CN1057531C - 雄甾烷类固醇及其药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明是关于改变个体下丘脑功能的方法。该方法包括在鼻部对人类给药半化学因子。例如一种雄甾烷类固醇，或者含有一种半化学因子的药物组合物，要使配体半化学因子连结到特定的神经上皮受体。类固醇或类固醇类优选地是按含有一种或多种药物学上可用的载体的药物组合物的形式给药。本发明的其它实施方案包括含有类固醇类的药物组合物。

Description

雄甾烷类固醇及其药物组合物和用途

本发明总的来说是关于有效地改变人类下丘脑功能的药物组合物和方法，因而改变人们受下丘脑调控的特定的行为和生理。更确切地说，本发明关系到将某些雄甾烷类固醇用作生理和行为的神经化学有效物质。

本发明关系到特定的化合物类，即雄甾烷类固醇类，更确切地说，是本文述及的雄甾烯类固醇类和其相关的化合物。同时，运用这些化合物作为人体半化学因子以改变下丘脑功能，因而影响随后的行为和生理的方法，例如减少焦虑。雄甾烷类固醇的特征是具有睾酮，而且是一个四环的类固醇结构，在第10和第13位上各有一甲基。雄甾烯类是雄甾烷类的一个亚族，而且它们至少有一个双键。Ohloff，G.等人(Helv.Chim.Acta(1983) 66，192-217)认为这一组类固醇中的几个成员具有一种气味，这种气味随着同分异构体、非对映异构体和对映异构体的不同而有差异，该文献本文引用以作参考。根据报导，这类类固醇中的一些成员可以作为某些哺乳动物的外激素，例如猪的5α-雄甾-16-烯-3-酮和5α-雄甾-16烯-3α醇(Melrose，D.R.等人，Br.Vet.J(1971)127，497-502)。这些由公猪产生的16-雄甾烯类诱发动情期母猪的交配行为(Claus等人，(Expeimentia)(1979)35，1674-1675)。

有些研究已注意到在一些动物种类中，某些16-雄甾(包括5α-雄甾-16烯-3α-醇和5α-雄甾-16烯-3-酮)的不同特征，例如浓度、代谢过程和局部位点等，在雌雄体内都存在(Brooksbank等人J.Endocr，(1972)52，239-251；Claus等，J.Endocr.(1976)68，483-484；Kwan等，Med.Sci.Res.(1987)15，1443-1444)。例如在男性和女性的外周血液、唾液和腋下分泌物中均已找到不同浓度的的5α雄甾-16烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮，以及雄甾-4，16-二烯-3-酮(Kwan，T.K.等，Med.Sci.Res.(1987)15，1443-1444)。同时，上述物质的功能是作为人体外激素，认为可以影响人们的选择和判断力，(同上，也可参阅Gower等的书《香料制造法》，在Perfumery中68-72页的“有气味的类固醇类在腋窝气味中的意义”Van Toller和Dodd.编，Chapman and Hall.1988；Kirk Smith，D.A.等，Res.Comm.Psychol.    Psychiat.Behav.(1978)3：379)。雄甾烯醇(5α-雄甾-16-烯-3α-醇)在一种商用男士古龙香水和女士香水中据称显示出了类似外激素的活性(由Jovan公司推出的男士    Andron^TM和女士Andron^TM香水)。日本专利公开2295916，指出了含有雄烯醇和(或)它的类似物的香水组合物。此外，5α-雄甾二烯-3β-醇(或者是3α-醇)也在人类腋下分泌物中找到(Gower.等，同上，57-60页)。另一方面，在文献中，几乎没有统一的认识到底有还是没有公认的外激素能够真正在哺乳类动物，特别是人类身上对性和生育行为起任何作用。见Beauchamp，G.K.等的文章“评述在哺乳动物化学信息交流中的外激素观念”，编辑于《哺乳类嗅觉及生育过程行为》(Mamalian Olfaction，Reproduc-tive Processes and Behavior)一书中，Doty，R.L.编辑，Acade-mic Press，1976)。也可参阅Gower等，同上，68-73页。

本发明的具体实施方案涉及在人体研究对象中非系统地鼻部给药以某种雄甾烷和雄甾烯类固醇以影响特殊的行为或生理学反应。如，减少消极感情、情绪和性格特征。具体地说，鼻部施用一种或多种类固醇，或者是含有类固醇的组合物，以提供与神经化学受体接触。但是这些通常叫作犁鼻骨器官(“VNO”，也称Jacobson器官)的神经化学受体的神经内分泌学结构至今仍不清楚。这个器官在大多数高级动物中-从蛇到人的鼻腔中都能找到，此外，与某些种类的外激素接受有关(参阅Muller-Schwarze和Silver-stein共著的书《化学信息》(Chemical Signals)，Plenum出版社，于纽约1980年)。位于上腭部的犁鼻骨器官的神经上皮轴突形成犁鼻骨神经，并有直接的突触联结到副嗅球，同时该器官间接地由此向大脑的下丘脑核和皮质层和中层扁桃体基底前脑提供信息。在犁鼻骨器官中，终端神经神经元的末稍轴突也可能起神经化学受体的功能。Stens-aas，L.J.等，J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991) 39：553。该神经和下丘脑有直接突触连结。

Johnson.A.等(J.Otolaryngology1985，14，71-79)报导了犁鼻器官在绝大多数成人中的存在，但是断定该器官大概是没有功能。但是，Stensaas.L.等人(同上)和Moran，D.T.等；Garcia-Velas-co，J.and M.Mondragon Monti-Bloch和L.and B.Grosser.均在J.Steriod Biochem and Molec.Biol(1991) 39上报导了相反的结果，认为犁鼻器官是具有功能的化学感觉受体。

因此，很明显，要是能够确定和合成人体半化学因子和外激素，进而发展其药物组合物和运用以影响下丘脑的功能的方法就很理想。本发明是关于到下述意想不到的发现，当在人体实验者的鼻部施用某种神经化学配体，确切地说是雄甾烷类固醇，更确切地说是雄甾烯类固醇以及与之相关的化合物，或者是含有雄甾烷类、雄甾烯类或其相关化合物的药物组合物时，这些物质就会特异地与某些鼻部神经上皮细胞的化学受体结合，而这一结合就会产生一系列的神经生理学反应，进而导致个体下丘脑功能的变化。当适当地给药后某些这些化合物对下丘脑的作用就会影响自主神经系统的功能和各种各样的行为或者生理学现象，包括但不只限于下面这些情况：焦虑、经前紧张、畏惧、攻击行为、饥饿、血压以及受下丘脑调控的其它行为和生理功能。Otto Appenzeller在“自主神经系统”(TheAutonomic Nervous System)《基础和临床概念介绍》1990出版，Korner，P.I.在《自主心血管功能的中枢神经控制》以及Levy，N.M.和Martin，P.J.在“心脏的神经控制”，两者都在《生理学手册》(Handbook of Physiology)；第二节：心血管系统-心脏。第一卷，Washington DC，1979，American Physiologycal Society；Fish-man A.P.等编辑《生理学手册》(Handbook of Physiology)第三节：呼吸系统，第二卷，呼吸的调整，Bethesda MD.1986 AmericanPhysiological Society。

在一些例子中，施用单一的雄甾烷类固醇或其相关化合物；在另外一些例子中施用多种雄甾烷类固醇和/或他们相关的化学物的组合物；在其它一些例子中，一种或多种雄甾烷类固醇同一种或多种雌甾烷或雌甾烯类固醇或其一种相关化合物一起施用。

因而，本发明的一个目的是提供含有人类半化学因子或外激素并适用于个体鼻部施用的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供使用这些组合物以改变个体下丘脑功能的方法。

此外，本发明再一个目的是提供使用这些组合物以影响在个体内通常被下丘脑调控的生理和行为功能。

最后，本发明还有一个目的是提供改变下丘脑的功能的方法，它有下述优点：1)在没有用药片或用针注射即非侵害性的情况下，直接施用到鼻腔和犁鼻器官的化学受体上；2)一种通过神经系统而不通过循环系统就获得药物作用的方式，因而可影响大脑的功能而不用考虑血-脑屏障；3)直接影响下丘脑的方法，因在激素受体和下丘脑之间只有一个突触结合点；4)提供高度特异的药物效果以最大减少不需要的副反应的可能性，因为感觉神经是位于大脑的特定位点的。

在下面的描述中，列出了本发明的其它目的、优点和新颖的特征，对于本领域的技术人员来说，通过分析下面有关内容将部分地更加明白或者通过对本发明的实践就可知晓。

本发明的各种目的通过提供一种适于个体鼻部用药的药物学组合物而达到。这种组合物含有一种药物上可接受的载体和一种具有下述结构式的雄甾烷类固醇，其中，P₁是选自氧代、α-(β-)羟基、α-(β-)乙酰氧基、α-(β-)丙酰氧基、α-(β-)甲氧基、α-(β-)低级酰氧基、α(β)低级烷氧基和α-(β-)苯甲酰氧基；P₂是选自甲基、羟甲基、酰氧甲基、烷氧甲基、低级烷基、羟烷基、酰氧烷基和烷氧烷基；P₃是空缺、或者选自甲基、羟甲基、酰氧甲基、烷氧甲基、低级烷基、羟烷基、酰氧烷基和烷氧烷基；P₄是选自氢、氧代、卤代、羟基、烷氧基和酰氧基；P₅代表1个或2个取代基，其中P₅是1个或2个氢原子、甲基、亚甲基，或者1个或2个卤代原子；P₆是一个氢或卤素；而“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”和“h”是任选双键的可取代位点。

一类优选的类固醇在“b”是双键，更特别的是，在“e”或“d”也是双键。另外一类较佳的类固醇“a”和“c”是双键。还有一类较佳的类固醇P₃是甲基基团，“h”是任选的双键，而P₅是亚甲基或1个或2个氢原子。再者，“a”或“b”是双键的一类类固醇也是较佳的一类。

