CN1191542A - 诱导下丘脑功能的新的去甲基孕烷 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改变个体的下丘脑功能的方法。该方法包括经鼻投用人犁骨信息物,如19－去甲孕烷类固醇,或含有犁骨信息物的药物组合物,以使犁骨信息物与特异性神经上皮受体结合。较好是以含有一种或多种医药上可接受的载体的药物组合物的形式投用类固醇。本发明的其他实施方案包括含有类固醇的药物组合物。

Description

诱导下丘脑功能的新的去甲基孕烷
与相关申请的交叉参考
本申请与1993年9月28日提交的美国专利申请序号08/127,908相关，后者是1992年6月24日提交的美国专利申请序号07/903,604的部分后续申请，后者又是1991年5月31日提交的美国专利申请序号07/708,936的部分后续申请，后者本身又是1991年1月7日提交的，现已放弃的美国专利申请序号07/638,185的部分后续申请。
本申请还与1993年9月28日提交的美国专利申请序号08/127,980相关，后者是美国专利申请序号07/903,604，1993年6月15日提交的美国专利申请序号08/077,359的另一个部分后续申请，并与1992年6月24日提交的共同转让、未决的，发明名称为“作为改变人下丘脑功能的神经化学起始剂的雌烯类固醇和相关药物组合物及方法”的美国专利申请序号07/903,525(其为1991年5月31日提交的美国专利申请序号07/707,862的部分后续申请，后者又是1991年1月7日提交的，现已放弃的美国专利申请序号07/638,743的部分后续申请)相关，并与共同转让、未决的，07/903,525的部分后续申请，即美国专利申请序号08/077,140相关。前述美国专利申请各自列入本文作为参考文献。
最后，本申请还与1992年3月24日提交的，发明名称为“含有人信息素的芳香组合物”美国专利申请序号07/856,435相关。
技术领域
本发明总地涉及可有效地改变人下丘脑功能的药物组合物和方法，从而改变由个体的下丘脑介导的行为和生理功能。更具体地说，本发明涉及使用19-去甲孕烷类固醇作为生理机能和行为的神经化学效应物。
相关技术描述
本发明涉及某些化合物，即19-去甲基孕烷类固醇，特别是将在本文中描述的19-去甲基孕烷类固醇和相关化合物，以及使用这些化合物作为人犁骨信息物(vomeropherins)以改变下丘脑功能，从而影响某些后续行为和生理功能，如减少焦虑的方法。19-去甲基孕烷类固醇的特征是有一个四环类固醇(steroidal)结构，在第13位上甲基化并在17位上乙基化。19-去甲基孕烷是至少有一个双键的类固醇亚群。
Ohloff，G等人(Helv.Chim.Acta(1983)66：192-217)，其列入本文作为参考文献已证明，几种类固醇(雄烯)具有随着不同的异构体、非对映体，及对映体形式而变化的气味。已报导该组的某些成员在某些种哺乳动物中，例如5α-雄-16-烯-3-酮和5α-雄-16烯-3α-醇在猪体内起到信息素的作用(Melrose，D.R.，et al.，Br.vet.J.(1971)127：497-502)。由公猪产生的这些16-雄烯在动情期母猪中诱导交配行为(Claus，et al.，Experimentia(1979)35：1674-1675)。
在一些研究中，已注意到在某些种动物体内，某些16-雄烯(包括5α-雄-16-烯-3α-醇和5α-雄-16-烯-3-酮)的各种特征，如浓度、代谢和定位等，是性二态的(Brooksbank et al.，J.Endocr.(1972)52：239-251；Claus et al.，J.Endocr.(1976)68：483-484；Rwan，et al.，Med.Sci.Res.(1987)15：1443-1444)。例如，已发现5α-雄-16-烯-3α-醇和5α-雄-16-烯-3-酮以及雄烷-4，16-二烯-3-酮在外周血中处于不同的浓度，提高男人和女人的唾液和腋下分泌量(Kwan，T.X.，et al.，Med.Sci.Res.(1987)15：1443-1444)，及它们作为人信息素的功能，已达到影响选择和判断的程度(同上；还参见Gower，et al.，“The Significance of Odorous Steroids in Axillary Odour”，Perfumery，pp.68-72，Van Toller and Dodd，Eds.，Chapmanand Hall，(1988)；Kirk-Smith，D.A.，et  al.，Res.Comm.Psychol.Psychiat.Behav.(1978)3：379)。已宣称雄烯醇(Androstenol)(5α-雄-16-烯-3α-醇)在市售男性科隆香水和女用香水(Jovan生产的男用Andron和女用Andron)中表现有信息素样活性。日本专利公开号2295916涉及含有雄烯醇和/或其类似物的香水组合物。还已鉴定了人腋下分泌物中的5α-雄烷二烯-3β-醇(也许还有3α-醇)(Gower，et al.，上述文献pp.57-60)。另一方面，就任何推测的信息素在哺乳动物，特别是人的性和生殖行为中究竟起何种作用，文献报导尚缺乏一致看法(参见Beauchamp，G.X.et al.，“ThePheromone Concept in Mammalian Chemical Communication：ACritique”，出自：Mammalian Olfaction.Reproductive Processesand Behavior，Doty R.L.，Ed.，Academic Press，1976，及Gower，et al.，上述文献pp.68-73)。
已描述了一些哺乳动物中某些雌烯(estrene)类固醇的信息素特性。Michael，R.P.等人(Nature(1968)218：746)提到雌激素(特别是雌二醇)可作为雄性罗猴的信息素引诱剂。Parrot，R.F.(Hormones and Behavior(1976)7：207-215)报导雌二醇苯甲酸酯注射可诱导卵巢切除之大鼠的交配行为；并已描述了罗猴血液中的雌二醇水平在雄性性反应(Phoenix，C.H.，Physiol.andBehavior(1976)16：305-310)和雌性性反应(Phoenix，C.H.，Hormone and Behavior(1977)8：356-362)中的作用。另一方面，有关信息素是否在哺乳动物的生殖行为和个体间交流中起到象这样的作用，在文献报导还很少有一致的观点(Beuchamp，G.K.，et al.，“ThePheromone Concept in Mammalian Chemical Communication：ACritique”，摘自“Mammalian  Olfaction  Reproductive Processes andBehavior”，Doty，R.L.，Ed.，Academic Press，1976)。
本发明的一个实施涉及非全身性，经鼻投用某些19-去甲基孕烷和19-去甲基孕烯类固醇，以影响人体的特异性行为或生理学反应，例如减少消极感情、情绪、和性格特征。特别是，鼻内给药可使此前很少了解神经内分泌结构的神经化学品受体，即一般所说的犁鼻骨器(vomeronasal organ)(“VNO”，也称为“Jacobson氏器官)，与一种或多种类固醇或含有类固醇的组合物接触。又已将通过大多数较高级动物的鼻孔使进入该器官-从蛇到人，特别将某些种哺乳动物接受信息素联系在一起(一般参见Muller-Schwarze & Silverstein，ChemicalSiguals，Plenum Press，New York(1980))。犁鼻骨器神经上皮的轴突定位于上腭，形成犁鼻骨神经并与副嗅球有直接突触连接，并从此处间接通入脑的皮质中层扁挑样基底前脑和下丘脑核。末梢神经神经元的远心轴突也可作为VNO中的神经化学品受体(Stensaas，L.J.，et al，J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991)39：553)。该神经与下丘脑有直接突触连接。
Johnson，A.等人(J.Otolarynaoloav(1985)14：71-79)报导了大多数成年人体内存在犁鼻骨器的证据，但其结论是该器官可能是无功能的。Stensaas，L.等人(文献同上)和Moran，D.T.等人，Garcia-Velasco，J.和M.Mondragon；MontiBloch，L.和B.Grosser均在J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991)39中报导了提示VNO是功能性化学感觉受体的相反结果。
很显然，期望鉴定并合成人犁鼻信息物和信息素，并开发用以影响下丘脑功能的药物组合物和方法。本发明涉及不可预见的发现，即当对人体经鼻投用某些神经化学品配体，特别是19-去甲孕烷类固醇、19-去甲孕烯类固醇及相关化合物，或含有19-去甲孕烷、19-去甲孕烯或相关化合物的药物组合物时，便特异地结合到某些鼻神经上皮细胞的化学感受体上，并且这种结合可产生一系列的导致个别人体的下丘脑功能改变的神经生理学反应。当适当给药时，其中某种这些化合物对下丘脑的作用影响到自主神经系统的功能及多种行为或生理学现象，其中包括但不只限于：焦虑、月经前紧张状态、恐惧、攻击、饥饿、血压，及其他在正常情况下由下丘脑调节的行为和生理功能(参见OttoAppenzeller，The Autonomic Nervous System.An Introduction ofBasic and Clinical Concepts(1990)；Rorner，P.I. Centralnervous control of autonomic cardiovascular function，和Levy，N.M.and Martin，P.J.，Neural control of the heart，均摘自Handbookof Physiology：Section2：Cardiovascular Systen-the heart，Vol.I，Washington，DC，1979，American Physiological society；Fishman，A.P.，et al.，editors，Handbook of Physiology：Section3：Respiratory System.Vol.II.Control of Breathing，Bethesda MD，1986，American Physiological Society)。
在某些例子中，单一投用19-去甲孕烷类固醇或相关化合物，在另一些例子中则联合使用19-去甲孕烷类固醇和/或相关化合物，并且还有的例子是将一种或多种19-去甲孕烷类固醇连同一种或多种雌烷或雌烯类固醇、雄烷或雄烯类固醇或相关化合物联合用药。
发明的背景
定义
“感情”是指短暂的情感状态。典型的消极影响是不安、精神紧张、羞愧、焦虑、烦燥、愤恐、暴怒等感情。“情绪”是持续较长时间的状态，如过错、悲伤、无望、一无所成、悔恨、苦恼、不愉快等。“性格特征”是一个人的更为持久的感情特征。典型消极性格特征有敏感、懊丧、过失感、固执、怨恨不止、悲痛、胆怯、懒散等。
“孕烷类固醇”是以在10和13位上甲基化，并在第17位上乙基化(包括未饱和基团)的四环类固醇结构为特征的脂族多环烃。19-去甲化合物在C-10上缺少正常可见于C-19上的甲基或其他含碳取代基。孕烯是孕烷的一个亚组，通常被理解为至少有一个双键的化合物。
“化学受体”是呈现于“化学感觉的”神经上皮细胞表面上的，以立体特异性方式与特殊配体结合的受体分子。此特异性结合发动信号转导，进而引发传入神经冲动。特别在嗅蕾、嗅觉上皮及犁鼻骨组织中发现有化学受体。
“孕烯类固醇”这一术语在本文中是指有四个环的类固醇结构并在A环中至少有一个双键，在10和13位甲基化，并在17位上己基化(包括未饱和基团)，以及在3位上为氧代、羟基或羟基衍生物如烷氧基、酯、苯甲酸、环丙酸酯(cypionate)、硫酸或葡糖苷酸的脂族多环烃。19-去甲化合物在C-10上缺少C-19上正常见到的甲基或其他含碳取代基。包含这些结构特征的衍生物一般也称为孕烯类固醇。
下列结构式显示孕烷和孕烯类固醇共有的四环类固醇结构。在描述基团和取代基的定位时，将使用下列编号体系：
Figure A9619578200131
“性二态的”是指某种药剂在同一种的雄性和雌性之间的效应或反应差异。
药物的“有效量”是当用于需要某种药物的个体时，为产生预期的生理学和/或心理学效应所需要的量和/或浓度。在本发明的情况下急需要药物的个体是具有正常情况下由下丘脑调节的生理学或行为特性，并且其中可期望其影响下丘脑的功能或所说的特性。给定药物的有效量可依据待影响的功能、预期的效果、给药途径等因素而异。例如，当将类固醇以溶液形式用于受试者的面部皮肤上时，有效浓度为1μg/ml至10μg/ml，较好为10至50μg/ml，且最好为20至30μg/ml。当将类固醇直接导入VNO中时，有效量约为1微微克(pg)至1毫微克(ng)较好约为10pg至50pg。它经鼻投用类固醇时，如借助软膏、霜剂或喷雾剂等，有效量约为100pg至100μg，较好约为1ng至10μg。可见，有的药物当以某种途径给药时是有效的，但以其他途径给药时则是无效的。
