MX2010011063A

MX2010011063A - Tratamiento esteroidal para sofocos.

Info

Publication number: MX2010011063A
Application number: MX2010011063A
Authority: MX
Inventors: Louis Monti
Original assignee: Pherin Pharm Inc
Priority date: 2008-04-09
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2010-11-22
Also published as: JP5524177B2; DK2278880T3; KR20110014147A; KR101602802B1; JP2011518136A; EP2278880A1; EP2278880B1; EP2278880A4; US20090258040A1; US20120108558A1; CN102056484B; US8431559B2; AU2009234159B2; CN102056484A; AU2009234159A1; WO2009126825A1; BRPI0910637A2; HK1157142A1

Abstract

Las modalidades de la invención se refieren a métodos para tratar individuos que sufren de sofocos mediante la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal. Los sofocos pueden ser el resultado de postmenopausia o castración sufrida por el individuo. En muchas modalidades, el método para tratar individuos que sufren de sofocos se proporciona mediante la administración de un agente esteroidal que contiene un compuesto de estreno tal como 16a, 17a-epoxi-10ß-hidroxiestr-4-en-3-ona al individuo. En otras modalidades, pueden utilizarse composiciones farmacéuticas que contienen el agente esteroidal para tratar individuos que sufren de sofocos. Las modalidades incluyen métodos para tratar castrados macho, asi como mujeres y hombres postmenopáusicos que sufren de sofocos mediante la administración vomeronasal de un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10ß- hidroxiestr-4-en-3-ona para aliviar los sofocos.

Description

TRATAMIENTO ESTEROIDAL PARA SOFOCOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la Invención Las modalidades de la invención se refieren en general al tratamiento de los sofocos y, más específicamente, se refieren al tratamiento de los sofocos mediante la administración vomeronasal de un agente esferoidal a individuos.

Descripción de la Técnica Relacionada Sofocos Un sofoco es una sensación momentánea de calor que puede estar acompañada por un rostro ruborizado enrojecido y sudoroso de un individuo femenino o masculino. La causa de los sofocos puede encontrarse relacionada con cambios en la circulación. Los sofocos se presentan cuando los vasos * sanguíneos cercanos- a la superficie de la piel se dilatan para enfriarse, lo cual produce una apariencia enrojecida ruborizada en el rostro. El individuo también puede transpirar para enfriar el cuerpo. Además, algunos individuos experimentan una rápida frecuencia cardiaca o escalofríos. Los sofocos acompañados con sudoración también pueden presentarse por las noches. Estos se denominan sudoraciones nocturnas y pueden interferir con el sueño. Una rubefacción es un sofoco más una apariencia visual de enrojecimiento en el rostro y cuello del individuo.

Los sofocos pueden ser el síntoma más común de la menopausia. Aunque la aparición de sofocos coincide con el retiro de estrógenos, esto no explica completamente . el fenómeno debido a que los niveles de estrógenos no difieren entre las mujeres sintomáticas y asintomáticas . Las pulsaciones de hormona luteinizante ("LH") no producen sofocos ni cambios en opioides endógenos. Recientes estudios sugieren que los sofocos se desencadenan por pequeñas elevaciones en la temperatura corporal central ("Te") que actúan dentro de una reducida zona térmicamente neutra en mujeres postmenopaúsicas sintomáticas. Este estrechamiento puede deberse a una elevada activación noradrenérgica central, un argumento sustentado por observaciones de que la clonidina y algunos procedimientos de relajación mejoran los sofocos. Debido a que los sofocos pueden desencadenarse por elevaciones en la Te, los procedimientos para reducir la Te, tales como disminuir la temperatura ambiente, son benéficos. El estrógeno mejora los sofocos incrementando el umbral de sudoración por la Te, aunque se desconoce el mecanismo subyacente. Estudios recientes sugieren que algunos trastornos del sueño pueden deberse a los sofocos mientras el individuo duerme.

Algunos estudios de salud han demostrado que el 75% de las mujeres estudiadas reportaron tener sofocos en el periodo entre la perimenopausia y la postmenopausia, con una duración de síntomas en un promedio de 4 años. Los sofocos comúnmente duran de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos, persistiendo un pequeño porcentaje durante aproximadamente 6 minutos o más. La experiencia de un sofoco se describe comúnmente como sensaciones de intenso calor, sudoración, rubefacción, escalofríos, y humedecimiento . La sudoración se reporta más frecuentemente en el rostro, cuello y pecho, pero rara vez hacia la parte inferior .

La vasodilatación periférica, demostrada por un incremento en la temperatura en piel y en el flujo sanguíneo, se presenta durante los sofocos en muchas áreas corporales. Las temperaturas corporales en los dedos, mejillas, frente, parte superior del brazo, pecho, abdomen, espalda, pantorrillas y muslos se incrementan durante los sofocos. Durante los sofocos también puede incrementarse el flujo sanguíneo en los dedos de las manos, manos, pantorrillas y parte delantera del brazo. Estos cambios se presentan típicamente dentro de los primeros pocos segundos del inicio reportado del sofoco. La sudoración y la conductibilidad en piel (medición eléctrica de la sudoración) también se incrementan durante los sofocos.

El cambio en el tono del sistema nervioso autónomo es responsable del inicio de los sofocos. La norepinefriña ("NE") liberada durante el incremento del tono simpático (o la disminución del tono parasimpático) del sistema nervioso autónomo juega un importante papel en la regulación térmica, actuando, en parte, a través de receptores adrenérgicos a2. Cuando se inyecta en el hipotálamo preóptico de animales de laboratorio, la NE ocasiona vasodilatación periférica y pérdida de calor, seguidas por la declinación en la temperatura corporal. Además, los esteroides gonadales modulan la actividad central de la NE. Esta teoría se encuentra sustentada por estudios clínicos que demuestran que el agonista adrenérgico oc2 selectivo, clonidina, reduce significativamente la frecuencia de los sofocos.

El escalofrío incrementado, inducido por el incremento en el tono muscular esquelético contribuye a la producción de calor corporal. El umbral de escalofrío, medido utilizando el electromiograma (EMG) de los músculos esqueléticos es menor en mujeres sintomáticas postmenopáusicas que en mujeres asintomáticas postmenopáusicas . Algunos procedimientos de relajación que ¦ dan como resultado la disminución del tono muscular esquelético pueden ayudar a disminuir los sofocos.

Análisis del ritmo circadiano de los sofocos (ajustados a una onda senoidal de un período de 24 horas) demostraron un ritmo circadiano (p < 0.02) de sofocos con un pico alrededor de las 6:30 p.m., retardando el ritmo circadiano de Te en individuos sintomáticos por aproximadamente 3 horas . La mayoría de los sofocos fueron precedidos por elevaciones en la Te, un efecto estadísticamente significativo (p < 0.05). Los sofocos comenzaron a niveles significativamente más altos (p < 0.02) de Te (36.82 + 0.04 °C) en comparación con todos los períodos sin sofocos (36.70 + 0.005 °C) . Estos datos son consistentes con la hipótesis de que una Te elevada funciona como parte del mecanismo que desencadena los sofocos.

Dado que los sofocos se presentan en la mayoría de las mujeres con retiro de estrogenos en la menopausia natural o quirúrgica, existen pocas dudas de que los estrogenos se encuentren implicados en su inicio. Esto se sostiene por el hecho de que la administración de estrogenos casi elimina los sofocos. Sin embargo, el retiro de estrogenos solo no explica la etiología de este síntoma debido a que no existen correlaciones entre la ocurrencia del sofoco y los niveles de estrogenos en plasma, urinarios o vaginales, ni existen diferencias en los niveles en plasma entre las mujeres sintomáticas y asintomáticas . Además la clonidina reduce la frecuencia de los sofocos sin cambiar los niveles de estrogenos circulantes y las jóvenes prepúberes tienen bajos niveles de estrogenos pero no sofocos. Por tanto, es necesario el retiro de estrogenos pero no suficiente para explicar la ocurrencia de sofocos. Existe una correspondencia temporal entre la pulsación de LH de la pituitaria y los cambios en la temperatura. Sin embargo, las pulsaciones de LH no son la base para los sofocos.

En consecuencia, el incrementado tono simpatoadrenérgico (o el disminuido tono parasimpático) , la incrementada temperatura corporal, la incrementada actividad electrodérmica y el incrementado tono muscular esquelético son conducentes a sofocos en mujeres menopáusicas sintomáticas.

También los hombres pueden experimentar sofocos cuando se privan de andrógenos a través de castración activa o castración química. La castración activa puede ser la pérdida accidental o quirúrgica de al menos un testículo o ambos testículos, tal como en el tratamiento del cáncer testicular, cáncer de próstata o cáncer de próstata metastásico. Los individuos macho pueden recibir una castración activa durante el curso de un procedimiento de transformación de. género.

La castración química puede inducirse por la administración de compuestos antiandrógenos o compuestos antagonistas hormonales que liberan hormona luteinizante. La castración química puede presentarse durante el tratamiento del cáncer de próstata o del cáncer de próstata metastásico pero, ocasionalmente, por otras condiciones médicas. En algunos ejemplos, la castración química puede utilizarse para disminuir voluntariamente la capacidad sexual de individuos macho, tal como en tratamiento de ciertos delincuentes sexuales .

Tratamientos Anteriores para Sofocos Terapia de reemplazo de estrogenos. Los niveles de estrogenos disminuidos durante la menopausia se tratan administrando sistémicamente estradiol 17ß utilizando formas de dosis orales, aerosoles nasales y, últimamente, administración transdérmica de baja dosis utilizando un parche. Sin embargo, se reporta que la terapia de reemplazo de estrógeno incrementa el riesgo de cáncer de mana, enfermedad coronaria cardiaca ("CHD"), tromboembolia , accidente cerebrovascular y demencia, cuando se administra con progesterona, e incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular sin reducción del riesgo de CHD cuando se administra sola. A la luz de las alteradas relaciones de riesgo-beneficio para estos tratamientos, actualmente se proporcionan en dosis menores.

Diversos estudios recientes reportan la eficacia de ciertos antidepresivos en el tratamiento de los sofocos. La paroxetina, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina ("SSRI") , demostró disminuir las puntuaciones' combinadas del sofoco por 62% (12.5 mg/día) y por 65% (25.0 mg/dia) en 165 mujeres reportando de 2 a 3 sofocos/día. La tasa de respuesta al placebo fue de 37.8%. La fluroxetina es otro SSRI utilizado para tratar los sofocos. En un estudio de 81 sobrevivientes de cáncer de mama, un análisis cruzado demostró una reducción en la frecuencia de los sofocos de aproximadamente 20% sobre la condición con placebo. La venlafaxina, un inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefriña, también ha demostrado eficacia en el tratamiento de los sofocos. En un estudio de 229 mujeres, la venlafaxina redujo las puntuaciones de sofocos por 60% desde la linea de base a 75 mg/dia y a 150 mg/dia y por 37% a 37.5 mg/dia en comparación con el 27% para el placebo. Los efectos secundarios de estos antidepresivos incluyen náuseas, sequedad en la boca, somnolencia, disminución del apetito, e insomnio. Además de los efectos secundarios y del lento inicio de acción, los antidepresivos requieren varias semanas de administración sostenida antes de lograr- efectos terapéuticos .

La clonidina mejora los sofocos incrementando el umbral de sudoración por la Te. Dos pequeños estudios controlados con placebo descubrieron que la clonidina oral redujo la frecuencia del sofoco por 46% y la clonidina transdérmica la redujo por 80%. Dos estudios más grandes de sobrevivientes al cáncer de mama que recibieron tamoxifen, mostraron reducciones más pequeñas pero significativas en la frecuencia del sofoco para la clonidina oral y transdérmica en comparación' con el placebo. Sin embargo, la clonidina tiene un inicio de acción lento y efectos secundarios que incluyen hipotensión, sequedad en la boca y sedación.

La gabapentina es un anticonvulsivo que se enlaza a la subunidad a2d de un canal de calcio de entrada de voltaje, que se descubrió fortuitamente que mejora los sofocos en algunos pacientes. Un estudio controlado de 59 mujeres descubrió una reducción de la frecuencia del sofoco de 45% contra 29% para el placebo. Los efectos secundarios de la gabapentina incluyen vértigo y edema periférico.

Las isoflavonas o fitoestrógenos poseen propiedades estrogénicas y se encuentran en productos de soja y trébol rojo. El cohosh negro es otra sustancia derivada vegetal utilizada para tratar los sofocos. Una reciente revisión dé 22 estudios controlados, 12 estudios con soja y 10 estudios con otros compuestos botánicos, no encontró ningún mejoramiento consistente de los sofocos , en relación al placebo .

Los tratamientos no farmacéuticos incluyen procedimientos para reducir la Te y la temperatura ambiente, tales como vestir en capas y utilizar ventiladores o aire acondicionado, perder peso, dejar de fumar y procedimientos de relajación.

El Órgano Vomeronasal y las Vomeroferinas El órgano vomeronasal ("VNO"; también conocido como "órgano de Jacobson") es un órgano quimiosensorial bilateral encontrado en la mayoría de los vertebrados incluyendo humanos. En mamíferos, puede accederse a este órgano a través de las fosas nasales (como un par de divertículos tubulares blindados encontrados en el margen inferior del tabique nasal) , y se ha asociado con la recepción de feromonas en la mayoría de las especies. Los axones del neuroepitelio del órgano vomeronasal, localizados arriba del paladar, forman el nervio vomeronasal y tienen entrada directa al hipotálamo y a la amígdala límbica del cerebro. Los axones distales de las neuronas de terminales nerviosas también pueden funcionar como receptores quimiosensoriales en el VNO. Este nervio tiene una conexión sináptica directa con el hipotálamo.

