JPH11507360A

JPH11507360A - 視床下部作用を誘起する新規なノルプレグナン類

Info

Publication number: JPH11507360A
Application number: JP9501937A
Authority: JP
Inventors: ホワイトクライヴエルジェニングス; ディヴィッドエルバーリナー; ネイサンウィリアムアダムス
Original assignee: フェリンファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: HUP9900887A2; AU724787B2; CA2223397C; US5792757A; DE69628163T2; MX9709693A; EA199800052A1; WO1996040727A1; EP0830369B1; ES2197949T3; AU6380796A; EA000965B1; HUP9900887A3; CN1191542A; EP0830369A1; NO975709L; EP0830369A4; ATE240344T1; NZ312303A; US6242619B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、個体において視床下部機能を変える方法に関する。本方法は、ヒトボメロフェリン、例えば、１９−ノルプレグナンステロイド、又はボメロフェリンを含む医薬組成物を経鼻投与して該ボメロフェリンが特定の神経上皮受容器に結合することを特徴とする。１種又は複数種の該ステロイドは、１種以上の薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物として投与されることが好ましい。本発明の他の実施態様としては、複数種の該ステロイドを含む医薬組成物が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】視床下部作用を誘起する新規なノルプレグナン類関連出願についての説明本出願は、現在は放棄されている1991年１月７日出願の米国特許出願第07/638 ,185号の一部継続出願である1991年５月31日出願の米国特許出願第07/708,936号の一部継続出願である1992年６月24日出願の米国特許出願第07/903,604号の一部継続出願である1993年９月28日出願の米国特許出願第08/127,908号に関連するものである。本出願は、また、米国特許出願第07/903,604号の別の一部継続出願である1993 年９月28日出願の米国特許出願第08/127,980号、1993年６月15日出願の米国特許出願第08/077,359号、及び同一出願人の“ヒト視床下部機能の変化の神経化学イニシエーターとしてのエストレンステロイド類及び関連医薬組成物及び方法”と称する1992年６月24日出願の同時係属出願第07/903,525号(現在は放棄されている1991年１月７日出願の米国特許出願第07/638,743号の一部継続出願である1991 年５月31日出願の米国特許出願第07/707,862号の一部継続出願);及び同一出願人の同時係属出願米国特許出願第07/903,525号の一部継続出願、米国特許出願第08 /077,140号に関連するものである。上記米国特許出願の明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。更に、本出願は、“ヒトフェロモンを含む芳香組成物”と称する1992年３月24 日出願の米国特許出願第07/856,435号に関連するものである。技術分野本発明は、一般的には、ヒト視床下部機能の変化を引き起こし、個体の視床下部によって仲介されるある種の行動及び生理学を変える医薬組成物及び方法に関する。更に詳細には、本発明は、１９−ノルプレグナンステロイドの生理学及び行動の神経化学起動因子としての使用に関する。関連技術の説明本発明は、ある種の化合物、即ち、１９−ノルプレグナンステロイド、特に本明細書に記載される１９−ノルプレグナンステロイド及び関連化合物、及び視床下部機能を変えてその結果としてある種の行動及び生理学に働きかけるために、例えば、不安を軽減するためにヒトボメロフェリンとしてそれらの化合物を使用する方法に関する。１９−ノルプレグナンステロイドは、４環ステロイド構造、１３位のメチル基と１７位のエチル基が特徴である。１９−ノルプレグネンはサブセットであり、二重結合を少なくとも１つ有する。 Ohloff，G.ら（Helv ．Chim．Acta（1983）66:192-217）には、数種のステロイド（アンドロステン）が種々の異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマーで異なる匂いを呈することが示されており、その文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。その系のある種類は、ある哺乳動物種においてフェロモンとして作用することが報告されている、例えば、ブタの５α−アンドロスタ−１６−エン−３−オン及び５α−アンドロスタ−１６−エン−３α−オール(Melrose，D. R.ら，Br ．vet．J．(1971)127:497-502)。雄によって生産されたそれらの１６− アンドロステンは、発情期の雌ブタに交尾行動を引き起こす(Clausら，Experime ntia（1979）35:1674-1675)。いくつかの研究から、ある動物種において、特定の１６−アンドロステン（５ α−アンドロスタ−１６−エン−３α−オール及び５α−アンドロスタ−１６− エン−３−オンを含む）の濃度、代謝及び局在化のような種々の特性が性的二形性であることがわかった（Brooksbankら，J．Endocr.（1972）52:239-251;Claus ら，J．Endocr.（1976）68:483-484; Kwanら，Med．Sci．Res.（1987）15:1443 -1444）。例えば、５α−アンドロスタ−１６−エン−３α−オール及び５α− アンドロスタ−１６−エン−３−オン並びにアンドロスタ−４,１６−ジエン− ３−オンは、男性及び女性の末梢血、唾液及び腋分泌物に種々の濃度で見られ（ Kwan，T.K.ら，Med ．Sci．Res.（1987）15:1443-1444）、ヒトフェロモンとしての機能は、選定及び判定に影響するという程度まで示された(同書; Gowerら，“ The Significance of Odorous Steroids in Axillary Odour”，Perfumery, pp. 68-72，Van Toller & Dodd，Eds.，Chapman & Hall，1988); Kirk-Smith，D.A. ら，Res ．Comm．Psychol．Psychiat．Behav.（1978）3:379も参照されたい)。アンドロステノール（５α−アンドロスタ−１６−エン−３α−オール）は、市販の男性用コロン及び女性用香料においてフェロモン様活性を示すことが主張された（Joevanから男性用Andron及び女性用Andron）。日本特許公開公報第229591 6 号には、アンドロステノール及び／又はその類縁体を含む香料組成物が言及されている。５α−アンドロスタジエン−３β−オール（及びおそらくその３α− オール）もヒト腋分泌液で同定された(Gowerら，上記 57-60。一方、文献では、推定フェロモンが実際に哺乳動物、特にヒトの性的又は生殖行動に役割を果たすか否かについてはほとんど一致しない。Beauchamp，G.K.ら,“The Pheromone Co ncept in Mammalian Chemical Communication: A Critique”，Mammalian Olfac tion ，Reproductive Processes and Behavior ，Doty，R.L.,Ed.,Academic Press ，1976を参照されたい)。Gowerら，上記 68-73も参照されたい。ある哺乳動物種に対するエストレンステロイドのフェロモン特性が記載された。Michael，R.P．ら，Nature（1968）218:746には、雄アカゲザルのフェロモン誘因物質としてのエストロゲン（特にエストラジオール）が言及されている。Pa rrot，R.F.，Hormones and Behavior(1976)7:207-215 には、エストラジオールベンゾエート注入が卵巣切除したラットにおいて交尾行動を誘起することが報告されており、アカゲザルにおける雄の性的応答(Phoenix，C.H.，Physiol．and B ehavior(1976)16:305-310)及び雌の性的応答(Phoenix，C.H.，Hormones and Beh avior(1977)8:356-362)のエストラジオールの血液レベルの役割が記載された。一方、文献ではフェロモンがそれだけで哺乳動物の生殖行動及び個体相互間の伝達にある役割を果たすか否についてはほとんど一致しない。(Beauchamp，G.K.ら，“The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A Critiqu e”,Mammalian Olfaction ，Reproductive Processes，and Behavior，Doty，R.L .，Ed.，Academic Press，1976)。本発明の実施態様は、ヒト被検者において個々の行動又は生理学的応答、例えば、否定的感情、気分及び性格の軽減に働きかける特定の１９−ノルプレグナン及び１９−ノルプレグネンステロイドを非全身系経鼻投与する段階に関する。特に、経鼻投与は、鋤鼻器(“VNO”;“ヤコブソン器官”としても知られる)として一般に知られるこれまで理解が不十分であった神経内分泌組織の神経化学受容器を１種以上のステロイド又はステロイドを含む組成物と接触させることをもたらす。その器官には、たいていの高級動物−ヘビからヒトまで−の鼻孔を通って接近し、特に、ある動物種ではフェロモンの受容と関連があった（一般的には Muller- Schwarze & Silverstein，Chemical Signals，Plenum Press，ニューヨーク(198 0)を参照されたい）。口蓋上に位置した鋤鼻器の神経上皮の軸索は、鋤鼻神経を形成し、副嗅球へ直接シナプス結合し、そこから脳の皮質内側類扁桃体基底前脳と視床下部核まで間接投射する。末端神経ニューロンの遠心性軸索は、ＶＮＯにおいて神経化学受容器としても働くことができる。Stensaas，L.J.ら，J.Steroi d Biochem ．and Molec．Biol． (1991)39:553。その神経は、視床下部と直接シナプス結合する。 Johnson，A.ら(J．Otolaryngology(1985)14:71-79)には、ほとんどの成人のヒトにおいて鋤鼻器の存在の証拠が報告されているが、その器官は機能しないと思われると結論している。ＶＮＯが機能上の化学感覚受容器であることを示す反対の結果は、上記Stensaas，L.ら; 及び Moran，D.T.ら，Garcia-Velasco，J.& M ．Mondragon; Monti-Bloch，L．& B．Grosserら，全てJ ．Steroid Biochem．and Molec．Biol. （1991）39に報告されている。ヒトボメロフェリン及びフェロモンを同定及び合成すること及び視床下部機能に影響する医薬組成物及び使用方法を開発することが望ましいことは明らかである。本発明は、ヒト被検者に経鼻投与した場合、ある種の神経化学リガンド、特に、１９−ノルプレグナンステロイド、１９−ノルプレグネンステロイド及び関連化合物、又は１９−ノルプレグナン、１９−ノルプレグネン又は関連化合物を含む医薬組成物がある種の鼻神経上皮細胞の化学受容器に特異的に結合すると共にその結合が個体の視床下部機能の変化を引き起こす一連の神経生理学的応答を生じるという予想できない発見に関する。適切に投与される場合、それらの特定の化合物の視床下部に対する作用は自律神経系の機能及び種々の行動的又は生理学的現象：不安、月経前緊張、恐怖、攻撃、空腹、血圧及び視床下部によって正常に調節される他の行動的及び生理学的機能を含むがこれらに限定されないものに働きかける。Otto Appenzeller．The Autonomic Nervous System ．Anintroduc tion of basic and clinical concepts (1990); Korner，P.I.Central nervous c ontrol of autonomic cardiovascular function 及び Levy，N.M．& Martin， P.J.Neural control of the heart, 共にHandbook of Physiology:Se ct ．2:Cardiovascular System - the heart, Vol I，ワシントン DC，1979，Ame rican Physiological Society; Fishman，A.P. ら，edit., Handbook of Physi ology: Sect ．3: Respiratory System．Vol．II．Control of breathing ，メリーランド洲ベセスダ 1986．American Physiological Society．ある場合には、単一の１９−ノルプレグナンステロイド又は関連化合物が投与され、ある場合には、１９−ノルプレグナンステロイド及び／又は関連化合物の組合わせが投与され、ある場合には、１種以上の１９−ノルプレグナンステロイドが１種以上のエストラン又はエストレンステロイド、アンドロスタン又はアンドロステンステロイド又は関連化合物と共に併用投与される。発明の背景定義 “感情”は、一過的感情状態である。典型的な否定的感情は、神経過敏、緊張、恥ずかしさ、不安、いらいら、腹立ち、激怒等の感情である。“気分”は、罪責感、悲しみ、絶望感、無価値感、良心の呵責、惨め、不満等のような長く持続する感情である。