JP7476229B2

JP7476229B2 - 片頭痛の治療

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Publication number: JP7476229B2
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Inventors: モンティ，ルイス
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Description

本発明は、片頭痛の治療に関する。

片頭痛
Burstein et al.、“Migraine: Multiple Processes、Complex Pathophysiology”、J. Neuroscience、vol. 35(17)、pp. 6619-6629 (2015)によれば、片頭痛は、22歳から55歳までの人生の形成期および最生産期に人口の約15％に影響を与える再発性頭痛障害である。それは、しばしば小児期、特に思春期頃に始まり、男性よりも女性に影響を及ぼす(女性と男性の比率は3：1)。それは、家族でなる傾向があり、そのため、遺伝性疾患と見なされる。Merck Manual、Professional Version、online、https://www.merckmanuals.com/professional/neurologic-disorders/headache/migraineによれば、イラク－アフガニスタン紛争の退役軍人の評価に基づく証拠は、軽度の外傷性脳損傷の後に片頭痛が頻繁に発症する可能性があることを示唆している。

場合によっては、片頭痛は警告サインなしで始まり、睡眠で終わる。他の場合では、片頭痛は、片頭痛の開始の3日前までに始まる可能性のある前兆期または前駆期が先行する可能性があり、患者が片頭痛の発症のかなり前に発症を予測することを可能にする。一般的な前兆症状は、視床下部、脳幹、大脳辺縁系、および特定の皮質領域を巻き込み、倦怠感；陶酔感；うつ；興奮性/怒り；大食症；便秘；頸部硬直；あくびの増加；および/または光、音、および匂いに対する異常な感受性を包含する。片頭痛はまた、頭痛段階の直前および/または間に現れるさまざまな限局性の皮質媒介性神経学的症状を含む前兆段階(片頭痛患者の約25％に見られる)が先行しうる。片頭痛の前兆の症状は徐々に進行し、興奮期および抑制期を特徴とし、完全に解消する。正(機能獲得)および負(機能喪失)の症状は、視覚野に影響を与える場合、閃輝暗点および暗点；体性感覚野に影響を与える場合、知覚異常、および顔と手のしびれ；運動皮質または大脳基底核に影響を与える場合、振戦および片側筋力低下；および発話領域に影響を与える場合、言葉を言うのが困難(失語症)として現れることがある。

片頭痛は一般に片側性で、脈動し、日常的な身体活動によって悪化し、数時間から数日続くことがある。片頭痛が進行すると、さまざまな自律神経症状(悪心、嘔吐、鼻詰まり(nasal congestion)/鼻詰まり(sinus congestion)、鼻漏、流涙、眼瞼下垂、あくび、頻尿、および下痢)、情動症状(うつおよび興奮性)、認知症状(注意力の欠如、言葉の発見の困難、一過性全健忘、および慣れ親しんだ環境でのナビゲート能力の低下)、ならびに感覚症状(羞明、音声恐怖症、臭気恐怖症、筋肉の圧痛、および皮膚異痛症)を伴うことがある。

変動するエストロゲンレベルは、強力な片頭痛の引き金である。多くの女性は、初潮時に片頭痛を発症し、月経中に重度の発作(月経性片頭痛)を起こし、閉経中に発作が悪化する。ほとんどの女性にとって、片頭痛は妊娠中に寛解するが、第1期または第2期の3か月中に悪化することもあり、多くの場合、出産後、エストロゲンレベルが急速に低下すると悪化する。経口避妊薬および他のホルモン療法は、片頭痛を誘発または悪化させることがあり、前兆を伴う片頭痛のある女性の脳卒中に関連している。

一時的な片頭痛(EM)、月に14日以内の頭痛を有する患者は、慢性片頭痛を発症する可能性がある。慢性片頭痛(CM)は、少なくとも3か月間、平均して月に少なくとも15日間の頭痛があり、そのうち少なくとも8日間の頭痛が片頭痛の特徴を持っている患者において診断される。この頭痛障害は、片頭痛と緊張型頭痛の両方の特徴を持っていたため、以前は複合頭痛または混合頭痛と呼ばれていた。これらのCM頭痛は、EM頭痛の急性治療のために薬を使いすぎる患者にしばしば発症する。