所谓卤代，就意谓着氟、氯、溴或碘。低级烷基、低级烷氧基等表示碳链上有1～6个碳原子，较理想的是1～4个碳原子。

本发明其它目的是提供一种改变个体下丘脑功能和(或)自主功能的方法。提供了一种用于在鼻部神经上皮细胞表面显示的化学受体的配体，其中细胞是组织部分，而不是嗅觉上皮；配体在个体鼻腔内要这样施用以使该配体专一地与化学受体结合，而导致个体下丘脑功能的改变。

本申请的所有实施方案关系到，并且包括在这些实施方案中所公开的类固醇结构的功能同等物，并涉及具有所述功能性同等物的修饰类固醇，无论这些修饰过的类固醇有没有明显地公开过。

图1表明雄甾-4，16-二烯-3-酮和雄甾-4，16-二烯-3α-醇，以及雄甾-4，16-二烯-3β-醇的合成。

图2表明雄甾-5，16-二烯-3α-醇和雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成。

图3表明雄甾-4，16-二烯-3-酮的另一种合成。

图4是图示对女性实验者的犁鼻骨器官(图4A)和对嗅觉上皮(图4C)局部施用特定类固醇时对受体电位的电生理效应。图4B则是图示比较在男性和女性实验者的犁鼻器官受体电位上类固醇的效应。

图5是对男性实验对象(5A)和对女性实验对象(5B)的犁鼻器官局部施用特定的类固醇的电生理效应的图示。

图6说明在女性实验者中对雄甾烷的各种自主反应。A代表犁鼻神经上皮受体电位；B代表电流皮肤反应变化(K-欧姆)；C代表皮肤温度变化(摄氏C)；D代表脑电图皮质α活性的变化(％)；E代表外周动脉搏变化(计数/分)；F代表呼吸频率变化(次/分)。

图7说明使5个女性实验对象接触两种不同的雄甾烷后，犁鼻骨器官受体电位的变化。

图8说明对犁鼻骨器官受到其外激素的刺激后在男性和女性两性中局部和自主神经的反应。这些图表示了对30名男性和30名女性实验者(年龄在20-45岁)施用各种犁鼻外激素(200毫微微摩)和调节稀释剂之后的效果。长方块条表示人群的平均反应。

图8A和8B：表示在男性(A)和女性(B)实验者中EVG反应的测量结果。

图8C和8D：表示前述的对皮肤电活性的测量。在每一个实验对象的犁鼻骨器官运用了犁鼻骨外激素后的反应变化(按×Ω测量)，男实验对象见图C，女实验对象见图D。

图8E和8F：表示前述的对α-皮质活性的测量。对男性(E)和女性(F)实验对象的犁鼻骨器官施用犁鼻骨外激素后的反应变化。

图8G和8H：表示前述的对皮肤温度的测量。对每一个实验对象的犁鼻骨器官施用犁鼻骨外激素后反应的变化，男性实验对象见图G，女性实验对象见图H。

在图示中的化合物分别是：

A＝1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-基乙酸酯

B＝雄甾4，16-二烯-3-酮

C＝1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇

D＝3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯

E＝雄甾-4，16-二烯-3α-醇

F＝雄甾-4，16-二烯-3β-醇

图9阐明了在男性和女性实验者中用嗅觉剂和犁鼻骨外激素A刺激嗅觉上皮而引发的嗅电图：A：分别用了400毫微微摩的嗅觉剂：1-香芹酮和桉树脑，以及200毫微微摩的犁鼻骨外激素A、B、C、D和F，而立体异构体E是在20个实验对象中(包括男女)以单独作为对嗅觉上皮第二脉冲而施用，同时如上述记录每个嗅电图(EOG)的反应。嗅觉剂和犁鼻骨外激素E和B均产生了明显的(P＜0.01)的局部反应。B：在男性的女性实验对象的犁鼻骨器官给予400毫微微摩嗅觉剂：1-香芹酮和桉树脑时并不能诱发明显的EVG反应。

图10阐明在下述的犁鼻骨外激素对20名女实验对象的犁鼻骨器官的电生理学效应。

G＝雄甾-4-烯-3-酮

H＝雄甾-4，16-二烯-3，6-二酮

J＝10，17-二甲基甾(gona)-4，13(17)-二烯-3-酮

K＝1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇-甲醚

L＝1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-基-丙酸酯

EVG＝犁鼻骨电图

GSR＝皮肤电流反应＝皮肤电活性，EDA

ST＝皮肤温度

图11阐明犁鼻骨外激素对20名男性实验者的犁鼻骨器官的电生理学效应。

M＝1，3，5(10)-雌甾三烯-3-醇

I.定义

“感情”是一种暂短的情感状态。通常消极的感情是神经过敏、紧张、羞耻、焦虑、烦燥、愤怒、暴怒等等的情感。“情绪”是相对维持较长的情感状态，比如：内疚、悲哀、失望、无用感、悔恨、痛苦、不幸等等。“性格特征”是一个人的性格的更持久的方面。典型的消极性格特征是过度敏感、遗憾、自责、倔犟、怨恨、辛酸、羞怯、懒惰等等。

“雄甾烷类固醇”是脂肪族的多环烃，它们的特征是一个四环的类固醇结构，并在10位和13位上甲基化。雄甾烯是雄甾烷类的亚族，通常认为该化合物至少有一个双键。通常除非化合物被描述为甾烷，应理解为这种化合物有19个碳基团。此外，所有具有上述结构特征的衍生物也叫做雄甾烷类固醇。

一个“化学受体”是在“化学感觉”神经上皮细胞表面显示的一个受体分子。它以立体特异方式结合到特定的配体或配体类。这种特异的结合引发一种信息传导继而引发一个传入神经的脉冲。此外，在味蕾嗅觉上皮和犁鼻骨器官组织中，都发现有化学受体。

在这里所用的术语“雌甾类固醇”是具有4环类固醇结构的脂族的多环烃，该化合物在A环上至少有一个双键，在10位上没有甲基化，在3位上有一个氧代、羟基或羟基衍生物，如烷氧基、酯、苯甲酸酯、环戊丙酸酯、硫酸酯和葡糖苷酸等。具有这类结构特征的衍生物属于雌甾烯类固醇。

下面的结构表明雄甾烷和雌甾烯类固醇中一般的四环类固醇结构。下面的标号系统将用以描述基团的位点和取代基。

“性两形性”(两性状态)指同种类别雄性和雌性对药物制剂的不同效应或反应。

一种药物的“有效量”是对需要该药的个体施用该药时，能产生满意的生理学和/或心理学效应的量和/或浓度范围。在本情况下，需要用药的个体是一个具有一般由下丘脑调控生理学和行为学特征因而要求影响下丘脑的功能或性格特征的人。某药物的有效量，可根据要影响的功能、期望的结果、用药途径等不同而不同。例如：当在一个实验者的面部皮肤上以溶液状态施用类固醇时，其有效浓度在每毫升1微克到100微克之间，较佳的是每毫升10到50微克，最的是每毫升20到30微克。当类固醇物质被直接引入到犁鼻骨器官时，其有效量在约1微微克到约1毫微克之间，较佳的是约10到约50微微克。当类固醇物质以油膏、乳膏或气雾剂等方式施用于鼻腔时，其有效量在约100微微克到100微克之间，较佳的是约1毫微克到约10微克之间，因此，有的药物通过某些途径给药物时有效，但通过另外一些途径给药时则没有效果。

“下丘脑”是间脑的一部份，它包括下丘脑沟下的第三脑室侧壁并包括形成脑室底部的结构，包括视交叉、节灰质、脑漏斗和乳头体。下丘脑调控自主神经系统并控制几种生理学和行为学功能，如所谓的抵抗和思维奔逸反应、性冲动、水平衡、糖和脂肪的代谢、食欲、体温调节、激素分泌和其它功能。下丘脑也是调节血压的抗利尿激素、促进分娩和母奶分泌的催产的来源。全部下丘脑功能都可以通过本文所述的半化学因子治疗而调节。

这里所用的名词“配体”是一个分子，它通过与在受体细胞表面上显示的受体分子特异地结合从而引发一个穿过细胞表面转导的信号。配体和化学感觉受体的结合是可以测量的。象犁鼻骨器官神经上皮和嗅觉神经上皮那样的化学感觉组织都含有神经受体细胞的复合体，每一个都表明至少具有一个细胞表面受体。很多受体分子具有相同的配体特异性。因此，当组织与对其有特异性的配体接触时，(例如犁鼻骨器官与半化学因子接触)细胞表面受体电位的累计的变化就可以测量到。

本文所用的“低级烷基”是指1到4个碳原子的支链或直链的饱和烃链。如甲基、乙基、正丙基、异丁基等。本文所用的“烷氧基”按一般的常识是指-OR基，其中R是上面限定的烷基。

“外激素”是一种提供在同一种类成员之间通过分泌和鼻接受而交流的化学方法的一种物质。在哺乳类动物中，外激素通常是被鼻子的犁鼻骨器官受体所觉察。一般情况下，外激素影响生长、繁殖及其相关的行为。“半化学因子”是一个更概括的名词，它包括外激素类，并描述一种来自起化学感觉信使作用的任何源能的物质，能和特异的神经上皮受体结合，并引发生理或行为效应。“犁鼻骨素”(vomeropherin)是指通过犁鼻骨器官为媒介而产生生理学效应的半化学因子。

一微微克(pg)等于0.001毫微克(ng)，一毫微克等于0.001微克(μg)，一微克等于0.001(mg)毫克。

II.实施本发明的方式

A.用于本发明的雄甾烷

本发明指向一组特定的雄甾烷类固醇。睾酮(17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮)就是代表性的雄甾烷。

特别适用于本发明的雄甾烷类包括：分别地P₁＝氧代、α-羟基、β-羟基；P₂＝甲基、低级烷基、羟甲基、羟烷基；P₃＝氢或甲基；P₄＝氢、羟基或氧；P₅＝氢或甲基；并且通常在4或16位上至少有一个双键。

较佳的雄甾烷物质包括雄甾-4，16-二烯-3-酮(P₁＝氧代、a＝双键，P₂＝甲基、P₃、P₄、P₅＝氢原子，由Steraloids，Inc.商购)，雄甾-4，16-二烯-3β-醇(P₁＝β-羟基，a＝双键，P₂＝甲基，P₃、P₄、P₅＝氢原子)和6-氧代-雄甾-4，16-二烯-3-酮(P₁＝氧代，α＝双键，P₂＝甲基，P₃、P₅＝氢原子，P₄＝氧代，它们的合成描述于本文。

雄甾烷的亚族被认为是新物质，对图示的下列化合物的合成描述于本文：17-亚甲基-雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N3)、17-亚甲基-雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N3)、17-亚甲基-6-氧代-雄甾-4-烯-3-酮(A6/N3)和6β-羟基-雄甾-4.16-二烯-3-酮(A11/N1)。

表I包括本发明涉及的雄甾烷类，但不限其范围。表后的合成线图说明了制备这些雄甾烷的中间体和亚结构合成。表1雄甾烷类

亚基结构的合成参考前页的表，下面是指定行(A1到A11)或列(N1到N4)中间产物的示范合成。A型

这是一种市场上可以买到的亚结构物质，例如，DEHYDRO EP1雄甾酮。

(Michio Matsui and David K.Fukushima， J.org.Chem.，1970，Vol.35，No.3，p.561-564).