“性格”は、個体の人格の永続する様相である。典型的な否定的性格は、敏感、後悔、非難、頑固、憤慨、苦痛、臆病、怠け等である。 “プレグナンステロイド”は、１０位及び１３位にメチル基及び１７位にエチル基（不飽和基を含む）のある４環ステロイド構造が特徴の多環式脂肪族炭化水素である。１９−ノル化合物は、Ｃ１０にメチル又は他の炭素含有置換基がなく通常はＣ１９に見られる。プレグネンは、化合物が少なくとも１個の二重結合を有することを意味することが一般に理解されるプレグナンのサブセットである。 “化学受容器”は、立体特異的方式で１種又は複数種の具体的なリガンドに結合する“化学感覚”神経上皮細胞の表面に広がった受容器分子である。この特異結合は、求心性神経インパルスを開始するシグナル導入を開始する。化学受容器は、特に、味蕾、嗅上皮及び鋤鼻組織に見られる。本明細書に用いられる“プレグネンステロイド”という語は、４環ステロイド構造があり、Ａ環に少なくとも１つの二重結合があり、１０位と１３位にメチル基があり、１７位にエチル基（不飽和基を含む）があり、３位にオキソ、ヒドロキシル又はヒドロキシル誘導体、例えば、アルコキシ、エステル、ベンゾエート、シピオネート、スルフェート又はグルクロニドがある多環式脂肪族炭化水素である。１９−ノル化合物は、Ｃ１０にメチル又は他の炭素含有置換基がなく通常はＣ１９に見られる。これらの構造特性を含む誘導体は、総称的にプレグネンステロイドとも言われる。下記の構造は、プレグナン及びプレグネンステロイドに共通の４環ステロイド構造を示している。基及び置換基の番号を記載するにあたり、下記の番号位置が用いられる。 “性的二形性”は、同種の雄雌間の医薬剤の作用又はそれに対する応答の違いを意味する。薬剤の“有効量”は、該薬剤を必要としている個体に投与した場合に所望される生理学的及び／又は心理学的作用をもたらす量及び／又は濃度の範囲である。本発明の場合には、必要としている個体は、視床下部によって本来調節されかつ視床下部の機能又は形質に働きかけることが望ましい生理学的又は行動的形質を有するものである。投与された薬剤の有効量は、働きかけるべき機能、所望される作用、投与経路等によって変動させることができる。例えば、ステロイドが被検者の顔の皮膚に適用される溶液として投与される場合、有効濃度は、１〜１００μg/ml、好ましくは１０〜５０μg/ml、最も好ましくは２０〜３０μg/mlである。ステロイドがＶＮＯに直接導入される場合、有効量は約１ピコグラム〜約１ナノグラム、更に好ましくは約１０〜約５０ピコグラムである。ステロイドが鼻道に軟膏、クリーム又はエアゾル等によって投与される場合、有効量は約１００ pg〜１００μg、好ましくは約１ng〜約１０μgである。従って、ある薬剤がある経路で投与される場合には有効であるが他の経路で投与される場合には有効でないことがある。 “視床下部”は、視床下溝の下の第三脳室の腹側壁を含みかつ脳室床を形成する組織を含む間脳の一部であり、視交叉、灰白隆起、漏斗及び乳頭体を含んでいる。視床下部は、自律神経系を調節し、いわゆる闘争−逃避応答、性的動機づけ、水分の平衡、糖及び脂肪代謝、飢餓、体温の調節、内分泌等の生理学的及び行動的機能を調節する。視床下部は、また、血圧を調節するバソプレシン及び分娩と射乳を促すオキシトシンの放出源である。視床下部機能は全て、本明細書に記載されたボメロフェリン療法によって潜在的に調節可能である。本明細書に用いられる“リガンド”は、受容器細胞の表面に広がった受容器分子に特異的に結合することにより化学シグナルとして働く分子であり、細胞表面を横切ってシグナル導入を開始する。リガンドの化学感覚受容器への結合を測定することができる。鋤鼻神経上皮又は嗅神経上皮のような化学感覚組織は、神経受容器細胞の多重性を含み、各々が少なくとも１種の細胞表面受容器を示す。多くの受容器分子は、同じリガンド特異性を有する。従って、組織が特異性を有するリガンドに曝露される（例えば、ＶＮＯのボメロフェリンへの曝露）場合、細胞表面受容器電位の合計の変化を測定することができる。本明細書に用いられる“低級アルキル”は、メチル、エチル、n-プロピル、i- ブチル等の炭素原子１〜４個を有する分枝鎖又は直鎖飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書に用いられる“アルコキシ”は、慣用の意味では、−ＯＲ基（Ｒは本明細書で定義されるアルキルである）を意味するように用いられる。 “フェロモン”は、分泌及び末梢化学受容によって同種の動物間の伝達の化学手段を与える物質である。哺乳動物においては、フェロモンは、通常、鼻の鋤鼻器の受容器によって検出される。一般に、フェロモンは、発達、生殖及び関連行動を引き起こす。“ボメロフェリン”は、フェロモンを含む一般用語であり、化学感覚メッセンジャーとして機能し、特定の神経上皮受容器に結合しかつ生理学的及び行動的作用を誘起する放出源からの物質である。“ボメロフェリン”は、生理学的作用が鋤鼻器によって仲介される。ピコグラム(pg)は、０.００１ナノグラム(ng)に等しい。ngは、０.００１マイクログラム(μg)に等しい。μg は、０.００１mgに等しい。本発明は、特定の１９−ノルプレグナンステロイド群に関する。その群の範囲内の１９−ノルプレグナンのサブセットは、新規であると考えられる。チャートに示される下記化合物の合成が本明細書に記載される。チャート１は、１９−ノルプレグナンが含まれ本発明はそれに関するものであるが、その範囲に限定されない。下記の合成図式は、それらの１９−ノルプレグナンを調製するための中間体及び基礎構造の合成を示すものである。図面の簡単な説明図１及び図２は、各々、雌ラットにおけるステロイドＥ２／Ｐ４及び対照のＥＶＧ及び鋤鼻神経放電周波数を示すグラフである。図３〜図２４は、女性ＶＮＯにおける指定の１９−ノルステロイド投与のＥＶＧ、ＥＤＡ、ＲＦ、ＣＦ、ＥＭＧ、ＢＴ及びＥＥＧ（α−Ｖ、α−Ｔ、β−Ｖ及びβ−Ｔ）データを示すグラフである。図２５〜図４６は、男性ＶＮＯにおける指定の１９−ノルステロイド投与のＥＶＧ、ＥＤＡ、ＲＦ、ＣＦ、ＥＭＧ、ＢＴ及びＥＥＧデータを示すグラフである。発明の要約従って、本発明の目的は、ヒトボメロフェリン又はフェロモンを含みかつ個体において経鼻投与に適した医薬組成物を提供することである。本発明の目的は、また、個体の視床下部機能を変えるためにその組成物を使用する方法を提供することである。本発明の他の目的は、視床下部によって本来調節される個体の生理学的及び行動的作用に働きかけるためにその組成物を使用する方法を提供することである。更に、本発明の目的は、次の利点がある視床下部機能を変える方法を提供することである。１）内服又は注射でなく、即ち、非侵襲的に鼻道及び鋤鼻器の化学受容器に直接投与すること；２）神経系を介して循環系を介さない薬剤作用機序、即ち、血液−脳関門を考慮せずに脳の機能に働きかけることができる；３）視床下部に働きかける直接手段−フェロモン受容器と視床下部間に唯一のシナプス結合がある；及び４）非常に特異的な薬剤作用を与え、望ましくない副作用の可能性をかなり減じること−これは感覚神経が脳内の特定の場所に向けられるためである。本発明の他の目的、利点及び新規な特徴は、一部には下記の説明において示され、一部には下記の試験の際に当業者に明らかになり、本発明の実施によっても知ることができる。本発明の目的は、個体において経鼻投与に適した医薬組成物を提供することにより達成される。本組成物は、薬学的に許容しうる担体及び下記式を有するプレグナンステロイドを含むものである。（式中、Ｐ₁はオキソ、α−又はβ−ヒドロキシ、α−又はβ−アセトキシ、α −又はβ−プロピオンオキシ、α−又はβ−低級アセトキシ、α−又はβ−低級アシルオキシ、又はα−又はβ−ベンジルであり； “ａ”、“ｂ”、“ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”、“ｇ”、“ｈ”、“ｉ” 、“ｊ”、“ｍ”及び“ｎ”は任意の二重結合の選択位置であり、“ｋ”は存在しないか又は存在して“ｊ”と共に三重結合を形成してもよく；Ｐ₂はヒドロキシ、水素、炭素原子１〜６個の低級アルコキシであるか又は存在せず；Ｐ₃はオキソ、水素、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個の低級アルコキシ又はハロであり；Ｐ₄はメチル又はエチルであり；Ｐ₅は水素、メチル又はハロであり；Ｐ₆は水素又はメチルである。好ましいステロイド組成物は、“ｄ”が二重結合であり、“ｂ”が二重結合として任意に存在してもよいステロイド化合物を含んでいる。他の好ましい組成物は、“ａ”、“ｄ”及び“ｅ”が存在し、“ｇ”又は“ｈ”が任意に存在してもよいステロイド化合物を含んでいる。その場合、“ｇ”が存在すれば、“ｎ”が任意に存在してもよい。別の好ましい組成物は、“ｃ”が存在し、“ｆ”が任意に存在してもよいステロイド化合物を含んでいる。１９−ノルプレグナンの新規な化合物は、上記式の化合物であるが、Ｐ₃及びＰ₆が水素であり；“ｆ”、“ｎ”、“ｈ”及び“ｇ”が存在せず；Ｐ₄がメチルであり、Ｒ′及びＲ″がハロである場合の次の化合物を除く化合物である：ｉ）Ｐ₁がオキソであり、“ｃ”が存在し、Ｐ₂とＰ₅が水素である場合には、 “ｊ”も“ｉ”も単独で存在することができないか又は“ｍ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｉ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｍ”、“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができず、“ｉ”、“ｊ”と“ｋ ”の少なくとも１つは存在しなければならない； ii）Ｐ₁がＯＨであり、“ａ”、“ｄ”及び“ｅ”が存在し、Ｐ₅が水素である場合には、“ｊ”、“ｉ”又は“ｍ”のいくつかは単独で存在することができないか又は“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができないか又は“ｉ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｍ”、“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができず、“ｉ”、“ｊ”、“ｋ”と“ｍ”の少なくとも１つは存在しなければならない； iii)Ｐ₁がβ−ＯＨであり、“ｃ”が存在し、Ｐ₂とＰ₅が水素である場合には、“ｉ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｍ”、“ｊ”と“ｋ” は共に存在することができない； iv）Ｐ₁が−ＯＭＥであり、“ｄ”と“ｂ”が存在する場合には、“ｊ”も“ ｉ”も単独で存在することができない；ｖ）Ｐ₁がオキソであり、“ｄ”が存在し、Ｐ₅が水素である場合には、“ｉ” は単独で存在することができないか又は“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができない。低級アルキル、低級アルコキシ等の用語は、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個を有する炭素鎖を包含することを意味する。本発明の他の目的は、個体において視床下部機能及び／又は自律神経機能を変える方法を提供することにより達成される。嗅上皮以外の組織の一部である鼻の神経上皮細胞の表面に広がった化学受容器のリガンドが供給され；該リガンドが該個体の鼻道内に投与されて化学受容器に特異的に結合し、該個体の視床下部機能の変化がもたらされる。本願の実施態様は全て、実施態様に開示されたステロイド構造の機能上の等価物及び前記機能上の等価物を示す修飾ステロイドに関しそれらを包含する。下記のチャートにおいては、特に好ましい１９−ノルプレグナンが示されている。基礎構造の合成：タイプＥ Frank B．Colton，Leonard N．Nysted，Byron Riegel & Albert L．Raymond，J. Amer．Chem．Soc.，1957，79，1123. 市販の基礎構造、例えば、１７α−エチニル−１９−ノルテストステロンでもある。これは市販の基礎構造、例えば、エストロン、エチニルエストラジオールである。 Pierre Crabble，米国特許第 3,492,318号，1970. これは市販の基礎構造、例えば、６−デヒドロエストロンである。実施例参照。実施例参照。実施例参照。 O.I.Fedorova，O.S.Anisimova & G.S.Grinenko，Khim．Prir．Soedin，1976，2, 180. Frank B．Colton，Lenoard N．Nysted，Byron Riegel & Albert L．Raymond，J. Amer．Chem．Soc.，1957, 79，1123. これは市販の基礎構造、例えば、エクイリンである。これは市販の基礎構造、例えば、エクイリンである。実施例参照。実施例参照。実施例参照。基礎構造の合成：タイプＰ O.I.Fedorova，O.S.Anisimova & G.S.Grinenko，Khim．Prir．Soedin，1976，2, 180. Richard H．Peters，David，F．Crowe，Mitchell A．Avery，Wesley K．M．Chon g & Masato Tanabe，J．Med．Chem.，1989，32，1642. 実施例参照。 Frank B．Colton，Lenoard N．Nysted，Byron Riegel & Albert L．Raymond，J. Amer．Chem．Soc.，1957， 79，1123. Richard H．Peters，David F．Crowe，Mitchell A．Avery，Wesley K．M．Chong & Masato Tanabe，J．Med．Chem.，1989，32，1642. H．Kaufmann，P．Wieland & J．Kalvoda，Helv．Chim．Acta.