MX2008003219A

MX2008003219A - Tratamiento agudo de la fobia social.

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Publication number: MX2008003219A
Application number: MX2008003219A
Authority: MX
Inventors: Monti-Bloch Louis
Original assignee: Pherin Pharm Inc
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2008-03-18
Also published as: US20130172305A1; WO2007030800A2; US20070059249A1; EP1957121A2; EP1957121B1; EP1957121A4; ES2398576T3; US8309539B2; CN101304769A; AU2006287295A1; CN101304769B; KR101368003B1; CA2621486A1; DK1957121T3; WO2007030800A3; JP5143740B2; JP2009507832A; BRPI0615786A2; CA2621486C; KR20080044338A

Abstract

Se proporcionan metodos y composiciones para el tratamiento de la fobia social, que incluyen administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4,16-dien-3- o1 a un individuo con necesidad del tratamiento y una composicion farmaceutica para el tratamiento de la fobia social que tiene una cantidad terapeuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4,16-dien-3-o1. Las cantidades terapeuticamente efectivas pueden ser por ejemplo, entre aproximadamente 100 picogramos y aproximadamente 100 microgramos o entre aproximadamente 1 nanogramo y aproximadamente 10 microgramos o entre aproximadamente 10 nanogramos y aproximadamente 1 microgramo de un esteroide de androsta-4,16-dien-3-o1. La administracion del compuesto de androsta-4,16-dien-3-o1 es preferentemente una administracion intranasal en los pasajes nasales y el organo vomeronasal del individuo. Un esteroide de androsta-4,16-dien.3-o1 preferido es [3(]-androsta-4,16-dien-3-o1. En algunas modalidades de los metodos, tanto [3(]-androsta-4,16-dien-3-o1 como [3(]-androsta-4,16-dien-3-o1 se administra a un paciente y se incluyen en una composicion farmaceutica para el tratamiento de la fobia social.3.

Description

TRATAMIENTO AGUDO DE LA FOBIA SOCIAL Campo de la Invención Esta invención se refiere al método y composiciones para tratar la fobia social. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente de E.U. No. 5,883,087, "Esteroides de androstano como iniciadores neuroquímicos del cambio en la función hipotalámica humana y composiciones y métodos farmacéuticos relacionados" ("Androstane steroids as neurochemical inhitiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods") describe una cantidad de androstanos como vomeroferinas, i.e., compuestos que actúan sobre el órgano vomeronasal de un humano para modificar la función hipotalámica y reivindica un método para modificar una función hipotalámica de un individuo al administrar al órgano vomeronasal del individuo una dosis unitaria de hasta aproximadamente 100 µg de androsta-4, 16-dien-3ß-ol, tal como administrarse a una mujer para dar como resultado la reducción del estrés pre-menstrual . La Patente de E.U. No. 5,965,552, una continuación de la Patente de E.U. No. 5,883,087, reivindica un método para reducir la ansiedad mediante la administración vomeronasal de androsta-4, 16-dien-3ß-ol . Sin embargo, ninguna de estas patentes identifica la "ansiedad" en algún detalle o describe algún dato que demuestre el efecto reivindicado. El Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales - Cuarta Edición, DSM-IV-TR (Revisión del Texto) , Washington, DC, USA 2000, es el manual de diagnóstico estándar para trastornos mentales. Divide los trastornos de ansiedad en varias categorías y sub-categorías; trastornos de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico (con o sin agorafobia) , trastorno del estrés post-traumático y fobias (incluyendo la fobia específica y fobia social). La fobia social, también llamada trastorno de ansiedad social, se clasifica bajo el Código DSM 300.23 y se caracteriza por: (a) un temor marcado y persistente de una o más situaciones sociales o de comportamiento en las cuales la persona se expone a personas extrañas o a un posible escrutinio por otros. Los temores individuales de que él o ella actuarán en una forma (o mostrarán síntomas de ansiedad) que será humillante o embarazosa; (b) la exposición a la situación social temida provoca casi invariablemente ansiedad, la cual puede tomar la forma de una obligación condicional o un ataque de pánico condicionalmente predispuesto; (c) la persona reconoce que el temor es excesivo o no razonable; (d) la situaciones sociales o de comportamiento temidas se evitan o además se evitan o además se soportan con intensa ansiedad o angustia; y (e) la evitación, la expectación ansiosa o la angustia en la(s) situación (es ) social(es) o de comportamiento temidas interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, funcionamiento ocupacional (académico) o actividades o relaciones sociales o existe una angustia marcada acerca de tener la fobia; y (g) el miedo o evitación no se induce por sustancia o se debe a una condición médica general u otro trastorno mental. El inicio de la fobia social ocurre con frecuencia a temprana edad, aunque en muchos casos los individuos inician a sufrirla en la adolescencia o edad adulta. La fobia social se reporta ser el trastorno de ansiedad más común con un 1 año de prevalencia del 7% al 8% y una prevalencia del tiempo de vida del 13% al 14%. Se diagnostica ligeramente con más frecuencia en mujeres que en hombres. La fobia social tiende a ser un trastorno crónico con periodos de exacerbación, con una duración promedio reportada de la afección de aproximadamente 20 años. Se considera que puede existir un componente genético ya que los parientes cercanos de quienes sufren de la fobia social se encuentran en mayor riesgo que la población general. Dado el alto grado de carga de la afección en la fobia social, su tratamiento se ha vuelto una prioridad principal. Los tratamientos actuales para la fobia social incluyen tanto medidas psicosociales como farmacológicas. Dos importantes tratamientos psicosociales son la psicoterapia de exposición y la psicoterapia conductual cognoscitiva, mientras que las medidas farmacológicas varían ampliamente y son de dos tipos: tratamientos crónicos y tratamientos agudos. Los tratamientos crónicos para la fobia social son tratamientos que se administran crónicamente, ya sea o nó que la víctima de la fobia social se encuentre próximo a experimentar o experimenta una situación social o de comportamiento . Estos tratamientos generalmente involucran la administración de los fármacos que se utilizan comúnmente para el trastorno de ansiedad generalizado o trastorno de pánico, tal como inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs, e.g., fenelcina, tranilcipromina, seligilina y pergolida) y antidepresivos tricíclicos (e.g., nortriptilina y amitriptilina) y más recientemente, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs, e.g., fluoxentina y paroxentina) e inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefriña (SNRIs, e.g., venlafaxina y nefazodona) . Aunque estos tratamientos son razonablemente efectivos para evitar la ansiedad/pánico de la fobia social cuando la víctima experimenta una situación social o de comportamiento, pueden tener al menos tres desventajas significativas. La primera es que tienen un inicio muy lento de acción. Cada uno de estos fármacos requiere un periodo de varias semanas antes de volverse eficaz, aunque una vez que se pasa este periodo inicial, permanece efectivo con la administración crónica. Así, estos fármacos no pueden utilizarse para proporcionar un alivio rápido cuando una víctima de fobia social encuentra una situación social o de comportamiento . La segunda es que su uso se acompaña frecuentemente por efectos colaterales indeseables significativos. Por ejemplo, los MAOIs se asocian con la hipotensión ortostática, la elevación moderada sostenida de la presión sanguínea diastólica, reacciones a ciertos alimentos (e.g., queso y vino rojo) ; los tricíclicos se asocian con la toxicidad cardiaca, hipotensión ortostática, mareos, taquicardia, palpitaciones, visión borrosa, boca seca, retención urinaria e hipertrofia de próstata; y las SSRIs y SNRIs se asocian frecuentemente con la disfunción sexual, dolores de cabeza y náusea. Por lo tanto, la eficacia de estas terapias con fármacos debe valorarse siempre cuidadosamente contra los potenciales efectos adversos del fármaco.

