ES2197949T3 - Norpregnanos inductores de efectos hipotalamicos. - Google Patents

Norpregnanos inductores de efectos hipotalamicos.

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ES2197949T3 ES96923241T ES96923241T ES2197949T3 ES 2197949 T3 ES2197949 T3 ES 2197949T3 ES 96923241 T ES96923241 T ES 96923241T ES 96923241 T ES96923241 T ES 96923241T ES 2197949 T3 ES2197949 T3 ES 2197949T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA ALTERAR LA FUNCION HIPOTALAMICA EN UN INDIVIDUO. EL METODO COMPRENDE LA ADMINISTRACION NASAL DE UNA VOMEROFERINA HUMANA, POR EJEMPLO UN ESTEROIDE DE 19 UE CONTIENE UNA VOMEROFERINA, DE MODO QUE LA VOMEROFERINA SE UNE A UN RECEPTOR NEUROEPITELIAL ESPECIFICO. EL ESTEROIDE O ESTEROIDES SON PREFERENTEMENTE ADMINISTRADOS EN FORMA DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UNO O MAS VEHICULOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION INCLUYEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS ESTEROIDES.

Description

Norpregnanos inductores de efectos hipotalámicos.
La solicitud de patente Internacional nº WO94/28903, para la cual la solicitud de patente de EE.UU. en serie nº 08/077.140 forma la base prioritaria, describe un procedimiento para alterar la función hipotalámica en un individuo, que comprende administrar por vía nasal un esteroide estreno de forma que uno de sus ligandos se una a un receptor neuroepitelial específico.
Campo técnico
Esta invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas y a procedimientos para realizar un cambio en la función hipotalámica humana, alterando así algún comportamiento y fisiología mediados por el hipotálamo de los individuos. Más particularmente, la invención se refiere al uso de esteroides 19-norpregnano como efectores neuroquímicos de la fisiología y comportamiento.
Descripción de la técnica relacionada
La presente invención se refiere a ciertos compuestos, concretamente esteroides 19-norpregnanos, particularmente esteroides 19-norpregnanos y compuestos relacionados como se describirá en la presente invención, y a procedimientos para usar estos compuestos como vomeroferinas humanas con el fin de alterar la función hipotalámica, afectando así a algunos comportamientos y fisiologías consiguientes, por ejemplo, reducción de la ansiedad. Los esteroides 19-norpregnanos se caracterizan por una estructura esteroidea de cuatro anillos, metilación en la posición 13 y etilación en la posición 17. Los 19-norpregnenos son un subconjunto que tiene al menos un doble enlace.
Ohloff, G. y col., (Helv. Chim. Acta (1983) 66:192-217) han mostrado que varios esteroides (androstenos) tienen un olor que varía con las diferentes formas isómeras, diastereoisómeras y enantiómeras. Se ha descrito que algunos miembros de este grupo actúan como una feromona en algunas especies de mamíferos, por ejemplo, el 5\alpha-androst-16-en-3-ona y 5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol en cerdos (Melrose, D.R., y col., Br. vet. J. (1971) 127:497-502). Estos 16-androstenos producidos por el puerco inducen un comportamiento de apareamiento en el estro de las puercas (Claus y col., Experimentia (1979) 35:1674-1675).
En algunos estudios se ha indicado que, en algunas especies, diferentes características de ciertos 16-androstenos (incluyendo 5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol y 5\alpha-androst-16-en-3-ona), tales como concentración, metabolismo y localización, son sexualmente dimórficas (Brooksbank y col., J. Endocr. (1972) 52: 239-251; Claus, y col., J. Endocr. (1976) 68:483-484; Rwan y col., Med. Sci. Res. (1987) 15:1443-1444). Por ejemplo, se ha encontrado el \alpha-androst-16-en-3\alpha-ol y la 5\alpha-androst-16-en-3-ona, así como la androsta-4,16-dien-3-ona, en diferentes concentraciones en la sangre periférica, saliva y secreciones axilares de hombres y mujeres (Kwan, T.X., y col., Med. Sci. Res. (1987) 15:1443-1444), y se ha sugerido su función como una feromona humana, hasta el punto de afectar a la elección y opinión (Id.; véase también Gower y col., ``The Significance of Odorous Steroids in Axillary Odour'', en Perfumery, pp. 68-72, Van Toller and Dodd, Eds., Chapman and Hall, 1988); Kirk-Smith, D.A. y col., Res. Comm. Psychol. Psychiat. Behav. (1978) 3:379). Se ha reivindicado que el androstenol (5\alpha-androst-16-en-3\alpha-ol) presenta una actividad de tipo feromona en una colonia para hombre y perfume para mujeres comerciales (Andron para hombres y Andron para mujeres de Jovan). La publicación Japonesa Kokai nº 2295916, se refiere a composiciones de perfumes que contienen androsterol y/o sus análogos. También se ha identificado el 5\alpha-androstadien-3\beta-ol (y quizás el 3\alpha-ol) en secreción axilar humana (Gower y col., véase antes en 57-60). Por otra parte, hay poco acuerdo en la bibliografía del papel que juega o no realmente cualquier feromona putativa en el comportamiento sexual o reproductivo de mamíferos, particularmente de seres humanos. Véase: Beauchamp, G.X. y col., ``The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A Critique'', En: Mammalian Olfaction. Reproductive Processess and Behavior, Doty R.L., Ed., Academic Press, 1976). Véase también: Gower y col., véase antes en 68-73.
Se han descrito las propiedades de feromona de algunos esteroides estreno para algunas especies de mamíferos. Michael R.P. y col., Nature (1968) 218:746 se refieren a estrógenos (particularmente estradiol) como un atractor tipo feromona de monos macho rhesus. Parrot, R.F., Hormones and Behavior (1976) 7:207-21S, describen que la inyección de benzoato de estradiol induce comportamiento de apareamiento en ratas ovariectomizadas; y se ha descrito el papel del nivel en la sangre de estradiol en la respuesta sexual en machos (Phoenix, C.H., Physiol. and Behavior (1976) 16:305-310) y respuesta sexual en hembras (Phoenix, C.H., Hormones and Behavior (1977) 8:356-362) en monos rhesus. Por otra parte, hay poco acuerdo en la bibliografía de si las feromonas juegan o no dicho papel en el comportamiento reproductivo y comunicación interpersonal de mamíferos (Beuchamp, G.K. y col., ``The Pheromone concept in Mammalian Chemical Communication: A Critique'', En: Mammalian Olfaction Reproductive Processes and Behavior, Doty, R.L., Ed., Academic Press, 1976).
Una realización de la presente invención se refiere a la administración nasal, no sistémica, de ciertos esteroides 19-norpregnano y 19-norpregneno para afectar a un comportamiento específico o respuesta fisiológica en sujetos humanos, por ejemplo, una reducción del estado afectivo, estado de ánimo y rasgos de personalidad negativos. En particular, la administración nasal proporciona contacto de los receptores neuroquímicos de una estructura neuroendocrina hasta ahora poco comprendida, conocida normalmente como el órgano vomeronasal (OVN) (también conocidos como ``órgano de Jacobson''), con uno o más esteroides o con composiciones que contienen el(los) esteroide(s). A este órgano se accede por los orificios nasales de la mayoría de los animales superiores, desde serpientes a seres humanos, y se ha asociado, entre otros, con la recepción de feromonas en ciertas especies (véase en general, Muller-Schwarze & Silverstein, Chemical Signals, Plenum Press, New York (1980)). Los axones del neuroepitelio del órgano vomeronasal, situado suprapalatinal, forman el nervio vomeronasal y tiene conexión sináptica directa con el bulbo olfatorio accesorio y entrada indirecta desde aquí al cerebro anterior basal amigdaloide medio-cortical y núcleo hipotalámico del cerebro. Los axones distales de las neuronas nerviosas terminales también pueden servir como receptores neuroquímicos en el OVN. Stensaas, L.J., y col., J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39:553. Este nervio tiene conexión sináptica directa con el hipotálamo.
Johnson A. y col. (J. Otolarynaoloav (1985) 14:71-79) describe pruebas de la presencia del órgano vomeronasal en la mayoría de los seres humanos adultos, pero concluye que probablemente el órgano no es funcional. Stensaas, L. y col., véase antes; y Moran, D.T. y col., García-Velasco, J., y M. Mondragon; MontiBloch, L. and B. Grosser, todos en J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39, describen resultados opuestos que sugieren que el OVN es un receptor quimiosensorial funcional.
Es evidente que sería conveniente identificar y sintetizar vomeroferinas y feromonas humanas y desarrollar composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso, para influir en la función hipotalámica. Esta invención se refiere al descubrimiento inesperado, de que cuando se administran por vía nasal a sujetos humanos, ciertos ligandos neuroquímicos, particularmente esteroides 19-norpregnano, esteroides 19-norpregneno y compuestos relacionados, o composiciones que contienen 19-norpregnanos, 19-norpregnenos o compuestos relacionados, se unen específicamente a quimiorreceptores de ciertas células neuroepiteliales nasales, y esta unión genera una serie de respuestas neurofisiológicas en una alteración de la función hipotalámica en un individuo. Cuando se administra adecuadamente, el efecto de algunos de estos compuestos en el hipotálamo afecta a la función del sistema nervioso autónomo y a una variedad de fenómenos de comportamiento o fisiológicos que incluyen, pero no se limita, los siguientes: ansiedad, tensión premenstrual, miedo, agresión, hambre, tensión sanguínea, y otras funciones de comportamiento y fisiológicas normalmente reguladas por el hipotálamo. Véase Otto Appenzeller, The Autonomic Nervous system. An Introduction of Basic and Clinical concepts (1990); Rorner, P.I. Central nervous control of autonomic cardiovascular function, y Levy N.M. and Martin, P.J. Neural control of the heart, ambos en Handbook of Physiology: Section 2: Cardiovascular System - the heart, Vol. I, Washington, DC, 1979, American Physiological Society; Fishman, A.P. y col. editors, Handbook of Physiology: Section 3: Respiratory System. Vol. II. Control of Breathing, Bethesda MD. 1986 American Physiological Society.
En algunos casos se administra un solo esteroide 19-norpregnano o compuesto relacionado, en algunos casos se administran combinaciones de esteroides 19-norpregnano y/o compuestos relacionados, y en algunos casos se coadministran uno o más esteroides 19-norpregnano junto con uno o más esteroides estrano o estreno, esteroides androstano o androsteno o un compuesto relacionado.
