KR101368003B1 - 사회 공포증의 급성 치료법 - Google Patents

사회 공포증의 급성 치료법 Download PDF

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Abstract

치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 투여하는 것, 및 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 포함하는 사회 공포증 치료용 제약 조성물을 비롯한, 사회 공포증의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 치료 유효량은 예를 들면, 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드 약 100 피코그램 내지 약 100 마이크로그램, 또는 약 1 나노그램 내지 약 10 마이크로그램, 또는 약 10 나노그램 내지 약 1 마이크로그램일 수 있다. 안드로스타-4,16-디엔-3-올 화합물은 바람직하게 개체의 비도 및 서골비 기관으로 투여된다. 바람직한 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드는 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올이다. 본 방법의 몇몇 실시태양에서는, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 및 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 둘 다가 환자에게 투여되고, 사회 공포증 치료용 제약 조성물에 포함된다.
안드로스타-4,16-디엔-3-올, 사회 공포증, 급성 치료법, 만성 치료법

Description

사회 공포증의 급성 치료법{ACUTE TREATMENT OF SOCIAL PHOBIA}
본 발명은 사회 공포증을 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
발명의 명칭이 "Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods"인 미국 특허 번호 제5,883,087호는 보메로페린과 같은 다수의 안드로스탄, 즉, 인간의 서골비 기관에 작용하여 시상하부 작용을 변경시키는 화합물을 개시하고, 개체의 서골비 기관에 약 100 ㎍ 이하의 단위 투여량으로 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 투여함으로써 시상하부 작용을 변경시키는, 예로서, 여성에게 투여함으로써 월경전 스트레스를 저하시키는 방법을 청구한다. 미국 특허 번호 제5,883,087호의 계속 출원인 미국 특허 번호 제5,965,552호는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 서골비에 투여함으로써 불안을 저하시키는 방법을 청구한다. 그러나, 이들 특허중 어느 것도 상세하게 "불안"을 확인하지 않았고, 청구하는 효과를 입증하는 어떤 데이타도 개시하지 않았다.
문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders - Fourth Edition, DSM-IV-TR (Text Revision), Washington DC, USA, 2000]은 정신 장애에 관한 표준 진단 매뉴얼이다. 이는 불안 장애를 수가지 범주 및 하위-범주로 분류 한다: 급성 스트레스 장애, 광장 공포증, 범불안장애, 강박 장애, 공황장애 (광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않는 것), 외상 후 스트레스 장애, 및 공포증 (특정 공포증 및 사회 공포증 포함).
사회 불안 장애로도 명명되는 사회 공포증은 DSM 코드 300.23하에 분류되고, 하기를 특징으로 한다:
(a) 친밀하지 않은 사람들에게 노출되거나 타인으로부터 심사 받을 수 있는 하나 이상의 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황에 대해 현저하고 지속적인 공포가 있다. 개체는 창피를 당하거나 당황스러워질 만한 행동을 할까봐 (또는 불안 증상을 보이게 될까봐) 두려워한다.
(b) 두려워하는 사회적인 상황에 노출되면 거의 예외없이 불안 반응을 일으키며, 상황에 의해 반드시 나타나거나 상황에 의해 나타나기가 더 쉬워지는 공황 발작의 형태를 취할 수 있다.
(c) 공포가 과도하고 비합리적이라는 것을 자신이 알고 있다;
(d) 두려워하는 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 회피하거나 심한 불안이나 고통을 느끼며 인내한다;
(e) 회피, 불안한 예기, 두려워하는 사회적인 상황 또는 일을 수행하는 상황(들)에 있을 때의 고통으로 인해 그 사람의 정상적인 일상, 직업적 (학업적) 기능, 또는 사회적 활동이나 관계에 현저한 방해를 받거나 공포증이 있는 것에 대해 현저한 고통을 느낀다;
(g) 공포나 회피 활동이 물질에 의해 유도되는 것이 아니거나, 일반 의학적 상태나 또다른 정신 장애 때문이 아니다.
다수의 경우 개체가 사춘기 또는 성인기에 사회 공포증으로 고생하기 시작하지만, 사회 공포증은 대개 젊을 때에 시작된다. 사회 공포증은 가장 보편적인 불안 장애로서, 연간 유병율은 7% 내지 8%이고, 평생 동안 유병율은 13% 내지 14%라고 보고되었다. 남성보다는 여성이 약간 더 자주 그러한 진단을 받는다. 사회 공포증은 분노기를 포함하는 만성 장애가 되는 경향이 있고, 보고된 바, 상기 질환의 평균 지속 기간은 대략 20년이다. 일반인들보다 사회 공포증 환자의 친척의 위험성이 더 높기 때문에 사회 공포증에 대한 유전적 요소가 존재할 수 있다고 여겨지고 있다. 사회 공포증이라는 질환에 관한 고도의 부담감을 고려하면, 그의 치료가 우선적으로 중요할 수 있다.
사회 공포증에 대한 현 치료법으로는 정신사회 방법 및 약리학적 방법 2가지 모두를 포함한다. 2가지 중요한 정신사회 치료법은 노출 요법과 인지 행동 요법인 반면, 약리학적 방법은 매우 다양하며, 2가지 유형: 만성 치료법 및 급성 치료법이 있다.
사회 공포증에 대한 만성 치료법은 사회 공포증 환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이제 막 경험하려 하는지, 또는 경험하고 있는지 여부와는 상관없이, 장기간 시행되는 치료법이다.
이러한 치료법은 일반적으로 범불안장애 또는 공황장애에 대하여 보편적으로 사용되는 약물, 예컨대, 모노아민 옥시다제 저해제 (MAOI, 예로서, 페넬진, 트라닐시프로민, 세리기린 및 페르골라이드) 및 트리사이클릭 항우울제 (예로서, 노르트 립틸린 및 아미트립틸린), 및 보다 최근에는, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI, 예로서, 플루옥세틴 및 파록세틴) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI, 예로서, 벤라팍신 및 네파조돈)를 투여하는 것을 포함한다.
환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 경험하고 있을 때 이들 치료법이 사회 공포증의 불안/공황을 예방하는데 상당히 효과가 있긴 하지만, 이는 3가지 이상의 유의적인 단점을 갖고 있다.
첫번째로는 작용 시작이 매우 느리다는 점이다. 일단 초기 기간이 지나면 만성 투여로 유효하게 남아있지만, 각각의 이들 약물은 효능을 발휘하기 전에 몇주간의 기간이 경과하여야 한다. 따라서, 사회 공포증 환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황에 부딪히게 되었을 때 신속히 완화시키기 위한 목적으로는 이러한 약물이 사용될 수 없다.
두번째로는 그를 사용할 경우, 현저하고, 바람직하지 못한 부작용이 빈번히 수반된다는 점이다. 예를 들면, MAOI는 체위성 저혈압, 지속적이면서 경미한 확장기 혈압 상승, 특정 식품 (예로서, 치즈 및 레드 와인)에 대한 반응과 관련되고; 트리사이클릭은 심장 독성, 기립성 저혈압, 현기증, 빈맥증, 두근거림, 흐려보임, 구강 건조증, 요폐 및 전립선 비대와 관련되고; SSRI 및 SNRI는 빈번하게 성기능 장애, 두통 및 구역과 관련된다. 그러므로, 이들 약물 요법으로부터의 효능을 항상 약물의 잠재적인 부작용과 함께 주의 깊게 비교 검토하여야 한다.