Ohloff，G.et al.，( Helv.Chim.Acta(1983) 66：192-217).德国专利2,631,915.

J.Rmer，H.Wagner，and W.Sihade，Steroids，1988，51/5-6，p.577-581).(Habermehl，et al.， Z.Naturforsch.(1980) 256：191-195).

参见例15

Ohloff，G.et al.( Helv.Chim.Acta(1983) 66：192-217).V.I.Mel′nikova and K.K.Pivnitskii，ZhurnalOrganickeskoi Khisnii，1972，Vol.8，No.1，pp.68-74).参见例19N型1.Robert H.shapiro and Carl Djerassi，J.Am.Chem.Soc.，1964， 86，2825.2.Pilar Lupón，Frances C.Canals，Arsenio Iglesias，Joan C.Ferrer，Albert Palomar，and Juan-Julio Bonet，J.Org.Chem.1988， 53，2193-2198.

1.Günther Drefahl，Kurt Ponold and Hans Schick，Berichte，1965， 98，604.2.Richard H.Peters，David F.Crows，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，and Masako Tanabe，J.Med.Chem.，1989， 32，1642.

1.Franz Sondheimer，O.Mancera，M.Urquiza & G.Rosenkranz，J. Am.Chem soc.，1955， 77，4145.2.William F.Johns，J.Org.Chem.，1961， 26，4583.

                    甲基雄甾烯德国专利2,631,915中制备下物的方法

其甲基基团可在下述任何一个位点：1α、2α、4、6α、6β、7α和16位点。

6-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮

德国专利2,428,679

17-甲基-雄甾烯的合成Daniel Bertin and Lucien Nedelac，Mémoires Présentesa la Société Chimique，1964，No.345，p.2140.

因此，可合成的化合物包括这些物质，以及由它们衍生的化合物；即N1，其甲基在1α、2α、4、6α、6β、7α、16或17位并与A1、A3、A4、A5、A8、A9、A10或A11相结合，以及A2或A6与一个17-甲基结合。卤代雄甾烯

美国专利3,413,321.德国专利2,631,915.欧洲专利申请208,497。

因此，可合成的化合物包括下面这些物质和由它们衍生的化合物，也就是：(4-氯、4-溴、6α-氯、6α-溴、6β-氯、6β-溴或6β-碘)-A1和N1、N2、N3或N4的结合。此外，(17-氟、17-氯、17-溴或17-碘)-N1和A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A10和A11的结合。

B.用于本发明的雌甾烯类

本发明还着眼于前面已提到的雄甾烷类固醇和某种雌甾烯类固醇相结合的组合物和方法。雌甾烯类固醇类在结构上和雌二醇相关(也称为1，3，5(10)-雌甾三烯-3，17β-二醇)。用于本发明的雌甾烯类固醇类的结构式如下：

其中R₁基本上选自1或2个氢原子、甲基、亚甲基或1或2个卤原子；R₂或没有，或基本上选自氢或甲基；R₃基本上选自氧代、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基、苯甲酰基、环戊丙酰基、葡萄糖苷酸和磺酰基；R₄基本上选自氢、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基和卤素；R₅或空缺或基本上选自氢、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；R₆是一个氢或一个卤代原子；同时“a”代表所述类固醇A环的任选的芳香族不饱和性，或者说“b”、“c”、“d”每个都是任选的的双键；而“e”、“f”、“g”、“h”、“i”和“j”每个也都是任选的双键。在这个实施方案中，类固醇优选的是以含有一种或多种药物学上可接受的载体的药物组合物的形式给药。

较佳类的化合物是那些在“a”是双键而“g”、“h”或“i”是任选的双键，在“h”和“i”都是双键时的化合物也比较好。另外一类较佳化合物是“b”、“c”或“j”是双键，此外，另一类在“c”和“d”位有双键的化合物也较佳。最后还有一类化合物，R₂是甲基，同时(1)“e”是双键，(2)R₁是亚甲基或一个氢，或者(3)“f”是双键。

较佳的雌甾烯类包括1，3，5(10)-雌甾三烯-3，17β-二醇；1，3，5(10)-雌甾三烯-3，16α，17β-三醇；1，3，5(10)-雌甾三烯-3-醇-17-酮；1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇；1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇甲醚；和1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-基乙酸酯。大多数的这些类固醇和它们葡萄糖苷酸、硫酸酯、环戊丙酸酯和苯甲酸酯衍生物在现有技术中是已知的化合物，并且在市场上可以买到，如从Sigma化学公司、Aldrich化学公司等。烷氧基的衍生物和它们的合成在现有技术中是已知的并示于美国专利2,984,677。

1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇可以从Research Plus Inc.和Steraloids，Inc.买到。这类化合物的另一种合成以及乙酸酯和丙酸酯的衍生物的合成描述于通常规定的部份连续共同待审的U.S.S.N.07/903,525申请案，这个申请又是U.S.S.N.07/707,682的部份连续申请，引入本文作为参考。

C.合成方法

1、制备3-、5-、6-、18-和19-位衍生物

在本发明的方法中所用的化合物是在3-、5-、6-、18-和19-位有取代的雄甾烷类固醇。多种3和5位取代的类固醇是已知化合物，它可从17-羟基-和17-氧代-类固醇(可以买到，例如可由Aldrich化学公司)通过取消或还原到16的同系物而衍生。绝大多数这些化合物的合成由Ohloff(同上)描述。如图1所示，17β-羟基-5α-雄甾-3-酮(I)和氯甲酸甲酯在吡啶液中生成碳酸甲酯和17β-甲氧羰氧基-5α-雄甾-3-酮(II)。该化合物正好是5α-雄甾-16-烯-(3-酮和3-醇类)的起始原料。(Ohloff，同上，200页)。

烷氧基衍生物是由其相应的羟基类固醇类通过在惰性氯碳溶剂如二氯甲烷中和烷基化试剂反应而制备，烷基化试剂有氟硼酸三甲基氧鎓、氟硼酸三乙基氧鎓，或甲氟磺酸酯。另外在极性非原子传递溶剂中在有碱，如NaH、KM或KOBut、氧化银或氧化钡情况下可以使用如烷基卤、烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯和二烷基硫酸酯的甲基化试剂。极性非原子传递溶剂有，例如DMF、DMSO和六甲基磷酸酰胺。

类固醇合成反应的一般程序对于本技术领域的人来说是熟知的。当必须测定化学反应的温度和时间时可用常规的方法进行。当加入

必要的试剂后，在惰性环境下搅拌该混合物，并每隔一小时取出等分样品。该样品用色谱法分析以监测原料的消失，在这点上开始精加工步骤。如果在24小时内原料没有用完，则回流加热混合物，并且如前按每小时分析等分样品直到原料消失。在这种情况下，应先冷却混合物，然后进行精加工程序。

通过色谱和/或结晶的方法就可以实现产品的纯化，这对本技术领域熟练的人是熟知的。

2、19-羟基衍生物的制备

19-羟基-雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成，

该化合物在19-氧代-3-氮杂-A-高-5B-雄甾烷的合成中以中间体形式公开(Habermehl等人，Z.Naturforsch.(1970) 25b：191-195)。提供了合成这种化合物的方法。

D.药物组合物和应用的方法

本发明的一个具体方案是改变个体下丘脑的方法。另一个方案是改变个体的自主功能。这些自主功能包括但不限于心率、呼吸率、脑电波图型(α皮质活性百分率)和体温。其它的方案包括，但不限于，消除个体的不良感觉、不良情绪或不良性格特征。还有一个实施方案是一种治疗女性经前紧张的方法。所有这些方案的实现是通过非系统地鼻部给药以某种16-雄甾烯类固醇类，16-雄甾烯类固醇类的组合物，和一种或多种16-雄甾烯类固醇类与一种或多种雌甾烯类固醇类的组合物。

这一特别的给药方式有别于几种重要方法中的其它途径，如服用或注射，在几种主要方法中，这些由于通过鼻部给药类固醇配体而与犁鼻骨器官直接接触。在本发明的各方法中，适当的配体是直接给药到鼻腔和犁鼻骨器官的化学受体上，而不通过药片或注射针，非侵害性的。药物的作用是通过本文所述的配体结合到在鼻中，优选的在犁鼻中的神经上皮细胞所显示的特异性受体上而调控的。此外，药物作用的方式是通过神经系统而不是通过循环系统，因此，可以影响大脑功能而没有血-脑屏障的顾虑。这些治疗方法提供了一个通过神经系统影响下丘脑功能的直接方法。因为在外激素受体和下丘脑之间只有一个突触的结合点。同时因为感觉神经位于大脑的特异位置，该方法具有高特异性的药物效果，因而大大地减少了不合需要的付反应的可能性。

犁鼻骨器官(VNO)的接触是很重要的，因为它与化学受体/外激素功能有关。犁鼻骨器官由一对一端不通的管状憩室构成，它们位于鼻中隔下方的边缘处。VNO含有神经上皮，其轴索和扁桃体有直接突触联系，并由此而连到下丘脑。已很好地证实过VNO存在于大多数脊椎动物中，包括人类胎儿中。但在成人中，该器官通常被认为已经退化了(见Johnson等，(同上))。