Antecedentes de la invención Definiciones
Un ``estado afectivo'' es un estado sentimental transitorio. Estados afectivos negativos típicos son sentimientos de nerviosismo, tensión, vergüenza, ansiedad, irritabilidad, ira, cólera, y similares. ``Estados de ánimo'' son estados sentimentales que duran más tiempo tales como culpabilidad, tristeza, desesperanza, sensación de inutilidad, remordimiento, pena, infelicidad y similares. ``Rasgos de la personalidad'' son aspectos más permanentes de la personalidad de un individuo. Rasgos de la personalidad negativos típicos son sensibilidad, falta de arrepentimiento, falta de culpabilidad, tozudez, falta de resentimiento, amargura, timidez, pereza y similares.
``Esteroides pregnano'' son hidrocarburos policíclicos alifáticos caracterizados por una estructura esteroidea de cuatro anillos con una metilación en las posiciones 10 y 13 y etilación (incluyendo grupos insaturados) en la posición 17. Los compuestos 19-nor carecen de un metilo u otro sustituyente que contenga carbono en C-10 donde se encontraría normalmente C-19. Un pregneno es un subconjunto de los pregnanos que se entiende normalmente que significa que el compuesto tiene al menos un doble enlace.
Un ``quimiorreceptor'' es una molécula receptora expuesta en la superficie de una célula neuroepitelial ``quimiosensorial'' que se une de una forma estereoespecífica a un ligando o ligandos particulares. Esta unión específica inicia una señal de transducción que empieza un impulso nervioso aferente. Se encuentran quimiorreceptores, entre otros, en las papilas gustativas, epitelio olfatorio y tejido vomeronasal.
Los ``esteroides pregneno'', tal como se usa la expresión en la presente invención, son hidrocarburos policíclicos alifáticos con una estructura esteroidea de cuatro anillos, al menos un doble enlace en el anillo A, metilación en la posición 10 y posición 13, etilación (incluyendo grupos insaturados) en la posición 17, y un oxo, hidroxilo o derivado de hidroxilo tal como un alcoxi, éster, benzoato, cipionato, sulfato o glucurónido en la posición 3. Los compuestos 19-nor carecen de un metilo u otro sustituyente que contenga carbono en C-10 donde normalmente se encontraría C-19. Los derivados que contienen estas características estructurales también se denominan genéricamente esteroides pregneno.
La siguiente estructura muestrea la estructura esteroidea de cuatro anillos común a los esteroides pregnano y pregneno. Cuando se describe la localización de grupos y sustituyentes, se usará el siguiente sistema de numeración:
1
``Sexualmente dimórfico'' se refiere a la diferencia en el efecto de, o respuesta a un agente farmacéutico entre machos y hembras de la misma especie.
Una ``cantidad eficaz'' de un fármaco es un intervalo de cantidad y/o concentración que provoca un efecto fisiológico y/o psicológico deseado cuando se administra a un individuo que necesite dicho fármaco. En el presente caso, un individuo que lo necesite es uno con un rasgo psicológico o de comportamiento que normalmente es regulado por el hipotálamo y en el que es conveniente afectar a la función del hipotálamo o el rasgo. La cantidad eficaz de un fármaco dado puede variar dependiendo de la función que se va a afectar, el efecto deseado, la vía de administración, y similares. Por ejemplo, cuando el esteroide se administra como una solución aplicada a la piel facial de un sujeto, una concentración eficaz es de 1 microgramo/ml a 100 \mug/ml, preferiblemente de 10 a 50 \mug/ml y más preferiblemente de 20 a 30 \mug/ml. Cuando el esteroide se introduce directamente en el OVN, una cantidad eficaz es de aproximadamente 1 picogramo a aproximadamente 1 nanogramo, más preferiblemente de aproximadamente 10 picogramos a aproximadamente 50 picogramos. Cuando el esteroide se administra en el conducto nasal, mediante pomada, crema o aerosol, o similar, una cantidad eficaz es de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 100 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 10 microgramos. Se deduce que algunos fármacos pueden ser eficaces cuando se administran por algunas vías, pero no eficaces cuando se administran por otras vías.
El ``hipotálamo'' es la parte del diencéfalo que comprende la pared ventral del tercer ventrículo debajo del surco hipotalámico, y que incluye estructuras que forman el suelo ventricular, incluyendo el quiasma óptico, tuber cinereum, infundíbulo, y los cuerpos mamilares. El hipotálamo regula el sistema nervioso autónomo y controla varias funciones psicológicas y de comportamiento tales como las llamadas respuestas de pelea y fuga, motivación sexual, equilibrio de agua, metabolismo del azúcar y grasa, hambre, regulación de la temperatura corporal, secreciones endocrinas, y otros. El hipotálamo también es la fuente de vasopresina que regula la presión sanguínea, y de oxitocina que induce el parto y la liberación de leche. Todas las funciones hipotalámicas son potencialmente modulables por la terapia con vomeroferina descrita en la presente invención.
Un ``ligando'', tal como se usa en la presente invención, es una molécula que actúa como una señal química uniéndose específicamente a una molécula receptora expuesta en la superficie de una célula receptora, iniciando de esta forma una señal de transducción a través de la superficie celular. La unión de los ligandos a los receptores quimiosensoriales se puede medir. El tejido quimiosensorial, tal como el neuroepitelio vomeronasal o neuroepitelio olfatorio, contiene una multiplicidad de células neurorreceptoras, presentando cada una al menos un receptor de superficie celular. Muchas de las moléculas receptoras tienen igual especificidad de ligando. Por lo tanto, cuando el tejido se expone a un ligando para el cual tiene especificidad (por ejemplo, exposición del OVN a vomeroferina) se puede medir un cambio total en el potencial del receptor de superficie celular.
Una ``feromona'' es una sustancia que proporciona un medio químico de comunicación entre miembros de la misma especie por secreción y quimiorrecepción periférica. En los mamíferos las feromonas normalmente son detectadas por receptores en el órgano vomeronasal de la nariz. Normalmente, las feromonas afectan al desarrollo, reproducción y comportamientos relacionados. Una ``vomeroferina'' es un término más general que incluye feromonas, y describe una sustancia de cualquier origen que funciona como un mensajero quimiosensorial, se une al receptor neuroepitelial vomeronasal específico, e induce un efecto psicológico o de comportamiento. El efecto fisiológico de una ``vomeroferina'' es mediado por el órgano vomeronasal.
Un picogramo (pg) es igual a 0,001 nanogramos (ng). Un ng es igual a 0,001 microgramos (\mug). Un \mug es igual a 0,001 mg.
La invención se dirige a un grupo de ciertos esteroides 19-nor-pregnano.
Se cree que un subconjunto de 19-norpregnanos dentro del grupo es nuevo. En la presente invención se describen síntesis para los siguientes compuestos indicados en el cuadro: el cuadro 1 incluye 19-norpregnanos a los que se dirige la invención, pero no limita su alcance. Los siguientes diagramas de síntesis representan la síntesis de productos intermedios y subestructuras para preparar estos 19-norpregnanos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 y Figura 2 muestran el EVG y frecuencia de descarga del nervio vomeronasal, respectivamente del esteroide E2/P4 y testigo, en ratas hembra.
Las Figuras 3 a 24 muestran los datos de EVG, EDA, RF, CF, EMG, BT y EEG (alfa-V, alfa-T, beta-V y beta-T) de administración de los 19-noresteroides indicados, en el OVN de mujeres.
Las Figuras 25 a 46 muestran los datos de EVG, EDA, RF, CF, EMG, BT y EEG de administración de los 19-noresteroides indicados en el OVN de hombres.
Resumen de la invención
De acuerdo con esto, un objetivo de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen vomeroferinas o feromonas humanas, y que son adecuados para la administración nasal a un individuo.
También es un objetivo de esta invención proporcionar procedimientos para usar esas composiciones para alterar la función hipotalámica de un individuo.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar procedimientos para usar estas composiciones para preparar un medicamento para afectar a las funciones psicológicas y de comportamiento de individuos, que normalmente son reguladas por el hipotálamo.
Finalmente, un objetivo de esta invención es proporcionar procedimientos para preparar un medicamento para alterar la función hipotalámica, que tiene las siguientes ventajas: 1) administración directa a los quimiorreceptores en el conducto nasal y el órgano vomeronasal, sin píldoras o agujas, es decir, de forma no invasiva; 2) un modo de acción del fármaco a través del sistema nervioso y no a través del sistema circulatorio, de forma que la función del cerebro se puede afectar sin tener en cuenta la barrera hematoencefálica; 3) un medio directo para afectar al hipotálamo, sólo hay una hendidura sináptica entre los receptores de feromonas y el hipotálamo; y 4) proporciona un efecto del fármaco altamente específico, reduciendo así mucho el potencial de efectos secundarios indeseables, debido a que los nervios sensoriales se dirigen a un sitio específico en el cerebro. Objetivos, ventajas y nuevas características adicionales de la invención se expondrán en parte en la siguiente descripción, y en parte serán evidentes para los expertos en la técnica cuando examinen lo siguiente, o se pueden aprender por la práctica de la invención.
Los objetivos de esta invención se logran proporcionando una composición farmacéutica adecuada para administración nasal en un individuo. La composición contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y un esteroide pregnano con la fórmula:
2
en la que P_{1} es oxo, \alpha- o \beta-hidroxi, \alpha- o \beta-acetoxi, \alpha- o \beta-propionoxi, \alpha- o \beta-alcoxi C_{1-6}, \alpha- o \beta-aciloxi C_{1-6}, o \alpha- o \beta-benciloxi;
``a'', ``b'', ``c'', ``d'', ``e'', ``f'', ``g'', ``h'', ``i'', ``j'', ``m'' y ``n'', son sitios alternativos para dobles enlaces opcionales, y ``k'' puede estar ausente o presente con ``j'' para formar un triple enlace;
P_{2} es hidroxi, hidrógeno, alcoxi inferior de 1 a 6 átomos de carbono, o P_{2 } está ausente;
P_{3} es oxo, hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior de 1-6 átomos de carbono o halógeno;
P_{4} es metilo o etilo;
P_{5} es hidrógeno, metilo o halógeno;
P_{6} es hidrógeno o metilo.
Una clase preferida de composiciones de esteroides contienen esteroides en los que ``d'' es un doble enlace, y opcionalmente ``b'' está presente como un doble enlace. Otra clase preferida tiene ``a'', ``d'' y ``e'' presentes, y g o h están opcionalmente presentes. Si ``g'' está presente en este caso entonces ``n'' está opcionalmente presente. Otra clase preferida tiene ``c'' presente, con ``f'' presente opcionalmente.
La nueva clase de 19-norpregnanos son los de los ejemplos 1, 4-8, 11-15, 17-24 y 30.