세번째로는 상기 언급한 약리학적 치료법을 사용하는 연속 약물 요법 또는 유지 약물 요법이 도짐 또는 재발을 예방하는데 효과적이라는 것을 보여주는, 관리 화 임상 연구를 통해 얻은 이용가능한 증거가 없다는 점이다.
또한, 이러한 만성 치료법은 사회 공포증이 중증이 아닌 환자에게는 불만족스러울 수도 있는데, 이유는 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황에 대한 반응에서 사회 공포 불안/공황의 발현에 대한 역치가 보다 높기 때문에, 또는 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 경험하는 경우, 그들의 불안/공황 수준이 보다 낮기 때문이다.
사회 공포증을 위한 급성 치료법은 환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이제 막 경험하려 하거나, 이미 경험하고 있을 때에 시행되는 치료법이다.
베타-차단제, 예컨대, 세리기린 및 페르골라이드가 사회 공포증을 위한 급성 치료법으로서 사용되지만, (경구적으로 투여되는) 상기 약물이 GI관으로부터 흡수되고, 순환계로 들어간 후, 혈뇌장벽을 가로질러 뇌에 있는 수용체에 결합하는 유발 사건에 앞서서 충분히 투여되었을 경우에만 효과가 있다. 따라서, 환자가 유발 사건을 경험하기 적어도 30분 내지 60분 전에 투여되어야 한다. 그러므로, 사회 공포증의 환자는 유발 사건의 발생을 예측할 수 없고, 베타-차단제를 투여함으로써를 그를 준비할 수 없기 때문에; 그리고, 상기를 사용하는 것은 예컨대, 체위성 저혈압, 지속적이면서 경미한 확장기 혈압 상승, 특정 식품에 대한 반응과 같은, 바람직하지 못한 부작용을 빈번하게 수반하기 때문에, 상기는 오직 제한적으로만 가치가 있다.
일단 환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이미 경험하고 있다면, 사회 공포 불안을 완화시키는데 효과적인 사회 공포증을 위한 급성 치료법은 현재 존재하지 않는다.
그러므로, 사회 공포증 환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이제 막 경험하려 하거나, 심지어 이미 경험하고 있을 때에 급성 치료법으로서 효과적으로 시행될 수 있는 치료법; 특별히, 환자가 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이미 경험하고 있을 때에 효과적으로 시행될 수 있는 치료법; 및 현 치료법과 관련되는 바람직하지 못한 부작용을 수반하지 않는 치료법을 비롯한, 사회 공포증을 위해 효과적인 치료법이 요구되고 있다.
본 발명의 요약
개체의 사회 공포증을 치료하는 방법은 개체에게 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시태양에서, 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드가 환자에게 투여되고, 조성물의 몇몇 실시태양에서, 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올은 사회 공포증 치료용 제약 조성물에 포함된다. 치료 유효량은 예를 들면, 안드로스타-4,16-디엔-3-올 약 100 피코그램 내지 약 100 마이크로그램, 또는 약 1 나노그램 내지 약 10 마이크로그램, 또는 약 10 나노그램 내지 약 1 마이크로그램일 수 있다. 안드로스타-4,16-디엔-3-올 화합물은 바람직하게 개체의 비도 및 서골비 기관으로 투여된다. 개체는 바람직하게 인간 대상체이다. 실시태양에서, 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드는 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올이다. 본 방법의 실시태양에서, 개체는 여성이다. 추가의 실시태양에서, 안드로스타-4,16-디엔-3- 올 스테로이드는 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올이다. 본 방법의 몇몇 실시태양에서, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 및 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 둘 다가 환자에게 투여되고, 본 조성물의 몇몇 실시태양에서, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 및 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 둘 다가 사회 공포증 치료용 제약 조성물에 포함된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간의 서골비 기관에 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 예컨대, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 투여하는 것을 포함하는, 사회 공포증의 치료 방법을 제공한다. 본 방법의 실시태양에서, 화합물은 바람직하게 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올이다. 추가의 실시태양에서, 본 방법은 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 및 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 둘 다를 개체의 비도 및 서골비 기관에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 실시태양에서, 투여 단계는 개체의 비도 및 서골비 기관에 단위 투여량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 단위 투여량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 예컨대, 단위 투여량의 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올은 약 100 마이크로그램 이하의 화합물 또는 화합물들일 수 있다. 본 발명의 실시태양에서, 환자에게 투여되는 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 예컨대, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올의 양은 약 100 피코그램 내지 약 100 마이크로그램이다. 다른 실시태양에서, 투여되는 안드로스타-4,16-디엔-3-올 화합물 또는 화합물들, 예컨대, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올의 양은 약 1 나노그램 내지 약 10 마이크로그램, 또는 약 10 나노그램 내지 약 1 마이크로그램이다.
추가의 측면은 사회 공포증 치료용 약제의 제조에서 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 예컨대, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 용도; 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 예컨대, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올, 및 비내로 허용가능한 부형제를 포함하는 사회 공포증 치료용 조성물; 및 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 예컨대, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 함유하고, 비내로 또는 서골비 기관에 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올을 전달하도록 적합화된 사회 공포증 치료용 장치를 포함한다. 실시태양에서, 사회 공포증 치료용 장치는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 함유하고, 비내로 또는 서골비 기관에 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 전달하도록 적합화되어 있다.