这里所描述的配体物质或其硫酸化、环戊丙酸化、苯甲酸化、丙酸化或葡糖苷酸化的衍生物均可以直接给药，但较佳的是以组合物形式给药。它们制备成液体制剂的方式，如液剂、悬浮剂之类，较佳的是适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。液剂可以按滴鼻和气雾剂的方式给药。或者，把有效化合物制成乳剂或油膏组合物并在鼻腔内部的表面给药。另外，又一个方法是给药可通过控制释放这些制剂，这些制剂是使用合成聚合物如硅酮和天然聚合物如明胶和纤维素以大量或极微量形式封装。释放率可以通过适当地选择所用聚合物系统以控制渗透率而调节(Longer，R.S.和Peppas，N.A.Biomaterials(1981)2，201)。天然聚合物如明胶和纤维素在数分钟或几小时内慢慢溶解，而硅胶则可在几个月的时间内保持整体。组合物可包括一种通用的药物载体或赋形剂、一种或多种结构式I的活性16-雄甾烯化合物。组合物也可以或没有另外包括一种或多种雌甾烯类固醇类。此外，组合物还可包括其它的药制剂、药物剂、载体，佐剂等等。

传递半化学配体的最合适的方法是吸入存在于另一个人的皮肤上天然产生的外激素。几种16-雄甾烯类固醇类，包括5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮、4，16-雄甾二烯-3-酮、5α-雄甾二烯-3β-醇，以及还有5α-雄甾二烯-3α-醇都天然地在人体中产生并有可能存在于皮肤上。据估计，在人体皮肤上天然产生的16-雄甾烯类固醇的最大浓度在2到7ng/cm²。在紧密的接触中，据估计一个人可能会接触不高于700ng的天然产生的类固醇。因为这些化合物相当地无挥发性，估计甚至在一次紧密的接触过程中，一个人从另外一个人的皮肤上吸入天然产生的类固醇不高于0.7pg。由吸入的量只有约1％能够达到犁鼻器官的受体，因此估计最高自然接触天然产生的外激素的量是0.007pg。

半化学配体的给药量当然要根据要治疗的对象、病痛的严重程度、给药的方式、给药的次数，以及处方医师的判断力。然而，至少约10微微克(pg)的单剂量要直接地送到犁鼻器官腔里去，则就有效于引发一次暂短的自主反应。如果是在鼻腔内给药，则剂量是约100微微克(pg)到约100微克(μg)；较佳的约1毫微克(ng)到10微克(μg)；更佳的是约10毫微克(ng)到约1微克(μg)。给药的频率理想范围在每小时一次到一个月一次之间，较佳的是每天8次到两天一次，更佳的是一天1～3次。在载体中含有一种或多种活性化合物和任选的药物助剂的膏剂，其载体有例如水、盐水、水溶性葡萄糖、甘油、乙醇等。其制备可以通过使用如矿脂、猪脂和羊毛脂类物质作底剂。

液化的可药用的给药组合物可以通过将上面限定的活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散于载体，如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等以形成溶液或悬浮剂。如有要求，要施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂等如醋酸钠、山犁聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、三乙醇胺油酸酯等。对于在本技术领域的人来说，实际制备这种剂形的实际方法是已知的或者是明白的。见Remington′s Pharmaceutical Scie-nces，Mack Publishing Co.，Easton，PA，15 Ed，1975。不管怎样，要施用的组合物或制剂要含有有效减轻要治疗者的症状量的一种或多种活性化合物。

对于气雾剂给药，活性组成较佳地是以细分散形式和表面活性剂和推进剂一起，通常活性组成的重量百分比在0.001到2％，较佳的是0.004到0.1％。

当然，表面活性剂必须是无毒性，最好可溶于推进剂中。这些试剂的代表是具有6到22个碳原子的脂肪酸类，如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、油硬脂酸和油酸与脂肪多羟醇或其环酐，如乙二醇、甘油、赤藓醇、阿糖醇、甘露醇、山梨醇和由山梨醇衍生的己糖醇酐(山梨聚糖酯以“Spans”商标出售)所组成的酯或部分酯类以及这些酯类的聚氧乙烯和聚氧丙烯的衍生物。也可以用如混合的或自然的甘油酯这样的混合酯。较佳的表面活性剂是油酸酯或山梨聚糖。例如，以商标“Arlacel C”出售的(脱水山梨醇倍半油酸酯)，以“span 80”出售的(脱水山梨醇单油酸酯)和以“span 85”出售的(脱水山梨醇三油酸酯)。表面活性剂占组合物的重量的0.1到20％(重量)，较佳的是0.25到5％。

组合物的平衡常常是推进剂。液化推进剂在一般情况下是在室温下为气体而在压力下凝缩。合适的液化推进剂是含至多达5个碳原子的低级链烷，如丁烷和丙烷；氟化或氟氯化的链烷，如以商标“Freon”出售的制剂。上述的混合物也可应用。

在气雾剂制备中，在一个配有合适阀门的容器里，装入含有细分散的活性组成和表面活性剂的适当的推进剂。组成是这样保持在高压下直到由阀门作用而释放。

另外，还有一种给药的方法是在个体皮肤，较佳的是面部皮肤局部施用一种挥发性的液体组合物。这种组合物通常含有一种如乙醇或异丙醇之类的醇类。此外，一种愉快的香料也可包括在组合物中。

F.测量感情、情绪和性格特征

感觉的状态和感情、情绪和性格特征相联通常可用调查表来测量。例如，将包含一系列感觉状态的形示词的调查表给于个人。个人估计一下他或她的被那些形容词所描述的感觉状态，并以数字标度评价其感觉的强烈程度。收集有关的形容词并统计分析每个形容词的主体评估，就可提供各种情感状态测量的基础。

另外，感觉状态可通过自主的变化来测量，如用于多波动描记器评估的那些(皮肤电反应、脉搏速率等等)。Cabanac，M.Annu-al Review of Physiology(1975) 37：415；Hardy，J.D.在“体温调节”(Body Temperature Regulation)第59章1417页，在“医学生理学”(Medical Physiology)第二卷，VB.Mountcastle编辑(1980)年；Wolfram Bouscein在Electrodermal Activity一书中，1992年，Plenum出版。此外，非语言性的暗示，如面部表达和身体姿势也可用以评估。

G.在治疗某种类型精神失常中的用途

适用于表面和/或鼻给药，并含有一种或多种本文所述的类固醇物质的组合物，在处置某种类型的精神失常，特别是某种类型的神经官能症中可用作有效的治疗剂。在一个较佳实施方案中，不同于其它会引起系统效应的药物制剂，该组合物制备成减少粘膜和经皮肤吸收的可能性，因为作为治疗剂的这些物质的作用方式是通过在鼻内，更确切地说是VNO内神经受体的刺激而实现。既然本发明的组合物是通过VNO内化学感觉受体的刺激，而不是通过系统循环而发挥作用，吸收和伴随将一种或多种活性组成加入系统循环将不会有功效，反而会在实际上增加副反应的可能性。当一种或多种雌甾烯或16-雄甾烯的组合物按施用于实验对象的犁鼻器官的这种给药方法时则这些组合物就会有效果。

可治疗的精神官能症可以是急性的和/或短期的，或者可以是持续的或复发的。它们通常涉及异常的症状，可能会包括情绪变化(焦虑、恐慌、抑郁)或一定限度的思维异常(强迫症、不合理的恐惧)或一定限度的行为异常(仪式上的或强制性的、假神经学或歇斯底里的改变标记)。在这些异常中，这些组合物可能具有短期的有效作用，特别是通过改变有关的焦虑或抑郁等。

其它特征学方面的异常也可以经过鼻内给药本发明的组合物而治疗。这些情况包括性格特征方面人格类型，例如类偏执狂、孤僻、精神变态、疑病症等；或行为模式，例如酗酒或滥用其它物质、偏离社会或反常行为等，这些可与社会期望背道而驰。

某些人体或生理状态，有关正常(如象月经)和疾病或受伤(如慢性病)可能会有心理状态成份，它表现为精神异常、神经官能症或一种焦虑或抑郁感情或情绪。这些状态也可以通过给以本发明的组合物的方法来治疗，给药的方法应使组合物的一种或多种雌甾烯或雄甾烯类送到实验对象的VNO处。

i.焦虑

焦虑是一种以不自在、迫在眉捷的危险、担心或紧张为特征的一种令人讨厌的情绪状态。适于鼻部给药并含有一种或多种本文所述的雌甾烯类固醇物质的组合物在降低焦虑方面可用作有效的治疗剂。这种异常有多种表现形式，从轻度的不安到能丧失能力的症状。焦虑不仅是多种精神异常的一种基本症状，而且也是多种正常生理学和社会状况的一部份。此外，焦虑的病状常常和抑郁，特别是和精神抑郁异常(神经官能抑郁)和多种个性异常有关。焦虑异常可以分成并包括恐慌症、恐惧症和通称的焦虑症、创伤紧张后遗症和强迫观念与行为的异常。

ii.用于治疗焦虑的药物

药物治疗是治疗焦虑的一种主要方法，并常常和行为治疗结合使用。最常用于治疗焦虑的药物是苯并二氮类。苯并二氮类具有催眠、镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛的作用。因此，这些药可用于许多适应症，并用于除了焦虑异常之外的很多不同状况(如象失眠、饮酒造成的孤僻状态、肌肉痉挛、颠痫病和内窥镜手术过程中的麻木和镇静作用)。这些药物比较安全，并且和以前所用的巴比妥类比较更为有利。它们具有快速起始作用并产生一种欣快感。然而，尽管这些药有良好的安全记录，苯并二氮类还是和一些特征有关，并且这些特征限制了这些药物的应用，包括镇静、共济失调、记忆力减退、降低运动原的协调和危险的上瘾作用，特别是当与醇一起用时。医师和病人都更多地意识到这种上瘾的可能性，并且有明显的要求以避免长期使用即使这不是趋向。