La tercera es que no se encuentra disponible evidencia a través de la investigación clínica controlada que muestre que la continuación de la terapia con fármaco o mantenimiento de la terapia con fármaco con los tratamientos farmacológicos antes mencionados sea efectiva para evitar la recaída o recurrencia . También, estos tratamientos crónicos pueden ser msatisfactorios para victimas cuya fobia social no es severa, ya sea debido a que tienen un umbral mayor para el inicio de la ansiedad/pánico de fobia social en respuesta a una situación social o de comportamiento o debido a su nivel de ansiedad/pánico cuando la situación social o de comportamiento que se experimenta es menor. Los tratamientos agudos para la fobia social son tratamientos que se administran cuando la víctima se encuentra próximo a experimentar o se encuentra ya experimentando una situación social o de comportamiento. Los bloqueadores beta tales como seligilma y pergolida se utilizan como un tratamiento agudo para la fobia social, pero son solamente efectivos cuando, dosificados suficientemente por adelantado al evento activador, el fármaco (el cual se administra oralmente) se absorbe del tracto Gl, entra al sistema circulatorio, cruza la barrera sangre-cerebro y se une a los receptores en el cerebro. Así, deben administrarse a al menos de 30 a 60 minutos antes de que la víctima experimente el evento activador. Por lo tanto son solo de un valor limitado debido a que la víctima de la fobia social no puede ser capaz de predecir la ocurrencia de un evento activador y prepararse para ello al administrar el bloqueador beta; y su uso frecuentemente se acompaña por efectos colaterales indeseables tales como la hipotensión ortostática, elevación moderada sostenida de la presión sanguínea diastólica y reacciones a ciertos alimentos. No existen tratamientos agudos actuales para la fobia social que sean efectivos para remediar la ansiedad de la fobia social una vez que la víctima ya se encuentra experimentando una situación social o de comportamiento. Por lo tanto existe la necesidad de un tratamiento efectivo para la fobia social, incluyendo un tratamiento que pueda administrarse efectivamente cuando una víctima de la fobia social se encuentre próxima a experimentar o se encuentra ya experimentando una situación social o de comportamiento como tratamiento agudo, especialmente un tratamiento que pueda administrarse de manera efectiva cuando la víctima ya se encuentra experimentando una situación social o de comportamiento; y especialmente un tratamiento que no se acompañe por los efectos colaterales indeseables que se asocian con los tratamientos actuales. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los métodos para tratar la fobia social en un individuo incluyen administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol. En algunas modalidades de los métodos, se administra a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol y en algunas modalidades de las composiciones se incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un androsta-4, 16-dien-3-ol en una composición farmacéutica para el tratamiento de la fobia social. Las cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser por ejemplo, entre aproximadamente 100 picogramos y aproximadamente 100 microgramos o entre aproximadamente 1 nanogramo y aproximadamente 10 microgramos o entre aproximadamente 10 nanogramos y aproximadamente 1 microgramo de un androsta-4 , 16-dien-3-ol . El compuesto de androsta-4 , 16-dien-3-ol se administra preferentemente a los pasajes nasales y al órgano vomeronasal del individuo. El individuo es preferentemente un sujeto humano. En las modalidades, el esteroide androsta-4 , 16-dien-3-ol es [3ß] -androsta- , 16-dien-3-ol. En las modalidades de los métodos, el individuo es una mujer. En las modalidades adicionales, el esteroide androsta-4 , 16-dien-3-ol es [3a] -androsta-4 , 16-dien-3-ol . En algunas modalidades de los métodos, tanto [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol como [3a] -androsta-4 , 16-dien-3-ol se administran a un paciente y en algunas modalidades de las composiciones, tanto [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol como [3a] -androsta-4 , 16- dien-3-ol se incluyen en una composición farmacéutica para el tratamiento de la fobia social. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la fobia social, que comprende administrar una cantidad efectiva de un androsta-4 , 16-dien-3-ol, tal como androsta-4 , 16-dien-3ß-ol al órgano vomeronasal de una persona con necesidad de tal tratamiento. En las modalidades de los métodos el compuesto es preferentemente [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol . En las modalidades adicionales, los métodos pueden comprender la etapa de administrar a los pasajes nasales y al órgano vomeronasal del individuo tanto [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol como [3a] -androsta-4 , 16-dien-3-ol. En las modalidades, la etapa de administración puede comprender administrar a los pasajes nasales y al órgano vomeronasal del individuo una dosis unitaria de androsta-4 , 16-dien-3-ol . Una dosis unitaria de androsta-4 , 16-dien-3-ol tal como una dosis unitaria de [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol puede ser de hasta aproximadamente 100 microgramos del compuesto o compuestos. En las modalidades de la invención, la cantidad de androsta-4, 16-dien-3-ol, tal como [ 3ß] — androsta- , 16-dien-3-ol que se administra al paciente es entre aproximadamente 100 picogramos y aproximadamente 100 microgramos. En otras modalidades, la cantidad del compuesto o compuestos de androsta-4 , 16-dien-3-ol, tal como [3ß]-androsta-4 , 16-dien-3-ol que se administra es entre aproximadamente 1 nanogramo y aproximadamente 10 microgramos o entre aproximadamente 10 nanogramos y aproximadamente 1 microgramo. Aspectos adicionales incluyen el uso de un androsta-4, 16-dien-3-ol, tal como androsta-4, 16-dien-3ß-ol, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fobia social; composiciones para el tratamiento de la fobia social, que comprenden un androsta-4, 16-dien-3-ol, tal como androsta-4 , 16-dien-3ß-ol y un excipiente nasal aceptable; y dispositivos para el tratamiento de la fobia social, conteniendo los dispositivos un androsta-4 , 16-dien-3-ol, tal como androsta-4, 16-dien-3ß-ol y que se adaptan para suministrar una dosis efectiva del androsta-4 , 16-dien-3-ol intranasalmente y al órgano vomeronasal. En las modalidades, los dispositivos para el tratamiento de la fobia social contienen androsta-4 , 16-dien-3ß-ol y se adaptan para suministrar una dosis efectiva del androsta-4 , 16-dien-3ß-ol intranasalmente y al órgano vomeronasal. Los métodos también pueden incluir preparar una composición farmacéutica de un compuesto de androsta-4 , 16-dien-3-ol, tal como [3ß] -androsta- , 16-dien-3-ol disuelto en un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser un ungüento, un polvo, un líquido o un aerosol. Los métodos también incluyen preparar una composición farmacéutica que contiene [3a] -androsta-4 , 16- d?en-3-ol o pueden incluir preparar una composición farmacéutica que contiene tanto [3ß] -androsta-4 , 16-d?en-3-ol como [3a] -androsta-4 , 16-d?en-3-ol, en la cual el compuesto o compuestos de androsta-4 , 16-d?en-3-ol pueden disolverse en un portador farmacéuticamente aceptable, un ungüento, un polvo, un líquido o un aerosol. Los nuevos métodos y composiciones descritos en la presente incluyen también una composición farmacéutica adaptada para la administración nasal en un sujeto humano para aliviar los síntomas de la fobia social. Tal composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-d?en-3-ol y un portador farmacéuticamente aceptable. El esteroide de androsta-4 , 16-d?en-3-ol puede ser [3ß] -androsta-4 , 16-d?en-3-ol, [3a]-androsta-4, 16-d?en-3-ol o ambos. Estas sustancias pertenecen a una familia de esferoides llamada "vomerofennas" que modulan la función cerebral a través de las estimulaciones de los receptores quimiosensoriales nasales. Tal composición farmacéutica puede tener aproximadamente 100 microgramos del esteroide androsta-4 , 16-d?en-3-ol en un portador farmacéuticamente aceptable o puede tener entre aproximadamente 100 picogramos y aproximadamente 100 microgramos. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 1 nanogramo y aproximadamente 10 microgramos de androsta-4, 16-d?en-3-ol o entre aproximadamente 10 nanogramos y aproximadamente 1 microgramo de androsta- , 16-d?en-3-ol . El portador farmacéuticamente aceptable puede combinarse con el androsta-4 , 16-d?en-3-ol para proporcionar un ungüento, un polvo, un líquido o un aerosol. Así, las composiciones farmacéuticas pueden incluir [3ß] -androsta-4 , 16-d?en-3-ol, [3a] -androsta-4 , 16-d?en-3-ol o ambos . Las modalidades preferidas de la invención incluyen uno o mas de lo siguiente: (a) androsta- , 16-d?en-3ß-ol es el ingrediente activo único administrado; (b) el androsta-4 , 16-d?en-3ß-ol se administra para el tratamiento agudo de la fobia social o (bl) el androsta-4 , 16-d?en-3ß-ol se administra para el tratamiento crónico de la fobia social, (c) el androsta-4 , 16-d?en-3ß-ol se administra en una composición farmacéutica y/o mediante un dispositivo de suministro; (d) la composición contiene androsta-4 , 16-d?en-3a-ol y un excipiente. Ya que el androsta-4, 16-d?en-3a-ol es inoloro, la composición incluye un odorante como excipiente para asegurar al paciente que la administración alcanza los pasajes nasales, esto también ayudará a mejorar el efecto del androsta-4 , 16-d?en-3a-ol . (e) una cantidad efectiva de androsta-4 , 16-d?en-3ß-ol administrado al órgano vomeronasal puede estar entre aproximadamente 100 pg y aproximadamente 100 µg, especialmente entre aproximadamente 1 ng y aproximadamente 10 µg, particularmente entre aproximadamente 10 ng y aproximadamente 1 µg . La proporción del área receptora del órgano vomeronasal al área cubierta por la pluma del dispositivo de suministro es de típicamente aproximadamente 100:1. Por lo tanto, la cantidad efectiva de androsta-4 , 16-d?en-3a-ol administrada mtranasalmente se encuentra entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 10 mg, especialmente entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 1 mg, particularmente entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 100 µg . Para la administración del androsta-4 , 16-d?en-3a-ol a la ventana de la nariz, formulado en un ungüento, la cantidad efectiva de androsta- , 16-d?en-3a-ol en el ungüento se encuentra entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 100 mg, especialmente entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 10 mg, particularmente entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 1 mg . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se administran nasalmente a sujetos humanos, los esferoides de androsta-4 , 16-d?en-3-ol y particularmente [3ß] -androsta-4 , 16-d?en-3-ol, son efectivos para tratar el trastorno de ansiedad social en individuos humanos, particularmente mujeres humanas. Estos compuestos se cree que se unen específicamente a los receptores quimiosensoriales de ciertas células neuroepiteliales nasales y se cree que esta unión genera una serie de respuestas neurofisiológicas que ayudan al alivio de los síntomas y en el tratamiento del trastorno de ansiedad social en humanos. Uno o ambos enantiómeros de esteroides de androsta-4, 16-dien-3-ol pueden administrase a un sujeto humano para tratar el trastorno de ansiedad social. El enantiómero ß, [3ß]-androsta-4 , 16-dien-3-ol (también llamado "androsta- , 16-dien-3ß-ol"), parece ser más potente y es inoloro. El enantiómero a ( [3a] -androsta-4 , 16-dien-3-ol (también llamado "androsta-4 , 16-dien-3a-ol") ) tiene un olor agradable y puede administrarse a pacientes e incluirse en composiciones con el enantiómero ß para impartir un olor agradable así como por sus efectos farmacológicos. Las estructuras químicas de los dos enantiónmeros de androsta-4 , 16-dien-3-ol se ilustran abajo, con [3ß]-androsta-4 , 16-dien-3-ol mostrado como la Fórmula I: Fórmula I ( [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol) Y [3a] -androsta-4, 16-dien-3-ol mostrado como la Fórmula II Fórmula II ( [3a] -androsta- , 16-dien-3-ol) De iniciones "Fobia social" (también llamado "trastorno de ansiedad social") es un trastorno mental que tiene las características de diagnóstico antes tratadas y como se define bajo el Código DSM 300.23 como se trata en los ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN. Una "situación social o de comportamiento" en la fobia social incluye una situación en la cual una persona se encuentra en un lugar o situación a partir de la cual el escapar no puede ser disponible de manera inmediata; el temor persistente que una o más situaciones puedan exponer a la persona a un escrutinio por otros inusual o inaceptable haciendo que la persona actúe de manera inapropiada; y el temor persistente de un objeto o situación circunscrito. La exposición a estos estímulos usualmente conducirá a los síntomas inmediatos de la ansiedad. Así, los ejemplos incluyen decir la ocurrencia inminente de una situación social en la cual la víctima teme avergonzarse (tal como decir que debe dar un discurso) y la ocurrencia real de una situación social en la cual la víctima teme avergonzarse (tal como introducirse a un grupo de extraños) . La ansiedad anticipada es común y las víctimas de fobia social típicamente intentan evitar estos estímulos, lo cual puede conducir a la desorganización de la vida diaria. "Respuesta" es la respuesta experimentada por la víctima durante la situación de crisis (e.g., síntomas de ansiedad incluyendo ataque de pánico, taquicardia, transpiración y dificultad para respirar) . El "tratamiento agudo" de la fobia social incluye reducir el nivel de respuesta en una persona que sufre fobia social quien se encuentra experimentando un evento activador y reducir o evitar la respuesta a la fobia social en una persona que sufre de fobia social, quien se encuentra próxima a experimentar una situación social o de comportamiento (incluyendo, en ambos casos, elevando tanto el umbral para el inicio de la respuesta como disminuyendo la intensidad de la respuesta) . Se pretende que un tratamiento agudo tenga un efecto relativamente temporal de duración relativamente corta, tal como de menos de una hora o menos de aproximadamente cinco horas de duración.