Las expresiones alquilo inferior, alcoxi inferior, etc., se entiende que abarcan cadenas de carbonos de 1 a 6 átomos de carbonos, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Otros objetivos de esta invención se logran proporcionando un procedimiento para alterar la función hipotalámica y/o la función autónoma en un individuo. Se proporciona un ligando para un quimiorreceptor expuesto en la superficie de una célula neuroepitelial nasal, en el que la célula es una parte de un tejido distinto del epitelio olfatorio; y el ligando se administra dentro de un conducto nasal del individuo, de forma que el ligando se une específicamente al quimiorreceptor, dando como resultado una alteración de la función hipotalámica del individuo.
Todas las realizaciones de esa solicitud se refieren a, e incluyen los equivalentes funcionales de las estructuras de esteroide descritas en estas realizaciones y las de los esteroides modificados que demuestran dicha equivalencia funcional.
En el siguiente cuadro se muestran los 19-norpregnanos particularmente preferidos.
(Cuadro pasa a página siguiente)
3
4 
\newpage
Síntesis de subestructuras: Tipo E
5
También una estructura disponible en el comercio, por ejemplo la 17\alpha-etinil-19-nortestosterona.
6
Esta es una estructura disponible en el comercio, por ejemplo estrona, etinilestradiol.
7
Pierre Crabble, Patente de EE.UU. 3.492.318, 1970.
8
Esta es una subestructura disponible en el comercio, por ejemplo 6-deshidroestrona.
9
Véase Ejemplo.
10
Véase Ejemplo.
11
Véase Ejemplo.
12
Esta es una subestructura disponible en el comercio, por ejemplo Equilina.
15 
\newpage
Esta es una subestructura disponible en el comercio, por ejemplo Equilenina.
16
Véase Ejemplo.
17
Véase Ejemplo.
18
Véase Ejemplo.
Síntesis de subestructuras: Tipo P
19
20
Véase también Ejemplo.
21
23
25
26
27
Frank B. Colton, Patente de EE.UU. 2.840.582, 1958.
29
Pierre Crabble y Esperanza Velarde, Patente de EE.UU. 3.681.410, 1972.
30
31
Pierre Crabble, Patente de EE.UU. 3.492.318, 1970.
32
Klaus Prezewowsky y Rudolf Wiechert, Patente de EE.UU. 3.682.983, 1972.
Metilnorpregnanos
Los 19-norpregnanos en esta serie se pueden preparar con un grupo metilo en las posiciones 6\alpha, 7\alpha, 18, 20, ó 21.
La Patente de EE.UU. 3.681.410 enseña la preparación de análogos 6\alpha-metilo.
33
La Patente de EE.UU. 3.682.983 enseña la preparación de análogos 18-metilo.
34
La Patente de EE.UU. 3.492.318 enseña la preparación de análogos 7\alpha, 18 y 21-metilo.
35 
\newpage
Análogo 21-metilo:
36
Análogos 7\alpha, 18, 20 y 21-metilo.
37 
\newpage
Además ciertos precursores metilados están disponibles en el comercio, por ejemplo:
38
A partir de éstos, se pueden preparar análogos 7\alpha-metilo o 18-metilo de sustancias en las que la estrona o 17\alpha-etinil-19-nortestosterona (noretindrona) son los precursores, respectivamente.
Halogenonorpregnanos
La Patente de EE.UU. 2.840.582 enseña la preparación de:
39
La Patente de EE.UU. 3.681.410 enseña la preparación de:
40
Los derivados alcoxi se preparan a partir de sus correspondientes esteroides hidroxi por reacción con un agente de alquilación tal como fluoroborato de trimetiloxonio, fluoroborato de trietiloxonio o fluorosulfonato de metilo, en un disolvente clorocarbonado inerte tal como cloruro de metileno. Alternativamente, se pueden usar agentes de alquilación tales como haluros de alquilo, tosilatos de alquilo, mesilatos de alquilo y sulfato de dialquilo, con una base tal como NaH, KM o KOBut, óxido de plata u óxido de bario, en disolventes polares apróticos tal como por ejemplo, DMF, DMSO y hexametilfosforamida.
Los expertos en la técnica conocen procedimientos generales para reacciones sintéticas de esteroides. Cuando el tiempo y temperatura de las reacciones se debe determinar, éstos se pueden determinar por metodología rutinaria. Después de añadir los reactivos necesarios, la mezcla se agita en atmósfera inerte y se sacan partes alícuotas a intervalos de cada hora. Las partes alícuotas se analizan por cromatografía para controlar la desaparición de material prima, momento en el que se inicia el procedimiento de tratamiento. Si la materia prima no se ha consumido en veinticuatro horas, la mezcla se calienta a reflujo y se analizan partes alícuotas cada hora, como antes, hasta que la materia prima desaparece. En este caso, la mezcla se deja enfriar antes de iniciar el procedimiento de tratamiento.
La purificación de los productos se lleva a cabo mediante cromatografía y/o cristalización, como conocen los expertos en la técnica.
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso
Una realización de la presente invención es un procedimiento para alterar la función hipotalámica de un individuo. Otra realización es alterar una funciónautónoma de un individuo. Estas funciones autónomas incluyen, pero no se limita, ritmo cardiaco, velocidad respiratoria, modelo de ondas cerebrales (porcentaje de actividad alfa-cortical), y temperatura corporal. Otras realizaciones incluyen, pero no se limita, procedimientos para disminuir el estado afectivo negativo, estado de animo negativo o rasgos de la personalidad negativos de un individuo. Otra realización es un procedimiento para tratar la tensión premenstrual en mujeres. Todas estas realizaciones se llevan a cabo mediante la administración por vía nasal, no sistémica, de ciertos esteroides pregnano, combinaciones de esteroides pregnano y combinaciones de uno o más esteroides pregnano, y uno o más esteroides androstano y/o estreno.
Este modo particular de administración se distingue de modos alternativos, tales como ingestión o inyección, de varias formas importante, en virtud del contacto directo con el OVN proporcionado por la administración nasal del ligando esteroide. En los procedimientos de esta invención, el ligando adecuado se administra directamente a los quimiorreceptores en el conducto nasal y el órgano vomeronasal, sin píldoras o agujas, es decir de forma no invasiva. La acción del fármaco es mediada por la unión de los ligandos, descritos en la presente invención, a receptores específicos expuestos por las células neuroepiteliales en la nariz, preferiblemente en el OVN. Además, el modo de acción del fármaco es a través del sistema nervioso y no a través del sistema circulatorio, por lo tanto la función del cerebro se puede afectar sin tener en cuenta la barrera hematoencefálica. Estos procedimientos de tratamiento proporcionan un medio directo para afectar al hipotálamo a través del sistema nervioso porque sólo hay una hendidura sináptica entre los receptores de feromonas y el hipotálamo. Debido a que los nervios sensoriales se dirigen a un sitio específico en el cerebro, este procedimiento tiene un efecto del fármaco altamente específico, reduciendo así mucho el potencial de efectos secundarios indeseables.
El contacto con el OVN es importante porque el OVN está asociado con la función del quimiorreceptor/feromona. El OVN consta de un par de divertículos tubulares ciegos que se encuentran en el margen inferior del septo nasal. El OVN contiene neuroepitelio, cuyos axones tienen sinapsis directa a la amígdala, y de aquí al hipotálamo. La existencia del OVN está bien documentada en la mayoría de los vertebrados terrestres incluyendo el feto humano; sin embargo, se cree que en seres humanos adultos, generalmente es rudimentaria (Véase Johnson y col., véase antes).
Actividad antifertilidad
Se probó el esteroide 19-norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol (compuesto E2/P4 en el cuadro de 19-norpregnanos) en el OVN de ratas hembra. El EVG y la frecuencia de descarga del nervio vomeronasal (nVN) se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. Estos datos muestran la estimulación del OVN. Se mostró que el esteroide E2/P4 tenía actividad de antifertilidad postcoital cuando se administraba vía oral a ratas hembra mientras tenían actividad hormonal baja (medida por la unión de estrógeno-receptor). (Peters y col., J. Med. Chem., 1989, 32, 1642-52). Los datos de las Figuras 1 y 2 sugieren que esta actividad de antifertilidad se puede explicar porque E2/P4 no es una hormona, sino que actúa como una vomeroferina por estimulación del OVN, que a su vez afecta al hipotálamo. De acuerdo con los datos del modelo de rata, el compuesto E2/P4 también muestra estimulación del OVN en mujeres (véase Figura 22), y en menor grado, en hombres (véase Figura 44), y por lo tanto, se espera que las vomeroferinas tengan actividad de antifertilidad en seres humanos.
La estimulación del hipotálamo por el OVN puede permitir suprimir la liberación de LH y FSH. Esto puede proporcionar un procedimiento clínico para tratar el cáncer de próstata, pubertad precoz (en machos y hembras), endometriosis, leiomioma uterino, cáncer de pecho, síndrome premenstrual y hemorragia uterina disfuncional.
Las sustancias ligando descritas en la presente invención, o sus derivados de sulfato, cipionato, benzoato, propionato o glucuronato, se pueden administrar directamente, pero preferiblemente se administran en forma de composiciones. Se preparan en una forma de dosificación líquida, tal como por ejemplo, líquidos, suspensiones o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para una sola administración de dosificaciones precisas. Las dosificaciones líquidas se pueden administrar en forma de gotas nasales o en forma de un aerosol. Alternativamente, el compuesto activo se puede preparar en forma de una composición de crema o una pomada y aplicar por vía tópica dentro de la cavidad nasal. Además, se puede administrar una vomeroferina en forma de vapor contenido en un soplo de aire liberado en la cavidad nasal. Como otra alternativa, la liberación se puede producir por liberación controlada de estos agentes encapsulándolos a granel o a nivel microscópico usando polímeros sintéticos, tales como silicona, y polímeros naturales tales como gelatina o celulosa. La tasa de liberación se puede controlar por la elección adecuada del sistema polímero usado para controlar la velocidad de difusión (Langer, R.S. y Peppas, N.A., Biomaterials 2, 201, 1981). Los polímeros naturales tales como gelatina y celulosa se disuelven lentamente en cuestión de minutos a horas, mientras que la silicona permanece intacta durante un periodo de meses. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional, uno o más de los compuestos 19-nor-pregnanos activos, y la composición puede o no incluir adicionalmente uno o más esteroides androstano o estreno. Además, las composiciones pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
El medio más probable de comunicación de un ligando semiquímico es la inhalación de una feromona natural presente en la piel de otro. Se calcula que la concentración máxima natural de un esteroide pregnano en la piel humana es de 2 a 7 ng/cm^{2}. Durante el contacto íntimo se calcula que un ser humano estaría expuesto a no más de 700 ng de un esteroide natural. Puesto que estos compuestos son relativamente no volátiles, se calcula que, incluso durante el contacto íntimo un sujeto humano no inhalaría más de 0,7 pg de un esteroide natural de la piel de otro. De la cantidad inhalada sólo aproximadamente 1% llegaría a los receptores del órgano vomeronasal. Por lo tanto, la exposición natural máxima calculada a las feromonas producidas naturalmente sería 0,007 pg.
