg., 1971, 90, 801.
7α, 18, 20 및 21-메틸 동족체.
Richard H. Peters, David F. Crowe, Mitchell A. Avery, Wesley K. M. Chong, 및 Masato Tanabe, J. Med. Chem, 1982, 32, 1642.
또한 특정한 메틸화된 전구체가 시판되고 있다. 예를 들면,
이들로부터, 7α-메틸 또는 18-메틸 동족체는 에스트론 또는 17α-에티닐-19-노르테스토스테론(노르에틴드론)이 각각 전구체인 물질로 제조될 수 있다.
할로노르프레그난
미국 특허 제 2,840,582 호는 하기 화학식 13의 제조를 개시하고 있다.
미국 특허 제 3,681,410 호는 하기 화학식 14의 제조를 개시하고 있다.
Richard H. Peters, David F. Crowe, Mitchell A. Avery, Wesley K. M. Chong, 및 Masato Tanabe, J. Med. Chem, 1982, 32, 1642.
알콕시 유도체는 메틸렌 클로라이드와 같은 비활성 클로로카본 용매중에 트리메틸옥소늄 플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 플루오로보레이트 또는 메틸플루오로설포네이트와 반응시킴으로써 그것의 상응하는 히드록시 스테로이드로부터 제조된다. 선택적으로, 알킬 할라이드, 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트 및 디알킬설페이트와 같은 알킬화제는 극성의, 반양성자성 용매, 예를 들면 DMF, DMSO 및 헥사메틸포스포라미드중의 NaH, KM, KOBut, 은 산화물 또는 바륨 산화물과 같은 염기와 함께 사용할 수 있다.
스테로이드를 합성하는 반응으로 일반적인 과정은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 시간 및 온도를 결정하여야 하는 경우, 일상적인 방법론에 의해 결정될 수 있다. 요구되는 시약을 첨가한 후, 혼합물을 비활성 대기하에서 교반하고 분획들을 매시간 간격으로 분리한다. 크로마토그래피에 의해 상기 분획을 분석하여 출발물질의 외관을 모니터하며, 그 지점에서 작업이 개시된다. 만약 출발물질이 24시간내에 소모되지 않으면, 전과 마찬가지로 출발물질이 사라질 때 까지 그 혼합물을 환류 가열하고 매시간 분획을 분석하였다. 이 경우 작업과정이 개시되기 전에 상기 혼합물을 냉각시킨다.
생성물의 정제는 당업자에게 공지된 크로마토그래피 및/또는 재결정에 의해 수행된다.
약학 조성물 및 사용방법
본 발명의 실시태양은 개체의 시상하부 기능을 변경하는 방법이다. 또 다른 실시태양은 개체의 자율신경 기능을 변경하는 것이다. 이 자율신경 기능은 심박수, 호흡율, 뇌파 패턴(α피질 활성 %), 체온을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 기타의 실시태양은 개체의 부정적인 정동, 부정적인 무드 또는 부정적인 성격 특성을 감소시키는 방법을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 실시태양은 여성의 월경전 스트레스를 치료하는 방법이다. 이들 실시태양 모두는 특정한 프레그난 스테로이드, 프레그난 스테로이드의 결합물 및 하나이상의 프레그난 스테로이드와 하나 이상의 안드로스탄 및/또는 에스트렌 스테로이드의 결합물을 비전신계, 비강내 투여하므로써 수행된다.
이런 특정한 투여 유형은 스테로이드 리간드의 비강내 투여에 의해 제공되는 VNO와의 직접적인 접촉에 의하므로, 몇가지 중요한 방식에서, 음식물 섭취 또는 주사와 같은 대안적인 유형과 구별된다. 본 발명의 방법에서는, 적당한 리간드를 비강내 통로 및 서비골 기관내의 화학수용체에 알약 또는 주사바늘을 사용하지 않고-즉, 비관혈적(非觀血的)으로 직접 투여한다. 약물작용은 전술한 바와 같이 코안의, 바람직하게는 VNO내에서의 신경상피 세포에 의해, 표시되는 특이적 수용체들에 대한 리간드들의 결합을 통해 중재된다. 이는 또한 약물작용의 유형이 신경계는 통과하나 순환계는 통과하지 않는다. 그러므로, 뇌기능은 혈-뇌 배리어의 고찰없이 수행될 수 있다. 이들 치료 방법은 신경계를 통과하는 시상하부에 영향을 미치는 직접적인 수단을 제공한다. 왜냐하면 페로몬 수용체와 시상하부간에는 단지 하나의 시냅스 결합만이 존재하기 때문이다. 감각 신경은 뇌내의 특정위치에 보내지기 때문에 이 방법은 매우 특이한 약물 효과를 갖는다. 이로써 불필요한 부작용의 가능성이 크게 감소된다.
VNO 접촉은 VNO가 화학적수용 기능/페로몬성 기능과 연관되기 때문에 중요하다. VNO는 비강내중격의 하연에서 발견되는 한 쌍의 실명 관형 게실로 이루어진다. 이것의 축삭은 편도체에 대한 직접적인 시냅스를 가지며 그것으로부터 시상하부에 대한 직접적인 시냅스를 갖는다. VNO의 존재는 인간의 태아를 비롯한 대부분의 지구상에 있는 척추동물에서 입증되었다. 그러나, 성인에서는 일반적으로 흔적기관으로 여겨진다(존슨등, 상기 참조).
수정저지 활성
상기 스테로이드 19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3-올(19-노르프레그난 차트에서의 화합물 E2/P4)를 암컷 레트의 VNO에서 테스트하였다. 그 EVG 및 서비골 신경(VNn) 방전 주파수는 도 1 및 도 2에 각각 도시하였다. 이 데이타는 VNO의 자극을 보여준다. 상기 스테로이드 E2/P4는 낮은 호르몬 활성을 가지면서 암컷쥐에게 경구 투여되는 경우 성교후 수정저지 활성을 갖는 것으로 보인다(에스트로겐-수용체 결합에 의해 측정). (Peter, 등., J. Med. Chem., 1989, 32, 1642-52) 도 1 및 도 2의 데이타는 이러한 수정저지 활성은 E2/P4가 호르몬이 아니며, VNO의 자극을 통해 보메로 페린으로서 작용하고, 이것은 다시 말하면 시상하부에 영향을 미치는 것으로 설명할 수 있다는 것을 제안하고 있다. 레트 모델 데이터에 따르면, 상기 화합물 E2/P4은 또한 여성에게 VNO 자극을 보이며(도 22 참조) 남성에게는 더 적은 범위의 자극을 보인다(도 44 참조). 그러므로, 보메로페린은 인간에게서 수정저지 활성을 갖는다는 것이 예측된다.
VNO를 거치는 시상하부의 자극에 의해 사람은 LH 및 FSH의 방출을 억제시킬 수 있다. 이는 전립선 암, 조발청춘기(여성 및 남성), 자궁내막증, 자궁평활근종, 유방암, 월경전기 증후군 및 기능부전성 자궁 출혈을 치료하는 임상적 방법을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기술한 리간드 또는 그것의 설페이트화 사이피오네이트화, 벤조에이트화, 프로프리오네이트화, 또는 글루큐로네이트화 유도체는 직접 투여될 수 있으나, 조성물로서 투여되는 것이 바람직하다. 그것은 예컨대 액체, 현탁액등과 같은 액체 투여 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제조된다. 액체 투여물은 점비약 또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 선택적으로, 그 활성 화합물은 크리임 또는 연고 조성물로서 제조될 수 있으며 국소적으로 비강내에 도포된다. 또 다른 대안으로서, 실리콘과 같은 합성 중합체 및 젤라틴 및 셀룰로오즈와 같은 천연 중합체를 사용하여 부피 단위로 또는 미시적인 수준에서 캡슐화시킴으로써 이들 약제의 방출이 조절될 수 있다. 그 방출 속도는확산율을 조절하는 데 사용되는 중합체 시스템을 적당히 선택하므로써 조절될 수 있다(Langer, R. S. 및 Peppas, N. A. Biomaterials 2,201, 1981). 젤라틴 및 셀룰로오스와 같은 천연 중합체는 분 내지 시간의 단위로 서서히 용해된다. 그러는 동안 실리콘은 달 단위 동안 본래의 상태를 유지한다. 조성물은 종래의 약학적 담체 또는 부형제, 1 종 이상의 활성 19-노르-프레그난 화합물(들)을 포함할 것이며 그 조성물은 추가로 1종 이상의 안드로스탄 또는 에스트렌 스테로이드를 추가로 포함할 수도 그렇지 않을 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 기타의 치유 제, 약학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
반화학적 리간드에 의한 의사소통의 가장 유망한 방법은 다른 개체의 피부상에 존재하는 천연산 페로몬을 흡입하는 것이다. 인체 피부상의 프레그난 스테로이드의 천연에서의 최대 농도는 2 내지 7 ng/cm2로 예측된다. 밀접하게 접촉하는 동안 인간은 단지 700ng의 천연산 스테로이드에 노출될 것이다. 이 화합물은 비교적 비휘발성이므로, 밀접하게 접촉하는 동안에 조차 인간은 또 다른 개체의 피부로부터 단지 0.7pg의 천연산 스테로이드를 흡입할 것이라는 것이 예측된다. 흡입된 한 번의 양으로부터 단지 약 1%가 서비골 기관의 수용체에 도달할 것이다. 그러므로 천연 생성된 페로몬에 대해 예상되는 최대 천연 노출량은 0.007pg이 될 것이다.
투여되는 보메로페린의 양은 물론 처리하고자 하는 대상, 병의 경중, 투여방법, 투여 회수, 및 처방의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 서비골 기관의 관강내로 직접 이송되는 약 10pg이상의 1회 투여량은 일시적인 자율신경 응답을 유도하는 데 효과적이다. 비강에 투여되는 경우, 그 투여량은 약 100pg 내지 약 10㎍, 바람직하게는 약 1ng 내지 약 10㎍, 더욱 바람직하게는 약 10ng 내지 약 1㎍이다. 투여 회수는 시간당 투여 내지 월단위 투여의 범위가 요구되며, 하루에 8회 내지 격일로 1회가 바람직하며, 하루에 1 내지 3회가 더욱 바람직하다. 1 종 이상의 활성 화합물 및, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올등과 같은 담체중의 임의의 약학적 보조제를 함유하는 연고를 석유 젤리, 라드(lard) 또는 라놀린과 같은 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
액화된 약학 투여성 조성물은 예컨대, 전술한 바와 같은 활성 화합물 및 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올등과 같은 담체중의 임의의 약학 보조제를 용해, 분산 등에 의해 용액 또는 현탁액으로 형성시키므로써 제조될 수 있다. 원한다면, 투여되는 약학 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH완충제등과 같은 비독성 보조 물질(예, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트등)을 소량 함유할 수 있다. 이러한 투여형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게는 자명할 것이다. 예를 들면 레밍턴의 약학, 미국, 펜실베니아, 이스톤에 소재한 Mack Publishing Co., 15판, 1975을 참조한다. 투여하고자 하는 조성물 또는 제제는 어떠한 경우에도, 1 종 이상의 활성 화합물(들) 일정량을 치료를 요하는 대상의 증상을 완화시킬 정도의 유효량으로 함유할 것이다.
에어로졸 투여에 있어서, 활성 성분은 계면활성제 및 추진제와 함께 미분 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 활성 성분의 전형적인 %는 0.001 내지 2중량%, 바람직하게는 0.004 내지 0.10%이다.