El "tratamiento crónico" de la fobia social incluye reducir el nivel de respuesta en una persona que sufre de fobia social sobre una base relativamente de largo plazo o sobre una base continua. Tal tratamiento puede tener efectos que incluyen por ejemplo, tanto elevar el umbral para el inicio de la respuesta como disminuir la intensidad de la respuesta. Se propone que un tratamiento crónico tenga un efecto relativamente prolongado de duración relativamente larga, tal como más de aproximadamente cinco horas o más de aproximadamente un día o más de aproximadamente dos días de duración . El "tratamiento de continuación" de la fobia social incluye la administración diaria de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol, para incluir tanto el tratamiento con un periodo de acción relativamente corto (e.g., unas cuantas horas) como el tratamiento de duración relativamente mayor (e.g., más de un periodo de muchos días e incluyendo las administraciones repetidas durante uno, dos o más días) . El tratamiento por un periodo corto puede ser particularmente adecuado para e.g., tratamiento para el día laboral o para un evento social en la tarde. El tratamiento para una duración relativamente mayor puede ser particularmente adecuado para situaciones esperadas para durar por un periodo mayor a tiempo. En cualquiera de los casos, tales tratamientos se dirigen a reducir el nivel de respuesta en una persona que sufre fobia social quien se encuentra experimentando una situación social o de comportamiento y reducir o prevenir la respuesta de la fobia social en una persona que sufre de fobia social quien se encuentra próximo a experimentar una situación social o de comportamiento (incluyendo en ambos casos, alcanzar el umbral para el inicio de la respuesta y disminuir la intensidad de la respuesta) . Una "cantidad efectiva" de androsta- , 16-dien-3ß-ol es la cantidad que, cuando se administra al órgano vomeronsal de una persona que sufre de fobia social, es suficiente para lograr el tratamiento de la fobia social. La cantidad efectiva es una cantidad que si se administra de manera sistemática, sería inefectiva para lograr el tratamiento de la fobia social pero que es efectiva cuando se administra al VNO. "Comprender" es un término de inclusión y no de limitación y requiere la presencia del elemento nombrado mientras no excluye la presencia de otros elementos. Así, por ejemplo, una composición que comprende androsta-4 , 16-dien-3ß-ol es una que contiene androsta-4 , 16-dien-3ß-ol y opcionalmente contiene otros ingredientes activos y/o excipientes . A menos que el contexto lo requiera de otro modo, el singular incluye el plural. Así, por ejemplo, "un excipiente" puede incluir uno o más excipientes.

Un tratamiento "crónico" es un tratamiento propuesto para tener un efecto terapéutico de duración relativamente larga. Por ejemplo, puede proponerse un tratamiento crónico para tener un efecto terapéutico con una duración mayor a aproximadamente cinco horas; o mayor a aproximadamente un día; o mayor a aproximadamente dos días; o más . Un tratamiento "agudo" es un tratamiento propuesto para tener un efecto terapéutico de duración relativamente corta. Por ejemplo, un tratamiento agudo puede proponerse para tener un efecto terapéutico de menos de aproximadamente cinco horas; o de menos de aproximadamente tres horas; o de menos de aproximadamente una hora; o menos. Órgano vomeronasal y vomeroferinas El órgano vomeronasal ("VNO"; también conocido como "órgano de Jacobson") es un órgano quimiosensible bilateral encontrado en la mayoría de los vertebrados incluyendo los humanos. En mamíferos, se accesa a este órgano a través de las ventanas de la nariz y se ha asociado con la recepción de feromonas en la mayoría de las especies (ver en general Muller-Sch arze y Silverstein, Chemical Signáis, Plenum Press, New York (1980); Monti-Bloch, L. et al., Journal of Steroid Biochemestry and Molecular Biology (1991). Vol. 39(4): 573-582; Monti-Bloch, L., et al., Annals of the New York Academy of Sciences (1998). Vol. 855: 373-389). Los axones de los neuroepitelios del órgano vomeronasal, ubicados en el supra palatinal, forman el nervio vomeronasal y tienen la entrada directa al hipotálamo y la amígdala límbica del cerebro. Los axones distales de las neuronas de las terminales nerviosas también pueden servir como receptores quimiosensoriales en el VNO (Stensaas, L.J. et al., Journal of Steroid Biochemetry and Molecular Biology (1991). Vol. 39(4): 553-560. Este nervio tiene conexión sináptica directa con el hipotálamo. Las feromonas humanas suministradas al área del órgano vomeronasal se unen a los receptores locales y activan las señales nerviosas que alcanzan el cerebro induciendo cambios fisiológicos y de comportamiento (Grosser, B.l. et al., Psychoneuroendocrinology (2000) Vol. 25: 289-299). Una nueva familia de análogos sintéticos de las feromonas humanas, llamada vomeroferinas (definida como sustancias que se unen a los receptores en el VNO) , pueden inducir fuertes cambios fisiológicos, farmacológicos y de comportamiento cuando se suministran transportados por aire al VNO. Esta información se apoya por diversos estudios con voluntarios humanos utilizando representación por resonancia magnética funcional (fMRI) y tomografía de emisión de positrones (P.E.T.), mostrando que las vomeroferinas activan de manera selectiva las áreas cerebrales (hipotálamo, sistema límbico, circunvolución del cuerpo calloso, tálamo anterior y corteza prefrontal) cuando se integran sus efectos fisiológicos, farmacológicos y de comportamiento. Androsta-4 , 16-dien-3ß-ol El androsta-4 , 16-dien-3ß-ol es una vomeroferina comercialmente disponible de proveedores tales como Steraloids, Inc. Newport, Rhode Island, USA. Puede sintetizarse a partir de la testosterona ( 17ß-hidroxiandrost-4-en-3-ona) comercialmente disponible ampliamente mediante la conversión a androsta-4 , 16-dien-3-ona (también comercialmente disponible) , seguido por la reducción para dar una mezcla de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol y su 3a-epímero, androsta-4 , 16-dien-3a-ol y la separación de los epímeros mediante cromatografía. Esta síntesis se describe en la Patente de E.U. No. 5,883,087 y se resume como sigue. La testosterona se trata con cloroformato de metilo en piridina para dar 17ß-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona en 76% producido después de la recristalización a partir de metanol. Una solución del 17ß-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona en tolueno se pirolizó a 460°C y el producto crudo se recristalizó a partir de acetona a temperatura ambiente para dar androsta-4 , 16-dien-3-ol en 90% de producción. El androsta-4 , 16-dien-3-ona se reduce a -55° con litio tris (1,2-dimetilpropil) hidridoborato en tetrahidrofurano para dar una mezcla de androsta-4, 16-dien-3ß-ol y androsta-4 , 16-dien-3a-ol; y la cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo da androsta-4 , 16-dien-3ß-ol pura y androsta- , 16-dien-3a-ol pura, cada uno en 48% de producción. Estos pueden recristalizarse (androsta-4 , 16-dien-3ß-ol a partir de ciciohexano a temperatura ambiente y androsta-4, 16-dien-3a-ol a partir de éter de petróleo a -30°C) . Fobia Social Las características esenciales (criterio de diagnóstico) de la fobia social se definen en el DSM-IV-TR, en la Sección 300.23. La fobia social es el tercer trastorno psiquiátrico más común después de la depresión mayor y dependencia del alcohol. Un criterio esencial para el diagnóstico de la fobia social es un temor marcado y