본 방법은 또한 제약상 허용가능한 담체에 용해되어 있는 안드로스타-4,16-디엔-3-올 화합물, 예컨대, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올의 제약 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 제약 조성물은 연고제, 산제, 액제, 또는 에어로졸일 수 있다. 본 방법은 또한 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올을 함유하는 제약 조성물을 제조하는 것을 포함하거나, 안드로스타-4,16-디엔-3-올 화합물 또는 화합물들이 제약상 허용가능한 담체, 연고제, 산제, 액제, 또는 에어로졸에 용해될 수 있는, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 및 [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올을 둘 다 함유하는 제약 조성물을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 신규한 방법 및 조성물은 또한 사회 공포증 증상을 완화시키기 위한, 인간 대상체에서 비내 투여되도록 적합화된 제약 조성물을 포함한다. 그러한 제약 조성물은 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드 및 제약 상 허용가능한 담체를 포함한다. 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드는 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올, [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올, 또는 둘 다일 수 있다. 이들 물질은 코의 화학적 감각의 수용체의 자극을 통해 뇌 작용을 조절하는, 일명 "보메로페린"으로 불리는 스테로이드계에 속한다. 그러한 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체중 약 100 마이크로그램의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 가질 수 있거나, 약 100 피코그램 내지 약 100 마이크로그램을 가질 수 있다. 실시태양에서, 제약 조성물은 약 1 나노그램 내지 약 10 마이크로그램의 안드로스타-4,16-디엔-3-올, 또는 약 10 나노그램 내지 약 1 마이크로그램의 안드로스타-4,16-디엔-3-올을 포함한다. 제약상 허용가능한 담체는 안드로스타-4,16-디엔-3-올과 배합되어 담체, 연고제, 산제, 액제, 또는 에어로졸을 제공할 수 있다. 따라서, 제약 조성물은 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올, [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 하기중 하나 이상을 포함한다:
(a) 안드로스타-4,16-디엔-3β-올이 투여되는 유일의 활성 성분이거나;
(b) 안드로스타-4,16-디엔-3β-올이 사회 공포증의 급성 치료를 위해 투여되거나; (b1) 안드로스타-4,16-디엔-3β-올이 사회 공포증의 만성 치료를 위해 투여되거나;
(c) 안드로스타-4,16-디엔-3β-올이 제약 조성물로 및/또는 전달 장치에 의해 투여되거나;
(d) 조성물이 안드로스타-4,16-디엔-3α-올 및 부형제를 함유한다. 안드로 스타-4,16-디엔-3α-올은 무취이기 때문에 조성물은 부형제로서 취기제를 포함함으로써 환자가 투여된 것이 비도에 도달하였음을 확인할 수 있도록 할 수 있고, 또한 안드로스타-4,16-디엔-3α-올의 효과를 증진시키는데 도움을 주도록 할 수 있거나;
e) 서골비 기관으로 투여되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 유효량은 약 100 pg 내지 약 100 ㎍, 특별히 약 1 ng 내지 약 10 ㎍, 특히 약 1 ng 내지 약 10 ㎍, 특히, 약 10 ng 내지 약 1 ㎍일 수 있다. 서골비 기관 수용체 면적 대 전달 장치 플룸이 덮고 있는 면적의 비는 전형적으로 약 100:1이다. 그러므로, 비내로 투여되는 안드로스타-4,16-디엔-3α-올의 유효량은 약 10 ㎍ 내지 약 10 mg, 특별히 약 1㎍ 내지 약 1 mg, 특히 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍이다. 연고제로 제형화된 안드로스타-4,16-디엔-3α-올을 비공으로 투여하기 위한 연고제내 안드로스타-4,16-디엔-3α-올의 유효량은 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 특별히 약 100 ㎍ 내지 약 10 mg, 특히 약 10 ㎍ 내지 약 1 mg이다.
인간 대상체에게 비내로 투여될 때 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드, 및 특히 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올은 인간 개체, 특히, 인간 여성에서 사회 불안 장애를 치료하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 특정의 코 신경상피 세포의 화학적 감각의 수용체에 특이적으로 결합하는 것으로 여겨지며, 이러한 결합은 증상 완화와 인간의 사회 불안 장애 치료에 도움이 되는, 일련의 신경생리학적 반응을 일으키는 것으로 여겨진다. 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드중 하나 또는 둘 다의 에난티오머는 사회 불안 장애를 치료하기 위하여 인간 대상체에게 투여될 수 있다. β 에난티오머인, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 ("안드로스타-4,16-디엔-3β-올"로도 명명됨)이 보다 효능이 있고 무취인 것으로 보인다. α 에난티오머 ([3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 ("안드로스타-4,16-디엔-3α-올")로도 명명됨)는 상쾌한 냄새를 갖고 있고, 환자에게 투여될 수 있으며, β 에난티오머와 함께 조성물내 포함됨으로써 상쾌한 냄새를 제공할 뿐만 아니라, 그의 약리학적 효과를 제공할 수 있다.
안드로스타-4,16-디엔-3-올의 에난티오머 2가지의 화학적 구조는 하기에 도시되어 있고, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올은 하기 화학식 I로 나타내고:
Figure 112008025196487-pct00001
[3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올
[3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올은 화학식 II로 나타낸다:
Figure 112008025196487-pct00002
[3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올
정의
"사회 공포증" ("사회 불안 장애"로도 명명됨)은 상기 논의된 바와 같은 진단학적 특징을 갖고, 본 발명에 대한 배경기술에서 논의된 바와 같이 DSM 코드 300.23하에 정의된 정신 장애이다.
사회 공포증에서 "사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황"은 사람이 즉시 회피할 수 없는 장소나 상황하에 있는 상황; 하나 이상의 상황을 통해 사람이 부적절하게 행동하도록 하면서, 사람이 타인으로부터 이상하거나 허용되지 않는 심사를 받을 수 있는 지속적인 공포; 및 국한된 대상 또는 상황의 지속적인 공포를 포함한다. 이러한 자극에 노출됨으로써 일반적으로는 불안에 대한 즉각적인 증상이 일어날 것이다. 따라서, 일례로는 환자가 두려워하는 당황스러움을 당할 수 있는 사회적인 상황이 곧 발생할 것이라고 듣게 되는 것 (예컨대, 연설을 해야 한다고 듣는 것), 및 환자가 두려워하는 당황스러움을 당할 수 있는 사회적인 상황이 실제 발생한 것 (예컨대, 한 무리의 낯선 사람들에게 소개되는 것)을 포함한다. 예기 불안은 보편적이며, 사회 공포증 환자들은 전형적으로 이러한 자극을 회피하려 하고, 이로써 일상 생활은 파괴될 수 있다.
"반응"은 위기 상황시 환자가 경험하는 반응이다 (예로서, 공황 발작, 빈맥증, 발한 내지 호흡 곤란증을 비롯한 불안 증상).
사회 공포증의 "급성 치료법"은 사회 공포증을 앓고 있는, 유발 사건을 경험하고 있는 사람에서 반응 수준을 감소시키는 것, 및 사회 공포증을 앓고 있는, 사 회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이제 막 경험하려 하는 사람에서 사회 공포증 반응을 감소시키거나 방지하는 것 (두 경우 모두에서, 반응이 발현되는 역치를 상승시키는 것, 및 반응 강도를 감소시키는 것을 둘 다 포함)을 포함한다. 급성 치료법의 목적은 상대적으로 짧은 지속 기간, 예컨대, 약 1시간 미만, 또는 5 시간 미만의 지속 기간 동안 상대적으로 일시적인 효과를 나타내도록 하는 것이다.
사회 공포증의 "만성 치료법"은 상대적으로 장기간 동안, 또는 연속적으로 사회 공포증을 앓고 있는 사람에서 반응 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 그러한 치료법은 예를 들면, 반응이 발현되는 역치를 상승시키는 것, 및 반응 강도를 감소시키는 것을 둘 다 포함하는 효과를 나타낼 수 있다. 만성 치료법의 목적은 상대적으로 장기간의 지속 기간, 예컨대, 약 5시간 초과, 또는 약 1일 초과, 또는 약 2일 초과의 지속 기간 동안 상대적으로 장시간 효과를 나타내도록 하는 것이다.
사회 공포증의 "연속 치료법"은, 상대적으로 작용 기간이 짧은 치료법 (예로서, 몇시간), 및 상대적으로 지속 기간인 긴 치료법 (예로서, 수일에 걸친 치료법, 및 1일, 2일 이상에 걸쳐 반복적으로 시행되는 치료법도 포함) 둘 다를 포함하기 위하여, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 매일 투여하는 것을 포함한다. 단기간의 치료법은 예로서, 업무일 동안의 치료법, 또는 저녁에 있는 사교 모임 동안의 치료법에 특히 적합할 수 있다. 상대적으로 지속 기간인 긴 치료법은 장기간 동안 지속될 것으로 예상되는 상황에 특히 적합할 수 있다. 어느 경우든, 그러한 치료법은 사회 공포증을 앓고 있는, 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 경험하고 있는 사람에서 반응 수준을 감소시키는 것, 및 사회 공포증을 앓고 있는, 사 회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 이제 막 경험하려 하는 사람에서 사회 공포증 반응을 감소시키거나 방지하는 것 (두 경우 모두에서, 반응이 발현되는 역치를 상승시키는 것, 및 반응 강도를 감소시키는 것을 둘 다 포함)을 목적으로 한다.