現在の知識に基づくと、痛みの処理と調節に関連する脳領域には、前頭前野、大脳皮質、島皮質、視床、大脳基底核、小脳および中脳水道周囲灰白質が含まれる。最近の高解像度磁気共鳴画像法(MRI)研究は、片頭痛エピソードの非常に初期の段階での視床下部と扁桃体の活性化と機能的接続性の増加を報告し、片頭痛発作の発生部位として視床下部を提案している。Denuelle et al.、“Hypothalamic Activation in Spontaneous Migraine Attacks”、Headache、vol. 47(1)、pp. 1418-1426 (2007)は、7人の片頭痛患者を対象に自発性片頭痛発作中、スマトリプタンによる頭痛の軽減後、および測定された発作後15～60日間の発作のない間隔でスキャンし、すべて頭痛の軽減後も持続した、H215Oを使用した陽電子画像断層撮影(PET)研究を報告しており、頭痛の間、中脳、橋、視床下部に有意な活性化が見られた。Chen et al.、“Altered functional connectivity of amygdala underlying the neuromechanism of migraine pathogenesis”、J. Headache Pain、vol. 18(7)、DOI 10.1186/s10194-017-0722-5 (2017)は、正常対照(NC)およびEMとCMの両方の患者における機能的磁気共鳴画像法(fMRI)を含むMRI研究を報告しており；EMと比較してCMの左扁桃体の機能的接続性が増加し、NCと比較してCMの右扁桃体の機能的接続性が減少し、EMと比較してCMの両側扁桃体の機能的接続性が増加することが見られた。彼らは、扁桃体の機能的接続性の変化が、神経辺縁の疼痛ネットワークがEMの病因およびCMの慢性化に寄与することを実証すると結論付けた。Lee et al.、“Increased connectivity of pain matrix in chronic migraine: a resting-state functional MRI study”、J. Headache Pain、vol. 20(29)、DOI 10.1186/s10194-019-0986-z (2019)は、EMおよびCM患者のfMRI研究を報告し；CM患者はEM患者よりも疼痛マトリックスにおいてより強い機能的接続性を有し、疼痛マトリックスは視床下部および背側縫線核と機能的に相関しており、疼痛マトリックスの機能的変化が片頭痛の慢性化に役割を果たす可能性があると結論付けている。May et al.、“Hypothalamic regulation of headache and migraine”、Cephalalgia、vol. 39(13)、pp. 1710-1719 (2019)は、この分野での最近の研究について議論しており；「発作の発生について議論するに視床下部を科学的注目の中心に置く臨床的および神経科学的証拠を確認している」。

一部の患者にとって、片頭痛はまれであり、許容できる不便である。他の患者にとっては、それは破壊的な障害であり、頻繁に就労不能になり、生産性が低下し、生活の質が著しく損なわれる。

片頭痛の薬物療法
片頭痛治療には、片頭痛発作の頻度および/または重症度を軽減することを目的とした予防療法(すなわち、片頭痛、またはその症状の1つまたは複数の発生を阻害するか、または片頭痛発作が発生したときに片頭痛または症状の重症度を軽減する)、および片頭痛発作を未然に防ぐために使用される急性療法(片頭痛発作が発生した場合、片頭痛またはその症状を抑制し、片頭痛またはその症状を緩和するか、または和らげる)が含まれうる。

Kahriman et al.、“Migraine and Tension-Type Headache”、Semin. Neurol.、vol. 38(6)、pp. 608-618 (2018)によれば、片頭痛の急性期治療は、3つの主要なクラスに分けることができる：(1)非特異的鎮痛薬(たとえば、アセトアミノフェン)、(2)片頭痛特異的鎮痛薬(たとえば、トリプタンおよびエルゴット)、および(3)他の関連する症状の補助的治療(たとえば、制吐薬)。

米国頭痛学会は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびジクロフェナクを「急性片頭痛治療に効果的であると確立された」と見なし、ケトロラクを「おそらく効果的」であるとみなし；制吐剤メトクロプラミドおよびプロクロルペラジンを「おそらく効果的」であると見なしている。トリプタンとエルゴットは「効果的であると確立された」と見なされるが、エルゴットの副作用プロファイルが、より問題であり、利便性が低いので、トリプタンは、エルゴットに大きく取って代わっている：しかしながら、トリプタンは血管収縮も引き起こし、冠動脈疾患、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患、およびレイノー病などの血管疾患のある人には禁忌である。最後に、米国頭痛学会は、ブタルビタールとオピオイドは「おそらく効果的」であると見なしているが、依存および乱用のリスクがあるため、日常的な使用は推奨されていない。

“Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults”、Neurology、vol. 78(17)、pp. 1337-1345 (2012)によれば、米国神経学会および米国頭痛学会は、抗てんかん薬のジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、およびトピラマートが片頭痛予防療法として「確立された有効性」を持っているとみなしているが、バルプロ酸塩は、脱毛症、消化管の不調、肝機能障害、血小板減少症、振戦、および体重増加などの多くの副作用を引き起こす可能性があり、それらは、妊娠中の女性では催奇形性のリスクがあるため否定されており、トピラマートは、体重減少およびCNSの悪影響を引き起こす可能性がある。β遮断薬であるメトプロロール、プロプラノロール、およびチモロールもまた、「確立された有効性」があると見なされているが、固有の交感神経刺激作用のないβ遮断薬のみを使用するべきであり、徐脈、低血圧、糖尿病、または喘息の患者ではすべて避ける必要がある。他のβ遮断薬であるアテノロールおよびナドロールは「おそらく効果的」とみなされている。抗うつ薬のアミトリプチリンとベンラファキシンもまた、「おそらく効果的」とみなされているが、アミトリプチリンには抗コリン作用があり、体重増加を引き起す。同じクラスおよび異なるクラスの他の多くの薬剤もテストされているが、「おそらく効果的」、すなわち、十分なデータが不足しているか、または「効果が確立されていない」(ラモトリジン)、「おそらく効果がない」(クロミプラミン)、または「多分効果がない」(いくつかの化合物)のいずれかである。

オナボツリヌス毒素A(AllerganのBOTOX(登録商標))は、慢性片頭痛の治療用に米国FDAによって承認されている。1回の治療は、7つの異なる頭頸部筋領域の表在部位の31か所の異なる部位に0.1 mL(5単位)のオナボツリヌス毒素Aを注射することで構成される。最初の治療コースには、12週間間隔で2回の治療が含まれ、12週間ごとに再治療することが推奨される。米国神経学会の実践ガイドライン“Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm、cervical dystonia、adult spasticity、and headache”によれば、オナボツリヌス毒素Aは、「頭痛のない日数を増やすために慢性片頭痛の患者に治療オプションとして提供されるべきであり」、「健康関連の生活の質に対する頭痛の影響を減らすために考慮されるべきである」が、一時的な片頭痛の治療として提供されるべきではない。

“AHS Consensus Statement: The American Headache Society Position Statement on Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice”、Headache、vol. 59(1)、pp. 1-18 (2019)に議論されているように、新たな予防オプションには、米国FDAによって承認された3つの薬剤：エレヌマブ(CGRP受容体を標的とする)、ならびにフレマネズマブおよびガルカネズマブ(CGRPリガンドを標的とする)による、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)に対するヒト化モノクローナル抗体が含まれる。3つの薬剤はすべて4週間ごとに皮下注射によって投与され、フレマネズマブはまた、4週用量の3回の投与を使用して、年4回皮下注射によって投与されうる。

現在の薬剤にもかかわらず、片頭痛のための効果的で許容できる治療の必要性が依然として存在する。

鼻の化学感覚受容体およびフェリン
ヒトを含むほとんどの種において、鋤鼻器(「VNO」、ヒトを含むほとんどの脊椎動物に見られる両側性化学感覚器官)を含む、背側鼻陥凹および鼻中隔の粘膜内層の神経上皮細胞は、匂いおよびフェロモンの検出に関連する化学感覚受容体を有する(一般に、Muller-Schwarze and Silverstein、“Chemical Signals”、Plenum Press、New York (1980)；Monti-Bloch et al.、“Effect of putative pheromones on the electrical activity of the human vomeronasal organ and olfactory epithelium”、J. Steroid Biochem. Mol. Biol.、vol. 39(4)、pp. 573-582 (1991)；Monti-Bloch et al.、“The Human Vomeronasal System: A Review”、Ann. N.Y. Acad. Sci.、vol. 855、pp. 373-389 (1998)を参照)。VNOを含む鼻の化学感覚受容体の神経上皮細胞の軸索は、脳の視床下部および辺縁系扁桃体への直接的なオリゴシナプス入力を有するが、遠位突起(微絨毛)は、化学感覚受容体を有する(Stensaas et al.、“Ultrastructure of the human vomeronasal organ”、J. Steroid Biochem. Mol. Biol.、vol. 39(4)、pp。553-560 (1991))。