persistente de la mayoría de las situaciones sociales o de comportamiento (típicamente varias y generalmente aceptadas como cuatro o más) en las cuales un individuo considera vergonzoso lo que pueda ocurrir como consecuencia a la exposición a una persona no familiar y/o un posible escrutinio por otros. Como se trata en la sección anterior de los ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN, la Fobia social, también llamada trastorno de ansiedad social (Código DSM 300.23) se caracteriza por: (a) un temor marcado y persistente de una o más situaciones sociales o de comportamiento en las cuales la persona se expone a personas extrañas o a un posible escrutinio por otros. Los temores individuales de que él o ella actuarán en una forma (o mostrarán síntomas de ansiedad) que será humillantes o embarazosos; (b) exposición a la situación social temida provoca casi invariablemente la ansiedad, la cual puede tomar la forma de una obligación condicional o un ataque de pánico condicionalmente predispuesto; (c) la persona reconoce que el temor es excesivo o no razonable; (d) las situaciones sociales o de comportamiento temidas se evitan o además se soportan con intensa ansiedad o angustia; y (e) la evitación, la expectación ansiosa o la angustia en la(s) situación (es ) social (es) o de comportamiento temidas interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, funcionamiento ocupacional (académico) o actividades o relaciones sociales o existe una angustia marcada acerca de tener la fobia; y (g) el miedo o evitación no se induce por sustancia o se debe a una condición médica general u otro trastorno mental. Existen dos subtipos de fobia social: (i) fobia social generalizada (discreta) , la cual afecta aproximadamente 75% de las víctimas de fobia social y en las cuales el miedo y la evitación se extienden a un amplio rango de situaciones sociales y (ii) fobia social específica (no generalizada), en la cual la víctima de fobia social solo teme a una o algunas situaciones circunscritas. Hablar frente a una audiencia es por mucho el más prevalente de los temores sociales asociados con la fobia social . La fobia social tiene una tasa de concurrencia de tiempo de vida de aproximadamente 81% con otros trastornos psiquiátricos (particularmente trastornos afectivos, otros trastornos de ansiedad' y trastornos de abuso de sustancia) así como estar asociada con dificultades médicas no psiquiátricas incrementadas. Los intentos de suicidio son más comunes entre víctimas de fobia social y las víctimas de fobia social generalmente clasifican sus afecciones como más intrusivas, que los pacientes con una cantidad de serias condiciones médicas (tales como trastorno renal o cáncer laríngeo en etapa final) . Sin embargo, existe un fuerte consenso que la fobia social es uno de los trastornos mentales menos comúnmente reconocidos y tratados. La distinción entre la fobia social y el trastorno de ansiedad generalizado El trastorno de ansiedad generalizado (GAD) se clasifica bajo el código DSM 300.02 y se caracteriza por: (a) excesiva ansiedad y preocupación (expectación recelosa) que ocurre más días de los que no por al menos 6 meses, cercano a un número de eventos o actividades; (b) dificultad para controlar la ansiedad y preocupación; (c) la ansiedad y preocupación se asocian con tres o más de los siguientes seis síntomas, con al menos algunos síntomas presentes por más días de los que no por los últimos 6 meses: inquietud o sentirse agitado o impaciente, fatigarse fácilmente, dificultad de concentración o la mente en blanco, irritabilidad, tensión muscular e insomnio (dificultad para caer o quedar dormido o sueño insatisfactorio sin descanso) ; (d) el enfoque de la ansiedad y la preocupación no se limita a las características de un trastorno del Eje I, e.g., la ansiedad o preocupación no es acerca de tener un ataque de pánico (como en el trastorno de pánico) , a avergonzarse en público (como en la fobia social), a contaminarse (como en el trastorno obsesivo compulsivo) , estar lejos de casa o de parientes cercanos (como en el trastorno de ansiedad por separación), ganancia de peso (como en la anorexia nerviosa) , tener múltiples dolencias físicas (como en el trastorno de somatización) o tener una seria afección (como en hipocondriacos) y la ansiedad y preocupación no ocurren exclusivamente durante el trastorno del estrés post-traumático; (e) la ansiedad, preocupación o síntomas físicos ocasionan angustia clínicamente significativa o deterioro en áreas sociales, ocupacionales o de otra importancia de funcionamiento; y (f) la alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o una condición médica general y no ocurre exclusivamente durante un trastorno del humor, un trastorno psicótico o un trastorno mental penetrante . Como se indicó arriba, la fobia social se caracteriza por un temor marcado y persistente de una o más situaciones sociales; sin embargo, GAD no comparte este aspecto característico. Además, la exposición a la situación temida casi siempre provoca la ansiedad; sin embargo, esta no es una característica que defina el GAD. En la fobia social, la ansiedad se enlaza cercanamente al evento y con frecuencia se mitiga después del retiro o cese de la situación o evento avergonzante (solo para regresar a la anticipación o presentación subsecuente de otra ocurrencia de la situación o evento vergonzoso) . Sin embargo, este no es el caso con GAD, el cual no se enlaza a un evento particular y no se mitiga típicamente al evitar o cesar un evento particular. El trastorno de fobia social y ansiedad general son así distinguibles. Ya que la fobia social se relaciona con el temor de los individuos a la vergüenza o humillación en público, y se enlaza típicamente a situaciones en las cuales los temores individuales pueden exponerse a tal vergüenza o humillación pública por la necesidad a aparecer o realizarse en esa situación, el individuo intenta evitar las situaciones que provocan la ansiedad. Este no es el caso con la ansiedad generalizada, la cual no se enlaza a situaciones sociales particulares y la cual típicamente se presenta como una ansiedad casi continua no relacionada con ningún evento o situación particular. Las víctimas de la fobia social (particularmente victimas adultas) tendrán cuidado de hablar en público o tomar una prueba o preparar y servir una cena para un grupo de personas, provocándoles la ansiedad. Por lo tanto evitarán la s tuación si es posible o temerla si es inevitable. Esto difiere de la respuesta de las víctimas de la ansiedad generalizada, para quienes la situación social que puede exponerlos a la vergüenza o humillación pública no parece producir particularmente más ansiedad que otras situaciones. Como se mencionó arriba, la ansiedad provocada por la fobia social típicamente se reduce rápidamente con el cese o la distancia del evento activador y re-aparece con la re-ocurrencia del evento estresante. La ansiedad de las víctimas proveniente de la ansiedad generalizada, por otro lado, puede persistir por largos periodos de tiempo y típicamente no se relaciona con situaciones o eventos particulares; y las víctimas pueden sentir ansiedad toda su vida. A pesar de tal ansiedad constante, pueden no darse cuenta que su preocupación es excesiva, aunque tengan problemas controlan sus miedos o encuentran que su preocupación interfiere con su capacidad de funcionar en situaciones sociales u ocupacionales . La siguiente tabla muestra una comparación de los síntomas y comportamientos en la fobia social y el trastorno de ansiedad generalizado.