“下丘脑”是间脑的一个部分，包括下丘脑沟下方第三脑室的腹侧壁、并包括形成脑室底的结构，以及视交叉、灰结节、动脉园锥及乳头体。下丘脑调节自主神经系统并控制几种生理学和行为功能，如所谓的战斗和飞行反应、性动机、水平衡、糖和脂肪代谢、饥饿、调节体温、内分泌及其他。下丘脑也是后叶加压素(用于调节血压)及催产素(诱导分娩和乳汁释放)的来源。所有下丘脑功能都有可能以本文所述的犁鼻信息物疗法来加以调节。
本文所用的术语“配体”是指经特异性地结合到呈现于受体细胞之表面的受体分子，从而发动跨越细胞表面的信号转导，以起到化学信号作用的分子。可检测配体与化学感觉受体的结合。如犁鼻骨神经上皮和嗅神经上皮等化学感觉组织含有多重神经受体细胞，每种细胞都呈现至少一种细胞表面受体。许多受体分子都有同样的配体特异性。因此，当该组织与对之有特异的配体接触时(例如VNO暴露于犁鼻信息物)时，即可检测到细胞表面受体潜能的累积改变。
本文所述的“低级烷基”是指有1到4个碳的分支或未分支饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丁基等。“烷氧基”在本文中具有其常规含义，并指其中R是本文所限定的烷基的基团-OR。
“信息素”是为在同种哺乳动物的膜与膜之间通过分泌和外周化学接受进行交流而提供化学工具的物质。在哺乳动物中，通常根据鼻的犁鼻骨器内的受体检测信息素。通常，信息素影响发育、生殖及相关行为。“犁鼻信息物”是更为一般化的术语，其包括信息素和来自任何来源的有化学感受信使功能的，结合于特异性犁鼻骨神经上皮受体上，并诱导生理或行为效应的物质。“犁鼻信息物”的生理学效应应是通过犁鼻骨器介导的。
1微微克(pg)等于0.001毫微克(ng)。1ng等于0.001微克(μg)。1μg等于0.001mg。
本发明涉及一组19-去甲孕烷类固醇。
在一亚群19-去甲孕烷中，据信该组是新的。描述了如表上标示的下列化合物的合成：表1包括本发明所涉及但不限制其范围的19-去甲孕烷。合成程序图图示出合成这些19-去甲孕烷所需的中间体及亚结构的合成方法。
附图简要说明
图1和图2分别显示雌性大鼠中类固醇E2/P4和对照组的EVG犁鼻骨神经放电频率。
图3至24显示妇女的VNO内投用指定的19-去甲类固醇的EVG、EDA、RF、CF、EMG、BT和EEG(α-V、α-T、β-V和β-T)数据。
图25至46显示男人的VNO内投用指定的19-去甲类固醇的EVG、EDA、RF、CF、EMG、BT和EEG数据。
发明概要
因此，本发明的一个目的是提供含有人犁鼻信息物或信息素，并适于在个体的鼻内给药的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供使用这些组合物改变个体之下丘脑功能的方法。
本发明的再一个目的是提供使用这些组合物影响正常情况下受下丘脑调节之个体的生理学和行为功能的方法。
本发明的最后一个目的是提供具有下述优点的改变下丘脑功能的方法：1)在不使用药丸和注射针的情况下，在鼻道和犁鼻骨器中对化学品受体直接给药-即非侵入性地用药；2)药物作用方式是通过神经系统而不通过循环系统-因而可影响脑功能而不考虑血脑屏障；3)以直接方式影响下丘脑-在信息素受体和下丘脑之间只有一个突触接合；以及4)提供高特异性药物效应，从而大大降低不希望出现的副作用的可能性-这是因为感觉神经定址于脑中的特定位置。将在下文的描述部分中给出本发明的其他目的、优点和新特征，并且本领域技术人员在研究下文之后，或者可经过实践本发明而学习领会之后将更清楚地理解本发明。
本发明的目的是通过提供适于在个体的鼻内给药的药物组合物而实现的。该组合物含有医药上可接受的载体及有下列结构式的孕烷类固醇：其中P1是氧代、α-或β-羟基、α-或β-乙酰氧基、α-或β-丙酰氧基、α-或β-低级乙酰氧基、α-或β-低级酰氧基，或α-或β-苄氧基；
“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”和“n”是任选双键的可替代部位，且“k”可以没有或与“j”一起存在以形成三键；
P2是羟基、氢、有1-6个碳原子的低级烷氧基，或者P2不存在；
P3是氧代、氢、羟基、1-6个碳原子的低级烷氧基或卤素；
P4是甲基或乙基；
P5是氢、甲基或卤素；
P6是氢或甲基。
一类优选的类固醇组合物中含有其中“d”是双键，且任选“b”作为双键存在的类固醇。另一类优选的组合物中，类固醇上存在“a”、“d”和“e”，并且可存在或不存在g或n。如果“g”存在，则“n”可以存在或不存在。另一类优选的组合物中，类固醇上的有“c”，同时可以有或没有“f”。
新的一类19-去甲孕烷具有上列结构式，但除外其中P3和P6是氢、“f”、“n”、“h”和“g”不存在；P4是甲基且R′和R″不是卤素的下列化合物：
i)当P1是氧代，“c”存在且P2和P5是氢时，则“j”或“i”不能单独存在，或“m”和“j”不能一起存在，或者“i”和“j”不能一起存在，或者“m”、“j”及“k”不能一起存在，并且“i”、“j”和“k”中的至少一个必须存在；
ii)当P1是OH，并且“a”、“d”和“e”存在，且P5是氢时，则“j”、“i”，或“m”都不能单独存在，或“j”和“k”不能一起存在，或“i”和“j”不能一起存在，或“m”、“j”和“k”不能一起存在，并且“i”、“j”、“k”和“m”中的至少一个必须存在；
iii)当P1是β-OH，存在“c”，并且P2和P5是氢时，则“i”和“j”不能一起存在，或者“m”、“j”和“k”不能一起存在；
iv)当P1是-OMe且“d”和“b”存在时，是“j”和“i”不能单独存在；
v)当P1是氧代，“d”存在，且P5是氢时，“i”不能单独存在，或者“j”和“k”不能一起存在。
术语低级烷基、低级烷氧基等意味着包括有1至6个碳原子，较好是有1至4个碳原子的碳链。
本发明的其他目的是通过提供改变个体中的下丘脑功能和/或自主功能的方法实现的。提供了呈现于鼻神经上皮细胞之表面上的化学感受体的配体，其中细胞是嗅上皮以外之组织的一部分；并且配体是在个体的鼻道内给药的，这样配体即特异地结合于化学感受体上，进而导致个体之下丘脑功能的改变。
本发明的所有实施方案均联系到并包括这些实施方案中公开之类固醇结构的功能等同物，以及那些证明所说之功能等同的经改性的类固醇。
下表中显示出特别优选的19-去甲孕烷。
19-去甲孕烷
Figure A9619578200181
亚结构合成：E型
Figure A9619578200201
参见Frank B.Colton，Leonard N.Nysted，Byron Riegel，and Albert L.Raymond，J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，1123。也可从商业途径得到，例如17α-乙炔基-19-去甲睾酮。
Figure A9619578200202
Figure A9619578200203
该化合物是从市场上购得的亚结构，例如雌酮、乙炔基雌二醇。
Figure A9619578200211
参见Pierre Crabble，U.S.Patent 3,492,318，1970。
Figure A9619578200212
其为可从市场上购得的亚结构，例如6-脱氢雌酮(6-DEHYDROESTRONE)
Figure A9619578200213
见实施例。
Figure A9619578200221
见实施例。见实施例。参见O.I.Fedorova，O.S.Anisimova，and G.S.Grinenko，Khim.Prir.Soedin.，1976，2，180。
Figure A9619578200232
参见Frank B.Colton，Lenoard N.Nysted，Byron Riegel，andAlbert L. Raymond，J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，1123。
Figure A9619578200233
其为可从市场上购得的亚结构，例如马烯雄酮(EQUILIN)。
Figure A9619578200241
其为可从市场上购得的亚结构，例如马萘雄酮(EQUILENIN)。见实施例。
Figure A9619578200251
见实施例。见实施例。亚结构合成：P型
Figure A9619578200261
参见O.I.Fedorova，O.S.Anisimova，and G.S.Grinenko，Khim.Prir.Soedin.，1976，2，180。
Figure A9619578200262
参见Richard H.Peters，David F.Crowe，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，and Masato Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642。还参见实施例。参见Frank B.Colton，Leonard N.Nysted，Byron Riegel，andAlbert L.Raymond，J.Amer.Chem.Soc.，1957，79 1123。
Figure A9619578200272
参见Richards H.Peters，David F.Crowe，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，and Masato Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642。参见H.Kaufmann，P.Wieland，and J.Kalvoda，Helv.Chem.Acta.，1972，55(2)，381。
Figure A9619578200282
参见O.I.Fedorova，O.S.Anisimova，and G.S.Grinenko，Khim.Prir Soedin.，1976，2，180。
Figure A9619578200291
参见Richard H.Peters，David F.Crowe，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，and Masato Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642。
Figure A9619578200292
参见Peter Kaspar and Herbert Witzel，J.Steroid Biochem.，1985，Vol.23，No.3，p.259。
Figure A9619578200301
参见Richard H.Peters，DaVid R.Crowe，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，and Masato Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642。
Figure A9619578200302
参见Frank B.Colton，美国专利2,840,582，1958。参见Pierre Crabble and Esperanza Velarde，美国专利3,681,410，1972。
Figure A9619578200312
参见Peter Kaspar and Herbert Witzel，J. Steroid.Biochem.，1985，Vol.23，No.3，P.259。
Figure A9619578200321
参见Pierre Crabble，美国专利3,492,318，1970。参见Klaus Prezewowsky and Rudolf Wiechert，美国专利3,682,983，1972。甲基去甲孕烷(METHYLNORPREGNANES)
本系列中，可制备6α、7α、18，20和21位上有甲基的19-去甲孕烷。参见美国专利3,681,410介绍了6α-甲基类似物的制备方法。参见美国专利3,682,983教导了18-甲基类似物的制备。
Figure A9619578200332
美国专利3,492,318教导了7α、18和21-甲基类似物的制备。
Figure A9619578200341
21-甲基类似物：参见L.A.Van Dijck，B.J.Lankwerden，J.G.C.M.Vermeer，andA.J.M.Weber，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas Belg.，1971，90，801。7α，18，20和21-甲基类似物。
Figure A9619578200351
参见Richard H.Peters，David F.Crowe，Mitchell A.Averey，Wesley K.M.Chong.and Masato Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642。此外某些甲基化前体可从市场上购得，例如：
可从这些化合物制得物质的7α-甲基或18-甲基类似物，所说的物质中雌酮或17α-乙炔基-19-去甲睾酮(炔诺酮)分别是前体化合物。卤代去甲孕烷美国专利2,840,582教导了下列化合物的制备方法：美国专利3,681,410描述了下列化合物的制备方法：
Figure A9619578200362
Figure A9619578200363
