KR20060055441A - 탈수초성 질환의 치료 - Google Patents

탈수초성 질환의 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20060055441A
KR20060055441A KR1020057018268A KR20057018268A KR20060055441A KR 20060055441 A KR20060055441 A KR 20060055441A KR 1020057018268 A KR1020057018268 A KR 1020057018268A KR 20057018268 A KR20057018268 A KR 20057018268A KR 20060055441 A KR20060055441 A KR 20060055441A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
multiple sclerosis
nmda receptor
receptor channel
channel antagonist
memantine
Prior art date
Application number
KR1020057018268A
Other languages
English (en)
Inventor
수튜어트 립톤
그레그 웬트
로렌스 마이어슨
Original Assignee
뉴로몰레큘라 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로몰레큘라 파마슈티칼스, 인코포레이티드 filed Critical 뉴로몰레큘라 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Publication of KR20060055441A publication Critical patent/KR20060055441A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 다발성 경화증의 치료를 위한 신규한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

탈수초성 질환의 치료{TREATMENT OF DEMYELINATING CONDITIONS}
본 발명은 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 포함하는, 다발성 경화증과 같은 탈수초성 질환 치료용 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
a) 치료 징후
다발성 경화증(MS)은 250,000명 이상의 미국인이 걸린 진행성 중추신경계(CNS) 질병이다. MS는 신경 세포의 축색 주위로부터 절연 수초가 연합 소실된 중추 신경계의 뉴런의 파괴로 특징화된다(탈수초화). 미엘린의 소실은 영향을 받는 신경 및 진행성 신경 손상에 의해 매개되는 전기적 경로의 "단-회로" 및 전기적 절연의 소실을 초래한다.
다발성 경화증에서, 미엘린 조작은 만성 염증성 자가면역 반응을 통해 신체 자신의 면역계에 의해 파괴된다. 이러한 파괴는 아래 놓여진 신경 섬유에 손상 및 흉터를 초래하며, 뇌와 척수의 영향을 받은 부분에 따라 다양한 증상으로 확대될 수 있다.
MS와 연관된 증상에는 팔다리 통증 및 쑤심; 국부 및 전신 마비, 근육 경련 및 쇠약; 창자 및 방광 장애; 보행 및 직립시 균형 곤란; 및 피로가 포함된다. 대부분의 경우에, MS에 걸린 사람들은 전적으로 서거나 및/또는 걷는 능력을 소실한 다. 질병 진행 과정에서 시신경염이 일시적으로 발생할 수 있다. 물리적 피로나 감정적인 스트레스로 인해 증상은 악화된다.
이 질병을 가진 사람들의 대략 절반 정도는 임상적인 증상이 안정화 또는 감소되는 경감기와 구별되는, 임상적인 증상이 악화(격화)되는 예측불가능한 침범이 존재하는 재발-경감 MS를 가진다. 나머지 절반의 사람들은 경감기가 없는 만성 진행성 MS를 가진다.
MS가 악화 및 격화되는 경우, 환자는 종종 다발성 경화증 증상 중 일부를 일시적으로 개선시킬 수 있는 경구 또는 정맥내 스테로이드를 고투여량으로 처방받는다. 점진적인 신경계 악화는 이러한 치료에도 불구하고 지속된다.
비각성 약리학적 요법을 장기간 요구하는 기타 질환에는 다발성 경화증(MS)과 연관된 피로가 있다. MS에 걸린 656명의 환자를 대상으로 한 연구에서, 78%가 피로를 호소했으며, 60%는 매일 피로를 경험했으며, 22%는 일상 활동에 있어 곤란을 겪었다(Freal et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 65: 135, 1984). 국가 다발성 경화증 협회(National Multiple Sclerosis Society)는 10년 이상의 긴 기간 동안 MS를 겪고 있으나 신경 손상이 극미한 839명의 환자들을 조사한 결과, 온화한 상태에 있는 이 군의 환자들에서는 피로가 가장 통상적인 증상임을 보고하였다(Jones, New York: National Multiple Sclerosis Society, Health Services Research Report, 1991). 다른 연구에서, MS 환자의 40%가 이들 질병의 가장 중요한 증상으로 피로를 꼽았다(Murray, Can. J. Neurol. Sci. 12: 251, 1985). MS에 걸린 환자의 최대 75% 까지에서 피로가 적어도 일시적인 장애의 원인임이 보고되었다.
b) 이 징후 및 관련 징후에 있어 선행 기술의 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 사용
아만타딘이 MS 관련 피로를 치료하는데 사용되어 왔다. MS 피로의 메카니즘은 완전히 이해되고 있지 않으나, 이는 중추 신경계 내의 신경 전도 이상과 신경 장애로 초래되는 에너지 요구 증가로 생각되어 오고 있다. MS 피로의 여러 특징은 일상 생활의 물리적 기능 및 활동의 방해, 열에 의한 악화, 및 하루 종료시 악화이다. MS 피로 치료용으로 처방되는 의약에는 아만타딘, 페몰린 및 기타 유사제가 포함된다. 이중 무계획적인 무작위 연구에서 79%의 환자에서 아만타딘이 MS 피로에 효과가 있음이 밝혀졌으나, 이의 효과 작용의 메카니즘은 밝혀지지 않았다(Krupp et al., Neurology 45: 1956, 1995). 아만타딘이 엄격한 방식으로 MS 피로에 효과적임이 밝혀졌음에도, 대부분의 환자들의 경우 효과는 부분적이며, 여전히 대다수의 환자는 효과적이지 않았다.
보다 일반적으로, 메만틴(EBIXA™)과 같은 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제는 1차 흥분 신경전달물질인 글루타메이트의 상승에 의해 초래된 흥분독성 상태의 뉴런을 거의 전적으로 느끼는 작용을 가지는, 신경보호성을 가진다고 알려져 있다. 또한, 과다한 양의 글루타메이트는 MS 및 기타 신경퇴행성 징후에서 진행된다고 생각되는 뉴런 아폽토시스(apoptosis)의 위험을 증가시킬 수 있다. 최근, FDA는 미국내에서 알츠하이머병 치료용으로 메만틴(NAMENDA™)을 승인하였다.