鼻中隔領域に送達されたヒトの推定フェロモンは、局所的な化学感覚受容体に結合し、脳に到達する神経信号を引き起こし、生理学的および行動的変化などを誘発する(Grosser et al.、“Behavioral and electrophysiological effects of androstadienone、a human pheromone”、Psychoneuroendocrinology、vol. 25、pp. 289-299 (2000))。フェリン(VNOの受容体などの、鼻の化学感覚受容体に結合する無臭の物質)と呼ばれるヒトフェロモンの合成類似体は、鼻腔を介してこれらの受容体に空中送達されると、強力な生理学的、薬理学的および行動的効果を誘発することができる。この情報は、fMRIとPETを使用したヒトボランティアでのいくつかの研究によって裏付けられており、フェリンが、生理学的、薬理学的、行動的効果が統合されている脳領域(視床下部、辺縁系、帯状回、視床前部および前頭葉前部皮質)を選択的に活性化することを示す。いくつかのフェリンを用いた研究では、化合物は短い神経回路によって脳に接続されている鼻の化学感覚受容体に直接作用するため、化合物の投与が、数秒から1分未満以内に生理学的マーカーに影響を及ぼし(たとえば、自律神経系の反応やEEGなど)、約10～15分以内に行動および内分泌および神経伝達物質代謝マーカーに影響を及ぼすことが示される。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
米国特許第6057439号、“Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate symptoms of PMS and anxiety”は、月経前不快気分障害(「PMDD」、「月経前症候群」または「PMS」とも呼ばれる)およびこれらの症状に苦しむ個人の鋤鼻器への投与による不安の治療のための多くのステロイド性フェリンの使用について記載している。16α,17α-エポキシエストラ-4-エン-10β-オール-3-オンは該特許に記載されており、そこでは、16α,17α-エポキシエストラ-4-エン-10β-オール-3-オンと呼ばれる。該特許は、該化合物の合成を開示し、PMDDの症状を緩和するための、該化合物およびそれを含む医薬組成物を主張している。米国特許第6331534号、“Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to alleviate pain”は、鋤鼻内投与によって痛みを緩和するための同じステロイドについて記載している。米国特許第8431559号、“Treatment of hot flashes”は、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの合成、および鋤鼻内投与によってほてりを軽減するための16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの使用について記載している。

第1の態様では、本発明は、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与による片頭痛の治療(片頭痛に苦しむ個人の治療)である。

他の態様では、したがって、本発明は、以下を包含する：
鼻腔内投与による片頭痛の治療のため、または治療における使用のための、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン；
鼻腔内投与による片頭痛の治療のため、または治療のための薬剤の製造における、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの使用；および
鼻腔内投与による片頭痛の治療のための、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを含む医薬製剤および装置；および
16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与による片頭痛の治療方法。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、片頭痛の治療(片頭痛に苦しむ個人の治療)において特に有用であり、従来の治療に比べて以下の利点を有することが期待される：
(1)急性使用のための能力を維持しながらの投与の容易さ；
(2)化合物の鼻の化学感覚受容体への直接の局所送達およびその結果としての作用ゆえの効果の迅速な発現。現在の経口抗片頭痛剤は、一般的な他の経口剤と同様に、治療効果が達成されるまでに30分以上かかる場合がある；および
(3)局所投与経路、末梢(鼻)化学感覚受容体への影響および全身バイオアベイラビリティの実証された欠如、ならびに短い(オリゴシナプス)神経回路の活性化による中枢神経系への影響ゆえの、局所的鼻への悪影響の欠如および全身効果または毒性の欠如。

本発明の好ましい実施態様は、本願の明細書および請求項1から15の特徴によって特徴付けられる。

定義
片頭痛およびその治療は、「背景技術」の「片頭痛」および「片頭痛の薬物療法」と題されたサブセクションに記載される。

「を含む(comprising)」または「を含む(containing)」およびそれらの文法上の変形は、包含の単語であり、限定ではなく、記載された構成要素、グループ、ステップなどの存在を指定することを意味するが、他の構成要素、グループ、ステップなどの存在または追加を除外することを意味しない。したがって、「を含む」は、「からなる」、「実質的になる」、または「のみからなる」を意味するものではなく、たとえば、化合物を「含む」製剤は、その化合物を含まなければならないが、他の有効成分および/または賦形剤を含んでもよい。

「鼻腔内投与」は、VNOの受容体などの、ヒトの鼻の化学感覚受容体への投与である。臨床環境では、これは、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを本質的にVNOのみに投与するように特別に設計されたプローブを使用することによって達成することができる(鋤鼻組織への影響を測定するためにも設計されたこのようなプローブは、Monti-Bloch、特許第5303703号、“Combined neuroepithelial sample delivery electrode device and methods of using same”に記載されている)。しかしながら、より一般的には、鼻腔内投与は、アレルギーおよび喘息のためのステロイドの経鼻送達に通常使用される従来の鼻スプレー技術の使用などによる、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを一般に、VNOの受容体などの鼻の化学感覚受容体に向けることが望ましい方法での鼻腔への投与を含む。