물론 계면활성제는 비독성이고, 추진제중에 용해되는 것이 바람직하다. 대표적인 시약으로는 예컨대, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 소르비톨, 및 소르비톨(상표명Spans로 시판되는 소르비탄 에스테르)로부터 유도된 헥시톨 무수물과 같은 지방족 다가 알코올 또는 그것의 시클릭 무수물과, 카프론산, 옥타논산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀렌산, 올레스테아르산, 및 올레산과 같은 6 내지 22개의 탄소원자를 함유하는 지방산의 에스테르 또는 부분적인 에스테르 및 이들 에스테르의 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유도체가 있다. 혼합 또는 천연 글리세라이드와 같은 혼합 에스테르를 사용할 수 있다. 그 바람직한 표면-활성제는 예를 들면, 상표명 Arlacel C(소르비탄 세스퀴올레이트), Span 80(소르비탄 모놀레이트) 및 Span 85(소르비탄 트리올레이트)로 시판되는 올레이트 또는 소르비탄이다. 그 계면활성제는 조성물의 0.1-20중량%, 바람직하게는 0.25 내지 5중량%를 구성할 수 있다.
상기 조성물의 나머지는 통상 추진제이다. 액화된 추진제는 전형적으로 주위 조건에서 기체이며, 압력하에서 응축된다. 적당한 액화된 추진제중에서는, 부탄 및 프로판과 같이 5개 이하의 탄소를 함유하는 저급 알칸; Freon이라는 상표명으로 시판되는 플루오르화 또는 플루오로염소화된 알칸이 있다. 이들의 혼합물 또한 사용할 수 있다.
에어로졸을 제조하는 데 있어서, 적당한 밸브가 장착된 콘테이너를 미분 활성 성분 및 계면활성제를 함유하는 적당한 추진제로 충전시킨다. 그러므로, 상기 성분들은 밸브의 작용에 의해 배기될 때 까지 승압에서 유지된다.
그러나 투여의 또 다른 수단은 휘발성 액체 조성물을 환자의 피부, 바람직하게는 안면 피부에 국소적으로 도포하는 것이다. 그 조성물은 대개 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올을 함유할 것이다. 또한 기분좋은 취기제(臭氣劑)를 조성물내에 포함시킬 수 있다.
정동, 무드 및 성격 특성의 측정
정동(情動), 무드 및 성격 특성과 관련한 감정 상태는 일반적으로 앙케이트를 사용하여 측정된다. 예를 들면 감정상태에 관한 많은 형용사를 포함하는 앙케이트를 개인에게 지급한다. 개인은 그 형용사에 의해 기술된 그의 또는 그녀의 감정상태를 평가하며 그 감정 세기를 수단위로 분류한다. 관련 형용사 및 대상의 각 형용사에 대한 평가의 통계적인 분석을 모아 다양한 감정 상태 측정에 대한 지표를 제공한다.
선택적으로, 감정 상태는 탐지기 평가(경련적 피부 반응, 맥박율등)에서 사용되는 것과 같은 자율신경의 변화에 의해 측정될 수 있다. Cabanac, M. Annual Review of Physiology(1975) 37:415;Hardy, J. D., 체온조정, 59장, pp. 1417. In:의학 생리학. II권 Ed. : VB Mountcastle(1980); Wolfram Bouscein. 전기적 피부적 활성 (Plenum Press 1992). 또한, 얼굴 표현 및 몸 자세 같은 비언어적 신호를 평가할 수 있다.
정의
정동이란 일시적인 감정 상태이다. 전형적인 부정적인 정동은 신경질, 긴장, 부끄럼, 불안, 자극과민성, 분노, 격노등이다. 무드란 죄의식, 슬픔, 희망없음, 가치 없음, 후회, 비참함, 불행등과 같은 더오래 지속되는 감정 상태이다. 성격 특성이란 개인의 개성의 더욱 영구적인 면이다. 전형적인 부정적인 성격 특성은 감수성, 유감, 비난, 아집, 분개, 신랄함, 소심함, 게으름등이다.
프레그난 스테로이드란 10- 및 13-위치에서의 메틸화 및 17-위치에서의 에틸화(불포화기를 포함)를 통한 4 개의 고리 스테로이드성 구조에 특징이 있는 지방족 폴리시클릭 탄화수소이다. 상기 19-노르 화합물은 C-19가 통상 발견되는 장소에서 C-10상에 메틸 또는 기타 탄소 함유 치환체가 부족하다. 프레그넨은 하나 이상의 이중결합을 갖는 것을 의미하는 것으로 통상 이해되는 프레그난의 서브셋이다.
화학 수용체란 입체 특이 유형으로 특정한 리간드 또는 리간드들에 결합하는 화학적 감각의 신경상피 세포의 표면에 표시되는 수용체 분자이다. 이 특이적 결합은 구심성 신경 충돌을 개시하는 단일 형질도입을 개시한다. 화학 수용체는 특히 미각 눈, 후각 상피 및 서비골 조직에서 발견된다.
프레그넨 스테로이드란 용어는 4개의 고리 스테로이드성 구조, A-고리내 하나 이상의 이중 결합, 10-위치 및 13-위치에서의 메틸화 및 17-위치에서의 에틸화(불포화기를 포함), 3-위치의 옥소, 히드록실 또는 히드록실 유도체(예, 알콕시, 에스테르, 벤조에이트, 시피오네이트, 설페이트 또는 글루큐로니드)를 갖는 지방족 폴리시클릭 탄화수소이다. 상기 19-노르 화합물은 통상적으로 C-19가 발견되는 지점에서 메틸 또는 기타 탄소-함유 치환체 또는 C-10가 부족하다. 또한 이런 구조적인 특징을 함유하는 유도체를 총칭하여 프레그넨 스테로이드라 언급한다.
하기 화학식 1은 프레그난 및 프레그넨 스테로이드에 대해 통상적인 4-고리 스테로이드성 구조를 보여준다. 기 및 치환체 위치를 기술하는 데, 하기 번호 체계를 사용한다.
성별 2형이란 동일한 종의 수컷 및 암컷 간의 약학 제제에 대한 효과 및 응답의 차를 말한다.
약물의 유효량이란 약물을 요하는 개체에 투여하는 경우 소정의 생리학 및/또는 심리학적 효과를 일으키는 양 및/또는 농도 범위를 말한다. 본 발명의 경우, 치료를 요하는 개체는 시상하부에 의해 통상 조정되는 생리학적 또는 행태학적 특성을 갖는 개체이며 그 개체의 상기 시상하부의 기능 또는 상기 특성에 영향을 미칠 것이 요구된다. 주어진 약물의 유효량은 영향받고자 하는 기능, 소정의 효과, 투여경로등에 따라 매우 다양화할 수 있다. 예를 들면, 개체의 안면 피부에 도포되는 용액으로서 투여되는 스테로이드의 유효농도는 1㎍/㎖ 내지 100㎍/㎖, 바람직하게는 10 내지 50㎍/㎖이고, 가장 바람직하게는 20 내지 30㎍/㎖이다. 스테로이드가 VNo내로 직접 도입되는 경우 유효량은 약 1pg 내지 1ng, 더욱 바람직하게는 약 10pg 내지 약 50pg이다. 스테로이드가 비강내 통로에 연고, 크리임 또는 에어로졸 등에 의해 투여되는 경우, 그 유효량은 약 100pg 내지 약 100㎍, 바람직하게는 약 1ng 내지 약 10㎍이다. 이는 몇몇 경로에 의해 투여되는 경우 몇몇 약물은 효과적이나 다른 경로에 의해 투여되는 경우에는 효과적이지 않을 수 있다는 것을 알 수 있다.
시상하부란 시상하구 아래 뇌실의 제 3 복 벽을 포함하고, 시각 교차, 회백결절, 누두, 및 유두체를 비롯한 뇌실 하벽을 형성하는 구조를 포함하는 간뇌의 부분이다. 시상하부는 자율신경계를 조정하고 소위 공격 및 도피 응답, 성적 동기조성, 수분균형, 당 및 지방 신진대사, 허기, 체온 조정, 내분비물등과 같은 몇몇 생리학 및 행태학적 기능을 조절한다. 또한 시상하부는 혈압을 조정하는 바소프레신 및 분만 및 유즙 분비를 유도하는 옥시토신의 공급원이다. 모든 시상하부의 기능은 본 명세서에 기술된 보메로페린 처방에 의해 크게 조정될 수 있다.
리간드란 수용체 세포 표면상에 표시되는 수용체 분자에 특이적으로 결합하므로써 화학적 신호로서 작용하므로써, 셀 표면을 가로지르는 신호 형질 도입을 개시하는 분자이다. 리간드들이 화학적 감각의 수용체에 결합하는 것을 측정할 수 있다. 서비골 신경상피 또는 후각 신경상피 같은 화학적 감각 조직은 다수개의 신경 수용체 세포를 함유하며, 그 각각은 하나 이상의 세포 표면 수용체를 표시한다. 많은 수용체 분자는 동일한 리간드 특이성을 갖는다. 그러므로 조직이 특이성을 갖는 리간드 노출되면(예를 들면, 보메로페린에 대한 VNO의 노출), 세포 표면 수용체 전위 내에서의 누적된 변화가 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 저급알킬이란 용어는 1 내지 4 개의 탄소의 분지 또는 분지되지 않은 포화된 탄화수소 사슬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-부틸등을 의미한다. 알콕시란 기 -OR(R은 전술한 알킬임)을 의미하는 그것의 종래 의미대로 사용된다.
페로몬이란 분비물 및 말초 화학수용체를 통해 동일한 종의 구성원들간 의사소통의 화학적 수단을 제공하는 물질이다. 포유류에서, 페로몬은 코의 서비골 기관내의 수용체에 의해 대개 감지된다. 통상적으로, 페로몬은 발육, 재생 및 관련 행태를 일으킨다. 보메로페린은 페로몬을 포함하는 더욱 일반적인 용어이며 화학적감각의 메신저로서 작용하는 임의의 공급원으로부터 얻은 물질을 나타내는 것으로, 이는 특이적인 서비골 신경상피 수용체에 결합하며, 생리학적 또는 행태학적 효과를 유도한다. 보메로페린의 생리학적 효과는 서비골 기관을 통해 중재된다.
피코그램(pg)은 0.001ng에 해당한다. ng은 0.001㎍에 해당한다. 1㎍은 0.001mg에 해당한다.
본 발명은 특정한 19-노르 프레그난 스테로이드의 그룹에 관한 것이다.
상기 그룹내의 19-노르프레그난의 서브셋은 신규한 것으로 여겨진다. 차트상에 표시되어 있는 대로 하기 화합물에 대한 합성을 기술하였다. 차트 1은 본 발명에 관한 19-노르프레그난을 포함하나 본 발명 범위를 제한하는 것은 아니다. 하기한 합성 다이아그램은 이들 19-노르프레그난의 제조를 위한 중간체 및 서브 구조 합성을 도시한다.
하기 실시예들은 예시를 위한 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예들에 사용된 약어는 다음과 같다:
aq. = 수성; RT = 실온; PE = 석유 에테르(b.p. 50-70℃); DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭시드; THF = 테트라히드로푸란.