最近，一类新的非苯并二氮类的抗焦虑药，叫氮螺环十烷二酮(azaspirodecanediones)。该药已经被批准，它有更强选择性的抗焦虑特性。这类药中第一个市场成员是丁螺旋酮。在治疗通常的焦虑异常中，据报导这化合物具有苯并二氮类同样有效。和苯并二氮类比较，丁螺旋酮镇静作用要弱些，能减少乙醇的作用，并且成瘾的可能性低。但是，在一般的临床应用中，已经发现在已经接受苯并二氮类治疗的患者中，丁螺旋酮难以代替苯并二氮类，因为丁螺旋酮不能产生一种欣快的感觉，因此病人就不会感觉到在服用苯并二氮类时那样满意。此外，丁螺旋酮的作用启动慢(1～3周)这就限制了其治疗急性焦虑的效果。已经表明系统地服用丁螺旋酮抗焦虑药能够和中枢神经系统的5-羟色胺5-HT受体高度亲合，而这被认为是抗焦虑作用的途径。

另外一类新的抗焦虑方法是系统地服用苯并呋喃衍生物类。这些物质具备和中枢神经系统的多巴胺D2受体有高度亲合力。

iii.情绪(感情的)异常

本发明的组合物在治疗某些情绪异常的一些症状时也是有用的。如严重的抑郁症和躁狂这类情绪异常的主要临床表现特征是情绪变化。任何一种极端的情绪可能会和精神病有关，其特征是异常的妄想性想象感觉，常常和主要的情绪一致。相反地，精神异常可能和情绪的变化有关，也可能是情绪变化的继发异常。同样地，正常的悲痛、伤心、失望、烦躁不安或沮丧常常和医学上的病症或者一般周期性机能障碍有关，例如经前紧张也可以用本发明的组合物在鼻内使用而得以缓解。

iv.本发明组合物的作用方式

本发明组合物的作用方式和前面报导的那些治疗方式大不一样。本发明所描述的活性类固醇和类固醇相似组合物会刺激和/或结合犁鼻器官受体并易于直接表皮给药。直接接触中枢神经的受体是不必要的。刺激这些受体后，就会产生一个信号，通过神经途径传送并引发神经精神反应，似乎在实验对象大脑的下丘脑部位。这种反应表明是多种自主功能的不连续变化，它包括但不限于脉搏速率、呼吸频率、心电图型、引起的电位、皮肤温度、皮肤电反应和瞳孔直径。这种反应也表明对消极情感和消极情绪的可测性的降低。

虽然对下丘脑功能的改变和精神病异常治疗之间的关系还不很清楚，但是很明显本发明的组合物在降低自身可以评估的消极性、消极的情绪特征和消极的性格方面是有效的。这些变化是伴随着下丘脑影响的自主变化的，并且和副交感神经的紧张性的增加一致(或和交感神经紧张性降低相一致)。

因为本发明的活性化合物在它们的特异性中是类似于外激素，该化合物在其刺激方面具有特异性，因而，活性表明在动物模型中是无效的。

III.实施例

下面的实施例是用以说明本发明，但不是限制本发明。

在实施例中所用的缩写如下：aq＝水的；RT＝室温；PE＝石油醚(沸点50～70℃)；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；THF＝四氢呋喃。

实施例1：雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)

本合成在图1中有阐述。已知有几种方法可以将睾酮转化为雄甾-4，16-二烯-3-酮(Brooksbank.等人，Biochem.J.(1950)AZ，36)。另外用睾酮的碳酸甲酯进行热解(460℃)，得到雄甾-4，16-二烯-3-酮。其产率为90％。17B-甲氧羰氧基-雄甾-4-烯-3-酮(IV)的制备是由睾酮(III，fluka)和氯甲酸甲脂/吡啶反应而成，(a)产率是76％(从MeOH重结晶后)。M.P.140～141℃，[a]_D＝+95.4℃(C＝1.10)-IR.(CDCL₃)：1740s，1665s，1450s，1280s，-¹H-NMR.(360 MHz)：0.87(S，3H)；1.20(S，3H)；3.77(S，3H)；4.53(br.t，J8，1H)；5.75(S，1H)。如I所述，碳酸甲酯IV的溶液在甲苯中热解，粗制产品在室温下在丙酮中重结晶，得到90％的产率的纯化酮4。M.P.127-129.5°，(a)_D+118.9°(C＝1.32)([3]＝m.p.131.5-133.5°(己烷)，[a]_D＝+123±3.5°(C＝1.03))。-IR.(CDCL₃)：3050W，1660s，1615m。-¹H-NMR。(360MHz)：0.82(S，3H)；1.22(S，3H)；5.70(M，1H)；5.73(S，1H)；5.84(M，1H)。

实施例2：雄甾-4，16-二烯-3α-醇(5)和3β-醇(6)。

在图1中描述了这两种物质的合成。如制备2(图1)所述在四氢呋喃中，将雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)在-55°用三(1，2二甲基丙基)硼酸氢锂还原。用9∶1的CH₂Cl₂/乙酸乙酯在二氧化硅凝胶上进行色层分离而得到纯的直立醇5(48％产率)和纯的平伏醇6(48％产率)。分析样品通过重结晶，(从-30℃PE制得5，在室温下从环己环制得6)而进一步纯化。

5的数据：M.P.77-79°，[a]_D+120.6°(c＝1.26)-IR.(CDCl₃)：3620m，3440m br.，1660m，1595w，¹H-NMR。(360MHz)：0.79(S，3H)，1.02(S，3H)，4.07(m，w_1/2≈10，1H；5.48(d×d，J5和2，1H)，5.71(m，1H)；5.85(m，1H)。

6的数据：M.P.116～119°，[a]_D+53.9°(C＝1.28)([47]：M.P.116，～118°，[8]_D+59.3°(C＝0.4)IR(CDCl₃)：3610m，3420m br，3050m，1660w，1590w。-¹H-NMR。(360 MHz)：0.78(S，3H)，1.08(S，3H)，4.15(m，w_1/2≈20，1H)；5.30(m，w_1/2≈5，1H)，5.71(m，1H)；5.85(m，1H)。

实施3：雄甾-5，16-二烯-3α-醇(7)

该合成描述于图2。在醇8(545mg，2.0mmol)的丙酮(100ml)溶液中，在0℃和N₂气氛下，快速加入琼斯(Jones)试剂(i，1.5ml，约4mmol)。5分钟后，将混合物倒入稀磷酸盐缓冲剂中(pH 7.2，1200ml)然后用醚萃取。萃取物再用饱和NaCl洗涤，然后干燥(H₂SO₄)并蒸发而得到主要以油的方式存在的雄甾-5，16-二烯-3-酮(567mg)。将粗产品溶入THF(7ml)中，如前面制备2所述，用三(1，2-二甲基丙基)硼酸氢锂在55°还原。粗产品(530mg)在硅胶(100g)上用4∶1的CH₂Cl₂/乙酸乙酯进行色谱分离而得到280mg(51％)纯α-醇7(首先洗出)和13mg的起始醇8。在室温下，7的一小份样品由丙酮/水中重结晶。M.P.138°，[⁸]D-77.5°(C＝1.2-IR.(CDCL₃)3580m，3430m，1665w，1590w，-¹H-NMR。(360MHz)：0.80(S，3H)，1.06(S，3H)，4.02(m，w_1/2≈8，1H)；5.44(m，1H)；5.72(m，1H)；5.86(m，1H)。

实施例4：雄甾-5，16-二烯-3β-醇(8)

该化合物的制备是用一个已知的方法(Marx，A.F.等，德国专利2,631,915；Chem.Abst.87：23614p(1977))从商购(Fluka)3B-羟基-雄甾-5-烯-17-酮(VII)制备，其收率为73％。M.P.137°，[a]_D＝-719°(C＝1.5)([48]＝M.P.140-141°，[a]_D＝68°。-IR.(CDCl₃：3600m，3420m br，1670w，1590w，-¹H-NMR。(360MHz)：0.80(S，3H)，1.05(S，3H)，3.53(m，w_1/2≈22，1H)；5.38(m，1H)，5.72(m，1H)；5.86(m，1H)。该合成示于图4中。

实施例5：雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)的另一合成方法

下述合成方法已描述在图3中。

脱氢表雄甾酮P-甲苯磺酰腙(23)

脱氢表雄甾酮(VII)(14.4g，50.0mmole)和P-甲苯磺酰酰肼(12.75g，68.5mmole)在无水甲醇(300ml)中回流加热20小时。然后将该混合物转入一个锥形烧瓶，并冷却。把晶体产物抽吸过滤并用甲醇(50ml)洗涤。顺序地蒸发滤液到75ml和20ml而再次获得产物并且每次都进行结晶，总产量为21.6g(95％)。

雄甾-5，16-二烯-3β-醇(24)

将在无水四氢呋喃(1.0l)中的脱氢表雄甾酮P-甲苯磺酰腙(23)(22.8g，50.0mmole)在干冰/异丙醇溶中冷却，当加入正-丁基锂(125ml，1.6M的己烷溶液，200mmole)时搅拌该混合物。然后将该混合物加热到室温并搅拌24小时。加入水(50ml)用冰冷却。将该混合物倒入饱和氯化铵冰溶液/冰(500ml)中，并用醚提取(×2)。用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并真空蒸发而得到粗产物。在190g230～400筛孔的硅胶60上进行闪色谱法用乙酸乙酯/己烷(20∶80→50∶50)洗提而纯化得到结晶物质。该产品在甲醇(45ml)/3％过氧化氢-(8ml)中重结晶，并用甲醇(30ml)/水(8ml)洗涤以得到纯产品(6.75g，50％)。

雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)

把含有10g雄甾-5，16-二烯-3β-醇(24)的475 CC甲苯和75CC环己酮溶液蒸馏(收集约50 CC的蒸出液)以去掉水份，加入5g Al(OPrⁱ)₃的50 CC甲苯液并将该溶液回流1小时。加入水，用蒸馏除去挥发成份，并用氯仿提取残留物。将无水的提取物蒸发，接着将残留物由氯仿-己烷中重结晶，得到7.53g雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)。通过中性铝上母液的色谱分离得到另外0.97g(总共8.5g，86％)。