Sintoma/evento que provoca la ansiedad Fobia GAD Social Ansiedad general No Si Temor de vergüenza o humillación pública Si No Ansiedad anticipada de situaciones Si No sociales particulares Ansiedad durante situaciones sociales Si No particulares Evitar la situación social particular Si No debido a la ansiedad Evitar interferencias significativas con Si No la vida normal Darse cuenta que el temor es excesivo o Si No no razonable api .icable Hipersensibilidad a la crítica o rechazo Si No Dificultad para ser agresivo Si No Dificultad para controlar la ansiedad Si Si El foco de ansiedad no es una situación No Si social Es evidente a partir de la tabla que los síntomas o eventos que provocan la ansiedad para la fobia social difieren de los de GAD. Así aunque las víctimas de fobia social experimentan ansiedad y pueden experimentar algunos de los mismos síntomas físicos relacionados con la ansiedad como lo hacen las víctimas de GAD, los eventos activadores síntomas y comportamientos de las víctimas de la fobia social son distintos del GAD. Debería así esperarse que los efectos de las intervenciones farmacológicas diferirían entre los dos trastornos . Los tratamientos farmacológicos dirigidos a GAD no son específicos para la fobia social. Los inhibidores de la reabsorción de la serotonina se han desarrollado y prescrito para tratar la depresión. Los inhibidores de monoamina oxidasa, los inhibidores de reabsorción de la norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, bloqueadores beta y moduladores de neurotransmisión GABA-érgicos son igualmente no específicos para la ansiedad, ni se han encontrado ser específicamente útiles para el tratamiento de la fobia social. Aunque con frecuencia de alguna eficacia, en muchos casos tales tratamientos son deficientemente efectivos o incluso inefectivos cuando se dan a personas que sufren de fobia social. Métodos y Composiciones para tratar la fobia social Se describen en la presente los métodos para el o tratamiento de la fobia social, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol al individuo. En algunas modalidades, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un esteroide de androsta-4, 16-dien-3-ol a un paciente y en algunas modalidades de las composiciones, se incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un androsta-4 , 16-dien-3-ol en una composición farmacéutica para el tratamiento de la fobia social. En algunas modalidades de los métodos, el tratamiento de la fobia social comprende administrar una cantidad efectiva de un esteroide de androsta-4, 16-dien-3-ol intranasalmente y en el órgano vomeronasal. En algunas modalidades, el esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol administrado intranasalmente y en el órgano vomeronasal es androsta-4 , 16-dien-3ß-ol . En una modalidad de los métodos y composiciones, [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol, [3a] -androsta-4 , 16-dien-3-ol o ambos se administran nasalmente a un paciente, proporcionando el suministro no sistémico de los compuestos efectivos para tratar la fobia social en el paciente. En las modalidades preferidas, el compuesto es [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol . Preferentemente, el paciente es una hembra. La cantidad efectiva de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol administrada se determinó en los estudios de respuesta a la dosis en donde la amplitud del potencial receptor en masa de los receptores vomeronasales (electrograma del órgano vomeronasal o electrovomerograma) se registró de voluntarios diagnosticados con trastorno de ansiedad generalizado (GAD) , mientras localmente se suministraron concentraciones diferentes del esteroide en forma de aerosol, utilizando un Multifunctional Miniprobe® descrito en la Patente 5,303,703.

• Este electrovomerograma permite la medición precisa del efecto dependiente de la concentración del androsta-4 , 16- dien-3ß-ol suministrado localmente a los receptores vomeronasales y el cálculo de la concentración media máxima, la Concentración Efectiva 50 (EC50) . El androsta-4 , 16-dien-3ß-ol se suministró directamente a la fosa del órgano vomeronasal de pacientes ansiosos utilizando el Multifunctional Miniprobe®, que consiste de un arreglo concéntrico de tubos de Teflon® que tienen un electrodo interno de registro de alambre de plata no polarizado. Para registrar los efectos del esteroide sobre el electrovomerograma, e] fin del registro del Multifunctional Miniprobe® se colocó en la membrana mucosomal superficial de la fosa del órgano vomeronasal con la ayuda de lupas binoculares e iluminación con lámpara de halógeno. El tubo interno Multifunctional Miniprobe® se conectó a una fuente de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol en propilen glicol, para suministrar el esteroide aerosolizado en una corriente de aire limpio; el tubo exterior se conectó a una fuente de presión negativa para limpiar el exceso de esteroide suministrado a la fosa del órgano vomeronasal. El electrovomerograma registrado con el electrodo superficial de alambre de plata se amplificó electrónicamente y se monitoreó de manera continua en una computadora y se obtuvo una curva de respuesta a la dosis al diagramar la amplitud de pico de los electrovomerogramas producidos por varias diferentes cantidades de androsta- , 16-dien-3ß-ol (que varían desde 0 (control) hasta 1000 picogramos). Ya que existe una relación lineal entre la ocupación y respuesta del receptor (amplitud del electrovomerograma), como en el modelo de A.J. Clark, la concentración de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol a la cual este tiene media efectividad máxima, el EC50 es igual a su KD. El EC50 para androsta-4 , 16-dien-3ß-ol es 0.5 nanogramos (KD androsta-4,i6-dien-3ß-oi = 0.5 ng). Las respuestas casi máximas del electrovomerograma a androsta-4 , 16-dien-3ß-ol se obtuvieron con 100 nanogramos hasta 1000 nanogramos suministrados directamente al órgano vomeronasal. Androsta-4 , 16-dien-3ß-ol probado en concentraciones arriba del EC50, suministrado directamente al órgano vomeronasal de 20 pacientes hembras humanas que habían sido clínicamente diagnosticadas con trastorno de ansiedad generalizado (GAD), redujo significativamente las puntuaciones de los síntomas de ansiedad aguda (Hamilton Anxiety (HAM-A) , Covi Anxiety (COVI) y Clinical Global Impression (CGI) durando 30 minutos después de la administración intranasal (Tabla 1). Tabla 1. Promedio de la mejora de los síntomas agudos en pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad generalizado (n=20) después del suministro de 1 nanogramo de androsta-4, 16-dien-3ß-ol (ADOL) al órgano vomeronasal.

Promedio de la Mejora de los Síntomas Agudos = (Promedio de la Puntuación de Línea Basal - Promedio de la Puntuación después del Tratamiento) Análisis estadístico: ANOVA. Nivel significativo: 95% de intervalos de confianza Androsta-4, 16-dien-3ß-ol formulado en agua y suministrado de manera intranasal en forma de rocío reduce de manera significativa los síntomas del trastorno de ansiedad aguda. Debido a las propiedades hidrofóbicas del esteroide, se llevó a cabo la disolución en agua con la ayuda de cosolventes de propilen glicol (.5% a 5% p/v), etanol (.1% a 5% p/v) y Tween 80-R (0.01% a 2% p/v) y agua (q.s. hasta 100%). Se utilizó cloruro de benzalconio (0.01% p/v) como un conservador. Se utilizó una bomba de rocío de dosis medida comercialmente disponible (Valois VP 7/50) para suministrar una dosis de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol e intranasalmente. Después que se preparó la bomba de rocío, cada activación suministró un rocío de 50 µl de microgotas finas (diámetro promedio = 700 µm) . La cantidad efectiva de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol suministrada a la mucosa nasal en el área del VNO se logró al rociar intranasalmente con la boquilla rodadora dirigida hacia el VNO abriendo y colocándola a 1 centímetro del septum nasal anterior e inferior. Bajo estas condiciones se midió el área del septum nasal que se rocío y se hicieron las siguientes extrapolaciones: Diámetro promedio del área rociada (pluma para rociado) : 7 mm Área rociada: r2 x p = (7 mm) 2 x 3.14 = 154 mm2 Radio promedio de la fosa del VNO humana: 1.0 mm Área promedio de la fosa del VNO: r2 x p = (l)2 x 3.14 = 3.14 mm2 Proporción de la mucosa nasal rociada con la bomba de