JP5143740B2 - 社会恐怖の急性治療 - Google Patents
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Description
本発明は、社会恐怖の治療のための方法および組成物に関するものである。
特許文献1「Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods」には、ボメロフェリン、すなわち、ヒトの鋤鼻器に作用して視床下部機能を変化させる化合物として多くのアンドロスタンが開示されており、女性に投与して月経前緊張を緩和するなど、個人の鋤鼻器に単位用量で最大約100μgのアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを投与することで、個人の視床下部機能を変化させる方法が特許請求されている。米国特許第5,883,087号の継続出願である特許文献2には、アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを鋤鼻に投与することで不安を緩和する方法が特許請求されている。しかしながら、これらのどちらの特許も、「不安」の詳細をまったく特定していないか、あるいは、主張する効果を実証するデータをまったく開示していない。
(a)よく知らない人達の前で他人の注視を浴びるかもしれない社会的状況または行為をするという状況の1つまたはそれ以上に対する顕著で持続的な恐れ。その人は、自分が恥をかかされたり、恥ずかしい思いをしたりするような形で行動(または不安症状を呈したり)することを恐れる;
(b)恐れている社会的状況への曝露によって、ほとんど必ず不安反応が誘発され、それは、状況依存性または状況誘発性のパニック発作の形をとることがある;
(c)その人は、恐れが過剰であることまたは不合理であることを認識している;
(d)恐れている社会的状況または行為をする状況は、回避されているか、またはそうでなければ、強い不安または苦痛を感じながら堪え忍んでいる;
(e)恐れている社会的状況または行為をする状況の回避、不安を伴う予期または苦痛のために、その人の正常な毎日の生活習慣、職業上の(学業上の)機能または社会活動もしくは他者との関係が著しく障害されているか、またはその恐怖症があるために著しい苦痛を感じている;
(g)その恐れまたは回避は、物質により誘発されるものでも、一般身体疾患または他の精神障害によるものでもない。
個人における社会恐怖を治療する方法として、治療有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドをその人に投与することが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態では、治療有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドを患者に投与し、本発明の組成物のいくつかの実施形態では、社会恐怖の治療のための医薬組成物に、治療有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールを含ませる。アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールの治療有効量は、たとえば、約100ピコグラムから約100マイクログラムまたは約1ナノグラムから約10マイクログラムまたは約10ナノグラムから約1マイクログラムである。好ましくは、このアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オール化合物を、個体の鼻道および鋤鼻器に投与する。個人は、好ましくはヒト被験体である。いくつかの実施形態では、アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドは、[3β]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、個人は、女性である。さらなる実施形態では、アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドは、[3α]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、[3β]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールと[3α]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールの両方を患者に投与し、本発明の組成物のいくつかの実施形態では、社会恐怖を治療する医薬組成物に、[3β]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールと[3α]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールの両方を含ませる。
(a)アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールが、投与される唯一の有効成分であること;
(b)アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを、社会恐怖の急性治療のために投与するか、または(b1)アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを、社会恐怖の慢性治療のために投与すること、
(c)アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを、医薬組成物として、および/または送達装置により投与すること;
(d)組成物に、アンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールと賦形剤とを含ませること。アンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールは無臭であるため、投与物が患者の鼻道に確実に到達するように賦形剤として匂い物質を組成物に含ませるが、これは、アンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールの効果を高めるのにも役立つことになる。
e)鋤鼻器に投与するアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールの有効量は、約100pg〜約100μg、特に約1ng〜約10μg、とりわけ約10ngから約1μgであってもよいこと。鋤鼻器の受容体領域と送達装置のプルームがカバーする領域との比は一般に、約100:1である。したがって、鼻腔内に投与するアンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールの有効量は、約10μg〜約10mg、特に約1μg〜約1mg、とりわけ約1μg〜約100μgである。軟膏に配合されるアンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールを鼻孔に投与する場合、軟膏におけるアンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールの有効量は、約100μg〜約100mg、特に約100μg〜約10mg、とりわけ約10μg〜約1mgである。