，1972，55(2)，38 1. O.I.Fedorova，O.S.Anisimova & G.S.Grinenko，Khim．Prir．Soedin，1976，2, 180. Richard H．Peters，David F．Crowe，Mitchell A．Avery，Wesley K．M．Chong & Masato Tanabe，J．Med．Chem.，1989，32，1642. Peter Kaspar & Herbert Witzel，J．Steroid Biochem.，1985，Vol．23，No.3, p.259. Richard H．Peters，David F．Crowe，Mitchell A．Avery，Wesley K．M．Chong & Masato Tanabe，J．Med．Chem.，1989, 32，1642. Frank B．Colton，米国特許第 2,840,582号，1958. Pierre Crabble & Esperanza Velarde，米国特許第 3,681,410号，1972. Peter Kaspar & Herbert Witzel，J．Steroid Biochem.，1985，Vol．23，No.3, p.259. Pierre Crabble，米国特許第 3,492,318号，1970. Klaus Prezewowsky & Rudolf Wiechert，米国特許第 3,682,983号，1972. メチルノルプレグナン類６α、７α、１８、２０又は２１位にメチル基を有するこの系列の１９−ノルプレグナンが調製される。米国特許第 3,681,410号には６α−メチル類縁体の調製が教示されている。米国特許第 3,682,983号には１８−メチル類縁体の調製が教示されている。米国特許第 3,492,318号には７α、１８及び２１−メチル類縁体の調製が教示されている。２１−メチル類縁体： L.A．Van Dijck，B.J．Lankwerden，J.G.C.M．Vermeer & A.J.M．Weber，Recl.T rav．Chim．Pays-Bas Belg.，1971，90，801. ７α、１８、２０及び２１−メチル類縁体。 Richard H．Peters，David F．Crowe，Mitchell A．Avery，Wesley K．M．Chong & Masato Tanabe，J．Med．Chem.，1989，32，1642. 更に、ある種のメチル化前駆体は市販のものである。例えば：これらから、エストロン又は１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン（ノルエチンドロン）が前駆体である物質の７α−メチル又は１８−メチル類縁体が各々製造される。ハロノルプレグナン類米国特許第 2,840,582号には下記化合物の調製が教示されている。米国特許第 3,681,410号には下記化合物の調製が教示されている。 Richard H．Peters，David F．Crowe，Mitchell A．Avery，Wesley K．M．Chong & Masato Tanabe，J．Med．Chem.，1989，32，1642. アルコシキ誘導体は、その対応するヒドロキシステロイドから塩化メチレンのような不活性塩化炭化水素溶媒中トリメチルオキソニウムフルオロボレート、トリエチルオキソニウムフルオロボレート又はメチルフルオロスルホネートのようなアルキル化剤と反応させることにより調製される。また、アルキルハライド、アルキルトシレート、アルキルメシレート及びジアルキルスルフェートのようなアルキル化剤は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びヘキサメチルホスホルアミドのような極性非プロトン性溶媒中でＮａＨ、ＫＭ又はＫＯＢｕｔ、酸化銀又は酸化バリウムのような塩基と用いられる。ステロイドの合成反応の一般手順は、当業者に既知である。反応時間や反応温度を求めなければならない場合には、通常の方法によって決定される。必要な試薬を添加した後、混合液を不活性雰囲気下で攪拌し、分割量を１時間おきに取り出す。その分割量をクロマトグラフィーで分析して出発物質の消失をモニターし、その時点で仕上げの手順が開始される。出発物質が２４時間以内に消費されない場合には、混合液を加熱還流し、出発物質が消失するまで前のように１時間おきの分割量が分析される。この場合、混合液が冷却された後に仕上げ手順が開始される。生成物の精製は、当業者に既知のクロマトグラフィー及び／又は結晶化によって達成される。医薬組成物及び使用方法本発明の実施態様は、個体の視床下部機能を変える方法である。他の実施態様は、個体の自律神経機能を変える方法である。これらの自律神経機能としては、心搏数、呼吸数、脳波パターン（α皮質活性％）、体温が挙げられるがこれらに限定されない。他の実施態様としては、個体の否定的感情、否定的気分又は否定的性格を軽減する方法が挙げられるがこれらに限定されない。他の実施態様は、女性の月経前ストレスを治療する方法である。これらの実施態様は全て、特定のプレグナンステロイド、プレグナンステロイドの組合わせ及び１種以上のプレグナンステロイドと１種以上のアンドロスタン及び／又はエストレンステロイドの組合わせの非全身系経鼻投与によって達成される。この具体的な投与方法は、ステロイドリガンドの経鼻投与によって生じたＶＮＯとの直接接触によっていくつかの重要な方法における内服又は注射のような他の方法と区別される。本発明の方法においては、適切なリガンドは、内服又は注射でなく、即ち、非侵襲的に鼻道及び鋤鼻器の化学受容器に直接投与される。薬剤作用は、本明細書に記載されたリガンドの、鼻内に、好ましくはＶＮＯ内に神経上皮細胞によって広がった特定の受容器への結合によって仲介される。この薬剤作用機序は、更に、神経系を介し循環系を介さないので、血液−脳関門を考慮せずに脳機能に働きかけることができる。これらの治療方法は、フェロモン受容器と視床下部間に唯一のシナプス結合があることから神経系を介して視床下部に働きかける直接手段を与える。感覚神経が脳内の特定の位置に向けられるために、本方法は、非常に特異的な薬剤効果があり、望ましくない副作用の可能性がかなり減じられる。ＶＮＯの接触は、ＮＶＯが化学受容器／フェロモン機能と関係があるために重要である。ＶＮＯは、鼻中隔の下端に見られる一対の管状盲嚢からなる。ＶＮＯは、神経上皮を含み、その軸索は扁桃体への及びそこから視床下部への直接シナプスを有する。ＶＮＯの存在は、ヒト胎児を含むほとんどの陸生脊椎動物では十分に証明されているが、成人ヒトでは、一般に、痕跡であると考えられている（上記Johnson ら参照）。避妊作用ステロイド１９−ノルプレグナ−１,３,５（１０）−トリエン−３−オール（１９−ノルプレグナンチャートの化合物Ｅ２／Ｐ４）を雌ラットのＶＮＯにおいて試験した。ＥＶＧ及び鋤鼻神経（ＶＮｎ）放電周波数を各々図１及び図２に示す。このデータから、ＶＮＯの刺激作用がわかる。ステロイドＥ２／Ｐ４は、雌ラットに経口投与した場合に性交後避妊作用があることがわかりホルモン活性が低かった（エストロゲン受容体結合で測定した）。（Petersら，J．Med．Chem. ，1989， 32，1642-52。）図１及び図２のデータは、この避妊作用が説明できることを示している。Ｅ２／Ｐ４はホルモンではないが、ＶＮＯの刺激作用によってボメロフェリンとして作用し、視床下部に働きかけるからである。ラットモデルデータと一致して化合物Ｅ２／Ｐ４は、女性においてＶＮＯ刺激作用を示し（図２２参照）、男性においては程度が少なく（図４４参照）、ボメロフェリンがヒトにおいて避妊作用があることが予想される。ＶＮＯを介する視床下部の刺激作用は、ＬＨ及びＦＳＨの放出を抑制させることができる。これにより、前立腺がん、思春期早発症（男女において）、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、乳がん、月経前症候群及び機能性子宮出血の臨床的治療方法が与えられる。本明細書に記載されたリガンド物質又はその硫酸、シピオン酸、安息香酸、プロピオン酸又はグルクロン酸誘導体は、直接投与されるが、好ましくは組成物として投与される。液剤、懸濁液剤等の液体剤形で、好ましくは厳密な用量の単一投与に適した単位剤形で調製される。液体用量は、点鼻液又はエアゾルとして投与される。また、活性化合物は、クリーム又は軟膏組成物として調製され、鼻腔内に局所的に塗布される。更に、ボメロフェリンは、鼻腔に送達されるエアパフに含まれる吸入剤として投与される。他の代替物としては、シリコーンのような合成ポリマー及びゼラチン及びセルロースのような天然ポリマーを用いて大量に或いは顕微鏡的レベルで封入することによって物質の放出調節による送達が起こるものである。放出速度は、拡散速度を調節するために用いられるポリマー系の適切な選択により調節される(Langer，R.S．& Peppas，N.A.，Biomaterials 2,2 01，1981)。ゼラチン及びセルロースのような天然ポリマーは数分から数時間で徐々に溶解し、シリコーンは数ヵ月間そのままである。本組成物は、慣用の医薬担体又は賦形剤、１種以上の１９−ノルプレグナン活性化合物が含まれ、更に、１種以上のアンドロスタン又はエストレンステロイドを含んでも含まなくてもよい。更に、本組成物は、他の薬剤、製薬剤、担体、佐剤等が含まれる。セミオ化学リガンドの伝達の手段は、もう一方の皮膚上にある天然に存在するフェロモンの吸入であると思われる。ヒト皮膚上のプレグナンの天然に存在する最大濃度は、２〜７ng/cm²であると推定される。密接な接触で、ヒトは、７００ ngを超えない天然に存在するステロイドに曝露されると推定される。これらの化合物は相対的に非揮発性であるので、密接な接触でさえ、ヒト被検者はもう一方の皮膚から０.７pgを超えない天然に存在するステロイドを吸入すると推定される。吸入した量から約１％だけ鋤鼻器の受容器に達する。即ち、天然に生じたフェロモンに対する推定最大自然曝露は０.００７pgである。ボメロフェリンの投与量は、治療される患者、罹患の程度、投与方法、投与回数及び指示する医師の判断に左右されることは当然のことである。しかしながら、鋤鼻器の管腔に直接送達される少なくとも約１０ピコグラムの単一用量が、一過性自律神経応答を誘起するのに効果的である。鼻腔に投与される場合、用量は、約１００ピコグラム〜約１０マイクログラム、好ましくは約１ナノグラム〜約１０マイクログラム、更に好ましくは約１０ナノグラム〜約１マイクログラムである。投与回数は、望ましくは１時間に１回から１ヵ月に１回、好ましくは８回／日から１日おきに１回、更に好ましくは１〜３回／日の範囲である。水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体中１種以上の活性化合物及び任意の医薬佐剤を含む軟膏は、黄色ワセリン、ラード又はラノリンのような基剤を用いて調製される。液化した薬学的に投与しうる組成物は、例えば、上で定義した活性化合物及び任意の医薬佐剤を水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体に溶解又は分散などして溶液又は懸濁液を形成することにより調製される。所望される場合には、投与されるべき医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を少量含有する。かかる剤形を調製する実際の方法は、既知であるか又は当業者に明らかになるものである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences ，Mack Publishing Co.，Easton，PA，15th Ed.，1975 参照。投与されるべき組成物又は製剤は、いずれにしても、１種以上の活性化合物の量を治療される患者の症状を軽減するのに有効な量で含む。エアゾル投与については、有効成分は、界面活性剤及び噴射剤と共に微細な形で供給されることが好ましい。有効成分の典型的な割合は、０.００１〜２重量％、好ましくは０.００４〜０.１０％である。界面活性剤は、非毒性で、好ましくは噴射剤に可溶性でなければならないことは当然のことである。代表的な物質は、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレイン酸、オレステアリン酸及びオレイン酸のような炭素原子６〜２２個を有する脂肪酸とエチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール及びソルビトールから誘導されたヘキシトール無水物（商標“Spans”として販売されているソルビタンエステル）とのエステル又は部分エステル及びこれらのエステルのポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン誘導体である。混合又は天然グリセリドのような混合エステルも用いられる。好ましい界面活性剤は、オレイン酸塩又はソルビタン、例えば、商標“Arlacel”(ソルビタンセスキオレエート)、“S pan 80”(ソルビタンモノオレエート)及び“Span 85”(ソルビタントリオレエート)として販売されているものである。界面活性剤は、組成物の０.１〜２０重量％、好ましくは０.２５〜５％とすることができる。組成物の残量は、通常、噴射剤である。液化噴射剤は、典型的には周囲条件で気体であり、圧力下で凝縮される。適切な液化噴射剤は、特に、ブタン及びプロパンのような５個までの炭素を有する低級アルカン；商標“Freon”として販売されているフッ化又はフルオロ塩化アルカンである。上記の混合物も用いられる。エアゾルを製造するには、適切なバルブを備えた容器に微細な有効成分と界面活性剤を含む適切な噴射剤を充填する。従って、これらの成分は、バルブの作用によって放出されるまで高圧で維持される。他の投与手段は、揮発性液体組成物の個体の皮膚、好ましくは顔面皮膚への局所適用である。本組成物は、通常、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコールを含有する。気持ちのよい匂い物質も組成物に含まれる。