La cantidad de vomeroferina administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se va a tratar, la gravedad de la afección, la forma de administración, la frecuencia de administración, y el criterio del médico que prescribe. Sin embargo, una sola dosificación de al menos aproximadamente 10 picogramos, liberada directamente en el lumen del órgano vomeronasal, es eficaz para provocar una respuesta autónoma transitoria. Cuando se administra en la cavidad nasal, la dosificación es aproximadamente de 100 picogramos a aproximadamente 10 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 1 nanogramo a aproximadamente 10 microgramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 nanogramos a aproximadamente 1 microgramo. La frecuencia de administración está convenientemente en el intervalo de una dosis cada hora a una dosis mensual, preferiblemente de 8 veces/día a una vez cada dos días, más preferiblemente de 1 a 3 veces al día. Las pomadas que contienen uno o más compuestos activos y adyuvantes opcionales farmacéuticos en un vehículo, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, se pueden preparar usando una base tal como por ejemplo, vaselina, manteca o lanolina.
Las composiciones farmacéuticamente administrables licuadas, se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc. un compuesto activo como se ha definido antes y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar también puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tampón del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaureato de sorbitán, acetato sódico trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Los procedimientos actuales para preparar dichas formas de dosificación, son conocidos o serán evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Ed., 1975. La composición o formulación que se va a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad de uno o más de los compuestos activos en una cantidad eficaz para aliviar los síntomas del sujeto que se esté tratando.
Para la administración por aerosol, el ingrediente activo preferiblemente se suministra de una forma finamente divida junto con un tensioactivo y un propelente. Porcentajes típicos de ingredientes activos son de 0,001 a 2% en peso, preferiblemente de 0,004 a 0,10%.
Por supuesto, los tensioactivos no deben ser tóxicos, y preferiblemente deben ser solubles en el propelente. Son representativos de estos agentes ésteres o ésteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono, tal como los ácidos caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, olesteárico y oleico, con un alcohol polihídrico alifático o su anhídrido cíclico, tal como por ejemplo, anhídridos de etilenglicol, glicerol, eritritol, arabitol, manitol, sorbitol, y hexitol derivados del sorbitol (los ésteres de sorbitán vendidos con la marca registrada ``Spans'') y los derivados de polioxietileno y polioxopropileno de estos ésteres. Se pueden usar ésteres mixtos, tales como glicéridos mixtos o naturales. Los agentes tensioactivos preferidos son los oleatos de sorbitán, por ejemplo, los vendidos con las marcas registradas ``Aralcel C'' (sesquioleato de sorbitán), ``Span 80'' (monooleato de sorbitán) y ``Span 85'' (trioleato de sorbitán). El tensioactivo puede constituir 0,1-20% en peso de la composición, preferiblemente 0,25-5%.
El resto de la composición normalmente es propelente. Los propelentes licuados típicamente son gases en condiciones ambiente, y se condensan con presión. Entre los propelentes licuados adecuados están los alcanos inferiores que contienen hasta cinco átomos de carbono, tales como butano y propano; alcanos fluorados y fluoroclorados, tales como los vencidos con la marca registrada ``Freon''. También se pueden usar mezclas de los anteriores.
Cuando se prepara el aerosol, se carga un envase equipado con una válvula adecuada, con el propelente adecuado que contiene el ingrediente activo finamente dividido y tensioactivo. Así los ingredientes se mantienen a una presión elevada hasta que son liberados por accionamiento de la válvula.
Todavía otro medio de administración es la aplicación tópica de una composición líquida volátil en la piel, preferiblemente la piel facial, de un individuo. Normalmente la composición contendrá un alcohol tal como etanol o isopropanol. También se puede incluir un agente de olor agradable en la composición.
Medición del estado afectivo, estado de ánimo y rasgo de la personalidad
Los estados sentimentales asociados con estados afectivos, estados de ánimo y rasgos de la personalidad, generalmente se miden usando un cuestionario. Por ejemplo, se pueden suministrar a un individuo cuestionarios que constan de una serie de adjetivos que se refieren a los estados sentimentales. El individuo evalúa su estado sentimental descrito por el adjetivo y valora la intensidad del sentimiento en una escala numérica. El agrupamiento de adjetivos relacionados y el análisis estadístico de la evaluación de cada adjetivo de un sujeto, proporcionan una base para la medición de diferentes estados sentimentales.
Alternativamente, los estados sentimentales se pueden medir por cambios autónomos, tales como los usados en las evaluaciones con polígrafo (respuesta galvánica de la piel, ritmo del pulso y similares). Cabanac, M., Annual Review of Physiology (1975) 37:415; Hardy, J.D., ``Body Temperature Regulation'', Chapter 59, pp. 1417. En; Medical Phsicology. Vol. II, Ed.: VB Mountcastle (1980); Wolfram Bouscein. Electrodermal Activity (Plenum Press 1992). Además se pueden evaluar indicaciones no verbales tales como la expresión facial y postura corporal.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren, pero no limiten, la invención.
Las abreviaturas usadas en los ejemplos son las siguientes: ac. = acuoso; T.a. = temperatura ambiente; PE = éter de petróleo (p.e. 50-70ºC); DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; THF = tetrahidrofurano.
Esquema 1 Síntesis de 19-norpregnanos
41
411
410
412
Esquema 2 Síntesis de norpregnanos adicionales
42
420
Esquema 3 Síntesis adicoonales de norpregnanos
43
430
431
Esquema 4 17-etilenación de cetonas
44
440
441
Ejemplo 1 19-Norpregna-4,20-dien-3\beta-ol, 1
Se agitó una suspensión de 19-norpregna-4,20-dien-3-ona (0,38 g, 13 mmoles) y tri-t-butoxi-hidruro de litio y aluminio (1,36 g, 5,35 mmoles) en 20 ml de éter anhidro, 5 h a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió sal de Glauber (6,74 g). La mezcla resultante se agitó 5 min, y después se filtró por una frita de vidrio. El residuo se lavó con 5 porciones de 20 ml de éter, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa en gel de sílice GF usando acetato de etilo/cloruro de metileno al 5% como eluyente, para dar una resina amarilla (39,6 mg, 0,138 mmoles, 11%) homogénea por TLC (acetato de etilo/cloruro de metileno al 5% en gel de sílice; R_{f} 0,29).
Ejemplo 2 19-Norpregna-1,3,5(10),17,20-pentaen-3-ol, 2
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (LAH, 256,1 mg, 6,748 mmoles) y cloruro de aluminio (296,8 mg, 2,227 mmoles) en 20 ml de éter anhidro en atmósfera de argón, se añadió etinilestradiol (1,0000 g, 3,3738 mmoles) en 20 ml de éter anhidro. Después de refluir 20 h, la reacción se hidrolizó por adición de sal de Glauber (2,00 g) y se agitó 2 h adicionales. Después la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el residuo se lavó con 3 porciones de 10 ml de acetato de etilo. La concentración de los filtrados combinados, cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 15%, y recristalización dos veces en etanol acuoso, dieron agujas ligeramente tostadas (367,5 mg, 1,311 mmoles, 39%), p.f. 132-133ºC, homogéneas por TLC (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice; R_{f} 0,36; estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol R_{f} 0,36).
Ejemplo 3 19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol-20\beta-ino, 3
A una solución enfriada (baño de hielo seco/acetona) de 19-norpregna-1,3,5(10),17,20-pentaen-3-ol (2, 280,4 mg, 1,000 mmoles) en 28 ml de THF anhidro, en atmósfera de argón, se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 1,2 ml, 3,0 mmoles) en 10 min. Se continuó agitando durante 18 h, y durante este tiempo la reacción se dejó calentar gradualmente a T.a. La reacción se hidrolizó con 25 ml de HCl 1 N, y después se extrajo con 3 porciones de 10 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, + 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida de la resina amarilla resultante en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 20% seguido de recristalización en etanol acuoso, dio agujas blancas y finas (150,5 mg, 0,5367 mmoles, 54%), p.f. 148-149ºC, homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice; R_{f} 0,34; materia prima R_{f} 0,37).
Ejemplo 4 19-Norpregna-1,3,5(10),16,20-pentaen-3-ol, 4
Se añadió norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol-20-ino (200,0 mg, 0,7184 mmoles) en 9 ml de THF anhidro, a aproximadamente 30 ml de amoniaco anhidro. Se añadió sodio (0,07 g, 3 mg-átomo) en pequeños trozos, y la reacción se agitó 1 h, y durante este tiempo el color desapareció. Se añadió etanol absoluto (3 ml) y la mezcla se dejó calentar a T.a. toda la noche. Se añadió HCl (1 N, 20 ml), y la mezcla se extrajo tres veces con porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de cloruro de metileno, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa (gel de sílice GF, con acetato de etilo/hexanos al 20%) de la resina de color ámbar resultante, seguido de recristalización en benceno/hexanos, dio un polvo de color hueso, p.f. 123-125ºC. La TLC (acetato de etilo/hexanos al 20%) mostró un producto mayoritario (R_{f} 0,38) con un contaminante minoritario (R_{f} 0,04).
Ejemplo 5 19-Norpregna-5(10),20-dien-3-ona, 5
Se disolvió el (19-norpregna-2,5(10),20-trien-3-il)-metil-éter (750,0 mg, 2,513 mmoles) en 80 ml de acetona y se añadió ácido oxálico (0,88 g, 7,0 mmoles) en 12 ml de agua. Se añadió más acetona (20 ml) para devolver la mayor parte del precipitado a la solución, y la reacción se agitó 6 h. Después de hidrolizar con solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml), la mezcla de reacción se trató dos veces con porciones de 40 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de acetato de etilo, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 10%) dio una resina incolora (0,54 g, 1,9 mmoles, 76%).
Ejemplo 6 19-Norpregna-5(10),20-dien-3-ol, 6
A una solución en éter (8,4 ml) de 19-norpregna-5(10),20-dien-3-ona (0,42 g, 1,5 mmoles) se añadieron 69,7 mg (1,84 mmoles) de LAH, y la reacción se agitó 30 min. Se añadió sal de Glauber (2,79 g) y la suspensión se agitó 10 min adicionales. Después la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el residuo se extrajo con 4 porciones de 35 ml de éter. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y el aceite resultante se trató por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice) para dar una espuma de color hueso (0,38 g, 1,3 mmoles, 88%).