「治療有効量」とは、片頭痛を患っている個人の鼻の化学感覚受容体に投与された場合に、片頭痛の治療に有効であるのに十分であるが、循環への吸収によって片頭痛に全身的な影響を与えるには不十分である、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの量を意味する。片頭痛「を治療する」または片頭痛の「治療」は、以下の1つまたは複数を包含する：
(1)片頭痛の発生、またはその症状の発生を阻止すること；
(2)片頭痛またはその症状が発生する場合に緩和すること；および
(3)片頭痛の症状を緩和すること。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンおよびその製造
16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの製造は、米国特許第6057439号に記載されている；および商業的に容易に入手可能であるステロイドエストロン、3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンからの製造は、米国特許第8431559号に記載されている。

当業者は、その技術および米国特許第6057439号および第8431559号を考慮すると、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを製造する際に困難はないであろう。

製剤および投与
16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、任意の適切な経路で経鼻投与することができる。投与経路には、たとえば、鼻腔用クリームまたはゲルの局所適用、鼻腔用スプレー、鼻腔用粉末スプレー、エアロゾルなどが含まれるが、これらに限定されない。医薬製剤は、一般に、粘膜を横切って薬物を投与するように設計された製剤である。これらの投与方法のそれぞれに適した製剤を、たとえば、Gennaro、ed.、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”、20 ed.、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、Pennsylvania、(2003)に見出すことができる。典型的な好ましい製剤は、鼻腔内スプレー用の水溶液であり、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンおよび水を含み、典型的には、アルコールおよびグリコール(たとえば、エタノールおよびプロピレングリコール)および界面活性剤(たとえば、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)などの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの水溶解度を増加させるための1つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤も含み、鼻腔用スプレー用水溶液でよく知られているような、緩衝剤、保存剤(酸化防止剤、キレート剤など)、等張化剤、粘度増強剤(デキストラン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなど)などの1つまたは複数の他の薬学的に許容される添加剤も含む。これらの製剤に適した送達装置は、アレルギーおよび喘息のためのステロイドの経鼻送達に一般的に使用されている定量鼻腔用スプレーポンプである。このようなポンプは、Aptarなどの多くのメーカーによって製造されている。液体の量は、副鼻腔に逆流するか、または鼻から滴り落ちて、鼻の保持量を超えることなく、製剤が十分に送達されるような量でなければならず、100μLの量が便利であることがわかっているが、量は多くても少なくても(50μLは十分にテストされている)満足できるものである。望ましくは、水溶液製剤およびそれらを投与するために使用される送達装置は、たとえば、噴霧された液滴の平均サイズが約30～50ミクロンの間になるようにそれらを選択することによって、鼻腔内に噴霧された製剤の最大の保持を達成するように選択される。粉末製剤の場合、約50～100ミクロンの間の粒子サイズが一般に適切であると認められる。

例示的な水溶液製剤として、以下の実施例４で議論される2つの製剤が挙げられる。さらなる例示的な製剤は以下の通りである：

当業者は、その技能および本開示を考慮すると、鼻腔内投与のための16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの適切な製剤および送達システムを製造する際に困難はないであろう。