안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 "유효량"은 사회 공포증을 앓는 사람의 서골비 기관에 투여되었을 때, 사회 공포증을 치료하는데 충분한 양이다. 유효량은 전신 투여되었을 때, 사회 공포증을 치료하는데는 효과가 없으나, VNO로 투여되었을 때는 효과적인 양이다.
"포함하는"은 포괄적인 용어이지, 제한적 용어는 아니며, 다른 요소가 존재하는 것을 배제하지는 않지만, 지명된 요소는 존재할 것을 요한다. 따라서, 예를 들면, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 포함하는 조성물은 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 함유하고, 임의로는 다른 활성 성분들 및/또는 부형제들을 함유하는 것이다.
문맥상 달리 요하지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 부형제"는 하나 이상의 부형제들을 포함할 수 있다.
"만성" 치료법은 상대적으로 장기간 동안 치료학적 장시간 효과를 나타내도록 의도된 치료법이다. 예를 들면, 만성 치료법은 약 5시간 초과; 또는 약 1일 초과; 또는 약 2일 초과; 또는 그 초과의 지속 기간 동안 치료학적 장시간 효과를 나타내도록 할 수 있다.
"급성" 치료법은 상대적으로 단기간 동안 치료학적 장시간 효과를 나타내도 록 의도된 치료법이다. 예를 들면, 급성 치료법은 약 5시간 미만; 또는 약 3시간 미만; 또는 약 1시간 미만; 또는 그 미만의 지속 기간 동안 치료학적 장시간 효과를 나타내도록 할 수 있다.
서골비 기관 및 보메로페린
서골비 기관 ("VNO"; "야콥손 기관"으로도 알려져 있다)은 인간을 비롯한 대부분의 척추동물에서 발견되는 양측성 화학적 감각 기관이다. 포유동물에서, 이러한 기관은 비공을 통해 접근할 수 있으며, 이는 대부분의 종에서 페로몬 수용과 관련된다 (일반적으로 [Muller-Schwarze and Silverstein, Chemical Signals, Plenum Press, New York (1980)]; [Monti-Bloch, L., et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (1991). Vol. 39 (4): 573-582]; [Monti-Bloch, L., et al., Annals of the New York Academy of Sciences (1998). Vol. 855: 373-389]). 구개 상부에 위치한 서골비 기관의 신경상피의 액손은 서골비 신경을 형성하며, 뇌의 시상하부 및 변연 편도에 직접적인 입력 작용을 한다. 말단 신경 뉴런의 원위 액손 역시 VNO에서 화학적 감각의 수용체로서의 역할을 할 수 있다 [Stensaas, LJ. et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (1991), Vol. 39 (4): 553-560]. 이러한 신경은 시상하부와 직접적으로 시냅스를 통해 연결되어 있다.
서골비 기관 부위로 전달되는 인간의 페로몬은 국소 수용체에 결합하고, 뇌에 도달하는 신경 신호를 일으켜 생리학적 변화와 행동상의 변화를 유도한다 [Grosser, B.I. et al., Psychoneuroendocrinology (2000) Vol. 25: 289-299]. 소 위, 보메로페린 (VNO내 수용체에 결합하는 물질로서 정의되어 있다)이라는, 신규한 계열의 인간 페로몬 합성 유사체는 공기를 통해 VNO로 전달될 경우, 강력한 생리학적, 약리학적 및 행동상의 변화를 유도할 수 있다. - 이러한 정보는 기능적 자기 공명 영상 (fMRI) 및 양전자 방사 단층 촬영술 (P.E.T.)을 사용하여 인간 지원자에서 실시한 수개의 연구를 통해 입증되었는데, 이는 보메로페린이 생리학적, 약리학적 및 행동상의 효과가 통합되는 뇌 부위(시상하부, 변연계, 대상회, 앞쪽 시상 및 전전두엽)를 선택적으로 활성화시킨다는 것을 보여준다.
안드로스타 -4,16- 디엔 -3β-올
안드로스타-4,16-디엔-3β-올은 예컨대, 미국 로드 아일랜드 뉴포트에 소재하는 스테랄로이즈, 인크.(Steraloids, Inc.)와 같은 공급원체로부터 상업적으로 이용가능한 보메로페린이다. 이는 광범위하게 상업적으로 이용가능한 테스토스테론 (17β-하이드록시안트로스트-4-엔-3-온)으로부터 안드로스타-4,16-디엔-3-온 (역시 상업적으로 이용가능하다)으로 전환시킨 후, 환원시켜 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 및 그의 3α-에피머, 안드로스타-4,16-디엔-3α-올의 혼합물을 수득하고, 크로마토그래피에 의해 에피머를 분리함으로써 합성할 수 있다. 이러한 합성은 미국 특허 번호 제5,883,087호에 개시되어 있고, 하기에 요약되어 있다.
테스토스테론을 피리딘중 메틸 클로로포르메이트로 처리하고, 메탄올로부터 재결정화한 후, 76% 수율로 17β-메톡시카보닐옥시안트로스트-4-엔-3-온을 수득한다. 톨루엔중 17β-메톡시카보닐옥시안트로스트-4-엔-3-온 용액을 46O℃에서 열분해하고, 조 산물을 실온에서 아세톤으로부터 재결정화하여 90% 수율로 안드로스타- 4,16-디엔-3-온을 수득한다. 안드로스타-4,16-디엔-3-온을 -55℃에서 테트라하이드로푸란중 리튬 트리스(1,2-디메틸프로필)하이드리도보레이트로 환원시켜 안드로스타-4,16-디엔-3β-올과 안드로스타-4,16-디엔-3α-올의 혼합물을 수득하고; 디클로로메탄/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 안드로스타-4,16-디엔-3β-올과 순수한 안드로스타-4,16-디엔-3α-올을 각각 48% 수율로 수득한다. 이들을 재결정화할 수 있다 (실온에서 사이클로헥산으로부터 안드로스타-4,16-디엔-3β-올, 및 -3O℃에서 석유 에테르로부터 안드로스타-4,16-디엔-3α-올)
사회 공포증
사회 공포증의 본질적인 특징 (진단 기준)은 DSM - IV - TR 섹션 300.23에 정의되어 있다. 사회 공포증은 주요 우울증 및 알코올 의존증 후의 세번째로 흔한 정신 질환이다. 사회 공포증을 진단하는 본질적인 기준은, 개체가, 친밀하지 않은 사람들에게 노출되고/되거나 타인으로부터 심사 받게 됨으로써 난처해질 수 있을 것이라고 믿게 되는 대부분의 (전형적으로 수가지, 및 일반적으로는 4가지 이상이 허용되는) 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황에 대한 현저하며 지속적인 공포이다.
상기의 본 발명의 배경기술 섹션하에 논의된 바와 같이, 사회 불안 장애 (DSM 코드 300.23)로도 명명되는 사회 공포증은 하기를 특징으로 한다.