Ejemplo 7 19-Norpregna-4,20-dien-10\beta-ol-3-ona, 7
La 19-norpregna-5(10),20-dien-3-ona (5, 0,45 g, 1,6 mmoles) en DMF (5,7 ml) se enfrió en un baño de hielo-acetona, y se añadió reactivo de Jones (2,67 M, 0,19 ml, 0,51 mmoles). Después de agitar 1 1/2 horas, se añadieron 0,19 ml adicionales de reactivo de Jones. Se continuó agitando 45 min, después de lo cual se añadieron 0,38 ml de reactivo de Jones. Después de 1 hora más de agitación, la reacción se hidrolizó por adición de 2-propanol (0,38 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con 3 porciones de 50 ml de agua + 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de acetato de etilo, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa en alúmina con acetato de etilo/hexano al 50% dio una película blanca cristalina (89,2 mg, 0,297 mmoles, 19%). La TLC (acetato de etilo/hexanos al 50% en gel de sílice) mostró principalmente producto (R_{f} 0,46) contaminado con un poco de material prima (R_{f} 0,73).
Ejemplo 8 19-Norpregna-4,9(10),20-trien-3-ona, 8
Una solución de 19-norpregna-5(10),20-dien-3-ona (0,34 g, 1,2 mmoles) en piridina anhidra (4,0 ml, 49 mmoles) se enfrió en un baño de hielo-sal por debajo de -8ºC, y se añadió perbromuro de bromuro de piridinio sólido (1,26 g, 3,94 mmoles) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no superaba -2ºC. Después de agitar 1 min, se añadieron 0,20 g de fenol, se quitó el baño frío, y la reacción se agitó a T.a. durante 24 h. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con 50 ml de HCl 1 N + 25 ml de solución saturada de CuSO_{4} + 25 ml de hidróxido sódico al 5% + 25 ml de agua + 25 ml de salmuera. Después la mezcla se secó sobre sulfato sódico durante 4 h, y después se filtró por una frita de vidrio. El residuo se lavó con 10 ml de acetato de etilo, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El jarabe oscuro resultante (512,8 mg) se recogió en 8 ml de etanol absoluto, se añadió cinc en polvo (260,8 mg, 3,990-mg-átomo), y la suspensión se refluyó 1/2 h. La mezcla de reducción se filtró a través de algodón y el residuo se lavó con 10 ml de etanol. La concentración de los filtrados combinados y la purificación dos veces por TLC preparativa, primero en gel de sílice GF (1000 \mu, acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente) y después en alúmina GF (1000 \mu, acetato de etilo/hexanos al 20%), dio una resina casi incolora (152,8 mg, 0,5410 mmoles, 45%) homogénea por TLC (R_{f} 0,22, acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice, pregna-4,20-dien-3-ona R_{f} 0,25).
Ejemplo 9 19-Norpregna-1,3,5(10),20-tetraen-3-ol, 9
Se añadió diacetato de etinilestradiol (2,0004 g, 5,2576 mmoles) en 100 ml de THF anhidro, a aproximadamente 140 ml de NH_{3} anhidro y se añadió sodio (1,88 g, 81,8 mg-átomo) en pequeñas tajadas en 5 min. Después de agitar la solución azul oscuro 1 h, se añadió etanol absoluto y la reacción se dejó calentar gradualmente a T.a. toda la noche. Se añadieron 100 ml de HCl 1 N, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con porciones de 50 ml de éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 3 porciones de 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en 25 ml de cloruro de metileno, se secaron sobre sulfato sódico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó dos veces con porciones de 10 ml de cloruro de metileno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice) dio un sólido blanco cristalino con manchas amarillas (0,86 g, 3,0 mmoles, 58%).
Ejemplo 10 (19-Norpregna-1,3,5(10),20-tetraen-3-il)-metil-éter, 10
Al 19-norpregna-1,3,5(10),20-tetraen-3-ol (9, 0,86 g, 3,0 mmoles) en 75 ml de etanol al 90%, se añadió carbonato potásico (6,73 g, 55,2 mmoles) y la suspensión se refluyó 1/2 h. Se añadió sulfato de dimetilo (0,75 ml) y la reacción se refluyó 1/2 h adicional. Se añadió sulfato de dimetilo en 3 partes alícuotas de 1,8 ml (total = 6,15 ml, 65,0 mmoles) en 1 h, y se continuó refluyendo durante 1/2 h. Se añadió agua helada (65 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 2 h. La suspensión se centrifugó y después se filtró a través de una frita gruesa. El residuo se lavó con 50 ml de agua + 50 ml de hidróxido sódico al 5% + 3 porciones de 50 ml de agua. El residuo se recristalizó en etanol acuoso para dar agujas blancas finas, p.f. 108,5-110ºC (p.f. bibl. 108-110ºC).
Ejemplo 11 Acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-6-on-20-in-3-ilo, 11
Se suspendió trióxido de cromo (2,68 g, 2,68 mmoles) en 40 ml de cloruro de metileno y la suspensión se enfrió en un baño de hielo-sal a -8ºC. Se añadió 3,5-dimetilpirazol (2,58 g, 26,8 mmoles), y la suspensión se agitó 20 min. Se añadió acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-20-in-3-ilo (0,86 g, 2,7 mmoles) en 5 min, de forma que la temperatura de reacción no superara -7ºC. Después de agitar 2 h adicionales, la mezcla de reacción se vertió por una columna de 30 mm x 116 mm de gel de sílice, y se continuó eluyendo con presión, con cloruro de metileno. La concentración de las fracciones adecuadas dio una película marrón (0,16 g, 0,48 mmoles, 18%).
Ejemplo 12 19-Norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3,6\beta-diol-20-ino, 12
Se suspendió el acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-6-on-20-in-3-ilo (11, 0,16 g, 0,48 mmoles) en 20 ml de éter anhidro, se añadió LAH (36,7 mg, 0,967 mmoles), y la mezcla se refluyó con exclusión de agua durante 18 h. Después de enfriar, se añadieron 1,22 g de sal de Glauber y la suspensión se agitó 1/2 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el residuo se lavó con 4 porciones de 10 ml de acetato de etilo caliente. La concentración de los filtrados combinados, seguido de purificación por TLC preparativa (acetato de etilo/hexano al 50% en gel de sílice GF, 1000 \mu) dieron un sólido blanco (26,0 mg, 88,3 \mumoles, 18%), homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 50% en gel de sílice; R_{f} 0,48).
Ejemplo 13 19-Norpregna-1,3,5(10),7,17-pentaen-3-ol, 13
Se pusieron bromuro de etiltrifenilfosfonio (1,3947 g, 3,7572 mmoles) y t-butóxido potásico (422,5 mg, 3,765 mmoles) suspendidos en DMSO anhidro (4,1 ml) en atmósfera de argón en un baño de aceite (80-84ºC) y se agitaron 1 h. Se añadió equilina (200,2 mg, 0,7459 mmoles) en 4,1 ml de DMSO anhidro y la reacción se agitó una hora adicional. Después de enfriar, se añadieron 25 ml de hielo-HCl 1 N y la mezcla se extrajo tres veces con porciones de 20 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice) seguido de TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice GF, 1000 \mu) dio una resina ligeramente amarilla (182,9 mg, 0,6523 mmoles, 87%) homogénea por TLC (acetato de etilo/hexanos al 20% R_{f} 0,42).
Ejemplo 14 19-Norpregna-1,3,5(10),6,17-pentaen-3-ol, 14
Se pusieron bromuro de etiltrifenilfosfonio (1,3945 g, 3,7561 mmoles) y t-butóxido potásico (422,8 mg, 3,768 mmoles) suspendidos en 4,7 ml de DMSO anhidro en atmósfera de argón, en un baño a 77-79ºC y se agitaron 1 h. Se añadió 6-deshidroestrona (200,4 mg, 0,7466 mmoles) en 4,1 ml de DMSO anhidro y la reacción se agitó 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se vertió en 25 ml de hielo-HCl 1 N. La mezcla se extrajo tres veces con 20 ml de éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 15%) y TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice GF, 1000 \mu) dieron un sólido cristalino de color hueso (212,9 mg, >100%) homogénea por TLC (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice R_{f} 0,21).
Ejemplo 15 19-Norpregna-1,3,5(10),6,8,17-hexaen-3-ol, 15
Se pusieron bromuro de etiltrifenilfosfonio (1,3945 g, 3,7561 mmoles) y t-butóxido potásico (422,3 mg, 3,763 mmoles) suspendidos en 4,1 ml de DMSO anhidro en atmósfera de argón, en un baño de aceite (74-83ºC) y la reacción se agitó 1 h. Se añadió equilenina (200,2 mg, 0,7518 mmoles) en 4,1 ml de DMSO anhidro, y la reacción se agitó una hora adicional. La mezcla se vertió en 25 ml de hielo-HCl 1 N y se extrajo tres veces con porciones de 20 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 20%) y TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice GF, 1000 \mu) dieron una cera cristalina, amarillo claro (180,6 mg, 0,6487 mmoles, 86%) homogénea por TLC.
Esquema 5
Síntesis de 19-norpregnenos catalizada por Pd(II)
45
Ejemplo de preparación 16
17-Yodo-estra-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol, 16
A la 17-hidrazona de equilina bruta (1,0058 g, \leq3,5000 mmoles) en 21 ml de THF anhidro + 4,4 ml (32 mmoles) de trietilamina en atmósfera de Ar, y enfriados en un baño de hielo, se añadió yodo (2,10 g, 16,5 mmoles) en 21 ml de THF anhidro en 33 min, hasta que el color amarillo persistió y cesó la evolución de gas (solución de I_{2} que queda: 5 1/2 ml). Se continuó agitando 20 min, y después de este tiempo la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se volvió a suspender en 90 ml de éter. La suspensión se lavó con 35 ml de HCl 1 N + 35 g de pentahidrato de tiosulfato sódico al 5% (peso/peso) + 35 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 35 ml de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice) del residuo dio una espuma amarilla (953,8 mg, 2,522 mmoles, 72%).
Ejemplo 17 19-Norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol, 17
Una mezcla de 17-yodo-estra-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol (953,8 mg, 2,522 mmoles), complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-CH_{2}Cl_{2} (51,5 mg, 63,1 \mumoles), 10 ml de THF, 2,8 ml (2,8 mmoles) de trietilborano 1,0 M en THF, y 2,5 ml de hidróxido sódico al 15% (peso/peso), se refluyó en atmósfera de Ar durante 24 h. Después de enfriar, se añadieron 10 ml de HCl 1 N y la mezcla de reacción se extrajo 3 veces con porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de cloruro de metileno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice GF, 1000 \mu) del residuo dio una resina de color ámbar (54,4 mg, 0,194 mmoles, 7,7%) homogénea por TLC (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice; producto R_{f} 0,39; 17-yodoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol R_{f} 0,37).
Ejemplo 18 (19-Norpregna-2,5(10),16-trien-3-il)-metil-éter, 18
Se añadió el (19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter (1,00 g, 2,27 mmoles) en 15 ml de THF anhidro + 11,4 g de t-butanol, a aproximadamente 100 ml de amoniaco anhidro, seguido de 0,41 g de hilo de litio cortado en pequeños trozos. Después de agitar 4 h, la reacción se hidrolizó con adición de 3,8 ml de metanol anhidro y se dejó que el amoniaco hirviera durante 3 h. Se añadieron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo dos veces con porciones de 100 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 3 veces con porciones de 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La recristalización del jarabe resultante en etanol al 95% dio cristales blancos (586,7 mg, 1,966 mmoles, 58%), p.f. 70-72ºC.
Ejemplo 19 19-Norpregna-4,16-dien-3-ona, 19
A una solución de (19-norpregna-2,5(10),16-trien-3-il)-metil-éter (3, 298,5 mg, 1,000 mmoles) en 8 ml de acetona + 2,5 ml de metanol, se añadieron 2,5 ml de HCl 1 N. Después de agitar 1 h, la hidrólisis se paró por adición cuidadosa de 3,00 g de bicarbonato sódico. Una vez que cesó la efervescencia, la mezcla se extrajo tres veces con porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de cloruro de metileno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice GF, 1000 \mu) dos veces, de la resina de color ámbar resultante proporcionó un sólido amarillo (107,4 mg, 0,3776 mmoles, 38%) homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice; producto R_{f} 0,29; pregna-4,16-dien-3-ona R_{f} 0,32).
Ejemplo 20 19-Norpregna-5(10),16-dien-3-ona, 20
A una solución de (19-norpregna-2,5(10),16-trien-3-il)-metil-éter (18, 1,38 g, 4,62 mmoles) en 65 ml de acetona, se añadieron 1,60 g (12,7 mmoles) de dihidrato de ácido oxálico en 23 ml de agua. Se añadieron 85 ml de acetona y la mezcla de reacción se agitó 8 h. La hidrólisis se paró con la adición de 65 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo tres veces con porciones de 100 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con porciones de 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico toda la noche, y se filtraron por una frita de vidrio. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice) del jarabe resultante, seguido de recristalización en hexanos dio dos cosechas de cristales blancos (775,8 mg, 2,727 mmoles, 59%). Para la primera cosecha: p.f. 82,5-85ºC; TLC (acetato de etilo/hexanos al 5% en gel de sílice) R_{f} 0,13; 19-norpregna-4,16-dien-3-ona R_{f} 0,03.
Ejemplo 21 19-Norpregna-4,16-dien-10\beta-ol-3-ona, 21
A una solución de 19-norpregna-5(10),16-dien-3-ona (20, 341,3 mg, 1,200 mmoles) en 8,2 ml de cloroformo enfriado en un baño de acetona/hielo seco, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,89 g, 5,2 mmoles) en 9 ml de éter en 5,5 min. La mezcla de reacción se agitó 2 h y después se dejó en el frigorífico durante 16 h. Después la reacción se vertió en 70 g de pentahidrato de tiosulfato sódico al 5% (peso/peso) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo 3 veces con porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 15 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. Al sólido blanco resultante se añadió hidróxido potásico al 5% (peso/peso) en metanol, y la mezcla se refluyó con exclusión de humedad durante 1 h. Después la mezcla se vertió en 140 ml de hielo/salmuera y se extrajo 3 veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con porciones de 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de éter, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa (gel de sílice GF, 1000 \mu), una vez con acetato de etilo/hexano al 50% y una vez con acetato de etilo/cloruro de metileno al 10%, dio una resina amarilla (157,7 mg, 0,5249 mmoles, 44%) homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 50% en gel de sílice; producto R_{f} 0,32; pregnenolona R_{f} 0,40).
Esquema 6
Síntesis de 19-norpregnanos
46
Ejemplo 22 (19-Norpregna-2,5(10)-dien-3-il)-metil-éter, 22
Una solución de (19-norpregna-1,3,5(10)-trien-3-il)-metil-éter (800,0 mg, 2,680 mmoles) en 12 ml de THF anhidro + 8,86 g de t-butanol, se añadió a aproximadamente 90 ml de amoniaco anhidro, seguido de 0,33 g de hilo de litio cortado en pequeños trozos. Después de agitar 4 h, se añadieron 3,0 ml de metanol y el amoniaco se dejó eliminar por evaporación toda la noche. Se añadieron 80 ml de agua y la mezcla se extrajo dos veces con partes alícuotas de 80 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 3 veces con porciones de 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 25 ml de éter, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La recristalización en etanol acuoso dio un sólido blanco (638,6 mg, 2,125 mmoles, 79%), p.f. 84-88ºC. La TLC (acetato de etilo/hexanos al 5% en gel de sílice) mostró producto (R_{f} 0,56; materia prima R_{f} 0,49) con trazas de un contaminante menos polar (R_{f }0,80).
Ejemplo 23 19-Norpregna-5(10)-en-3-ona, 23
A una solución de (19-norpregna-2,5(10)-dien-3-il)-metil-éter (22, 500,0 mg, 1,664 mmoles) en 55 ml de acetona se añadió dihidrato de ácido oxálico (0,58 g, 4,6 mmoles) en 8,3 ml de agua. Después de agitar 7 h, se añadieron 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo 3 veces con porciones de 35 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 3 veces con porciones de 35 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico toda la noche, y se filtraron por una frita gruesa. El residuo se lavó con 25 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice) dio un jarabe ligeramente amarillo (394,1 mg, 1,376 mmoles, 83%).
Ejemplo 24 19-Norpregna-4-en-10\beta-ol-3-ona, 24
A una solución de 19-norpregna-5(10)-en-3-ona (23, 330,3 mg, 1,153 mmoles) en 7,9 ml de cloroformo enfriada en un baño de acetona/hielo seco, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,86 g, 5,0 mmoles) en 8,6 ml de éter en 6 min. Después de agitar 2 h, la reacción se almacenó en el frigorífico durante 24 h. Después la mezcla se vertió en 70 g de pentahidrato de tiosulfato sódico al 5% (peso/peso) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 3 veces con porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 15 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. Al jarabe incoloro resultante se añadieron 55 ml de hidróxido potásico al 5% (peso/peso) en metanol y la mezcla se refluyó 1 h con exclusión de humedad. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en 140 ml de salmuera y se extrajo 3 veces con porciones de 100 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con porciones de 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico toda la noche, y se filtraron por una frita gruesa. El residuo se lavó con 25 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa (acetato de etilo/cloruro de metileno al 10% en gel de sílice, GF, 1000 \mu) dio una resina amarilla (105,6 mg, 0,3491 mmoles, 30%). La TLC (acetato de etilo/hexanos al 50% en gel de sílice) mostró producto (R_{f} 0,47; pregnenolona R_{f} 0,42) con una traza de contaminante (R_{f} 0,39).
Esquema 7
Síntesis adicional de 19-norpregnenos
47
470
Ejemplo 25 (19-Norpregna-1,3,5(10),7,17,20-hexaen-3-il)-metil-éter, 25
Se añadió cuidadosamente a hidruro de litio y aluminio (98,4 mg, 2,59 mmoles) y cloruro de aluminio (115,2 mg, 0,8642 mmoles) en atmósfera de Ar, 8,0 ml de THF anhidro, seguido de una solución de (19-norpregna-1,3,5(10),7-tetraen-17\beta-ol-20-in-3-il)-metil-éter (400,0 mg, 1,297 mmoles) en 8,0 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se refluyó 24 h y después se hidrolizó con la adición de 0,77 g de sal de Glauber. Después de agitar 2 h adicionales, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el residuo se extrajo tres veces con porciones de 5 ml de acetato de etilo. La concentración de los filtrados combinados produjo una resina amarillo claro, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 5% en gel de sílice), TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 5% en gel de sílice GF, 1000 \mu), y cristalización en etanol al 95% para dar agujas blancas muy finas (140,1 mg, 0,4791 mmoles, 37%), p.f. 79-96ºC, homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice; producto R_{f} 0,59; (estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter R_{f} 0,62).
Ejemplo 26 (19-Norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-20-in-3-il)-metil-éter, 26
A una solución de (19-norpregna-1,3,5(10),7-tetraen-17\beta-ol-20-in-3-il)-metil-éter (308,4 mg, 0,9999 mmoles) en 2,4-lutidina (2,0 ml, 17 mmoles) se añadió oxicloruro de fósforo (0,31 g, 2,0 mmoles). Después de agitar 18 h, la mezcla de reacción se vertió en 35 ml de ácido sulfúrico 3,6 N y se extrajo 3 veces con porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de ácido sulfúrico 3,6 N + 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 5 ml de cloruro de metileno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La resina oscura residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 5% en gel de sílice) y TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 5%), una vez en gel de sílice GF (1000 \mu) y una vez en alúmina GF (1000 \mu), para producir un sólido amarillo (53,4 mg, 0,184 mmoles, 18%).
Ejemplo 27 Acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-20-in-3-ilo, 27
A una solución de acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),7-tetraen-17\beta-ol-20-in-3-ilo (672,9 mg, 2,000 mmoles) en 2,4-lutidina (4,0 ml, 35 mmoles) se añadió oxicloruro de fósforo (0,63 g, 4,1 mmoles). Después de agitar 16 h, la mezcla de reacción se vertió en 70 ml de ácido sulfúrico 3,6 N y se extrajo tres veces con porciones de 20 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 ml de ácido sulfúrico 3,6 N + 40 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 40 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice) de la espuma resultante, seguido de cristalización en etanol acuoso dio agujas ligeramente amarillas (327,3 mg, 1,028 mmoles, 51%), p.f. 89-94ºC. La TLC (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice) mostró producto (R_{f} 0,31; (19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter R_{f} 0,64) con contaminantes a R_{f} 0,27, 0,14, 0,04 y 0,00.
Ejemplo 28 19-Norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol-20-ino, 28
A una solución de acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-20-in-3-ilo (27, 318,4 mg, 1,000 mmol) en 50 ml de metanol caliente, se añadieron 2,4 ml de hidróxido sódico al 5% (peso/peso). Después de agitar 1/2 h, se añadieron 3 ml de HCl 1 N y la mezcla se concentró a presión reducida. La TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 20% en alúmina GF, 1000 \mu) dio una resina amarillo claro (91,2 mg, 0,330 mmoles, 33%) homogénea por TLC (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice; producto R_{f} 0,36; estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol R_{f} 0,43).