上記のタイプの鼻腔内スプレー製剤で投与された場合の16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの治療有効量は、1回の投与あたり約0.8～19.2μg、好ましくは1.6～9.6μg、たとえば、投与あたり約1.6μg、3.2μg、または6.4μgである。したがって、製剤中の16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの濃度が16 mg/L (16 ppm)である場合、1.6μgの各投与は、100μLの製剤であり、1つの鼻孔への100μLの単回投与が便利であり；3.2μgの各投与は、200μLの製剤であり、各鼻孔への100μLの単回投与が便利であり；および6.4μgの各投与は、400μLの製剤であり、各鼻孔への100μLの2回投与が便利である。この用量の数パーセント以下が実際に鼻腔の化学感覚受容体およびVNOに到達すると予想されるため、本質的に鼻腔の化学感覚受容体のみに投与した場合の治療有効量はおそらく20分の1になる。当業者は、その技術および本開示を考慮すると、他の製剤についての治療有効量の16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを決定するのに困難はないであろう。これらの用量は、鼻および直接鋤鼻/鼻の化学感覚受容体への両方で、VNOの受容体を含む鼻の化学感覚受容体を介した効果以外の全身効果を引き起こすレベルをはるかに下回っている。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与に対する最初の薬理学的反応は、非常に迅速に、通常は投与後数秒から1分以内に起こる。より完全な薬理学的反応はわずかにゆっくりと起こる；しかしながら、片頭痛(または片頭痛の1つまたは複数の症状)への影響は5～15分以内に期待される。経鼻投与された16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの効果の急速な発現と安全性を理由として、たとえば、個人が片頭痛のエピソード(前駆症状や前兆など)の発症を即座に感知して片頭痛のエピソードを先制的に阻害するために、または個人が片頭痛のエピソードの明白な症状を感知してそのエピソード(背景芸術の「片頭痛」と題されたサブセクションで説明されている頭痛または他の症状など)の症状を緩和および和らげる場合に、必要に応じて化合物を投与することができると予想される。片頭痛またはその症状を予防または最小化し続けるために前駆症状の発生時に最初に投与される場合、化合物は、2～6回/日、たとえば、3～5回/日、たとえば、4回/日などの1日中の計画的投与によって、数日にわたってなど、複数回投与されうることが予想される。この計画的投与は、たとえば、午前8時、正午、午後4時、および午後8時など(1日4回の投与の場合)の、一様なスケジュール、または治療を受けている片頭痛症状の集団または個人のいずれかにおいて、片頭痛症状の予想される発生が最も頻繁または最も重篤であるときに投与を最大化するように投与が選択される一様でないスケジュールで行うことができる。したがって、たとえば、投与を、午前9時、午後3時、午後5時、および午後8時に行って(再度1日4回)、予想される症状の発生が最も多い時期に投与量を最大化することができる。もちろん、計画的投与を行っていても、症状が続く場合は、必要に応じて化合物を投与することが可能である。しかしながら、作用が速いため、慢性的に使用する必要はないと考えられる；片頭痛の症状や片頭痛のリスクを感じなくなったときに治療を中断し、次に必要になったときに再開することができる。

また、経鼻投与された16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの効果の急速な発現のために、化合物は、従来の(たとえば、経口または注射可能な)抗片頭痛療法の補助として投与することができる。たとえば、それは、従来の抗片頭痛療法を受けている間でさえ片頭痛の症状のエピソードに苦しんでいる可能性がある個人の「救助」薬として使用され、必要に応じてそのエピソードの症状を緩和および和らげることができる。

したがって、経鼻投与された16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、片頭痛の治療において、急性または断続的に、および単独で、または従来の抗片頭痛療法と組み合わせて使用することができる。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンによる電気生理学的研究
16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、孤立したヒトの鼻の化学感覚ニューロンに内向き電流および鼻中隔化学感覚粘膜の電気緊張性脱分極を誘導した：末梢受容器の化学伝達における最初のイベント。この応答の振幅は、化合物の濃度に応じて増加し、10-7から10-6Mで最大応答を示した。インビトロでは、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよびグルココルチコイド受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性はなく、インドールアミン、モノアミン、イオンチャネル、受容体、ペプチド、オピオイド、グルタミン酸神経伝達物質、ステロイドホルモン、またはグルココルチコイド受容体の受容体に対する親和性もなかったが、これは、化合物が他の記載された結合部位とは異なる特定の受容体を介してその効果を発揮することを示唆している。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの前臨床試験
ラット、マウス、ウサギおよび犬における、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの単回(最大100μg/ラット、400μg/ウサギ、600μg/イヌ)および反復(最大50μg/ラット/日、300μg/イヌ/日)経鼻投与および単回(ラット、マウス、ウサギで最大2.5 mg/kg)および反復(ラットおよびウサギで最大2.5mg/kg/日)静脈内投与の急性および複数回投与(28日)毒性試験は、試験したすべての種で化合物が十分に許容され、死亡または有害な臨床徴候または実験室または病理学的パラメータへの影響が観察されなかったことを示した。