(a) 친밀하지 않은 사람들에게 노출되거나 타인으로부터 심사 받을 수 있는 하나 이상의 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황에 대해 현저하고 지속적 인 공포가 있다. 개체는 창피를 당하거나 당황스러워질 만한 행동을 할까봐 (또는 불안 증상을 보이게 될까봐) 두려워한다;
(b) 두려워하는 사회적인 상황에 노출되면 거의 예외없이 불안 반응을 일으키며, 상황에 의해 반드시 나타나거나 상황에 의해 나타나기가 더 쉬워지는 공황 발작의 형태를 취할 수 있다;
(c) 공포가 과도하고 비합리적이라는 것을 자신이 알고 있다;
(d) 두려워하는 사회적인 상황 또는 일을 수행해야 하는 상황을 회피하거나 심한 불안이나 고통을 느끼며 인내한다;
(e) 회피, 불안한 예기, 두려워하는 사회적인 상황 또는 일을 수행하는 상황(들)에 있을 때의 고통으로 인해 그 사람의 정상적인 일상, 직업적 (학업적) 기능, 또는 사회적 활동이나 관계에 현저한 방해를 받거나 공포증이 있는 것에 대해 현저한 고통을 느낀다;
(g) 공포나 회피 활동이 물질에 의해 유도되는 것이 아니거나, 일반 의학적 상태나 또다른 정신 장애 때문이 아니다.
사회 공포증에는 2가지의 하위 유형이 존재한다: (i) 약 75%의 사회 공포증 환자가 앓고 있고, 공포와 회피는 다양한 사회적인 상황으로 확장되어 있는, 일반화 (분리성) 사회 공포증, 및 (ii) 사회 공포증 환자가 오직 하나의 또는 몇몇 국한된 상황을 두려워하는 특정 (비일반화) 사회 공포증. 청중 앞에서의 연설이 단연 가장 일반적으로 행하여지는 사회 공포증과 관련된 사회적 공포이다.
사회 공포증은 평생 다른 정신 질환 (특히, 정동 장애, 다른 불안 장애, 및 물질 남용 장애)과 함께 대략 81%의 중복이환율을 가질 뿐만 아니라, 비정신적 의료 장애와도 관련이 있다. 사회 공포증 환자들 사이에 있어 자살 시도가 보다 보편화되어 있고, 다수의 중증 의학적 상태를 앓고 있는 환자들보다도 사회 공포증 환자들은 일반적으로 그들의 질환 (예컨대, 말기 신장병 또는 후두암)을 보다 침입성인 것으로 간주하고 있다. 그러나, 사회 공포증은 적어도 보통 인식되고 치료되는 정신 장애중 하나라는 의견으로 강하게 일치되고 있다.
사회 공포증 및 범불안장애 사이의 차이
범불안장애 (GAD)는 DSM 코드 300.23 하에 분류되고, 하기를 특징으로 한다:
(a) 다양한 사건이나 활동에 대한 과도한 불안과 걱정 (염려되는 예기)이 적어도 6개월 이상 지속된다;
(b) 불안과 걱정을 통제하기가 어렵다;
(c) 불안과 걱정이 하기의 6가지 증상 중 3가지 이상과 관련되되, 적어도 몇몇의 증상은 지난 6개월 이상 동안 나타난 것이다: 안절부절못함 또는 긴장되거나 가장자리에 선 듯한 아슬아슬한 느낌, 쉽게 피로해짐, 주의집중의 곤란이나 정신이 멍해지는 느낌, 화를 잘 냄, 근육의 긴장, 및 수면장애(잠에 들거나 지속하기가 어려움, 또는 잠 못 이루는 불충분한 수면);
(d) 불안과 걱정의 초점이 축 I 장애의 특성, 예로서, 공황 발작에 대한 불안과 걱정 (공황 장애의 경우), 대중 앞에서 당황하는 것에 대한 불안과 걱정 (사회 공포증의 경우), 오염에 대한 불안과 걱정 (강박증의 경우), 체중 증가에 대한 불안 및 걱정 (신경성 식욕부진증의 경우), (신체화 장애의 경우) 복합적인 신체상 의 불평에 대한 불안 및 걱정, 또는 중증 질환에 대한 불안 및 걱정 (심기증의 경우)에만 국한되지 않고; 불안 및 걱정은 외상후 스트레스 장애의 기간 중에만 나타나는 것이 아니다;
(e) 불안, 걱정 또는 신체적 증상이 임상적으로 심각한 고통을 유발하거나 사회적, 직업적, 또는 다른 중요한 영역의 활동에 현저한 장해를 초래한다;
(f) 장애는 물질이나 일반적인 의학적 상태의 직접적인 생리적 효과에 기인한 것이 아니며, 기분 장애, 정신증 장애, 또는 전반적 정신 장애의 기간 중에만 나타나는 것이 아니다.
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 사회 공포증은 하나 이상의 사회적인 상황에 대한 현저하고 지속적인 공포를 특징으로 한다; 그러나, GAD는 이러한 특징적인 특성을 공유하지 않는다. 추가로, 두려워하는 상황에 노출되면 거의 예외없이 불안 반응을 일으키지만, 이는 GAD의 정의된 특징이 아니다. 사회 공포증에서, 불안은 사건과 밀접하게 관련되어 있으며, 대개는 당황스러운 상황 또는 사건으로부터 이동하거나, 당황스러운 상황 또는 사건 종료시에 완화된다 (다만, 당황스러운 상황 또는 사건이 또다르게 발생할 것으로 추후 예기되거나, 발생하는 경우에는 복귀된다). 그러나, 이는 GAD의 사례가 아니며, 특정 사건과는 무관하고, 전형적으로는 특정 사건으로부터 회피하거나, 특정 사건의 종결에 의해 완화되지도 않는다.
따라서, 사회 공포증 및 범불안장애는 구별할 수 있다. 사회 공포증은 대중 앞에서 당황스럽거나 창피한 것에 대한 개체의 공포와 관련이 있고, 전형적으로는, 필요에 의해 대중 앞에서 당황스럽고 창피함을 당할 수 있다는 개체의 공포가 해당 상황하에서 나타나거나 일어나는 상황과 연관이 있기 때문에 개체는 불안을 유발하는 상황을 피하려 한다. 이는 범불안증의 사례가 아니며, 특정의 사회적인 상황과는 연관이 없고, 전형적으로 임의의 특정 사건 또는 상황과 무관하게, 거의 연속적으로 불안을 나타낸다.
사회 공포증 환자 (특히, 성인 환자)는 대중 앞에서의 연설, 또는 시험을 치르는 것, 또는 한 무리의 사람들을 위해 식사를 준비하고 제공하는 것이 그들로 하여금 불안을 유발하게 한다는 것을 알고 있을 것이다. 그러므로, 가능하다면 그러한 상황을 피하려 할 것이며, 또는 피할 수 없다면 두려워 할 것이다. 이는 범불안증 환자의 반응과는 상이한 것으로, 범불안증 환자의 경우, 대중 앞에서 당황스럽고 창피함을 당할 수 있는 사회적인 상황이 다른 상황들보다도 특히 더 불안을 유발한다고 보기는 어렵다. 상기 언급한 바와 같이, 사회 공포증에 의해 유발되는 불안은 전형적으로 유발 사건이 종료되거나, 유발 사건으로부터 이동할 경우에는 곧 사라지고, 스트레스가 되는 사건이 재발될 경우에는 재출현한다.