ヒト被験体に経鼻的に投与するとき、アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイド、とりわけ[3β]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールは、ヒト個体、特に女性における社会不安障害を治療するのに有効である。これらの化合物は、特定の鼻腔の神経上皮細胞の化学感覚受容体に特異的に結合すると考えられており、この結合により、ヒトの社会不安障害における症状の緩和および治療に役立つ一連の神経生理学的反応が生じると見られる。社会不安障害を治療するために、アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドの鏡像異性体の1つまたは両方をヒト被験体に投与することができる。β鏡像異性体である[3β]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オール(「アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オール」とも呼ばれる)の方が、より強力のようであり、無臭である。α鏡像異性体([3α]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オール(「アンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オール」とも呼ばれる))については、香りが良く患者に投与しても構わないが、良い香りを付けることと、薬理効果のためにβ鏡像異性体と一緒に組成物に加えてもよい。
鋤鼻器(「VNO」;「ヤコブソン器官」とも呼ばれる)は、ヒトを含むほとんどの脊椎動物で確認される左右対称の化学感覚器官である。哺乳類では、この器官は鼻孔を通して連絡をとっており、ほとんどの種でフェロモン受容に関係がある(Muller−SchwarzeおよびSilverstein,Chemical Signals,Plenum Press,ニューヨーク(1980);Monti−Bloch,L.ら,Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(1991).第39巻(4):573〜582;Monti−Bloch,L.ら,Annals of the New York Academy of Sciences(1998).第855巻:373〜389の全体を参照されたい)。鋤鼻器感覚上皮の軸索が、口蓋上にあり、鋤鼻神経を形成し、脳の視床下部および大脳辺縁系扁桃体への直接情報を持っている。また、終神経ニューロンの遠位の軸索は、VNOの化学感覚受容体としても機能している(Stensaas,L.J.ら,Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(1991),第39巻(4):553〜560)。この神経は、視床下部と直接シナプス結合している。
アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールはボメロフェリンであり、米国ロードアイランド州ニューポートのステラロイズインク(Steraloids,Inc.)などのサプライヤーから市販されている。アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールについては、広く市販されているテストステロン(17β−ヒドロキシアンドロスタ−4−エン−3−オン)から合成することができる。テストステロンをアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オン(同様に市販されている)に変換し、続いて還元してアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールとその3α−エピマーであるアンドロスタ−4,16−ジエン−3α−オールとの混合物を生成し、クロマトグラフィーでこのエピマーを分離する。この合成については、米国特許第5,883,087号に開示されており、以下に要約する。
社会恐怖の基本的な特色(診断基準)は、DSM−IV−TRのセクション300.23に定義されている。社会恐怖は、大うつ病とアルコール依存症に次いで3番目に多い精神疾患である。社会恐怖の診断の基本的な判定基準は、よく知らない人達の前に出る、および/または他人の注視を浴びることが予想される結果、恥ずかしい思いをすることが起こる可能性があると考えられる、ほとんどの(通常複数で、一般に4つ以上と認められている)社会的状況または行為をする状況に対する顕著で持続的な恐怖である。
(a)よく知らない人達の前で他人の注視を浴びるかもしれない社会的状況または行為をするという状況の1つまたはそれ以上に対する顕著で持続的な恐れ。その人は、自分が恥をかかされたり、恥ずかしい思いをしたりするような形で行動(または不安症状を呈したり)することを恐れる;
(b)恐れている社会的状況への曝露によって、ほとんど必ず不安反応が誘発され、それは、状況依存性または状況誘発性のパニック発作の形をとることがある;
(c)その人は、恐れが過剰であることまたは不合理であることを認識している;
(d)恐れている社会的状況または行為をする状況は、回避されているか、またはそうでなければ、強い不安または苦痛を感じながら堪え忍んでいる;
(e)恐れている社会的状況または行為をする状況の回避、不安を伴う予期または苦痛のために、その人の正常な毎日の生活習慣、職業上の(学業上の)機能または社会活動もしくは他者との関係が著しく障害されているか、またはその恐怖症があるために著しい苦痛を感じている;
(g)その恐れまたは回避は、物質により誘発される、あるいは、一般身体疾患または他の精神障害によるものではない。
全般性不安障害(GAD)は、DSMコード300.02に分類されおり、以下を特徴とする:
(a)多数の出来事または活動についての過剰な不安と心配(予期憂慮)が、少なくとも6ヶ月間、起こる日の方が起こらない日より多い;
(b)その不安と心配を制御することが難しい;
(c)その不安と心配は、以下の6つの症状のうち3つまたはそれ以上を伴っており、過去6カ月間、少なくとも数個の症状が、ある日の方がない日より多い:落ち着きのなさまたは緊張感もしくは過敏、過労しやすいこと、集中困難または心が空白となること、易怒性、筋肉の緊張、および睡眠障害(入眠または睡眠維持の困難または落ち着かず熟睡感のない睡眠);
(d)不安と心配の対象がI軸障害の特色に限られていない。たとえば、不安または心配が、(パニック障害におけるように)パニック発作が起こること、(社会恐怖におけるように)人前で恥ずかしい思いをすること、(強迫性障害におけるように)汚染されること、(分離不安障害におけるように)家庭または身近な家族から離れること、(神経性無食欲症におけるように)体重が増えること、(身体化障害におけるように)複数の身体的愁訴があること、または(心気症におけるように)重篤な疾病があることに関するものでなく、その不安と心配は、外傷後ストレス障害の期間中のみに起こるものではない;
(e)不安、心配または身体症状が、臨床上著しい苦痛または社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている;
(f)障害が、物質または一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものではなく、気分障害、精神性障害または広汎性発達障害の期間中にのみ起こるものではない。
本明細書で開示するのは、社会恐怖を治療する方法であって、治療有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドを個人に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、治療有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドを患者に投与し、本発明の組成物のいくつかの実施形態では、社会恐怖の治療のための医薬組成物中にアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールを治療有効量で含ませる。本発明の方法のいくつかの実施形態では、社会恐怖の治療は、アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドを有効量で鼻腔内および鋤鼻器に投与することを含むものである。いくつかの実施形態では、鼻腔内および鋤鼻器に投与するアンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールステロイドは、アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールである。
急性症状改善の平均値=(ベースラインの平均スコア−治療後の平均スコア)
統計解析:ANOVA。有意水準:95%信頼区間
噴霧領域(噴霧プルーム)の平均直径:7mm
噴霧領域=r2×π=(7mm)2×3.14=154mm2
ヒトVNO窩の平均半径:1.0mm
VNO窩の平均面積:r2×π=(1)2×3.14=3.14mm2
噴霧器VP7/50で噴霧した鼻粘膜面積とVNO窩領域との比:
噴霧面積/VNO窩面積=154mm2/3.14mm2=51.3(約=50)
50μLの鼻腔内噴霧により鋤鼻器窩に送達されたアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールの有効量の例を表2に示す。
以下に、ボメロフェリンである[3β]−アンドロスタ−4,16−ジエン−3−オールが社会恐怖を患う女性患者に与える効果に関する試験について記載する。
症状の改善:ベースラインの平均スコア−治療後の平均スコア。
統計解析:ANOVA。有意水準:95%信頼区間。
Claims (23)
- 社会恐怖を治療するための組成物であって、有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを含み、治療の必要な女性の鋤鼻器に投与されるものであることを特徴とする、組成物。
- 前記有効量は、100pg〜100μgである、請求項1に記載の組成物。
- 前記有効量は、1ng〜100μgである、請求項1に記載の組成物。
- 前記有効量は、10ng〜1μgである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、医薬組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬組成物は、軟膏である、請求項5に記載の組成物。
- 前記医薬組成物は、粉末である、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物は、エアロゾルによって投与されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記医薬組成物は、液体である、請求項5に記載の組成物。
- 前記液体が水ベースの溶液である、請求項9に記載の組成物。
- 前記治療は、5時間未満の持続期間の治療効果を有することが意図される急性治療である、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療は、5時間を超える持続期間の治療効果を有することが意図される慢性治療である、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療は、1日を超える持続期間の治療効果を有することが意図される慢性治療である、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療は、前記女性の鼻に近い皮膚に軟膏を塗布して、5時間を超える持続期間にわたり前記アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを効果的に放出させることを含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記社会恐怖は、全般性社会恐怖である、請求項1に記載の組成物。
- 前記社会恐怖は、非全般性社会恐怖である、請求項1に記載の組成物。
- 前記社会恐怖は、社会的状況の恐れである、請求項1に記載の組成物。
- 前記社会恐怖は、聴衆の前で話すことへの恐れである、請求項1に記載の組成物。
- 治療が必要な女性における社会恐怖の治療のための組成物であって、有効量のアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールと、経鼻的に受容可能な賦形剤とを含む、組成物。
- 治療が必要な女性における社会恐怖の治療のための装置であって、アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを含み、該アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを鼻道に送達するように構成されている、装置。
- 前記装置は、アンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールの水ベースの溶液を含む定量噴霧器である、請求項20に記載の装置。
- 前記噴霧器が、噴霧1回当たり800ngのアンドロスタ−4,16−ジエン−3β−オールを投与する、請求項21に記載の装置。
- 前記噴霧器の容量が50μLである、請求項22に記載の装置。
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