rocío VP 7/50 para el área de la fosa del VNO: Área rociada/área de la fosa del VNO = 154 mm2/3.14 mm2 = 51.3 (aproximadamente = 50) Los ejemplos de la cantidad efectiva de androsta- 4 , 16-dien-3ß-ol suministrado a la fosa del órgano vomeronasal con un rociador intranasal de 50 µl se muestran en la Tabla 2. Tabla 2. Androsta-4 , 16-dien-3ß-ol (MW = 272.43) alcanzando la fosa del órgano vomeronasal durante el suministro del rocío nasal con la bomba de rocío medido VP7/50 La cantidad efectiva de androsta-4 , 16-dien--3ß-ol suministrada a la fosa del órgano vomeronasal del paciente fue 1 nanogramo, la cual es aproximadamente dos veces el EC50. Esta cantidad mejoró significativamente los síntomas de la ansiedad social (ver Tabla 1) . La formulación farmacéutica de androsta-4, 16-dien-3ß-ol puede incluir además opcionalmente un excipiente agregado a la composición en una cantidad suficiente para mejorar la estabilidad y la volatilidad de la composición y/o mantener el producto en solución. Ejemplos de excipientes incluyen pero no se limitan a propilen glicol, etanol, Tween 80-R, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y biopolímeros. Por ejemplo, la composición puede incorporarse en una solución con propilen glicol, adecuado para la administración intranasal en forma de vapor. La composición puede diluirse en una solución acuosa utilizando agua desionizada para formar una formulación farmacéutica con el ajuste a pH 7.4 agregando amortiguador de fosfato para el suministro intranasal como un rocío líquido. Tal formulación farmacéutica consiste de ADOL, de 1% a 5% de propilen glicol, de 0.05 a 1% de Tween 80-R, amortiguador de fosfato y agua desionizada (según se necesite) . Las formulaciones farmacéuticas utilizadas en la presente contienen uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (también llamados excipientes o vehículos) adecuados para el tipo particular de formulación, i.e., vapor, líquido, gel, ungüento o lo similar. Los vehículos se encuentran comprendidos de compuestos o materiales que ocurren de manera natural o sintéticos que no afectan adversamente el androsta- , 16-dien-3ß-ol u otros componentes de la formulación. Los portadores adecuados para utilizarse en la presente incluyen agua, silicona, ceras, vaselina, propilen glicol, liposomas y una variedad de otros materiales.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se encuentran típicamente contenidas dentro de los sistemas de suministro de fármaco los cuales proporcionan un perfil de liberación del agente específico predeterminado, i.e., dispositivo de suministro medido de dosis única o múlti-dosis. Tales sistemas pueden incluir por ejemplo bombas de rocío medido, aerosoles e inhaladores nasales. Las plataformas de suministro de fármaco comprenden aerosoles capaces de proporcionar el suministro en polvo de androsta- , 16-dien-3ß-ol utilizando aire como el propelente. El polvo consiste de partículas de 10' m hasta 500 µm de diámetro y de cristales de androsta- , 16-dien-3ß-ol naturales mezclados con caseína, dextrosa o lactosa como un excipiente para lograr la concentración y el tamaño de partícula adecuados para el suministro intranasal. Un dispositivo para el tratamiento de la fobia social puede ser un dispositivo de suministro de fármaco adaptado para suministrar a un paciente una cantidad efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol . El esteroide de androsta-4, 16-dien-3-ol a suministrarse puede ser androsta-4 , 16-dien-3ß-ol, androsta-4 , 16-dien-3a-ol o tanto androsta-4 , 16-dien-3ß-ol como androsta-4, 16-dien-3a-ol . El esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol puede suministrarse en un líquido, vapor o ungüento o cualquier otra forma adecuada. Tal dispositivo de suministro de fármaco puede incluir una porción alargada, tal como un tubo o boquilla, para suministrar el esteroide de androsta-4 , 16-d?en-3-ol al órgano vomeronasal de un paciente. La porción alargada puede ser una porción tubular delgada o puede ser una porción flexible tubular delgada adecuada para la inserción en un pasaje nasal de un paciente. Otras plataformas de suministro de fármaco capaces de proporcionar un perfil de liberación pulsátil incluyen el suministro tópico de vapor a partir de un aceite mineral o propilen glicol en base al hisopo o ungüento aplicado a la piel de la cara cerca de la nariz o del labio superior. Este método de suministro utilizaría el movimiento de aire durante la respiración como portador de los vapores de androsta-4 , 16-d?en-3ß-ol suministrados desde el ungüento o el hisopo hacia los pasajes nasales. Tal suministro proporciona el suministro sostenido o crónico del fármaco. El suministro transmucoso puede ser desde una solución intranasal a base de agua suministrada en forma de rocío a los pasajes nasales. La solución a base de agua puede por ejemplo, contener los excipientes como se describió arriba . Otros excipientes que pueden agregarse a la formulación de androsta-4 , 16-d?en-3ß-ol incluyen odorantes tales como por ejemplo, olores primarios tales como olores de vainilla o florales. Los olores de vainilla y florales pueden utilizarse para "preparar" o "condicionar" al paciente a fin de mejorar el efecto de la medicación suministrada intranasalmente. Ya que el androsta-4 , 16-dien-3ß-ol es inodoro, agregar un olor a la formulación indicaría al paciente la eficacia del suministro de la medicación a los pasaje nasales. También, la ausencia de olor indicaría una falla en el suministro del compuesto a los pasajes nasales o que el dispositivo de suministro se encuentra vacío. Los dispositivos adecuados para el suministro nasal de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol incluyen: A) Una bomba de rocío medido; suministra un volumen entre 15 y 100 µl y no menor a 10 y no más de 500 µl de agua en base al rociador que contiene la dosis efectiva de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol hacia los pasajes nasales. Con la punta del aplicador (boquilla) colocada entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 20 mm de la mucosa septal nasal, particularmente aproximadamente 10 mm hasta aproximadamente 15 mm, el área promedio rociada de la mucosa nasal es de aproximadamente 154 mm2. La proporción del área rociada de la mucosa nasal al área del órgano vomeronasal es de aproximadamente 50:1. La dosis nasal efectiva de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol se representa en la Tabla 2. B) Un aplicador nasal de polvo; suministra la dosis efectiva de androsta-4, 16-dien-3ß-ol, formulada con otro excipiente en forma de polvo (e.g., caseína, dextrosa o sacarosa) a los pasajes nasales. El tamaño de partícula del polvo se encuentra típicamente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 µm, particularmente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 µm. La dosis efectiva para androsta-4 , 16-dien-3ß-ol se representa en la Tabla 2. C) Dispositivo de suministro nasal de vapor que tiene androsta-4 , 16-dien-3ß-ol en propilen glicol, impregnado en una bolita de algodón (USP) . Los vapores provenientes del dispositivo suministran la dosis efectiva de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol a los pasajes nasales durante la respiración, inhalación u olfateo. D) El hisopo que contiene androsta-4 , 16-dien-3ß-ol en el ungüento a base de aceite mineral o en solución con propilen glicol para la aplicación local tópica a la piel superficial del labio superior o la cara. La respiración (inspiración) lleva la dosis efectiva de la sustancia en forma de vapor hacia los pasajes nasales durante un periodo de 4 a 6 horas. Ejemplos El siguiente Ejemplo se propone para ilustrar pero no para limitar la invención. Un Estudio Cruzado, Doblemente a ciegas, Aleatorizado, de 2 Fases del Uso de Dosis Únicas de [3ß]-Androsta-4 , 16-dien-3-ol para el Manejo de los Síntomas de la Fobia Social. Lo siguiente describe un estudio de los efectos de la vomeroferina [3ß] -androsta-4 , 16-dien-3-ol sobre pacientes hembras humanos que sufren de fobia social. El estudio comprendió 40 pacientes con diagnóstico clínico de Fobia Social. Cada paciente se aleatorizó asignado a uno de los siguientes grupos de tratamiento doblemente a ciegas: 800 nanogramos de [3ß] -Androsta-4 , 16-dien-3-ol o placebo suministrado intranasalmente en forma de rocío. Cada paciente participó en la Fase de Tratamiento