한편, 범불안증 환자의 불안은 장기간 동안 지속될 수 있고, 전형적으로 특정의 상황이나 사건과는 무관하고; 환자는 평생 불안감을 느낄 수 있다. 그러한 불안이 계속됨에도 불구하고, 환자들은 그들의 공포를 통제하는데 어려움을 안고 있거나, 그들의 걱정이 사회적 또는 직업적 상황하에서 활동 능력을 방해한다는 것을 알고 있지만, 환자들은 그들의 걱정이 과도하다는 것을 인식하지 못할 수 있다.
하기 표는 사회 공포증과 범불안장애에 있어서 증상 및 행동을 비교한 것이다.
증상/불안을 일으키는 사건 사회 공포증 GAD
일반적인 불안 없음 있음
대중 앞에서의 당황스러움과 창피함에 대한 공포 있음 없음
특정 사회적인 상황하의 예기 불안 있음 없음
특정 사회적인 상황하의 불안 있음 없음
불안으로 인한 특정 사회적인 상황 회피 있음 없음
회피로 인해 정상적인 생활이 현저하게 방해받음 예 아니오
공포가 과도하거나 비합리적이라는 것을 알고 있음 예 비적용
비평 또는 거절에 대한 과민증 있음 없음
자기 주장이 어려움 예 아니오
불안 통제가 어려움 예 아니오
불안의 초점이 사회적인 상황이 아님 아니오 예
사회 공포증에 대한 증상 또는 불안을 일으키는 사건은 GAD에 대한 것과 상이하다는 것은 상기 표로부터 명확해졌다. 따라서, 사회 공포증 환자는 불안을 경험하고, GAD 환자가 경험하는 것과 동일한, 불안과 관련된 몇몇 신체적인 증상을 경험할 수 있을지라도, 사회 공포증 환자의 유발 사건, 증상, 및 행동은 GAD와는 차이가 난다. 따라서, 약리학적 개입에 의한 효과는 두 장애에 있어 서로 간에 상이할 것으로 기대된다.
GAD에 대한 약리학적 치료법은 사회 공포증에 대하여 특이적이지 않다. 세로토닌 재흡수 저해제는 우울증 치료를 위해 개발되었고, 그를 대하여 처방된다. 모노아민 옥시다제 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 트리사이클릭 항우울제, 베타-차단제, 및 GABA-작용성 신경 전달 조절제는 유사하게 불안증에는 특이적이지도 않고, 사회 공포증 치료에 특이적으로 유용하다고 밝혀진 바도 없다. 대개 약간의 효능은 있지만, 다수의 경우에 그러한 치료법은 사회 공포증을 앓는 사람에게 제공될 경우, 효과는 충분치 않거나 심지어는 효과가 없을 수 있다.
사회 공포증 치료를 위한 방법 및 조성물
치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 사회 공포증의 치료 방법을 본원에서 개시한다. 몇몇 실시태양에서, 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 환자에게 투여하고, 조성물의 몇몇 실시태양에서, 치료 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올은 사회 공포증 치료용 제약 조성물에 포함된다. 본 방법의 몇몇 실시태양에서, 사회 공포증 치료법은 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 비내로 또는 서골비 기관으로 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 비내로 또는 서골비 기관으로 투여되는 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올이다.
본 방법 및 조성물의 실시태양에서, [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올, [3α]-안드로스타-4,16-디엔-3-올, 또는 둘 다는 환자에게 비내로 투여되는데, 이는 환자에거 사회 공포증을 치료하는데 효과적인 화합물을 비-전신 전달된다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올이다. 바람직하게, 환자는 여성이다.
에어로졸 형태로 상이한 농도의 스테로이드를 국소적으로 전달하면서 특허 제5,303,703호에 기재된 다기능성 미니프로브(Multifucntional Miniprobe)®을 사용하여 범불안장애 (GAD)을 앓는 지원자로부터 서골비 수용체의 대량의 수용체 전위의 진폭 (서골비 기관의 전기기록도(electrogram) 또는 전기후각기록도(electrovomerogram))을 기록한 용량-반응 연구에서, 투여되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 유효량을 측정하였다. 이러한 전기후각도를 통해 서골비 수용체로 국소적으로 전달되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 농도 의존적 효과를 정확하게 측정할 수 있고, 최대 농도 절반인 유효 농도 50 (EC50)을 산출할 수 있다.
내측에 비-분극된 은선 기록-전극을 갖는, 동심원으로 배열되고 테플론(Teflon)® 튜브로 구성된 다기능성 미니프로브®을 사용하여 불안증 환자의 서골비 기관의 피트로 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 직접 전달하였다. 스테로이드가 전기후각도에 미치는 효과를 기록하기 위하여 다기능성 미니프로브® 기록 장치의 끝단은 쌍안 루페 및 할로겐 램프 조명의 도움을 통해 서골비 기관의 피트의 표면 점막에 배치하였다. 청정 기류로 에어로졸화된 스테로이드를 전달하기 위하여 다기능성 미니프로브® 내측 튜브를 프로필렌 글리콜중 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 공급원에 연결시키고; 서골비 기관의 피트로 전달된 과량의 스테로이드를 배출하기 위하여 외측 튜브는 부압 공급원에 연결시켰다. 표면 은선 전극으로 기록된 전기후각도를 컴퓨터로 확대하고, 연속하여 컴퓨터로 모니터하고, 양을 달리하는 수개의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 (0 (대조군) 내지 1000 피코그램 범위)에 의해 형성된 전기후각도 피크 진폭을 플롯팅하여 용량-반응 곡선을 수득하였다. A.J. 클라크(A.J. Clark) 모델에서와 같이, 수용체 점유와 반응 (전기후각도 진폭) 사이에는 선형 관계가 존재하는 바, 최대 효과의 절반이 되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 농도, EC50은 KD와 동일하다. 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 EC50은 0.5 나노그램이다(KD 안드로스타 -4,16- 디엔 -3β-올 = 0.5 ng). 100 나노그램 내지 1000 나노그램을 서골비 기관으로 직접 전달할 때 안드로스타-4,16-디엔-3β-올에 대한 전기후각도에서 거의 최대 반응을 수득하였다.
범불안장애 (GAD)를 앓는 것으로 임상적으로 진단받은 20명의 인간 여성 환자의 서골비 기관에 EC50 초과의 농도로 시험되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 직접 전달하였는데, 이는 비내 투여 후 30분간 지속하여 급성 불안 증상 점수 (해밀턴 불안(Hamilton Anxiety) (HAM-A), 코비 불안(Covi Anxiety) (COVI) 및 임상 총괄 평가(Clinical Global Impression) (CGI))를 현저히 감소시켰다 (표 1).