c) 이 징후에 있어 선행 기술의 기타 치료법의 사용
항원-비특이적 면역억제성 약물 및 치료법; 항원-특이적 면역억제성 약물 및 치료법; 및 사이토카인-특이적 요법을 비롯하여, MS에서 면역-매개된 CNS 손상을 제한하기 위한 여러 일반적인 치료적 접근법들이 시도되어 왔다. 현재 다발성 경화증의 일부 단독요법에는 급성 에피소드 증상을 완화시키기 위한 메틸프레드니솔론(SOLUMEDROL™)과 같은 코르티코스테로이드 약물, 티자니딘 염산염(ZANAFLEX™)과 같은 근육 이완제, 및 글라티라머 아세테이트(COPAXONE™) 및 미토산트론(NOVANTRONE™)과 같은 기타 바이오분자가 포함된다. 특히, β-인터페론(IFN-β)은 테스트되어 미국 식품의약청(FDA)에 의해 MS 요법으로, 예컨대, 인터페론-β1a(AVONEX™, REBIF™) 또는 인터페론-β1b(BETASERON™)으로 승인되었다. 기타 약물, 예컨대, τ-인터페론(예컨대, 미국 특허 제6,060,450호 참고), 비타민 D 유사체, 예컨대, 1,25(OH)2D3(예컨대, 미국 특허 제5,716,946호 참고), IFN-β-2(미국 특허 공보 제20020025304호), 스피로게르마늄(예컨대, 미국 특허 제4,654,333호 참고), 프로스타글란딘, 예컨대, 라타노프로스트, 브리모니딘, PGE1, PGE2 또는 PGE3(예컨대, 미국 특허 공보 제20020004525호 참고), 테트라사이클린 및 이의 유도체, 예컨대, 미노사이클린, 독시사이클린(미국 특허 공보 제20020022608호)이 공지되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 다발성 경화증 치료 방법, 및 다발성 경화증의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 아미노-아다만탄-유도된 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제, 예컨대, 메만틴, 리만타딘, 및 아만타딘의 투여를 통한 다발성 경화증의 치료 방법에 관한 것이다. 이 구체예에서, 다발성 경화증이 치료 또는 적어도 부분적으로 완화되도록, 다발성 경화증을 가진 피험체에 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제가 투여된다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제는 약학 조성물의 일부로 투여된다. 다른 구체예에서, 환자는 진단되며, 예컨대, 치료가 필요한 경우, 그 결과 본 발명에 따른 요법이 환자를 치료하기 위해 투여될지 여부가 결정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제, 예컨대, 메만틴, 리만타딘, 및 아만타딘의 투여를 통한 다발성 경화증과 연관된 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 이 구체예에서, 다발성 경화증이 치료 또는 적어도 부분적으로 완화되도록, 다발성 경화증을 가진 피험체에 공지된 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제가 투여된다.
다발성 경화증과 연관되거나 이로부터 초래된 증상에는 피로, 팔다리 통증 및 쑤심; 국부 및 전신 마비, 근육 경련 및 쇠약; 창자 및 방광 장애; 보행 및 직립시 균형 곤란이 포함된다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 및/또는 다발성 경화증 약제의 양은 전형적으로 증상을 감소시키고 증상 감소를 관찰할 수 있기에 유효한 양이다.
본 발명은 또한 아미노-아다만탄-유도된 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 약제를 포함하는, 다발성 경화증에 걸린 환자의 치료에 사용되는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 약제는 약학 조성물의 일부로 투여된다. 다른 구체예에서, 환자는 진단되며, 예컨대, 치료가 필요한 경우, 그 결과 본 발명에 따른 약학 조성물이 환자를 치료하기 위해 투여될지 여부가 결정된다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 약제의 양은 전형적으로 증상을 감소시키고 증상 감소를 관찰할 수 있기에 유효한 양이다.
유리하게, 본 발명에 사용하는 아미노-아다만탄-유도된 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 약제에는 메만틴(1-아미노-3,5-디메틸아다만탄), 리만타딘(1-(1-아미노에틸)아다만탄), 또는 아만타딘(1-아미노-아다만탄)이 포함된다. 기타 아미노-아다만탄-유도된 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 약제로는 미국 특허 제5,061,703호에 서술된 것이 있다.
비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 약제는 30-400 mg/일의 일반적인 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 메만틴의 경우, 투여량은 30 mg/일 이상, 예컨대, 약 30 내지 약 80 mg/일의 범위인 것이 바람직하다. 메만틴은 30, 40, 50, 60, 70, 또는 80 mg/일로 투여된다. 아만타딘은 약 150 내지 약 400 mg/일, 예컨대, 180, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg/일로 투여된다. 리만타딘은 약 150 내지 약 400 mg/일, 예컨대, 180, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg/일로 투여된다. 메만틴은 특히 바람직하다.
본 발명의 요법의 투여는 경구, 국부, 비강내, 피하, 근육내 또는 정맥내일 수 있다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제 및 이의 사용 지시서를 포함하는, 다발성 경화증을 가진 환자의 치료용 키트에 관한 것이다.
다발성 경화증을 치료하기에 유효량(들)으로 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 포함하는 약학 조성물 또한 본 발명에 포함된다.
상기 설명은 이하 본 발명의 상세한 설명을 더 잘 이해할 수 있고, 선행 기술에 대한 본 발명의 구성을 더 잘 이해할 수 있게 하기 위해, 본 발명의 보다 중요한 특징을 보다 폭넓게 서술한 것이다. 본 발명의 기타 목적 및 특징들은 이하 상세한 설명으로부터 보다 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특징 및 기타 세부사항은 청구항에서 보다 상세히 서술 및 지적될 것이다. 여기에 서술된 특정 구체예들은 본 발명을 설명하기 위해 나타낸 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 구체예로 사용될 수 있다. 달리 언급한 바 없다면 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 이 명세서의 다양한 부분에서 열거된 과학 출판물, 특허 또는 특허 출원은 여기에 참고자료 목적으로만 포함된다.
정의
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 부가된 청구항에 사용된 특정 용어들을 여기 모았다.
여기 사용된 "약제(agent)"는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 핵산(DNA 또는 RNA 포함), 항체, 분자, 화합물, 항생제 또는 약물, 및 이들의 조합을 포함한다.
"치료"는 임의의 효과, 예컨대, 질환, 질병, 장애 등의 개선을 초래하는 완화, 감소, 조정, 또는 제거를 포함한다.
바람직하게, 용어 "피험체"는 포유류이다. 보다 바람직하게, 용어 "피험체"는 영장류이다. 보다 바람직하게, 용어 "피험체"는 인간이다.
"다발성 경화 증상" 은 문헌[Treatment of Multiple Sclerosis: Trial Design, Results, and Future Perspectives, ed. Rudick and D. Goodkin, Springer-Verlag, New York, 1992 (특히, 페이지 48-52에 기술된 증상)]에 기술된 것과 같은 흔히 관찰되는 다발성 경화증의 증상을 포함한다.