实施例6：雄甾-3，5，16-三烯-3-基-甲醚(12)的合成

在雄甾-4，16-二烯-3-酮(100g，370mmol)的2，2-二甲基氧丙烷(5.0ml，41mmol)和5ml DMF的部份溶液中，加入甲醇(0.2ml)和P-甲苯磺酸一水化合物(26.4mg，0.139mmol)。将混合物冷却并加入碳酸氢钠(152.5mg)后回流5小时。悬浮液分配在50ml冰水和50ml乙酸乙酯中。有机层用两份50ml水和50ml盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并减压浓缩。把残留的油溶于热的己烷中，再用150ml热己烷通过12mm×30mm的硅胶60柱过滤。将合并的滤出物低压浓缩，并由丙酮/甲醇中重结晶得到白色的晶体(468.0mg，1.645mmol，44％)，M.P.83～92℃。

实施例7：17-亚甲基-雄甾-4-烯-醇类的合成

在20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮(119.0mg，0.4184mmol)的5ml甲醇中，加入硼氢化钠(6.0mg，0.16mmol)和77μl水。搅拌2小时之后，再加入硼氢化钠(32.0mg，0.846mmol)，并搅拌过液。减压浓缩后，将残留物用制备TLC(5％乙酸乙酯/己烷，在硅胶上)纯化，得到较强极性(59.8mg)和较弱极性(1.7mg)的产物。

实施例8：17-亚甲基-6-氧代-雄甾-4-烯-3-酮的合成

在20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(399.4mg，1.394mmol)的50ml丙酮冷却液中，加入2.67M琼斯(Jones)试剂(2.0ml，5.3mmol)。搅拌1小时后，加入异丙醇(1.0ml，13mmol)终止反应，并将液体倒入100ml水中。把混合物用50ml一份的乙酸乙酯提取3次，并将合并的有机提取物用50ml饱和碳酸氢钠+50ml盐水洗涤。然后，在硫酸镁上干燥有机相，过滤，并减压以浓缩。把残留物从95％乙醇中重结晶，得到一种几乎白色的粉末(177.8mg，0.5958mmol，43％)，M.P.113～115℃。

实施例9：6β-羟基-雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成

在雄甾-3，5，16-三烯-3-基-甲醚(12)(200.5mg，0.7049mmol)的5ml 1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1ml水的溶液中，在90分钟期间，搅拌下加入悬浮于5ml DME，1ml水和0.40g 5％(W/W)的NaOH中的m-氯代过苯甲酸(MCPBA，77.4％，173.2mg，0.776mmol)。搅拌18个小时后，在1个半小时期间，在搅拌下再逐滴加入悬浮于10ml的DME、2ml水和0.8g 5％的NaOH中的MCPBA(247.0mg，1.11mmol)。将反应混合物搅拌半小时，然后倒入25ml饱和碳酸氢钠中。用25ml醚三次提取该水相混合物，然后将合并的有机提取物用50g 5％(W/W)的硫代硫酸钠和三份50ml盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，通过硅藻土过滤并减压浓缩。将得到的结晶残留物用制备的TLC(35％乙酸乙酯/己烷，在硅胶柱)上纯化，继而由水性乙醇中两次重结晶，得到带光泽的白色小片(102.3mg，0.3571mmol，51％)，M.P.165-166℃。

实施例10：雄甾烷对人类犁鼻骨器官和嗅觉上皮刺激的电生理学

使用一种非侵害性的方法以记录人体犁鼻骨器官(VNO)和嗅觉上皮(OE)的局部电势。运用特定设计的与多管道药物输入系统连结的导管/电级，在不同情况下，对两个鼻部结构施加局部气态刺激。这种电极和输送系统由Monti和Grosser所描述(J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991) 39，573)，以及描述于共同所有的，同时待审的USSN 07/771,414，在此引入作为参考。VNO和OE的局部反应显示与配体刺激物的浓度相关。

该研究是在10名临床的正常(筛选的)的自愿者身上进行的，实验对象包括2名男性和8名女性，年龄在18岁到85岁之间。本研究是在没有全身性或局部麻醉中进行。

导管/电极是设计以输送局部刺激物同时可以记录反应。在VNO情况下的记录中，用鼻镜(鼻窥镜)探测实验对象的右鼻凹，犁鼻骨的开口位于犁鼻前缘和鼻底的交接处的附近。将该导管/电极轻轻地推过VNO开口，并将电极头放在离开口1～3 mm的该器官腔内。然后移去鼻镜。在OE的情况下，除了将导管/电极轻轻地放在中鼻管侧面的深部，达到嗅觉粘膜以外，记录步骤是相同的。

局部气体刺激是通过导管/电极实施的。一种在室温下干净、无嗅和湿润的空气的稳定气流连续通过刺激系统的管道。刺激配体物质在丙二醇中稀释，并和湿润的空气混合在1到2秒钟内经导管电极喷气。据估计，这种给药方式可对鼻腔提供约25pg的类固醇配体。

该研究的结果描述于图4A、4B和4C中。反应的测量是以微伏一秒(MV×S)为单位。在女性实验对象中，雄甾-4，16-二烯-3-酮和其它实验过的化合物比较，引发一种明显更强的VNO反应(图4A)。此外，VNO对雄甾-4，16-二烯-3-酮的反应是两性特征-女性的反应比男性反应强两倍(图4B)。相反，在男女两性实验者中，和强烈味剂丁香比较OE反应都低(图4C)。

实施例11：在对各种类固醇的反应中犁鼻骨器官神经上皮的受体电位变化的测量

在40名女性(图5A)和40名男性(图5B)实验者中测量对5种不同的配体反应的受体电位变化。对每个实验对象给药以图中所示的7种物质的每一个60pg。使用实例10中所述的方法分别给药这些物质1秒钟。犁鼻骨器官神经上皮的电位变化在时间过程中都进行记录，并对40个实验对象中每人的电位变化的总和进行平均。结果示于图中。图5A和5B的比较表明，每一个类固醇物质在其活性方面都有两性特征，其中有些配体物质在男性中反应强些，而其它一些则在女性中反应更强烈。

实施例12：对16-雄甾烯刺激VNO的自主反应的测量

当雄甾-4，16-二烯-3-酮按实施例10中所述的方法对40名女性实验对象给药时，监测其各种自主参数。给药丙二醇作为对照。配体给药1秒钟。自主功能的变化首先在2秒钟内就记录并直达45秒结束。如图6所示，当和丙二醇对照相比较时，在犁鼻骨器官累积受体电位(6A)、电皮肤反应(6B)、皮肤温度(6C)、用脑电扫描器测量的皮质α波活性百分率(6D)、外周动脉搏(6E)和呼吸频率(6F)中，雄甾烷诱导都有明显变化。

实施例13：被两种雄甾烷类固醇引发的受体电势变化的比较

按实施例10所述，对5名女性实验对象给药60微微克的每种配体类固醇和丙二醇对照。如图7所示，雄甾-4，16-二烯-3β-醇引发的受体电位变化比雄甾-4，16-二烯-3-酮大。

实施例14：雄甾烷刺激犁鼻骨器官的精神生理学效应

雄甾烷刺激犁鼻骨器官的精神生理学效应的测量是通过在给药前后配合给予外激素和问询评估而进行的。问询包括部分标准Dero-gatis性调查表评估中所用一些形容词。

实验对象是年龄在20到45岁之间的40名身体健康的妇女。对40名妇女进行了随机分配：20人给予安慰剂，20人给予20微微在克雄甾-4，16-二烯-3-酮，给药方式如实施例10所述(同上)。对实验对象给予一张有70项问询的调查表，以评估无论是给予安慰剂或试验物质，在给药前即刻和给药后30分钟时的感情状态。该问询的70个形容词在提问时是随机的，随后评估的综合主要根据其有关的每一种情绪、感觉或性格特征。结果如下：对于诸如社交情趣、个人幸福、兴奋/激动和攻击性的情感方面在给药前和给药后30分钟的变化和给予对照的所得变化相比较对16-雄甾烯没有显著性。然而，在消极效应方面有降低(神经过敏、紧张、羞耻、焦虑、烦燥、愤怒、暴怒、-T-试验：P＜0.0001变异分析(Anova)：P＜0.04)在消极情绪和性格方面的降低(敏感、遗憾、过失、内疚、悔恨、悲哀、失望、怨恨、无用、悲惨、不幸、痛苦和胆怯，T-试验：P＜0.0004，Anova：P＜0.06)，总的消极性(感情和性格的组合，T-试验：P＜0.003 Anova：P＜0.05)和对照给药相比，在给予16-雄甾烯后降低大大地明显。

总之，这些结果表明，鼻内给药时雄甾-4，16-二烯-3-酮具有镇静和/或抗焦虑，和/或抗抑郁剂的功效。

实施例15：女性经前紧张的治疗

对正在经受经前紧张症状(PMS)的妇女给以适于鼻部给药的药物制剂的雄甾类固醇(较佳的是雄甾-4，16-二烯-3-酮，或者雄甾-4，16-二烯-3α(β)-醇)。该类固醇是以浓度为每毫升1微克的油膏形式给予0.1ml。该油膏是按一日三次而施加于每个鼻孔内。同样治疗PMS的方法是用同一种类固醇的气雾剂制剂。气雾剂是按一日三次而喷入每个鼻孔内。

实施例16：电生理学研究

下面的电生理学研究是在60名临床上健康的男性和女性(30名男性，30名女性)中进行的，他们的年龄在20至45岁之间。研究中没有用麻醉剂，并且女性实验者如果怀孕则除去。

刺激和记录系统由一个“多功能微型探针”所组成。该探针已有描述(Monti-Bloch，L.和Grosser，B.I.(1991年)“公认的外激素对人类犁鼻骨器官和嗅觉上皮电活性的影响”J.Steriod Bio-chem，Molec.Biol.39，573-582)。该记录的电极是连结到用Teflon^绝缘的小银丝(0.1mm)上的一个0.3mm的银球，该电极表面首先处理以产生一种氯化银的界面，然后再盖上一层明胶。它位于一个小口径的Teflon^导管内(直径为5mm)，要使电极的顶端伸出约2mm。Teflon^导管的长度为10cm，并组成具有多管道输送系统的端部扩大部份。该输送系统连续不断地输送载有化学感觉刺激物的脉冲的空气流。该气流首先通过一个小室并从一种含有犁鼻骨激素或一种嗅剂的稀释剂中，或者只是稀释剂中冒泡通过。用一个螺线管快速地改变气流，从小室到一个绕过小室的途径的方向。这样就形成气流中刺激物的脉冲。第二根直径为2mm的外层Teflon^的管子环绕着导管-电极装置。该管的中央端点连结到一个提供以3ml/秒连续吸气的吸气器。这种外吸气管的同心轴的安排有助于把喷出的化学感觉刺激物固定在一个叫做“微区域”(约1mm的直径)的范围内，同时还避免有关物质扩散到刺激位点之外的其它部位，或进入呼吸系统。整个刺激和记录的装置可以放在VNO内的神经感觉上皮上，或嗅觉或呼吸上皮的表面。