Las feromonas humanas suministradas al área del órgano vomeronasal se enlazan a los receptores locales y desencadenan señales nerviosas que llegan al cerebro induciendo cambios fisiológicos y de comportamiento. Los análogos sintéticos de las feromonas humanas llamados vomeroferinas , que son sustancias que pueden enlazarse a los receptores en el VNO, pueden inducir robustos cambios fisiológicos, farmacológicos y de comportamiento al administrarse suspendidos en el aire al VNO. Esta información se sustenta por diversos estudios en voluntarios humanos utilizando visualización de resonancia magnética funcional y tomografía de emisión de positrones, que demuestran que las vomeroferinas activan selectivamente las áreas del cerebro (hipotálamo, sistema limbico, circunvolución del cuerpo calloso, tálamo anterior, y corteza prefrontal) , en donde se integran sus efectos fisiológicos, farmacológicos y de comportamiento.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las modalidades de la invención se refieren a métodos para tratar individuos que sufren de sofocos mediante la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esferoidal. Los sofocos pueden ser el resultado de la postmenopausia o de la castración sufrida' por el individuo. En muchas modalidades, el método para tratar individuos que sufren de sofocos se proporciona mediante la administración vomeronasal de un agente esferoidal que contiene un compuesto de estreno tal como 16a, 17a-?????-10ß-hidroxiestr-4-en-3-ona . En otras modalidades, pueden utilizarse composiciones farmacéuticas que contienen el agente esferoidal para tratar individuos que sufren de sofocos. Las modalidades incluyen métodos para tratar individuos hembra o macho que sufren de sofocos debido a la postmenopausia o a la castración mediante la administración vomeronasal del agente esferoidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona para aligerar los sofocos.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar a un castrado macho que sufre de sofocos, que incluye la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10P-hidroxiestr-4-en-3-ona al castrado macho. El agente esteroidal puede administrarse al castrado macho al inicio de un sofoco o, alternativamente, puede administrarse al castrado macho en un programa diario. En algunos ejemplos, el agenté esteroidal puede administrarse de 2 a 8 veces por día durante el programa diario y, en otros ejemplos, .puede administrarse de 3 a 5 veces por día, tal como 4 veces por día, durante el programa diario. En algunas modalidades, la dosis terapéuticamente efectiva del agente ésteroidal contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona a una concentración o en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente 100 ng (nanogramos) a aproximadamente 4,000 ng, preferentemente de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 3,000 ng, más preferentemente de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 1,600 ng, por ejemplo, aproximadamente 800 ng.

En algunas modalidades, el agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona puede administrarse tópicamente a un órgano vomeronasal del castrado macho. En una modalidad, el órgano vomeronasal puede exponerse a un rocío nasal o rocío en polvo nasal que contiene el agente esteroidal durante la administración. El rocío nasal contiene el agente esteroidal y agua y puede contener además al menos un excipiente. El excipiente puede ser propilenglicol, etanol o mezclas de los mismos. En otro ejemplo, el rocío en polvo nasal puede contener partículas en aerosol del agente esteroidal. En otros ejemplos el órgano vomeronasal puede exponerse a una crema, un gel o un ungüento que contiene el agente esteroidal durante la administración. El agente esteroidal puede recubrirse además con un agente de liberación por tiempo, un agente de liberación lenta o un agente de liberación controlada (e.g., dependiente del pH o de la temperatura) .

En algunas modalidades, el castrado macho tiene castración activa de tal manera que se ha retirado al menos un testículo del castrado macho durante una castración quirúrgica, o una castración accidental. Comúnmente, al castrado macho se le han retirado ambos testículos quirúrgicamente o accidentalmente durante la castración activa. En una modalidad, al castrado macho se le ha administrado un tratamiento para cáncer, es decir, el castrado macho puede ser actualmente un paciente de cáncer o puede ser un paciente anterior de cáncer. El tratamiento para cáncer puede haber sido para cáncer testicular, cáncer de próstata, o cáncer de próstata metastásico y la castración activa se administró durante el tratamiento para cáncer. En otra modalidad, el castrado macho puede ser un transexual y la castración se administró durante una transición de género quirúrgica o procedimiento de cambio de sexo.

En otras modalidades, el castrado macho tiene una castración química, que puede ser una castración temporal o una castración permanente. En algunos ejemplos, al castrado macho puede haberse administrado al menos un compuesto antiandrogénico durante un tratamiento. El compuesto antiandrogénico puede ser bicalutamida, ciproterona, flutamida, nilutamida, derivados de los mismos, sales de los mismos o combinaciones 'de los mismos. En otros ejemplos, al castrado macho puede haberse administrado al menos un compuesto antagonista hormonal qué libera hormona luteinizante durante el tratamiento. El compuesto antagonista hormonal que libera hormona luteinizante puede ser · buserelina, goserelina, leuprolida, triptorelina, derivados de los mismos, sales de los mismos o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, al hombre químicamente castrado puede haberse administrado un tratamiento para cáncer, tal como para cáncer de próstata, cáncer de próstata metastásico o cáncer cerebral.

En un ejemplo, el castrado macho puede encontrarse temporalmente castrado durante o subsecuente al tratamiento para cáncer. Alternativamente, el castrado macho puede encontrarse permanentemente castrado durante o subsecuente al tratamiento para cáncer. En algunos ejemplos, el castrado macho puede haber sido castrado químicamente durante un tratamiento para reducir su capacidad sexual y sufre de sofocos que pueden tratarse administrando un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona.

En otras modalidades, se proporciona el método para tratar a un individuo que sufre de sofocos, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal dentro de un pasaje nasal del individuo, en donde el agente esteroidal se enlaza específicamente a receptores en la superficie de las células neuroepiteliales nasales del individuo para aliviar los sofocos y las células neuroepiteliales nasales son parte de un tejido diferente al epitelio olfativo. En un ejemplo específico, se proporciona el método para tratar a un castrado macho que sufre, de sofocos, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal dentro de un pasaje nasal del castrado macho, en donde el agente esteroidal se enlaza específicamente a los receptores en la superficie de las células neuroepiteliales nasales del castrado macho para aliviar los sofocos.

En una modalidad, el agente esteroidal para tratar los sofocos es un compuesto de estreno que tiene la fórmula química de: en donde Ri puede seleccionarse de un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno, metilo, metileno, un átomo de halógeno y dos átomos de halógeno; R2 se encuentra ausente o puede seleccionarse de hidrógeno y metilo; R3 puede seleccionarse de oxo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior, benzoilo, cipionilo, glucuronida y sulfonilo; R4 puede seleccionarse de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior y halo; R5 se encuentra ausente o puede seleccionarse de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, y aciloxi inferior; R¾ es hidrógeno o halógeno; "a" representa la insaturación aromática opcional del anillo A del esteroide o "b", "c" y "d" son cada uno enlaces dobles opcionales; "e", "f", "g", "h", "i" y "j" son cada uno enlaces dobles opcionales; y "e" también puede formar un anillo epóxico con C16 y Ci7.

En un ejemplo, "a" puede encontrarse presente y "g", "h" o "i" pueden ser opcionalmente enlaces dobles. Además, "h" e "i" pueden ser ambos enlaces dobles. En otro ejemplo "b" puede ser un enlace doble. En otro ejemplo, "j" puede ser un enlace doble. En otro ejemplo, "c" puede ser un enlace doble. En otro ejemplo, "c" y "d" pueden ser enlaces dobles. En otro ejemplo, R2 puede ser metilo y "e" puede ser un enlace doble.

En algunos ejemplos, el compuesto de estreno puede seleccionarse de estra-4 , 16-dien-3-ona; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol; estra-4 , 16-dien-3a-ol; estra-4 , 9 (10 ), 16-trien-3-ona; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol-6-ona; 3-metoxil-estra-2, 5 (10) , 16-trieno; estra-5 ( 10, 16-dien-3a-ol; y estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-tetraen-3, 6a-diol . En otros ejemplos, R5 puede ser metilo y, opcionalmente, el compuesto de estreno puede seleccionarse de estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3-ol ; estra-1, 3, 5 (10) , 6-tetraen-3-ol; y estra-1, 3, 5 (10) , 7-tetraen-3-ol. En otro ejemplo, Ri puede ser metileno y, opcionalmente, el compuesto de estreno puede ser 17-metilen-estra-1,3,5(10),6,8 (9) hexaen-3-ol.

En otros ejemplos, Ri puede ser metileno o un átomo de hidrógeno y R2 es metilo. En ejemplos adicionales, "f" puede ser un enlace doble y R2 es metilo. Algunos ejemplos específicos del compuesto de estreno pueden seleccionarse de 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-il-metil éter; 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-estratetraen-3-ol; 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-il acetato; y 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-il propionato. En un ejemplo, el compuesto de estreno puede . ser 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-ol . En otro ejemplo, el compuesto de estreno puede ser estra- , 16-dien-10p-ol-3-ona . ' En ejemplos adicionales, "e" forma un anillo epóxico con Ci6 y Ci7 y, opcionalmente, el compuesto de estreno puede ser 16a, 17a-epoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol o puede ser 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona.

En otras modalidades, se proporciona un método para tratar a un individuo macho que tiene un nivel de testosterona de aproximadamente 50 ng/dL o menos y que sufre de sofocos, que incluye la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona al individuo macho. En algunos ejemplos, el nivel de testosterona del individuo macho puede ser de aproximadamente 20 ng/dL o menor.

El agente esteroidal puede administrarse al individuo macho al inicio de un sofoco o, alternativamente, puede administrarse al individuo macho en un programa diario. En algunos ejemplos, el agente esteroidal puede administrarse de 2 a 8 veces por día durante el programa diario y, en otro ejemplo, puede administrarse de 3 a 5 veces por día, tal como 4 veces por día, durante el programa diario. En algunas modalidades, la dosis terapéuticamente efectiva del agente esteroidal contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona a una concentración o en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 4,000 ng, preferentemente de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 3,000 ng, más preferentemente de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 1,600 ng, por ejemplo, aproximadamente 800 ng. En otras modalidades, el individuo macho puede ser un castrado macho que tiene castración activa o castración química como se describió anteriormente.

En. otras modalidades, se proporciona un método para tratar a un individuo que sufre de sofocos durante la postmenopausia, que incluye la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esferoidal que contiene un compuesto de estreno (e.g., 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona) al individuo. La postmenopausia experimentada por el individuo que sufre de sofocos puede ser postmenopausia inducida por fármacos, postmenopausia inducida quirúrgicamente o postmenopausia de origen natural. El individuo que va a tratarse con el agente' esferoidal puede ser hembra o macho.

En algunos ejemplos, un individuo macho que sufre de sofocos debido a una postmenopausia inducida por fármacos puede tratarse administrando el agente esferoidal. En otros ejemplos, un individuo macho que sufre de sofocos inducidos por fármacos puede tratarse administrando el agente esferoidal como se describe en la presente. Los sofocos inducidos por fármacos pueden inducirse por fármacos a partir de la administración de un compuesto antiandrogénico al individuo macho que experimenta una terapia dependiente de andrógenos.

En otros ejemplos, un individuo hembra que sufre de sofocos debido a una postmenopausia inducida quirúrgicamente puede tratarse administrando el agente esferoidal. En algunos ejemplos, el individuo hembra puede haber experimentado una cirugía para retirar, o de otra manera simplemente carece completamente o de una porción de, al menos un órgano reproductor femenino, tal como el útero, ovarios, trompas de falopio, y/o otros órganos reproductores. Al individuo hembra puede haberse administrado una cirugía tal como durante una histerectomía . Tales cirugías generalmente dejan al individuo hembra con considerables cambios en su nivel hormonal lo cual da como resultado los sofocos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Las modalidades de la invención se refieren a métodos para tratar individuos que sufren de sofocos mediante la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esferoidal. El individuo que sufre de sofocos incluye mujeres postmenopáusicas y hombres postmenopáusicos , así como castrados macho y mujeres que han experimentado el retiro de su útero, ovarios, trompas de falopio, y/o otros órganos reproductores femeninos, tal como durante una histerectomía.

En algunas modalidades, se proporciona el método para tratar individuos que sufren con sofocos mediante la administración vomeronasal de un agente esteroidal que contiene un compuesto de estreno, tal como 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona . En otras modalidades, pueden utilizarse composiciones farmacéuticas que contienen el agente esteroidal para tratar individuos que sufren de sofocos. Las modalidades incluyen métodos para tratar individuos hembra o macho que sufren de sofocos debido a la postmenopausia o a la castración mediante la administración vomeronasal del agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona para aligerar los sofocos.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar a un castrado macho u otro individuo que sufre de sofocos, que incluye la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona al castrado macho. El agente esteroidal puede administrarse al castrado macho u otro individuo al inicio de un sofoco o, alternativamente, puede administrarse al castrado macho en un programa diario. El agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona tiene un inicio de acción rápido para aliviar o prevenir los sofocos, tal como un periodo de tiempo dentro de un rango de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente o3 minutos, inmediatamente después de la administración vomeronasal de la dosis terapéuticamente efectiva al castrado macho u otro individuo.

En algunos ejemplos, el agente esteroidal puede administrarse al individuo de 2 a 8 veces por día durante el programa diario y, en otros ejemplos, puede administrarse al individuo de 3 a 5 veces por dia, tal como 4 veces por día, durante el programa diario. En algunas modalidades, la dosis terapéuticamente ' efectiva del agente esteroidal contiene 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona a una concentración o en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente 100 ng (nanogramos) a aproximadamente 4,000 ng, preferentemente de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 3,000 ng, más preferentemente de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 1,600 ng, por ejemplo, aproximadamente 800 ng.

En algunas modalidades, el agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona puede administrarse tópicamente -a un órgano vomeronasal del castrado macho u otro individuo.. En una modalidad, el órgano vomeronasal puede exponerse a un rocío nasal o a un rocío en polvo nasal que contiene el agente esteroidal durante la administración. El rocío nasal contiene el agente esteroidal y agua y puede contener además al menos un excipiente. El excipiente puede ser propilenglicol , etanol o mezclas de los mismos. En otro ejemplo, el rocío en polvo nasal puede contener partículas en aerosol del agente esteroidal. En otros ejemplos el órgano vomeronasal puede exponerse a una crema, un gel o un ungüento que contiene el agente esteroidal durante la administración. El agente esteroidal puede recubrirse además con un agente de liberación por tiempo, un agente de liberación lenta o un agente de liberación controlada .

En algunas modalidades, el castrado macho tiene castración activa de tal manera que se ha retirado al menos un testículo del castrado macho durante una castración quirúrgica o una castración accidental. Comúnmente, al castrado macho se le han retirado ambos testículos quirúrgicamente o accidentalmente durante la castración activa. En una modalidad, al castrado macho se le ha administrado un tratamiento para cáncer, es decir, el castrado macho puede ser actualmente un paciente de cáncer o puede ser un paciente anterior de cáncer. El tratamiento para cáncer puede haber sido para cáncer testicular, cáncer de próstata, o cáncer de próstata metastásico y la castración activa se administró durante el tratamiento para cáncer. En otra modalidad, el castrado macho puede ser un transexual castrado y la castración se administró durante una transición de género quirúrgica o procedimiento de cambio de sexo.

En otras modalidades, el castrado macho tiene una castración química, que puede ser una castración temporal o una castración permanente. En algunos ejemplos, al castrado macho puede haberse administrado al menos un compuesto antiandrogénico durante un tratamiento. El compuesto antiandrogénico puede ser bicalutamida, ciproterona, flutamida, nilutamida, derivados de los mismos, sales de los mismos o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, al castrado macho puede haberse administrado al menos un compuesto antagonista hormonal que libera hormona luteinizante durante el tratamiento. El compuesto antagonista hormonal que libera hormona luteinizante puede ser buserelina, goserelina, leuprolida, triptorelina, derivados de los mismos, sales de los mismos o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, al castrado macho puede haberse administrado un tratamiento para cáncer, tal como para cáncer de próstata, cáncer de próstata metastásico o cáncer cerebral.

En un ejemplo, el castrado macho puede encontrarse temporalmente castrado durante o subsecuente al tratamiento para cáncer. Alternativamente, el castrado macho puede encontrarse permanentemente castrado durante o subsecuente al tratamiento para cáncer. En algunos ejemplos, el castrado macho puede haber sido castrado químicamente durante un tratamiento para reducir su capacidad sexual y sufre de sofocos que pueden tratarse administrando el agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona .

' En otras modalidades, se proporciona el método para tratar a un individuo que sufre de sofocos, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal dentro de un pasaje nasal del individuo, en donde el agente esteroidal se enlaza específicamente a receptores en la superficie de las células neuroepiteliales nasales del individuo para aliviar los sofocos y las células neuroepiteliales nasales son parte de un tejido diferente al epitelio olfativo. En un ejemplo especifico, se proporciona el método para tratar a un castrado macho que sufre de sofocos, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal dentro de un pasaje nasal del castrado macho, en donde el agente esteroidal se enlaza específicamente a los receptores en la superficie de las células neuroepiteliales nasales del castrado macho para aliviar los sofocos.

En una modalidad, el agente esteroidal para tratar los sofocos es un. compuesto de estreno que tiene la fórmula química de: en donde Ri puede seleccionarse de un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno, metilo, metileno, un átomo de halógeno y dos átomos de halógeno; R2 se encuentra ausente o puede seleccionarse de hidrógeno y metilo; R3 puede seleccionarse de oxo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior, benzoilo, cipionilo, glucuronida y sulfonilo; R4 puede seleccionarse de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior y halo; R5 se encuentra ausente o puede seleccionarse de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, y aciloxi inferior; R6 es hidrógeno o halógeno; "a" representa la insaturación aromática opcional del anillo A del esteroide o "b", "c" y "d" son cada uno enlaces dobles opcionales; "e", "f", "g", "h", "i" y "j" son cada uno enlaces dobles opcionales; y "e" también puede formar un anillo epóxico con Ci6 y Cn .

En algunos ejemplos, el compuesto de estreno puede seleccionarse de estra-4 , 16-dien-3-ona; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol; estra-4, 16-dien-3a-ol; estra- , 9 ( 10 ), 16-trien- 3-ona; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol-6-ona; 3-metoxil-estra-2, 5 ( 10) , 16-trieno; estra-5 (10) , 16-dien-3a-ol; y estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3, 6a-diol . En otros ejemplos, R5 puede ser metilo y, opcionalmente, el compuesto de estreno puede seleccionarse de estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol; estra-1, 3, 5 (10) , 6-tetraen-3-ol; y estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) , 7-tetraen-3-ol . En otro ejemplo, Ri puede ser metileno y, opcionalmente, el compuesto de estreno puede ser 17-metilen-estra-1,3,5(10),6,8 (9)hexaen-3-ol.

En otros ejemplos, Ri puede ser metileno o un átomo de hidrógeno y R2 es metilo. En ejemplos adicionales, "f" puede ser un enlace doble y R2 es metilo. Algunos ejemplos específicos del compuesto de estreno pueden- seleccionarse de 1, 3,5 (10) , 16-estratetraen-3-il-metil éter; 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-ol; 1, 3, 5 ( 10) , 16-estratetraen-3-il acetato; y 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-il propionato. En un ejemplo, el compuesto de estreno puede ser 1, 3, 5 (10) , 16-estratetraen-3-ol . En otro ejemplo, el compuesto de estreno puede ser estra-4 , 16-dien-10p-ol-3-ona . En ejemplos adicionales, "e" forma un anillo epóxico con Ci6 y C17 y, opcionalmente, el compuesto de estreno puede ser 16a, 17a-epoxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol o puede ser 16a, 17a-e????-10ß-hidroxiestr-4-en-3-ona .

El agente esteroidal puede administrarse al individuo macho al inicio de un sofoco o, alternativamente, puede administrarse al individuo macho en un programa diario. En algunos ejemplos, el agente esteroidal puede administrarse de 2 a 8 veces por día durante el programa diario y, en otro ejemplo, puede administrarse de 3 a 5 veces por día, tal como 4 veces por día, durante el programa diario. En algunas modalidades, la dosis terapéuticamente efectiva del agente esteroidal contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona a una concentración dentro de un rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 4,000 ng, preferentemente de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 3,000 ng, más preferentemente de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 1, 600 ng, por ejemplo, aproximadamente 800 ng. En otras modalidades, el individuo macho puede ser un castrado macho que tiene castración activa o castración química como se describió anteriormente.

En otras modalidades, se proporciona un método para tratar a un individuo que sufre de sofocos durante la postmenopausia, que incluye la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona al individuo. La postmenopausia experimentada por el individuo que sufre de sofocos puede ser postmenopausia inducida por fármacos, postmenopausia inducida quirúrgicamente o postmenopausia de origen natural. El individuo que va a tratarse con el agente esteroidal puede ser hembra o macho.

En algunos ejemplos, un individuo macho que sufre de sofocos debido a una postmenopausia inducida por fármacos puede tratarse administrando el agente esteroidal. En otros ejemplos, un individuo macho que sufre de sofocos inducidos por fármacos puede tratarse administrando el agente esteroidal como se describe en la presente. Los sofocos inducidos por fármacos pueden inducirse por fármacos a partir de la administración de un compuesto antiandrogénico al individuo macho que experimenta una terapia dependiente de andrógenos.

En otros ejemplos, un individuo hembra que sufre de sofocos debido a una postmenopausia inducida quirúrgicamente puede tratarse administrando el agente esteroidal. En algunos ejemplos, el individuo hembra puede haber experimentado una cirugía para retirar su útero, ovarios, trompas de falopio, y/o otros órganos reproductores femeninos, tal como durante una histerectomía . Tales cirugías generalmente dejan al individuo hembra con considerables cambios en su nivel hormonal lo cual da como resultado los sofocos.

En algunas modalidades, el agente esferoidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona puede administrarse a una frecuencia correlacionada con una población de la circunvolución del cuerpo calloso de los sofocos. En otras modalidades, el agente esferoidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona puede administrarse a una frecuencia correlacionada con una circunvolución del cuerpo calloso de los sofocos del castrado macho .

"Sofoco" o "sofocos" incluye la sensación momentánea de calor, opcionalmente acompañada de rubefacción y sudoracion también opcionalmente acompañada por taquicardia y escalofríos, experimentada en individuos postmenopaúsicos y castrados macho. El término incluye también "rubefacciones" y "sudoraciones nocturnas".

Una "mujer perimenopáusica" es una mujer post-púber que ha experimentado una cesación' parcial, pero aún no completa de la menstruación. Una "mujer postmenopáusica" es una mujer post-púber que ha experimentado una cesación completa de la menstruación. Una "mujer menopáusica" incluye tanto una mujer perimenopáusica como una mujer postmenopáusica . La menopausia en estas mujeres puede ser ya sea natural (tal como con la edad), quirúrgica (tal como mediante el retiro de ambos ¦ ovarios) o inducida por tratamiento químico (tal como mediante tratamiento con antagonistas de estrógeno, e.g., fluvestrant, raloxifeno, tamoxifeno y toremifina) .

Un "castrado", "castrado macho" u "hombre castrado" es un hombre post-púber que ha experimentado ya sea una castración activa o una castración química. La castración química puede incluir la administración de al menos un compuesto antiandrogénico, tal como bicalutamida, ciproterona, flutamida, nilutamida, sales de los mismos, derivados de los mismos o combinaciones de los mismos. La castración química también puede incluir la administración de al menos un compuesto antagonista que libera hormona luteinizante tal como buserelina, goserelina, leuprolida, triptorelina, sales de los mismos, derivados de los mismos o combinaciones de los mismos.

Generalmente, un macho adulto normal tendrá un nivel o una concentración de testosterona de más de 50 ng/dL. Sin embargo, un castrado macho u otro individuo macho que tiene baja concentración de testosterona, puede tener un nivel o concentración de testosterona de aproximadamente 50 ng/dL o menor, por ejemplo, aproximadamente 35 ng/dL o menos, aproximadamente 20 ng/dL o menos o incluso de aproximadamente 10 ng/dL o menos. Los castrados macho, los hombres postmenopáusicos y otros individuos macho que tienen estas bajas concentraciones de testosterona experimentan sofocos frecuentemente. En consecuencia, en una modalidad en la presente, los individuos macho que tienen un nivel o concentración de testosterona de aproximadamente 50 ng/dL o menor y que sufren de sofocos, pueden tratarse mediante la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona .

"Administración vomeronasal" o "administración de manera vomeronasal" es -la administración al órgano vomeronasal. En una instalación clínica, esto puede lograrse mediante el uso de una sonda específicamente diseñada para administrar el agente esteroidal esencialmente solamente al órgano vomeronasal. Una sonda útil para la administración vomeronasal de un agente esteroidal se describe en la Patente de E.U. comúnmente asignada No. 5,303,703, que se incorpora en la presente mediante la referencia. Más generalmente, sin embargo, la administración vomeronasal incluye la administración intranasal . de una manera que dirija deseablemente el agente esteroidal generalmente hacia el órgano vomeronasal. En un ejemplo, puede utilizarse una sonda para administrar de manera vomeronasal en agente esteroidal que contiene un compuesto de estreno, tal como 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona para aliviar los sofocos.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad de un agente esteroidal que, al administrarse al órgano vomeronasal de un individuo que sufre de sofocos, es suficiente para efectuar el tratamiento para los sofocos. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del agente esteroidal contiene un compuesto de estreno tal como 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona para aliviar los sofocos .

"Tratar" o "tratamiento" de los sofocos incluye uno o más de: (1) inhibir la ocurrencia de los sofocos, (2) aliviar los sofocos cuando se presentan, y (3) paliar los síntomas de los sofocos.

La preparación del compuesto de estreno 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona se describe en la Patente de E.U. comúnmente asignada No. 6,057,439, que se incorpora en la presente mediante la referencia. El compuesto esferoide 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona tiene la estructura química de: Estudios de toxicidad agua y a dosis múltiples (28 días) en ratas, ratones, conejos y perros con dosis intranasales únicas (de hasta 100 ug/rata, 400 ug/conejo, 600 ug/perro) y repetidas (de hasta 50 ug/rata/día, 300 ug/perro/día) y dosis intravenosas únicas (de hasta 2.5 mg/kg en ratas, ratones, conejos) y repetidas (de hasta 2.5 mg/día en ratas y conejos) de 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona, demostraron que el compuesto fue bien tolerado en todas las especies probadas, sin muertes o signos o efectos clínicos adversos en los parámetros de laboratorio o de patología observados.

Las pruebas de genotoxicidad no revelaron evidencia de un potencial mutagénico o clastogénico del compuesto al examinarse en el análisis de mutación inversa Ames y en la prueba de micronúcleo en médula ósea in vivo. Estudios de toxicidad reproductiva en conejos preñados no revelaron efectos adversos en los parámetros maternos o en las crías atribuibles al compuesto en dosis intravenosas de hasta 2.5 mg/kg/día administradas durante el período de organogénesis. Estudios farmacocinéticos preclínicos con el compuesto demostraron muy baja exposición sistémica cuando el compuesto se administró mediante dosis intranasales escaladas repetidas o únicas de hasta 100 ug/rata, 400 ug/conejo, 600 ug/perro. Cuando se proporcionó a ratas, conejos o perros en dosis intravenosas únicas repetidas de hasta 2.5 mg/kg, las concentraciones en plasma del compuesto fueron generalmente proporcionales a la dosis y decrecieron rápidamente.

En un grupo de 14 mujeres en edad reproductiva, la administración intranasal de un rocío nasal conteniendo 500 ng de 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona por administración (administración mediante una bomba de rocío intranasal Valois de 50 ul de una solución acuosa de 10 ug/ml de 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona con propilenglicol al 2% y etanol al 2%) ocasionó disminuciones estadísticamente significativas en la frecuencia respiratoria, en la actividad electromiográfica, en la actividad electrodérmica (conductividad en piel) y en la temperatura corporal central; e incrementos estadísticamente significativos en el tono vagal; y un incremento no estadísticamente significativo en la frecuencia cardiaca en comparación con el vehículo.

En otra prueba también en mujeres en edad reproductiva, el suministro intranasal de un rocío nasal conteniendo 1,600 ng de 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona (una administración por cada fosa nasal mediante una bomba de rocío intranasal Valois de 50 ul de una solución acuosa de 16 ug/ml de 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona con propilenglicol al 2% y etanol al 2%) ocasionó una rápida disminución (latencia de 0.5 a 4 minutos) en la temperatura corporal central de 1 + 0.23 °C que persistió durante 9 + 1.5 minutos. También redujo el tono del sistema simpatoadrenérgico (evaluado mediante la medición de la arritmia senoidal fisiológica) dentro de aproximadamente 5 minutos de la administración, y el efecto persistió en un período dentro de un . rango de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 20 minutos. Estos resultados incluyendo la disminución de la temperatura corporal central, demuestran la eficacia de la administración vomeronasal de 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona en el tratamiento de los sofocos. Formulación y administración El agente esferoidal que contiene 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona puede administrarse de manera vomeronasal mediante una vía adecuada.. Las vías' de administración incluyen, pero no se limitan a, aplicaciones tópicas (e.g., de una crema o gel dérmico o preferentemente intranasal) , rocío intranasal, rocío en polvo intranasal y lo similar. Las formulaciones farmacéuticas serán generalmente formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de> las membranas mucosas o formulaciones transdérmicas .

Los dispositivos de suministro adecuados para estas formulaciones son las bombas de rocío nasal de dosis medida de uso común para el suministro intranasal de esferoides para alergias y asma, y del antagonista LHRH nafarelin para endometriosis . Tales bombas se producen por un número de fabricantes que incluyen Valois Pharma, Corporation. Se proporcionan volúmenes líquidos de manera que la formulación se suministre eficientemente sin un exceso ya sea de flujo de retroceso hacia los senos nasales o de goteo desde la nariz, y se ha encontrado conveniente un volumen de 50 ul aunque también serán satisfactorios volúmenes mayores o menores.

En una modalidad, una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esferoidal conteniendo 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona puede ser de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 4,000 ng, preferentemente de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 3,000 ng, más preferentemente de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 1,600 ng, por ejemplo, de aproximadamente 800 ng. En otra modalidad, una composición farmacéutica contiene la dosis terapéuticamente efectiva del agente esferoidal conteniendo 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona . La composición farmacéutica puede contener una concentración del agente esferoidal dentro de un rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 4,000 ng, preferentemente de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 3,000 ng, más preferentemente de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 1,600 ng, por ejemplo, de aproximadamente 800 ng. La composición farmacéutica puede ser una formulación en rocío nasal, una formulación en rocío en polvo nasal, una crema, un gel, un ungüento, una suspensión o una solución.

En una modalidad, el órgano vomeronasal puede exponerse a un roció nasal o a un rocío en polvo nasal que contiene el agente esteroidal durante la administración para prevenir o aliviar los sofocos. En un ejemplo, una formulación en rocío nasal puede contener el agente esteroidal (e.g., conteniendo 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona) y agua. En otro ejemplo, la formulación en rocío nasal puede contener además un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente puede ser un glicol éter, un alcohol o una mezcla de un glicol éter y un alcohol. Por ejemplo, el excipiente puede ser propilenglicol, etanol o mezclas de los mismos. La mezcla líquida de la formulación en roció nasal puede tener una concentración volumétrica del excipiente dentro de un rango de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, preferentemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% y, más preferentemente, de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, por ejemplo, de aproximadamente 4%. La mezcla líquida de la formulación en rocío nasal puede tener una concentración volumétrica de propilenglicol dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% y más preferentemente de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.5%, por ejemplo de aproximadamente 2%, y una concentración volumétrica de etanol dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% y más preferentemente de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 2.5%, por ejemplo, de aproximadamente 2%. En un ejemplo, el rocío nasal contiene el agente esteroidal dentro de una mezcla líquida conteniendo por volumen aproximadamente 96% de agua, aproximadamente 2% de propilenglicol y aproximadamente 2% de etanol. La formulación en rocío nasal también puede contener un conservador, tal como cloruro de benzalconio. La mezcla líquida de la formulación en rocío nasal puede tener una concentración por peso/volumen del conservador dentro de un rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.001%, por ejemplo de aproximadamente 0.01%. El agente esteroidal puede disolverse o suspenderse dentro de la mezcla líquida.

En otro ejemplo, el rocío en polvo nasal contiene partículas en aerosol del agente esteroidal (e.g., conteniendo 16a, 17a-epoxi-10P-hidroxiestr-4-en-3-ona ) . Las partículas en aerosol del agente esteroidal pueden administrarse mediante un suministro de gas presurizado, tal como óxido nitroso, nitrógeno, bióxido de carbono, diversos hidrofluorocarburos o mezclas de los mismos.

En otros ejemplos, el órgano vomeronasal puede exponerse a una crema, un gel o un ungüento que contiene el agente esteroidal (e.g., conteniendo 16a, 17a-epoxi-10 -hidroxiestr-4-en-3-ona ) durante la administración para prevenir o aliviar los sofocos. El agente esteroidal puede recubrirse además con un agente de liberación por tiempo, un agente de liberación lenta o un agente de liberación controlada tal como liberando el agente esteroidal a un pH o temperatura particular.

Se espera que no más de un bajo porcentaje de esta dosis alcance realmente el órgano vomeronasal, de manera que las cantidades terapéuticamente efectivas, al administrarse esencialmente solamente al órgano vomeronasal, serán tal vez 20 veces menores. Estas dosis ya sea intranasales y vomeronasales directas, se encuentran muy por debajo de cualquier nivel que ocasionaría un efecto sistémico diferente a aquellos mediados a través del órgano vomeronasal.

Debido al rápido inicio de la 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona administrada de manera vomeronasal, se espera que el compuesto pueda administrarse según . sea necesario, por ejemplo, inmediatamente que el individuo perciba el inicio de un sofoco, para aliviar y paliar los síntomas de ese sofoco. También se espera que el compuesto pueda administrarse de manera programada a través de todo el día,, tal como de aproximadamente 2 veces/día a 8 veces/día, por ejemplo de aproximadamente 3 veces/día a 5 veces/día, tal como 4 veces/día, para evitar la ocurrencia de los sofocos. Tal administración programada puede encontrarse en un programa uniforme, por ejemplo, a las 8 a.m., al mediodía, a las 4 p.m., y a las 8 p.m., (para una administración 4 veces/día), o en un programa no uniforme en donde la frecuencia de la administración se correlaciona con el ritmo circadiano de los sofocos, ya sea en la población sintomática o del individuo que se trata. Por tanto, por ejemplo, la administración podría ser a las 9 a.m., 3 p.m., 5 p.m., y 7 p.m., (de nuevo para 4 veces/día) para maximizar la administración en los tiempos en que la frecuencia de la ocurrencia de los sofocos es mayor. Por supuesto, incluso si se utiliza la administración programada, es posible administrar el compuesto en una base según sea necesario si aún se experimentan los sofocos.