"약학적으로 또는 약리학적으로 허용가능한" 은 동물, 또는 인간에 적절하게 투여되었을 경우 불리한, 알레르기의 또는 다른 부적당한 반응을 야기하지 않는 분자적 실체 및 조성물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 외피, 항바이러스 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료 제제 내의 이의 사용은 고려된다. 추가적 활성 성분들이 또한 조성물 내에 포함될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염을 포함한다. 유리 카복실산으로 형성된 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로케인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
"비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제" 는 아미노-아다만탄, 니트로-아미노-아다만탄, 니트론-아다만탄, 니트록시드-아다만탄, 및 이의 유도체를 포함한다. 아미노-아다만탄 및 유도체는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 유형의 수용체의 길항제로서 작용할 수 있는 아미노-아다만탄 유도 또는 아만타딘-유도 분자, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다. 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제 부류의 원(member)들은 미국 특허 제 5,061,703 호에 기술된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제는 아만타딘, 메만틴, 및 리만타딘이다.
바람직한 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제는 NMDA 길항 특성을 갖는 활성 대사물질을 가지지 않고 측정 가능한 혈청 수준을 가진다.
아미노-아다만탄
특정의 아미노-아다만탄, 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제는 질병 치료에 사용되어 왔다. 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제의 하나인 메만틴은, 독일에서 알츠하이머병 및 파킨슨병 관련 연축성 질환의 치료에 있어서 현재 승인되었고(Schneider et al., Dtsch. Med. Wschr. 109:987 (1984)), 다양한 신경퇴행성 질환의 치료에 대해 임상 실험 중이다. 최근, FDA 가 미합중국 내에서 알츠하이머병의 치료용으로 메만틴(EBIXATM NAMENDATM)을 승인하였다.
메만틴과 같은 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제는, 상승된 글루타민 수준과 세포의 칼슘 농도의 증가로 인해 야기된 흥분독성의 뉴런에 거의 전부 영향을 미치는, 신경 보호성인 것으로 알려져 있다. 글루타메이트는 중요한 흥분 신경 전달물질이다. 과잉의 글루타메이트는 또한 뉴런 괴사의 위험을 증가시킬 수 있으며, 또한 신경 퇴행의 진행에 관여하는 것으로 생각된다.
이론에 얽매이지 않더라도, 메만틴은 NMDA 수용체 통로의 거대 분자이기 때문에 신경 보호 효과가 있는 것으로 생각된다(Bormann J., Eur. J. Pharmacol. 166:59 1 (1989)). 메만틴은 글루타메이트, NMDA 및 HIV-1 외피 단백질 gp120의 독성으로부터 피층 및 망막 뉴런의 배양을 보호한다(Deyer et al., Science 248:364, 1990). 메만틴은 시험관내 및 생체내에서 항저산소성을 가진다. 메만틴은 또한 래트에서 퀴놀성 산-유도된 해마 손상을 방지한다(Keilhoff et al., Eur. J. Pharmacol. 219:451, 1992). 다른 NMDA 통로 블로커들과 구조적으로 상당히 다름에도 불구하고, 메만틴은 [3H]디조실핀의 뇌막에의 결합을 저해한다(Chen et al., J. Neurosci. 12:4427, 1992). 메만틴은 또한 니코틴 아세틸콜린 수용체(Masou et al., Eur. J. Pharmacol. 130:187, 1986) 및 5-히드록시트립타민 5-HT3 수용체(Reiser et al., Brain Res. 443:338, 1988)를 포함하는 다른 신경 전달물질-게이트 이온성 수용체를 방해한다. 메만틴은 시험관내 및 생체내에서 항저산소성을 증명한다.
다른 NMDA 길항제와 비교하여, 메만틴은 인간의 뇌 조직에서 PCP 및 MK-801 수용체 부위에의 결합을 위한 매우 큰 잠재 효과를 지닌 것으로 보고되었다(Kornhuber et al., Eur J Pharmacol(Mod Pharmacol Sect) 1991;206:297-300). 메만틴은 사후 인간의 전두엽의 NMDA 수용체의 PCP 및 MK-801 결합 부위에 치료적 농도에서 결합하며(Kornhuber et al., Eur J Pharmacol 1989; 166:589-590), 막 전류를 감소시킨다(Bormann, Eur J Pharmacol 1989; 66:591-592).
화학적으로, 메만틴(EBIXATM, NAMENDATM)은 아다만탄 부류의 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄이다.
Figure 112005054366160-PCT00001
메만틴은 유리한 약리학적 프로파일을 가지며, 부작용이 없어 최소의 부작용으로 수년간 임상적 용도로 사용되어 왔다(Kornhuber et al., J Neural Transm Suppl 1994; 43:91-104). 메만틴은 다른 NMDA 길항제, 예컨대 펜시클리딘 및 케타민에서 보여진 바와 같이, 현저한 부작용 예컨대 인지 결함, 흥분, 정신 착란, 및 정신이상과 거의 연관이 없다(Rabey et al.,J Neural Transm 1992; 4:277-282; Riederer et al., Lancet, 1991 Oct 19; 338(8773):1022-3). 메만틴은 노인 군집에서 부작용이 없어 유럽에서 보통 처방된다(Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res 1992; 42:904-913).
이론에 얽매이지 않더라도, 케타민과 같은 다른 NMDA 길항제와 비교하여 왜 메만틴이 인지 결함과 정신이상을 덜 유도하는지는 시상하부-뇌하수체 중추(HPA)에 대한 이의 무시할 정도의 효과에 기인하기 때문이라 볼 수 있다. NMDA 수용체는 코르티졸 과다분비증을 야기하는 HPA 중추로부터의 호르몬 방출의 생리적 박동성 조절(Bhat et al., Neuroendocrinology. 62(2):187-97, 178-186(1995))에 관여한다고 보고되어 있다. 다발성 경화증의 정신병적 증상 및 인지 결함은 상기 HPA 과잉활성에 부차적으로 증가된 도파민 활성에 연관되어 있다(Walder et al., Biol Psychiatry 2000; 48:1121-1132). HPA 중추에 대한 메만틴 효과의 결핍 및 이로 야기되는 증가된 도파민 활성으로 이 약물에서 보여지는 정신이상의 낮은 진행 속도를 설명할 수 있다.