Esquema 8
Síntesis de 19-norpregnenos
48
Ejemplo 29 19-Norpregna-5(10),17-dien-3-ona, 29
A una solución de (19-norpregna-2,5(10),17-trien-3-il)-metil-éter (422,2 mg, 1,415 mmoles) en 45 ml de acetona, se añadió dihidrato del ácido oxálico (0,49 g, 3,9 mmoles) en 7 ml de agua. Después de agitar 7 h, la hidrólisis se paró por adición de 20 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo 3 veces con porciones de 30 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con porciones de 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice) de la película residual dio un jarabe incoloro (0,35 g, 1,2 mmoles, 87%).
Ejemplo 30 19-Norpregna-4,17-dien-10\beta-ol-3-ona, 30
A una solución enfriada (acetona/hielo seco) de 19-norpregna-5(10),17-dien-3-ona (29, 0,35 g, 1,2 mmoles) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,89 g, 5,2 mmoles) en 9 ml de éter. Después de agitar 2 h, la reacción se puso en el frigorífico durante 18 h. Después la mezcla se vertió en 70 g de pentahidrato de tiosulfato sódico al 5% (peso/peso) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo 3 veces con porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 15 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de acetato de etilo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. Al sólido amarillo claro residual se añadió hidróxido potásico al 5% (peso/peso) en metanol (55 ml) y la mezcla se refluyó con exclusión de humedad durante 1 h. Después la reacción se vertió en 140 ml de agua helada y se extrajo con 140 ml de éter. El extracto orgánico se lavó dos veces con porciones de 140 ml de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La película amarilla resultante se sometió a TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 5% en gel de sílice GF, 1000 \mu) para dar una espuma amarillo claro (84,6 mg, 0,282 mmoles, 23%) homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 50% en gel de sílice; producto R_{f} 0,26; deshidroepiandrosterona R_{f} 0,36).
Esquema 9
Síntesis de (19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter
49
Ejemplo 31 19-Norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol, 31
A una mezcla de 17-yodoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (1,14 g, 3,00 mmoles) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-cloruro de monometileno (``catalizador de Pd(II)'', 61,2 mg, 74,9 \mumoles) en tetrahidrofurano (THF, 12 ml) en atmósfera de argón, se añadió trietilborano en THF (1,0 M, 3,3 ml, 3,3 mmoles) seguido de hidróxido sódico al 15% (peso/peso) (3,0 ml), y la mezcla de reacción se refluyó durante 24 h. Después de enfriar, el disolvente se separó a presión reducida, se añadió HCl 1 N (12 ml), y la suspensión residual se extrajo tres veces con partes alícuotas de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 5 ml de cloruro de metileno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice) con posterior recristalización en metanol acuoso dio un polvo blanco (606,2 mg, 2,146 mmoles, 72%), p.f. 124-125ºC, homogéneo por TLC (acetato de etilo/hexanos al 15% en gel de sílice, R_{f} 0,31; materia prima R_{f} 0,27).
Ejemplo 32 (19-Norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter 32, a partir de 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
Se añadió carbonato potásico (0,37 g, 2,7 mmoles) a una solución de 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (31, 500,0 mg, 1,770 mmoles) en acetona (25 ml), y la suspensión se calentó a reflujo con exclusión de humedad. Se añadió sulfato de metilo (0,42 ml, 4,4 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se refluyó con agitación durante 24 g. Después de enfriar, se añadieron 35 ml de hidróxido sódico al 5% (peso/peso) y la mezcla se extrajo tres veces con partes alícuotas de 35 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 35 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La recristalización en etanol acuoso dio agujas blancas (476,3 mg, 1,607 mmoles, 91%), p.f. 97-97,5ºC. La TLC (acetato de etilo/hexanos al 1% en gel de sílice) mostró producto (R_{f} 0,1) con trazas de un contaminante polar (R_{f} 0,00). El p.f. mixto y TLC mostraron que este producto era idéntico al producto preparado a continuación.
Ejemplo 33 (19-Norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter 33, a partir de (17-yodo-19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter
Se intentaron diferentes estrategias para introducir un grupo alquilo en el C-17 del núcleo de estreno antes de encontrar una que funcionara. Como primer intento, el atrapamiento de bromuro de etilo del 17-litioestreno incipiente por eliminación de Shapiro (R. Chamberlin, E.L. Liotta, and F.T. Bond, Org. Syn., 1982, 61:141-146) de la estra-1,3,5(10)-trien-17-tosilhidrazona, simplemente dio el compuesto 17-H. Se supone que el impedimento estérico en la posición 17 impedía la alquilación y en su lugar permitía la abstracción de hidrógeno del bromuro de etilo. El intento de desplazamiento de yoduro del 17-yodoestra-1,4,5(10),16-tetraen-3-ol con cuprato de alquilo (E.J. Corey and G.H. Posner, J. Amer. Chem. Soc. 1968, 90:5615-5616) dio igualmente el producto 17-H, según parece por transmetalación seguido de protonolisis. El desplazamiento de yodo catalizado por níquel (II) usando reactivo de Grignard de etilo (M. Kumada, K. Tamao, and K. Sumitani, Org. Syn., 1978, 58:127-133) falló igualmente.
Sorprendentemente, el desplazamiento de yoduro se hizo usando catálisis de paladio (II). Investigadores anteriores (G.A. Potter, S.E. Barrie, M. Jarman, and M.G. Rowlands, J. Med. Chem., 1995, 38:2463-2471) mostraron que los arilboratos se podían usar para desplazar el triflato de triflatos de 17-enol. Sin embargo, la transferencia de grupos alquilo no parecía probable dada la propensión de los alquilpaladio intermedios a sufrir \beta-eliminación. Usando etilborano como agente de transferencia de alquilo, se desplazó el yoduro de una variedad de 17-yodoestrenos para dar los 17-alquilestrenos deseados (véase esquemas 9 y 10). A una mezcla de (17-yodo-19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3-il)-metil-éter (394,3 mg, 1,000 mmoles), catalizador de Pd(II) (20,4 mg, 25,0 mmoles), hidróxido sódico 3,0 N (1,0 ml) y THF en atmósfera de argón, se añadió trietilborano (1,0 M, 1,1 ml, 1,1 mmoles). Después de refluir 24 h y posterior enfriamiento, la mezcla de reacción se extrajo con 10 ml de benceno. El extracto orgánico se lavó con 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 2 ml de benceno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La recristalización en etanol al 95% con tratamiento con carbón dio agujas tostadas (219,4 mg, 0,7401 mmoles, 74%), p.f. 97ºC. La TLC (acetato de etilo/hexanos al 10% en gel de sílice) muestra trazas de contaminante polar (R_{f} 0,00) junto con producto (R_{f} 0,62; materia prima R_{f} 0,55).
Esquema 10
Síntesis de 19-norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaenos
50
500
501
Ejemplo 34 Estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-hidrazona, 33
Se añadió a equilina (939,4 mg, 3,500 mmoles) suspendida en 6,6 ml de etanol absoluto + 1,6 ml (11 mmoles) de trietilamina, 3,1 ml (99 mmoles) de hidrazina y la mezcla se refluyó con exclusión de humedad durante 1 1/2 h. Después la mezcla de reacción se añadió gota a gota a 28 ml de agua y la suspensión resultante se puso en el frigorífico toda la noche. La filtración a través de una frita gruesa y secado a presión reducida sobre P_{2}O_{5} dio cristales blancos finos (1,0213 g, >100%), p.f. 253-255ºC.
Ejemplo 35 17-yodoestra-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol, 34
La estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-hidrazona bruta (1,0058 g, \leq3,500 mmoles) suspendida en 21 ml de THF anhidro 
\hbox{+ 4,4 ml}
(32 mmoles) de trietilamina en atmósfera de argón, se enfrió en un baño de agua y se añadió yodo (2,10 g, 16,5 mmoles) en 21 ml de THF anhidro en 33 min, hasta que el calor ya no cambió y cesó la evolución de gas (solución de yodo que quedaba: 5,5 ml). Después de agitar 20 min adicionales, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en 90 ml de éter. La suspensión se lavó con 35 ml de HCl 1 N + 35 g de pentahidrato de tiosulfato sódico al 5% (peso/peso) + 35 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 35 ml de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de éter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice) con intento de recristalización, dio una espuma amarilla (953,8 mg, 2,522 mmoles, 72%). Ejemplo 36 17-Norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol, 35
A una mezcla de 17-yodoestra-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol (953,8 mg, 2,522 mmoles) y catalizador de Pd(II) (51,5 mg, 63,1 \mumoles) suspendidos en 10 ml de THF en atmósfera de argón, se añadieron 2,8 ml (2,8 mmoles) de trietilborano 1 M + 2,5 ml de hidróxido sódico al 15% (peso/peso) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de calentar 24 h, tiempo en el cual el THF aparentemente se eliminó por ebullición, el residuo enfriado se suspendió en 10 ml de HCl 1 N y se extrajo tres veces con partes alícuotas de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico + 10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con 10 ml de cloruro de metileno y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La TLC preparativa (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice GF, 1000 \mu) dio una resina de color ámbar (54,4 mg, 0,194 mmoles, 7,7%) homogénea por TLC (acetato de etilo/hexanos al 20% en gel de sílice; R_{f} 0,39; 17-yodoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol R_{f} 0,37).
Ejemplo 37 Estudios electrofisiológicos
Los siguientes estudios electrofisiológicos se llevaron a cabo en voluntarios humanos clínicamente normales de ambos sexos, cuyas edades estaban comprendidas entre 19 y 29 años. No se usaron anestésicos, y se excluyeron las mujeres si estaban embarazadas.
El sistema de estimulación y registro consta de una ``multisonda multifuncional'' descrita en otra parte (Monti-Bloch, L. and Grosser, B.L. (1991) ``Effecto of putative phermomones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium'', J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 39:573582). El electrodo de registro es una bola de plata de 0,3 mm unida a un pequeño hilo de plata (0,1 mm) aislado con Teflón®. La superficie del electrodo se trata primero para producir una interfase de cloruro de plata, y después se cubre con gelatina. Se pone dentro de un catéter de Teflón® de pequeño calibre (diámetro = 5 mm) de forma que el extremo del electrodo sobresalga aproximadamente 2 mm. El catéter de Teflón® tiene 10 cm de longitud y constituye la extensión terminal de un sistema de administración de multicanales que administra una corriente de aire continua que lleva pulsos discretos de estímulo quimiosensorial. La corriente de aire primero pasa a una pequeña cámara y se burbujea por una solución que contiene una vomeroferina o un agente de olor en un diluyente o el diluyente solo. Se usa un solenoide para redirigir rápidamente la corriente de aire desde la cámara a una vía que evita la cámara. Esto crea un pulso discreto de estimulante en la corriente de aire. Un segundo tubo de Teflón® exterior con un diámetro de 2 mm rodea el conjunto de catéter-electrodo, y su extremo central está conectado a un aspirador que proporciona succión continua de 3 ml/s. Esta disposición concéntrica del tubo de succión exterior permite que los estímulos quimiosensoriales emitidos se localicen en la zona que se llama ``minicampo'' (aproximadamente diámetro = 1 mm), y evita la difusión de las sustancias a la zona exterior, el sitio de estimulación pretendido o en el sistema respiratorio. El conjunto entero de estimulante y registrador se pueden poner en el epitelio neurosensorial dentro del OVN, o en la superficie del epitelio olfatorio o respiratorio.
Electro-vomeronasograma (EVG)
Los registros se llevan a cabo en una habitación tranquila con el sujeto en posición supina; la minisonda multifuncional se estabiliza inicialmente dentro de la cavidad nasal usando una retractor nasal puesto en el vestíbulo. Los electrodos de referencia y de conexión a tierra constaban de discos de plata (8 mm), los cuales se ponen ambos en la glabela.
La entrada del OVN o fosa vomeronasal se identifica dilatando primero la apertura nasal y el vestíbulo. Después se usa una lupa binocular de 6x aumentos con iluminación halógeno, para introducir el extremo del conjunto de catéter de Teflón® y electrodo de registro en la apertura del OVN donde se estabiliza a una profundidad de aproximadamente 1 mm dentro del conducto vomeronasal. La posición óptima del electrodo de registro se señala después de probar una despolarización adecuada como respuesta a una sustancia de prueba.
Las señales eléctricas del electrodo de registro se alimentan a un amplificador de C.C. después de lo cual son digitalizadas, controladas por ordenador y almacenadas. Se mide la amplitud entre picos de las señales, y se integra el área bajo la onda de despolarización, mientras se controla continuamente la señal tanto en la pantalla del ordenador como en el osciloscopio digital. Los artefactos producidos por los movimientos respiratorios se borran enseñando a los sujetos a practicar la respiración por la boca con cierre velofaríngeo. Se administran muestras de vomeroferinas con concentración de 25-800 fmoles en la corriente de aire continua durante periodos desde 300 milisegundos a 1 segundo. Normalmente, separan cada serie de cortos pulsos de prueba de 3 a 5 minutos. Todos los componentes de los conductos que llevan los estímulos de prueba están hechos de Teflón®, vidrio o acero inoxidable, y son limpiados y esterilizados cuidadosamente antes de cada uso. La actividad se registró usando electrodos electroencefalográficos (EEG) patrón situados en las posiciones Cz-A1 y Tz-A1 del sistema internacional 10120; el electrodo de conexión a tierra se puso en la apófisis mastoidea. La temperatura de la piel (ST) se registró con una pequeña sonda con termistor (1,0 mm) en el lóbulo de la oreja derecha. La frecuencia respiratoria (RF) se midió con un indicador de tensión ajustable alrededor del tórax inferior. Todas las señales eléctricas se amplificaron C.C., digitalizaron (MP-100, Biopac systems) y se controlaron continuamente usando un ordenador.
Análisis estadístico
Se midieron los EVG, cambios entre picos y frecuencia de cambios de otros parámetros y se analizaron estadísticamente. La significancia de los resultados se determinó usando ensayos t pareados o análisis de varianza (ADEVA).
Efectos reflejos de las vomeroferinas
Se llevaron a cabo estudios para determinar las respuestas reflejas del sistema nervioso central (SNC) a la estimulación con vomeroferina del OVN. Las respuestas locales sexualmente dimórficas inducidas por las vomeroferinas a veces se reflejaron en la respuesta autónoma de hombres y mujeres.
Se registró la actividad cortical de Cz y Tz en los sujetos hombres y mujeres durante la aplicación al OVN de los pulsos de aires (de 300 ms a 1 s) que contenían 200 fmoles de vomeroferina. También hay una prueba preliminar de que el EVG no se asocia con terminaciones nociceptoras trigéminas, puesto que la aplicación de un anestésico local (lidocaína al 2%) al epitelio respiratorio del septo nasal ni bloquea ni disminuye el EVG (Monti-Bloch, L. and Grosser, B.l. (1991) ``Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium'', J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 39:573-582), además los sujetos no describieron sensaciones de dolor como consecuencia de ninguno de los procedimientos de estimulación.
El siguiente estudio compara el efecto de 23 vomeroferinas con estructura de 19-norpregnano, y placebo (propilenglicol), en actividad autónoma y EEG. En este estudio participaron doce sujetos humanos sanos (6 mujeres y 6 hombres), con edades entre 19 y 29 años. Todas las sustancias se administraron transmitidas por aire al órgano vomeronasal (OVN) con soplos que duraban 5 segundos. Para este propósito se usó un electrodo de minisonda descrito en otra parte, que permitía la estimulación local y el registro simultáneo del electrovomerograma (EVG) del órgano. Los parámetros registrados fueron: actividad electrodérmica (EDA), frecuencia respiratoria (RF), electrocardiograma (CF), electromiograma (EMG), temperatura corporal (BT), y EEG de CzA1 y T3A1. Se registraron la actividad autónoma, EEG y EVG usando electrodos de superficie. Todas las técnicas usadas fueron no invasivas. El procedimiento se hizo en dos sesiones de registro que duraron cada una, una hora. Los registros eléctricos se amplificaron, digitalizaron, y controlaron y almacenaron en un ordenador. El procesamiento y análisis de los resultados se hicieron desconectados.
Los datos de las pruebas de las mujeres se muestran en las figuras 3-24, y los datos de los hombres se muestran en las figuras 25-46.
Los resultados se resumieron en las siguientes tablas mostrando el efecto global de cada vomeroferina ya restada del testigo. Se asignó una puntuación arbitraria de 0 a 5 para comparar la actividad relativa de los compuestos, pero prácticamente todos los compuestos probados tenían algún efecto.
Estos resultados muestran que el efecto de algunas vomeroferinas en la actividad autónoma y EEG es significativamente diferentes del placebo. También se muestra que algunas sustancias no tienen efectos significativamente diferentes en ambos géneros.
Resumen de los efectos de vomeroferinas 19-norpregnano en EEG y actividad autónoma en mujeres P = 6
51
Resumen de los efectos de vomeroferinas 19-norpregnano en EEG y actividad autónoma en hombres P = 6
52

Claims (21)

1. Un 19-norpregnano, seleccionándose dicho 19-norpregnano del grupo de los compuestos listados a continuación:
(i) 19-norpregna-4,20-dien-3\beta-ol.
(ii) 19-norpregna-1,3,5(10),16,20-pentaen-3-ol.
(iii) 19-norpregna-5(10),20-dien-3-ona.
(iv) 19-norpregna-5(10),20-dien-3-ol.
(v) 19-norpregna-4,20-dien-10\beta-ol-3-ona.
(vi) 19-norpregna-4,9(10),20-trien-3-ona.
(vii) acetato de 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-6-ona-20-in-3-ilo.
(viii) 19-norpregna-1,3,5(10),16-tetraen-3,6\beta-diol-20-ino.
(ix) 19-norpregna-1,3,5(10),7,17-pentaen-3-ol.
(x) 19-norpregna-1,3,5(10),6,17-pentaen-3-ol.
(xi) 19-norpregna-1,3,5(10),6,8,17-hexaen-3-ol.
(xii) 19-norpregna-1,3,5(10),7,16-pentaen-3-ol.
(xiii) (19-norpregna-1,3,5(10),16-trien-3-il)-metil-éter.
(xiv) 19-norpregna-4,16-dien-3-ona.
(xv) 19-norpregna-5(10),16-dien-3-ona.
(xvi) 19-norpregna-4,16-dien-10\beta-ol-3-ona.
(xvii) (19-norpregna-2,5(10)-dien-3-il)-metil-éter.
(xviii) 19-norpregna-5(10)-en-3-ona.
(xix) 19-norpregna-4-en-10\beta-ol-3-ona.
(xx) 19-norpregna-4,17-dien-10\beta-ol-3-ona.
2. Una composición farmacéutica adecuada para administrar por vía nasal a un individuo, comprendiendo dicha composición un esteroide 19-norpregnano y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho esteroide tiene la fórmula:
53
en la que P_{1} es oxo, \alpha- o \beta-hidroxi, \alpha- o \beta-acetoxi, \alpha- o \beta-propionixi, \alpha- o \beta-alcoxi C_{1-6}, \alpha- o \beta-aciloxi C_{1-6} o \alpha- o \beta-benciloxi;
``a'', ``b'', ``c'', ``d'', ``e'', ``f'', ``g'', ``h'', ``i'', ``j'', ``m'' y ``n'', son sitios alternativos para dobles enlaces opcionales, y ``k'' puede estar ausente o presente con ``j'' para formar un triple enlace;
P_{2} es hidroxi, hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, o P_{2 }está ausente;
P_{3} es oxo, hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o halógeno;
P_{4} es metilo o etilo;
P_{5} es hidrógeno, metilo o halógeno;
P_{6} es hidrógeno o metilo.
R' y R'' son independientemente hidrógeno o halógeno o están ausentes.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que "a", "e" y "d" son dobles enlaces.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que "h" es un doble enlace.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que "g" es un doble enlace.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que "n" es un doble enlace.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que "d" es un doble enlace.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que "b" es un doble enlace.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que "c" es un doble enlace.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que "f" es un doble enlace.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el esteroide es cualquier compuesto listado en la reivindicación 1.
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que dicho esteroide se disuelve en dicho vehículo.
13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que dicha composición está en forma líquida.
14. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que dicha composición además contiene una base de pomada farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, que no contiene más de uno de dichos esteroides.
16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, que contiene más de uno de dichos esteroides.
17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, envasada en un envase de aerosol equipado con una válvula adecuada, comprendiendo dicha composición un tensioactivo y un propelente.
\newpage
18. Uso de un derivado norpregnano de la siguiente fórmula:
54
en la que P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5}, P^{6}, R', R'', a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, m y n son como se han definido en la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para alterar una función hipotalámica de un individuo.
19. Uso de un derivado norpregnano de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para alterar una función hipotalámica de un individuo, en el que la dosificación unitaria de dicho derivado es al menos 100 picogramos pero no más de 100 microgramos.
20. Uso de un derivado norpregnano de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para alterar la función hipotalámica de un individuo, en el que la dosificación unitaria de dicho derivado es al menos 1 nanogramo pero no más de 10 microgramos.
21. Uso de un derivado de norpregnano de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para alterar la función hipotalámica de un individuo en el que la dosificación unitaria de dicho derivado es al menos 10 nanogramos pero no más de 1 microgramo.
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