<표 1>
서골비 기관으로 1 나노그램의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 (ADOL)을 전달받은 후의, 범불안장애로 진단받은 환자 (n=20)에서의 평균 급성 증상 개선
평균 급성 증상 개선 = (평균 기준 점수 - 치료 후의 평균 점수)
통계학적 분석: ANOVA. 유의 수준: 95% 신뢰구간
Figure 112008025196487-pct00003
물중 제형화되고, 분무 형태로 비내로 전달되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올은 급성 불안 장애의 증상을 현저히 감소시켰다. 스테로이드는 소수성 성질을 갖고 있기 때문에 공-용매 프로필렌 글리콜 (.5% 내지 5% w/v), 에탄올 (.1% 내지 5% w/v) 및 트윈 80-R (0.01% 내지 2% w/v) 및 물 (100%가 되도록)의 도움을 통해 물에 용해시켰다. 염화벤즈알코늄 (0.01 % w/v)을 방부제로서 사용하였다. 일회분의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 비내로 전달하기 위하여 상업적으로 이용가능한 계량형의 분무 펌프 (Valois VP 7/50)를 사용하였다. 분무 펌프에 주입한 후, 각각 활성화시켜 50 ㎕의 미세한 미세소적 (평균 직경 = 700 ㎛) 분무를 전달하였다. VNO 개구부쪽으로 향해 있고, 비중격 전단 및 하단로부터 1 센티미터 거리에 배치된 분무 노즐을 사용하여 비내로 분무함으로써 VNO 부위내 비점막으로 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 전달하였다. 이러한 조건하에서 분무된 비중격의 면적을 측정하고 하기 외삽을 실시하였다:
분무된 면적의 평균 직경 (분무 플룸): 7 mm
분무된 면적 = r2 x π = (7 mm)2 x 3.14 = 154 mm2
인간 VNO 피트의 평균 반경: 1.0 mm
VNO 피트의 평균 면적: r2 x π = (1 )2 x 3.14 = 3.14 mm2
분무 펌프 VP 7/50으로 분무된 비점막 대 VNO 피트 면적비:
분무된 면적/VNO 피트 면적 =154 mm2/3.14 mm2 = 51.3 (대략 = 50)
50 ㎕의 비내 분무를 사용하여 서골비 기관의 피트로 전달된 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 유효량에 대한 일례는 표 2에 제시한다.
<표 2>
계량 분무 펌프 VP7/50으로 비내 분무 전달허였을 때 서골비 기관의 피트에 도달한 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 (MW = 272.43)
Figure 112008025196487-pct00004
환자의 서골비 기관의 피트에 전달된 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 유효량은 1 나노그램으로, 이는 EC50의 대략 2배이다. 이러한 양은 사회 불안증 증상을 현저하게 개선시켰다 (표 1 참조).
안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 제약 제형은 임의로, 조성물의 안정성 및 휘발성을 증진시키고/거나, 용액내 산물을 유지시키는데 충분한 양으로 조성물에 첨가되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 부형제의 일례로는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 트윈 80-R, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 생체중합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 조성물은 연무제 형태로 비내 투여되기 적합한, 프로필렌 글리콜을 포함하는 용액으로 혼입될 수 있다.
조성물은 탈이온수를 사용하여 수용액내로 희석시킴으로써 인산염 완충액을 첨가하여 pH 7.4로 조정된, 액상 분무제로서 비내로 전달하기 위한 제약 제형을 제조할 수 있다. 그러한 제약 제형은 ADOL, 1 % 내지 5% 프로필렌 글리콜, 0.05 내지 1 % 트윈 80-R, 인산염 완충액 및 탈이온수 (필요한 경우)로 구성된다.
본원에서 사용되는 제약 제형은 특정 유형의 제형, 즉, 연무제, 액제, 겔제, 연고제 등에 적합화된 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 (또는 부형제 또는 비히클로도 명명된다)를 함유한다. 비히클은 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 또는 제형의 다른 성분들에 악영향을 주지 않는, 자연적으로 발생되거나 합성되 화합물 또는 물질로 구성된다. 본원에서 사용하기 적합한 담체는 물, 실리콘, 왁스, 석유 젤리, 프로필렌 글리콜, 리포좀, 및 여러 다른 물질을 포함한다.
본 발명의 제약 제형은 전형적으로 특이적인, 미리 예정된 약제 방출 프로파일을 제공하는 약물 전달 시스템; 즉, 1회분 또는 다회분 계량 전달 장치내 함유되어 있다. 그러한 시스템은 예를 들면 계량 분무 펌프, 에어로졸 및 코 흡입기를 포함할 수 있다.
약물 전달 플랫폼은 분사제로서 공기를 사용하여 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 산제를 전달할 수 있는 에어로졸을 포함한다. 산제는 직경이 10 내지 500 ㎛인 입자와, 농도와 입자 크기를 비내 전달에 적합하도록 하는 부형제로서의 카제인, 덱스트로스 또는 락토스과 혼합된 본래의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 결정으로 구성된다.
사회 공포증 치료용 장치는 환자에게 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 전달하도록 적합화된 약물 전달 장치일 수 있다. 전달되는 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올, 안드로스타-4,16-디엔-3α-올, 또는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 및 안드로스타-4,16-디엔-3α-올, 둘 다일 수 있다. 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드는 액제, 연무제, 또는 연고제, 또는 임의의 다른 형태로 전달될 수 있다. 그러한 약물 전달 장치는 환자의 서골비 기관으로 안드로스타-4,16-디엔-3-올 스테로이드를 전달하기 위한, 예컨대, 튜브 또는 노즐과 같은 신장부를 포함할 수 있다. 신장부는 환자의 비도내로 삽입되기에 적합한 얇은 관상부일 수 있거나, 얇은 가요성의 관상부일 수 있다.
박동성 방출 프로파일을 제공할 수 있는 다른 약물 전달 플랫폼은 코 또는 윗입술 부근 얼굴의 피부에 적용되는, 광유 또는 프로필렌 글리콘 기반 면봉 또는 연고제로부터 국부 연무제를 통해 전달되는 것을 포함한다. 이러한 전달 방법은 연고제 또는 면봉으로부터 비도로 전달되는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 연무제의 담체로서 호흡시의 공기 움직임을 이용할 것이다. 그러한 전달이 약물을 지속적으 로 또는 장기간에 걸쳐 제공한다.
경점막 전달은 분무제 제형으로 전달되는 물-기반 용액으로부터 비도로 이루어질 수 있다. 물 기반 용액은 예를 들면, 상기 기술된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
안드로스타-4,16-디엔-3β-올 제형에 첨가될 수 있는 다른 부형제로는 예를 들면, 예를 들면, 기본 향료, 예컨대, 바닐라 향료 또는 꽃 향료와 같은 취기제를 포함한다. 비내로 전달되는 약물의 효과를 증진시키기 위하여 바닐라 향료 또는 꽃 향료를 사용함으로써 환자를 "준비"시키거나 "조정"할 수 있다. 안드로스타-4,16-디엔-3β-올은 무취이기 때문에, 향료를 제형내 첨가하는 것이 환자에게 비도로의 약물 전달 유효성을 지시할 것이다. 또한, 향료의 부재는 비도로 화합물이 전달되지 못했음을 지시하거나, 전달 장치가 비어있음을 지시할 것이다.