参见Richard H.Peters，David F.Crowe，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，and Masato Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642。
使其相应的羟基类固醇与烷基化试剂如加在惰性含氯烃溶剂如二氯甲烷中的氟硼酸三甲氧鎓、氟硼酸三乙氧鎓或氟磺酸甲酯反应以制备烷氧基衍生物。另外，也可与加在极性质子惰性溶剂如DMF、DMSO和六甲基磷酰胺中的碱，例如NaH、KM或KOBut、氧化银或氧化钡一起使用烷基化试剂如烷基卤、对甲基磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和二烃硫酸酯。
合成类固醇的一般方法是本领域技术人员已知的。可用常规方法学确定反应的时间和温度。在加入所需试剂后，于惰性环境下搅拌混合物，并以小时间隔收集等分样品。用色谱法分析各份样品以监测起始材料的消失，此时即定为加工程序的起始点。如果在24小时内没有消耗完起始材料，可将混合物加热回流，并按前述方法每小时取样品分析之，直到起始材料消失。在这种情况下，可在起始加工程序前冷却混合物。
以本领域技术人员已知的色谱法和/或结晶法纯化所需产物。
药物组合物和使用方法
本发明的一个实施方案是改变个体的下丘脑功能的方法。另一个实施方案是改变个体的自主功能。这些自主功能包括但不只限于心率、呼吸速率、脑电波图形(百分α皮层活性)、体温。其他实施方案包括但不只限于减少个体的消极感情、消极情绪或消极性格的方法。其一个实施方案是治疗妇女月经前紧张的方法。所有这些实施方案都是借助非全身性的，经鼻投用某些孕烷类固醇，联合使用孕烷类固醇及合用一种或多种孕烷类固醇与一种或多种雄烷和/或雌烷类固醇而完成的。
这种特殊给药方式不同于几种重要给药途径中的可替代方式，如口服或注射，这是由于VNO可与经鼻投用的类固醇配体直接接触。在本发明的方法中，适当的配体被直接投用于鼻道和犁鼻骨器中的化学感受体上，而不是借助药丸或针头投用-即没有侵害。药物作用是通过本文所述的配体与呈现于鼻，优选是VNO中神经上皮细胞上的特异性受体结合而介导的。此外，药物作用的方式是通过神经系统而不通过循环系统-因而可不考虑血-脑屏障即能影响脑功能。这些治疗方法提供了通过神经系统影响下丘脑的直接作用方式，因为在信息素受体和下丘脑之间只有一条突触接合。由于感觉神经定比于脑中的特定位置，所以这种方法有很高的特异药效，从而大大减少了可能出现的不良副作用。
VNO接触是很重要的，因为VNO与化学物感受功能/信息素功能相关联。VNO由见于鼻中隔下缘处的一对盲管憩室组成。VNO包含神经上皮细胞，其轴突与扁桃体有直接突触联系，并从扁桃体达到下丘脑。在大多数陆栖脊髓动物，包括人胎儿中都已充分描述了VNO的存在；但在成年人体内则普遍认为它是不发育或残留的(参见Johnson等人的上述文献)。
抗受孕活性
在雌性大鼠的VNO中试验类固醇19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-3-醇(19-去甲孕烷表中的化合物E2/P4)。图1和2分别显示EVG和犁鼻骨神经(VNn)放电频率。该数据表明对VNO的刺激作用。当给同时有低激素活性雌性大鼠口服投用类固醇E2/P4时，显示其具有交配后抗受孕活性(用雌激素-受体结合试验检测)(Peters，et al.，J.Med.Chem.，1989，32，1642-52)。图1和2中所示数据提示，可将这种抗受孕活性的原因解释为E2/P4不是激素，但可通过刺激VNO发挥犁骨信息物的作用，并进而影响到下丘脑功能。与大鼠模型数据相符，化合物E2/P4也在妇女体内产生对VNO的刺激作用(见图22)，并在男人体内达到较小程度(见图44)，因此可预计在人体内犁鼻信息物具有抗受孕活性。
通过VNO刺激下丘脑可使之抑制LH和FSH的释放。这一观察结果可以为治疗前列腺癌、早熟青春期(男性和女性)、内宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、月经前综合症及功能失调性子宫出血提供了一种临床方法。
可以直接，但较好以组合物形式投用本文描述的配体物质，或其硫酸化、环丙酸化(cypionated)、苯甲酸化、丙炔酸化(proprionated)或葡糖醛酸化衍生物。它们可按液体剂型例如液体、悬浮液等剂型制得，但较好是以适于单次投用精确剂量的单位剂型制得。可作为溶鼻剂或气雾剂投用液体制剂。或者，也可以作为霜剂或软膏组合物配制活性化合物，并局部施用于鼻腔内。另外，可以作为在鼻腔中释放的含在空气喷泡中的吸入剂来投用犁骨信息物。还有一种办法是，可以使用合成的聚合物如硅氧烷，和天然聚合物如明胶和纤维素，以大批量或在显微水平上对这些药剂进行胶囊包裹，通过受控制的释放来投用这些物质。可适当地选择用于控制分散速率的聚合体系来控制释放速率(Langer，R.S.and Peppas，N.A.，Biomaterials2，201，1981)。天然聚合物如明胶和纤维素在数分钟或数小时内缓慢溶解，而硅氧烷则可于几个月期间保持完整。组合物将包括常规药物载体或赋形剂、一种或多种活性19-去甲孕烷化合物，并且该组合物可另外含有或不合一种或多种雄烷或雌烯类固醇。此外，组合物可包括其他一些药剂、载体、佐剂等。
化学信息(semiochemical)配体的最可能的交流手段是吸入存在于另一个人皮肤上的天然存在的信息素。估计在人皮肤上天然存在之孕烷类固醇的浓度为2至7ng/cm2。在密切接触期间，估计一个人将接触到不超过700ng的天然存在的类固醇。因为这些化合物是相对不挥发的，所以估计即使是在密切接触期间，一个人吸入的来自另一个之皮肤上的天然存在类固醇的量也不会超过0.7pg。在所吸入的这个估计值中，只有大约1％可达到犁鼻骨器的受体。因此估计自然暴露于天然产生之信息素的最大量应为0.007pg。
当然，所投用的犁骨信息物的量将取决于被治疗的对象、痛苦的严重程度、给药方式、给药次数，以及临床医生的判断。但直接输送到犁鼻骨器腔中的单次剂量至少为大约10pg，这在引发短暂自主反应中才是有效的。当投用于鼻腔中时，剂量约为100pg至10μg，较好约为1ng至约10μg，最好约为10ng至约1μg。预期给药频率为每小时一剂至每月一剂，较好8次/天至隔日一次，最好每天1-3次。可以使基质，例如石油冷凝胶、猪油或羊毛脂制备含有加在载体例如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等中之一种或多种活性化合物及可供选择的医药佐剂的软膏。
例如可将上文限定的活性化合物和可任意选择的药物佐剂溶解、分散于如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等载体中，从而形成溶液或悬浮液以制得液化的医药上充许的组合物。必要时，待投用的药物组合物还可含有很小量的无毒性辅助物质，如润湿或乳化剂、pH缓冲剂等，例如可以是乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这些剂型的实际方法是本领域技术人员已知的，并且是很显然的(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，15th Ed.，1975)。在任何情况下都应以缓解被治疗病人之症状的有效量投用含有一定量一种或多种活性化合物的组合物或配制品。
为了喷雾给药，较好以细分的形式提供活性成分连同表面活性剂和推进剂。活性成分的典型百分含量为0.001至2％(重量)，较好为0.004至0.1％。
当然，表面活性剂必须是无毒的，并且较好是在推进剂是可溶的。这种辅助剂的有代表性实例是含有6至22个碳原子之脂肪酸的酯或部分酯，所说的脂肪酸例如有己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、油硬酸和油酸，其中使用的脂族多羟基醇或其环酐例如有乙二醇、甘油、赤藓醇、阿糖醇、甘露糖醇、山梨醇及衍生于山梨醇的己糖醇酐(以商标“Spans”出售的脱水山梨醇酯)以及这些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物。可以利用混合的酯，例如混合的或天然的甘油酯。优选的表面活性剂是油酸酯或脱水山梨醇，例如以商标为“Arlacel C”(脱水山梨醇倍半油酸酯)、“Span80”(脱水山梨醇单油酸酯)和“Span85”(脱水山梨醇三油酸酯)出售。表面活性剂可占组合物重量的0.1-20％，较好占0.25-5％。
组合物的余量是常规的推动剂。液化的推动剂是室温条件下并在加压下冷凝的典型气体。适宜的液化推动剂有含有达5个碳的低级烷烃，例如丁烷和丙烷；氟化或氟氯化的烷烃，例如以商品名为“Freon”出售。也可使用上述物质的混合物。
在生产气雾剂中，配有适当的阀的容器内装有适当的推动剂，含有细分的活性成分和表面活性剂。从而使这些成分保持在升高的压力下，直到借助阀的作用被释放出来。
再一种给药方法是在个体的皮肤，较好是面部皮肤上局部施用挥发性液体组合物。这种组合物通常含有一种醇例如乙醇或异丙醇。组合物还可含有令人愉快的增味剂。
检测感情、情绪和性格特征
一般使用调查表来估量与感情、心境和性格有关联的感觉状态。例如调查表上包括许多形容词用以指出可能要对个体投药的感觉状态。个人估量据形容词描述的他或她的感觉状态并在数字量表上评价感觉的强度。聚类抽样相关的形容词并就受试者对每个形容词的评估进行统计学分析，以为估测各种感觉状态提供基础。
或者，也可以用自动变化法，例如以用于多道生理估测的方法(流电皮肤反应、脉波速率等)(Cabanac，M.，Annual Review ofPhysiology(1975)37：415；Hardy，J.D.，“Body TemperatureRegulation”，Chapter59，pp.1417，摘自“Medical Physiology.Vol.II，Ed.，VB Mountcastle(1980)；Wolfram Bouscein.ElectrodermalActivity(Plenum Press1992)估量感觉状态。另外，可以估量非言语暗示信号，例如面部表情和体态。
实施例
下列实施例旨在举例说明而不是限制本发明。
实施例中使用的缩写字如下：aq.＝含水液体；RT.＝室温；PE＝石油醚(b.p.50-70°)；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；THF＝四氢呋喃。
方案1.19-去甲孕烷的合成
Figure A9619578200421
方案2.其他去甲孕烷的合成
方案3.去甲孕烷的进一步合成
Figure A9619578200441
方案4.酮的17-乙烯化
Figure A9619578200451
实施例1
19-去甲孕-4，20-二烯-3β-醇，1：在20ml无水醚中将19-去甲孕-4，20-二烯-3-酮(0.38g，13mmol)和三-叔丁氧基氢化铝锂(1.36g，5.35mmol)的悬浮液室温下搅拌5小时，然后向其中加入芒硝(6.74g)。将所得混合物搅拌5分钟并通过多孔玻璃(glassfrit)过滤之。用5份各20ml的乙醚洗残留物并在减压下浓缩合并的滤液。在硅胶GF上进行制备性TLC，并使用5％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液纯化粗产物，得到TLC(硅胶上5％乙酸乙酯/二氯甲烷；Rf＝0.29)均匀的黄色树脂(39.6mg，0.138mmol，11％)。
实施例2
19-去甲孕-1，3，5(10)，17，20-五烯-3-醇，2：在氩气环境下向氢化铝锂(LAH，256.1mg，6.748mmol)和氯化铝(296.8mg，2.227mmol)在20ml无水醚中制成的悬浮液内加入溶于20ml乙醚的乙炔基雌烷二醇(1.0000g，3.3738mmol)。回流20小时后加入芒硝(2.00g)使反应骤冷并继续搅拌2小时。然后通过硅藻土过滤混合物并用3份各10ml的乙酸乙酯洗残留物。浓缩合并的滤液，使用15％乙酸乙酯/己烷在硅胶上进行快速层析(flash chromatography)，并从含水乙醇中二重重结晶得到浅褐色针状结晶(367.5mg，1.311mmol，39％)，m.p.132-133℃，TLC(在硅胶上加20％乙酸乙酯/己烷洗脱，Rf 0.36；雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇，Rf 0.36)为均质状态。
实施例3
19-去甲孕-1，3，5(1)-三烯-3-醇-20β-炔，3：在氩气环境下，经10分钟时间向冷却的(干冰/丙酮浴)19-去甲孕-1，3，5(10)，17，20-戊烯-3-醇(2，280.4mg，1.000mmol)在28ml无水THF中制成的溶液中加入正丁基锂(在己烷中2.5M，1.2ml，3.0mmol)。持续搅拌18小时，此期间使反应混合物逐渐升至室温。用25ml 1NHCl使反应骤冷，然后用3份各10ml的醚提取。再用25ml饱和碳酸氢钠+25ml盐水洗合并的有机相，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。在硅胶上对所得黄色树脂进行快速层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后从含水乙醇中重结晶，得到精细的白色针状结晶(150.5mg，0.5367mmol，54％)，m.p.148-149℃，在TLC(20％乙酸乙酯/己烷在硅胶上洗脱；Rf0.34；起始材料Rf0.37)层析后呈均一状态。