感情、気分及び性格の測定感情、気分及び性格と関連のある感情状態は、一般に、調査票の使用によって測定される。例えば、感情状態を表す多くの付属票を含む調査票が個体に与えられる。個体は、付属票によって記載された彼又は彼女の感情状態を評価し、数字で表したスケールで感情の強さを評価する。関連付属票を集めたもの及び各付属票の被検者の評価の統計的分析は、種々の感情状態の測定の基準を与える。また、感情状態は、ポリグラフ評価で用いられるもの（電流皮膚応答、脈搏数等）のような自律神経変化によって測定される。Cabanac，M．Annual Review of Physiology（1975）37:415; Hardy，J.D.，“Body Temperature Regulation”,C hapter 59，pp．1417．Medical Physiology，Vol．II Ed.：VB Mountcastle (1980); Wolfcam Bouscein．Electrodermal Activity(Plenum Press 1922).更に、顔の表情及び体の姿勢のような言葉によらないしぐさも評価される。実施例下記の実施例は、本発明を具体的に示すものであるが限定するものではない。実施例において用いられる略語は、次の通りである：ａｑ．＝水性；ＲＴ．＝室温；ＰＥ＝石油エーテル(b.p．50-70°);ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。実施例１１９−ノルプレグナ−４,２０−ジエン−３β−オール、１：２０mlの無水エーテル中１９−ノルプレグナ−４,２０−ジエン−３−オン（０.３８ｇ、１３ミリモル）及びリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノヒドリド（１.３６ｇ、５. ３５ミリモル）の懸濁液を室温で５時間攪拌し、次に、グラウベル塩（６.７４ｇ）を加えた。得られた混合液を５分攪拌してからガラスフリットでろ過した。残留物を２０mlずつのエーテルで５回洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤として５％酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカゲルＧＦによる分取用ＴＬＣで精製してＴＬＣ（シリカゲルによる５％酢酸エチル／塩化メチレン；Ｒ_f０.２９）に対して均一な黄色樹脂を得た（３９.６mg、０.１３８ミリモル、１１％）。実施例２１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１７,２０−ペンタエン−３−オール、２：アルゴン下、２０mlの無水エーテル中水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、２５６.１mg、６.７４８ミリモル）及び塩化アルミニウム（２９６.８mg、２.２２７ミリモル）の懸濁液に２０ミリモルの無水エーテル中エチニルエストラジオール（１.００００ｇ、３.３７３８ミリモル）を加えた。２０時間還流した後、反応液をグラウベル塩（２.００ｇ）を加え２時間攪拌しつつ急冷した。次に、混合液をケイソウ土でろ過し、残留物を１０mlずつの酢酸エチルで３回洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し、水性エタノールから２回再結晶してＴＬＣ（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン；エストラ−１,３, ５(１０),１６−テトラエン−３−オールＲ_f０.３６）に対して均一なわずかに褐色の針状晶を得た（３６７.５mg、１.３１１ミリモル、３９％）、m.p．132-1 33℃。実施例３１９−ノルプレグナ−１,３,５（１）−トリエン−３−オール−２０β−イン、３：アルゴン下、２８mlの無水ＴＨＦ中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１７,２０−ペンタエン−３−オール（２、２８０.４mg、１.０００ミリモル）の冷却（ドライアイス／アセトン浴）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２. ５M、１.２ ml、３.０ミリモル）を１０分かけて加えた。攪拌を１８時間続け、その間に反応液を徐々にＲＴに温めた。反応液を２５mlの１N ＨＣｌで急冷し、１０mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を２５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋２５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた黄色樹脂を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し、次に、水性エタノールから再結晶してＴＬＣ（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒ_f０.３４；出発物質Ｒ_f０.３７）に対して均一な白色の微細針状晶を得た（１５０.５mg、０.５３６７ミリモル、５４％）、m.p．148-149℃。実施例４１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６,２０−ペンタエン−３−オール、４：９mlの無水ＴＨＦ中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オール（２００.０mg、０.７１８４ミリモル）を約３０mlの無水アンモニアに加えた。ナトリウム（０.０７ｇ、３mg原子）を少しずつ加え、反応液を１時間攪拌し、その間に色が消えた。無水エタノール（３ml）を加え、混合液をＲＴに一晩温めた。ＨＣｌ（１N、２０ml）を加え、混合液を１０mlずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの塩化メチレンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた黄色樹脂を分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる）し、次に、ベンゼン／ヘキサンから再結晶してオフホワイトの粉末を得た、m.p．123-125℃。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、多量の生成物（Ｒ_f０.３８）と少量の不純物（Ｒ_f０.０４）を示した。実施例５１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オン、５：１９−ノルプレグナ−２,５(１０),２０−トリエン−３−イルメチルエーテル（７５０.０m g、２.５１３ミリモル）を約８０mlのアセトンに溶解し、１２mlの水中シュウ酸（０.８８ｇ、７.０ミリモル）を加えた。アセトン（２０ml）を更に加えてほとんどの沈殿を溶液にし、反応液を６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムで急冷した（３０ml）後、反応混合液を４０mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を５０mlずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を２５mlの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して無色の樹脂を得た（０.５４ｇ、１.９ミリモル、７６％）。実施例６１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オール、６：１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オン（０.４２ｇ、１.５ミリモル）のエーテル（８.４ml）溶液に６９.７mg（１.８４ミリモル）のＬＡＨを加え、反応液を３０分攪拌した。グラウベル塩（２.７９g）を加え、懸濁液を更に１０分攪拌した。次に、混合液をケイソウ土でろ過し、残留物を４３５mlのエーテルで抽出した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してオフホワイトの泡状物を得た（０.３８g、１.３ミリモル、８８％）。実施例７１９−ノルプレグナ−４,２０−ジエン−１０β−３−オン、７：ＤＭＦ（５.７ml）中１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オン（５、０. ４５ｇ、１.６ミリモル）を氷−アセトン浴中で冷却し、ジョーンズ試薬（２.６７M、０.１９ml、０.５１ミリモル）を加えた。１.５時間攪拌した後、０.１９m lのジョーンズ試薬を更に加えた。攪拌を４５分続けた後、０.３８mlのジョーンズ試薬を加えた。２−プロパノール（０.３８ml）を加えて１時間以上攪拌した後に反応液を急冷した。酢酸エチル（１００ml）を加え、混合液を５０mlずつ３回の水＋５０mlの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてアルミナにより分取用ＴＬＣ処理して白色結晶性膜状物を得た（８９.２mg、０.２９７ミリモル、１９％）。ＴＬＣ（シリカゲルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、大部分生成物（Ｒ_f０. ４６）を示し、出発物質の混入がほとんどなかった（Ｒ_f０.７３）。実施例８１９−ノルプレグナ−４,９(１０),２０−トリエン−３−オン、８：無水ピリジン（４.０ml、４９ミリモル）中１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オン（０.３４ｇ、１.２ミリモル）の溶液を氷−塩浴中で−８℃よりも冷却し、固体ピリジニウムブロミドペルブロミド（１.２６ｇ、３.９４ミリモル）を反応温度が−２℃を超えないような速度で加えた。１分攪拌した後、０.２０ｇのフェノールを加え、冷却浴を除き、反応液をＲＴで２４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ml）を加え、混合液を５０mlの１N ＨＣｌ＋２５mlの飽和ＣｕＳＯ₄＋２５mlの５％水酸化ナトリウム＋２５mlの水＋２５mlの食塩水で洗浄した。次に、混合液を硫酸ナトリウムで４時間乾燥してからガラスフリットでろ過した。残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた暗色のシロップ（５１２.８mg）を８mlの無水エタノールに溶解し、亜鉛末（２６０.８mg、３.９９０mg原子）を加え、懸濁液を０.５時間還流した。還元混合液を木綿でろ過し、残留物を１０mlのエタノールで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、最初はシリカゲルＧＦ（１０００μ、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサン）、次にアルミナＧＦ（１０００μ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）による分取用ＴＬＣで２回精製してＴＬＣ（Ｒ_f０.２２、シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン；プレグナ−４,２０−ジエン−３−オンＲ_f０.２５）に対して均一なほとんど無色の樹脂を得た(１５２.８mg、０.５４１０ミリモル、４５％)。実施例９１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),２０−テトラエン−３−オール、９：１００mlの無水ＴＨＦ中エチニルエストラジオール二酢酸塩（２.０００４ｇ、５.２５７６ミリモル）を約１４０mlの無水ＮＨ₃に加え、ナトリウム（１.８８ｇ、８１.８mg原子）を少しずつ５分かけて加えた。暗青色の溶液を１時間攪拌した後、無水エタノールを加え、反応液を徐々にＲＴに温めた。１００mlの１N ＨＣｌを加え、層を分離し、水層を５０mlずつのエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を１００mｌずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を２５mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を２５mlの塩化メチレンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlずつの塩化メチレンで２回洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１５％酢酸エチル／ヘキサン）処理して白色結晶性固形物を黄色のスポットで得た（０.８６ｇ、３.０ミリモル、５８％）。実施例１０１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),２０−テトラエン−３−イルメチルエーテル、１０：７５mlの９０％エタノール中粗１９−ノルプレグナ−１,３,５ (１０),２０−テトラエン−３−オール（９、０.８６ｇ、３.０ミリモル）に炭酸カリウム（６.７３ｇ、５５.２ミリモル）を加え、懸濁液を０.５時間還流した。硫酸ジメチル（０.７５ml）を加え、反応液を更に０.５時間還流した。硫酸ジメチルを１.８mlずつで３回（全量６.１５ml、６５.０ミリモル）１時間かけて加え、還流を０.５時間続けた。氷水（６５ml）を加え、混合液を氷浴に冷却し、２時間攪拌した。懸濁液を遠心してから粗フリットでろ過した。残留物を５０mlの水＋５０mlの５％水酸化ナトリウム＋５０mlずつの水で３回洗浄した。残留物を水性エタノールから再結晶して白色の微細針状晶を得た、m.p．108.5-110 ℃（文献値m.p．108-110℃）。実施例１１１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−６−オン−２０− イン−３−イル酢酸塩、１１：三酸化クロム（２.６８ｇ、２.６８ミリモル）を４０mlの塩化メチレンに懸濁し、懸濁液を氷−塩浴中で−８℃に冷却した。３ ,５−ジメチルピラゾール（２.５８ｇ、２６.８ミリモル）を加え、懸濁液を２０分攪拌した。１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−２０ −イン−３−イル酢酸塩（０.８６ｇ、２.７ミリモル）を反応温度が−７℃を超えないように５分かけて加えた。更に２時間攪拌した後、反応混合液を３０mm× １１６mmカラムのシリカゲルに入れ、塩化メチレンで圧力をかけて溶離を続けた。適切な画分を濃縮して褐色の膜状物を得た（０.１６ｇ、０.４８ミリモル、１８％）。実施例１２１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３,６β−ジオール −２０−イン、１２：粗１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−６−オン−２０−イン−３−イル酢酸塩（１１、０.１６ｇ、０.４８リモル）を２０mlの無水エーテルに懸濁し、ＬＡＨ（３６.７mg、０.９６７ミリモル）を加え、混合液を１８時間水を排除しつつ還流した。冷却後、１.２２ｇのグラウベル塩を加え、懸濁液を０.５時間攪拌した。混合液をケイソウ土でろ過し、残留物を１０mlずつの熱酢酸エチルで４回洗浄した。合わせたろ液を濃縮した後、分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してＴＬＣ（シリカゲルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒ_f ０.４８）に対して均一な白色固形物を得た（２６.０mg、８８.３μモル、１８％）。実施例１３１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１７−テトラエン−３−オール、１３：アルゴン下、無水ＤＭＳＯ（４.１ml）に懸濁したエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.３９４７ｇ、３.７５７２ミリモル）及びカリウムｔ−ブトキシド（４２２.５mg、３.７６５ミリモル）を油浴（８０〜８４℃）中に入れ、１時間攪拌した。４.１mlの無水ＤＭＳＯ中エクイリン（２００.２mg、０.７４５９ミリモル）を加え、反応液を更に１時間攪拌した。冷却後、２５mlの氷− １N ＨＣｌを加え、混合液を２０mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を２５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋２５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）に続いて分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサンＲ_f０.４２）に対して均一なわずかに黄色の樹脂（１８２.９m g、０.６５２３ミリモル、８７％）を得た。実施例１４１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),６,１７−ペンタエン−３−オール、１４：アルゴン下、４.１mlの無水ＤＭＳＯに懸濁したエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.３９４５ｇ、３.７５６１ミリモル）及びカリウムｔ−ブトキシド（４２２.８mg、３.７６８ミリモル）を７７〜７９℃浴中に入れ、１時間攪拌した。４.１mlの無水ＤＭＳＯ中６−デヒドロエストロン（２００.４mg、０.７４６６ミリモル）を加え、反応液を更に１時間攪拌した。反応混合液を冷却してから２５mlの氷−１N ＨＣｌに入れた。混合液を２０mlずつのエーテルで３回抽出し、合わせた有機抽出液を２５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋２５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）及び分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる１５％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサンＲ_f０.２１）に対して均一なオフホワイトの結晶性固形物（２１２ .９mg、＞１００％）を得た。実施例１５１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),６,８,１７−ヘキサエン−３−オール、１５：アルゴン下、４.１mlの無水ＤＭＳＯに懸濁したエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.３９４５ｇ、３.７５６１ミリモル）及びカリウムｔ −ブトキシド（４２２.３mg、３.７６３ミリモル）を油浴（７４〜８３℃）中に入れ、反応液を１時間攪拌した。４.１mlの無水ＤＭＳＯ中エクイリン（２００. ２mg、０.７５１８ミリモル）を加え、反応混合液を更に１時間攪拌した。混合液を２５mlの氷−１N ＨＣｌに入れ、２０mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を２５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋２５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）及び分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μ による２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣに対して均一な薄黄色の結晶性ワックス（１８０.６mg、０.６４８７ミリモル、８６％）を得た。実施例１６１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オール、１６：アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却した２１mlの無水ＴＨＦ＋４.４ml（３２ミリモル）のトリエチルアミンの粗エクイリン１７−ヒドラゾン（１.００５８ｇ、≦３.５０００ミリモル）に２１mlの無水ＴＨＦ中ヨウ素（２.１０ｇ、１６.５ミリモル）を黄色が持続しガスの発生が止むまで３３分かけて加えた（Ｉ２残存溶液：５.５ml）。攪拌を２０分続けてから反応混合液を減圧下で濃縮し、９０mlのエーテルに再懸濁した。懸濁液を３５mlの１N ＨＣｌ＋３５ｇの５％(w/w)チオ硫酸ナトリウム５無水物＋３５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋３５ml の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して黄色泡状物を得た（９５３.８mg、２.５２２ミリモル、７２％）。実施例１７１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オール、１７：１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オール（９５３.８mg、２.５２２ミリモル）、［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドＣＨ₂Ｃｌ₂(５１.５mg、６３. １μモル)、１０mlのＴＨＦ、ＴＨＦ中２.８ml（２.８ミリモル）の１.０M トリエチルボラン、及び２.５mlの１５％(w/w)水酸化ナトリウムの混合液をアルゴン雰囲気下で２４時間還流した。冷却後、１０mlの１N ＨＣｌを加え、反応混合液を１０mlずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの塩化メチレンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣ（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン；生成物Ｒ_f０.３９；１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０), １６−テトラエン−３−オールＲ_f０.３７）に対して均一な黄色樹脂を得た（５４.４mg、０.１９４ミリモル、７.７％）。実施例１８１９−ノルプレグナ−２,５(１０),１６−トリエン−３−イルメチルエーテル、１８：１５mlの無水ＴＨＦ中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６− テトラエン−３−イルメチルエーテル（１.００ｇ、２.２７ミリモル）＋１１. １４ｇのｔ−ブタノールを約１００mlの無水アンモニアに加え、続いて小片に切断した０.４１ｇのリチウムワイヤを加えた。４時間攪拌した後、反応液を３.８ mlの無水メタノールを加えて急冷し、アンモニアを３時間沸騰させた。１００ml の水を加え、混合液を１００mlずつのエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を５０mlずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を２５mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られたシロップを９５％エタノールから再結晶して白色結晶を得た（５８６.７mg、１.９６６ミリモル、５８％）、m.p．70-72℃。実施例１９１９−ノルプレグナ−４,１６−ジエン−３−オン、１９：８mlのアセトン＋２.５mlのメタノール中１９−ノルプレグナ−２,５(１０),１６−トリエン− ３−イルメチルエーテル（３、２９８.５mg、１.０００ミリモル）の溶液に２. ５mlの１N ＨＣｌを加えた。１時間攪拌した後、３.００ｇの重炭酸ナトリウムを注意して加えて加水分解を停止した。起泡が止んだ混合液を１０mlずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの塩化メチレンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた黄色樹脂を分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる１５％酢酸エチル／ヘキサン）で２回処理してＴＬＣ（シリカゲルによる１５％酢酸エチル／ヘキサン；生成物Ｒ_f０.２９；プレグナ−４,１６−ジエン−３−オンＲ_f０.３２）に対して均一な黄色固形物を得た（１０７.４mg、０.３７７６ミリモル、３８％）。実施例２０１９−ノルプレグナ−５(１０),１６−ジエン−３−オン、２０：６５mlのアセトン中１９−ノルプレグナ−２,５(１０),１６−トリエン−３−イルメチルエーテル（１８、１.３８ｇ、４.６２ミリモル）の溶液に２３mlの水中１.６０ｇ（１２.７ミリモル）のシュウ酸２水和物を加えた。８５mlのアセトンを加え、反応混合液を８時間攪拌した。６５mlの飽和重炭酸ナトリウムを加えることにより加水分解を停止し、混合液を１００mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１００mlずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、ガラスフリットでろ過した。得られたシロップをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）で処理し、次に、ヘキサンから再結晶して２収量の白色結晶を得た(７７５.８mg、２.７２７ミリモル、５９％)。最初の収量：m.p．82.5-85℃；ＴＬＣ（シリカゲルによる５％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f０.１３；１９−ノルプレグナ−４,１６−ジエン−３−オンＲ_f０.０３。実施例２１１９−ノルプレグナ−４,１６−ジエン−１０β−オール−３−オン、２１：アセトン／ドライアイス浴中で冷却した８.２mlのクロロホルム中１９−ノルプレグナ−５(１０),１６−ジエン−３−オン（２０、３４１.３mg、１.２００ミリモル）の溶液に９mlのエーテル中３−クロロ過安息香酸（０.８９ｇ、５.２ミリモル）を５.５分かけて加えた。反応混合液を２時間攪拌してから冷蔵庫に１６時間置いた。次に、反応液を７０ｇの５％(w/w)チオ硫酸ナトリウム５水和物に注入し、層を分離した。水層を１５mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた白色固形物にメタノール中５％(w/w)水酸化カリウムを加え、混合液を水分を排除しつつ１時間還流した。次に、混合液を１４０mlの氷／食塩水に注入し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１００mlずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を２５mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μ）、５０％酢酸エチル／ヘキサンで１回及び１０％酢酸エチル／塩化メチレンで１回処理してＴＬＣ（シリカゲルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン；生成物Ｒ_f０.