como sigue. Primera Visita: la paciente visitó el centro de estudio y se condujeron las siguientes actividades durante esta visita: Pre-Prueba: Después de la llegada al centro de estudio, la paciente completó los auto-reportes de sus síntomas de ansiedad usuales. Reto de Hablar en Público: Se administró a la paciente un rocío (50 microlitros) de placebo en cada orificio de entrada, y se explicaron entonces a la paciente los procedimientos para el Reto de Hablar en Público. A la paciente se le dieron cinco minutos para preparar uno de los diversos tópicos para una plática de cuatro minutos, sin notas, al frente de una audiencia de varias personas quienes evaluaron la plática y la videograbaron. Inmediatamente después de completar el periodo de preparación, la paciente completó el auto-reporte de su ansiedad anticipada y el Investigador valoró la ansiedad anticipada de la paciente. La paciente dio su plática. Inmediatamente después de completar la plática, la paciente completó los auto-reportes de ansiedad experimentados durante la plática. El investigador clasificó' entonces la ansiedad experimentada por la paciente. Reto de Interacción Social: Aproximadamente una hora después que terminó el Reto de Hablar en Público, a la paciente se le administró otra dosis de placebo en cada orificio de entrada nasal y se describieron entonces a la paciente los procedimientos para un Reto de Interacción Social apropiado para una de las situaciones de interacción social más temida. Entonces, la paciente completó los auto-reportes de ansiedad anticipada y el investigador clasificó la ansiedad anticipada de la paciente. Después, la paciente participó en una interacción social de mofa de cuatro minutos mientras que se observó por varios clasificadores y se videograbó. Inmediatamente después de terminar la interacción social, la paciente completó los auto-reportes de ansiedad experimentada durante la interacción. Entonces, el Investigador clasificó la ansiedad experimentada por la paciente. Aquellas pacientes que durante la primera visita respondieron al placebo al hablar en público o al reto de interacción social terminaron el estudio en ese momento. Las pacientes que no respondieron al placebo durante la primera visita, participaron en una segunda visita en donde se dosificaron de nuevo en forma aleatoria con placebo o con 800 nanogramos de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol por orificio de entrada nasal (dosis total = 1,600 nanogramos) suministrados en forma de rocío. Cada paciente fue probado y también los síntomas de ansiedad se registraron utilizando el mismo procedimiento llevado a cabo durante la primera visita. Resultados : La puntuación promedio obtenida durante la primera visita (puntuaciones de línea basal) para cada anticipación del discurso público, comportamiento en el discurso público, anticipación de la interacción social y comportamiento de la interacción social, se sustrajeron de la puntuación promedio (mismo parámetro) obtenido durante la segunda visita. El resultado es la medición de la mejora de los síntomas. Como se muestra en la Tabla 3, el androsta-4 , 16-dien-3ß-ol indujo una mejora mucho mayor y síntomas más significativos que el placebo. Se demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos y dentro de los pacientes, entre el tratamiento con androsta-4 , 16-dien-3ß-ol y el tratamiento con placebos para la Ansiedad de Anticipación y comportamiento durante la Interacción Social y Hablar en Público. Las puntuaciones de Ansiedad de Anticipación y Comportamiento fueron notables y disminuyeron significativamente (mejora) 5 minutos después de las administración de androsta-4, 16-dien-3ß-ol . Por lo tanto, se demostró la eficacia de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol para el tratamiento de los síntomas de moderados a severos de la ansiedad aguda. Tabla 3. Tratamiento agudo de pacientes diagnosticados con fobia social generalizada (n=40) con 1600 nanogramos de androsta-4, 16-d?en-3ß-ol (ADOL) suministrado intranasalmente mejora los síntomas significativamente, diferente al placebo. Mejora de Síntomas: Promedio de la Puntuación de Línea Basal - Promedio de la Puntuación Después del Tratamiento. Análisis Estadístico: ANOVA. Nivel significativo: 95% de intervalos de confianza

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de la fobia social, que comprende administrar una cantidad efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol al órgano vomeronasal de una persona con necesidad del tratamiento.
2. El método de la reivindicación 1, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende androsta-4, 16-dien-3ß-ol.
3. El método de la reivindicación 1, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende androsta-4, 16-dien-3a-ol.
4. El método de la reivindicación 1, en donde dicho esteroide de androsta- , 16-dien-3-oi comprende tanto androsta-4 , 16-dien-3a-ol como androsta-4 , 16-dien-3ß-ol .
5. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva es de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 100 µg.
6. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva es de aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 100 µg .
7. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva es de aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 1 µg.
8. El método de la reivindicación 1, en donde el esteroide de androsta-4 , 16-dien-3ß-ol se administra en una composición farmacéutica.
9. El método de la reivindicación 81, en donde dicha composición farmacéutica es un ungüento.
10. El método de la reivindicación 8, en donde dicha composición farmacéutica es un líquido.
11. El método de la reivindicación 8, en donde dicha composición farmacéutica es un polvo.
12. El método de la reivindicación 8, en donde la administración es mediante aerosol.
13. El método de la reivindicación 1, en donde dicha persona con necesidad del tratamiento es una mujer.
14. Una composición para el tratamiento de fobia social, que comprende una cantidad efectiva de un esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol y un excipiente nasalmente aceptable.
15. La composición para el tratamiento de la fobia social de la reivindicación 14, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende androsta-4 , 16-dien-3ß-ol .
16. La composición para el tratamiento de la fobia social de la reivindicación 14, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende androsta-4 , 16-dien-3a-ol .
17. La composición para el tratamiento de la fobia social de la reivindicación 14, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende tanto androsta-4, 16-dien-3a-ol como androsta-4 , 16-dien-3ß-ol .
18. El método de la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento es un tratamiento agudo propuesto para tener un efecto terapéutico con una duración de menos de aproximadamente 5 horas.
19. El método de la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento es un tratamiento crónico propuesto para tener un efecto terapéutico con una duración mayor a aproximadamente 5 horas.
20. El método de la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento es un tratamiento crónico propuesto para tener un efecto terapéutico con una duración mayor a aproximadamente un día.
21. El método de la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento comprende la aplicación de un ungüento a la piel de un sujeto cerca de la nariz de dicho sujeto, efectivo para liberar dicho esteroide de androsta-4 , 16-d?en-3-ol por un periodo de tiempo que tiene una duración mayor a aproximadamente cinco horas.
22. Un dispositivo para el tratamiento de fobia social, conteniendo el dispositivo una cantidad efectiva de un esteroide de androsta- , 16-d?en-3-ol y estando adaptado para el suministro de dicho esteroide de androsta-4 , 16-d?en-3-ol a los pasajes nasales.
23. El dispositivo para el tratamiento de la fobia social de la reivindicación 22, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende androsta-4 , 16-dien-3ß-ol .
24. El dispositivo para el tratamiento de la fobia social de la reivindicación 22, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende androsta-4 , 16-dien-3a-ol .
25. El dispositivo para el tratamiento de la fobia social de la reivindicación 22, en donde dicho esteroide de androsta-4 , 16-dien-3-ol comprende tanto androsta-4, 16-dien-3a-ol como androsta-4 , 16-dien-3ß-ol .