实施例4
19-去甲孕-1，3，5(10)，16，20-戊烯-3-醇，4：向19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇-20-炔(200.0mg，0.7184mmol)在9ml无水THF中制成的溶液内加入约30ml无水氨。分几小份加入钠(0.07g，3毫克原子)并将反应混合物搅拌1小时，此期溶液颜色消退。加入无水abs.乙醇(3ml)并使之升至室温过夜。加入HCl(1N，20ml)并用10ml等份二氯甲烷将混合物提取三次。用10ml盐水洗合并的有机相，在硫酸镁上方干燥，用通过硅藻土过滤。用10ml二氯甲烷洗残留物并在减压下浓缩合并的滤液。对所得琥珀色树脂进行制备性TLC(硅胶GF，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后从苯/己烷中重结晶得到灰白色粉末，m.p.123-125℃。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示出有很少污染物(Rf0.04)的主要产物(Rf0.38)。
实施例5
19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-酮，5：将19-去甲孕-2，5(10)，20-三烯-3-基甲基醚(750.0mg，2.513mmol)溶解在80ml丙酮中并加入溶于12ml水的乙二酸(0.88g，7.0mmol)。再加入丙酮(20ml)使大多数沉淀物回到溶液中并将反应混合物搅拌6小时。用饱和碳酸氢钠(30ml)骤冷后用40ml一份的乙酸乙酯将反应混合物洗两次。用50ml等份的盐水将合并的有机提取物洗两次，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤之。用25ml乙酸乙酯洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。快速层析(在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到无色树脂(0.54g，1.9mmol，76％)。
实施例6
19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-醇，6：向19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-酮(0.42g，1.5mmol)的醚的(8.4ml)溶液内加入69.7mg(1.84mmol)LAH并将反应混合物搅拌30分钟。加入芒硝(2.79g)并将悬浮液继续搅拌10分钟。然后通过硅藻土过滤混合物并用435ml等份的醚提取残留物。减压下浓缩合并的滤液，所得油状物经快速层析(在硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)后得到灰白色泡沫(0.38g，1.3mmol，88％)。
实施例7
19-去甲孕-4，20-二烯-10β-醇-3-酮，7：19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-酮(5，0.45g，1.6mmol)在DMF(5.7ml)中的溶液于冰-丙酮浴中冷却后加入Jones试剂(2.67M，0.19ml，0.51mmol)。搅拌11/2小时后再加入0.19ml Jones试剂。继续搅拌45分钟，然后加入Jonns试剂搅拌1小时以上后加入2-丙醇(0.38ml)使反应骤冷。加入乙酸乙酯(100ml)并用3份50ml等份的水+50ml盐水洗混合物，在硫酸镁上干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。在矾土上进行制备性TLC，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到白色结晶膜(89.2mg，0.297mmol，19％)。TLC(50％乙酸乙酯/己烷，硅胶板)显示大多数为所需产物(Rf0.46)，只有很少起始材料污染(Rf0.73)。
实施例8
19-去甲孕-4，9(10)，20-三烯-3-酮，8：在冰-盐浴中将19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-酮(0.34g，1.2mmol)在无水吡啶(4.0ml，49mmol)中的溶液冷却到-8℃以下，并以反应温度不超过-2℃的速率加入固体溴化吡啶鎓过溴化物(pyridinium bromideperbromide)(1.26g，3.94mmol)。搅拌1分钟后，加入0.20g苯酚，除去冷却浴并将反应混合物于室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯并用50ml 1N HCl+25ml饱和CuSO4+25ml 5％氢氧化钠+25ml水+25ml盐水洗涤混合物，再用硫酸钠干燥混合物4小时，然后通过多孔玻璃过滤。用10ml乙酸乙酯洗残留物并在减压下浓缩合并的滤液。将所得到的深色浆液(512.8mg)重新溶解在8ml无水乙醇中，加入锌粉(260.8mg，3.990毫克原子)，并将悬浮液回流1/2小时。通过棉花过滤反应混合物并用10ml乙醇洗残留物。浓缩合并的滤液并经制备性TLC纯化两次，第一次在硅胶GF上(1000μ，20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)，然后在矾土GF上(1000μ，20％乙酸乙酯/己烷)，得到几乎无色的树脂(152.8mg，0.5410mmol，45％)，产物经TLC呈均一状态(Rf0.22，在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱；孕-4，20-二烯-3-酮Rf0.25)。
实施例9
19-去甲孕-1，3，5(10)，20-四烯-3-醇，9：将溶于100ml无水THF的乙炔雌二醇二乙酸酯(2.0004g，5.2576mmol)加到大约140ml无水NH3中并经5分钟以小碎料加入钠(1.88g，81.8毫克原子)。将深兰色溶液搅拌1小时后加入无水乙醇，将使反应混合物逐步升至室温过夜。加入100ml 1N HCl，分离各层，并用50ml等份的乙醚将水层提取两次。用3份100ml等份的盐水洗合并的有机相，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用25ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。将残留物重新溶解于25ml二氯甲烷中，在硫酸钠上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml等份的二氯甲烷将残留物洗两次并于减压下浓缩合并的滤液。快速层析(在硅胶上用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)后得到带黄色斑点的白色结晶固体物(0.86g，3.0mmol，58％)。
实施例10
19-去甲孕-1，3，5(10)，20-四烯-3-基甲基醚，10：向溶于75ml 90％乙醇的粗制19-去甲孕-1，3，5(10)，20-四烯-3-醇(9，0.86g，3.0mmol)中加入碳酸钾(6.73g，55.2mmol)并将悬浮液回流1/2小时。加入硫酸二甲酯(0.75ml)并将反应继续回流1/2小时。经1小时以1.8ml等份三次加入硫酸二甲酯(总共6.15ml，65.0mmol)，并继续回流1/2小时。加入冰水(65ml)并在冰水浴中冷却混合物，搅拌2小时。离心悬浮液并通过粗糙多孔玻璃过滤。用50ml水+50ml 5％氢氧化钠+3份50ml水洗残留物。残留物从含水乙醇中重结晶后得到细白色针状结晶，m.p.108.5-110℃(lit.m.p.l08-110℃)。
实施例11
19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-6-酮-20-炔-3-基乙酸酯，11：将三氧化铬(2.68g，2.68mmol)悬浮在40ml二氯甲烷中并将悬浮液在冰盐浴中冷却到-8℃。加入3，5-二甲基吡唑(2.58g，26.8mmol)并将悬液搅拌20分钟。经5分钟加入19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-20-炔-3-基乙酸酯(0.86g，2.7mmol)，以使反应温度不超过-7℃。继续搅拌2小时后，使反应混合物通过30mm×116mm硅胶柱并在压力下用二氯甲烷连续洗脱。浓缩适当的部分得到褐色薄膜(0.16g，0.48mmol，18％)。
实施例12
19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3，6β-二醇-20-炔，12：将粗制19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-6-酮-20-炔-3-基乙酸酯(1l，0.16g，0.48mmol)悬浮于20ml无水乙醚中，加入LAH(36.7mg，0.967mmol)，并将混合物回流8小时(排除水)。冷却后，加入1.22g芒硝并将悬液搅拌1/2小时。通过硅藻土过滤混合物并用4份10ml热乙酸乙酯洗残留物。浓缩合并的滤液，然后以制备性TLC法(硅胶GF，1000μ；50％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷；Rf0.48)呈均质的白色固体(26.0mg，88.3μmol，18％)。
实施例13
19-去甲孕-1，3，5(10)，17-四烯-3-醇，13：于氩气环境下将溴化乙基三苯基磷鎓(1.3947g，3.7572mmol)和叔丁醇钾(422.5mg，3.765mmol)悬浮在无水DMSO(4.1ml)中的悬浮液放在油浴(80-84℃)中并搅拌1小时。加入溶于4.1ml无水DMSO中的马烯雌酮(200.2mg，0.7459mmol)。加入DMSO并继续搅拌1小时。冷却后，加入25ml冰-1N HCl并用3份各20ml乙醚将混合物提取3次。用25ml饱和碳酸氢钠+25ml盐水洗合并的有机提取物，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。在硅胶上进行快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)，然后进行制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到TLC(20％乙酸乙酯/己烷Rf0.42)后呈均质的淡黄色树脂(182.9mg，0.6523mmol，87％)。
实施例14
19-去甲孕-1，3；5(10)，6，17-戊烯-3-醇，14：将氩气环境下溴化乙基三苯磷鎓(1.3945g，3.7561mmol)和叔丁醇钾(422.8mg，3.768mmol)悬浮于4.1ml无水DMSO中的悬液放在77-79℃浴中并搅拌1小时。加入溶于4.1ml无水DMSO中的6-脱氢雌酮(200.4mg，0.7466mmol)并搅拌1小时。冷却反应混合物并倒入25ml冰-1N HCl中。用20ml醚将混合物提取3次并用25ml饱和碳酸氢钠+25ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合适的滤液。进行快速层析(15％乙酸乙酯/己烷)和制备性TLC(15％乙酸乙酯/己烷，在硅胶GF，1000μ上)，得到TLC(15％乙酸乙酯/己烷，在硅胶上，Rf0.21)呈均质的灰白色结晶固体(212.9mg，＞100％)。
实施例15
19-去甲孕-1，3，5(10)，6，8，17-己烯-3-醇，15：于氩气环境下将悬浮于4.1ml无水DMSO的溴化乙基三苯磷鎓(1.3945g，3.7561mmol)和叔丁醇钾(422.3mg，3.763mmol)放在油浴(74-83℃)中，并将反应物搅拌1小时。加入悬浮于4.1ml无水DMSO中的马萘雌酮(200.2mg，0.7518mmol)。加入DMSO并再将反应混合物搅拌1小时。将混合物倒入25ml冰-1N HCl中并各用20ml乙醚提取三次。用25m饱和碳酸氢钠+25ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。进行快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)和制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到TLC呈均质的浅黄色结晶蜡(180.6mg，0.6487mmol，86％)。
方案5.Pd(II)催化的19-去甲孕烯合成
Figure A9619578200521
实施例16