Aunque lo anterior se dirige a las modalidades de la invención, pueden contemplarse modalidades diferentes y adicionales de la invención sin apartarse del alcance básico de la misma, y el alcance de la misma se determina por las reivindicaciones siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar a un castrado macho que sufre de sofocos, que comprende la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esferoidal que comprende 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona al castrado macho.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el agente esferoidal se administra al castrado macho al inicio de un sofoco.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el agente esferoidal se administra de 2 a 8 veces por día durante un programa diario.

4. El método de la reivindicación 1, en donde la dosis terapéuticamente efectiva del agente esferoidal comprende 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona a una concentración dentro de un rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 4,000 ng.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el agente esferoidal se administra de manera tópica a un órgano vomeronasal del castrado macho y el órgano vomeronasal se expone a una crema, un gel o un ungüento que comprende el agente esferoidal durante la administración.

6. El método de la reivindicación 1, en donde el agente esferoidal se administra de manera tópica al órgano vomeronasal del castrado macho, el órgano vomeronasal se expone a un rocío nasal que comprende el agente esteroidal durante la administración y el rocío nasal comprende el agente esteroidal, agua y al menos un excipiente que comprende propilenglicol, etanol o mezclas de los mismos.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el agente esteroidal se administra de manera tópica al órgano vomeronasal del castrado macho, el órgano vomeronasal se expone a un rocío en polvo nasal que comprende el agente esteroidal durante la administración y el rocío en polvo nasal comprende partículas en aerosol del agente esteroidal.

8. El método de la reivindicación 1, en donde se ha administrado al castrado macho al menos un compuesto antiandrogénico durante un tratamiento, y el al menos un compuesto antiandrogénico se selecciona del grupo que consiste de bicalutamida, ciproterona, flutamida, nilutamida, derivados de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.

9. El método de la reivindicación 1, en donde se ha administrado al castrado macho al menos un compuesto antagonista hormonal de liberación de hormona luteinizante durante un tratamiento, y el al menos un compuesto antagonista hormonal de liberación de hormona luteinizante se selecciona del grupo que consiste de buserelina, goserelina, leuprolida, triptorelina, derivados de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.

10. El método de la reivindicación 1, en donde se ha administrado al castrado macho un tratamiento para cáncer, el tratamiento para cáncer fue para cáncer de próstata o .cáncer de próstata metastásico y el castrado macho se encuentra temporalmente o permanentemente castrado durante o subsecuente al tratamiento para cáncer.

11. Un método para tratar a un castrado macho que sufre de sofocos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal dentro de un pasaje nasal del castrado macho, en donde el agente esteroidal se enlaza específicamente a los receptores en la superficie de las células neuroepiteliales nasales del castrado macho para aliviar los sofocos, y las células neuroepiteliales nasales son parte de un tejido diferente al epitelio olfativo y en donde el agente esteroidal es un compuesto de estreno que tiene la fórmula química de: en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno, metilo, metileno, un átomo de halógeno y dos átomos de halógeno; R2 se encuentra ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de oxo, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior, benzoilo, cipionilo, glucuronida y sulfonilo; R4 se ' selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi inferior y halo; R5 se encuentra ausente o se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, y aciloxi inferior; R6 es hidrógeno o halógeno; "a" representa la insaturación aromática opcional del anillo A del esteroide o "b", "c" y "d" son cada uno enlaces dobles opcionales; "e", "f", "g", "h", "i" y "j" son cada uno enlaces dobles opcionales; y "e" también puede formar un anillo epóxico con Ci6 y C17.

12. El método de la reivindicación 11, en donde: "a" se encuentra presente, "g" es un enlace doble opcional y "h" e "i" son ambos enlaces dobles; o "b", "c" o "j" es un enlace doble; o "c" y "d" son ambos enlaces dobles; o R2 es metilo y "e" es un enlace doble.

13. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto de estreno se selecciona del grupo que consiste de estra-4, 16-dien-3-ona; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol; estra-4, 16-dien-3a-ol; estra-4 , 9 ( 10 ), 16-trien-3-ona; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-ol-6-ona; 3-metoxil-estra-2, 5 ( 10) , 16-trieno estra-5 (10) , 16-dien-3a-ol; estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3, 6a-diol; estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol; estra- 1, 3, 5 (10) , 17-tetraen-3-ol; y 17-metilen-estra- 1,3,5(10) ,6,8 (9)hexaen-3-ol.

14. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto de estreno se selecciona del grupo que consiste de 1, 3, 5 (10) , 16-estra-tetraen-3-ol-metil éter; 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 16-estra-tetraen-3-il acetato; 1, 3, 5 (10) , 16-estra-tetraen-3-il propionato; y estra-4 , 16-dien-10 -ol-3-ona .

15. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto de estreno es 16a, 17a-epoxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol o 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona .

16. Un método para tratar a un individuo macho que tiene un nivel de testosterona de aproximadamente 50 ng/dL o menos y que sufre de sofocos, que comprende la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que comprende 16a, 17a-?????-10ß-hidroxiestr-4-en-3-ona al individuo macho.

17. El método de la reivindicación 16, en donde el agente esteroidal se administra al individuo macho al inicio de un sofoco.

18. El método de la reivindicación 16, en donde e agente esteroidal se administra de 2 a 8 veces por día durante un programa diario.

19. El método de la reivindicación 16, en donde la dosis terapéuticamente efectiva del agente esteroidal comprende 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona a una concentración dentro de un rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 4,000 ng.

20. Un método para tratar a un individuo que sufre de sofocos inducidos quirúrgicamente o sofocos inducidos por fármacos, que comprende la administración vomeronasal de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente esteroidal que comprende 16a, 17a-epoxi-10p-hidroxiestr-4-en-3-ona al individuo.

21. El método de la reivindicación 20, en donde los sofocos son inducidos por fármacos mediante la administración de al menos un antagonista de estrógeno seleccionado del grupo que consiste de fluvestrant, raloxifeno, tamoxifeno y toremifina.

22. El método de la reivindicación 20, en donde el individuo es un individuo hembra que sufre de sofocos debido ya sea a que se le administró una histerectomia o a una postmenopausia inducida quirúrgicamente.

23. El método de la reivindicación 20, en donde el individuo es un individuo hembra y carece completamente o de una porción de al menos un órgano reproductor femenino seleccionado del grupo que consiste de útero, ovarios y trompas de falopio..

24. El método de la reivindicación 20, en donde el individuo es un individuo macho y los sofocos son inducidos por fármacos mediante la administración de al menos un compuesto antagonista hormonal de liberación de hormona luteinizante al individuo macho, y el al menos un compuesto antagonista hormonal de liberación de hormona luteinizante se selecciona del grupo que consiste de buserelina, goserelina, leuprolida, triptorelina, derivados de los mismos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.