도식 1. 19-노르프레그난의 합성
도식 2. 추가의 노르프레그난의 합성
도식 3. 노르프레그난의 추가 합성
도식 4. 케톤의 17-에틸화
실시예 1
19-노르프레그나-4,20-디엔-3β-올, 1: 무수 에테르 20㎖중의 19-노르프레그나-4,20-디엔-3-온(0.38g, 13mmol) 및 리튬 트리-t-부톡시알루미노하이드라이드(1.36g, 5.35mmol)의 현탁액을 실온에서 5시간동안 교반한 후, 글라우버의 염(6.74g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분동안 교반한 후, 유리 프릿을 통해 여과하였다. 잔류물을 20㎖의 에테르로 5회 세정하고 여액들을 합하여 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 GF상에서의 예비 TLC에 의해 정제하여 황색 수지(39.6mg, 0.138mmol, 11%)를 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔 상의 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드; Rf0.29)에 대해 균질하였다.
실시예 2
19-노르프레그나-1,3,5(10),17,20-펜타엔-3-올, 2: 무수 에테르 20㎖중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH, 256.1mg, 6.748mmol)와 알루미늄 클로라이드(296.8mg, 2.227mmol)의 현탁액에, 아르곤하에서 무수 에테르 20㎖중의 에티닐에스트라디올(1.0000g, 3.3738mmol)을 첨가하였다. 20시간동안 환류시킨 후에, 글라우버의 염(2.00g)을 첨가하여 반응을 정지시키고 추가로 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 3회 세정하였다. 여액들을 합하여 농축하고, 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 에탄올 수용액으로 2회 재결정화하여 담갈색 침상 물질(367.5mg, 1.311mmol, 39%; m.p. 132-133℃)를 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; Rf0.36; 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 Rf0.36)에 대해 균질하였다.
실시예 3
19-노르프레그나-1,3,5(1)-트리엔-3-올-20β-인, 3: 무수 THF 28㎖중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),17,20-펜타엔-3-올(2, 280.4mg, 1.000mmol)의 냉각(드라이 아이스/아세톤 배쓰)용액에, 아르곤하에서 n-BuLi(헥산중의 2.5M, 1.2㎖, 3.0mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 18시간동안 교반을 계속하였으며, 교반하는 동안 반응물은 점차 실온으로 가온되었다. 25㎖의 1N HCl을 사용하여 반응을 정지시킨 후 10㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 25㎖의 중탄산 나트륨 포화액과 25㎖의 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖ 에테르로 세정하고 여액들을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 수지를 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후, 에탄올 수용액으로 재결정화하여 미세한 백색 침상 물질(150.5mg, 0.5367mmol, 54%; m.p. 148-149℃)을 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔 상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; Rf0.34; 출발물질 Rf0.37)에 대해 균질하였다.
실시예 4
19-노르프레그나-1,3,5(10),16,20-펜타엔-3-올, 4: 9㎖의 무수 THF중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올-20-인(200.0mg)을 약 30㎖의 무수 암모니아에 첨가하였다. 나트륨(0.07g, 3mg-원자)을 작은 조각으로 첨가하고 반응물을 1시간동안 교반하였는데, 교반하는 동안 색깔이 소실되었다. 무수 에탄올(3㎖)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온시켰다. HCl(1N, 20㎖)을 첨가하고 혼합물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 추출물들을 합하여 10㎖의 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 호박색 수지를 예비 TLC(실리카 겔 GF, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리한 후, 벤젠/헥산으로 재결정화하여 회백색 분말(m.p. 123-125℃)을 얻었다. TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산)결과, 주 생성물(Rf0.38)은 미량의 오염물(Rf0.04)을 함유하는 것으로 나타났다.
실시예 5
19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-온, 5; 19-노르프레그나-2,5(10),20-트리엔-3-일 메틸 에테르(750.0mg, 2.513mmol)를 80㎖의 아세톤에 용해시키고 물 12㎖중의 옥살산(0.88g, 7.0mmol)을 첨가하였다. 추가로 아세톤(20㎖)를 첨가하여 대부분의 침전물을 재용해시키고 반응물을 6시간동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화액(30㎖)으로 급냉시킨 후, 반응 혼합물을 40㎖의 에틸 아세테이트로 2회 세정하였다. 유기 추출물을 합하여 50㎖의 염수로 2회 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 플레쉬 크로마토그래피(실리카 겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산)결과 무색 수지(0.54g, 1.9 mmol, 76%)를 얻었다.
실시예 6
19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-올, 6: 19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-온(0.42g, 1.5mmol)의 에테르성(8.4㎖) 용액에 69.7mg(1.84mmol)의 LAH를 첨가하고 반응물을 30분동안 교반하였다. 글라우버 염(2.79g)을 첨가하고 현탁액을 추가로 10분동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 잔류물을 35㎖의 에테르로 4회 추출하였다. 여액을 합하여 감압하에 농축시키고 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산)처리하여 회백색 포옴(0.38g, 1.3mmol, 88%)을 얻었다.
실시예 7
19-노르프레그나-4,20-디엔-10β-올-3-온, 7: DMF(5.7㎖)중의 19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-온(5, 0.45g, 1.6mmol)을 얼음-아세톤 배쓰중에서 냉각시키고 존스 시약(2.67M, 0.19㎖, 0.51mmol)을 첨가하였다. 1시간 30분동안 교반한 후, 추가로 0.19㎖의 존스 시약을 첨가하였다. 교반을 45분동안 계속한 후 0.38㎖의 존스 시약을 첨가하였다. 1시간동안 더 교반한 후, 2-프로판올(0.38㎖)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 50㎖의 물 및 50㎖의 염수로 3회 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 규조토를 통해 여과시켰다. 잔류물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 혼합하여 감압하에 농축시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 알루미나상의 예비 TLC로 처리한 결과, 백색 결정질 필름(89.2mg, 0.297mmol, 19%)를 얻었다. TLC(실리카겔상의 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 주 생성물(Rf0.46)은 소량의 출발물질(Rf0.73)로 오염된 것으로 나타났다.
실시예 8
19-노르프레그나-4,9(10),20-트리엔-3-온, 8: 무수 피리딘(4.0㎖, 49mmol)중의 19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-온(0.34g, 1.2mmol)의 용액을 얼음-염 배쓰중에서 냉각시켜서 -8℃이하로 만들고, 반응온도를 -2℃이상으로 만들지 않는 속도로 고체 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(1.26g, 3.94mmol)를 첨가하였다. 1분동안 교반한 후 0.20g의 페놀을 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거한 후 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50㎖의 1N HCl, 25㎖의 CuSO4포화액, 25㎖의 5% 수산화 나트륨, 25㎖의 물, 25㎖의 염수로 세정하였다. 이어서 혼합물을 황산 나트륨으로 4시간동안 건조시킨 후 유리 프릿을 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 암색의 시럽(512.8mg)을 8㎖의 무수 에탄올에 용해시키고, 아연 분말(260.8mg, 3.990mg-원자)를 첨가한 후 현탁액을 30분동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 면을 통해 여과하고 잔류물을 10㎖의 에탄올로 세정하였다. 여액을 합하여 농축시키고, 우선 실리카겔 GF(1000μ, 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산 사용)상에서, 이어서 알루미나 GF(1000μ, 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산 사용)상에서 예비 TLC에 의해 2회 정제하여 거의 무색의 수지(152.8mg, 0.5410mmol, 45%)을 얻었는데, 이것은 TLC(Rf0.22, 실리카 겔 상의 10% 에틸 아세테이트/헥산; 프레그나-4,20-디엔-3-온 Rf0.25)에 대해 균질하였다.
실시예 9
19-노르프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-3-올, 9: 100㎖의 무수 THF중의 에티닐에스트라디올 디아세테이트(2.0004g, 5.2576mmol)를 약 140㎖의 무수 NH3에 첨가하고 나트륨(1.88g, 81.8mg-원자)을 작은 은 중에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 암청색 용액을 1시간동안 교반한 후, 무수 에탄올을 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 서서히 실온으로 가온하였다. 100㎖의 1N HCl을 첨가하고, 층을 분리하여 수상을 50㎖의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 100㎖의 염수로 3회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 25㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 2회 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 15% 에틸 아세테이트/헥산)결과, 황색 점이 있는 백색 결정질의 고체(0.86g, 3.0mmol, 58%)를 얻었다.
실시예 10
19-노르프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-3-일 메틸 에테르, 10: 75㎖의 90% 에탄올중의 미정제 19-노르프레그나-1,3,5(10),20-테트라엔-3-올(9, 0.86g, 3.0mmol)에 탄산칼륨(6.73g, 55.2mmol)을 첨가하고 현탁액을 30분동안 환류하였다. 황산 디메틸(0.75㎖)을 첨가하고 반응물을 추가로 30분동안 환류시켰다. 황산 디메틸을 1시간에 걸쳐 1.8㎖분량씩 3회 첨가하고(총 6.15㎖, 65.0mmol), 환류를 30분동안 계속하였다. 얼음물(65㎖)을 첨가하고 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 후 2시간동안 교반하였다. 현탁액을 원심분리한 후 굵은 프릿을 통해 여과하였다. 잔류물을 50㎖의 물, 50㎖의 5% 수산화 나트륨, 그리고 30㎖분량의 물로 3회 세정하였다. 잔류물을 에탄올 수용액으로 재결정화시켜서 미세한 백색 침상 물질(m.p. 108.5-110℃; 한계 m.p. 108-110℃)을 얻었다.
실시예 11
19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-6-온-20-인-3-일 아세테이트, 11: 삼산화 크롬(2.68g, 2.68mmol)을 40㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고 현탁액을 얼음-염 배스중에서 -8℃로 냉각시켰다. 3,5-디메틸피라졸(2.58g, 26.8mmol)을 첨가하고 현탁액을 20분동안 교반하였다. 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-20-인-3-일 아세테이트(0.86g, 2.7mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고 반응온도가 -7℃를 넘지 않도록 하였다. 추가로 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30mm × 116mm 실리카겔 칼럼에 붓고 메틸렌 클로라이드를 사용하여 가압하에 용출을 계속하였다. 적당량의 분획을 농축하여 갈색 필름(0.16g, 0.48mmol, 18%)을 얻었다.
실시예 12
19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3,6β-디올-20-인, 12: 미정제 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-6-온-20-인-3-일 아세테이트(11, 0.16g, 0.48mmol)을 20㎖의 무수 에테르에 현탁시키고, LAH(36.7mg, 0.967mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 18시간동안 물을 배제시키면서 환류시켰다. 냉각후, 1.22g의 글루우버의 염을 첨가하고, 현탁액을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 잔류물을 10㎖의 고온 에틸 아세테이트로 4회 세정하였다. 여액을 합하여 농축시킨 후, 예비 TLC(실리카겔 GF상의 50% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ)에 의해 정제하여 백색 고체(26.0mg, 88.3μmol,18%)를 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔 GF상의 50% 에틸 아세테이트/헥산; Rf0.48)에 대해 균질하였다.
실시예 13
19-노르프레그나-1,3,5(10),17-테트라엔-3-올, 13: 무수 DMSO(4.1㎖)중에 현탁된 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.3947g, 3.7572mmol)와 칼륨 t-부톡사이드(422.5mg, 3.765mmol)를 아르곤하에서 오일 배쓰(80-84℃)에 놓아 두고 1시간동안 교반하였다. 4.1㎖의 무수DMSO중의 에퀼린(200.2mg, 0.7459mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 냉각시킨후, 25㎖의 얼음-1N HCl을 첨가하고 혼합물을 20㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 25㎖의 중탄산 나트륨 포화액과 25㎖의 염수로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시킨후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산), 이어서 예비 TLC(실리카겔 GF상의 20% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ)를 수행하여 담황색의 수지(182.9mg, 0.6523mmol, 87%)를 얻었는데, 이것은 TLC( 20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf0.42)에 대해 균질하였다.
실시예 14
19-노르프레그나-1,3,5(10),6,17-펜타엔-3-올, 14: 무수 DMSO 4.1㎖중에 현탁된 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.3945g, 3.7561mmol)와 칼륨 t-부톡사이드(422.8mg, 3.768mmol)를 아르곤하에서 배쓰(77-79℃)에 놓아 두고 1시간동안 교반하였다. 4.1㎖의 무수 DMSO중의 6-디히드로에스트론(200.4mg, 0.7466mmol)을 첨가하고 반응물을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 25㎖의 얼음-1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 20㎖의 에테르로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하여 25㎖의 중탄산 나트륨 포화액과 25㎖의 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산), 이어서 예비 TLC(실리카겔 GF상의 15% 에틸 아세테이트/헥산,1000μ)를 수행하여 회백색의 결정성 고형물(212.9mg, ＞100%)을 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔상의 15% 에틸 아세테이트/헥산, Rf0.21)에 대해 균질하였다.
실시예 15
19-노르프레그나-1,3,5(10),6,8,17-헥사엔-3-올, 15: 무수 DMSO(4.1㎖)중에 현탁된 에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드(1.3945g, 3.7561mmol)와 칼륨 t-부톡사이드(422.3mg, 3.763mmol)를 아르곤하에서 오일 배쓰(74-83℃)에 놓아 두고 1시간동안 교반하였다. 4.1㎖의 무수 DMSO중의 에퀼레닌(200.2mg, 0.7518mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25㎖의 얼음-1N HCl에 붓고 20㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 25㎖의 중탄산 나트륨 포화액과 25㎖의 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산), 이어서 예비 TLC(실리카겔 GF상의 20% 에틸 아세테이트/헥산,1000μ)를 수행하여 담황색의 결정성 왁스(180.6mg, 0.6487mmol, 86%)를 얻었는데, 이것은 TLC에 대해 균질하였다.
도식 5. 19-노르프레그넨류의 Pd(II)-촉매화 합성
실시예 16
17-요오도-에스트라-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올, 16: 아르곤 분위기 하에서 얼음 배쓰중에서 냉각된 21㎖의 무수 THF＋4.4㎖(32mmol)의 트리에틸렌 아민중의 미정제 에퀼린 17-히드라존(1.0058g, ≤3.5000mmol)에, 황색이 유지되고 가스발생이 중지될 때까지 33분에 걸쳐 21㎖의 무수 THF중의 요오드(2.10g, 16.5mmol)를 첨가하였다(잔류 I2용액: 5 1/2㎖). 20분동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 90㎖의 에테르에 재현탁하였다. 현탁액을 35㎖의 1 N HCl ＋ 35g의 5% (w/w)의 티오황산 나트륨 펜타히드레이트 ＋ 35㎖의 중탄산나트륨 포화액 ＋ 35㎖의 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에테르로 세정하고 여액을 혼합하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 포옴(953.8mg, 2.522mmol, 72%)을 얻었다.
실시예 17
19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올, 17: 17-요오도에스트라-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올(953.8mg, 2.522mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)클로라이드 CH2Cl2(51.5mg, 63.1μmol), 10㎖의 THF, THF중의 1.0M 트리에틸보란 2.8㎖(2.8mmol), 및 2.5㎖의 15% (w/w)수산화 나트륨을 Ar분위기하에 24시간동안 환류하였다. 냉각후, 10㎖의 1N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10㎖의 중탄산나트륨 포화액 ＋ 10㎖의 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(실리카겔 GF상의 20% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ)로 처리하여 호박색 수지(54.4mg, 0.194mmol, 7.7%)를 얻었으며, 이것은 TLC(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; 생성물 Rf0.39, 17-요오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 Rf0.37)에 대해 균질하였다.
실시예 18
19-노르프레그나-2,5(10),16-트리엔-3-일 메틸 에테르, 18: 15㎖의 무수 THF ＋ 11.14g의 t-부탄올중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에테르(1.00g, 2.27mmol)을 약 100㎖의 무수 암모니아에 첨가한 후, 작은 조각으로 절단된 0.41g의 리튬 와이어를 첨가하였다. 4시간 교반한후, 3.8㎖의 무수 메탄올을 첨가하여 반응을 정지시키고 3시간동안 암모니아를 비등 제거한 후, 100㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 100㎖의 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 50㎖의 염수로 3회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 생성된 시럽을 95%의 에탄올로 재결정화시켜 백색 결정(586.7mg, 1.966mmol, 58%; m.p. 70-72℃)을 얻었다.
실시예 19
19-노르프레그나-4,16-디엔-3-온, 19: 8㎖의 아세톤 ＋ 2.5㎖의 메탄올중의 19-노르프레그나-2,5(10),16-트리엔-3-일 메틸 에테르(3, 298.5mg, 1.000 mmol)의 용액에 2.5㎖의 1N HCl을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 3.00g의 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 가수분해 반응을 중지시켰다. 일단 비등현상이 중지된 후 혼합물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10㎖의 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 호박색 수지를 예비 TLC(실리카겔 GF상의 15% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ)로 2회 처리하여 황색 고체(107.4 mg, 0.3776mmol, 38%)을 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔상의 15% 에틸 아세테이트/헥산; 생성물 Rf0.29; 프레그나-4,16-디엔-3-온 Rf0.32)에 대해 균질하였다.
실시예 20
19-노르프레그나-5(10),16-디엔-3-온, 20: 65㎖ 아세톤중의 19-노르프레그나-2,5(10),16-트리엔-3-일 메틸 에테르(18, 1.38g, 4.62mmol)의 용액에 물 23㎖중의 옥살산 디히드레이트 1.60g(12.7mmol)을 첨가하였다. 85㎖의 아세톤을 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 65㎖의 중탄산나트륨 포화액을 첨가하여 가수분해를 중지시키고 혼합물을 100㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 100㎖의 염수로 2회 세정하고, 황산 나트륨으로 하룻밤동안 건조시킨 후 유리 프릿을 통해 여과하였다. 생성된 시럽을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산)처리한 후, 헥산으로 재결정화하여 백색 결정을 2회 수집하였다(775.8mg, 2.727mmol, 59%). 첫 번째 수집물: m.p. 82.5 - 85℃; TLC(실리카겔상의 5% 에틸 아세테이트/헥산) Rf0.13; 19-노르프레그나-4,16-디엔-3-온 Rf0.03.
실시예 21
19-노르프레그나-4,16-디엔-10β-올-3-온, 21: 아세톤/드라이 아이스 배쓰에서 냉각시킨 8.2㎖의 클로로포름중의 19-노르프레그나-5(10),16-디엔-3-온(20, 341.3mg, 1.200mmol)의 용액에 에테르 9㎖중의 3-클로로퍼벤조산(0.89g, 5.2mmol)을 5.5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 냉장고에 16시간동안 넣어 두었다. 이어서 반응물을 5%(w/w) 티오황산 나트륨 70g에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 15㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 15㎖의 중탄산 나트륨 포화액 ＋ 15㎖의 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체에 메탄올중의 5% (w/w) 수산화 칼륨을 첨가하고 혼합물을 습기를 배제시키면서 1시간동안 환류하였다. 이어서 혼합물을 140㎖의 얼음/염수에 붓고 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 100㎖의 염수로 2회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 예비 TLC(실리카겔 GF,1000μ)처리를, 한 번은 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여, 또 한 번은 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 사용하여 수행한 결과, 황색 수지(157.7 mg, 0.5249mmol, 44%)를 얻었는데, 이것은 TLC(실리카겔상의 50% 에틸 아세테이트/헥산; 생성물 Rf0.32; 프레그네놀론 Rf0.40)에 대해 균질하였다.
도식 6. 19-노르프레그난류의 합성
실시예 22
19-노르프레그나-2,5(10)-디엔-3-일 메틸 에테르, 22: 12㎖의 무수 THF ＋ 8.86g의 t-부탄올중의 19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-3-일 메틸 에테르(800.0mg, 2.680mmol)을 약 90㎖의 무수 암모니아에 첨가하고, 작은 조각으로 절단된 리튬 와이어 0.33g을 첨가하였다. 4시간 교반후, 3.0㎖의 메탄올을 첨가하고 하룻밤동안 암모니아를 비등 제거하였다. 80㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 80㎖분량의 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 40㎖의 염수로 3회 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 에탄올 수용액으로 재결정화시켜 백색 고형물(638.6mg, 2.125mmol, 79%; m.p. 84-88℃)을 얻었다. TLC(실리카겔상의 5% 에틸 아세테이트/헥산)결과, 생성물(Rf0.56; 출발물질 Rf0.49)은 미량의 약 극성 오염물(Rf0.80)을 함유한 것으로 나타났다.
실시예 23
19-노르프레그나-5(10)-엔-3-온, 23: 아세톤 55㎖ 중의 19-노르프레그나-2,5(10)-디엔-3-일 메틸 에테르(22, 500.0mg, 1.664mmol)의 용액에 물 8.3㎖중의 옥살산 디히드레이트(0.58g, 4.6mmol)을 첨가하였다. 7시간 교반한 후, 25㎖의 중탄산 나트륨 포화액을 첨가하고 혼합물을 35㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 35㎖의 염수로 3회 세정하고, 황산 나트륨으로 하룻밤동안 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산)결과, 담황색의 시럽(394.1mg, 1.376mmol, 83%)을 얻었다.
실시예 24
19-노르프레그나-4-엔-10β-올-3-온, 24: 아세톤/드라이 아이스 배쓰에서 냉각시킨 7.9㎖의 클로로포름중의 19-노르프레그나-5(10)-엔-3-온(23, 330.3mg, 1.153mmol)의 용액에 에테르 8.6㎖중의 3-클로로퍼벤조산(0.86g, 5.0mmol)을 6분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간동안 교반후, 반응물을 냉장고에 24시간동안 넣어 두었다. 이어서 혼합물을 70g의 5%(w/w) 티오황산 나트륨 펜타히드레이트에 붓고 층을 분리하였다. 수층을 15㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 15㎖의 중탄산 나트륨 포화액 ＋ 15㎖의 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물을 10㎖의 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 무색 시럽에 메탄올중의 5%(w/w) 수산화 칼륨 55㎖를 첨가하고 혼합물을 습기를 배제시키면서 1시간동안 환류하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 140㎖의 염수에 붓고 100㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 100㎖의 염수로 세정하고 황산 나트륨으로 하룻밤동안 건조시킨 후, 굵은 프릿을 통해 여과하였다. 잔류물을 25㎖의 에테르로 세정하고 여액을 합하여 감압하에 농축하였다. 예비 TLC(실리카겔 GF 상의 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드,1000μ)를 수행하여 황색 수지(105.6㎎, 0.3491mmol, 30%)를 얻었다. TLC(실리카겔상의 50% 에틸 아세테이트/헥산)결과, 생성물(Rf0.47; 프레그네놀론 Rf0.42)은 미량의 오염물(Rf0.39)을 함유한 것으로 나타났다.
도식 7. 19-노르프레그넨류의 추가의 합성
실시예 25
19-노르프레그나-1,3,5(10),7,17,20-헥사엔-3-일 메틸 에테르, 25
Ar하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(98.4mg, 2.59mmol) 및 염화 알루미늄(115.2mg, 0.8642mmol)에 8.0mL의 무수 THF를 조심스럽게 첨가한 후, 8.0mL의 무수 THF중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),7-테트라엔-17β-올-20-인-3-일 메틸 에테르(400.0mg, 1.297mmol) 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킨 후 0.77g의 글라우버 염을 첨가하여 급냉시켰다. 2시간 동안 더 교반한 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물은 5mL분획의 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 여과액을 합하여 농축시켜 담황색의 수지를 제조하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 5% 에틸 아세테이트/헥산), 예비 TLC(실리카겔 GF 상의 5% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ) 및 95% 에탄올로부터의 결정화를 통해 정제하여 융점이 79-96℃인 매우 미세한 백색 침상(140.1mg, 0.4791mmol, 37%)을 수득하였는데, 이것은 TLC(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산; 생성물 Rf0.59; 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에스테르 Rf0.62)에 대해 균질하였다.
실시예 26
19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-20-인-3-일 메틸 에테르, 26
2,4-루티딘(2.0mL, 17mmol)중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),7-테트라엔-17β-올-20-인-3-일 메틸 에테르(308.4mg, 0.9999mmol)의 용액에 옥시 염화 인(0.31g, 2.0mmol)을 첨가했다. 이것을 18시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 35mL의 3.6N 황산에 붓고 10mL분획의 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 3.6N의 황산 + 10mL의 포화된 중탄산 나트륨 + 10mL의 염소로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 5mL의 염화 메틸렌으로 세척하고, 여액은 합하여 감압하에 농축시켰다. 잔류한 암색 수지는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 5% 에틸 아세테이트/헥산) 및 예비 TLC(5% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하고 실리카겔 GF(1000μ)상에서 1회 알루미나 GF(1000μ)상에서 1회씩 정제하여 황색 고형물(53.4mg, 0.184mmol, 18%)얻었다.
실시예 27
19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-20-인-3-일 아세테이트, 27
2,4-루티딘(4.0mL, 35mmol)중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),7-테트라엔-17β-올-20-인-3-일 아세테이트(672.9mg, 2.000mmol) 용액을 옥시염화 인(0.63g, 4.1mmol)에 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 70mL의 3.6N의 황산에 붓고 20mL분획 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 40mL의 3.6N 황산 + 40mL의 포화 중탄산 나트륨 + 40mL의 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 에테르로 세척하고, 여액은 합하여 감압하에 농축시켰다. 수득한 포옴을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 수성 에탄올로 결정화 한 결과, 담황색의 침상이 수득되었다(327.3mg, 1.028mmol, 51%), m.p. 89-94℃. TLC(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산) 결과, Rf0.27, 0.14, 0.04 및 0.00인 오염물들을 함유한 생성물(Rf03.1; 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에테르 Rf0.64)을 밝혀냈다.
실시예 28
19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올-20-인, 28
고온의 메탄올 50mL중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-20-인-3-일 아세테이트(27, 318.4mg, 1.000mg) 용액에 2.4mL의 5%(w/w) 수산화 나트륨을 첨가했다. 1/2시간동안 교반한 후, 3mL의 1N HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 예비 TLC(알루미나 GF상의 20% 에틸 아세테이트, 1000μ)결과, 담황색의 수지(91.2mg, 0.330mmol, 33%)를 수득하였으며 이것은 TLC(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; 생성물 Rf0.36; 에스트랄, 3,5(10),16-테트라엔-3-올 Rf0.43)에 대해 균질하였다.
도식 8. 19-노르프레그넨의 합성
실시예 29
19-노르프레그나-5-(10),17-디엔-3-온, 29
45mL의 아세톤중의 19-노르프레그나-2,5(10),17-트리엔-3-일 메틸 에테르(422.2mg, 1.415mmol) 용액에 7mL의 물중의 옥살산 디히드레이트(0.49g, 3.9mmol)를 첨가했다. 7시간동안 교반한 후, 20mL의 포화된 중탄산 나트륨을 첨가하여 가수분해 반응을 중지시키고, 이 혼합물을 30mL 분획의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 30mL 분획의 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 에테르로 세척하고 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 잔류 필름을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산)한 결과 무색의 시럽을 얻었다(0.35g, 1.2mmol, 87%).
실시예 30
19-노르프레그나-4,17-디엔-10β-올-3-온, 30
19-노르프레그나-5-(10),17-디엔-3-온(29, 0.35g, 1.2mmol)의 냉각(아세톤/드라이 아이스) 용액에 9mL의 에테르중의 3-클로로퍼벤조산(0.89g, 5.2mmol)을 첨가했다. 2 시간동안 교반한 후, 반응물을 18시간동안 냉장고내에 넣어두었다. 이 혼합물을 이어서 70g의 5%(w/w)나트륨 티오설페이트 펜타히드레이트에 붓고 층들을 넣어두었다. 수성층은 15mL분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상들을 합하여 15mL의 포화 중탄산 나트륨 + 15mL의 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 잔류한 담황색 고형물에, 메탄올(55mL)중의 5%(w/w) 수산화칼륨을 첨가하고, 이 혼합물을 수분 배제상태에서 1시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 140mL의 얼음물에 붓고, 140mL의 에테르로 추출하였다. 유기 추출물은 140mL분획의 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 에테르로 세척하고, 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 필름은 예비 TLC(실리카겔 GF상의 50% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ) 처리함으로써, 담황색의 포옴(84.6mg, 0.282mmol, 23%)을 수득하였으며, 이것은 TLC(실리카겔상의 50% 에틸아세테이트/헥산 ; 생성물 Rf0.26; 디히드로에피안드로스테론 Rf0.36)에 대해 균질하였다.
도식 9. 19-노르프레그나 1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에테르의 합성
실시예 31
19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 31
테트르히드로푸란(THF, 12mL)중의 17-요오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올(1.14g, 3.00mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 모노메틸렌 클로라이드 착물(Pd(II) 촉매, 61.2mg, 74.9μmol) 혼합물에 아르곤하에서 THF(1.0M, 3.3mL, 3.3mmol)를 첨가한 후 15%(w/w) 수산화나트륨(3.0mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 1N HCl(12mL)을 첨가하고, 잔류 현탁액은 10mL분획의 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10mL의 포화된 중탄산 나트륨 + 10mL의 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 5mL의 염화 메틸렌으로 세척하고, 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 15% 에틸 아세테이트/헥산) 이후, 수성 메탄올로 재결정화시킨 결과, 백색 분말(606.2mg, 2.146mmol, 72%), m.p. 124-125℃을 수득하였으며 이것은 TLC(실리카겔상의 15% 에틸 아세테이트/헥산, Rf0.31; 출발물질 Rf0.27)에 대해 균질하였다.
실시예 32
19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올로부터 수득된 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에테르, 32
아세톤(25mL)중의 19-노르프레그나-1,3,5(10),1-테트라엔-3-올(31, 500.0mg, 1.770mmol) 용액에 탄산 칼륨(0.37g, 2.7mmol)을 첨가한 후, 그 현탁액을 수분 배제상태에서 환류 가열하였다. 황산 메틸(0.42mL, 4.4mmol)을 한 분획씩 첨가하고, 반응 혼합물은 24시간동안 교반하에 환류시켰다. 냉각후, 35mL의 5%(w/w) 수산화 나트륨을 첨가하고, 혼합물을 35mL 분획의 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 35mL의 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 에테르로 세척하고, 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 수성 에탄올로부터 재결정화한 결과 백색 침상이 수득되었다(476.3mg, 1.607mmol, 91%), m.p. 97-97.5℃. TLC(실리카겔상의 1% 에틸 아세테이트/헥산) 결과, 미량의 극성 오염물(Rf0.00)을 함유한 생성물(Rf0.1)이 나타났다. m.p.와 TLC 결과, 이 생성물은 하기 제조된 생성물과 동일한 것으로 밝혀졌다.
실시예 33
17-요오도-19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에테르로부터 수득된 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 메틸 에테르, 33
에스트렌 핵의 C-17에 알킬기를 도입시키기 위한 몇가지 다른 방법을 시도한 결과 성공적인 한 방법을 발견하게 되었다. 첫 번째 시도로서, 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-토실히드라존의 샤피로 제거반응(알. 챔벌린, 이.엘. 리오타, 및 에프.티. 본드의 문헌 [Org. Syn., 1982, 61:141-146])을 통해 초기의 17-리티오에스트렌을 브롬화 에틸 트랩한 결과 간단히 17-H 화합물이 수득되었다. 가정컨대, 17-위치에서의 입체 장애에 의하면 알킬 반응이 억제되고 대신 에틸 브로마이드로부터 수소가 추출된다. 17-요오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올로부터의 요오다이드를 알킬 큐프레이트로 치환시키고자 하는 시도(이. 제이. 코리 및 지. 에이치. 포스터의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90:5615-5616])의 결과, 마찬가지로 17-H생성물이 수득되었는 데, 이는 금속 전환 반응 및 잇따른 양자 분해 반응을 통해 이루어진 것이 명백하다. 에틸 그리나드를 사용하여 요오다이드를 니켈(II)-촉매처리 치환시키는 방법(엠. 구마다, 케이. 타마오, 및 케이. 스키타니의 문헌 [Org. Syn., 1978, 58:127-133])도 역시 마찬가지로 실패하였다.
놀랍게도, 요오드 치환반응은 팔라듐(II) 촉매 반응을 통해 수행하였다. 초기의 연구가들(지.에이. 포터, 에스. 이. 바리, 엠.자만, 및 엠.지. 로울랜드의 문헌 [J. Med. Chem., 1995, 38:2463-2471])은, 아릴보로네이트를 사용하면 17-에놀 트리플레이트로부터 트리플레이트를 치환시킬 수 있음을 밝힐 수 있었다. 그러나, 이와 달리, 알킬기의 전이는 중간체 알킬팔라듐이 β-제거반응을 진행시키는 경향을 초래하는 것으로 보인다. 알킬 전이제로서 에틸보란을 사용한 경우, 요오다이드는 각종 17-요오도에스트렌으로부터 치환되어 소정의 17-알킬에스트렌을 생성시킨다(도식 9 및 10 참고). 17-요오도-19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트르엔-3-일 메틸 에테르(394.3mg, 1.000mmol), Pd(III) 촉매(20.4mg, 25.0mmol), 3.0N 수산화나트륨(1.0mL) 및 THF의 혼합물에 아르곤하에서 트리에틸보란(1.0M, 1.1mL, 1.1mmol)을 첨가하였다. 24시간동안 환류시키고 이어서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10mL의 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물은 10mL의 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 2mL의 벤젠으로 세척하고, 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 차콜 처리를 통해 95% 에탄올로부터 재결정화 한 결과, 황갈색의 침상(219.4mg, 0.7401mmol, 74%)을 수득하였다(m.p. 97℃). TLC(실리카겔상의 10% 에틸 아세테이트/헥산) 결과, 생성물(Rf0.62; 출발 물질 Rf0.55)과 함께 미량의 극성 오염물(Rf0.00)이 존재하는 것으로 밝혀졌다.
도식 10. 19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔의 합성
실시예 34
에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-17-히드라존, 33
6.6mL의 무수 에탄올 + 1.6mL(11mmol)의 트리에틸아민중에 현탁된 에퀼린(939.4mg, 3.500mmol)에 3.1mL(99mmol)의 히드라진을 첨가한 후, 이 혼합물을 1시간 30분동안 수분 배제하에 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 28mL의 물에 적가하고, 생성된 현탁액을 하룻밤동안 냉장고내에 배치하였다. 굵은 프릿을 통해 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시킨 결과 미세한 백색 결정이 수득되었다(1.0213g, 100%), m.p. 253-255℃.
실시예 35
17-요오도에스트라-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올, 34
아르곤하에 21mL의 무수 THF + 4.4mL(32mmol)의 트리에틸아민중에 현탁시킨 미정제 에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-17-히드라존(1.0058g, ≤ 3.500mmol)을 수조에서 냉각시키고, 색상이 더 이상 변하지 않고 가스 방출이 멈출때까지(나머지 요오드 용액 : 5.5mL) 21mL의 무수 THF중의 요오드(2.10g, 16.5mmol)를 33분에 걸쳐 첨가했다. 20분동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 90mL의 에테르중에 현탁시켰다. 현탁액은 35mL의 1N HCl + 35g의 5%(w/w) 나트륨 티오설페이트 펜타히드레이트 + 35mL의 포화된 중탄산 나트륨 + 35mL의 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 에테르로 세척하고, 여액을 합하여 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산) 및 재결정화 결과, 황색의 포옴을 수득하였다(953.8mg, 2.522mmol, 72%).
실시예 36
19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올, 35
아르곤하에서 10mL의 THF중에 현탁시킨 17-요오도에스트라-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올(953.8mg, 2.522mmol) 및 Pd(II) 촉매(51.5mg, 63.1μmol)의 혼합물에 2.8mL(2.8mmol)의 1M 트리에틸보란 + 2.5mL의 15%(w/w) 수산화 나트륨을 첨가한 후, 이 혼합물을 환류하에 가열하였다. 24시간동안 가열한 후(이 기간동안 THF가 비등 제거되는 것이 보임), 냉각된 잔류물을 10mL의 1N HCl중에 현탁시키고 10mL 분획의 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10mL의 포화 중탄산 나트륨 + 10mL의 염수로 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 규조토를 통해 여과하였다. 잔류물은 10mL의 염화메틸렌으로 세척하고, 합성된 여액은 감압하에 농축시켰다. 예비 TLC(실리카겔 GF상의 20% 에틸 아세테이트/헥산, 1000μ)결과 호박색 수지(54.4mg, 0.194mmol, 7.7%)가 수득되었으며, 이는 TLC(실리카겔상의 20% 에틸 아세테이트/헥산; Rf0.39; 17-요오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올 Rf0.37)에 대해 균질하였다.
실시예 37
전기 생리학적 연구
연령이 19 내지 29세이고 임상학적으로 정상인 남성과 여성 지원자에게 다음의 전기 생리학적 연구를 실시하였다. 마취제는 사용하지 않았으며, 임신한 여성은 제외시켰다.
자극 및 기록 시스템은, 몬티-블로크, 엘 및 그로서, 비.엘.(1991)의 문헌 [인체의 서비골 기관 및 후각 상피의 전기활성에 관한 추정 페로몬의 영향 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 39:573-582])에 기재된 다작용성 소형 프로브로 구성된다. 기록 전극은, Teflon(등록상표)으로 절연된 소형의 (0.1mm) 은 와이어에 부착된 0.3mm의 은구로서, 전극의 표면을 먼저 처리함으로써 염화 은 계면을 형성시킨 후, 젤라틴으로 피복하였다. 이것을 소형의 캘리버 Teflon(등록상표) 카테터(직경=5mm)내에 배치하되, 전극의 끝이 약 2mm 돌출되도록 배치하였다. Teflon(등록상표) 카데터는 길이가 10cm이며, 다채널 전달 시스템을 위한 말단 연장부로 구성되며, 이것은 화학적 감각 자극의 불연속 펄스를 수용하는 연속적 공기 스트림을 전달시킨다. 먼저 기류를 소형 챔버내로 통과시킨 후, 희석액중의 보메로페린 또는 올팩턴트(olfactant) 또는 희석액만을 함유한 용액을 통해 기포를 발생시켰다. 솔레노이드를 사용하여 챔버로부터 나온 기류를, 챔버를 우회하는 경로로 급속히 재배향시켰다. 이로써, 기류중에 불연속적인 자극 펄스가 형성되었다. 2차로, 직경이 2mm인 제 2의 외부 Teflon(등록상표) 튜브는 카테터-전극 조립체를 둘러싸며, 그 중심 단부는, 3ml/초로 연속 흡입하는 흡입기에 연결시켰다. 이러한 외부 흡입관의 동축 배치에 의하면, 방출된 화학적 감각 자극이 소위 소영역(근사 직경 = 1mm)에 편재하게 되며, 이로써 호흡계내부로 또는 의도된 자극부위 밖 영역으로 물질이 확산되는 것이 방지된다. 전체 감자 및 기록 조립체는 VNo내 신경 감각 상피세포, 또는 후각 또는 호흡 상피세포의 표면상에 배치할 수도 있다.
전기-보메로나소그램(EVG)
개체가 누워있는 조용한 방에서 기록을 수행하였다; 전정내에 배치된 코 견인기를 사용하여 비강내에 다작용성 소형 프로브를 먼저 고정시켰다. 기준 전극 및 접지 전극은 은 디스크(8mm)로 구성되었으며, 이들은 모두 미간상에 배치하였다.
VNO 또는 서비골 소와로내의 진입은, 먼저 코의 틈 및 전정이 넓어지는 것에 의해 확인되었다. 이어서, 할로겐 조명이 설치된 6배 확대 두눈의 루페를 사용하여 Teflon(등록상표) 카테터의 단부 및 기록 전극 조립체를 VNO 구멍에 삽입시키는데, 상기 조립체를 서비골 통로내에 약 1mm의 깊이에서 고정시켰다. 테스트 물질에 대한 응답으로서, 적당한 편극소거를 테스트한 후 기록 전극의 적정 배치를 표시하였다.
기록 전극으로부터의 전기 시그날은 DC 증폭기로 전달된 후, 디지탈화되고, 컴퓨터 모니터되어 저장된다. 시그날의 피크-대-피크 진폭을 측정하고, 편극소거 파장 아래 면적을 합하는 한편, 컴퓨터 화면 및 디지탈 오실로스코프상의 시그날을 계속적으로 관찰하였다. 호흡계의 움직임에 의해 발생된 인공산물은, 대상물에게 구개범인두는 폐쇄한 체 입으로 호흡하도록 훈런시킴으로써 제거하였다. 25-800 fmoles 농도의 보메로페린 샘플을 연속적 기류내로 300밀리초 내지 1초동안 전달시켰다. 대개, 각각의 연속적 짧은 테스트 펄스 사이에는 3 내지 5분의 간격을 두었다. 테스트 자극을 수행하는 라인의 모든 성분들은 Teflon(등록상표), 유리 또는 스텐레스 스틸로 제조하여 조심스럽게 세정한 후 각 사용전에 살균시켰다. 인터내쇼날 10120 시스템의 위치 Cz-Al 및 Tz-Al에 배치된 표준 뇌파계(EEG) 전극을 사용하여 활성을 기록하고, 접지 전극은 유양돌기 과정상에 배치하였다. 피부 온도(ST)는, 오른쪽 귓볼에 배치된 작은(1.0mm) 더미스터(thermistor) 프로브롤 통해 기록하였다. 호흡 회수(RF)는, 하부 흉강주위에 배치된 조절가능한 변형 게이지로 측정하였다. 모든 전기 시그날은 DC 증폭되고, 디지탈화되고(MP-100, 바이오팩 시스템스) 컴퓨터를 통해 연속적으로 모니터 되었다.
통계적 분석
다른 매개변수의 EVGs, 피크-대-피크 변화 및 빈도수 변화를 측정한 후 통계적으로 분석하였다. 결과의 유의성은, 한 쌍의 t-테스트 또는 펀차 분석(ANOVA)을 통해 결정하였다.
보메로페린의 반사 효과
연구를 수행함으로써, VNO의 보메로페린 자극에 대한 중추신경계(CNS)의 반사 반응을 결정하였다. 보메로페린에 의해 유발된 성적 이형태의 국소적 반응은 때때로 여성 및 남성의 자율 신경 응답에서 반영되었다.
200fmoles의 보메로페린을 함유한 공기 펄스를 VNO에 가하는 동안(300밀리초 내지 1초) 남성 및 여성의 피질 활성을 Cz 및 Tz로부터 기록하였다. 코의 격막의 호흡 상피세포를 국소 마취한 경우(2% 리도케인) EVG가 차단되거나 또는 약해지지 않고, 또한 개체는 자극의 결과로서 통증의 감지를 보고하지 않았기 때문에, EVG는 삼차 신경 회상 수용기 단부와 관련이 없다는 것이 예비적으로 입증되었다(몬티-블로크, 엘 및 그로서, 비.엘.(1991)의 문헌 [인체의 서비골 기관 및 후각 상피의 전기활성에 관한 추정 페로몬의 효과, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 39:573-582]).
다음의 연구는, 19-노르프레그난 구조를 가진 23-보메로페린 및 위약(프로필렌 글리콜)이 자율 신경 활성 및 EEG에 미치는 효과를 비교한 것이다. 연령이 19 내지 29세인 12명의 건강한 사람(6명의 여성 및 6명의 남성)이 이 연구에 참가했다. 모든 물질은 기체 상태로 서비골 기관(VNO)에 전달시켜 5초간 계속 내뿜게 했다. 이 목적을 위해, 국소적 자극 및 기관의 전기서골 측정계(EVG)의 자동적 기록을 수행하는 다른 문헌에 기재된 소형 프로브 전극을 사용하였다. 기록된 매개변수는 다음과 같았다: 전기 피부 활성(EDA), 호흡 빈도수(RF), 심전도(CF), 근전도(EMG), 체온(BT), 및 CzAl 및 T3A1로부터의 EEG. 자율 신경 활성, EEG 및 EVG는 표면 전극을 사용하여 기록하였다. 사용된 모든 기술은 비-침입성이었다. 2회의 기록 세션으로 과정을 수행하되, 1회 과정은 1시간 지속되었다. 전기 기록은 증폭되고, 디지탈화되고 모니터링한 후 컴퓨터에 저장하였다. 과정의 진행 및 결과의 분석은 오프라인으로 수행하였다.
여성에 대해 테스트한 데이터는 도 3 내지 24에 제시하고, 남성의 데이터는 도 25 내지 도 46에 제시한다.
결과는, 대조군에서 이미 감해진 각 보메로페린의 전체적인 효과를 나타낸 하기 표에 요약하였다. 화합물의 활성을 서로 비교하여 0 내지 5의 임의의 스코어를 매겼으나, 실제로는 테스트한 모든 화합물이 어느정도의 효과는 나타내 보였다.
이들 결과는, 일부 보메로페린이 자율 신경 활성 및 EEG에 미치는 영향이 위약과 상당히 다름을 밝힌 것이다. 또한, 일부 물질은 양 성별에서 거의 다른 효과를 나타내 보이지 않는다는 점도 밝혔다.
여성(p=6)에 있어서 EEG 및 자율 신경 활성에 대한 19-노르 프레그난 보메로페린의 영향의 요약
EVG EDA RF CF EMG BT α-CA βCA 성능 점수
E6/P8의메틸에테르 +25 +100 -5 -5 0 -2.5 -10 -35 EDA+,RF-,CF-,β- 5
E9/P2 +5 -10 -2.5 +10 +5 -2.5 +5 -35 CF+,α+,β- 3
여성(p=6)에 있어서 EEG 및 자율 신경 활성에 대한 19-노르 프레그난 보메로페린의 영향의 요약
E4/P2 +2.5 -10 -2 +5 -5 0 +2.5 -2.5 EDA-, EMG- 3
E7/P1 +30 +70 -5 -5 -5 0 -5 -2 EDA+, RF-, CF- 4
E1/P8의아세테이트 +50 +130 0 0 0 +6 0 -15 EDA+, BT+,β- 4
E3/P1 +20 +70 -2.5 -2.5 -10 +3 -10 -30 EDA+ 2
E10/P2 +3 -10 0 +10 -5 0 +10 +10 EDA-, CF+,EMG-, α+ 5
E2/P7 +25 +50 +5 -5 0 +10 -15 -30 EDA+, BT+ 3
E2/P5 +25 +30 0 0 0 0 -10 -40 0 0
E2/P6 +20 +50 0 -5 0 0 -15 -30 EDA+, CF- 3
E1/P1 +45 +110 +5 0 0 0 -5 -10 0 0
E2/P1 +40 +95 +3 +5 0 0 0 -15 EDA+, RF+,CF+ 4
E2/P1의메틸에테르 +20 +85 -2.5 -5 0 0 -6 -20 EDA+, CF- 3
E13/P1 +1 -10 0 0 -5 0 0 -40 EDA-, EMG-,β- 4
E11/P1 +20 -10 0 +5 -2.5 -1 0 -25 0 0
E5/P1 0 -10 0 0 0 0 0 -40 0 0
E6/P8의아세테이트 +2.5 -10 -2.5 +2.5 -5 -3 +10 -20 EMG-, BT-,α+, β- 5
E2/P8 +25 +110 0 0 0 +10 +7 -20 EDA+, BT+, α+, β+ 5
E2/P2 +20 +20 -2.5 -5 0 -2.5 +7 -25 CF-,BT-,α+,β- 5
E2/P4 +50 +110 +2.5 0 0 0 +30 -10 EDA+, α-,β- 4
E12/P8 +35 +100 0 -5 0 -3 -10 -25 EDA+, CF-, BT- 4
E8/P1 +35 +105 +2.5 0 0 -1 -10 -40 0 0
남성(p=6)에 있어서 EEG 및 자율 신경 활성에 대한 19-노르 프레그난 보메로페린의 영향의 요약
EVG EDA RF CF EMG BT α-CA βCA 성능 점수
E2/P8의 메틸에테르 +12 +95 0 -5 -2.5 -2.5 +2.5 -10 EDA+, CF- 3(+)
E9/P2 +20 -20 0 +2.5 -2.5 -5 -7 +40 BT- 2
E4/P2 +15 -20 0 +2.5 0 -2.5 -2.5 -20 0 0
E7/P1 +18 +70 0 0 0 +7 -2.5 -30 EDA+, BT+, β- 4
E2/E8의 아세테이트 +40 +80 0 0 0 +2.5 -10 -20 EDA+ 2
E3/P1 +15 +50 0 +2.5 0 -5 -10 -30 EDA+, BT-, β- 4
E10/P2 +20 -20 0 +2.5 -2.5 -1 0 +40 0 0
E2/P7 +30 +120 0 +2.5 0 0 -10 -20 0 0
E2/P5 +10 +90 0 0 0 +10 -5 -30 EDA+, BT+, β- 4
E2/P6 +12 +100 0 0 0 -2.5 0 -20 EDA+ 2
E2/P1 +35 +120 -2.5 0 0 +2.5 -2.5 -20 EDA+ 2
E1/P1 +30 +120 0 0 0 -7 -10 -20 EDA+, BT-,(EBG±) 4
E2/P9의 메틸에테르 +15 +110 -5 0 0 0 0 -20 EDA+,RF- 3
E13/P1 +20 -20 0 0 -2.5 0 -5 -15 0 0
E11/P1 +18 -20 +2.5 0 0 -2.5 -5 -15 0 0
E5/P1 +10 -20 0 -2,5 -2.5 0 -5 -10 0 0
E6/P8의 아세테이트 +2.5 -20 0 -2.5 -2.5 -2.5 -5 -15 0 0
E2/P8 +30 +100 0 0 0 0 -10 -20 0 0
E2/P2 +15 +80 0 0 0 +2.5 -5 -25 0 0
E2/94 +30 +80 -2.5 0 0 -5 -10 -20 EDA+, BT-,(EBG±) 4
E12/P8 +25 +120 0 0 0 +2.5 -10 -25 EDA+ 2
E8/P1 +30 +130 0 0 0 +2.5 -5 -20 EDA+ 2

Claims (58)

  1. 하기 화학식 2를 갖는 19-노르프레그난 스테로이드 및 약학적 허용 담체를 포함하는 개체의 비강내 투여에 적합한 약학 조성물 :
    화학식 2
    상기 식 중, P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피오녹시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시, 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;
    a, b, c, d, e, f, g,h, i, j, k, l, m 및 n은 임의의 이중 결합에 대한 선택 부위이고, k 는 존재하지 않거나 j와 함께 존재하여 삼중결합을 형성할 수 있으며;
    P2는 히드록시, 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자로 된 저급 알콕시이거나 또는존재하지 않으며;
    P3는 옥소, 수소, 히드록시, 1 내지 6개의 탄소원자로 된 저급 알콕시 또는 할로이고;
    P4는 메틸 또는 에틸이고;
    P5는 수소, 메틸 또는 할로이고;
    P6는 수소 또는 메틸이고;
    R' 및 R은 각각 수소 또는 할로이거나 또는 존재하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서, a, e 및 d는 이중 결합인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, h는 이중결합인 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, g는 이중결합인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, n은 이중 결합인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, d는 이중 결합인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, b는 이중 결합인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, c는 이중 결합인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, f는 이중 결합인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드는 상기 담체중에 용해되는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 형태인 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 연고 베이스를 추가로 함유하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드를 하나만 함유하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드를 하나 이상 함유하는 약학 조성물.
  15. 하기 화학식 2의 19-노르-프레그난을 개체의 코 신경상피 세포 표면에 제공하는 단계(여기서, 상기 세포는 후각 상피세포를 제외한 조직의 일부임); 및
    상기 19-노르 프레그난 유도체를 상기 개체의 비강내 통로내에 투여하므로써 상기 19-노르-프레그난 유도체가 상기 수용체에 특이적으로 결합하여 상기 개체의 시상하부 기능이 변경되는 단계를 포함하는 개체의 시상하부 기능을 변경시키는 방법 :
    화학식 2
    상기 식 중, P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피오녹시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시, 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;
    a, b, c, d, e, f, g,h, i, j, k, l, m 및 n은 임의의 이중 결합에 대한 선택 부위이고, k 는 존재하지 않거나 j와 함께 존재하여 삼중결합을 형성할 수 있으며;
    P2는 히드록시, 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자로 된 저급 알콕시이거나 또는존재하지 않으며;
    P3는 옥소, 수소, 히드록시, 1 내지 6개의 탄소원자로 된 저급 알콕시 또는 할로이고;
    P4는 메틸 또는 에틸이고;
    P5는 수소, 메틸 또는 할로이고;
    P6는 수소 또는 메틸이고;
    R' 및 R은 각각 수소 또는 할로이거나 또는 존재하지 않는다.
  16. 하기 화학식 2의 19-노르-프레그난을 개체의 코 신경상피 세포 표면에 제공하는 단계(여기서, 상기 세포는 후각 상피세포를 제외한 조직의 일부임); 및
    상기 19-노르 프레그난 유도체를 상기 개체의 비강내 통로내에 투여하므로써 상기 19-노르-프레그난 유도체가 상기 수용체에 특이적으로 결합하여 상기 개체의 시상하부 기능이 변경되는 단계를 포함하는 개체의 자율신경 기능을 변경시키는 방법 :
    화학식 2
    상기 식 중, P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피오녹시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시, 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;
    a, b, c, d, e, f, g,h, i, j, k, l, m 및 n은 임의의 이중 결합에 대한 선택 부위이고, k 는 존재하지 않거나 j와 함께 존재하여 삼중결합을 형성할 수 있으며;
    P2는 히드록시, 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자로 된 저급 알콕시이거나 또는존재하지 않으며;
    P3는 옥소, 수소, 히드록시, 1 내지 6개의 탄소원자로 된 저급 알콕시 또는 할로이고;
    P4는 메틸 또는 에틸이고;
    P5는 수소, 메틸 또는 할로이고;
    P6는 수소 또는 메틸이고;
    R' 및 R은 각각 수소 또는 할로이거나 또는 존재하지 않는다.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 신경상피 세포는 상기 개체의 서비골 기관내에 위치한 것인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, a, e 및 d는 이중 결합인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, h는 이중결합인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, g는 이중결합인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, n은 이중 결합인 방법.
  22. 제 17 항에 있어서, d는 이중 결합인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, b는 이중 결합인 방법.
  24. 제 12 항에 있어서, c는 이중 결합인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, f는 이중 결합인 방법.
  26. 제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 상기 19-노르-프레그난 유도체의 양은 약 100pg이상이고, 약 100㎍을 넘지 않는 방법.
  27. 제 15 항에 있어서, 투여되는 상기 19-노르-프레그난 유도체의 양은 약 1ng이상이고, 약 10㎍을 넘지 않는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 투여되는 상기 19-노르-프레그난 유도체의 양은 약 10ng이상이고, 약 1㎍을 넘지 않는 방법.
  29. 제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체중에 용해되는 상기 프레그난 유도체의 약학 조성물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 연고인 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 액체인 방법.
  32. 제 29 항에 있어서, 상기 투여는 에어로졸에 의한 것인 방법.
  33. 제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 프레그난 스테로이드를 하나 이상 투여하는 방법.
  34. 하기 화학식 2를 갖는 19-노르-프레그난 :
    화학식 2
    상기 식 중, P1은 옥소, α- 또는 β-히드록시, α- 또는 β-아세톡시, α- 또는 β-프로피오녹시, α- 또는 β-저급 알콕시, α- 또는 β-저급 아실옥시, 또는 α- 또는 β-벤질옥시이고;
    a, b, c, d, e, f, g,h, i, j, k, l, m 및 n은 임의의 이중 결합에 대한 선택 부위이고, k는 존재하지 않거나 j와 함께 존재하여 삼중결합을 형성할 수 있으며;
    P2는 히드록시, 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자로 된 저급 알콕시이거나 또는존재하지 않으며;
    P3는 옥소, 수소, 히드록시, 1 내지 6개의 탄소원자로 된 저급 알콕시 또는 할로이고;
    P4는 메틸 또는 에틸이고;
    P5는 수소, 메틸 또는 할로이고;
    P6는 수소 또는 메틸이고;
    R' 및 R은 각각 수소 또는 할로이거나 또는 존재하지 않으며;
    단, P3및 P6이 수소이고, f, n, h 및 g가 존재하지 않으며, P4가 메틸이고, R' 및 R가 할로가 아닌 경우,
    i) P1가 옥소이고, c가 존재하며 P2및 P5는 수소일 때, j 또는 i중의 하나는 단독으로 존재할 수 없거나 또는 m 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 i 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 m j 및 k는 함께 존재할 수 없고, i, j 및 k 중 하나 이상은 존재하여야 함;
    ii) P1가 OH이고, a, d 및 e가 존재하며, P5는 수소일 때, j, i 또는 m중 어떠한 것도 단독으로 존재할 수 없거나 또는 j 및 k는 함께 존재할 수 없거나 또는 i 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 m, j 및 k는 함께 존재할 수 없고, i, j, k 및 m중 하나 이상은 존재하여야 함;
    iii) P1이 β-OH이고, c가 존재하며 P2및 P5는 수소일 때, i 및 j는 함께 존재할 수 없거나 또는 m, j 및 k는 함께 존재할 수 없음;
    iv) P1이 -OME이고, d 및 b가 존재할 때, j 및 i중의 하나는 단독으로 존재할 수 없음;
    v) P1이 옥소이고, d가 존재하며, P5는 수소일 때, i는 단독으로 존재할 수 없거나 또는 j 및 k는 함께 존재할 수 없음.
  35. Pd(II) 촉매량 존재하에 17-할로-16-엔 D-고리를 갖는 스테로이드를 트리알킬보란과 접촉시켜서 17-알킬-16-엔 스테로이드 생성물을 생성하는 단계를 포함하는 17-할로-16-엔 D-고리를 갖는 스테로이드를 알킬화시키는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 스테로이드는 17-요오도-16-엔 D-고리를 포함하는 방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 알킬기는 1-6개의 탄소원자를 함유하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 알킬기는 에틸기를 포함하는 방법.
  39. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4,20-디엔-3β-올인 화합물.
  40. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),16,20-펜타엔-3-올인 화합물.
  41. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-5-(10),20-디엔-3-온인 화합물.
  42. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-올인 화합물.
  43. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4,20-디엔-10β-올-30온인 화합물.
  44. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4,9(10),20-트리엔-3-온인 화합물.
  45. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-6-온-20-인-3-일 아세테이트인 화합물.
  46. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-3,6β-디올-20-인인 화합물.
  47. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),17-테트라엔-3-올인 화합물.
  48. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),6,17-펜타엔-3-올인 화합물.
  49. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),6,8,17-헥사엔-3-올인 화합물.
  50. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-1,3,5(10),7,16-펜타엔-3-올인 화합물.
  51. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-2,5(10),16-트리엔-3-일 메틸 에테르인 화합물.
  52. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4,16-디엔-3-온인 화합물.
  53. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-5(10),16-디엔-3-온인 화합물.
  54. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4,16-디엔-10β-올-3-온인 화합물.
  55. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-2-5(10)-디엔-3-일 메틸 에테르인 화합물.
  56. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-5(10)-엔-3-온인 화합물.
  57. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4-엔-10β-올-3-온인 화합물.
  58. 제 34 항에 있어서, 19-노르프레그나-4,17-디엔-10β-올-3-온인 화합물.
KR1019970709215A 1995-06-07 1996-06-07 시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류 KR19990022640A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/485,615 US5792757A (en) 1994-08-04 1995-06-07 19-nor-pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
US8/485615 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990022640A true KR19990022640A (ko) 1999-03-25

Family

ID=23928825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970709215A KR19990022640A (ko) 1995-06-07 1996-06-07 시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5792757A (ko)
EP (1) EP0830369B1 (ko)
JP (1) JPH11507360A (ko)
KR (1) KR19990022640A (ko)
CN (1) CN1191542A (ko)
AT (1) ATE240344T1 (ko)
AU (1) AU724787B2 (ko)
BR (1) BR9609012A (ko)
CA (1) CA2223397C (ko)
CZ (1) CZ391597A3 (ko)
DE (1) DE69628163T2 (ko)
EA (1) EA000965B1 (ko)
ES (1) ES2197949T3 (ko)
HU (1) HUP9900887A3 (ko)
NO (1) NO975709L (ko)
NZ (1) NZ312303A (ko)
WO (1) WO1996040727A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057439A (en) * 1994-08-04 2000-05-02 Pherin Corporation Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate symptoms of PMS and anxiety
US6331534B1 (en) 1994-08-04 2001-12-18 Pherin Pharmaceuticals, Inc. Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate pain
US6066627A (en) * 1994-08-04 2000-05-23 Pherin Corporation Steroids as neurochemical initiators of change in human blood levels of LH
US6117860A (en) * 1994-08-04 2000-09-12 Pherin Pharmaceuticals, Inc. Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to treat paroxistic tachycardia
US5922699A (en) 1996-06-07 1999-07-13 Pherin Corporation 19-nor-cholane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
WO1998003207A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Pherin Pharmaceuticals, Inc. Steroids as neurochemical stimulators of the vno to alleviate symptoms of pms and anxiety
US6372712B1 (en) 1998-05-22 2002-04-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand
DE60045751D1 (de) 1999-09-30 2011-04-28 Harbor Biosciences Inc Therapeutische Behandlung androgenrezeptorbedingter Leiden
AUPQ342599A0 (en) * 1999-10-14 1999-11-04 University Of Melbourne, The Conjugates and uses thereof
US6555531B1 (en) * 1999-12-30 2003-04-29 Pherin Pharmaceuticals, Inc. Weight promoting composition, method, and product
US6413951B2 (en) * 2000-06-27 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals, Inc. 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids
EP2135611A1 (en) 2001-03-01 2009-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Pregn-5-en-20-yne-3,7,17-triol derivatives for use in therapy
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
KR20050057086A (ko) 2002-08-28 2005-06-16 홀리스-에덴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 치료적 처치 방법
US20070014719A1 (en) 2004-09-29 2007-01-18 Reading Christopher L Steroid analogs and characterization and treatment methods
CN101287411B (zh) 2005-04-28 2013-03-06 普罗秋斯生物医学公司 药物信息系统及其用途
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
WO2009039103A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Human Pheromone Sciences, Inc. Fragrance compositions and other compositions which contain naturally occurring substances found in corals
JP5524177B2 (ja) * 2008-04-09 2014-06-18 フェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ほてりのためのステロイド治療
PT3395372T (pt) 2009-02-20 2022-05-05 Enhanx Biopharm Inc Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationa
KR20180114970A (ko) 2009-05-06 2018-10-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
US9512165B2 (en) * 2013-04-17 2016-12-06 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
TW201625660A (zh) * 2014-09-17 2016-07-16 普瑞弗克斯公司 Ｃ－２０類固醇化合物、其組成物及用於治療包含震盪之創傷性腦損傷（ｔｂｉ）的用途
DE102020204507A1 (de) 2020-04-07 2021-10-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Weichspüler mit aphrodisierend wirkenden Duftstoffen
DE102020204509A1 (de) 2020-04-07 2021-10-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Waschmittel mit Pheromonen
DE102020204505A1 (de) 2020-04-07 2021-10-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Wasch-/Pflegeartikel umfassend Pheromone
DE102020204506A1 (de) 2020-04-07 2021-10-07 Henkel Ag & Co. Kgaa Weichspüler mit Pheromonen

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL287863A (ko)
US2840582A (en) * 1953-08-31 1958-06-24 Searle & Co Derivatives of 13-methyl-17-hydroxy-1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17-tetradecahydro-15h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ones
DE1297603B (de) 1964-08-08 1969-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-delta 17(20)-pregnenen
ES319318A1 (es) 1964-11-13 1966-10-16 American Cyanamid Co Procedimiento para la preparaciën de una composiciën anticonceptiva
US3385849A (en) * 1965-07-01 1968-05-28 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 17beta-pregnanes from 17-oxo-steroids
US3492318A (en) * 1968-01-22 1970-01-27 Syntex Corp Cyclopropenyl androstanes
US3682983A (en) * 1969-11-12 1972-08-08 Klaus Prezewowsky Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
FR2097045A1 (en) 1970-07-30 1972-03-03 Roussel Uclaf 17-ethynylgon-4-en-3-ones - with progestomimetic activity useful as contraceptives and for gynaecological disorders
US3681410A (en) * 1970-08-07 1972-08-01 Syntex Corp Process for preparing 17{60 -hydroxy-20-keto and 17{60 ,21-dihydroxy-20-keto pregnanes and derivatives and intermediates thereof
US3946052A (en) * 1975-06-16 1976-03-23 Stanford Research Institute 19-Norpregna- 1,3,5(10)-trien-3-ol and loweralkyl homologs thereof having postcoital antifertility activity
US5155045A (en) 1985-01-25 1992-10-13 Trustees Of The University Of Penn. Use of male essence to alter female endocrine response
US5108995A (en) 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
JP2578369B2 (ja) * 1989-05-09 1997-02-05 ポーラ化成工業株式会社 芳香組成物
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5272134A (en) * 1992-03-24 1993-12-21 Erox Corporation Fragrance compositions and other compositions which contain human pheromones
US5278141A (en) * 1992-03-24 1994-01-11 Erox Corporation Fragrance compositions containing human pheromones

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900887A2 (hu) 1999-08-30
EA199800052A1 (ru) 1998-08-27
CA2223397A1 (en) 1996-12-19
CN1191542A (zh) 1998-08-26
JPH11507360A (ja) 1999-06-29
CZ391597A3 (cs) 1998-06-17
MX9709693A (es) 1998-10-31
NO975709L (no) 1998-02-05
WO1996040727A1 (en) 1996-12-19
ATE240344T1 (de) 2003-05-15
DE69628163D1 (de) 2003-06-18
US5792757A (en) 1998-08-11
EP0830369A1 (en) 1998-03-25
NO975709D0 (no) 1997-12-05
HUP9900887A3 (en) 1999-11-29
BR9609012A (pt) 1999-12-14
US5962443A (en) 1999-10-05
EA000965B1 (ru) 2000-08-28
AU6380796A (en) 1996-12-30
ES2197949T3 (es) 2004-01-16
DE69628163T2 (de) 2004-04-01
NZ312303A (en) 2000-01-28
US6242619B1 (en) 2001-06-05
EP0830369B1 (en) 2003-05-14
EP0830369A4 (en) 1999-06-09
AU724787B2 (en) 2000-09-28
CA2223397C (en) 2007-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990022640A (ko) 시상하부의 효과를 유도하기 위한 신규 노르-프레그난류
JP3834060B2 (ja) 視床下部機能の変化の神経化学的イニシエーターとしてのプレグナン及びコラン
WO1996040727A9 (en) Novel nor-pregnanes for inducing hypothalamic effects
CA2250309C (en) Steroids as neurochemical initiators of change in human blood levels of lh or fsh
CA2165325A1 (en) Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
US6437156B1 (en) 19-nor-cholane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
JP4450435B2 (ja) Ｐｍｓおよび不安の症状を緩和する、ｖｎｏにおける神経化学刺激物質としてのステロイド
WO1997046574A9 (en) 19-nor-cholane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
RU2160740C2 (ru) Андростаны
EP0715517B1 (en) Estrene steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions
JPH10509423A (ja) 視床下部作用を誘起する新規なエストレン類
US6352980B1 (en) Estrenes for inducting hypothalamic effects
US6140316A (en) Estrene steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions
EP0775154A1 (en) Pregnanes and cholanes as neurochemical initiators of change in hypothalamic function
MXPA97009693A (en) Novedosos nor-pregnanos, to induce hipotalami effects
MXPA99000885A (en) Steroids as neurochemical stimulants of the vomeronasal organ for mitigating symptoms of the pre-menstrual syndrome and ansie
MXPA98007951A (en) Steroids as neurochemical initiators of change in the levels in human blood of luteinizing hormone or stimulating hormone of folicu

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application