메만틴은 현저한 신경 및 조절 특성을 가지며, 글루타메이트성 신경전달을 조절하는데 사용될 수 있으며, 또한 한편으로는 직접적인 세포간 기작을 통해 증대된 신경성 효과를 제공한다. 메만틴은 MK-801과 비교할 만한 효과의 잠재적인 비경쟁적 전위-의존적인 NMDA 길항제 특성을 나타낸다(Bormann, Eur J Pharmacol 1989; 66:591-592 참조). 메만틴은 또한 시험관내 경련억제 및 신경보호 특성 및 도파민성 효과를 증명한다(Maj, Arzneim Forsch/Drug Res 1982; 32:1236-1273). 메만틴은 1978년 이래로 사용되어 왔고 독일에서 하기 기본 증상을 갖는 정도가 약한 대뇌 수행 장애의 치료용으로 승인되었다: 집중 및 기억 장애, 흥미와 욕구의 상실, 조기피로, 및 치매 증상 뿐만 아니라, 주의와 경계(각성)의 증가가 필요한 질병. 대뇌 및 척수 경련, 파킨슨 및 파킨슨 유사 질병은 메만틴이 사용될 수 있는 다른 징후들이다.
글루타메이트 방출이 감소된 상태에서, 뉴런의 퇴화후, 메만틴은 뉴런의 신호 전달 및 활성의 개선을 초래한다. 예를 들어, 국소 빈혈과 같은 글루타메이트의 대량 방출 상태에서, 메만틴은 뉴런 상에 글루타메이트의 흥분독성 작용을 매개하는 NMDA 수용체를 방해한다. 이의 신경보호 특성은 증가된 글루타메이트로 병리상에서의 NMDA 수용체의 길항 작용에 기인한다. 메만틴의 파킨슨병에서의 효용은 글루타메이트성 피질선조체 및 시상하부 외막 경로의 증가된 활성을 중화(또는 조절)하는 능력의 결과라는 것이 시사되었다(Klockgether and Turski, Trends Neurosci 1989; 12:285-286; Ann Neurol 1990; 28:539-546, 및 Schmidt et al., Trends Neurosci 1990; 13:46-47). 상기 효용은 도파민 또는 노르에피네프린 방출과는 독립적이다.
메만틴은 수년간 파킨슨병 및 치매와 같은 신경학적 질환에서 흔히 발견되는 결함 증상 또는 우울 증상에 대해 긍정적인 효과를 갖는다고 보고되었다. 치매 및 파킨슨병을 갖는 환자의 연구에서, 우울한 기분, 근심, 욕구 상실, 체성 장애, 수면 장애, 단기 기억 및 집중의 증상들은 메만틴으로 현저히 개선되었다. 이러한 연구들의 일부는 또한 메만틴으로 과잉행동, 불안, 및 다행증의 불리한 결과를 보고하고 있다. 따라서, 메만틴은 다발성 경화증의 증상에 대해 유사한 활성 효과를 가질 수 있다.
다양한 고통의 치료에 효과적인 것으로 밝혀진 다른 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제는 예컨대 인간의 인플루엔자의 예방 및 치료용의, 리만타딘(1-(1-아미노에틸)아다만탄, FLUMADINETM)과 같은 것이 있다.
Figure 112005054366160-PCT00002
아다만틴(1-아미노-아다만탄, SYMMETRELTM)은 인플루엔자 파킨슨병 모두의 치료용으로 사용되어 왔다(Schwab et al., J. Am. Med. Assoc. (1969) 208:1168).
Figure 112005054366160-PCT00003
다발성 경화증의 치료를 위한 유효량의 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다. 본원에 기술된 방법은 생체내 또는 시험관내(또는 생체외)에서 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제는 일반적으로 30-400 mg/일의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 메만틴의 경우 투여량은 바람직하게는 30 mg/일 이상, 예를 들어, 약 30 내지 약 80 mg/일 이다. 메만틴은 30, 40, 50, 60, 70, 또는 80 mg/일의 용량으로 투여된다. 아만타딘은 약 150 내지 약 400 mg/일, 예를 들어, 180, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg/일의 용량으로 투여된다. 리만타딘은 약 150 내지 약 400 mg/일, 예를 들어, 180, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg/일의 용량으로 투여된다. 메만틴이 특히 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일일 1회 또는 2회 경구 투여된다.
본 발명은 다발성 경화증의 보다 효과적인 치료 방법, 및 이러한 방법에 사용될 수 있는 다발성 경화증의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 비경쟁적 NMDA 수용체 통로 길항제를 포함하는 조성물의 투여를 통해, 다발성 경화증을 갖는 대상을 치료하는 방법에 대한 것이다.
하나의 구체예에서, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 개시하였으며, 그 방법은 다발성 경화증을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 약화시키도록 다발성 경화증을 갖는 환자에게 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 투여한다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제는 약학 조성물의 일부로서 투여한다. 다른 구체예에서, 예컨대, 치료가 필요한지, 그 때문에 본 발명에 따라 환자를 치료하기 위해 조성물을 투여하는지에 대해 환자를 진단한다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 양은 일반적으로 증상을 감소시키는데 그리고 증상의 감소를 관찰하는데 효과적이다.
투여 스케줄
본 발명의 조성물은 다발성 경화증의 목적하는 치료를 얻기 위한 임의의 적절한 경향으로 환자에게 투여한다.
본 발명은 다발성 경화증의 더 효과적인 치료 방법, 및 그런 방법에 사용할 수 있는 다발성 경화증을 치료하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증을 갖는 환자를 치료하는 키트에 관한 것이며, 그것은 그 질병의 증상을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 약화시키는 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 치료적 유효량 및 그것을 사용하기 위한 지시서를 포함한다.
본 발명은 다발성 경화증 증상을 감소시키는데 적당하다. 다발성 경화증과 관련되거나 또는 그로부터 발생하는 증상은, 팔과 다리의 피로, 통증 및 자통(tingling); 국소 및 전신 마비, 근경련 및 근약화; 창자 및 담낭 기능장애; 및 보행 또는 직립시 균형의 곤란을 포함한다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 양은 일반적으로 증상의 감소를 관찰하는데 효과적이다.
그 (치료)로부터 환자가 도움을 받는지 여부를 판단하기 위해, 환자의 증상을 정량적인 방식으로, 예컨대, 운동 기능장애의 증상이 감소되는지, 인지 능력이 향상되는지 또는 인지 능력의 퇴행이 감소하는지, 또는 정신의학적인 증상학이 감소하는지를 시험한다. 성공적인 치료시, 환자 상태는 향상된다 (즉, 증상이 감소하고, 인지 능력이 향상되거나 또는 인지 능력의 퇴행이 감소하고, 또는 정신의학적인 증상학이 감소한다).