안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 비내로 전달하기 적합한 장치는 하기를 포함한다:
A) 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 함유하는, 15 ㎕ 내지 100 ㎕, 및 10 ㎕ 이상 내지 500 ㎕ 이하 용량의 물 기반 분무제를 비도로 전달하는 계량 분무 펌프. 비중격 점막의 약 5 mm 내지 약 20 mm, 특히, 약 10 mm 내지 약 15 mm 사이에 배치된 도포구 (노즐) 팁의 사용으로 분무되는 비점막의 평균 면적은 약 154 mm2이다. 비점막 면적 대 서골비 기관 면적의 비는 약 50:1이다. 코에 대한 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 유효량을 표 2에 제시한다;
B) 분말 형태의 또다른 부형제 (예로서, 카제인, 덱스트로스 또는 수크로스)와 함께 제형화된, 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 비도로 전달하는 분말형의 코용 도포구. 분말 입자 크기는 전형적으로 약 10 내지 약 500 ㎛, 특히, 약 100 내지 약 300 ㎛이다. 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 유효량을 표 2에 제시한다;
C) 프로필렌 글리콜중 안드로스타-4,16-디엔-3β-올이 면 (USP) 펠릿에 함침된 증기형의 코용 전달 장치. 호흡시, 흡입시, 또는 냄새를 맡을 때에 장치로부터의 연무제가 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 비도로 전달한다.
D) 윗입술 또는 안면 피부에 국소, 국부 적용하기 위한, 광유 기반 연고제, 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 액제내 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 함유하는 면봉. 호흡 (흡기)이 연무제 제형내의 유효량의 물질을 4 내지 6시간의 기간 동안 비도로 운반한다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하고자 함이다.
사회 공포증 증상을 관리하기 위하여 1회분의 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올을 사용한 2상의 무작위, 이중맹, 교차 연구
하기는 보메로페린 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올이 사회 공포증을 앓고 있는 인간 여성 환자에게 미치는 영향에 대한 연구를 기술한다.
본 연구는 사회 공포증으로 임상적인 진단을 받은 40명의 환자를 포함하였 다. 각각의 환자들은 하기 이중맹 처리군들중 하나로 무작위로 지정하였다: 800 나노그램의 [3β]-안드로스타-4,16-디엔-3-올 또는 위약을 분무 형태로 비내로 전달하였다. 각각의 환자는 하기와 같은 단계 치료에 참여하였다.
1차 방문: 환자는 연구 센터를 방문하고, 방문시 하기 활동을 수행하였다: 도전-전: 연구 센터에 도착한 후, 환자는 본인의 일반적인 불안 증상에 대한 자기 보고서를 완성하였다. 대중 앞에서의 연설 도전: 환자는 각 비공에 (50 마이크로리터) 위약 분무제를 투여받은 후, 대중 앞에서의 연설 도전에 관한 방법에 대해 설명을 들었다. 연설을 평가하고, 비디오 녹화하는 여러 사람의 청중 앞에서 원고없이 하는 4분 연설을 여러 주제중 하나를 가지고 준비하도록 환자에게 4분의 시간을 주었다. 준비 기간이 끝난 후 즉시, 환자는 본인의 예기 불안에 대한 자기 보고서를 완성한 후, 조사자는 환자의 예기 불안에 대하여 평가하였다. 환자 본인이 연설을 하였다. 연설을 마친 후 즉시, 환자는 연설 당시 경험한 불안에 대하여 자기 보고서를 완성하였다. 이어서, 조사자는 환자가 경험한 불안에 대하여 평가하였다. 사회적인 상호작용 도전: 대중 앞에서의 연설 도전을 마친 후 대략 1시간째에 환자는 각 비공에 다른 회분의 위약을 투여받은 후, 환자가 가장 두려워하는 사회적인 상호작용 상황들중 하나에 적합한 사회적인 상호작용 도전에 대하여 환자에게 설명하였다. 이어서, 환자는 본인의 예기 불안에 대한 자기 보고서를 완성하고, 조사자는 환자의 예기 불안에 대하여 평가하였다. 환자는 4분간의 모의 사회적인 상호작용에 참여하고, 이때 여러 평가자들이 관찰하였고, 비디오 녹화하였다. 사회적인 상호작용을 마친 후 즉시, 환자는 상호작용 당시 경험한 불안에 대하여 자기 보고서를 완성하였다. 이어서, 조사자는 환자가 경험한 불안에 대하여 평가하였다. 1차 방문 동안 대중 앞에서의 연설 또는 사회적인 상호작용 도전시 위약에 대하여 반응한 환자들은 이 시점에서 본 연구로부터 마무리되었다. 1차 방문시 위약에 대하여 반응하지 않는 환자는 2차 방문에 참여하였는데, 2차 방문시에는 무작위적으로 위약을 다시 투여하거나, 분무제 형태로 800 나노그램의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 각 비공에 전달하였다 (총 투여량 = 1,600 나노그램). 각 환자는 도전을 받았고, 또한 1차 방문시 실시된 것과 동일한 방법을 사용하여 불안 증상을 점수화하였다.
결과: 1차 방문시, 각각의 대중 앞에서의 연설 예기, 대중 앞에서의 연설 수행, 사회적인 상호작용 및 일을 수행해야 하는 사회적인 상호작용에 대하여 수득된 평균 점수를 2차 방문시 수득된 평균 점수 (동일 파라미터)로부터 감산하였다. 결과는 증상 개선의 측정치이다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올은 위약보다 보다 더 많이, 그리고 현저하게 증상 개선을 유도하였다.
군들간의 및 환자내에서의, 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 처리군과 위약 처리군들 사이의, 통계학적으로 유의적인 차이는 사회적인 상호작용 및 대중 앞에서의 연설 동안의 예기 및 수행 불안에 대하여 입증되었다. 예기 및 수행 불안 점수는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올을 투여한지 5분 후에 뚜렷하게, 그리고 현저하게 감소되었다 (개선). 그러므로, 중간 정도 내지 중증의 급성 불안증 증상을 치료하는 안드로스타-4,16-디엔-3β-올의 효능이 입증되었다.
<표 3>
1600 나노그램의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 (ADOL)을 비내로 전달하여 범사회 공포증으로 진단받은 환자 (n=40)를 급성 치료하였을 때 위약과는 현저히 상이한 증상을 개선시킨다.
증상 개선 = 평균 기준 점수 - 치료 후의 평균 점수
통계학적 분석: ANOVA. 유의 수준: 95% 신뢰구간
Figure 112008025196487-pct00005

Claims (25)

  1. 유효량의 안드로스타-4,16-디엔-3β-올 및 비내로 허용가능한 부형제를 포함하는, 치료를 필요로 하는 여성에서 사회 공포증의 급성 치료를 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유효량이 100 pg 내지 100 ㎍인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 유효량이 1 ng 내지 100 ㎍인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 유효량이 10 ng 내지 1 ㎍인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 연고제인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 산제인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 에어로졸에 의해 투여되는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 액제인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 액제가 물-기반 용액인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 치료가 5시간 미만의 지속 기간 동안 치료 효과를 갖도록 하는 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료가 3시간 미만의 지속 기간 동안 치료 효과를 갖도록 하는 것인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 치료가 1시간 미만의 지속 기간 동안 치료 효과를 갖도록 하는 것인 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 사회 공포증이 일반화 사회 공포증인 것인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 사회 공포증이 특정 사회 공포증인 것인 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 사회 공포증이 사회적인 상황에 대한 공포인 것인 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 사회 공포증이 청중 앞에서의 연설에 대한 공포인 것인 제약 조성물.
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  18. 삭제
  19. 삭제
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