17-碘代-雌-1，3，5(10)，7，16-戊烯-3-醇，16：将在氩气环境下溶21ml无水THF+4.4ml(32mmol)三乙胺的粗制马烯雌酮17-腙(1.0058g，≤3.5000mmol)的溶液在冰浴中冷却并在33分钟时间缓慢加入溶于21ml无水THF的碘(2.10g，16.5mmol)，直到保持呈黄色并停止散发气体(保留12溶液：51/2小时)。继续搅拌20分钟，然后于减压下浓缩反应混合物并重新悬浮于90ml乙醚中。用35ml 1NHCl+35g 5％(w/w)硫代硫酸钠·5H2O+35ml饱和碳酸氢钠+35ml盐水洗悬浮液，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。对残留物进行快速层析(在硅胶上，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到黄色泡沫(953.8mg，2.522mmol， 72％)。
实施例17
19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-五烯-3-醇，17：将17-碘代雌-1，3，5(10)，7，16-五烯-3-醇(953.8mg，2.522mmol)、[l，1′-双(二苯膦基(phophino))二茂铁]氯化钯(II)CH2Cl2(51.5mg，63.1μmol)、10ml THF、2.8ml(2.8mmol)1.0M三乙基甲硼烷(溶于THF)和2.5ml 15％(w/w)氢氧化钠于氩气环境下回流24小时。冷却后，加入10ml 1N HCl并用每份10ml的二氯甲烷将反应混合物提取3次。用10ml饱和碳酸氢钠+10ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml二氯甲烷洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。对残留物进行制备性TLC(硅胶GF，1000μ；20％乙酸乙酯/己烷)得到TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷；产物Rf0.39；17-碘代雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇Rf0.37)呈均质的琥珀色树脂(54.4mg，0.194mmol，7.7％)。
实施例18
19-去甲孕-2，5(10)，16-三烯-3-基甲醚，18：将溶于15ml无水THF+11.14g正丁醇的19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚(1.00g，2.27mmol)加到大约100ml无水氨中，然后再加入0.41g切成小块的锂线。搅拌4小时后，加入3.8ml无水甲醇使反应骤冷并经3小时蒸掉氨。加入100ml水并用各100ml乙醚提取混合物两次。用各50ml盐水将合并的有机提取物洗3次，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用25ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。从95％乙醇中重结晶所得淤浆，得到白色结晶(586.7mg，1.966mmol，58％)，m.p.70-72℃。
实施例19
19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮，19：向溶解于8ml丙酮+2.5ml甲醇的19-去甲孕-2，5(10)，16-三烯-3-基甲醚(3，298.5mg，1.000mmol)的溶液内加入2.5ml 1N HCl。搅拌1小时后，小心加入3.00g碳酸氢钠以终止水解。一旦停止起泡即用各10ml二氯甲烷将混合物提取3次。用10ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml二氯甲烷洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。对所得到琥珀色树脂进行两次制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到TLC分析(在硅胶上用15％乙酸乙酯/己烷洗脱；产物Rf0.29；孕-4，16-二烯-3-酮Rf0.32)呈均质的黄色固体物(107.4mg，0.3776mmol，38％)。
实施例20
19-去甲孕-5(10)，16-二烯-3-酮，20：向溶于65ml丙酮的19-去甲孕-2，5(10)，16-三烯-3-基甲基醚(18，1.38g，4.62mmol)的溶液内加入1.60g(12.7mmol)乙二酸二水合物在23ml水的溶液中。加入85ml丙酮，将反应混合物搅拌8小时。加入65ml饱和碳酸氢钠水溶液停止水解，用100ml等份乙醚将混合物提取三次。用100ml等份盐水洗涤合并的有机提取物两次，在硫酸钠上方干燥过夜，用多孔玻璃过滤。对所得淤浆进行快速层析(在硅胶上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后从己烷重结晶得到两组白色结晶的产物(775.8mg，2.727mmol，59％)。第一组产物：m.p.82.5-85℃；TLC(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)Rf0.13；19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮Rf0.03。
实施例21
19-去甲孕-4，16-二烯-10β-醇-3-酮，21：经5.5分钟向溶于8.2ml在丙酮/干冰浴中冷却的氯仿中的19-去甲孕-5(10)，16-二烯-3-酮(20，341.3mg，1.200mmol)溶液内加入溶于9ml乙醚的3-氯过苯甲酸(0.89g，5.2mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后在冰箱内放置16小时。将反应混合物倾入70g 5％(w/w)五水合硫代硫酸钠中并分离各层。用每份15ml乙酸乙酯将含水层提取3次。用15ml饱和碳酸氢钠+15ml盐水洗合并的有机相，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。向所得白色固体物中加入溶于甲醇的5％(w/w)氢氧化钾并将混合物排湿回流1小时。然后将混合物倒入140ml冰/盐水中并用乙醚提取3次。用100ml等份的盐水将合并的有机提取物洗两次，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用25ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。进行制备性TLC(硅胶GF，1000μ)，一次用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，一次用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到TLC分析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷；产物Rf0.32；孕烯醇酮Rf0.40)呈均质的黄色树脂(157.7mg，0.5249mmol，44％)。
方案6.19-去甲孕烷的合成
实施例22
19-去甲孕-2，5(10)-二烯-3-基甲醚，22：将溶于12ml无水THF+8.86g叔丁醇的19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-3-基甲醚(800.0mg，2.680mmol)的溶液加到大约90ml无水氨中，然后再加入0.33g切成小碎块的锂线。搅拌4小时后，加入3.0ml甲醇并将氨煮除过夜。加入80ml水并用80ml等份的乙醚将混合物提取两次。用40ml等份的盐水将合并的有机提取物洗3次，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用25ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。从含水乙醇中重结晶得到白色固体物(638.6mg，2.125mmol，79％)，m.p.84-88℃。TLC(在硅胶上用5％乙酸乙酯洗脱)显示产物(Rf0.56；起始材料Rf0.49)只有极少量极性污染物(Rf0.80)。
实施例23
19-去甲孕-5(10)-烯-3-酮，23：向溶于55ml丙酮的19-去甲孕-2，5(10)-二烯-3-基甲醚(22，500.0mg，1.664mmol)的溶液内加入溶于8.3ml水的草酸二水合物(0.58g，4.6mmol)。搅拌7小时后，加入25ml饱和碳酸氢钠并用每份各35ml的乙醚将混合物提取3次。用每份各35ml的盐水将合并的有机提取物洗3次，在硫酸钠上方干燥过夜，并通过粗的多孔玻璃过滤。用25ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。快速层析(在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到浅黄色淤浆(394.1mg，1.376mmol，83％)。
实施例24
19-去甲孕-4-烯-10β-醇-3-酮，24：经6分钟向溶于7.9ml在丙酮/干冰浴中冷却的氯仿中的19-去甲-5(10)-烯-3-酮(23，330.3mg，1.153mmol)溶液内加入溶于8.6ml乙醚中的3-氯代过苯甲酸(0.86g，5.0mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物在冰箱中存放24小时。然后将混合物倒入70g 5％(w/w)硫代硫酸钠五水合物中并分离各层。用每份各15ml乙酸乙酯将含水层提取3次。用15ml饱和碳酸氢钠+15ml盐水洗合并的有机相，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。向所得无色淤浆中加入55ml溶于甲醇的5％(w/w)氢氧化钾，并将混合物排湿回流1小时。冷却后，将反应混合物倒入140ml盐水中并用每份各100ml乙醚提取3次。用各100ml盐水将合并的有机提取物洗两次，在硫酸钠上方干燥过夜，并通过粗的多孔玻璃过滤。用25ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)后得到黄色树脂(105.6mg，0.3491mmol，30％)。TLC(在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)显示产物(Rf0.47；孕烯醇酮Rf0.42)只有微量杂质(Rf0.39)。
方案7.19-去甲孕烯的另外合成路线
Figure A9619578200571
实施例25
19-去甲孕-1，3，5(10)，7，17，20-己烯-3-基甲醚，25：在氩气下向氢化铝锂(98.4mg，2.59mmol)和氯化铝(115.2mg，0.8642mmol)中小心加入8.0ml无水THF，然后加入19-去甲孕-1，3，5(10)，7-四烯-17β-醇-20-炔-3-基甲醚(400.0mg，1.297mmol)在8.0ml无水THF中的形成的溶液。将反应混合物回流24小时后，加入0.77g芒硝使反应骤冷。继续搅拌2小时后，通过硅藻土过滤混合物并用各5ml等份乙酸乙酯将残留物提取3次。浓缩合并的滤液得到淡黄色树脂，经快速层析(在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)、制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，从95％乙醇中结晶得到很细的白色针状晶体物(140.1mg，0.4791mmol，37％)，m.p.79-96℃。TLC显示为均质产物(在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，产物Rf0.59；雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚Rf0.62)。
实施例26
19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-戊烯-20-炔-3-基甲醚，26：向溶于2，4-二甲基吡啶(2.0ml，17mmol)的19-去甲孕-1，3，5(10)，7-四烯-17β-醇-20-炔-3-基甲醚(308.4mg，0.9999mmol)的溶液内加入磷酰氯(0.31g，2.0mmol)。搅拌18小时后，将反应混合物倒入35ml 3.6N硫酸并用每份各10ml二氯甲烷提取3次。用10ml 3.6N硫酸+10ml饱和碳酸氢钠+10ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用5ml二氯甲烷洗残留物和于减压下浓缩合并的滤液。经快速层析(在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)和制备性TLC(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)(一次在硅胶GF，1000μ上，一次在矾土GF，1000μ上)，以产生黄色固体物(53.4mg，0.184mmol，18％)。
实施例27