모든 약물에서와 같이, 투약량은 치료의 성공 및 환자의 건강의 중요한 부분이다. 모든 경우에서, 구체화된 범위로, 환자의 성별, 연령, 체중, 병리학적 상태 및 다른 파라미터에 따라, 의사는 주어진 환자에 대한 최선의 투약량을 결정하여야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료적 유효량의 활성 제제를 포함한다. 화합물의 양은 치료되는 환자에 좌우하여야 한다. 환자의 체중, 질병의 심각도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단이 적절한 양을 결정하는데 고려되어야 한다. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 치료적 유효량을 결정하는 것은 본 기술 분야에서 당업자의 능력 내에 속한다.
일부 경우, 환자를 치료하기 위해 약학 패키징 인서트에 언급된 범위 밖의 투약량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 그런 경우는 처방 의사에게 명백하여야 한다. 필요한 경우, 의사는 또한, 특정 환자의 반응과 관련된 치료를 어떻게 그리고 언제 중단하고, 조정하거나 또는 종료시킬지를 알아야 한다.
제제화 및 투여
본 발명의 화합물은 적절하게 제제화된 제형으로 투여한다. 화합물들은 약학적 허용 염의 형태 또는 약학 조성물로 환자에게 투여한다. 약학 조성물로 투여하는 화합물은, 조성물 중에 치료적 유효량이 존재하도록, 적절한 담체 또는 부형제와 혼합시킨다. 용어 "치료적 유효량"은 목적하는 (예컨대, 다발성 경화증과 관련된 증상을 감소시키는) 종말점을 얻는데 필요한 화합물의 양을 의미한다.
비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제제화하는데, 고형, 반고형, 액체 및 기체상 형태를 포함하는 다양한 제제를 사용할 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술은 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에서 찾을 수 있다. 정제, 캅셀, 필(pill), 분말, 과립, 드래기(dragee), 젤, 슬러리, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸이 그런 제제의 예이다. 제제는 국소 또는 전신 방식으로 또는 데포(depot) 또는 서방 경향으로 투여할 수 있다. 조성물의 투여는 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투여 경로는 경구이다. 다른 구체예에서, 경로는 구강, 직장, 비경구, 복강내, 피부내, 경피, 비강내 및 기관내 수단을 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 본원에 기재된 안정화제, 담체 및/또는 캡슐화 제제를 포함하는 다양한 약학 부형제와 조합하여 투여할 수 있다.
약학 또는 약리학 조성물의 조제는 본 문헌의 관점에서 본 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 통상적으로, 그런 조성물은 고형; 정제 또는 경구 투여용 다른 고형; 시간 조절 캅셀로 조제할 수 있다.
인간 투여의 경우, 제제는 FDA에 의해 요구되는 무균 CMC 제조 표준에 일치하여야 한다.
단독 또는 조합 치료로 화합물을 투여하는 것은 구강 전달 (고체 또는 액체)로 추측된다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 특히 용이한 빈도는 1일 1회 또는 1일 2회이다.
제제시, 제형과 순응할 수 있는 방식으로, 그리고 약리학적으로 유효한 그런 양으로 치료제를 투여한다. 다양한 제형으로, 예컨대 기재된대로 경구 제제를 용이하게 투여하지만, 변형 약물 방출 정제 및 캡슐 등을 또한 사용할 수 있다. 본 문헌에서, 조성물의 활성 성분의 양 및 부피를 치료되는 숙주 동물에 좌우하여 투여하여야 한다. 투여에 필요한 활성 화합물의 정밀한 양은 숙련가의 판단에 좌우하며 각 개체에 특유하다.
활성 화합물을 분산시키는데 필요한 조성물의 최소 부피를 통상적으로 사용한다. 적절한 투여 요법은 또한 다양할 수 있지만, 먼저 화합물을 투여함으로써 그리고 결과를 모니터링함으로써 이후 추가 조절된 투약을 추가 간격으로 제공함으로써 예시되어야 한다. 본 발명의 화합물 및 조합 치료는 수성 또는 비수성 용매에 용해시키고, 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써 제제화할 수 있다. 식물 (예컨대, 참기름) 또는 유사한 오일류, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 및 프로필렌 글리콜이 비수성 용매의 예이다. 수성 용액 예컨대 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution) 또는 생리 식염 완충제를 또한 사용할 수 있다.
염기가 없거나 또는 약학적 허용 염의 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합시킨 물에서 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그들의 혼합물 및 오일에서 제조할 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물체의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함한다.
본 기술 분야에 공지된 약학적 허용 담체와 조합을 통해 경구 제제를 조제할 수 있다. 담체는 화합물로 하여금, 예컨대, 환자에 의해 경구 소화용 정제, 필, 캡귤, 용액, 현탁액, 서방 제제; 분말, 액체 또는 젤로 제조하는 것을 가능하게 한다. 다양한 방식으로 경구용 제제를 얻을 수 있으며, 이는 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 제조한 혼합물을 선택적으로 그라인딩하고, 적절한 보조제를 첨가하고 그리고 과립 혼합물을 가공하는 것을 포함한다. 이하의 목록은 경구 제제에 사용할 수 있는 부형제의 예를 포함한다: 당류 예컨대 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소비톨; 셀룰로즈 제제 예컨대 옥수수 전분, 비-글루텐 밀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP). 경구 제제는 그런 정상적으로 사용하는 부형제, 예컨대, 약학 그레이드의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로즈, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
특정의 한정 구체예에서, 경구용 약학 조성물은 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체를 포함하며, 또는 그들은 경질 또는 연질 피(shell) 젤라틴 캡슐로 둘러싸일 수 있으며, 또는 그들은 정제로 압착할 수 있으며, 또는 그들은 식이용 식품에 직접 도입시킬 수 있다. 경구용 치료제 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제를 도입시키고 그리고 식용 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용한다. 그런 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함하여야 한다. 조성물과 제제의 퍼센트는, 물론 다양할 수 있으며, 용이하게는 단위의 약 2 내지 약 75 중량%, 또는 바람직하게는 25-60%일 수 있다. 그렇게 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 적절한 투약량이 얻어지게 되는 그런 양이다.
정제, 트로키, 필, 캅셀 등은 또한 다음을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산 이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로즈, 락토즈 또는 사카린을 첨가할 수 있으며 또는 방향제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리향. 단위 제형이 캡슐인 경우, 그것은, 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 그렇지 않으면 투약 단위의 물리적 형태를 바꾸도록 존재할 수 있다. 예컨대, 정제, 필, 또는 캅셀을 셀락, 설탕 또는 둘 모두로 코팅할 수 있다. 엘릭서 시럽은 활성 화합물, 감미제로서 수크로즈 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 압축시킨 팩, 네불라이저 또는 건조 분말 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 제제로서 전달할 수 있다. 네불라이저에 사용할 수 있는 적절한 프로펠런트는, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이산화탄소를 포함한다. 압축시킨 에어로졸의 경우에 화합물의 조절된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투약량을 결정할 수 있다.