３２；プレグネノロンＲ_f０.４０）に対して均一な黄色樹脂を得た（１５７.７mg、０.５２４９ミリモル、４４％）。実施例２２１９−ノルプレグナ−２,５(１０)−ジエン−３−イルメチルエーテル、２２：１２mlの無水ＴＨＦ＋８.８６ｇのＴ−ブタノール中１９−ノルプレグナ− １,３,５（１０）−トリエン−３−イルメチルエーテル（８００.０mg、２.６８０ミリモル）の溶液を約９０mlの無水アンモニアに加え、続いて小片に切断した０.３３ｇのリチウムワイヤを加えた。４時間攪拌した後、３.０mlのメタノールを加え、アンモニアを一晩沸騰させた。８０mlの水を加え、混合液を８０mlずつのエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を４０mlずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を２５mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。水性エタノールから再結晶して白色結晶を得た（６３８.６mg、２.１２５ミリモル、７９％）、m.p．84-88 ℃。ＴＬＣ（シリカゲルによる５％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物Ｒ_f０.５６；出発物質Ｒ_f０.４９）と微量の極性の小さい混入物（Ｒ_f０.８０）を示した。実施例２３１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オン、２３：５５mlのアセトン中１９−ノルプレグナ−２,５（１０）−ジエン−３−イルメチルエーテルの溶液に８.３mlの水中シュウ酸２水和物（０.５８ｇ、４.６ミリモル）を加えた。７時間攪拌した後、２５mlの飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合液を３５mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を３５mlずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、粗フリットでろ過した。残留物を２５ml のエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してわずかに黄色のシロップ（３９４.１mg、１.３７６ミリモル、８３％）を得た。実施例２４１９−ノルプレグナ−４−エン−１０β−オール−３−オン、２４：アセトン／ドライアイス浴中で冷却した７.９mlのクロロホルム中１９−ノルプレグナ −５（１０）−エン−３−オン（２３、３３０.３mg、１.１５３ミリモル）の溶液に８.６mlのエーテル中３−クロロ過安息香酸（０.８６ｇ、５.０ミリモル）を６分かけて加えた。２時間攪拌後、反応液を冷蔵庫に２４時間置いた。次に、混合液を７０ｇの５％(w/w)チオ硫酸ナトリウム５水和物に注入し、層を分離した。水層を１５mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた無色のシロップにメタノール中５５mlの５％(w/w)水酸化カリウムを加え、混合液を水分を排除しつつ１時間還流した。冷却後、反応混合液を１４０mlの食塩水に注入し、１００mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１００mlずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで一晩乾燥し、粗フリットでろ過した。残留物を２５mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる１０％酢酸エチル／塩化メチレン）処理して黄色の樹脂を得た（１０５.６mg、０.３４９１ミリモル、３０％）。ＴＬＣ（シリカゲルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物（Ｒ_f０.４７；プレグネノロンＲ_f０.４２）と微量の混入物（Ｒ_f０.３９）を示した。実施例２５１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１７,２０−ヘキサエン−３−イルメチルエーテル、２５：アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（９８.４m g、２.５９ミリモル）及び塩化アルミニウム（１１５.２mg、０.８６４２ミリモル）に８.０μlのＴＨＦを注意深く加え、続いて８.０mlの無水ＴＨＦ中１９− ノルプレグナ−１,３,５(１０),７−テトラエン−１７β−オール−２０−イン −３−イルメチルエーテル（４００.０mg、１.２９７ミリモル）の溶液を加えた。反応混合液を２４時間還流してから０.７７ｇのグラウベル塩を加えて急冷した。更に２時間攪拌した後、混合液をケイソウ土でろ過し、残留物を５mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせたろ液を濃縮して薄黄色の樹脂を生成し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる５％酢酸エチル／ヘキサン）処理し、分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる５％酢酸エチル／ヘキサン）処理し、９５％エタノールから再結晶してＴＬＣ（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン；生成物Ｒ_f０.５９；エストラ−１,３,５(１０),１６ −テトラエン−３−イルメチルエーテルＲ_f０.６２）に対して均一な白色の非常に微細な針状晶を得た（１４０.１mg、０.４７９１ミリモル、３７％）、m.p．7 9-96℃。実施例２６１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−２０−イン−３ −イルメチルエーテル、２６：２,４−ルチジン（２.０ml、１７ミリモル）中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７−テトラエン−１７β−オール−２０ −イン−３−イルメチルエーテル（３０８.４mg、０.９９９９ミリモル）の溶液にオキシ塩化リン（０.３１ｇ、２.０ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、反応混合液を３５mlの３.６N 硫酸に注入し、１０mlずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０mlの３.６N 硫酸＋１０mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を５mlの塩化メチレンで３回洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物の暗色樹脂をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる５％酢酸エチル／ヘキサン）処理し、分取用ＴＬＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）、シリカゲルＧＦ（１０００μ）で１回及びアルミナＧＦ（１０００μ）で１回処理して黄色の固形物を得た（５３.４mg、０.１８４ミリモル、１８％）。実施例２７１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−２０−イン−３ −イル酢酸塩、２７：２,４−ルチジン（４.０ml、３５ミリモル）中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７−テトラエン−１７β−オール−２０−イン− ３−イル酢酸塩（６７２.９mg、２.０００ミリモル）の溶液にオキシ塩化リン（０.６３ｇ、４.１ミリモル）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合液を７０ mlの３.６N 硫酸に注入し、２０mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を４０mlの３.６N 硫酸＋４０mlの飽和重炭酸ナトリウム＋４０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）処理し、続いて水性エタノールから結晶化してわずかに黄色の針状晶を得た（３２７.３mg、１.０２８ミリモル、５１％）、m.p．89-94℃。ＴＬＣ（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物（Ｒ_f０.３１；１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−イルメチルエーテルＲ_f０.６４）とＲ_f０.２７、０.１４、０.０４及び０.００の混入物を示した。実施例２８１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オール-２０−イン、２８：５０mlの熱メタノール中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−２０−イン−３−イル酢酸塩（２７、３１８.４mg、１.０００ミリモル）の溶液に２.４mlの５％(w/w)水酸化ナトリウムを加えた。０.５時間攪拌した後、３mlの１N ＨＣｌを加え、混合液を減圧下で濃縮した。分取用ＴＬＣ（アルミナＧＦ、１０００μによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣ（シリカゲルによる２０％酢酸エチル／ヘキサン；生成物Ｒ_f０. ３６；エストラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オールＲ_f０.４３）に対して均一な薄黄色の樹脂を得た（９１.２mg、０.３３０ミリモル、３３％）。実施例２９１９−ノルプレグナ−５(１０),１７−ジエン−３−オン、２９：４５mlのアセトン中１９−ノルプレグナ−２,５(１０),１７−トリエン−３−イルメチルエーテル（４２２.２mg、１.４１５ミリモル）の溶液に７mlの水中シュウ酸２水和物（０.４９ｇ、３.９ミリモル）を加えた。７時間攪拌した後、２０mlの飽和重炭酸ナトリウムを添加して加水分解物を急冷し、混合液を３０mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を３０mlずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物の膜状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して無色のシロップ状のものを得た（０.３５ｇ、１.２ミリモル、８７％）。実施例３０１９−ノルプレグナ−４,１７−ジエン−１０β−オール−３−オン、３０：１９−ノルプレグナ−５(１０),１７−ジエン−３−オン（２９、０.３５ｇ、１.２ミリモル）の冷却（アセトン／ドライアイス）溶液に９mlのエーテル中３ −クロロ過安息香酸（０.８９ｇ、５.２ミリモル）を加えた。２時間攪拌した後、反応液を冷蔵庫に１８時間入れた。次に、混合液を７０ｇの５％(w/w)チオ硫酸ナトリウム５水和物に注入し、層を分離した。水層を１５mlずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物の薄黄色固形物にメタノール中５％(w/w)水酸化カリウム（５５ml）を加え、混合液を水分を排除しつつ１時間還流した。次に、反応液を１４０mlの氷水に注入し、１４０mlのエーテルで抽出した。有機抽出液を１４０mlずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた黄色膜状物を分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる５０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣ（シリカゲルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン；生成物Ｒ_f０.２６；デヒドロエピアンドロステロンＲ_f０.３６）に対して均一な薄黄色の泡状物を得た（８４.６mg、０.２８２ミリモル、２３％）。実施例３１１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オール、３１：アルゴン下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１２ｍl）中１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オール（１.１４ｇ、３.００ミリモル）と［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドＣＨ₂Ｃｌ₂錯体(“Ｐｄ（ＩＩ）触媒”、６１.２mg、７４.９ μモル）の混合液にＴＨＦ中トリエチルボラン（１.０M、３.３ml、３.３ミリモル）、次に１５％(w/w)水酸化ナトリウム（３.０ml）を加え、反応混合液を２４時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、１N ＨＣｌ（１２ml）を加え、残留懸濁液を１０mlずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を５mlの塩化メチレンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルによる１５％酢酸エチル／ヘキサン）処理し、引き続き水性メタノールから再結晶してＴＬＣ（シリカゲルによる１５％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒ_f０.３１；出発物質Ｒ_f０.２７）に対して均一な白色粉末を得た（６０６.２mg、２.１４６ミリモル、７２％）、m.p．124-125℃。実施例３２１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オールからの１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−イルメチルエーテル、３２：アセトン（２５ml）中１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１ −テトラエン−３−オール（３１、５００.０mg、１.７７０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０.３７ｇ、２.７ミリモル）を加え、懸濁液を水分を排除しつつ加熱還流した。硫酸メチル（０.４２ml、４.４ミリモル）を１回で加え、反応混合液を攪拌しつつ２４時間還流した。冷却後、３５mlの５％(w/w)水酸化ナトリウムを加え、混合液を３５mlずつのエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を３５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。水性エタノールから再結晶して白色針状晶を得た（４７６.３mg、１.６０７ミリモル、９１％）、 m.p．97-97.5℃。ＴＬＣ（シリカゲルによる１％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物（Ｒ_f０.１）と微量の極性混入物（Ｒ_f０.００）を示した。混合m.p.及びＴＬＣにより、この生成物が下記の調製生成物と一致していることが示された。実施例３３１７−ヨード−１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３ −イルメチルエーテルからの１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−イルメチルエーテル、３３：エストレン環のＣ１７にアルキル基を導入するために数種の異なる戦略を試みた結果、成功したものがわかった。最初の試みとして、エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７−トシルヒドラゾンのシャピロ脱離(R．Chamberlin，E.L．Liotta & F.T．Bond，Org．Syn.，1982 ，61:141-146)から始めの１７−リチオエストレンを臭化エチル捕捉して簡単に１７−Ｈ化合物を得た。おそらく、１７位の立体障害がアルキル化を妨げ、代わりに臭化エチルからの水素の引抜きを可能にしたと考えられる。１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オールからのヨウ化物をアルキル銅（ＩＩ）酸塩で置換すると明らかに金属交換反応に続いてプロトン分解によって１７−Ｈ化合物が得られた。エチルグリニヤール試薬(M．Kumada，K．Tam ao & K.Sumitani，Org．Syn.，1978，58:127-133)を用いてヨウ化物をニッケル（ＩＩ）触媒置換すると得られなかった。驚くべきことに、ヨウ化物置換はパラジウム（ＩＩ）触媒を用いて達成された。初期の研究者ら（G.A．Potter，S.E．Barrie，M．Jarman & M.G．Rowlands，J ．Med．Chem.，1995，38:2463-2471）は、アリールボロネートが１７−エノールトリフレートからのトリフレートを置換するために用いられることを証明した。しかしながら、アルキル基の移動は、中間体のアルキルパラジウムがβ脱離を受ける傾向を示さないように思われた。アルキル移動剤としてエチルボランを用いて種々の１７−ヨードエストレンからのヨウ素を置換して所望の１７−アルキルエストレンを得た（スキーム９及びスキーム１０参照）。アルゴン下、１７−ヨード−１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−イルメチルエーテル（３９４.３mg、１.０００ミリモル）、Ｐｄ（ＩＩ）触媒（２０.４m g、２５.０ミリモル）、３.０N 水酸化ナトリウム（１.０ml）、及びＴＨＦの混合液にトリエチルボラン（１.０M、１.１ml、１.１ミリモル）を加えた。２４時間還流し、引き続き冷却した後、反応混合液を１０mlのベンゼンで抽出した。有機抽出液を１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を２mlのベンゼンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。木炭処理と共に９５％エタノールから再結晶して褐色の針状晶（２１９.４mg、０.７４０１ミリモル、７４％）、m.p．97℃。ＴＬＣ（シリカゲルによる１０％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物（Ｒ_f０.６２；出発物質Ｒ_f０.５５）と共に微量の極性混入物（Ｒ_f０.００）を示した。実施例３４エストラ−１,３,５(１０),７−テトラエン−１７−ヒドラゾン、３３：６. ６mlの無水エタノール＋１.６ml（１１ミリモル）のトリエチルアミンに懸濁したエクイリン（９３９.４mg、３.５００ミリモル）に３.１ml（９９ミリモル）のヒドラジンを加え、混合液を水分を排除しながら１.５時間還流した。次に、反応混合液を２８mlの水に滴下し、得られた懸濁液を冷蔵庫に一晩入れた。粗フリットでろ過し、減圧下Ｐ₂Ｏ₅で乾燥して微細な白色結晶を得た（１.０２１３ｇ、＞１００％）m.p．253-255℃。実施例３５１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オール、３４：アルゴン下、２１mlの無水ＴＨＦ＋４.４ml（３２ミリモル）のトリエチルアミンに懸濁した粗エストラ−１,３,５(１０),７−テトラエン−１７−ヒドラゾン（１.００５８ｇ、≦３.５００ミリモル）を水浴中で冷却し、２１mlの無水ＴＨＦ中ヨウ素（２.１０ｇ、１６.５ミリモル）を着色が変化しなくなりガスの発生が止むまで３３分かけて加えた（ヨウ素残存液：５.５ml）。更に２０分攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を９０mlのエーテルに懸濁した。懸濁液を３５mlの１N ＨＣｌ＋３５ｇの５％(w/w)チオ硫酸ナトリウム５水和物＋３５mlの飽和重炭酸ナトリウム＋３５mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlのエーテルで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理し、再結晶して黄色の泡状物を得た（９５３.８mg、２.５２２ミリモル、７２％）。実施例３６１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オール、３５：アルゴン下、１０mlのＴＨＦに懸濁した１７−ヨードエストラ−１,３,５ (１０),７,１６−ペンタエン−３−オール（９５３.８mg、２.５２２ミリモル）及びＰｄ（ＩＩ）触媒（５１.５mg、６３.１μモル）の混合液に２.８ml（２.８ミリモル）の１M トリエチルボラン＋２.５mlの１５％(w/w)水酸化ナトリウムを加え、混合液を加熱還流した。２４時間加熱した後、その間ＴＨＦが蒸発したことは明らかであり、冷却した残留物を１０mlの１N ＨＣｌに懸濁し、１０mlずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０mlの飽和重炭酸ナトリウム＋１０mlの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ケイソウ土でろ過した。残留物を１０mlの塩化メチレンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。分取用ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、１０００μによる２０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してＴＬＣ（シリカゲルによる２０％酢酸エチル；Ｒ_f０.３９；１７−ヨードエストラ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３−オールＲ_f０.３７）に対して均一な黄色樹脂を得た（５４.４mg、０.１９４ミリモル、７.７％）。実施例３７電気生理学的試験：下記の電気生理学的試験を年齢が１９〜２９才の臨床的に正常なヒト志願者の男女で行った。麻酔を用いず、女性の被検者が妊娠している場合は除いた。刺激及び記録系は、別に記載されている“多機能ミニプローブ”からなる(Mon ti-Bloch，L．& Grosser，B.l.（1991）“ヒト鋤鼻器及び嗅上皮の電気的活性に関する推定上のフェロモンの影響”,J ．Steroid Biochem．Molec．Biol．39: に連結した０.３mmの銀球であり、電極の表面をまず塩化銀の界面を生じるように処理し、次にゼラチンで被覆する。これを電極の先端が約２mmはみ出るように小ーテルは長さが１０cmであり、化学感覚刺激の目立たないパルスをもつ連続する空気流を送るマルチチャンネル送達系の末端拡張部を構成する。空気流はまず小さな室を通り、ボメロフェリン或いは希釈剤中の嗅素或いは希釈剤のみを含む溶液に吹き込まれる。室から室をバイパスする経路までの空気流を急速に向け直すのにソレノイドを用いる。これにより、空気流中刺激剤の目立たないパルスが生み、その中心端が３ml/sの連続吸引を与えるアスピレーターに接続される。外部吸引管のこの中心を共有する配置は、放出した化学感覚刺激を“ミニフィールド ”と我々が呼ぶ面（直径＝約１mm）に特定することを可能にし、意図した刺激部位の外側の面或いは呼吸系への物質の拡散を回避する。全体の刺激及び記録組み立て物はＶＮＯ内の神経感覚上皮或いは嗅上皮又は呼吸上皮の表面上に配置される。エレクトロボメロナゾグラム（ＥＶＧ）：記録は、仰向けになった被検者のいる静かな部屋で行われる。最初に前室に入れた鼻牽引子を用いて鼻腔内に多機能ミニプローブを固定する。参照電極及び接地電極は銀円板（８mm）からなり、共に眉間に配置される。ＶＮＯ或いは鋤鼻窩への侵入は、まず鼻孔び前室を拡張することにより確認される。次いで、ハロゲン照射により６倍に拡大する双眼ルーペを用いてテフロン mmの深さに固定する。記録電極が最適に配置されると信号が送られ、その後、試験物質に対して応答した適切な減極が試験される。記録電極からの電気信号は、ＤＣ増幅器に送られ、その後デジタル化され、コンピュータでモニターされ、記憶される。信号のピークピーク振幅を測定し、コンピュータスクリーン及びデジタルオシロスコープ双方で信号を連続してモニターしながら、減極波によって区域が積分される。被検者が口蓋咽頭を閉じながら口呼吸を実施することを訓練することにより、呼吸運動によって生じた人為的な結果が消される。２５〜８００フェムトモル濃度のボメロフェリンの試料を３００ミリ秒から１秒間連続空気流で送る。通常、３〜５分間隔により各々の短ガラス又はステンレス鋼でできており、各々使用前に注意深く洗浄及び滅菌される。国際 10120系のＣｚ−Ａｌ及びＴｚ−Ａｌの位置に配置された標準脳波（ＥＥＧ）電極を用いて活性を記録し、接地電極を乳様突起上に配置した。皮膚温度（ＳＴ）は、右の耳たぶに配置された小さな（１.０mm）サーミスタープローブによって記録した。呼吸数（ＲＦ）は、下の方の胸の周囲に配置された調整可能なひずみゲージで測定した。電気信号は全てＤＣ増幅され、デジタル化（MP-100 ，Biopac Systems）され、コンピュータを用いて連続的にモニターされた。統計的分析：他のパラメータのＥＶＧ又はＥＯＧ、ピークピーク変化及び周波数変化を測定し、統計的に分析した。結果の有意性は、対のｔテスト或いは分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて求めた。ボメロフェリンの反射作用：ＶＮＯのボメロフェリン刺激に対する中枢神経系（ＣＮＳ）反射応答を求めるために試験を行った。ボメロフェリンによって生じた性的二形局所応答は、男性及び女性被検者の自律神経応答によく反映した。皮質活性は、２００フェムトモルのボメロフェリンを含む空気パルス（１秒に対して３００ms）をＶＮＯへ加えて男性及び女性被検者のＣｚ及びＴｚから記録した。また、鼻中隔の呼吸上皮に局所麻酔（２％リドカイン）を適用するとＥＶＧが遮断も減少もしないので、ＥＶＧは三叉神経有害受容器終末と関係がないことが予備的に証明され(Monti-Bloch，L．& Grosser，B.l.（1991）“ヒト鋤鼻器及び嗅上皮の電気的活性に関する推定上のフェロモンの影響”J ．Steroid Bioch em． Molec．Biol．39:573-582.)、また、被検者は任意の刺激方法の結果として痛みの感覚を報告しなかった。下記の試験は、自律神経活性とＥＥＧに関する１９−ノルプレグナン構造、及びプラセボ（プロピレングリコール）による２３種のボメロフェリンの作用を比較するものである。本試験では年齢１９〜２９才の１２人の健常なヒト被検者（６女性及び６男性）が関与した。物質は全て鋤鼻器（ＶＮＯ）に空気伝達して送られ５秒続けた。これのために他の所で記載されたミニプローブ電極を用い、局所刺激及び鋤鼻器のエレクトロボメログラム（ＥＶＧ）の刺激記録を可能にした。記録したパラメーターは、電気皮膚活性（ＥＤＡ）、呼吸数（ＲＦ）、心電図（ＣＦ）、筋電図（ＥＭＧ）、体温（ＢＴ）、及びＣｚＡｌ及びＴ₃Ａ₁からのＥＥＧであった。自律神経活性、ＥＥＧ及びＥＶＧは、表面電極を用いて記録した。用法は全て非侵襲的に用いた。２回記録が取られ、各々１時間続けた。電気記録を増幅し、デジタル化し、コンピュータにモニター及び記憶した。結果の処理及び分析はオフラインで行った。女性に対する試験データを図３〜図２４に示し、男性に対するデータを図２５〜図４６に示す。結果を下記の表に纏め、既に対照から差し引いた各ボメロフェリンの全作用を示した。０〜５の任意の評点は、化合物の活性を相互に比べるために当てはめたものであるが、試験した化合物のほとんど全部に効果があった。これらの結果から、自律神経活性及びＥＥＧについてボメロフェリンの作用がプラセボと著しく異なることがわかる。また、物質の作用は男女ではほとんど差がないことがわかる。女性ｐ＝６におけるＥＥＧ及び自律神経活性に関する１９−ノルプレグナンボメロフェリンの作用のまとめ男性ｐ＝６におけるＥＥＧ及び自律神経活性に関する１９−ノルプレグナンボメロフェリンの作用のまとめ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バーリナーディヴィッドエルアメリカ合衆国カリフォルニア州 94027 アサートンシェルビーレーン 380 (72)発明者アダムスネイサンウィリアムアメリカ合衆国ユタ州 84123 ソルトレイクシティーサウスロックヒルレーン 4858

Claims

【特許請求の範囲】１．１９−ノルプレグナンステロイド及び薬学的に許容しうる担体を含む、個体において経鼻投与に適した医薬組成物であって、前記ステロイドが下記式を有する組成物。（式中、Ｐ₁はオキソ、α−又はβ−ヒドロキシ、α−又はβ−アセトキシ、 α−又はβ−プロピオンオキシ、α−又はβ−低級アルコキシ、α−又はβ−低級アシルオキシ又はα−又はβ−ベンジルオキシであり； “ａ”、“ｂ”、“ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”、“ｇ”、“ｈ”、“ｉ” 、“ｊ”、“ｍ”及び“ｎ”は任意の二重結合の選択位置であり、“ｋ”は存在しないか又は存在して“ｊ”と共に三重結合を形成してもよく；Ｐ₂はヒドロキシ、水素、炭素原子１〜６個の低級アルコキシであるか又は存在せず；Ｐ₃はオキソ、水素、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個の低級アルコキシ又はハロであり；Ｐ₄はメチル又はエチルであり；Ｐ₅は水素、メチル又はハロであり；Ｐ₆は水素又はメチルであり；Ｒ′及びＲ″は独立して水素又はハロであるか又は存在しない。２．“ａ”、“ｅ”及び“ｄ”が二重結合である請求項１記載の組成物。３．“ｈ”が二重結合である請求項２記載の組成物。４．“ｇ”が二重結合である請求項２記載の組成物。５．“ｎ”が二重結合である請求項４記載の組成物。６．“ｄ”が二重結合である請求項１記載の組成物。７．“ｂ”が二重結合である請求項６記載の組成物。８．“ｃ”が二重結合である請求項１記載の組成物。９．“ｆ”が二重結合である請求項８記載の組成物。 10．前記ステロイドを前記担体に溶解させる請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 11．前記組成物が液体剤形である請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 12．前記組成物が薬学的に許容しうる軟膏基剤を更に含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 13．１種を超えない前記ステロイドを含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 14．１種を超える前記ステロイドを含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 15．個体の視床下部機能を変える方法であって、前記個体の嗅上皮以外の組織の一部である鼻の神経上皮細胞の表面上の下記式（式中、Ｐ₁はオキソ、α−又はβ−ヒドロキシ、α−又はβ−アセトキシ、 α−又はβ−プロピオンオキシ、α−又はβ−低級アルコキシ、α−又はβ−低級アシルオキシ又はα−又はβ−ベンジルオキシであり； “ａ”、“ｂ”、“ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”、“ｇ”、“ｈ”、“ｉ” 、 “ｊ”、“ｍ”及び“ｎ”は任意の二重結合の選択位置であり、“ｋ”は存在しないか又は存在して“ｊ”と共に三重結合を形成してもよく；Ｐ₂はヒドロキシ、水素、炭素原子１〜６個の低級アルコキシであるか又は存在せず；Ｐ₃はオキソ、水素、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個の低級アルコキシ又はハロであり；Ｐ₄はメチル又はエチルであり；Ｐ₅は水素、メチル又はハロであり；Ｐ₆は水素又はメチルであり；Ｒ′及びＲ″は独立して水素又はハロであるか又は存在しない。）を有する１９−ノルプレグナンを供給する段階；及び前記１９−ノルプレグナン誘導体を前記個体の鼻道内に投与して前記１９−ノルプレグナン誘導体が前記受容器に特異的に結合しかつ前記個体の視床下部機能の変化をもたらす段階：を含む方法。 16．個体の自律神経機能を変える方法であって、前記個体の嗅上皮以外の組織の一部である鼻の神経上皮細胞の表面上の下記式（式中、Ｐ₁はオキソ、α−又はβ−ヒドロキシ、α−又はβ−アセトキシ、 α−又はβ−プロピオンオキシ、α−又はβ−低級アルコキシ、α−又はβ−低級アシルオキシ又はα−又はβ−ベンジルオキシであり； “ａ”、“ｂ”、“ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”、“ｇ”、“ｈ”、“ｉ” 、 “ｊ”、“ｍ”及び“ｎ”は任意の二重結合の選択位置であり、“ｋ”は存在しないか又は存在して“ｊ”と共に三重結合を形成してもよく；Ｐ₂はヒドロキシ、水素、炭素原子１〜６個の低級アルコキシであるか又は存在せず；Ｐ₃はオキソ、水素、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個の低級アルコキシ又はハロであり；Ｐ₄はメチル又はエチルであり；Ｐ₅は水素、メチル又はハロであり；Ｐ₆は水素又はメチルであり；Ｒ′及びＲ″は独立して水素又はハロであるか又は存在しない。）を有する１９−ノルプレグナンを供給する段階；及び前記１９−ノルプレグナン誘導体を前記個体の鼻道内に投与して前記１９−ノルプレグナン誘導体が前記受容器に特異的に結合しかつ前記個体の視床下部機能の変化をもたらす段階：を含む方法。 17．前記神経上皮細胞が前記個体の鋤鼻器内に位置する請求項16記載の方法。 18．“ａ”、“ｅ”及び“ｄ”が二重結合である請求項17記載の方法。 19．“ｈ”が二重結合である請求項18記載の方法。 20．“ｇ”が二重結合である請求項18記載の方法。 21．“ｎ”が二重結合である請求項20記載の方法。 22．“ｄ”が二重結合である請求項17記載の方法。 23．“ｂ”が二重結合である請求項22記載の方法。 24．“ｃ”が二重結合である請求項12記載の方法。 25．“ｆ”が二重結合である請求項24記載の方法。 26．前記１９−ノルプレグナン誘導体の投与量が少なくとも約１００ピコグラムであるが約１００マイクログラムを超えない請求項15〜25のいずれか１項に記載の方法。 27．前記１９−ノルプレグナン誘導体の投与量が少なくとも約１ナノグラムであるが約１０マイクログラムを超えない請求項15記載の方法。 28．前記１９−ノルプレグナン誘導体の投与量が少なくとも約１０ナノグラムであるが約１マイクログラムを超えない請求項27記載の方法。 29．薬学的に許容しうる担体に溶解した前記プレグナン誘導体の医薬組成物を調製する段階を更に含む請求項15〜25のいずれか１項に記載の方法。 30．前記医薬組成物が軟膏である請求項29記載の方法。 31．前記医薬組成物が液体である請求項29記載の方法。 32．該投与がエアゾルによる請求項29記載の方法。 33．１種を超えるプレグナンステロイドが投与される請求項15〜25のいずれか１項に記載の方法。 34．下記式を有する１９−ノルプレグナン。（式中、Ｐ₁はオキソ、α−又はβ−ヒドロキシ、α−又はβ−アセトキシ、 α−又はβ−プロピオンオキシ、α−又はβ−低級アルコキシ、α−又はβ−低級アシルオキシ又はα−又はβ−ベンジルオキシであり； “ａ”、“ｂ”、“ｃ”、“ｄ”、“ｅ”、“ｆ”、“ｇ”、“ｈ”、“ｉ” 、“ｊ”、“ｍ”及び“ｎ”は任意の二重結合の選択位置であり、“ｋ”は存在しないか又は存在して“ｊ”と共に三重結合を形成してもよく；Ｐ₂はヒドロキシ、水素、炭素原子１〜６個の低級アルコキシであるか又は存在せず；Ｐ₃はオキソ、水素、ヒドロキシ、炭素原子１〜６個の低級アルコキシ又はハロであり；Ｐ₄はメチル又はエチルであり；Ｐ₅は水素、メチル又はハロであり；Ｐ₆は水素又はメチルであり；Ｒ′及びＲ″は独立して水素又はハロであるか又は存在しない；但し、Ｐ₃及びＰ₆が水素であり、“ｆ”、“ｎ”、“ｈ”及び“ｇ”が存在せず、Ｐ₄がメチルであり、Ｒ′及びＲ″がハロでない場合、ｉ）Ｐ₁がオキソであり、“ｃ”が存在し、Ｐ₂及びＰ₅が水素である場合には、“ｊ”も“ｉ”も単独で存在することができないか又は“ｍ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｉ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｍ”、“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができず、“ｉ”、“ｊ”、“ ｋ”と“ｍ”の少なくとも１つは存在しなければならない； ii）Ｐ₁がＯＨであり、“ａ”、“ｄ”及び“ｅ”が存在し、Ｐ₅が水素である場合には、“ｊ”、“ｉ”又は“ｍ”のいくつかは単独で存在することができないか又は“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができないか又は“ｉ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｍ”、“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができず、“ｉ”、“ｊ”、“ｋ”と“ｍ”の少なくとも１つは存在しなければならない； iii)Ｐ₁がβ−ＯＨであり、“ｃ”が存在し、Ｐ₂とＰ₅が水素である場合には、“ｉ”と“ｊ”は共に存在することができないか又は“ｍ”、“ｊ”と“ｋ” は共に存在することができない； iv）Ｐ₁が−ＯＭｅであり、“ｄ”と“ｂ”が存在する場合には、“ｊ”も“ ｉ”も単独で存在することができない；ｖ）Ｐ₁がオキソであり、“ｄ”が存在し、Ｐ₅が水素である場合には、“ｉ” は単独で存在することができないか又は“ｊ”と“ｋ”は共に存在することができない。） 35．１７−ハロ−１６−エンＤ環を有するステロイドをアルキル化する方法であって、触媒量のＰｄ（ＩＩ）の存在下に前記ステロイドとトリアルキルボランとを接触させて１７−アルキル−１６−エンステロイド生成物を得る工程を含む方法。 36．前記ステロイドが１７−ヨード−１６−エンＤ環を含む請求項35記載の方法。 37．前記アルキル基が炭素原子１〜６個を含む請求項35記載の方法。 38．前記アルキル基がエチル基を含む請求項37記載の方法。 39．１９−ノルプレグナ−４,２０−ジエン−３β−オールである請求項34記載の化合物。 40．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６,２０−ペンタエン−３−オールである請求項34記載の化合物。 41．１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オンである請求項３４記載の化合物。 42．１９−ノルプレグナ−５(１０),２０−ジエン−３−オールである請求項３４記載の化合物。 43．１９−ノルプレグナ−４,２０−ジエン−１０β−オール−３−オンである請求項３４記載の化合物。 44．１９−ノルプレグナ−４,９(１０),２０−トリエン−３−オンである請求項３４記載の化合物。 45．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−６−オン−２０ −イン−３−イル酢酸塩である請求項34記載の化合物。 46．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１６−テトラエン−３,６β−ジオール−２０−インである請求項34記載の化合物。 47．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),１７−テトラエン−３−オールである請求項34記載の化合物。 48．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),６,１７−ペンタエン−３−オールである請求項34記載の化合物。 49．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),６,８,１７−ヘキサエン−３−オールである請求項34記載の化合物。 50．１９−ノルプレグナ−１,３,５(１０),７,１６−ペンタエン−３−オールである請求項34記載の化合物。 51．１９−ノルプレグナ−２,５(１０),１６−トリエン−３−イルメチルエーテルである請求項34記載の化合物。 52．１９−ノルプレグナ−４,１６−ジエン−３−オンである請求項34記載の化合物。 53．１９−ノルプレグナ−５(１０),１６−ジエン−３−オンである請求項34記載の化合物。 54．１９−ノルプレグナ−４,１６−ジエン−１０β−オール−３−オンである請求項34記載の化合物。 55．１９−ノルプレグナ−２,５（１０）−ジエン−３−イルメチルエーテルである請求項34記載の化合物。 56．１９−ノルプレグナ−５（１０）−エン−３−オンである請求項34記載の化合物。 57．１９−ノルプレグナ−４−エン−１０β−オール−３−オンである請求項34 記載の化合物。 58．１９−ノルプレグナ−４,１７−ジエン−１０β−オール−３−オンである請求項34記載の化合物。