犁鼻骨电图(EVG)：在一个安静的房间内，使实验者仰卧而进行记录，使用一个放在前庭的鼻牵开器将多功能微型探针最初固定在鼻腔内。参考电极和接地电极由银片(8mm)组成，并且两个电极都放在眉间。

首先，扩大鼻孔和前庭，就可以找到犁鼻骨器官的入口，或犁鼻骨窝。然后用一个以卤素照明的6倍双筒放大镜以将Teflon^的导管端点和记录电极装置引入VNO的开口处，它固定在犁鼻骨通道内深度约1mm处。根据实验物质适当去极化的试验，记录电极的讯号就会指出适宜的位置。

当电讯号从记录电极传到DC放大器后，讯号就会数字化，计算机监控并贮存。在不断地监控计算机屏幕和数字示波器上的讯号时，测量讯号的峰-峰幅度，同时累计去极化波下面的面积。通过训练实验对象练习用闭着腭咽的口呼吸，就可除去呼吸运动而产生的人为现象。

化学感觉刺激：嗅觉试验物质是桉油精和1-香芹酮；犁鼻骨激素是A、B、C、D、E和F。犁鼻骨激素样品的浓度为25～800毫微微摩，将它们在3 00毫秒至一秒钟之间以连续的气流形式送入。通常情况下，每一系列短试验脉冲的间隙为3到5分钟。所有载有试验刺激物的系列的部件均由Teflon^玻璃和不锈钢制成。并且在使用前经过仔细的清洁和消毒。

嗅电图(EOG)：嗅觉的记录应用与VNO所用的相同的刺激和记录多功能微型探针。将探针的末端慢慢地放入，直到记录电极接触到嗅觉粘膜。通过对气味实验物质脉冲反应的去极化而发讯号以指示理想的位置。

皮肤引发活性是通过用犁鼻骨激素刺激犁鼻骨器官和通过在300毫秒气流脉冲载送的嗅剂刺激嗅觉而引发的。它是用放在国际10120系统的Cz-A1和Tz-A1位置的标准脑电扫描器(EEG)电极而记录的，并把接地电极放在乳突处。皮肤电活性(EDA)的记录是通过导电凝胶界面，使用分别接触中指和无名指的掌皮肤的标准的8mm银电极而进行的。皮肤温度(ST)的记录是用一个位于右耳垂的小的(1.0mm)热敏电阻探针而进行的。周动脉搏(PAP)是用连到食指指尖上的体积描记器进行监控。呼吸频率(RF)的测量是用一个位于下胸周围的可调节应变测量仪而进行的。所有的电讯号都是DC放大，数字化(MP-100，Biopac系统)并连续地用计算机监控。

统计学分析：对犁鼻骨电图、嗅电图、峰-峰变化和其它参数的频率变化都进行测量并进行统计分析，用配对t-试验和变异分析(ANOVA)来判断结果的意义。

犁鼻骨激素对犁鼻骨电图(EVG)的影响：发现每一个犁鼻骨激素都可以在两性中产生受体电位(图8A-B)。在30名男性和30名女性实验者进行了EVG的测量(年龄在20岁到45岁之间)。当研究时犁鼻骨激素在稀释后，以脉冲间为6分钟的间隔按1秒钟的脉冲加到VNO，实验对象不能“嗅”出犁鼻骨激素或者有意识地检测到任何激素。这个发现和以前报导的结果相一致(Monti-Bloch；L.和Grosser，B.I.(1991)年“公认的外激素物质对人类犁鼻骨器官和嗅觉上皮电活性的影响”J.Steriod Biochem Molec.Biol.39 573-582)。该文章指出，无论是嗅觉或者送到VNO的犁鼻骨激素实验刺激物在输入浓度范围内均不会引起可觉察的感觉。

图8A表明男性实验对象(年龄在20到38之间)对稀释剂和5种等摩尔量的(100fmoles)的外激素(A、B、C、D和F)以及E的立体异构体E的平均反应。在所有的实验对象中，无论年龄多大，他们对这些物质每一种的反应情况都相似，并且用t-试验和变异分析都没有发现有显著的差异。例如A、C和D产生明显的影响(M₁₅＝11.4mV，SD＝3.6mV；M₇₆＝6.4mV，SD＝2.5mV，以及M₈₄＝15.1mV，SD＝4.9mV，P＜0.01)这在所有个别情况下都是一致的。其它的犁鼻骨激素对VNO受体的去极化作用达到小得多的程度，但是他们与不同个体之间的平均反应振幅范围仍是一致的。在男性实验者中，犁鼻骨激素活性产生的反应比稀释剂大(P＜0.001)。B、F和相同浓度的嗅剂在男性实验者的VNO中所引发的反应要明显降低(图8A和图9)。

在30名女性实验者中(年龄在20-45岁)，进行了相同的实验。在所用的犁鼻骨激素中，F(1000 fmoles)在该组中产生的差别最明显(图8B)。这时，A引起一种小的效应，并且明显不同于F(P＜0.01)。在两类实验人群中，活性犁鼻骨激素引起的受体反应具有大的标准偏差(图8)。当在男性和女性实验对象中分别研究A和F影响的频率分布，我们发现了一种双峰分布。目前，这种观察的意义正在被研究之中。

虽然F可以刺激实验对象的VNO，但F的立体异构体E却不刺激(图8B)。这就证明VNO在识别犁鼻骨激素的特异性。关于这一点，有趣的是当F是较佳的犁鼻骨激素时，而E则产生比F强的嗅觉效应(图8F和图9)。

犁鼻骨激素对嗅电图的影响：在10名男性和10名女性一共20名实验对象中，记录了嗅觉上皮(OE)的累积受体电位。和VNO对犁鼻骨激素的敏感性相反，OE对犁鼻骨激素物质不是很敏感。对男性和女性实验者中都符合(图9A)。平均受体电位幅度范围在2.3mV和0.78mV之间。在本研究中，B是唯一对OE有显著性作用(P＜0.02)的犁鼻骨激素。在每次嗅觉刺激后询问有关嗅剂的感觉时，在实验者中有16人报告说没有嗅觉感觉，而有3名男性和1名女性实验者描述了B有一种不舒服的味道。该发现揭示了在本研究所用的浓度下绝大多数犁鼻骨激素不是嗅觉受体的有效刺激物质，但对犁鼻骨受体有明显影响。

嗅剂在犁鼻骨电图和嗅电图上的影响：和犁鼻骨激素相反，在VNO(图9B)中嗅剂1-香芹酮和桉油精只产生小的局部反应。并且对男性和女性都符合。当将这些嗅剂局部施用于OE(图9A)时，正如所期望的那样，它们在男性和女性中均产生强烈的反应(P＜0.01)。稀释剂对嗅觉受体的去极化作用比桉油精和1-香芹酮为小(P＜0.01)，同时，它也没有产生嗅觉感觉。

犁鼻骨激素的反射效应：也进行了研究以测定对犁鼻骨激素刺激VNO时中枢神经系统(CNS)的反射反应。犁鼻骨激素引发的两性局部反应是反映在男性和女性实验者的自主反应中(图8A和B)。在男性实验对象中(图8C)，A和C降低皮肤的电阻(皮肤电活性＝EDA)(P＜0.01，n＝30)。在女性实验对象中(图8B)，F和B在EDA中的降低比A或C更多(P＜0.01，n＝30)。

犁鼻骨激素A和C导致30名男性实验对象的皮肤温度(ST)明显上升(图8G)(P＜0.01)；但是D却导致显著的温度下降(P＜0.01)。在30名女性实验对象中(图8H)，B和F与A和C相比造成显著的皮肤温度(ST)增加(P＜0.01)。在所有女性实验对象中，犁鼻骨激素所产生的EDA和ST变化的标准偏差比男性实验对象为大。

在将含有200fmoles的犁鼻骨激素(图8G和H)以气体脉冲(300毫秒到1秒)的方式施用到男性和女性实验者的VNO过程中，记录其从Cz到Tz的皮质活性。在男性实验者中(图8E)，A、C和D明显地增加α皮质活性，其潜伏期为270～380毫秒。D和A引起的效应最强烈(P＜0.01)。在使用活性物质单脉冲后，EEG的同步持续1.5～2.7分钟。在女性者中(图8F)，把B和F的单次脉冲(200fmoles)施用于VNO增加与嗅觉受体无关的α皮质反应。我们发现人类犁鼻骨器官和嗅觉上皮的反应中具有特异的专一性，因此，认为它们是与分别连系到中枢神经系统(CNS)的独立功能体系(Brookov-er，C(1914)“成年男性的神经末稍”J.Comp.Neuro.24，131-135)。初步证明EVG和三叉神经的伤害感受器末端没有联系，因为鼻中隔的呼吸上皮进行局部麻醉时(2％利多卡因)既没有阻断，也没有降低EVG(Monti-Bloch，L.和Grosser.B.I.(1991)“公认的外激素物质对人类犁鼻骨器官和嗅觉上皮电活性的作用，”J.Steroid Bio-chem.Molec.Biol.39，573-582)。另外，因对任何刺激操作实验对象没有报告有痛苦的感觉。

VNO受体对犁鼻骨激素的敏感性明显地高于任何试验的嗅觉试剂，相反地，对嗅觉受体也一样。OE可能具有某些犁鼻骨激素的受体，但是VNO的反应特异性是明显地不同的。

在两组犁鼻骨激素A、C和D以及B和F中，已经发现它们的特异性和效应有性别差异。这就表明一种和两性有关的受体存在的可能性。同时，这些发现也认为在成年人体通过犁鼻骨激素对犁鼻骨器官的刺激而产生自主神经系统各组成部份的活化。