흡입 또는 인서플레이션용 조성물은 약학적 허용, 수성 또는 유기 용매, 또는 그들의 혼합물, 및 분말 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 적절한 약학적 허용 부형제를 포함할 수 있다. 국소 또는 전신 효과를 위해 바람직하게는 조성물을 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여한다. 바람직하게는 무균 약학적 허용 용매 중 조성물은 불활성 기체를 사용함으로써 네불라이징시킬 수 있다. 네불라이징시킨 용액은 네불라이징 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 또는 네불라이징 장치를 얼굴 면, 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을, 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여할 수 있다.
다른 투여 모드로 적당한 추가 제제는 직장 캅셀 또는 좌제를 포함한다. 좌제의 경우, 통상적인 결합제 및 담체, 예컨대, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드를 포함할 수 있으며; 그런 좌제는 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1%-2% 범위로 활성 성분을 포함하는 혼합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 의하여 치료되는 개체는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 이들은 또한 인간이 아닌 포유동물, 예컨대, 유인원, 원숭이, 개, 마우스 등에도 적용될 수 있지만, 이들 방법의 하기 특성 또는 적용은 본질적으로 인간에 대하여 설명될 것이다. 따라서, 본 발명은 수의학적 용도에서도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다발성 경화증을 치료하기 위하여 사용된다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물에 의하여 다발성 경화증으로부터 발생하는 증상이 치료된다. 다발성 경화증과 관련된 증상 또는 이로부터 발생하는 증상은 운동 장애, 예컨대 비자발성 운동, 비정상적 운동 및 무도병(chorea); 인지력 변화, 예컨대 지적능력 저하, 정신적 유연성 곤란, 새로운 정보 학습 곤란, 기억 회상 곤란; 및 정신병적 증상, 예컨대 우울, 불안, 강박, 신경과민, 충동, 사회적 위축, 개시 활동 곤란, 정신병, 환각, 망상 및 자살충동을 포함한다.
실시예 1 : 메만틴(Memantine) 실험
이 실시예에서, 다발성 경화증에 대한 메만틴 용량의 일련의 비교 연구를 설명한다. 이 연구는 다센터, 이중맹검, 무작위, 다양한 용량의 메만틴의 위약-대조된 효능 연구이다. 실험에는 MS를 갖는 125명의 환자가 6-10군데에서 등록한다. 연구 기간은 1년이다.
환자. 이 연구에 적합한 환자는 18-55세의 IFN을 투여받지 않은 환자로서, 지난 2년 이내에 재발-이장성(relapsing-remitting) MS(RR-MS)로 진단받은 환자를 포함한다. 이러한 환자는 전형적으로 뇌의 MRI 스캔에서 탈미엘린화의 증거를 나 타내고, 0 내지 3.5의 종합장애척도 스코어(EDSS, Extended Disability Status Scale)를 나타낸다.
연구 디자인. 치료, 이중 맹검, 효능 연구.
연구 평가. 초기 스크리닝 평가는 완전한 신경학적 및 의학적 병력, 물리적 및 신경학적 검사, 예컨대, 종합장애척도 스코어, 보행 인덱스(AI, Ambulation Index), 질병 단계 스케일(disease steps(DS) scale), MS 기능적 복합 스코어(MS functional composite score), PASAT, 9 홀 페그 테스트(9 hole peg test), 및 25 풋 워킹 타임을 포함한다. 12-유도 심전도(12-lead EKG) 및 흉부 엑스레이가 수행될 것이다. 혈청 화학은 전해질 및 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수준으로 평가된다. 뇌 MRI(가돌리늄과 함께 및 가돌리늄 없이), 뇨분석, 뇨 임신 테스트(임신 가능성이 있는 여성의 경우)이 수행된다. 기계적 연구를 위하여 채혈한다. 신경학적 검사 및 MRI 스캔이 연구 1일에 반복된다. 환자들은 초기 24주 치료 기간 동안 매 4주마다, 또한 36주 및 48주에 계획된 사후 검사를 위하여 연구 센터로 돌아온다. FS 및 EDSS 스코어링을 비롯한 의사에 의한 상세한 신경학적 평가가 기준시, 12, 24, 36 및 48주 및 재발 평가를 위해 필요한 대로 수행된다. 혈액 시료는 혈액학적 생화학적 및 갑상선 기능 평가를 위하여 그리고 중화 항체(Nab) 타이터의 측정을 위하여 순차적으로 얻어진다. 재발은 조건을 알지 못하는 평가자에 의한 신경학적 검사에서의 적절한 객관적인 소견에 동반하여, 새로운 증상이 나타나거나 오래된 증상이 악화되는 것으로서 임상적 안정 또는 개선이 30일 이상 선행되고, 열이 없이 24시간 이상 지속되는 것으로 정의된다. MRI 스캔은 연구 1일 및 24주까 지 매 4주마다 실시된다. 48주째, 연구 개시 전의 스캔을 평가하면서, 최종 스캔이 수행된다. 기본적인 최종점은 24주 동안 재발 없이 남아있는 환자의 비율이다.
치료. 환자는 무작위적으로 하기 연구 수단 중 하나를 받는다: 수단 1: 메만틴 30mg, 매일 경구; 수단 2: 메만틴 40mg/day; 수단 3: 메만틴 50mg/day; 수단 4: 메만틴 60mg/day; 수단 5: 메만틴 70mg/day; 수단 6: 메만틴 80mg/day; 수단 7, 위약. 연구는 전체 1년 동안 계속된다.
실시예 2 : 아만타딘(Amantadine) 실험
이 실시예에서, 다발성 경화증에 대한 메만틴 용량의 일련의 비교 연구를 설명한다. 이 연구는 다센터, 이중맹검, 무작위, 다양한 용량의 메만틴의 위약-대조된 효능 연구이다. 실험에는 MS를 갖는 125명의 환자가 6-10군데에서 등록한다. 연구 기간은 1년이다.
환자. 이 연구에 적합한 환자는 18-55세의 IFN을 투여받지 않은 환자로서, 지난 2년 이내에 재발-이장성(relapsing-remitting) MS(RR-MS)로 진단받은 환자를 포함한다. 이러한 환자는 전형적으로 뇌의 MRI 스캔에서 탈미엘린화의 증거를 나타내고, 0 내지 3.5의 종합장애척도 스코어(EDSS, Extended Disability Status Scale)를 나타낸다.
연구 디자인. 치료, 이중 맹검, 효능 연구.