19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-戊烯-20-炔-3-基乙酸酯，27：向溶于2，4-二甲基吡啶(4.0ml，35mmol)的19-去甲孕-1，3，5(10)，7-四烯-17β-醇-20-炔-3-基乙酸酯(672.9mg，2.000mmol)的溶液内加入磷酰氯(0.63g，4.1mmol)。搅拌16小时后，将反应混合物倒入70ml 3.6N硫酸中并用各20ml乙醚提取3次。用40ml3.6N硫酸+40ml饱和碳酸氢钠+40ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土干燥。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。快速层析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷洗脱)所得泡沫，然后从含水乙醇中结晶得到浅黄色针状结晶体(327.3mg，1.028mmol，51％)，m.p.89-94℃。TLC(在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)显示产物(Rf0.31；19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚Rf0.64)带有Rf0.27、0.14、0.44和0.00的杂质。
实施例28
19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-五烯-3-醇-20-炔，28：向溶于热甲醇的19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-戊烯-20-炔-3-基乙酸酯(27，318.4mg，1.000mmol)中加入2.4ml 5％(w/w)氢氧化钠。搅拌1/2小时后，加入3ml 1N HCl并于减压下浓缩混合物。制备性TLC(在矾土GF，1000μ上用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到TLC分析(在硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，产物Rf0.36，雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇Rf0.43)呈均质的淡黄色树脂(91.2mg，0.330mmol，33％)。
方案8.  19-去甲孕烯的合成
实施例29
19-去甲孕-5(10)，17-二烯-3-酮，29：向溶于45ml丙酮中的19-去甲孕-2，5(10)，17-三烯-3-基甲醚(422.2mg，1.415mmol)的溶液内加入溶于7ml水中的草酸二水合物(0.49g，3.9mmol)。搅拌7小时后，加入20ml饱和碳酸氢钠使水解作用骤冷并用各30ml乙醚将混合物提取3次。用各30ml盐水将合并的有机提取物洗两次，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。对残留的薄膜进行快速层析(在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到无色浆液(0.35g，1.2mmol，87％)。
实施例30
19-去甲孕-4，17-二烯-10β-醇-3-酮，30：将溶于9ml乙醚中的3-氯代过苯甲酸(0.89g，5.2mmol)加至19-去甲孕-5(10)，17-二烯-3-酮(29，0.35g，1.2mmol)的冷却溶液内。搅拌2小时后，将反应混合物在制冷器中放置18小时。然后将混合物倒入70g5％(w/w)硫代硫酸钠五水合物中并分离各层。用各15ml乙酸乙酯将水层提取3次。用15ml饱和碳酸氢钠+15ml盐水洗合并的有机相，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。向残留的浅黄色固体物中加入溶于甲醇(55ml)的5％(w/w)氢氧化钾并将混合物排湿回流1小时。然后将反应混合物倒入140ml冰水中并用140ml乙醚提取。用各140ml盐水将有机提取物洗两次，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。对所得黄色膜片进行制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到浅黄色泡沫(84.6mg，0.282mmol，23％)。TLC分析(在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷洗脱；产物Rf0.26；二氢表雄酮Rf0.36)显示为均质产物。
方案9.19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚的合成
实施例31
19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇，31：于氩气环境下向17-碘代雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇(1.14g，3.00mmol)和[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)-单亚甲基氯复合物(“Pd(II)催化剂”，61.2mg，74.9μmol)在四氢呋喃(THF，12ml)中制成的混合物中加入溶于THF的三乙基甲硼烷(1.0M，3.3ml，3.3mmol)，然后加入15％(w/w)氢氧化钠(3.0ml)，并将反应混合物回流24小时。冷却后于减压下除去溶剂，加入1N HCl(12ml)，并用10ml等份的二氯甲烷将残留的悬浮液提取3次。用10ml饱和碳酸氢钠+10ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用5ml二氯甲烷洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。快速层析(在硅胶上用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后从含水甲醇中重结晶，得到白色粉末(606.2mg，2.146mmol，72％)，m.p.124-125℃，该产物经TLC分析(在硅胶上用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，Rf0.31；起始材料Rf0.27)。
实施例32
19-去甲孕-1，3，5 (10)，16-四烯-3-基甲醚，32；由19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇制得：将碳酸钾(0.37g，2.7mmol)加到19-去甲孕-1，3，5(10)，1-四烯-3-醇(31，500.0mg，1.770mmol)在丙酮中(25ml)制成的溶液中并将悬浮液加热排湿回流。一次加入硫酸甲酯(0.42ml，4.4mmol)并将反应混合物搅拌回流24小时。冷却后，加入35ml 5％(w/w)氢氧化钠并用35ml等份的乙醚将混合物提取3次。用35ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。从含水乙醇中重结晶得到白色针状结晶物(476.3mg，1.607mmol，91％)，m.p.97-97.5℃。TLC(在硅胶上用1％乙酸乙酯/己烷洗脱)显示产物(Rf0.1)有痕量极性杂质(Rf0.00)。混合的沸点和TLC显示该产物与如下制得的产物完全相同。
实施例33
19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚，从17-碘代-19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚制得：在找到成功的合成方法之前尝试在雌烯核的C-17位上引入烷基基团的几种不同策略。第一种尝试是，从对雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲苯磺酰腙的Shapiro消去反应(R.Chamberlin，E.L.Liotta，and F.T.Bond，Org.Syn.，1982，61：141-146)中用乙基溴俘获最初的17-锂雌烯，简单地得到17-H化合物。这种情况可能是由于17位的空间位阻阻止了烷基化并代之以从乙基溴上除掉氢。尝试了用铜酸烷基酯从17-碘代雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇上置换碘化物(E.J.Corey and G.H.Posner，J.Amer.Chem.Soc.，1968，90：5615-5616)同样地得到17-H产物，此显然是通过金属转移然后进行质子分解。使用乙基格利雅化合物进行镍(II)催化的置换碘化物(M Kumada，K.Tamao，and K.Sumitani，Org.Syn.，1978，58：127-133)同样失败了。
令人惊奇的是，可用钯(II)催化作用进行碘化物置换。早期的工作(G.A.Potter，S.E.Barrie，M.Jarman，and M.G.Rowlands，J.Med.Chem.，1995，38：2463-2471)能够证明，可使用硼酸芳基酯取代17-烯醇triflates上的triflate。但烷基链转移剂似乎不可能倾向于使中间体烷基钯受到β消去。使用乙基甲硼烷作为烷基转移剂，从各种17-碘代雌烯上置换碘化物，得到所需的17-烷基雌烯(见方案9和10)。氩气环境下向17-碘代-19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3-基甲醚(394.3mg，1.000mmol)、Pd(II)催化剂(20.4mg，25.0mmol)、3.0N氢氧化钠(1.0ml)和THF的混合物中加入三乙基甲硼烷(1.0M，1.1ml，1.1mmol)。回流24小时后并继而冷却后，用10ml苯提取反应混合物。用10ml盐水洗有机提取物，在硫酸镁上方干燥，通过硅藻土过滤。用2ml苯洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。从95％乙醇中重结晶并用活性碳处理得到褐色针状结晶(219.4mg，0.7401mmol，74％)，m.p.97℃。TLC(在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)显示连用产物(Rf0.62；起始材料Rf0.55)有痕量极性污染物(Rf0.00)。
方案10.19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-五烯的合成
Figure A9619578200641
实施例34
雌-1，3，5(10)，7-四烯-17-腙，33：向悬浮于6.6ml无水乙醇+1.6ml(11mmol)三乙胺的马烯雌酮(939.4mg，3.500mmol)中加入3.1ml(99mmol)肼并将混合物排湿回流11/2小时。然后将反应混合物溶加到28ml水中，并将所得悬浮液放在冰藏箱中过夜。通过粗多孔玻璃过滤并在P2O5上方减压干燥，得到细的白色结晶(1.0213g，＞100％)，m.p.253-255℃。
实施例35
17-碘代雌-1，3，5(10)，7，16-五烯-3-醇，34：于氩气环境下在水浴中冷却悬浮21ml无水THF+4.4ml(32mmol)三乙胺中的粗制雌-1，3，5(10)，7-四烯-17-腙(1.0058g，≤3.500mmol)，并经过33分钟加入21ml无水THF中的碘溶液(2.10g，16.5mmol)，直到颜色不再改变并停止排出气体(余留的碘溶液：5.5ml)。继续搅拌20分钟后，于减压下浓缩反应混合物并将残留物悬浮在90ml乙醚中。用35ml 1N HCl+35g 5％(w/w)硫代硫酸钠五水合物+35ml饱和碳酸氢钠+35ml盐水洗悬浮液，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml乙醚洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。快速层析(硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷)洗脱并尽量重结晶后得到黄色泡沫(953.8mg，2.522mmol，72％)。
实施例36
19-去甲孕-l，3，5(l0)，7，16-五烯-3-醇，35：于氩气环境下向悬浮于10ml THF中的17-碘代雌-1，3，5(10)，7，16-五烯-3-醇(953.8mg，2.522mmol)和Pd(II)催化剂(51.5mg，63.1μmol)的混合物中加入2.8ml(2.8mmol)1M三乙基甲硼烷+2.5ml 15％(w/w)氢氧化钠，并将混合物过热回流。加热24小时后，此期间显然煮除了THF，将冷却的残留物悬浮在10ml 1N HCl中，并用10ml等份的二氯甲烷提取3次。用10ml饱和碳酸氢钠+10ml盐水洗合并的有机提取物，在硫酸镁上方干燥，并通过硅藻土过滤。用10ml二氯甲烷洗残留物并于减压下浓缩合并的滤液。经制备性TLC(在硅胶GF，1000μ上用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到TLC(硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷洗脱；Rf0.39；17-碘代雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇Rf0.37)呈均质的琥珀色树脂(54.4mg，0.194mmol，7.7％)。
实施例37
电生理研究：对年龄在19-29岁的两个性别的临床正常自愿者进行下述电生理研究。不使用麻醉剂，也不包括怀孕的女性受试者。
刺激和记录系统由已描述的“多功能小型探测器”(Monti-Bloch，L.and Grosser，B.I.(1991)“Effect of putative pheromones onthe electrical activity of the human vomeronasal organ andolfactory epithelium”，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39：573582)组成。记录电极是连接到用Teflon绝缘的小(0.1mm)银丝上的0.3mm银球，首先处理电极的表面以产生氯化银界面，然后涂以明胶。将其定位在小口径Teflon导管(直径5mm)内，以使电极的顶端伸出约2mm。Teflon导管长10cm并构成用于多通道释放系统的末端延长部分，所说的系统释放携带预估的化学感觉刺激脉冲的连续空气流。气流首先通入小室并以气泡形式通过含有犁骨信息物或加在稀释剂中的嗅素(olfactant)或单一稀释剂。使用螺线管使来自小室的气流迅速改道通向小室旁路途径。如此在气流中产生预估的刺激脉冲。其次，有一个直径2mm的外层Teflon管环绕导管-电极组装件，并且其中心端连接到一个以每秒3ml速度连续抽吸的抽吸器上。外部抽吸管的同心排列可使发出的化学感觉刺激被定位到我们称之为“小场”(直径约1mm)的区域，并且其可避免物质扩散欲刺激部位以外的区域或进入呼吸系统。可将整个刺激和记录组件固定在VNO内的神经感受上皮上或嗅觉或呼吸道上皮细胞的表面上。
电-犁鼻骨图(EVG)：在安静的房间内，受试者以仰卧姿势进行记录；首先使用放在前庭内的鼻牵开器将多功能微电极固定在鼻腔内。参比和基础电极由银盘(8mm)组成，两者都放在眉间上。
首先扩开鼻孔和前庭以确认进入VNO，或犁鼻骨窝。然后使用有卤素发光的6倍双目放大镜将Teflon导管和记录电极组件的顶端导入VNO开口内，固定在犁鼻骨通道内深约1mm处。在试验对试验物质的反应中产生的足够去极化作用后记下记录电极的最宜放置位置。
将来自记录电极的电信号供入DC放大器，然后将其数字化，进行计算机监视并储存之。测出信号的峰值对峰值幅度，并算出去极化波下的积分面积，同时计算机屏幕和数字式示波器上连续监测信号。因呼吸运动产生的人为现象可经训练受试者在检测时腭咽关闭用口呼吸而得以删除。在300毫秒到1秒钟期间，浓度为25-800fmoles(飞摩尔)的犁骨信息物样品被输送到连续气流中。通常，每个系列短试验脉冲分开3-5分钟间隔期。所有携带试验刺激物的管线部分均由Teflon、玻璃或不锈钢制成并在每次使用前彻底清洗并灭菌。使用放在国际10120系统的位置Cz-Al和Tz-Al处的标准脑电图(EEG)电极记录活性；基础电极放在乳状突上。用放在右耳垂上的小型(1.0mm)热敏探示器记录皮肤温度(ST)。用放在较低胸廓周围的可调的应变量计测呼吸频率(RF)。所有电信号均经DC放大，数字化处理(MP-100，Biopac系统)并利用计算机进行连续监测。
统计学分析：测量EVG、峰-峰改变和其他参数的频率改变，并进行统计学分析。使用t试验或方差分析(ANOVA)法确定结果的显著性。
犁骨信息素的反射效应：进行研究以确定中枢神经系统(CNS)对VNO犁骨信息素刺激的反射反应。在男性和女性受试者的自主反应中有时反映出犁骨信息素诱导的性二态局部反应。
在对VNO施加含有200fmoles犁骨信息素的空气脉冲(300毫秒到1秒)期间记录男性和女性受试者Cz和Tz中的皮层活动。也有初步证据表明，EVG与三叉神经伤害感受器末梢没有联系，因为对鼻中隔的呼吸上皮施用局部麻醉剂(2％利多卡因)没有阻断也没有消减EVG(Monti-Bloch，L.and Grosser，B.I.(1991)“Effect of putativepheromones on the electrical activity of the humanvomeronasal organ and olfactory epithelium”，J.Steroid Biochem.Molec.Biol39：573-582)，另外受试者也没有述及因刺激过程引起的疼痛感觉。
下述研究比较了23种有19-去甲孕烷结构的犁骨信息素和安慰剂(丙二醇)对自主活性和EEG的影响。十二名年龄在19至29岁的健康受试者(6名妇女和6名男子)参予这项研究。所有物质均经空气载带释放到持续5秒钟喷放的犁鼻骨器(VNO)上。为此目的，我们使用已描述的微型探查电极，进行局部刺激并且同时记录器官的犁骨电图(EVG)。记录的参数是：皮电活动(EDA)、呼吸频率(RF)、心电图(CF)、肌电图(EMG)、体温(BT)和CzAl和T3A1区的EEG。使用表面电极记录自主活动，即EEG和EVG。使用的所有技术都是非侵入性的。整个过程分两个记录时间段进行，每次持续1小时。放大电示波记录、数字化，并使用计算机监视并储存之。脱机进行结果的加工和分析。
图中3-24示出了对妇女的试验数据，图25-46示出了对男子的试验数据。
下表中总结了试验结果，其中显示已从对照中减去的每种犁骨信息素的总体效应。指定从0到5的随意分数，以比较各种化合物彼此间的相对活性，但实际上所有被试化合物均有某些效果。
这些结果显示，某些犁骨信息物对自主活动和EEG的效应明显不同于安慰剂。另外还显示，某些物质在两个性别组中并没有显著不同的效应。19-去甲孕烷犁骨信息物对妇女的EEG和自主活动的影响的总结p＝6
            EVG     EDA     RF      CF    BMG   BT    α-CA  βCA      性能                  分数
Figure A9619578200691
  的甲醚    +2.5    +100    -5      -5    0     -2.5   -10   -35      EDA+，RF-，CF-，β-      5
  E9/P2     +5      -10     -2.5    +10   +5    -2.5   +5    -35      CF+，α+，β-            3
  E4/P2     +2.5    -10     -2      +5    -5    0      +2.5  -2.5     EDA-，EMG                3
  E7/P1     +30     +70     -5      -5    0     0      -5    -2       EDA+RF-CF-               4
Figure A9619578200692
的乙酸酯  +50     +130    0       0     0     +6     0     -15      EDA+，BT+，β-           4
  E3/P1     +20     +70     -2.5    -2.5  0     +3     -10   -30      EDA+                     2
  E10/P2    +3      -10     0       +10   -5    0      +10   +10      EDA-，CF+EMG-，α+       5
  E2/P7     +2.5    +50     +5      -5    0     +10    -15   -30      EDA+，BT+                3
  E2/P6     +2.5    +30     0       0     0     0      -10   -40      0                        0
  E2/P6     +20     +50     0       5     0     0      -15   -30      EDA+，CF-                3
  E1/P1     +45     +110    +5      0     0     0      -5    -10      0                        0
  E2/P1     -40     +95     +3      +5    0     0      0     -1.5     EDA+，RF+，CF+           4
Figure A9619578200693
的甲醚    +20     +85     -2.5    -5    0     0      -6    -20      EDA+，CF-                3
  E13/P1    +1      -10     0       0     -5    0      0     -40      EDA-，EMG-，β-          4
  E13/P1    +20     -10     0       +5    -2.5  +1     0     -2.5     0                        0
  E5/P1     0       -10     0       0     0     0      0     -40      0                        0
Figure A9619578200694
的乙酸酯  +2.5    -10     -2.5    +2.5  -5    -3     +10   -20      EMG-，BT-，α，+β-      5
  E2/P8，   +2.5    +2.5    +110    0 0   0     +10    +7    -20      EDA+，BT+，α+β+        5
  E2/P2     +20     +20     +2.5    -5    0     -2.5   +7    -2.5     CF-，BT-，α+，β-       5
  E2/P4     +50     +110    +2.5    0     0     0      +30   -10      EDA+，α+，β-           4
  E12/P8    +35     +100    0       -5    0     -3     -10   -25      EDA+，CF-，BT-           4
  E8/P1     +35     +105    +2.5    0     0     -1     -10   -40      0                        019-去甲孕烷犁骨信息物对男子的EEG和自主活动的影响的总结D=6
             EVG   EAD   RF     CF    EMG    BT    α-CA βCA       性能                分数
Figure A9619578200701
的甲醚      +12   +95   0      -5    -2.5   -2.5  +2.5  -10      EDA+，CF-             3(+)
   E9/P2     +20   -20   0      +2.5  -2.5   -5    -7    -40      BT-                   2
   E4/P2     +15   -20   0      +2.5  0      -2.5  -2.5  -20      0                     0
   E7/P1     +18   +70   0      0     0      +7    -2.5  -30      EDA+，BT+，β-        4E2/P2的乙酸酯    +40   +80   0      0     0      +2.5  -10   -20      EDA+                  2
   E3/P1     +15   +50   0      +2.5  0      -5    -10   -30      EDA+，BT-，β-        4
   E10/P2    +20   -20   0      +2.5  -2.5   -1    0     +40      0                     0
   E2/P1     +30   +120  0      +2.5  0      0     -10   -20      0                     0
   E2/P5     +10   +90   0      0     0      +10   -5    -30      EDA+，BT+，β-        4
   E2/P6     +12   +100  0      0     0      -2.5   0    -20      EDA+                  2
   E1/P1     +35   +120  -2.5   0     0      +2.5  -2.5  -20      EDA+                  2
   E2/P1     +30   +120  0      0     0      -7    -10   -20      EDA+，BT-，(EBG±)    4E2/P1的甲醚      +15   +110  -5     0     0      0     0     -20      EDA+，RF-             3
   E13/P1    +20   -20   0      0     -2.5   0     -5    -15      0                     0
   E8/P1     +18   -20   +2.5   0     0      -2.5  -5    -15      0                     0
   E5/P1     +10   -20   0      -2.5  -2.5   0     -5    -10      0                     0E6/P8的乙酸酯    +2.5  -2.0  0      -2.5  -2.5   -2.5  -5    -15      0                     0
   E2/P8     +30   +100  0      0     0      0     -10   -20      0                     0
   E2/P2     +1.5  +80   0      0     0      +2.5  -5    -2.5     0                     0
   E2/P4     +30   +80   -2.5   0     0      -5    -10   -20      EDA+，BT-，(EBG±)    4
   E12/P8    +2.5  +120  0      0     0      +2.5  -10   2.5      EDA+                  2
   E8/P1     +30   130   0      0     0      +2.5  -5    -20      EDA+                  2

Claims (58)

1.适于对个体鼻内给药的药物组合物，所说的组合物含有19-去甲孕烷类固醇和医药上可接受的载体，其中所说的类固醇具有下列结构式：
Figure A9619578200021
其中P1是氧代、α-或β-羟基、α-或β-乙酰氧基、α-或β-丙酰氧基、α-或β-低级烷氧基、α-或β-低级酰氧基，或α-或β-苄氧基；
“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”和“n”是任选双键的可替代部位，且“k”可以不存在，或与“j”一起存在以形成三键；
P2是羟基、氢、1至6个碳原子的低级烷氧基，或者P2不存在；
P3是氧代、氢、羟基、1至6个碳原子的低级烷氧基或卤素；
P4是甲基或乙基；
P5是氢、甲基或卤素；
P6是氢或甲基；
R′和R″各自是氢或卤素，或者不存在。
2.根据权利要求1的组合物，其中“a”、“e”和“d”是双键。
3.根据权利要求2的组合物，其中“h”是双键。
4.根据权利要求2的组合物，其中“g”是双键。
5.根据权利要求4的组合物，其中“n”是双键。
6.根据权利要求1的组合物，其中“d”是双键。
7.根据权利要求6的组合物，其中“b”是双键。
8.根据权利要求1的组合物，其中“c”是双键。
9.根据权利要求8的组合物，其中“f”是双键。
10.根据权利要求1至9中任何一项的药物组合物，其中所说的类固醇被溶解在所说的载体中。
11.根据权利要求1至9中任何一项的药物组合物，其中所说的组合物是呈液体形式的。
12.根据权利要求1至9中任何一项的药物组合物，其中所说的组合物进一步含有医药上可接受的软膏基质。
13.根据权利要求1至9中任何一项的药物组合物，其含有不多于一种所说的类固醇。
14.根据权利要求1至9中任何一项的药物组合物，其含有一种以上所说的类固醇。
15.改变个体的下丘脑功能的方法，所说的方法包括：
提供有下列结构式的19-去甲孕烷其中P1是氧代、α-或β-羟基、α-或β-乙酰氧基、α-或β-丙酰氧基、α-或β-低级烷氧基、α-或β-低级酰氧基，或α-或β-苄氧基；
“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“i”、“m”和“n”是任选双键的可替代部位，且“k”可以不存在，或与“j”一起存在以形成三键；
P2是羟基、氢、1至6个碳原子的低级烷氧基，或者P2不存在；
P3是氧代、氢、羟基、1至6个碳原子的低级烷氧基或卤素；
P4是甲基或乙基；
P5是氢、甲基或卤素；
P6是氢或甲基；
R′和R″各自是氢或卤素，或者不存在；
在所说个体的鼻神经上皮细胞的表面上，其中所说的细胞是嗅觉上皮以外组织的一部分；并且
在所说个体的鼻通道内投用所说的19-去甲孕烷衍生物，从而使所说的19-去甲孕烷衍生物与所说的受体特异性结合并导致所说个体之下丘脑功能的改变。
16.改变个体的自主功能的方法，所说的方法包括：
在所说个体的鼻神经上皮细胞表面上提供有下列结构式的19-去甲孕烷
Figure A9619578200041
其中P1是氧代、α-或β-羟基、α-或β-乙酰氧基、α-或β-丙酰氧基、α-或β-低级烷氧基、α-或β-低级酰氧基，或α-或β-苄氧基；
“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”和“n”是任选双键的可替代部位，且“k”可以不存在，或与“j”一起存在以形成三键；
P2是羟基、氢、1至6个碳原子的低级烷氧基，或者P2不存在；
P3是氧代、氢、羟基、1至6个碳原子的低级烷氧基或卤素；
P4是甲基或乙基；
P5是氢、甲基或卤素；
P6是氢或甲基；
R′和R″各自是氢或卤素，或者不存在；其中所说的细胞是除嗅觉上皮以外的组织的一部分；并且
在所说个体的鼻通道内投用所说的19-去甲孕烷衍生物，以使所说的19-去甲孕烷衍生物与所说的受体特异性结合，并导致所说个体的下丘脑功能的改变。
17.权利要求16的方法，其中所说的神经上皮细胞定位在所说个体的犁鼻骨器内。
18.权利要求17的方法，其中“a”、“e”和“d”是双键。
19.权利要求18的方法，其中“h”是双键。
20.权利要求18的方法，其中“g”是双键。
21.权利要求20的方法，其中“n”是双键。
22.权利要求17的方法，其中“d”是双键。
23.权利要求22的方法，其中“b”是双键。
24.权利要求12的方法，其中“c”是双键。
25.权利要求24的方法，其中“f”是双键。
26.权利要求15至25中任何一项的方法，其中所投用的所说19-去甲孕烷衍生物的量至少为大约100微微克，但不超过约100微克。
27.权利要求15的方法，其中投用的所说19-去甲孕烷衍生物的量至少为大约10毫微克，但不超过10微克。
28.权利要求27的方法，其中投用的所说19-去甲孕烷衍生物的量至少约为10毫微克，但不多于约1微克。
29.权利要求15至25中任何一项的方法，其进一步包括制备溶于医药上可接受的载体中所说孕烷衍生物的药物组合物。
30.权利要求29的方法，其中所说的药物组合物是软膏。
31.权利要求29的方法，其中所说的药物组合物是液体。
32.权利要求29的方法，其中给药是经气雾剂喷雾给药。
33.权利要求15至25的方法，其中投用一种以上的孕烷类固醇。
34.下列结构式的19-去甲孕烷其中P1是氧代、α-或β-羟基、α-或β-乙酰氧基、α-或β-丙酰氧基、α-或β-低级烷氧基、α-或β-低级酰氧基，或α-或β-苄氧基；
“a”、“b”、“c”、“d”，、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”和“n”是任选双键的可替代部位，且“k”可以不存在，或与“j”一起存在以形成三键；
P2是羟基、氢、1至6个碳原子的低级烷氧基，或者P2不存在；
P3是氧代、氢、羟基、1至6个碳原子的低级烷氧基或卤素；
P4是甲基或乙基；
P5是氢、甲基或卤素；
P6是氢或甲基；
R′和R”各自是氢或卤素，或者不存在；
条件是当P3和P6是氢，“f”、“n”、“h”和“g”不存在，P4是甲基且R′和R”不是卤素时，则：
i)当P1是氧代，“c”存在且P2和P5是氢时，则“j”或“i”不能单独存在，或“m”和“j”不能一起存在，或者“i”和“j”不能一起存在，或者“m”、“j”及“k”不能一起存在，并且“i”、“j”和“k”或“m”中的至少一个必须存在；
ii)当P1是OH，并且“a”、“d”和“e”存在，且P5是氢时，则“j”、“i”，或“m”都不能单独存在，或“j”和“k”不能一起存在，或“i”和“j”不能一起存在，或“m”、“j”和“k”不能一起存在，并且“i”、“j”、“k”和“m”中的至少一个必须存在；
iii)当P1是β-OH，存在“c”，并且P2和P5是氢时，则“i”和“j”不能一起存在，或者“m”、“j”和“k”不能一起存在；
iv)当P1是-OMe且“d”和“b”存在时，则“j”和“i”不能单独存在；
v)当P1是氧代，“d”存在，且P5是氢时，“i”不能单独存在，或者“j”和“k”不能一起存在。
35.使具有17-卤素-16-烯D环的类固醇烷基化的方法，该方法包括使所说的类固醇于催化量Pd(II)存在下与三烷基甲硼烷接触，以产生17-烷基-16-烯类固醇产物的步骤。
36.根据权利要求35的方法，其中所说的类固醇包括17-碘代-16-烯D环。
37.根据权利要求35的方法，其中所说的烷基基团包含1-6个碳原子。
38.根据权利要求37的方法，其中所说的烷基基团包括乙基基团。
39.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4，20-二烯-3β-醇。
40.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，16，20-五烯-3-醇。
41.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-酮。
42.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-5(10)，20-二烯-3-醇。
43.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4，20-二烯-10β-醇-3-酮。
44.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4，9(10)，20-三烯-3-酮。
45.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-6-酮-20-炔-3-基乙酸酯。
46.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，16-四烯-3，6β-二醇-20-炔。
47.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，17-四烯-3-醇。
48.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，6，17-五烯-3-醇。
49.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，6，8，17-六烯-3-醇。
50.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-1，3，5(10)，7，16-五烯-3-醇。
51.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-2，5(10)，16-三烯-3-基甲醚。
52.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4，16-二烯-3-酮。
53.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-5(10)，16-二烯-3-酮。
54.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4，16-二烯-10β-醇-3-酮。
55.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-2，5(10)-二烯-3-基甲醚。
56.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-5(10)-烯-3-酮。
57.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4-烯-10β-醇-3-酮。
58.根据权利要求34的化合物，其为19-去甲孕-4，17-二烯-10β-醇-3-酮。
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