CN1057767C - 具有诱导下丘脑作用的雄甾烯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的，雄甾烷甾体化合物，该化合物为与神经上皮受体结合的配体化学信息素。

Description

具有诱导下丘脑作用的雄甾烯
                    发明背景相关申请案的介绍
本申请是1993年9月28日提出的申请案为08/127,908的申请的部分后续申请，而后者又为1992年6月24日提出的申请号为07/903,604的U.S.专利申请的部分继续申请，后者又为1991年5月31日提出的申请号为07/708,936的U.S.专利申请的继续，后者又为1991年1月7日提出(现已放弃)的申请号为07/638,185的U.S.专利申请的部分继续申请。
本申请也涉及申请号为07/903,604的U.S.专利申请的另一部分继续申请，1993年6月15日提出的申请号为08/077,359的U.S.专利申请，涉及1992年6月24日提出，标题为“作为改变人类下丘脑功能的神经化学引发剂的雌甾烯甾族化合物以及有关的药物组合物和方法”的，申请号为07/903,525的共同转让，未决的U.S.专利申请(1991年5月31日提出的申请号为07/707,862的U.S.专利申请的部分继续申请，后者又为1991年1月7日提出的现已放弃的07/638,743的部分继续申请)；也涉及07/903,525的共同转让，未决的部分继续申请，申请号为08/077,140的1993年6月25日U.S.专利申请。上述U.S.专利申请均作为参考收编于此。
最后，本申请可能涉及1992年3月24日提出的，标题为“含人类信息素的香味剂组合物”的共同未决的U.S.专利申请U.S.S.N.07/856,435。
技术领域
总的说来，本发明涉及通过变化人类下丘脑功能来改变某些由人体下丘脑介导的行为和生理功能的药物组合物和方法。更特别地，本发明涉及某些雄甾烯甾族化合物作为生理功能和行为的神经化学有效剂neurochemical  effectuators的用途。
相关技术的描述
本发明涉及被称为雄甾烯甾族化合物的一类化合物，尤其是本文将描述的雄甾烯甾族化合物及相关化合物，以及使用这些化合物作为人类化学信息素(semiochemicals)以改变下丘脑功能，由此影响某些继发行为和生理现象(例如焦虑的减轻)的方法。雄甾烷甾族化合物的典型化合物为睾酮，它们的特征为具有四环甾体结构，在13-位和10-位甲基化。雄甾烯为雄甾烷的子集合，具有至少一个双键。奥氏等[Ohloff，G.et al.(Helv.Chim. Acta(1983)66：192-217)，收编于此作为参考]已发现数种此类甾族化合物具有气味，该气味随不同的异构体，非对映异构体，和对映体形式而变化。已有报导称数种这类化合物具有某些哺乳动物信息素的作用-例如，5α-雄甾-16-烯-3-酮和5α-雄甾-16-烯-3α-醇为猪的信息素(麦氏等，兽医杂志Melrose，D.R.，et al.，Br.Vet.J.(1971)127：497-502)。这些公猪产生的16-雄甾烯诱导动情期母猪交配行为。(克氏等，实验Claus.et al.，Experimentia(1979)35：1674-1675)。
一些研究已经注意到，在一些种类的动物中，某些16-雄甾烯(包括5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮)的各种特性，如浓度，代谢，和定位，为雌雄异型的(布氏等，内分泌杂志Brooksbank et al.，J.Endocr.(1972)52：239-251；克氏内分泌杂志Claus，et al.，J.Endocr.(1976)68：483-484；宽氏等，医学研究Kwan，et al.，Med.Sci.Res.(1987)15：1443-1444)。例如，已经发现5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮，以及雄甾-4，16-二烯-3-酮在男性和女性的外周血液，唾液及腋窝分泌物中具有不同的浓度(宽氏等，医学研究Kwan，T.K.et al.，Med.Sci.Res.(1987)15：1443-1444)，并且，它们作为人类信息素的功能，对于影响选择和判断的程度，也已被提出(Id.；也见古氏等，“腋窝气味中有气味的甾体化合物的重要性”Gower，et al.，“The Significance of Odorous Steroids inAxillary Odour”，Perfumery，pp.68-72，Van Toller和Dodd，编辑，Chapman and Hall，1988)；克氏等，心理学及精神病学研究Kirk-Smith，D.A.，et al.，Res.Comm.Psychol.Psychiat.Behav.(1978)3：379)。雄甾烯醇(5α-雄甾-16-烯-3α-醇)在商业上的男用科隆香水和女用香水中的信息素样活性已申请专利保护(AndronTM用于男性和AndronTM用于女性，由Jvan)。日本专利申请公开No.2295916涉及含雄甾烯醇和/或其类似物的香水组合物。人类腋窝分泌物中的5α-雄甾二烯-3β-醇(以及可能的3α-醇)也已被鉴定(古氏等，Gower，et al.，同上，57-60)。另一方面，对于任何被公认的信息素是否在哺乳动物，特别是人的性行为或生殖行为中起作用，文献中的观点很少一致。见：贝氏等，“哺乳动物化学物质传递中的信息素概念：评论”，哺乳动物嗅觉，生殖过程和行为，Beauchamp.G.K.，et al.，“The Pheromone Concept inMammalian Chemical Communication：A Critique”，MammalianOlfaction，Reproductive Processes and Rehavior，Doty，R.L.，编辑，Academic Press，1976)，也见：Gower，et al.，同上，68-73。
本发明的一个实施方案涉及非系统地，经鼻腔给予某些雄甾烷和雄甾烯甾体化合物，从而影响人类特殊的行为和生理反应，例如减轻负性的情感，情绪，和性格特征。特别地，用一种或多种甾类化合物或者含甾类化合物的组合物鼻腔给药可使其与目前为止知之甚少的神经内分泌结构[一般称为犁鼻器(“VNO”；也称为“Jacobson氏器官”)的神经化学品受体接触。通过大多数高等动物(从蛇到人)的鼻孔可进入该器官，而且特别地，该器官与某些物种的信息素的感受有关(见穆氏和西氏[Muller-Schwarze & Silverstein]，化学信号，Plenum出版社，纽约(1980))。位于腭上的犁鼻器神经上皮的轴突形成了犁鼻神经并且与附属嗅觉球具有直接的突触连接作用，从那里到大脑皮质内侧扁桃样基底前脑和下丘脑核具有间接的输入作用。端节神经神经元的远侧轴突也可在VNO中作为神经化学品受体。斯氏等，甾体生化与分子生物学杂志，(1991)39：553[Stensaas，L.J.，et al.，J.SteroidBiochem.and Molec.Biol.(1991)39：553]。该神经与下丘脑具有直接的突触连接作用。
约氏等[Johnson，A.et al.](J.Otolaryngology(1985)14：71-79)报导了大多数成年人存在犁鼻器的证据，但推断该器官可能无功能。斯氏等[Stensaas，L.，et al.，]，同上，以及摩氏等[Moran，D.T.，et al.]，盖氏[Garcia-Velasco，J.]和满氏[M.Mondragon]；蒙氏[Monti-Bloch，L.]和格氏[B.Grosser]-在甾体生化和分子生物学[J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991)39]上报导了VNO为功能性感化性受体(chemosensory receptor)的相反论点。
显然，需要鉴定并合成人类化学信息素和信息素，开发影响下丘脑功能的药物组合物和方法。本发明涉及如下意想不到的发现，即，当对人类受试者鼻腔给药时，某些神经化学配体，特别是某些雄甾烷甾体化合物尤其是雄甾烯甾体化合物及相关的化合物，或含雄甾烷、雄甾烯或相关化合物的药物组合物，特异性地与某些鼻神经上皮细胞的化学感受器结合，这种结合引起一系列神经生理反应，导致个体下丘脑功能的改变。给药适当时，某些这类化合物对下丘脑的作用影响自主神经系统的功能和各种行为和生理的表现，包括但不限于：焦虑，经前紧张，恐惧，攻击行为，饥饿，血压，以及其他通常认为由下丘脑调节的行为和生理的功能。Otto Appenzeller，自主神经系统，基础和临床概念导论(1990)；科氏[Korner，P.I.]的自主性心血管功能的中枢神经控制和雷氏[Levy，N.M.]和马氏[Martin，P.J.]的心脏的神经控制，生理学手册；第2部分：心血管系统-心脏，Vol I，Washington DC，1979，美国生理学协会；费氏等[Fishman，A.P.，et al.]编辑，生理学手册。第3部分：呼吸系统。Vol.II.呼吸的控制。Bethesda MD.1986，美国生理协会。
某些情况下可使用单一的雄甾烷甾族化合物或相关的化合物，某些情况下使用雄甾烷甾族化合物和/或相关化合物的组合物。
                    发明概述
因此，本发明的目的是提供本身为信息素并适于对个体经鼻施用的新的甾体化合物。
本发明的另一个目的是提供具有下列优点的可用于改变下丘脑功能的化合物：1)不用小药丸或针-即非侵害地，直接施用至鼻通道和犁鼻器中的化学感受器；2)通过神经系统而不通过循环系统的药物作用模式-因而可在不考虑血脑屏障的情况下影响脑功能；3)直接影响下丘脑的方式-在信息素受体和下丘脑之间仅有一个突触连接；以及4)提供高度专一的药物作用，从而大大降低可能的不合乎需要的副作用-这是因为感觉神经位于脑中的特定位置。
本发明另外的目的、优点和新的特征将在下面的描述中来阐明一部分，并且本领域技术人员通过查看下面的描述将理解本发明的其他部分，或者通过实施本发明可学会本发明的其他部分。
本发明的目的可通过对个体提供适于经鼻腔施用的新的甾体化合物而实现。该化合物为下式所示的雄甾烷甾体化合物：
Figure C9519635400091
其中P1选自氧代基(oxo)，α-(β-)羟基，α-(β-)乙酰氧基，α-(β-)丙酰氧基，α-(β-)甲氧基，α-(β-)低级酰氧基，α-(β-)低级烷氧基，和α-(β-)苯甲酰氧基；P2选自甲基，羟甲基，酰氧甲基，烷氧甲基，低级烷基，羟烷基，酰氧烷基，和烷氧烷基；P3不存在或选自氢，甲基，羟甲基，酰氧甲基，烷氧甲基，低级烷基，羟烷基，酰氧烷基，和烷氧烷基；P4选自氢，氧代基，卤素，羟基，烷氧基，和酰氧基；P5代表一个或2个取代基，其中P5为一个或两个氢或甲基，亚甲基，或者一个或两个卤原子；P6为氢或卤素；以及“a”，“b”，“c”，“d”，“e”，“f”，和“h”为可有可无的双键的选择性位置；其条件是：I：如果“f”.和“h”不存在而P2为甲基时，P5不能为两个氢原子；II：如果“h”存在；P3为甲基，P5为氢，那么
(a)如果“e”和“a”不存在而“b”存在，P1不能为氢；或
(b)如果P1为氧代基，“b”存在而“e”不存在，“d”不能
   存在；
(c)如果“c”和“d”不存在，“b”存在，P1为氧代基，而
   P2为甲基或羟甲基，P4不能为氢；
(d)如果“e”，“c”和“d”不存在，“b”存在，而P1为
   氧代基，P4不能为氧代基；
(e)如果P1为氧代基，“e”和“b”存在而“c”和“d”不
    存在，P4和P6不能为氢；
(f)如果P1为β-羟基，“c”存在而“a”，“b”，“e”和
  “d”不存在，P4不能为氢；
(g)如果P1为甲氧基，“a”和“c”存在而“e”，“a”，
    和“d”不存在，P4不能为氢；III：如果P1为氧代基，“b”存在，P5为亚甲基而“a”，“e”，“c”，
 和“d”不存在，P4和P6不能为氢；IV：如果P1为β-羟基，“c”存在，P5为亚甲基，而“a”，“e”，
“b”和“d”不存在，P4和P6不能为氢；V：如果P1为氧代基；“b”和“f”存在，P5为甲基，而“e”，“a”，
“c”，“d”和“h”不存在，P4和P6不能为氢。