此外，这些结果表明用梨鼻骨激素刺激梨鼻骨器官时会产生脑电图(EEG)同步化(图8G和H)。因此，该迹象在这里指出梨鼻骨系统对多种化学感觉刺激物质有反应。同时，一些刺激物能够引发反射自主活性。

Claims (71)

1.一种适用于个体鼻部给药的作为人类下丘脑或自主功能变化的神经化学起始因子的药物组合物，所述组合物包括雄甾烷类固醇和药物学上可用的载体，其中所述类固醇具有下述结构式：

其中，p₁选自氧代、α-(β-)羟基、α-(β-)低级酰氧基、α(β)低级烷氧基和α-(β-)苯甲酰氧基；P₂是选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₃是空缺，或者选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₄选自氢、氧代、卤代、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；P₅代表1个或2个取代基，其中P₃是1个或2个氢原子、甲基、亚甲基、或1或2个卤代原子；P₆是氢或卤代；而“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”和“h”是任选双键的可替换位点。

2.根据权利要求1的组合物.其中P₁是α-(β-)甲氧基。

3.根据权利要求1的组合物，其中P₃是甲基或其它低级烷基。

4.根据权利要求1的组合物，其中“b”是双键。

5.根据权利要求4的组合物，其中P₁是氧代。

6.根据权利要求5的组合物，其中P₄是氢。

7.根据权利要求6的组合物，其中所述类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3-酮、雄甾-4-烯-3-酮、17-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮、18-去甲-17-甲基-雄甾-4，17(13)-二烯-3-酮、19-羟基-雄甾-4，16-二烯-3-酮、19-羟基-雄甾-4-烯-3-酮、19-羟基-17-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮和18-去甲-17-甲基-19-羟基-雄甾-4，17(13)-二烯-3-酮。

8.根据权利要求5的组合物，其中P₄是氧代。

9.根据权利要求8的组合物，其中类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3，6二-酮、雄甾-4-烯-3，6-二酮、17-亚甲基-雄甾-4-烯-3，6-二酮和18-去甲-17-甲基-雄甾-4，17(13)-二烯-3，6-二酮。

10.根据权利要求5的组合物，其中P₄是羟基。

11.根据权利要求4的组合物，其中P₁是羟基。

12.根据权利要求11的组合物，其中所述类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3α-醇和雄甾-4，16-二烯-3β-醇。

13.根据权利要求4的组合物，其中“e”或“d”是一个双键。

14.根据权利要求13的组合物，其中所述类固醇是雄甾-4，6-二烯-3-酮。

15.根据权利要求1的组合物，其中“c”是一个双键。

16.根据权利要求15的组合物，其中所述类固醇是雄甾-5(6)，16-二烯-3β-醇。

17.根据权利要求15的组合物，其中“a”是一个双键。

18.根据权利要求1的组合物，其中P₃是甲基。

19.根据权利要求18的组合物，其中P₅是亚甲基。

20.根据权利要求18的组合物，其中P₅是两个氢原子。

21.根据权利要求20的组合物，其中所述类固醇是雄甾-4-烯3-酮。

22.根据权利要求1的组合物，其中P₃是甲基，而“h”是一个双键。

23.根据权利要求22的组合物，其中所述类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3-酮和雄甾-4，16-二烯-3，6-二酮。

24.根据权利要求1的组合物，其中P₅是甲基而“f”是一个双键。

25.权利要求1的组合物，其中的类固醇是雄甾-4-烯-17β-醇-3-酮。

26.权利要求1到24的任一项药物组合物，其中所述类固醇是溶于所述载体中。

27.权利要求1到24的任一项药物组合物，其中所述组合物是液态的。

28.权利要求1到24的任一项药物组合物，其中所述组合物还含有药物上可用的油膏基质。

29.权利要求1至24的任一项药物组合物，其用药方式是通过气雾剂。

30.权利要求1到24的任一项药物组合物，它含有一种所述的类固醇。

31.权利要求1到24的任一项药物组合物，它含有一种以上的所述类固醇。

32.权利要求1到24的任一项药物组合物，它还含有雌甾类固醇。

33.雄甾烷类固醇制备改变个体下丘脑功能或个体自主功能的药用组合物的用途，其中所述的雄甾烷具有下列结构式：

其中，P₁选自氧代、α-(β-)羟基、α-(β-)低级酰氧基、α(β)低级烷氧基和α-(β-)苯甲酰氧基；P₂选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₃是空缺或选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₄选自氢、氧代、卤代、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；P₅代表1个或2个取代基，其中P₅是1个或2个氢原子、甲基、亚甲基、或1或2个卤原子；P₆是氢或卤代；同时“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”和“h”是任选双键的取代位点。

34.根据权利要求32的用途，其中的P₁是α-(β-)甲氧基。

35.根据权利要求33的用途，其中P₃是一个甲基或其它低级烷基。

36.根据权利要求33的用途，其中“b”是一个双键。

37.根据权利要求36的用途，其中P₁是氧代。

38.根据权利要求37的用途，其中P₄是氢。

39.根据权利要求38的用途，其中所述类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3-酮、雄甾-4烯3-酮、17-亚甲基-雄甾-4-烯-三酮、18去甲-17-甲基  雄甾-4，17(13)-二烯-3-酮、19-羟基-雄甾-4，16-二烯-3-酮、19-羟基-雄甾-4-烯-3-酮、19-羟基-17-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮和18-去甲-17-甲基-19-羟基-雄甾-4，17(13)-二烯-3-酮。

40.根据权利要求37的用途，其中P₄是氧代。

41.根据权利要求40的用途，其中类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3，6二-酮、雄甾-4-烯-3，6-二酮、17-亚甲基-雄甾-4-烯-3，6-二酮和18-去甲-17-甲基-雄甾-4，17(13)-二烯-3，6-二酮。

42.根据权利要求37的用途，其中P₄羟基。

43.根据权利要求36的用途，其中P₁是羟基。

44.根据权利要求43的用途，其中所述类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3α-醇和雄甾-4，16-二烯-3β-醇。

45.根据权利要求36的用途，其中“e”或“d”是一个双健。

46.根据权利要求45的用途，其中所述类固醇是雄甾-4，6-二烯-3-酮。

47.根据权利要求33的用途，其中“c”是一个双键。

48.根据权利要求47的用途，其中所述类固醇是雄甾-5(6)，16-二烯-3β-醇。

49.根据权利要求33的用途，其中“a”是一个双键。

50.根据权利要求33的用途，其中P₃是甲基。

51.根据权利要求50的用途，其中P₅是亚甲基。

52.根据权利要求50的用途，其中P₅是两个氢原子。

53.根据权利要求52的用途，其中所述类固醇是雄甾-4-烯-3-酮。

54.根据权利要求33的用途，其中P₃是甲基和“h”是一个双键。

55.根据权利要求54的用途，其中所述类固醇选自雄甾-4，16-二烯-3-酮和雄甾-4，16-二烯-3，6-二酮。

56.根据权利要求33的用途，其中P₅是甲烷和“f”是一个双键。

57.权利要求33的用途，其中的类固醇是雄甾-4-烯17β-醇-3-酮。

58.根据权利要求33到57的任一项中的用途，其中所述功能是减少消极感情。

59.根据权利要求33到57的任一项中的用途，其中所述个体是妇女。

60.根据权利要求59的用途，其中所述下丘脑功能的改变导致妇女经前紧张的降低。

61.根据权利要求33到57的任一项中的用途，其中所述功能是缓解精神病、抑郁或焦虑症状。

62.利用雄甾烷类固醇制备改变个体的下丘脑功能的药物中的用途，其中所述的雄甾烷具有下列结构式：

其中，P₁选自氧代、α-(β-)羟基、α-(β-)低级酰氧基、α(β)低级烷氧基和α-(β-)苯甲酰氧基；P₂选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₃是空缺或选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₄选自氢、氧代、卤代、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；P₅代表1个或2个取代基，其中P₅是1个或2个氢原子、甲基、亚甲基、或1或2个卤原子；P₆是氢或卤代；同时“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”和“h”是任选双链的取代位点。

63.利用雄甾烷类固醇制备改变个体的自主功能的药物中的用途，其中所述的雄甾烷具有下列结构式：

其中，P₁选自氧代、α-(β-)羟基、α-(β-)低级酰氧基、α(β)低级烷氧基和α-(β-)苯甲酰氧基；P₂选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₃是空缺或选自低级烷基、低级羟烷基、低级酰氧烷基和低级烷氧烷基；P₄选自氢、氧代、卤代、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；P₅代表1个或2个取代基，其中P₅是1个或2个氢原子、甲基、亚甲基、或1或2个卤原子；P₆是氢或卤代；同时“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”和“h”是任选双链的取代位点。

64.具有下述结构式的化合物：

条件是：该化合物不是以下任一化合物

65.权利要求64的化合物，其中“c”和“h”存在。

66.权利要求65的化合物，其中P₂为羟甲基，P₁为β-羟基。

67.权利要求64的化合物，其中“b”存在并且P₅为亚甲基。

68.权利要求67的化合物，其中P₁为羟基或氧代且P₄任选为氧代。

69.权利要求64的化合物，其中“b”和“h”存在。

70.权利要求69的化合物，其中P₄为羟基且P₁为氧代。

71.权利要求64的化合物，选自：17-亚甲基-雄甾-4-烯-3α-醇17-亚甲基-雄甾-4-烯-3β-醇6β-羟基-雄甾-4，16-二-烯-3-酮6β-羟基-17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇17-亚甲基-雄甾-4-烯-3，6-二酮17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3α-醇17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3β-醇17β-甲基-雄甾-4-烯-3，6-二酮3-甲氧基-17-亚甲基-雄甾-3，5-二烯6β-羟基-17-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮17-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3-酮6β-羟基-雄甾-1，4，16-三烯-3-酮6β-羟基-17-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3-酮17β-甲基-雄甾-4-烯-3α-醇17β-甲基-雄甾-4-烯-3β-醇3-甲氧基-17-甲基-18-去甲-雄甾-3，5，13(17)-三烯

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