연구 평가. 초기 스크리닝 평가는 완전한 신경학적 및 의학적 병력, 물리적 및 신경학적 검사, 예컨대, 종합장애척도 스코어, 보행 인덱스(AI, Ambulation Index), 질병 단계 스케일(disease steps(DS) scale), MS 기능적 복합 스코어(MS functional composite score), PASAT, 9 홀 페그 테스트(9 hole peg test), 및 25 풋 워킹 타임을 포함한다. 12-유도 심전도(12-lead EKG) 및 흉부 엑스레이가 수행될 것이다. 혈청 화학은 전해질 및 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수준으로 평가된다. 뇌 MRI(가돌리늄과 함께 및 가돌리늄 없이), 뇨분석, 뇨 임신 테스트(임신 가능성이 있는 여성의 경우)이 수행된다. 기계적 연구를 위하여 채혈한다. 신경학적 검사 및 MRI 스캔이 연구 1일에 반복된다. 환자들은 초기 24주 치료 기간 동안 매 4주마다, 또한 36주 및 48주에 계획된 사후 검사를 위하여 연구 센터로 돌아온다. FS 및 EDSS 스코어링을 비롯한 의사에 의한 상세한 신경학적 평가가 기준시, 12, 24, 36 및 48주 및 재발 평가를 위해 필요한 대로 수행된다. 혈액 시료는 혈액학적 생화학적 및 갑상선 기능 평가를 위하여 그리고 중화 항체(Nab) 타이터의 측정을 위하여 순차적으로 얻어진다. 재발은 조건을 알지 못하는 평가자에 의한 신경학적 검사에서의 적절한 객관적인 소견에 동반하여, 새로운 증상이 나타나거나 오래된 증상이 악화되는 것으로서 임상적 안정 또는 개선이 30일 이상 선행되고, 열이 없이 24시간 이상 지속되는 것으로 정의된다. MRI 스캔은 연구 1일 및 24주까지 매 4주마다 실시된다. 48주째, 연구 개시 전의 스캔을 평가하면서, 최종 스캔이 수행된다. 기본적인 최종점은 24주 동안 재발 없이 남아있는 환자의 비율이다.
치료. 환자는 무작위적으로 하기 연구 수단 중 하나를 받는다: 수단 1: 아만타딘 180mg, 매일 경구; 수단 2: 아만타딘 200mg/day; 수단 3: 아만타딘 250mg/day; 수단 4: 아만타딘 300mg/day; 수단 5: 아만타딘 350mg/day; 수단 6: 아만타딘 400mg/day; 수단 7, 위약. 연구는 전체 1년 동안 계속된다.
실시예 3: 리만타딘(Rimantadine) 실험
이 실시예에서, 다발성 경화증에 대한 메만틴 용량의 일련의 비교 연구를 설명한다. 이 연구는 다센터, 이중맹검, 무작위, 다양한 용량의 메만틴의 위약-대조된 효능 연구이다. 실험에는 MS를 갖는 125명의 환자가 6-10군데에서 등록한다. 연구 기간은 1년이다.
환자. 이 연구에 적합한 환자는 18-55세의 IFN을 투여받지 않은 환자로서, 지난 2년 이내에 재발-이장성(relapsing-remitting) MS(RR-MS)로 진단받은 환자를 포함한다. 이러한 환자는 전형적으로 뇌의 MRI 스캔에서 탈미엘린화의 증거를 나타내고, 0 내지 3.5의 종합장애척도 스코어(EDSS, Extended Disability Status Scale)를 나타낸다.
연구 디자인. 치료, 이중 맹검, 효능 연구.
연구 평가. 초기 스크리닝 평가는 완전한 신경학적 및 의학적 병력, 물리적 및 신경학적 검사, 예컨대, 종합장애척도 스코어, 보행 인덱스(AI, Ambulation Index), 질병 단계 스케일(disease steps(DS) scale), MS 기능적 복합 스코어(MS functional composite score), PASAT, 9 홀 페그 테스트(9 hole peg test), 및 25 풋 워킹 타임을 포함한다. 12-유도 심전도(12-lead EKG) 및 흉부 엑스레이가 수행될 것이다. 혈청 화학은 전해질 및 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수준으로 평가된다. 뇌 MRI(가돌리늄과 함께 및 가돌리늄 없이), 뇨분석, 뇨 임신 테스트(임신 가능성이 있는 여성의 경우)이 수행된다. 기계적 연구를 위하여 채혈한다. 신경학적 검사 및 MRI 스캔이 연구 1일에 반복된다. 환자들은 초기 24주 치료 기간 동안 매 4 주마다, 또한 36주 및 48주에 계획된 사후 검사를 위하여 연구 센터로 돌아온다. FS 및 EDSS 스코어링을 비롯한 의사에 의한 상세한 신경학적 평가가 기준시, 12, 24, 36 및 48주 및 재발 평가를 위해 필요한 대로 수행된다. 혈액 시료는 혈액학적 생화학적 및 갑상선 기능 평가를 위하여 그리고 중화 항체(Nab) 타이터의 측정을 위하여 순차적으로 얻어진다. 재발은 조건을 알지 못하는 평가자에 의한 신경학적 검사에서의 적절한 객관적인 소견에 동반하여, 새로운 증상이 나타나거나 오래된 증상이 악화되는 것으로서 임상적 안정 또는 개선이 30일 이상 선행되고, 열이 없이 24시간 이상 지속되는 것으로 정의된다. MRI 스캔은 연구 1일 및 24주까지 매 4주마다 실시된다. 48주째, 연구 개시 전의 스캔을 평가하면서, 최종 스캔이 수행된다. 기본적인 최종점은 24주 동안 재발 없이 남아있는 환자의 비율이다.
치료. 환자는 무작위적으로 하기 연구 수단 중 하나를 받는다: 수단 1: 리만타딘 180mg, 매일 경구; 수단 2: 리만타딘 200mg/day; 수단 3: 리만타딘 250mg/day; 수단 4: 리만타딘 300mg/day; 수단 5: 리만타딘 350mg/day; 수단 6: 리만타딘 400mg/day; 수단 7, 위약. 연구는 전체 1년 동안 계속된다.
동등물
당업자는 단지 통상적인 실험을 이용하여, 본원에 기재된 구체적인 과정들에 대한 다수의 동등물을 확인할 수 있거나 인식할 것이다. 이러한 동등물들은 본원 발명의 범위 내로 간주되고 하기 청구항에 포함된다. 청구항에 기재된 본 발명의 범위 및 요지를 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 치환, 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 다른 측면, 잇점 및 변형들은 본 발명의 범위 내이다. 본원 전체에 인 용된 모든 인용문헌, 발행된 특허들 및 공개된 특허출원들의 내용은 본원에 인용문헌으로서 완전하게 편입된다. 이러한 특허, 출원 및 다른 문헌의 적절한 성분, 과정 및 방법은 본원 발명 및 이의 구체예를 위하여 선택될 수 있다.