遺伝子毒性試験では、エイムス逆突然変異試験およびインビボ骨髄小核試験で調べたところ、化合物の変異原性または染色体異常誘発性の可能性の証拠は見られなかった。妊娠したウサギの生殖毒性試験では、器官形成期に投与された最大2.5mg kg/日の静脈内投与量での化合物に起因する母体または同腹児のパラメータへの悪影響は見られなかった。化合物を用いた前臨床薬物動態研究は、最大100μg/ラット、400μg/ウサギ、600μg/イヌの反復または単回漸増鼻用量によって化合物を投与した場合、全身曝露が非常に低いことを実証した。最大2.5mg/kgの単回反復静脈内投与でラット、ウサギ、またはイヌに投与された場合、化合物の血漿濃度は一般に用量に比例し、急速に減少した。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンのヒト予備試験(有効性の予測)
予備調査結果は、マイクログラム量の16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与が、両方の性別のヒトのボランティアに対して、鼻の化学感覚粘膜の表面から記録された電位図の濃度依存性活性化を誘発したことを示した。この効果の半分有効量は、0.087μgであった。1.6μgの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与中に誘導された電位図は、大脳辺縁系、視床下部、および大脳皮質に統合された反射活動の調節によって急速に追跡された(潜時5-10秒)。呼吸の吸気サイクルの深さの振幅の大幅な増加および生理学的範囲内で呼吸数の減少、4番目と5番目の指の掌側表面からの皮膚電気活動または皮膚辺縁系反射として測定される皮膚コンダクタンスの振幅の増加、顎の筋肉から経皮的に記録された筋電図から測定された骨格筋の緊張の低下(弛緩)、および外耳道から記録された中核体温の低下があった。心拍数に有意な変化はなかった。

生理学的パラメータに対する6α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの影響は次のように説明される：
(a)呼吸数の減少と呼吸の深さの増加は、細気管支の拡張によって誘発される気道の抵抗の減少の結果である。16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、副交感神経系の緊張を低下させ、交感神経活動および細気管支平滑筋のβ2アドレナリン受容体の刺激を増加させて気管支拡張を誘発した；
(b)皮膚コンダクタンスの振幅の増加は、交感神経系の緊張の優勢(または副交感神経の緊張の低下)によって生成される皮膚分泌の増加の結果である；
(c)体温の低下は、後部(アドレナリン作動性)視床下部の活動の増加と副交感神経緊張(前部視床下部)の低下によって説明される。この効果は、閉経期の女性においても、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与後のほてりの数、重症度、および煩わしさの減少として示された；および
(d)筋緊張の低下または弛緩は、皮質領域への遠心性辺縁系-視床下部神経接続を介して誘発された。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンのヒト臨床研究(有効性および安全性の予測)
再生産年齢の女性14人のグループにおいて、1回の投与あたり0.5 μgの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを含む点鼻スプレーの鼻腔内投与(2％プロピレングリコールおよび2％エタノールを含む、10μg/mLの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの水溶液50μLのAptar点鼻スプレーポンプによる投与)は、ビヒクル単独と比較して、呼吸数、骨格筋緊張、電気皮膚反射、および中核体温の統計的に有意な減少を誘発し、心拍数の統計的に有意ではない増加を誘発した。

再生産年齢の女性における別の研究でも、1.6μgの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを含む点鼻スプレーの経鼻送達(2％プロピレングリコールおよび2％エタノールを含む、50μg/mLの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの水溶液50μLのAptar点鼻スプレーポンプによる鼻孔あたり1回の投与)により、9±2.5分間持続した、1±0.23℃の中核体温の急速な(0.5～4分の潜時)減少が誘発された。また、それは、投与後5分以内に交感神経アドレナリン作動系の緊張(生理的洞不整脈の測定により評価)も変化させ、その効果は15～20分間持続した。

PMDDと診断された女性を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与が視床下部(倦怠感、怒り、食品への渇望)、大脳辺縁系(気分のむら、うつ病、興味の欠如)および皮質(頭痛、緊張)の行動症状の有意な改善を誘発した。これらの改善は、製剤の単回鼻腔内投与後30分以内に現れ、約5時間持続した。16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの優れた安全性プロファイルと、薬物動態学的バイオアベイラビリティ研究で実証された全身曝露の欠如のため、投薬は1日6回まで繰り返された。重篤な有害事象は報告されておらず、副作用は最小限であり、プラセボの投与と同様であった。

したがって、PMDDの行動症状(片頭痛前駆症状と同様)の発症から始まる16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与は、大脳辺縁系-視床下部領域の神経回路を活性化して、行動機能(気分のむら、怒り、緊張、ストレス)を改善する。これは、副交感神経系の緊張の増加および髄膜血管からの血管作用性および侵害受容性分子の放出を防ぎ、結果として三叉神経血管経路の不活性化をもたらす。

特に骨格筋の緊張の低下、イベントの電気皮膚反射頻度の低下、および疲労感、頭痛、緊張、うつ病、興奮性/怒り、無快感症、および食物渇望の低下などの、これらの影響は、片頭痛の治療における16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与の有効性と安全性を予測する。

片頭痛患者における16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンのヒト臨床研究(有効性および安全性の実証)
探索的一重盲検試験では、1人の対照被験者と、通常1日～3日間持続する定期的な片頭痛発作の病歴がある、2人の慢性片頭痛(頭痛障害の国際分類、第3版にしたがって診断された)を有する被験者が、1週間間隔の2つの同一の研究セッションに参加し、片頭痛の被験者は、片頭痛発作の初日に参加するように指示された。各被験者は、不安症状の重症度を定量化するために開発された臨床医が管理する評価尺度であるハミルトン不安尺度(HAM-A)と、うつ病の重症度を定量化するために開発された臨床医が管理する評価であるハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)を使用してベースライン評価を受けた；そして、0=痛みなし、1=軽度の痛み、2=中程度の痛み、3=激しい痛み、4=非常に激しい、5=考えられる最も激しい痛み、からなる6ポイントの視覚的評価尺度(VRS)を使用して片頭痛の痛みを評価するように依頼された。次に、各被験者は、最初の研究セッション中にプラセボ製剤の単回の鼻腔内投与で処置され、2回目の研究セッション中に、6.4μgの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの単回の鼻腔内投与で処置された。15分後、各被験者に痛みのレベルを再評価するように依頼し、安静時fMRIスキャンを行った。その後、被験者は、HAM-AおよびHAM-D尺度で再評価された。この研究は、合計30人の被験者を蓄積することを目的とする。

対照被験者は、片頭痛、不安、うつ病のない35歳の女性であった；2人の片頭痛の被験者は、38歳の女性(片頭痛14年の病歴、19日/月の頭痛、そのうち9日/月が重度であって、前兆、不安、うつ病を伴う片頭痛)と41歳の男性(片頭痛5年の病歴、13日/月の頭痛、そのうち4日/月が重度であって、うつ病を伴う)であった。

3人の被験者全員が点鼻16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンに耐性があり、副作用または有害作用の報告は無かった。片頭痛の被験者は両者とも入院時に軽度の不安とうつ病を示したが、点鼻16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、不安スコアを有意に改善し(p<0.01)、両方の被験者でうつ病スコアに改善傾向があったが、これは統計的有意性に到達しなかった。点鼻16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、VRSを使用して評価された片頭痛被験者の頭痛の痛みの強度スコアに有意な改善をもたらし、プラセボと比較して平均2.5の減少を示した(p<0.01)。片頭痛患者は、研究された脳領域の機能的接続性の改善を示した：プラセボと比較して、点鼻16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンは、視床下部と前眼窩回、右内側眼窩回および橋との機能的接続性を低下させ；扁桃体と前後頭葉および右中後頭葉との機能的接続性を増大させ；右視床と左眼窩前頭皮質、上頭頂葉、左島皮質および左一次運動野との機能的接続性を低下させ；そして左体性感覚野との機能的接続性を高めた；これらは、健康な対照の値への傾向を表す。

16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与における、特に痛み、不安、うつ病の減少などのこれらの効果は片頭痛の治療における、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの鼻腔内投与の有効性および安全性を実証する。

Claims

片頭痛に苦しむ個人を治療するための、16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンを含む医薬組成物であって、鼻腔内投与用である医薬組成物。
鼻腔内投与が、鋤鼻内投与である、請求項１に記載の医薬組成物。
個人が男性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
個人が女性である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
片頭痛の症状の発症時に投与される、請求項１～４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
片頭痛前駆症状または前兆の発症時に投与される、請求項１～４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
片頭痛前駆症状の発症時に投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
前兆の発症時に投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
1日を通して計画に従って投与される、請求項１～８のいずれか1つに記載の医薬組成物。
2～6回/日で投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
治療を受けている片頭痛症状の集団または個人において、1投与が、片頭痛症状の予想される発生が最も頻繁または最も重篤であるときに投与を最大化するように選択される回数で投与される、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
点鼻スプレーである、請求項１～１１のいずれか1つに記載の医薬組成物。
16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オンの水溶液である、請求項１２に記載の医薬組成物。
点鼻スプレーの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン含量が、1回の投与あたり0.8～19.2μgである、請求項１３に記載の医薬組成物。
点鼻スプレーの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン含量が、1回の投与あたり1.6～9.6μgである、請求項１３に記載の医薬組成物。
点鼻スプレーの16α,17α-エポキシ-10β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン含量が、1回の投与あたり約1.6μg、3.2μg、または6.4μgである、請求項１３に記載の医薬組成物。
片頭痛が、以前の外傷性脳損傷に関連する、請求項１～１６のいずれか1つに記載の医薬組成物。