本发明优选的甾体化合物为式中取代基如下定义的化合物：P1选自氧代基，α-(β-)羟基，α-(β-)乙酰氧基，α-(β-)丙酰氧基，α-(β-)甲氧基，α-(β-)低级酰氧基，α-(β-)低级烷氧基，和α-(β-)苯甲酰氧基；P2选自C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4酰氧C1-C4烷基，和C1-C4烷氧C1-C4烷基；P3不存在或选自氢，C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4酰氧C1-C4烷基，和C1-C4烷氧C1-C4烷基；P4选自氢，氧代基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，和C1-C4酰氧基；P5为一个或两个取代基，其中P5包括一个或两个氢原子，甲基，亚甲基，或一个或两个卤原子；P6为氢或卤素；以及“a”，“b”，“c”，“d”，“e”，“f”，和“h”为可有可无的双键的选择性位置；条件是I：如果“f”和“h”不存在而P2为甲基时，P5不能为两个氢原子；II：如果“h”存在；P3为甲基，P5为氢，那么
(a)如果“e”和“a”不存在而“b”存在，P1不能为氢；或
(b)如果P1为氧代基，“b”存在而“e”不存在，“d”不能
   存在；
(c)如果“c”和“d”不存在，“b”存在，P1为氧代基，而
   P2为甲基或羟甲基，P4不能为氢；
(d)如果“e”，“c”和“d”不存在，“b”存在，而P1为
   氧代基，P4不能为氧代基；
(e)如果P1为氧代基，“e”和“b”存在而“c”和“d”不
   存在，P4和P6不能为氢；
(f)如果P1为β-羟基，“c”存在而“a”，“b”，“e”和
   “d”不存在，P4不能为氢；
(g)如果P1为甲氧基，“a”和“c”存在而“e”，“a”，
   和“d”不存在，P4不能为氢；III：如果P1为氧代基，“b”存在，P5为亚甲基而“a”，“e”，“c”，
 和“d”不存在，P4和P6不能为氢；IV：如果P1为β-羟基，“c”存在，P5为亚甲基，而“a”，“e”，
“b”和“d”不存在，P4和P6不能为氢；V：如果P1为氧代基；“b”和“f”存在，P5为甲基，而“e”，“a”，“c”，“d”和“h”不存在，P4和P6不能为氢。
一类优选的甾体化合物具有“b”双键，特别是“h”也为双键。另一类优选的甾体化合物具有P2羟甲基，和“c”为双键。另一类优选的甾体化合物具有“b”双键和P5亚甲基。
卤素表示F，Cl，Br，或I。术语低级烷基，低级烷氧基等表示碳链中有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子。
本发明的其它目的是通过提供改变个体下丘脑功能和/或自主性功能的方法实现的。将配体提供给除嗅觉上皮之外的组织部分的鼻神经上皮细胞表面的化学感受器；配体经个体鼻通道给予，以便使配体特异性地与化学感受器结合，导致个体下丘脑功能的改变。
本发明所有的实施方案都涉及和包括这些方案中公开的甾体化合物结构的功能等同物，以及表明与所述功能等同的修饰的甾体化合物，无论该修饰的甾体化合物是否被详细地公开。
                      附图的简要描述
图1说明雄甾-4，16-二烯-3-酮，雄甾-4，16-二烯-3α-醇，和雄甾-4，16-二烯-3β-醇的合成。
图2说明雄甾-5，16-二烯-3α-醇和雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成。
图3表示雄甾-4，16-二烯-3-酮的另一种合成法。
图4将特定的甾体化合物局部给予雌性受试者犁鼻器(图4A)和嗅觉上皮(图4C)而对受体电位电生理学作用的示意图。图4B为雄甾烷对雄性和雌性受试者VNO受体电位作用的比较图。
图5为局部使用特定的甾体化合物对雄性(5A)和雌性(5B)受试者犁鼻器电生理学作用的示意图。
图6描述雌性受试者对雄甾烷的各种自主性反应。A＝犁鼻神经上皮受体电位；B＝脑电图α皮层活性的变化(％)；C＝流电皮肤反应的变化(k-ohms)；D＝外周动脉脉搏的变化(次数/分钟)；E＝皮肤温度的变化(摄氏度)；以及，F＝呼吸频率的变化(次数/分钟)。
图7表示暴露于两种不同的雄甾烷后5个雌性受试者VNO受体电位的改变。
图8表示由犁骨信息素(vomeropherins)刺激VNO而产生的局部的和自主的反应中的雌雄异型性。将各种犁骨信息素(200fmoles)和稀释的对照物按描述给予30个雄性受试者和30个雌性受试者(年龄20到45)。条形图表示群体的平均反应。
图8A和B：按描述测得的雄性(A)和雌性(B)受试者的EVG反应。
图8C和D：按描述测得的皮肤电活性。显示了由于犁骨信息素对雄性(C)和雌性(D)受试者VNO的传送而产生的反应的变化(以xΩ测量)。
图8E和F：按描述测得的α-皮层活性。显示了由于犁骨信息素对雄性(E)和雌性(F)受试者VNO的传送而产生的反应的变化。
图8G和H：按描述测得的皮肤温度(ST)。显示了由于犁骨信息素对雄性(G)和雌性(H)受试者VNO的传送而产生的反应的变化。图中的化合物为：A＝1，3，5(10)，16-雌四烯-3-基乙酸酯B＝雄甾-4，16-二烯-3-酮C＝1，3，5(10)，16-雌四烯-3-醇D＝3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，16-四烯E＝雄甾-4，16-二-3α-醇F＝雄甾-4，16-二烯-3β-醇
图9表示用嗅觉剂(olfactants)和犁骨信息素刺激OE而诱导的雄性和雌性受试者的电-嗅觉图A：400fmoles嗅觉剂1-香芹酮和桉油醇以及200fmoles犁骨信息素A，B，C，D和F；以及立体异构体E分别以一秒的脉冲施于20个受试者(雄性和雌性)的OE，并按描述记录各EOG反应。嗅觉剂以及E和B产生明显的(P＜0.01)局部反应。B：当400fmoles嗅觉剂1-香芹酮和桉油醇被释放到雄性和雌性受试者的VNO时，未引起明显的EVG反应。
图10表示下列犁骨信息素对20个雌性受试者梨鼻骨器官的电生理作用：G＝雄甾-4-烯-3-酮H＝雄甾-4，16-二烯-3，6-二酮J＝10，17-二甲基甾-4，13(17)-二烯-3-酮K＝1，3，5(10)，16-雌甾四烯-3-醇-甲基醚L＝1，3，5(10)，16-雌四烯-3-基丙酸酯EVG＝犁鼻骨电图(Electro-vomeronasogram)GSR＝皮肤流电反应
＝皮肤电活性(EDA)ST＝皮肤温度
图11表示犁骨信息素对20个雄性受试者的犁鼻器的电生理作用。M＝1，3，5(10)-雌三烯-3-醇
图12表示用于实施例10到14的合成步骤。
图13表示用于实施例15到20的合成步骤。
图14表示用于实施例22到24的合成步骤。
图15表示用于实施例25到26的合成步骤。
图16表示用于实施例27到28的合成步骤。
图17A表示在VNO中试验雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇的雄性受试者的呼吸频率和EKG数据。
图17B表示在VNO中试验雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇时雌性受试者的呼吸频率和EKG数据。
图18A，B和C表示图表中四个雄甾烷和雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇作用时女性的EVG，GSR和ST数据。
图19A，B和C表示与图18中相同的五种雄甾烷作用时男性的EVG，GSR和ST数据。
图20A和20B表示雄甾烷A4/N3作用时男性和女性的EEG数据。
图21A和21B表示雄甾烷A3/N3作用时男性和女性的EEG数据。
图22A和22B表示雄甾烷A13/N1作用时男性和女性的EEG数据。
图23A和23B表示雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇作用时男性和女性的EEG数据。
图24A和24B表示雄甾烷A6/N3作用时男性和女性的EEG数据。
                   发明的详细描述
I.定义
“情感”指短暂的感情状态。典型的负性情感指神经质，紧张，羞耻，忧虑，易怒，愤怒，激怒等感情。“情绪”指较持久性感情状态如内疚，悲哀，绝望，卑微，懊悔，痛苦，愁苦等。“性格”特性为个体个性的更持久性的方面。典型的负性性格特性为敏感，懊悔，该受责备，顽固，怨恨，痛苦，胆怯，懒惰等。
“雄甾烷甾体化合物”为10-和13-位甲基化的具有四环甾族结构特征的脂族多环烃。雄甾烯甾体化合物为雄甾烷的衍生物，通常指具有至少一个双键的化合物。通常，除非一个化合物被描述为一个甾烷，否则该化合物应具有18-碳基团。但是，显然18-去甲-雄甾烷在此也被看作是雄甾烷甾体化合物。此外，所有具有上述结构特征的衍生物一般也被看作是雄甾烷甾体化合物。
“化学感受器”为“感化性”神经上皮细胞表面上的受体分子，它以立体专一的方式与单个或多个特定的配体结合。这种特异性结合启动了信号的传递，后者又启动了传入神经的冲动。化学感受器特别地发现于味蕾，嗅觉上皮和犁鼻骨组织中。
本文使用的术语“雌甾烯甾体化合物”为具有四环甾体结构，A-环上至少有一个双键，10位未甲基化以及3位具有氧代基，羟基或羟基衍生物如烷氧基，酯，苯甲酸酯，环戊丙酸酯(cypionate)，硫酸酯或葡糖苷酸的脂族多环烃。具有这些结构特征的衍生物通常也被看作雌甾烯甾体化合物。
下列结构式显示雄甾烷和雌甾烯甾体化合物共有的四环甾体结构。在描述基团和取代基的位置时，将使用下列编码系统：
“雌雄异型”指同物种的雄性和雌性之间对药剂的作用或反应的差异。
药物的“有效量”为当对需要该药物的个体施用药物时，产生期望的生理和/或心理作用的量和/或浓度范围。在本申请中，需要药物治疗的个体为需要调节或调整下丘脑功能的个体，或需改变通常由下丘脑影响的生理的或行为的特征的个体。给药有效量可根据受影响的功能、所需的作用、给药途径等来变化。例如，当甾体化合物以溶液形式使用于受治疗者面部皮肤时，有效浓度为从约1到100μg/ml，优选10到50μg/ml，最优选20到30μg/ml。当甾体化合物被直接导入VNO时，有效量为约1pg到约1ng，更优选约10pg到约50pg。当甾体化合物以软膏，乳膏，气雾剂等用于鼻通道时，有效量为约100pg到约100微克，优选约1ng到约10微克。由此可见，当以某些途径使用某些药物时，它们可以是有效的，但以其他途径使用时，它们可能是无效的。
“下丘脑”为包括下丘脑沟下的第三室的腹壁并包括形成室底部，包括视交叉，结节灰质，漏斗和乳头体的间脑部分。下丘脑调节自主神经系统并控制数种生理的和行为的功能如所谓应急反应，性动机，水平衡，糖和脂肪代谢，饥饿，体温的调节，内分泌，等。下丘脑也是调节血压的加压素和诱导分娩和乳汁释放的催产素的源。所有下丘脑的功能都可通过本文描述的化学信息素治疗而调节。
“配体”在这里使用时，为通过与处于受体细胞表面的受体分子特异性地结合，由此将信号传导通过细胞表面而起化学信号作用的分子。配体与感化性受体的结合可被测量。感化性组织，如犁鼻神经上皮或嗅觉神经上皮，含大量神经受体细胞，各具有至少一个细胞表面受体。很多受体分子具有相同的配体特异性。因此，组织暴露于对其具有特异性的配体(例如VNO暴露于化学信息素)时细胞表面受体电位的总的变化可被测量。
这里使用的“低级烷基”指具有1到4个碳的直链或支链饱和烃链，例如，甲基，乙基，正丙基，异丁基等。这里使用的常规概念上的“烷氧基”指其中R为这里定义的烷基的-OR基团。
“信息素(pheromone)”为通过分泌和鼻感受而在同物种成员之间提供化学方式的交流的物质。在哺乳动物中，信息素通常由鼻部犁鼻器中的受体探测。一般信息素影响生长，生殖及有关的行为。“化学信息素(semiochemical)”是个更概括的术语，它包括信息素，描述具有感化性信使功能，与特定的神经上皮受体结合，诱导生理的或行为的作用的任何来源的物质。“犁骨信息素(vomeropherin)”为通过犁鼻器介导生理作用的化学信息素。
一微微克(pg)等于.001毫微克(ng)。一ng等于.001微克(μg)。一μg等于.001mg。II.实施本发明的方式
A.本发明可使用的雄甾烷
本发明的目的化合物为某些雄甾烷甾体化合物。睾酮(17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮)为典型的雄甾烷。
特别适用于本发明的雄甾烷包括其中，独立地，P1＝氧代基，α-羟基，β-羟基；P2＝甲基，低级烷基，羟甲基，羟烷基；P3＝氢或甲基；P4＝氢，羟基，或氧代基；P5＝氢或甲基；以及通常在4-或16-位至少有一个双键的雄甾烷。
优选的雄甾烷包括雄甾-4，16-二烯-3-酮(P1＝氧代基，b，h＝双键，P2，P3＝甲基；P4，P5，P6＝氢，可从Steraloids，Inc.处购得)，雄甾-4，16-二烯-3β-醇(P1＝β-OH，b，h＝双键，P2，P3＝甲基；P4，P5，P6＝氢)，和6-氧代-雄甾-4，16-二烯-3-酮(P1＝氧代基，b，h＝双键，P2，P3＝甲基；P5，P6＝氢，P4＝氧代基)，本申请将描述它们的合成。
上述雄甾烷化合物据信是新的化合物。本申请将描述下列表中描述的化合物的合成方法：17-亚甲基-雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N3)，17-亚甲基-雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N3)，17-亚甲基-6-氧代-雄甾-4-烯-3-酮(A6/N3)，6β-OH-雄甾-4，16-二烯-3-酮(A11/N1)。
表1包括本发明涉及的雄甾烷，但并不限制其范围。合成部分图解说明用于制备这些雄甾烷的中间体和亚结构的合成。
                   雄甾烷
Figure C9519635400171
               新的雄甾烷17-亚甲基雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N3)17-亚甲基雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N3)6β-羟基雄甾-4，16-二烯-3-酮(A13/N1)6β-羟基-17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮(A13/N4)雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇(A2/N1的19-羟基衍生物)17-亚甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮(A6/N3)17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3α-醇(A4/N4)17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3β-醇(A3/N4)17β-甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮(A6/N2的17β甲基衍生物)3-甲氧基-17-亚甲基雄甾-3，5-二烯(A8/N3)6β-羟基-17-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(A13/N3)17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(A11/N3)6β-羟基雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(A11/N1)的6β-羟基衍生物)6β-羟基-17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(A11/N3)的6β-羟基衍生物)17β-甲基雄甾-4-烯-3α-醇(A4/N2的17β-甲基衍生物)17β-甲基雄甾-4-烯-3β-醇(A3/N2的17β-甲基衍生物)3-甲氧基-17-甲基-18-去甲雄甾-3，5，13(17)-三烯(A8/N4)
                 亚结构合成参照前表，下面例举在行(A1到A11)和列(N1到N4)中所给出的中间体的合成方法。A类
Figure C9519635400191
这是从市场上可得到的亚结构，例如，脱氢表雄甾酮。(马氏等，有机化学杂志，Michio Matsui和David K.Fukushima，J.Org.Chem.，1970，Vol.35，No.3，p.561-564)。
Figure C9519635400201
奥氏等Ohloff.G.et al.(Helv.Chim.Acta(1983)66：192-217)。
Figure C9519635400202
德国专利(German off)2,631,915。吕氏等，甾体化合物(J.Rmer，H.Wagner，和W.Sihade，Steroids，1988，51/5-6，p.577-581)。
Figure C9519635400211
(哈氏等，Habermehl，et al.，Z.Naturforsh.(1980)256：191-195)。
Figure C9519635400212
-见实施例15-
Figure C9519635400213
奥氏等Ohloff，G.et al.，(Helv.Chim.Acta(1983)66：192-217)。麦氏等V.I.Mel′nikova和K.K.Pivnitskii，Zhumal Organickeskoi Khisnii，1972，Vol.8，No.1，pp.68-74)。
Figure C9519635400222
-见实施例19-N类1.罗氏等，美国化学会志，1964，86，2825[Robert H. Shapiro和Carl Djerassi，J.Am.Chem.Soc.，1964，86，2825]。2.皮氏等，有机化学杂志，1988，53，2193-2198[Pilar Lupon，Frances C.Canals，Arsenio Iglesias，Joan C.Ferrer，AlbertPalomar，和Juan-Julio Bonet，J.Org.Chem.1988，53，2193-2198]。
Figure C9519635400241
如
Figure C9519635400242
和 1.居氏等[Gunther Drefahl，Kurt Ponold和Hans Schick，]Berichte，1965，98，604。2.里氏等，医学化学杂志，1989，32，1642[Richard H.Peters，David F.Crows，Mitchell A.Avery，Wesley K.M.Chong，和Masako Tanabe，J.Med.Chem.，1989，32，1642]。
Figure C9519635400244
1.弗氏等，美国化学会志1955，77：4145[Franz Sondheimer，O.Moncera，M.Urqmza & G.Rosenkranz(1955)J.Am.Chem.Soc.77：4145]。2.威氏，有机化学杂志，1961，26，4583[William F.Johns，J.Org.Chem.，1961，26，4583]。
                  甲基雄甾烯德国专利(German off.)2,631,915报导了在下列位置：1α，2α，4，6α，6β，7α，和16中任何一位上带有甲基的下式化合物的制备方法：
Figure C9519635400251
德国专利2,428,679。
                 17-甲基雄甾烯的合成：
Figure C9519635400252
薄氏等[Daniel Bertin和Lucien Nedelac，Memoires Presentes a laSociete Chimique，1964，No.345，p.2140]。
因此，可合成的化合物包括上述化合物，以及它们衍生出的化合物；即，与A1，A3，A4，A5，A8，A9，A10或A11结合的在1α，2α，4，6α，6β，7α，16或17位带有甲基的N1，以及带有17-甲基的A2和A6。
                    卤代雄甾烯
Figure C9519635400253
美国专利3,413,321。
Figure C9519635400261
德国专利2,631,915。
Figure C9519635400262
欧洲专利申请EP208,497。
因此，可合成的化合物包括上述化合物，以及由它们衍生物出的化合物；即，与N1，N2，N3或N4结合的(4-氯，4-溴，6α-氯，6α-溴，6β-氯，6β-溴，或6β-碘)-A1。另外还有与A1，A2，A3，A4，A5，A6，A8，A9，A10或A11结合的(17-氟，17-氯，17-溴，或17-碘)-N1。
B.合成方法
1. 3-，5-，6-，18-和19-位衍生物的制备。
用于本发明方法的化合物为在3-，5-，6-，18-和19-位取代的雄甾烷甾体化合物。很多3-和5-取代的甾体化合物为已知化合物，可通过Δ16同系物的消去或还原而由17-羟基-和17-氧代-甾体化合物(从市场上，例如，由Aldrich Chemical Co可得到)衍生。奥氏Ohloff(同上)描述了大部分这类化合物的合成。如图1所示，17β-羟基-5α-雄甾-3-酮(I)和氯甲酸甲酯(a)在吡啶中得到碳酸甲酯，17β-甲氧基羰氧基-5α-雄甾-3-酮(II)，它提供了5α-雄甾-16-烯(3-酮和3-醇)的原料(Ohloff，同上，以pg200)。
通过在惰性含氯烃溶剂如二氯甲烷中与烷化剂如氟硼酸三甲基氧鎓，氟硼酸三乙基氧鎓或氟磺酸甲酯反应可由相应的羟基甾体化合物制备烷氧基衍生物。或者，在极性非质子传递溶剂如DMF，DMSO和六甲基磷酰胺中烷化剂如卤代烷，甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯和硫酸二烷基酯可与碱如NaH。KM或KOBut，氧化银或氧化钡一起使用。
甾体化合物的合成反应的总的步骤为本领域技术人员所已知。当必须确定反应的时间和温度时，可通过常规方法进行。加入所需的反应剂后，将反应混合物在惰性气氛下搅拌并以小时计的间隔取出等分试样。通过色谱层析的方法分析等分试样以检查原料的消失，消失时开始后处理步骤。如果原料在二十四小时内未被耗光，则将反应混合物加热回流并如前所述，以小时为间隔分析等分试样，直到无原料存在。在这种情况下，开始后处理步骤前应将反应混合物冷却。
正如本领域技术人员所知，产物的纯化可通过层析和/或结晶的方法完成。
2. 19-OH衍生物的制备19-OH-雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成
该化合物作为合成19-氧代-3-氮杂-A-高-5B-雄甾烷的中间体已被公开(Habermehl，et al.，Z.Naturforsch.(1970)25b：191-195)。合成该化合物的方法也被提供。
C.药物组合物和使用方法
本发明的一个实施方案为改变个体下丘脑功能的方法。另一个方案为改变个体的自主性功能。自主性功能包括但不限于，心率，呼吸速率，大脑波型(α皮层活性百分率)，体温。其他实施方案包括但不限于，减轻个体负性情感，负性情绪或负性性格特征的方法。另一个方案是治疗雌性月经前期紧张的方法。所有这些方案都可通过非系统地经鼻使用某些16-雄甾烯甾体化合物或16-雄甾烯化合物的组合物而实现。
这种特殊的给药方式区别于其它方式，如以几种重要途径，口服或注射，这样甾体化合物配体经鼻给药具有与VNO直接接触的优点。在本发明方法中，无需药丸或针刺-即，非侵害地，将合适的配体直接地给予至鼻通道和犁鼻器中的化学感受器上。通过本文所述配体与鼻中特别是VNO中的神经上皮细胞上的特异性受体结合来介导药物的作用。这种药物作用的模式通过的是神经系统而不是循环系统-因此影响大脑功能时无需考虑血-脑屏障。由于在信息素受体和下丘脑之间仅有一个突触连接，因此上述治疗方法提供了通过神经系统影响下丘脑的直接方式。由于感受神经位于大脑中的特定部位，该方法具有高度专一的药物作用，因此大大地降低了不合乎需要的副作用的可能性。
VNO接触是重要的，因为VNO与化学感受和信息素功能有关。VNO由一对位于鼻中隔下缘的盲小管憩室组成。VNO含有神经上皮，轴突，该轴突到扁桃体具有直接的突触，从那里到下丘脑。在大部分陆地脊椎动物包括人胎儿中都已发现了VNO的存在；但是，通常认为它在成年人中是退化的(见Johnson，et al.，同上)。
这里描述的配体化合物，或其硫酸酯，环戊丙酸酯，苯甲酸酯，丙酸酯或葡糖醛酸衍生物，可被直接使用，但优选地以组合物的形式使用。将它们配制成液体药剂形式如，液体，悬浮液等，优选适于精确剂量的单次给药的单剂量形式。液体药剂可作为滴鼻剂或气雾剂被使用。另外，可将活性化合物制成乳膏或软膏组合物并局部用于鼻腔内。作为另一种方式，可通过将这些活性剂用合成聚合物，如聚硅氧烷，和天然聚合物如明胶和纤维素以大体积或微量水平包裹，而实现活性剂的控制释放。通过选择适当的用于控制扩散速度的聚合系统可控制释放率(蓝氏等，生物材料2，201，1981)[Langer，R.S.和Peppas，N.A.，Biomaterials2，201，1981]。天然聚合物，如明胶和纤维素在数分钟到数小时内缓慢地溶解，而聚硅氧烷可在数月内保持完整。药物组合物将包括常规药物载体或赋形剂，一种或多种式(I)活性雄甾烯化合物。另外组合物也可包含其他医用试剂，药用试剂，载体，辅助剂，等。
最可能的传递化学信息素配体的方法是吸入存在于其他人皮肤上的天然存在的信息素。几种16-雄甾烯甾体化合物，包括5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮，4，16-雄甾二烯-3-酮，5α-雄甾二烯-3β-醇，以及也许还有5α-雄甾二烯-3α-醇，天然地存在于人体并可能存在于皮肤上。估计天然存在于人体皮肤上的16-雄甾烯甾体化合物的最大浓度为从2到7ng/cm2。估计密切接触时人体将接触到不超过700ng的天然存在的甾体化合物。由于相对而言这些化合物不易挥发，因此估计即使在紧密接触期间，吸入人体的其他人皮肤上的天然存在的甾体化合物不超过0.7pg。仅有大约吸入量的1％会到达犁鼻器的受体。因此，估计自然情况下接触到的天然产生的信息素的最大值为0.007pg。
当然，所给予的化学信息素配体的量取决于被治疗的对象，疾病的严重程度，给药方式，给药频率，以及主治医师的判断。但是，当药物被直接送入犁鼻器腔时，至少约10微微克的单剂量将有效地引起瞬时自主性反应；当给至鼻腔时，剂量为约100微微克到约100微克，优选约1毫微克到约10微克，更优选约10毫微克到约1微克。合适的给药频率为每小时一次到每月一次，优选从8次/天到隔天一次，更优选每天1到3次。含有一种或多种活性化合物以及可有可无的药物辅助剂在载体例如，水，盐水，含水右旋糖，甘油，乙醇等中的乳膏可使用基质，例如，凡士林，猪脂，或羊毛脂来制备。
通过，例如，将定义如前的活性化合物和可有可无的药物辅助剂溶解，分散在载体中例如，水，盐水，含水右旋糖，甘油，乙醇等中等以形成溶液或悬浮液，可制备液态的药物组合物。如果需要，所使用的药物组合物也可含有少量无毒的辅助性物质如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如，乙酸钠，单月桂酸脱水山梨醇酯，三乙醇胺乙酸钠，油酸三乙醇胺，等。制备这些药剂的实际的方法为已知的，或对本领域技术人员来说是显而易见的；例如，见雷氏药剂学[Remington′sPharmaceutical Sciences]，Mack Publishing Co.，Easton.PA，15th Ed.，1975。在任何情况下，所使用的组合物或制剂将含有减轻被治疗的患者的症状有效量的一种或多种活性化合物。
对于气雾剂给药，优选地使用活性组分与表面活性剂和喷射剂完全分配的形式。活性组分的百分率典型地为0.001到2％(重量)，优选0.004到0.10％。
当然，表面活性剂必须无毒，并最好溶于喷射剂中。典型的这类试剂为含有6到22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯(partial esters)，如己酸，辛酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，亚油酸，olestearic acid和油酸与脂族多元醇或其环酐，例如，1，2-乙二醇，甘油，赤藓醇，阿糖醇，甘露醇，山梨醇，和由山梨醇衍生的己糖醇酐的酯(市售的脱水山梨醇酯的商标为“Spans”)以及这些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物。也可使用混合酯，如混合的或天然的甘油酯。优选的表面活性剂为油酸酯或脱水山梨醇，例如，商标为“Arlacel C”(脱水山梨醇倍半油酸酯)，“Span 80”(脱水山梨醇单油酸酯)和“Span 85”(脱水山梨醇三油酸酯)的市售的表面活性剂。表面活性剂可占组合物的重量的0.1-20％，优选0.25-5％。
组合物的剩余部分通常为喷射剂。液化的喷射剂在室温条件下通常地为气体，而在压力下凝聚。合适的液化喷射剂有含最多五个碳原子的低级烷烃，如丁烷和丙烷；氟化或氟氯化烷烃，如市售的“Freon”(商标)。也可使用上述物质的混合物。
在气雾剂的制备中，将含细碎的活性组分和表面活性剂的合适喷射剂装入有合适阀门的容器中。因而在通过阀门释放前，组分保持高压力。
还有一种给药方式，即将挥发性液体组合物局部地用于个体的皮肤，优选面部皮肤。该组合物一般会含有醇类如乙醇或异丙醇。该组合物中也可包括香味剂。
                  D.  情感，情绪和性格特征的衡量
与情感，情绪和性格特征有关的感情状态通常通过使用调查表的方式来测量。例如，可将包含一些涉及感情状态的形容词提供给个体。个体评价他的或她的由形容词描述的感情状态并以数字为尺度对感情的强度进行评价。相关形容词的集合以及个体对各形容词的评价的统计分析提供了测量各种感情状态的基础。
或者，感情状态可通过自主性变化例如多道记录仪评价(polygraphicevaluation)中所使用的那些(流电皮肤反应，脉搏速率等)来测量。生理年鉴[Cabanac，M.Annual Review of Physiology(1975)37：415]；“体温调节”[Hardy，J.D.“Body Temperature Regulation”，Chapter 59，pp.1417，In：Medical Physiology.Vol.II Ed.：VBMountcastle(1980)]；皮肤电活性[Wolfram Bouscein，ElectrodermalActivity(Plenum Press 1992)]。另外，也可评价非语言表达的信号，如，面部表情及体态。
III.实施例
下列实施例是为了说明而不是为了限制本发明的。
实施例中使用的缩写如下：aq＝含水的；RT＝室温；PE＝石油醚(b.p.50-70℃)；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；THF＝四氢呋喃。实施例1-雄甾-4，16-二烯-3-醇(4)。
这个合成如图1所示。已知数种方法可将睾酮转化为雄甾-4，16-二烯-3-酮(布氏等，生化杂志，Brooksbank et al.，Biochem.J.(1950)AZ：36)。或者，将睾酮的甲基碳酸酯热分解(460°)得到90％产率的雄甾-4，16-二烯-3-酮。从睾酮(III.Fluka)使用氯甲酸甲酯/吡啶(a)以76％的产率(用MeOH重结晶后)制得17β-甲氧羰氧基-雄甾-4-烯-3-酮(IV)。M.P.140-141°，[a]D＝+95.4°(c＝1.10)-IR.(CDCl3)：1740s，1665s，1450s，1280s，-1H-NMR.(360MHz)：0.87(s，3H)；1.20(s，3H)；3.77(s，3H)；4.53(br.t，J8，1H)；5.75(s，1H)。按I所述将IV的甲基碳酸酯的甲苯溶液热解(b)。室温下用丙酮将粗产物重结晶得到90％产率的纯的酮4。M.P.127-129.5°，[a]D+118.9°(c＝1.32)([3]：m.p.131.5-133.5°，(己烷)，[a]D 16＝+123±3.5°(c＝1.03).-IR.(CDCl3)：3050w，1660s，1615m.-1H-NMR.(360MHz)：0.82(s，3H)；1.22(s，3H)；5.70(m，1H)；5.73(s，1H)；5.84(m，1H)。实施例2-雄甾-4，16-二烯-3α-醇(5)和-3β-醇(6)。
该合成如图1所示。按制备2(图1)所述在-55℃的温度下用三(1，2-二甲基丙基)氢化硼酸锂的THF(C)液还原雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)。通过硅胶层析，用CH2Cl2/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到纯的直立醇5(48％产率)和纯的平伏醇6(48％产率)。通过重结晶进一步纯化分析样品(-30°的温度下用PE纯化5，室温下用环己烷纯化6)。
5的数据。M.p.77-79°，[a]D+120.6°(c＝1.26)-IR.(CDCl3)：3620m，3440m br.，1660m，1595w.-1H-NMR.(360MHz)：0.79(s，3H)；1.02(s，3H)；4.07(m，w1/2≈10，1H)；5.48(dxd，J5和2，1H)；5.71(m，1H)；5.85(m，1H)
6的数据。M.p.116.1190，[a]D+53.9°(c＝1.28)([47]：m.p.116.1180，[a]D+59.3°(c＝0.4)-IR.(CDCl3)：3610m，3420m br.，3050m，1660m，1590w.-1H-NMR.(360MHz)：0.78(s，3H)；1.08(s，3H)；4.15(m，w1/2≈20，1H)；5.30(m，w1/2≈5，1H)；5.71(m，1H)；5.85(m，1H)。实施例3-雄甾-5，16-二烯-3α-醇(7)。
该合成如图2所示。0℃及N2气氛下，将Jones试剂(i，1.5ml，约4mmol)迅速加入醇8(545mg，2.0mmol)的丙酮(100ml)溶液中。5分钟后，将该混合物倒入稀磷酸盐缓冲液(pH7.2，1200ml)，并用乙醚萃取。将萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到主要为雄甾-5，16-二烯-3-酮的油状物(567mg)。将粗产物溶于THF(7mL)中，并用三(1，2-二甲基丙基)氢化硼酸锂(c)在.55°下按制备2所述方法还原。将粗产物(530mg)通过硅胶(100g)层析，用CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1洗脱，得到280mg(51％)的纯的醇7(首先洗脱的)和13mg原料醇8。室温下用丙酮/水将少量7的样品重结晶。M.p.1380，[a]D-77.5°(c＝1.2)-IR.(CDCl3)：3580m，3430m，1665w，1590w，-1H-NMR.(360MHz)：0.80(s，3H)；1.06(s，3H)；4.02(m，w1/2≈8，1H)；5.44(m，1H)；5.72(m，1H)；5.86(m，1H)。实施例4-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(8)。
按照已知方法(马氏等，Marx，A.F.，et al.，Ger.Offen.2,631,915；Chem.Abst.87：23614p(1997))以73％的产率由市售(Fluka)3β-羟基-雄甾-5-烯-17-酮(VII)制备该化合物。M.p.137°，[a]D＝-77.9°(c＝1.5)([48]：m.p.140-141°，[a]D＝68°-IR.(CDCl3)：3600m，3420m br.，1670w，1590w，-1H-NMR.(360MHz)：0.80(s，3H)；1.05(s，3H)；3.53(m，w1/2≈22，1H)；5.38(m，1H)；5.72(m，1H)；5.86(m，1H)。该合成如图4所示。实施例5-雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)的另一种合成方法。
下列合成方法如图3所示：脱氢表雄甾酮对甲基苯磺酰基腙(23)
将在无水甲醇(300ml)中的脱氢表雄甾酮(VII)(14.4g，50.0mmole)和对甲苯磺酰肼(12.75g，68.5mmole)加热回流20小时。将该混合物移至锥形烧瓶中并使其冷却。将结晶产物抽滤并用甲醇(50ml)洗涤。将滤液顺序蒸发至75ml和20ml。并每次均使其结晶。总产量为21.6g(95％)。雄甾-5，16-二烯-3β-醇(24)
将在无水四氢呋喃(1.0升)中的脱氢表雄甾酮对甲基苯磺酰基腙(23)(22.8g，50.0mmole)在干冰/异丙醇浴中冷却，搅拌的同时，在混合物中加入正丁基锂(125ml，1.6M己烷溶液，200mmole)。将混合物温热至室温并搅拌24小时。冰冷却下加入水(50ml)。将混合物倒入饱和氯化铵溶液/冰(500ml)中并用乙醚萃取(×2)。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到粗产品。将其通过190g硅胶60，230-400目，的快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(20∶80→50∶50)洗脱，得到结晶物质。将产物用甲醇(45ml)/3％过氧化氢(8ml)重结晶，用甲醇(30ml)/水(8ml)洗涤，得到纯产物(6.75g，50％)。雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)
将10g雄甾-5，16-二烯-3β-醇(24)在475cc甲苯和75cc环己酮中的溶液蒸馏(收集大约50cc馏出液)以除去水分，加入5gAl(OPri)3(在50cc甲苯中)，并将该溶液回流1小时。然后加入水，通过水蒸汽蒸馏除去挥发性组分并用氯仿萃取。将萃取液干燥，蒸发，用氯仿-己烷使残留物结晶，得到7.53g雄甾-4，16-二烯-3-酮(25)。将母液通过中性氧化铝层析又得到0.97g(总数8.5g，86％)。实施例6-雄甾-3，5，16-三烯-3-基甲基醚(12)的合成。
在雄甾-4，16-二烯-3-酮(1.00g，3.70mmol)于2，2-二甲氧基丙烷(5.0ml，41mmol)和5ml DMF中的部分溶液中加入甲醇(0.2ml)和对甲苯磺酸一水合物(26.4mg，0.139mmol)。将该混合物回流5小时。然后冷却并加入碳酸氢钠(152.5mg)。将该悬浮液在50ml冰水和50ml乙酸乙酯之间分配。将有机层用两份每份50ml的水+50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残留的油状物转入50ml热己烷中并使用150ml热己烷通过12mm×30mm硅胶60柱过滤。将合并的滤液减压浓缩并用丙酮/甲醇重结晶，得到白色结晶(468.0mg，1.645mmol，44％)，m.p.83-92℃。实施例7-17-亚甲基-雄甾-4-烯-醇类的合成。
向在5ml甲醇中的20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮(119.0mg，0.4184mmol)中加入硼氢化钠(6.0mg，0.16mmol)和77μl水。搅拌2h后再加入硼氢化钠(32.0mg，0.846mmol)并将混合物搅拌过夜。减压浓缩后将残留物进行层析(5％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到高极性的(59.8mg)和低极性的(1.7mg)产物。实施例8-17-亚甲基-6-氧代-雄甾-4-烯-3-酮的合成。
将2.67M Jones试剂(2.0ml，5.3mmol)加入20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(399.4mg，1.394mmol)在50ml丙酮中的冷却溶液中。搅拌1h后用异丙醇(1.0ml，13mmol)猝灭反应并将其倒入100ml水中。将该混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机萃取液用50ml饱和碳酸氢钠+50ml盐水洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩。将残留物用95％乙醇重结晶，得到几乎白色的粉末(177.8mg，0.5958mmol，43％)，m.p.113-115℃。实施例9-6β-OH-雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成。
搅拌下，用90分钟，将悬浮在5ml DMF+1ml水+0.40g5％(w/w)NaOH中的间氯过苯甲酸(MCPBA，77.4％，173.2mg，0.776mmol)滴入雄甾-3，5，16-三烯-3-基甲基醚(12)(200.5mg，0.7049mmol)在5ml 1，2-二甲氧基乙烷(DMF)和1ml水中的溶液中。搅拌18小时后，搅拌下，用11/2小时时间，再滴加悬浮在10mlDMF+2ml水+0.8g5％(w/w)NaOH中的MCPBA(247.0mg，1.11mmol)。将反应混合物搅拌1/2小时然后倒入25ml饱和碳酸氢钠溶液中。将此含水混合物用25ml乙醚萃取三次并将合并的有机萃取液用50g5％(w/w)硫代硫酸钠+三份每份50ml的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤，并减压浓缩。将所得结晶性残留物通过制备性TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化，然后用含水乙醇进行二次重结晶，得到亮白色片状物(102.3mg，0.3571mmol，51％)，m.p.165-166℃。实施例10-18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-3-醇，2：参见图12。在18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮(1，378.2mg，1.399mmol)在7.5ml无水乙醚中的溶液中加入59.7mg(1.57mmol)氢化铝锂(LAH)。将所得悬浮液搅拌30分钟后，加入2.00g Glauber盐，并将混合物再搅拌30分钟。将混合物过滤并用每份25ml的乙醚萃取4次。将合并的滤液减压浓缩，然后进行制备性TLC(硅胶GF，100μ，5％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到低极性部分(Rf0.63，34.5mg 0.127mmol，9％)和高极性部分(Rf0.45，273.8mg 1.005mmol，72％)。(NA-1994A-209)实施例11-18-去甲-17-甲基雄甾-3，5，13(17)-三烯-3-基甲基醚，3：参见图12。将18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮(1，0.86g，3.2mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(4.3ml，35mmol)中的溶液和含无水甲醇(0.17ml)和对甲苯磺酸单水合物(21.3mg)的二甲基甲酰胺(DMF，4.3ml)回流4h，然后使其冷却。加入碳酸氢钠(0.13g)，然后将混合物在65ml己烷和40ml冰水之间分配。将有机相用两份40ml的水+40ml冰水之间分配。将有机相用两份40ml的水+40ml盐水洗涤，通过17mm高×30mm直径的硅胶(200-400目)柱快速过滤。浓缩合并的滤液，接着用丙酮/95％乙醇重结晶，得到淡黄色结晶(489.6mg，1.721mmol，54％)，m.p.95-101℃。TLC(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)显示主要产物在Rf0.69，在原点处有少量杂质。实施例12-18-去甲-17-甲基雄甾-4，13(17)-二烯-6β-醇-3-酮，4：参见图12。反应以与科氏的方法(D.N.Kirk和J.M.Wiles，J.Chem.Soc.，Chem.Commn.1974，927)相似的步骤进行。在搅拌着的18-去甲-17-甲基雄甾-3，5，13(17)-三烯-3-基甲基醚(477.0mg，1.677mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，26ml)中的溶液中加入77％间氯过苯甲酸(MCPBA，999.7mg，4.48mEq)在DME(39ml)，水(8ml)，和5％(w/w)氢氧化钠(7.1ml)中的悬浮液。这个过程用88分钟。搅拌20小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中并用每份50ml的乙醚萃取三次。将合并的有机萃取液用50g5％(w/w)硫代硫酸钠五水合物+三份50ml的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过硅藻土过滤。将残留物用25ml乙醚洗涤，并将合并的滤液减压浓缩，得到黄色糖浆状物。通过制备TLC(硅胶GF，1000μ，35％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化得到灰白色结晶膜(132.1mg，0.4612mmol，28％)，TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅胶)显示含一个主要组分(Rf0.23)和一个少量的组分(Rf0.18)。(NA-1994A-223)实施例13-17β-甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮，6：参见图12。将Jones试剂(2.67M，0.88ml，2.3mmol)加入17β-甲基雄甾-5-烯-3β-醇(5，135.5mg，0.4697mmol)(J.B.Jones和K.D.Gordon，Can.J.Chem.1972，50，2712-2718)的丙酮(15ml)溶液中并将混合物搅拌45分钟。加入2-丙醇(0.44ml)猝灭反应。再搅拌10分钟以后，将反应混合物倒入30ml水中并且用每份15ml的乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用15ml饱和碳酸氢钠溶液+15ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过硅藻土过滤。将残留物用10ml乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液减压浓缩。经制备性TLC(硅胶GF，1000μ，25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，用含水乙醇重结晶，得到亮灰白色结晶(37.5mg，0.125mmol，27％)，m.p.94-95℃，TLC检测为单点(25％乙酸乙酯/己烷，硅胶，Rf＝0.39)。(NA-1994A-298)实施例14-17β-甲基雄甾-4-烯-3-醇，8：参见图12。将LAH(21.3mg，0.561mmol)加入17β-甲基雄甾-4-烯-3-酮(7，143.2mg，0.4999mmol)(J.B.Jones和K.D.Gordon，Can.J.Chem.1972，50，2712-2718)在2.8ml无水乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，在该悬浮液中加入Glauber盐(0.76g)，将混合物再搅拌1/2h。加入乙醚(10ml)，通过硅藻土过滤悬浮液。将残留物用每份10ml的乙醚洗涤三次，并将合并的滤液减压浓缩。通过制备TLC(硅胶GF，1000μ，5％乙酸乙酯/二氯甲烷作为展开剂)将粗产物分离成极性较高的组分(Rf0.30，77.9mg，0.270mmol，54％)和极性较低的组分(Rf＝0.43，10.3mg，0.0357mmol，7％)。(NA-1994A-300)实施例15-17-亚甲基雄甾-3，5-二烯-3-基甲基醚，10：参见图13。向在2，2-二甲氧基丙烷(9.4ml，76mmol)和DMF(9.4ml)中的17-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(9，2.0000g，7.0314mmol)中加入0.37ml无水甲醇和47.0mg对甲苯磺酸。回流4小时后，将反应混合物冷却，然后在140ml己烷和90ml水之间分配。有机相用两份90ml的水+90ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过30mm直径×37mm高的硅胶(200-400目)柱快速过滤。用200ml己烷连续地洗脱产物。将合并的滤液减压浓缩并将残留物用丙酮/甲醇重结晶，得到很淡黄色的片状物(1.5291g，5.1231mmol，73％)，m.p.97-99℃，TLC(25％乙酸乙酯/己烷，硅胶，Rf0.72)检测为单点。(NA-1994A-226)实施例16-17-亚甲基雄甾-4-烯-6β-醇-3-酮，11：参见图13。搅拌下，用15分钟的时间，将在DME(10ml)和水(4ml)中的MCPBA(318.6mg，1.846mmol)加入17-亚甲基雄甾-3，5-二烯-3-基甲基醚(10，500.1mg，1.676mmol)的DME(10ml)溶液中。搅拌30分钟后，将混合物倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液中并用每份50ml的乙醚萃取三次。将合并的有机萃取液用50g5％(w/w)硫代硫酸钠五水合物+三份50ml的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅藻土过滤。将留物用25ml乙醚洗涤并将合并的滤液减压浓缩。快速层析(45％乙酸乙酯/己烷，硅胶)后，用含水甲醇重结晶，得到淡黄色结晶(187.1mg，0.6228mmol，37％)，m.p.192-194℃，TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅胶)显示它由主要组分(Rf0.17)和次要组分(Rf0.13)组成。(NA-1994A-232)实施例17-17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮，12：参见图13。将17-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮(9，1.0001g，3.5160mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，2.43g，10.7mmol)在二噁烷(60ml，与钠回流过夜后新蒸出的)中的溶液回流6小时，然后在自来水中回荡使其冷却。加入甲基叔丁基醚(MTBE，50ml)并用硅藻土过滤该悬浮液。将残留物用每份50ml的MTBE洗涤两次并将合并的滤液减压浓缩。将残余物进行快速层析(20％乙酸乙酯/己烷，硅胶)，接着用95％乙醇重结晶，得到灰白色结晶(498.9mg，1.767mmol，50％)，m.p.155-157℃。(NA-1994A-234)实施例18-17-亚甲基雄甾-1，3，5-三烯-3-基苯甲酸酯，13：参见图13。反应按德氏等-R.W.Draper et al.，Arzneim-Forsoh.1982，32，317-322改进的方法如下进行：氩气氛下，将17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮(12，389.0mg，1.378mmol)，无水吡啶(4.7ml，58mmol)，和苯甲酰氯(1.2ml，10mmol)在油浴(68-73℃)中搅拌18小时。在冰中冷却后，将反应混合物倒入40ml冰-1N MCl并用每份20ml的二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用40ml冷却的1N HCl+40ml饱和碳酸氢钠溶液+40ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅藻土过滤。将残留物用10ml二氯甲烷洗涤并将合并的滤液减压浓缩。快速层析(4％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到黄色固体(0.43g，1.1mmol，81％)。(NA-1994A-284)实施例19-17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-6β-醇-3-酮，14：参见图13。反应按德氏等-R.W.Draper et al.，Arzneim.-Forsch.1982，32，317-322的改进步骤如下进行：搅拌下，用20分钟时间，将在DMF(6.6ml)和水(2.7ml)中的MCPBA(211.4mg，1.225mmol)加入在6.6ml DME中的17-亚甲基雄甾-1，3，5-三烯-3-基苯甲酸酯(13，0.43g，1.1mmol)中。搅拌继续30分钟，然后将反应混合物倒入35ml饱和碳酸氢钠中。将混合物用每份35ml的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用35g5％硫代硫酸钠五水合物+三份35ml的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤。残留物用10ml乙酸乙酯洗涤，减压浓缩合并的滤液。通过制备性TLC(硅胶GF，1000μ，50％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)得到黄色结晶性固体(83.7mg，0.280mmol，25％)。TLC检测(50％乙酸乙酯/己烷，硅胶，Rf0.50)为单点。(NA-1994A-292)实施例20-雄甾-1，4，16-三烯-6β-醇-3-酮，16：参见图13。氩气氛下将雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(15，500.0mg，1.863mmol)，无水吡啶(6.4ml，79mmol)，以及苯甲酰氯(1.6ml，14mmol)置于油浴(70-73℃)中并搅拌18小时。在冰中冷却后，将混合物倒入50ml冰-1N HCl中并用每份25ml的二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用50ml冷1N HCl+50ml饱和碳酸氢钠+50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅藻土过滤。用10ml二氯甲烷洗涤残留物，并将合并的滤液减压浓缩。快速层析(2％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到中间体苯甲酸酯黄色结晶(0.47g，1.3mmol，68％)。将其转入含MCPBA(240.0mg，1.391mmol)的氯仿(30ml)中。搅拌1小时后再加入另一部分MCPBA(239.5mg，1.388mmol)并将反应物再搅拌一小时。然后将该混合物用30g5％(w/w)硫代硫酸钠五水合物+30ml饱和碳酸氢钠+30ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅藻土过滤。用10ml氯仿洗涤残留物并将合并的滤液减压浓缩。快速层析(40-45％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到一黄色树脂状物(106.1mg，0.3731mmol，29％)，TLC(40％乙酸乙酯/己烷，硅胶)检测该物质含主要组分(Rf0.34)和次要组分(Rf0.40)。(NA-1994A-276)实施例21-雄甾-4，16-二烯-6β-醇-3-酮，16：搅拌下，用90分钟的时间，在悬浮于5ml DME+1ml水+0.40g5％(w/w)NaOH中的间氯过苯甲酸(MCPBA，77.4％，173.2mg，0.776mmol)中滴加雄甾-3，5，16-三烯-3-基甲基醚，12(200.5mg，0.7049mmol)在5ml 1，2-二甲氧基乙烷(DMF)和1ml水中的溶液。搅拌18小时后，在搅拌的同时，用11/2小时的时间再滴加入一部分悬浮于10ml DME+2ml水+0.8g5％(w/w)NaOH中的MCPBA(247.0mg，1.11mmol)。将反应混合物搅拌1/2小时，然后倒入25ml饱和碳酸氢钠中。将此含水混合物用25ml乙醚萃取三次并将合并的有机萃取液用50g5％(w/w)硫代硫酸钠+三份50ml的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，硅藻土过滤，并减压浓缩。将所得结晶性残留物通过制备性TLC(35％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化，接着用含水乙醇两次重结晶，得到亮白色片状物(102.3mg，0.3571mmol，51％)，m.p.165-166℃。(NA-1993B-40，43B)
Figure C9519635400401
实施例22-20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮，13：参见图14。在部分20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(1.0001g，3.4911mmol)在100ml甲苯和20ml(0.19mol)环己酮中的溶液中加入异丙醇铝(2.00g，9.79mmol)的温甲苯(20ml)液。回流4小时后，将冷却的反应混合物与5ml水和12.5ml 3.6N硫酸一起振摇1分钟。将有机层用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤，并减压浓缩。水蒸汽蒸馏除去环己酮后将不挥发的残留物转入两个10ml等分的二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将油状残留物通过快速层析(15％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化，并用含水丙酮重结晶，得到无色针晶(238.8mg，0.8400mmol，24％)，m.p.130-134℃[lit.(B.S.Macdonald et al.，Steroids 1971，18，753-766)m.p.129-131℃]。(NA-1993A-99，103B)实施例23-20-高雄甾-4，17-二烯-3-醇，14：参见图14。向在5ml甲醇中的20-高雄甾-4，17-二烯-3-酮(119.0mg，0.4184mmol)中加入硼氢化钠(6.0mg，0.16mmol)和77μl水。搅拌2小时后，再加入一部分硼氢化钠(32.0mg，0.846mmol)。并将混合物搅拌过夜。减压浓缩后，将残留物通过制备性TLC(5％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化得到极性较高的产物(59.8mg)和极性较低的产物(1.7mg)。(NA-1993A-110A，B)实施例24-20-高雄甾-4，17-二烯-3，6-二酮，15：参见图14。在冷却的20-高雄甾-5，17-二烯-3-醇(399.4mg，1.394mmol)在50ml丙酮中的溶液中加入2.67M Jones试剂(2.0ml，5.3mmol)。搅拌1小时后用异丙醇(1.0ml，13mmol)猝灭反应并将其倒入100ml水中。将该混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机萃取液用50ml饱和碳酸氢钠+50ml盐水洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残留物用95％乙醇重结晶。得到近于白色的粉末(177.8mg，0.5958mmol，43％)，m.p.113-115℃。(NA-1993A-91B)实施例25-6β，19-环氧-17-碘代雄甾-4，16-二烯-3-亚乙基缩酮，18：参见图15。将粗品6β，19-环氧-5β-氯-17-碘代雄甾-16-烯(17，1.38g，3.09mmol)(G.Habermehl和A.Haaf，Z.Naturforsch.1970，25b，191-195)，1，2-乙二醇(0.97g，16mmol)，甲苯(50ml)，和对甲苯磺酸单水合物(20.3mg，0.107mmol)的混合物回流19小时共沸除去水(Deen-Stark)。冷却后加入乙酸乙酯(100ml)，将反应混合物用100ml饱和碳酸氢钠+100ml盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并用硅藻土过滤。残留物用25ml乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液减压浓缩，得到棕黄色，结晶状固体(1.47g)。将此残留物悬浮于无水甲醇(40ml)中，加入乙酸钾(2.44g，24.9mmol)并蒸出大约26ml甲醇。减压浓缩剩余部分，加入水(50ml)，将混合物用25ml二氯甲烷等分萃取三次。用硅藻土过滤干燥过(硫酸钠)的萃取物，并用10ml二氯甲烷洗涤残留物。减压浓缩合并的滤液，得到黄色固体，将其经过快速层析(5-7.5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷，硅胶)进一步纯化并用甲醇重结晶，得到淡黄色针晶(914.6mg，2.013mmol，65％)，m.p.187-189℃。1H-NMR：6.136，1H，dd，16-H；5.82δ，1H，s，4-H；4.71δ，1H，d，6α-H；4.22δ和3.53δ，2H，AB，19-H′s；4.10-3.28δ，4M，mult.，3-缩酮H′s；0.83δ，3H，s，18-Me(NA-1994A-141C)实施例26-雄甾-4，16-二烯-19-醇-3-酮，19：参见图15。将无水氨(约75ml)蒸馏出，通过KOH塔，进入250ml火焰干燥的，装有入口管，磁搅拌棒，干冰/丙酮冷凝器，和塞子的三颈烧瓶。加入6β，19-环氧-17-碘代雄甾-4，16-二烯-3-亚乙基缩酮(18，880.4mg，1.938mmol)的无水四氢呋喃(THF，45ml)溶液，接着加入切成小块的金属钠(0.20g，8.7mg-atom)。氩气氛下搅拌30分钟后，加入无水乙醇(1.0ml)猝灭反应。沸腾过夜将氨煮出，加入50ml水，将混合物用每份25ml的二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅藻土过滤，用10ml二氯甲烷洗涤残留物后，减压浓缩合并的滤液。检验证明有相当多的中间体缩酮未反应，但最终通过在5ml氯仿和2.5ml 4N盐酸中回流18h而被水解。在冷却的水解混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并使其分层。将有机相用25ml饱和碳酸氢钠+25ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并用硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯洗涤残留物，并减压浓缩合并的滤液。将所得棕色泡沫状物通过快速层析(50％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化，接着通过制备TLC(50％乙酸乙酯/己烷，硅胶GF，1000μ厚)纯化，得到部分结晶的膜状物(66.7mg，0.233mmol，12％)。1H-NMR：5.92δ，1H，s，4-H；5.87-5.64δ，2H，mult.，16，17-H′s；4.10δ和3.94δ，2H，AB，19-H′s；0.79δ，3H，s，18-Me.(NA-1994A-244D)实施例27-雄甾-5-烯-3β，19-二醇-17-(对甲苯磺酰基)腙，2：参见图16。将雄甾-5-烯-3β，19-二醇-17-酮(1，市场上可由Research Plus得到，512.5mg，1.684mmol)和对甲苯磺酰肼(p-TsNHNH2，392.1mg，2.105mmol)在2-丙醇(6.0ml)中的悬浮液回流24小时。在冷的反应混合物中加入20ml乙醚，减压除去溶剂。将残留物转入10ml乙醚中，并用硅藻土过滤该溶液。在滤液中加入10ml己烷，减压浓缩该悬浮液。将残留物转入10ml热苯中并过滤冷却的悬浮液。减压浓缩滤液，然后进行快速层析(40％乙酸乙酯/己烷，硅胶)得到不透明的树脂状物(0.69g，1.5mmol，87％)。(NA-1993B-47)实施例28-雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇，3：参见图16。氩气氛下，将雄甾-5-烯-3β，19-二醇-17-(对甲苯磺酰基)腙(2，0.69g，1.5mmol)的无水四氢呋喃(THF，35ml)溶液在冰/丙酮浴中冷却，并在搅拌下，用1分钟时间，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.7ml，9.3mmol)。将反应混合物搅拌4天，在此期间逐渐使其温热至室温。然后将反应物倒入50ml冰-饱和氯化铵中，使其分层。将水层用每份25ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用25ml饱和碳酸氢钠+25ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯洗涤残留物，减压浓缩合并的滤液。将残留的黄色树脂状物进行快速层析(50-55-60％乙酸乙酯/己烷，硅胶)并用甲基叔丁基醚/苯结晶，得到蓬松的白色结晶(92.5mg，0.361mmol，24％)，m.p.169-171℃。(NA-1993B-66)实施例29-雄甾烷刺激人类VNO和嗅觉上皮的电生理学
一种非侵害的方法已被用于从人类犁鼻器(VNO)和嗅觉上皮(OE)记录局部电位。在不同的情况下，使用特别设计的与多路药物传送系统连接的导管/电极对两个鼻结构进行局部气体刺激。这种电极和传送系统已由蒙氏(Monti)和格氏(Grosser)报导(甾体生化和分子生物学杂志J.Steroid Biochem.and Molec.Biol.(1991)39：573)并与未决的USSN07/771,414共同拥有，收编于此作为参考。结果显示，VNO和OE的局部反应与配位刺激物的浓度有关。
该项研究是对十名临床上正常的(被筛选的)志愿者进行的-2男8女，年龄范围为从18到85岁。该项研究是未进行全身或局部麻醉的情况下进行的。
设计好的导管/电极可传送局部刺激物并同时记录反应。作VNO记录时，使用鼻窥器(鼻腔扩张器)暴露受试者的右鼻前庭并将打开的犁鼻骨固定在犁骨和鼻腔底部前沿的交切点附近。将导管/电极轻轻地推入打开的VNO并将电极未端放在距开口处1到3mm的器官腔中。然后除去鼻窥器。OE记录时，步骤一样，只是导管/电极的位置在内鼻管的外侧部分的深处，到达嗅觉粘膜。
局部气体刺激由导管/电极完成。使室温下干净，无味，润湿空气的恒定气流持续地通过刺激系统的通道。刺激性配体物质用1，3-丙二醇稀释，与润湿空气混合，通过导管/电极吹气1到2秒。估计为鼻腔内提供了约25pg甾体化合物配体。
这项研究的结果列于图4A，4B，和4C。以毫伏秒(mV×s)测量反应。对雌性受试者来说，雄甾-4，16-二烯-3-酮比其他受试化合物具有显著强的VNO反应(图4A)。另外，对雄甾-4，16-二烯-3-酮的VNO反应为雌雄异型的-对雌性受试者的强度为雄性受试者的二倍(图4B)。相反，雄性和雌性受试者对强气味剂如丁子香(clove)的OE反应都比较低(图4C)。实施例30-对由各种甾体化合物产生的VNO神经上皮受体电位变化的测量
测量了40名雌性(图5A)和40名雄性(图5B)受试者对5种不同的配体产生的受体电位的变化。对每个受试者使用了60pg如图所示的七种物质。按实施例10所述的步骤，各物质分别使用1秒钟。按时间记录VNO神经上皮电位的变化，将四十名受试者各自电位变化的积分值进行平均。其结果如图所示。比较图5A和5B可发现各甾体化合物的活性是雌雄异型的，某些配体物质对雄性受试者作用强，而另一些对雌性作用强。实施例31-对16-雄甾烯刺激VNO时自主性反应的测量
按实施例10所述的步骤对40名雌性受试者使用雄甾-4，16-二烯-3-酮时，测定各种自主性参数。1，3-丙二醇也被用作对照。以1秒的脉冲使用配体。在2秒钟内作自主性功能变化的第一次记录并将其持续至45秒钟。如图6所示，与1，3-丙二醇对照物相比，雄甾烷明显地改变了VNO的受体积分电位(6A)，流电皮肤反应(6B)，皮肤温度(6C)，由脑电图测量的皮层α波活性的百分数(6D)，外周动脉脉搏(6E)，和呼吸频率(6F)。实施例32-由两种雄甾烷甾体化合物诱导的受体电位变化的比较。
按实施例10所述方法对5名雌性受试者使用60微微克各种配体甾体化合物和1，3-丙二醇对照物。如图7所示，雄甾-4，16-二烯-3β-醇诱导了比雄甾-4，16-二烯-3-酮更大的受体电位的变化。实施例33-雄甾烷刺激VNO的精神生理学作用。
通过协调使用信息素和在用药前后对受试者调查判断而测量雄甾烷刺激VNO产生的精神生理学作用。调查表包括用于标准的DerogatisSexul Inventory评价的一组有代表性的形容词。
受试者为健康状况良好的年龄在20到45岁之间的40名女性。女性受试者被随机地安排-20名安排于安慰剂组中，20名安排于接受约20微微克雄甾-4，16-二烯-3-酮的给药组中，给药方法如实施例10(同上)所述。在安慰剂，或实验物质给药前及给药后30分钟给受试者一个有70个条目的评估感情状态的调查表。调查表中的70个形容词被随机使用，随后根据它们与各种情绪，情感，或性格特征的关联分组用于评估。结果如下：给药前到给药后30分钟，社会温暖，个人的健康，唤起/兴奋，以及侵犯行为的感觉的变化而言，使用16-雄甾烯的与使用对照剂的相比，这些变化并不明显。但是对于减轻负性情感(神经质的，紧张的，羞耻的，忧虑的，易怒的，愤怒的，激怒的-T试验：P＜0.0001，Anova：P＜0.04)，负性情绪和性格特征(敏感，懊悔，受责备，内疚，悔恨，悲哀，绝望，怨恨，无用，悲惨，不幸福，痛苦，胆怯-T-试验：P＜0.0004，Anova  P＜0.06)以及总的负性(情感和性格特征的结合-T-试验：P＜0.0003，Anova：P＜0.05)方面，使用16-雄甾烯的作用比使用对照物的要大的多。
总之，当鼻内给药时，其结果表明了雄甾-4，16-二烯-3-酮的镇静和/或抗焦虑和/或抗抑郁的作用。实施例34-妇女经前紧张的治疗
对患有经前紧张症(PMS)的妇女提供适于鼻腔使用的雄甾烷甾体化合物(优选雄甾-4，16-二烯-3-酮，或雄甾-4，16-二烯-3α(β)-醇)的药物制剂。甾体化合物被制成浓度约1微克/ml的软膏，施用约0.1ml。将该软膏每日三次涂在各个鼻孔的内部。在治疗PMS的相似方法中可使用相同甾体化合物的气雾剂。将气雾剂每日三次喷入各鼻孔中。实施例35-电生理学研究
下列电生理学研究是在60名年龄范围为20到45岁的两性(30名雄性和30名雌性)的临床上正常的人类志愿者中进行的。未使用麻醉剂，并排除怀孕的雌性受试者。
刺激和记录系统包含别处所称的“多功能微型探针”(蒙氏等“公认的信息素对人类犁鼻器和嗅觉上皮细胞的电活性的作用，Monti-Bloch，L.和Grosser，B.L.(1991)“Effect of putative pheromones on theelectrical activity of the human vomeronasal organ and olfactoryepithelium，”J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39：573-582)。记录电极为与用Teflon绝缘的细(0.1mm)银线连接的0.3mm的银球。电极表面首先被处理成氯化银界面，然后用明胶覆盖，它被置于小口径Teflon导管中(直径＝5mm)，以使电极顶端突出大约2mm。Teflon导管长10cm，构成了多通道传送系统的延伸的末端，该系统传送载有感化性刺激物的精心设计的脉冲的持续的空气流。空气流首先经过一个小室，被鼓泡通过含犁骨信息素或嗅味剂的稀释剂溶液或者稀释剂本身。螺线管被用来将空气流从小室迅速地改道至小室的旁路。这将产生空气流中的刺激剂的精心设计的脉冲。其次，2mm直径的Teflon外管包围着导管-电极集合体，它的中央端与提供3ml/s持续的抽吸的抽吸器连接。抽吸管外的同心排列使放射的感化性刺激物限制在我们称为“小田地”的局部区域(直径大约为1mm)，它避免了物质向预定刺激部位以外区域的扩散，或者向呼吸系统内的扩散。整个刺激和记录装置可被置于VNO中的神经上皮上，或嗅觉或呼吸上皮的表面。犁鼻骨电图(EVG)：在安静的房间内对仰卧的受试者进行记录；使用安装在前庭的鼻牵开器将多功能微型探针开始固定在鼻腔内部。将由银盘(8mm)组成的参考和基础电极均置于眉间。
首先通过扩大鼻孔和前庭识别到VNO的入口，或犁鼻骨窝。然后使用带卤灯的6X放大的双目放大镜将Teflon导管端头和记录电极装置导入VNO孔，将其固定在犁鼻骨通道内大约1mm深处。记录电极的最佳位置在试验与试验物质有关的合适的去极化后得以确定。
记录电极的电信号送入DC放大器后被数字化，计算机监控，及储存。信号的正负峰间幅值被测量，去极化波下的区域被积分，同时从计算机屏幕和数字式示波器连续地监视信号。通过训练受试者关闭腭咽用嘴呼吸而消除呼吸运动产生的赝象。感化性刺激剂：嗅觉试验物质为桉油醇，和1-香芹酮；犁骨信息素为A，B，C，D，E和F。浓度为25-800fmoles的犁骨信息素样品在300毫秒到1秒的时间内在持续的空气流中传送。通常，各组短试验脉冲间有3到5分钟的间隔。所有传送试验刺激剂的管线的组件都由Teflon，玻璃或不锈钢制造，在每次使用前都被仔细地清洁并消毒。嗅觉电图(EOG)：嗅觉记录使用与用于VNO相同的刺激和记录多功能微型探针。将端头慢慢地导入直到记录电极触及嗅觉粘膜。合适的安装可由与嗅觉试验物质的脉冲有关的去极化作用来确定。
通过300ms空气脉冲中传送的犁骨信息素对VNO的刺激和嗅觉剂对嗅觉的刺激诱导皮层唤起活性。使用置于国际10120系统Cz-Al和Tz-Al的标准脑电图(EEG)电极记录；地电极被放在乳突部位。使用通过传导胶界面分别与内侧掌皮肤和无名指连接的标准8mm银电极记录皮电活性(EDA)。通过置于右耳叶的小型(1.0mm)热敏探针记录皮肤温度(ST)。用连在食指末端的体积描记器(plethysmograph)监视外周动脉脉搏(PAP)。用置于胸下周的可调张力计测量呼吸频率(RF)。所有电信号都送入DC放大器，数字化(MP-100，BiopacSystems)并利用计算机持续地监视。统计学分析：EVG或EDG，其他参数的峰-峰变化和频率变化都被测量并作统计学分析。通过使用成对的t-检验或方差分析(ANOVA)测定所得结果的显著性。犁骨信息素对EVG的作用：我们发现每种犁骨信息素都产生雌雄异型受体电位(图8A-B)。对30名男子和30女子(年龄20到45)进行EVG记录。将犁骨信息素稀释并以1秒钟的脉冲提供给VNO，分析研究时两次脉冲之间的间隔为b分钟，受试者不能“嗅”，否则将有意识地觉察到任何犁骨信息素。这项研究与以前报导的(蒙氏等“公认的信息素对人类犁鼻器和嗅觉上皮电活性的作用”Monti-Bloch，L.和Grosser，B.l.(1991)“Effect of putative pheromones on the electricalactivity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium，”J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39：573-582)结果一致，该文献指出无论嗅觉刺激物还是传送到VNO的犁骨信息素试验刺激物都不能在传送浓度下引起可察觉的感觉。
图8A显示雄性受试者(年龄20到38)对稀释剂，和对等摩尔量(100fmoles)的五种犁骨信息素(A，B，C，D和F)，以及对E即F的立体异构体的平均反应。不考虑年龄的所有受试者对各种物质反应的总体情况是相似的，t-检验或方差分析均未发现显著差异。例如，A，C和D产生明显的作用(M15＝11.4mV，SD＝3.6mV；M76＝6.4mV，SD2.5mV，以及M84＝15.1mV，SD＝4.9mV；P＜0.01)，该结果对所个体都是一致的。其他犁骨信息素在更小的程度上使VNO受体去极化，但个体与个体之间的平均反应强度具有一致性。对于雄性受试者来说，犁骨信息素比稀释剂产生更强的反应(P＜0.001)。对于雄性受试者VNO，B，F和相同浓度的嗅味剂诱导了明显降低的反应(图8A和图9)。
对30名雌性受试者(年龄20-45)进行相同的实验。犁骨信息素中，F(100fmoles)产生最明显的差异(图8B)。其中，A诱导了与F明显不同的弱的作用(P＜0.01)。在两组受试者中，活性犁骨信息素诱导了标准差很大的受体反应(图8)。当分别在雄性和雌性受试者中研究A和F作用的频率分布时，我们发现了一个双峰分布曲线。这项观察的意义目前正在研究。
E(F的立体异构体)不刺激雌性受试者VNO，但F刺激(图8B)。这证明犁骨信息素的VNO识别的特异性。在这点上令人感兴趣的是，F为较强的犁骨信息素，E产生比F更强的嗅觉反应(图8B和图9)。犁骨信息素对EOG的作用：记录20名受试者(10名雄性，10名雌性)嗅觉上皮(OE)总的受体电位。与VNO对犁骨信息素的敏感性不同，OE对这些物质不太敏感。对雄性和雌性受试者都是这样(图9A)。平均受体电位的大小值范围为2.3mV到0.78mV。该项研究中，仅有犁骨信息素B对OE具有明显的作用(P＜0.02)。在经受各种刺激剂后检查嗅味剂感觉的受试者中，16名无嗅觉感觉，而三名雄性和一名雌性受试者描述B有一种难闻的味道。这个发现说明在我们的研究中所使用的浓度下，大部分犁骨信息素对嗅觉受体无有效的刺激，但对犁鼻骨受体有明显的作用。嗅味剂对EVG和EOG的作用：与犁骨信息素不同，嗅味剂1-香芹酮和桉油醇仅在VNO中产生很小的局部反应(图9B)。男子和女子都是如此。正如所期望的，当对OE局部使用时，这些嗅味剂对男子和女子都产生了强烈的反应(P＜0.01)(图9A)。稀释剂在比桉油醇或l-香芹酮小的程度上使嗅觉受体去极化(P＜0.01)，而且它不产生嗅觉。犁骨信息素的反射作用：研究犁骨信息素刺激VNO所产生的中枢神经系统(CNS)反射反应。犁骨信息素诱导的雌雄异型局部反应(图8A和B)被反射在雄性和雌性受试者的自主性反应中。对于雄性受试者(图8C)，A和C降低皮肤阻力(皮电活性＝EDA)(P＜0.01，n＝30)。对于雌性受试者(图8B)，F和B比A或C对EDA的降低作用更强(P＜0.01，n＝30)。
在30名雄性受试者中，犁骨信息素A和C可明显地提高皮肤温度(ST)(图8G)(P＜0.01)；而D却使温度明显地降低(P＜0.01)。在30名雌性受试者中(图8H)，B和F比A和C能更明显地增加皮肤温度(ST)(P＜0.01)。犁骨信息素对雌性受试者产生的EDA和ST变化的标准差大于对雄性的。
在使用含200fmoles犁骨信息素的空气脉冲(300ms到1秒)刺激VNO时，从Cz和Tz记录雄性和雌性受试者皮层活性(图8G和H)。对于雄性受试者(图8E)，A，C和D以270-380ms的潜伏状态明显地提高了α皮层活性。D和A的作用最强(P＜0.01)。在提供完一个单个的活性物质的脉冲后使EEG的同步化持续1.5到2.7分钟。对于雌性受试者(图8F)，提供于VNO的B或F的单个脉冲(200fmoles)提高α皮层活性，这与嗅觉受体的反应无关。我们发现了人类VNO和嗅觉上皮中的特有的特异性，这提示它们与分别连接CNS的功能系统无关(布氏(1914)成人神经末端Brookover，C.(1914)The nervus terminalisin adult man.J.Comp.Neurol.24：131-135)。还有一个初步的证据，即，EVG与三叉神经伤害感受器末梢无联系，这是因为对鼻中隔呼吸上皮进行局麻(2％利多卡因)时，既不阻滞也不降低EVG(蒙氏等，“公认的信息素对人类犁鼻器和嗅觉上皮电活性的作用”-Monti-Bloch，L.和Grosser，B.l.(1991)“Effect of putative pheromones on the electricalactivity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium，”J.Steroid Biochem Molec Riol.39：573-582)，而且，受试者不能反应任何刺激步骤的结果-疼痛的感觉。
我们用雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇和其位置如表中所示的四种其他的雄甾烷进行另外的试验。结果显示于图17到24中。雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇在雌性受试者中的EEG，RF和EKG反应强于雄性受试者，而雄性受试者的ST，GSR和EVG反应较强。一些使用所述化合物的雌性受试者反应出高兴的情绪，这种反应通常伴随有比图18B和18C所示的更高的RF和GSR数据。
显然，VNO受体对犁骨信息素比对任何试验的嗅觉剂具有更高的敏感性；反过来对嗅觉受体也是一样。尽管OE可具有某些犁骨信息素受体部位，但显然VNO反应的特异性是不一样的。
值得注意的是在两组犁骨信息素(A，C和D；与B和F)的特异性和作用中存在性别差异。这说明可能存在受体相关的雌雄异型性。这个发现暗示了由于犁骨信息素对VNO的刺激而产生的成人自主神经系统组分的活化。
进一步，这一结果暗示用犁骨信息素刺激VNO产生EEG的同步化(图8G和H)。因此，这里的证据显示犁鼻骨系统对各种感化性刺激剂有反应，并且其中的一些可诱导反射的自主性活性。

Claims (8)

1.下式所示的化合物：
Figure C9519635400021
其中P1选自氧代基，α-(β-)羟基，α-(β-)乙酰氧基，α-(β-)丙酰氧基，α-(β-)甲氧基，α-(β-)低级酰氧基，α-(β-)低级烷氧基，和α-(β-)苯甲酰氧基；P2选自C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4酰氧C1-C4烷基，和C1-C4烷氧C1-C4烷基；P3不存在或选自氢，C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4酰氧C1-C4烷基，和C1-C4烷氧C1-C4烷基；P4选自氢，氧代基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，和C1-C4酰氧基；P5为一个或两个取代基，其中P5包括一个或两个氢原子，甲基，亚甲基，或一个或两个卤原子；P6为氢或卤素；以及“a”，“b”，“c”，“d”，“e”，“f”，和“h”为可有可无的双键的选择性位置；条件是I：如果“f”和“h”不存在而P2为甲基时，P5不能为两个氢原子；II：如果“h”存在；P3为甲基，P5为氢，那么
(a)如果“e”和“a”不存在而“b”存在，P1不能为氢；或
(b)如果P1为氧代基，“b”存在而“e”不存在，“d”不能
   存在；
(c)如果“c”和“d”不存在，“b”存在，P1为氧代基，而
   P2为甲基或羟甲基，P4不能为氢；
(d)如果“e”，“c”和“d”不存在，“b”存在，而P1为
   氧代基，P4不能为氧代基；
(e)如果P1为氧代基，“e”和“b”存在而“c”和“d”不
   存在，P4和P6不能为氢；
(f)如果P1为β-羟基，“c”存在而“a”，“b”，“e”和
  “d”不存在，P4不能为氢；
(g)如果P1为甲氧基，“a”和“c”存在而“e”，“a”，
   和“d”不存在，P4不能为氢；III：如果P1为氧代基，“b”存在，P5为亚甲基而“a”，“e”，“c”，
 和“d”不存在，P4和P6不能为氢；IV：如果P1为β-羟基，“c”存在，P5为亚甲基，而“a”，“e”，
“b”和“d”不存在，P4和P6不能为氢；V：如果P1为氧代基；“b”和“f”存在，P5为甲基，而“e”，“a”，
“c”，“d”和“h”不存在，P4和P6不能为氢。
2.按照权利要求1的化合物，其中“c”和“h”为双键。
3.按照权利要求2的化合物，其中P2为羟甲基而P1为β-羟基。
4.按照权利要求1的化合物，其中“b”为双键而P5为亚甲基。
5.按照权利要求4的化合物，其中P1为羟基或氧代基而P4可为也可不为氧代基。
6.按照权利要求1的化合物，其中“b”和“h”为双键。
7.按照权利要求6的化合物，其中P4为羟基而P1为氧代基。
8.按照权利要求1的化合物，选自：17-亚甲基雄甾-4-烯-3α-醇，17-亚甲基雄甾-4-烯-3β-醇，6β-羟基雄甾-4，16-二烯-3-酮，6β-羟基-17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3-酮，雄甾-5，16-二烯-3β，19-二醇，17-亚甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮，17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3α-醇，17-甲基-18-去甲雄甾-4，13(17)-二烯-3β-醇，17β-甲基雄甾-4-烯-3，6-二酮，3-甲氧基-17-亚甲基雄甾-3，5-二烯，6β-羟基-17-亚甲基雄甾-4-烯-3-酮，17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮，6β-羟基雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，6β-羟基-17-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮，17β-甲基雄甾-4-烯-3α-醇，17β-甲基雄甾-4-烯-3β-醇，3-甲氧基-17-甲基-18-去甲雄甾-3，5，13(17)-三烯。
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