Claims (17)

  1. 다발성 경화증 환자에게 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 투여하여 다발성 경화증을 치료하거나 적어도 부분적으로 경감시키는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
  2. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 포함하는 약학 조성물을 다발성 경화증의 치료가 필요한 환자에게 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
  3. 다발성 경화증의 치료가 필요한 환자를 진단하고 다발성 경화증의 치료가 필요한 환자에게 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 투여하여 다발성 경화증을 치료하거나 적어도 부분적으로 경감시키는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 양은 증상을 감소시키고 증상 감소를 관찰하기에 유효한 양인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제는 메만틴, 리만타딘 및 아만타딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 치료는 경구 투여인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 양은 1일 적어도 약 30∼400 mg인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 투여량은 1일 적어도 약 30∼180 mg인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 투여량은 1일 적어도 약 30∼80 mg인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 투여량은 1일 적어도 약 180∼400 mg인 것인 방법.
  11. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제의 치료적 유효 투여량 및 사용 지침서를 포함하는, 다발성 경화증 환자의 치료용 키트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제는 메만틴, 리만타딘 및 아만타딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 키트.
  13. 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 다발성 경화증의 치료 유효량으로 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제는 메만틴, 리만타딘 및 아만타딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  15. 다발성 경화증 환자에게 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제를 다발성 경화증 증상을 감소시키고 상기 증상의 감소를 관찰하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 증상은 피로, 통증 및 팔다리의 욱신거림(tingling); 국소 마비, 전신 마비, 근경련, 근약화; 장기능 부전, 방광 부전; 및 보행 또는 직립시 균형 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 다발성 경화증 환자에게 메만틴을 1일 30 mg 이상의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법.
KR1020057018268A 2003-03-27 2004-03-29 탈수초성 질환의 치료 KR20060055441A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45805003P 2003-03-27 2003-03-27
US60/458,050 2003-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060055441A true KR20060055441A (ko) 2006-05-23

Family

ID=33131743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057018268A KR20060055441A (ko) 2003-03-27 2004-03-29 탈수초성 질환의 치료

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20050065219A1 (ko)
EP (1) EP1613155A2 (ko)
JP (1) JP2006521408A (ko)
KR (1) KR20060055441A (ko)
CN (1) CN1805685A (ko)
AU (1) AU2004226334A1 (ko)
CA (1) CA2520423A1 (ko)
WO (1) WO2004087073A2 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122090A1 (en) * 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
US20050065219A1 (en) * 2003-03-27 2005-03-24 Lipton Stuart A. Treatment of demyelinating conditions
UY28650A1 (es) * 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
KR101301429B1 (ko) * 2004-11-23 2013-08-30 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법
US7619007B2 (en) * 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US8389578B2 (en) 2004-11-24 2013-03-05 Adamas Pharmaceuticals, Inc Composition and method for treating neurological disease
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
WO2006089066A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Combinations therapy for treatment of demyelinating conditions
AU2006244297A1 (en) 2005-04-06 2006-11-16 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of CNS disorders
US20080009546A1 (en) * 2005-05-06 2008-01-10 Chevron U.S.A. Inc. Diamondoid derivatives possessing therapeutic activity in the treatment of neurologic disorders
WO2006122054A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Chevron U.S.A. Inc. Diamondoid derivatives possessing therapeutic activity
JP2007246507A (ja) * 2006-02-15 2007-09-27 Kracie Seiyaku Kk 疲労の予防・治療組成物及び予防・治療方法
GB0623897D0 (en) * 2006-11-30 2007-01-10 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Pharmaceutical composition of memantine
US20110172262A1 (en) 2008-09-15 2011-07-14 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating epilepsy
EP2355660A4 (en) * 2008-10-13 2012-05-02 Biovista Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
EP3132793A1 (en) 2009-12-02 2017-02-22 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
WO2013130422A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
WO2014204933A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679715A (en) * 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US20050065219A1 (en) * 2003-03-27 2005-03-24 Lipton Stuart A. Treatment of demyelinating conditions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2520423A1 (en) 2004-10-14
WO2004087073A2 (en) 2004-10-14
AU2004226334A1 (en) 2004-10-14
EP1613155A2 (en) 2006-01-11
WO2004087073A3 (en) 2005-11-03
US20090234021A1 (en) 2009-09-17
US20050065219A1 (en) 2005-03-24
JP2006521408A (ja) 2006-09-21
CN1805685A (zh) 2006-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090234021A1 (en) Treatment of Demyelinating Conditions
US20220152053A1 (en) Methods and compositions for treating various disorders
Mitsumoto et al. Sudden death and paroxysmal autonomic dysfunction in stiff-man syndrome
EP3045177A1 (en) Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerative diseases and disorders
US20120322779A9 (en) Estriol Therapy for Autoimmune and Neurodegenerative Diseases and Disorders
Calzetti et al. Metoprolol and propranolol in essential tremor: a double-blind, controlled study.
KR20070086507A (ko) 다발성 경화증, 정서 불안정 및 가성구 정동 치료를 위한1-아미노시클로헥산 유도체
WO2002078629A2 (en) Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning
US6334998B1 (en) Estrogens for treating ALS
AU2006294826A1 (en) Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerative diseases and disorders
CA2935026A1 (en) Lipidated prolactin-releasing peptides for lowering blood glucose
PT95857A (pt) Metodo para o tratamento da depressao utilizando derivados de piperazina
US20080262071A1 (en) Pindolol for the Treating Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder
JP7476229B2 (ja) 片頭痛の治療
JP2004533443A (ja) 治療的方法
US20230372364A1 (en) Method of treating gaba mediated disorders
JP2008513430A (ja) 月経前症候群および月経前不快気分障害の処置のためのピンドロール
WO2024246686A1 (en) Treatment for amyotrophic lateral sclerosis (als)
이건주 Alteration of tryptophan metabolites and enzyme activity in aging, exercise and ischemic stroke: study in mouse and human
JP2019531329A (ja) 女性の性機能障害を治療する医薬組成物および方法
Ojulari et al. The Effect of Metformin on Serum Levels of FSH, LH, Oestrogen and Progesterone in Diabetic Rats
JP2018534322A (ja) Ｈｉｖ成熟阻害剤製剤
JP2005529922A (ja) 非ステロイド抗アンドロゲン療法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20050927

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid