BRPI0615786A2 - usos de uma quantidade eficaz de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol - Google Patents
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Abstract
USOS DE UMA QUANTIDADE EFICAZ DE UM ESTERóIDE ANDROSTA-4,16-DIENO-3-OL. A presente invenção compreende métodos e composições, incluindo a administração de uma quantidade eficaz de um esteróide androsta-4,l6-dieno-3-ol a um indivíduo com necessidade de tratamento e uma composição farmacêutica para o tratamento de fobia social tendo uma quantidade eficaz de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol. Quantidades terapeuticamente eficazes podem ser, por exemplo, entre cerca de 100 picogramas e cerca de 100 microgramas, ou entre cerca de 1 nanograma e cerca de 10 microgramas, ou entre cerca de 10 nanogramas e cerca de 1 micrograma de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol. A administração do composto androsta-4, 16-dieno-3-ol é preferencialmente administração para as vias nasais e o órgão vomeronasal do paciente. Um esteróíde androsta-4,16-dieno-3-ol preferido é [3<225>]-androsta-4,16dieno-3-ol. Em algumas modalidades dos métodos, tanto [3<225>]-androsta-4,16-dieno-3-ol como [3<244>]- androsta-4,16dieno-3-ol são administrados ao paciente, e estão incluídos em uma composição farmacêutica para o tratamento da fobia social.
Description
USOS DE UMA. QUANTIDADE EFICAZ DE UM ESTERÓIDEANDROSTA-4,16-DIENO-3-OL
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a método e composições paratratamento de fobia social.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A Patente US 5.883.087 "Esteróides de androstanocomo iniciadores neuroquimicos de alteração na funçãohipotalâmica humana e métodos e composições farmacêuticasrelacionadas" revela um número de androstanos comovomerof erinas, isto é, compostos que agem no órgãovomeronasal de um ser humano para alterar a funçãohipotalâmica, e reivindica um método para alterar a funçãohipotalâmica de um indivíduo através da administração aoórgão vomeronasal do indivíduo de uma dose unitária de atécerca de 100 μς de androsta-4,16-dieno-3p-ol, tal como aadministração para uma mulher de modo a resultar na reduçãodo estresse pré-menstrual. A Patente US 5.965.552, umacontinuação da patente US 5.883.087 reivindica um método dereduzir a ansiedade pela administração vomeronasal deandrosta-4,16-dieno-3P~ol. No entanto, nenhuma destaspatentes identifica "ansiedade" em detalhes ou revelaqualquer dado que ilustre o efeito reivindicado.
A publicação The Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders - Quarta Edição, DSM-IV-TR (TextRevision), Washington, DC, USA, 2000 é o manual padrão paradiagnósticos de distúrbios mentais. Esta publicação divideos distúrbios em diversas categorias e sub-categorias:distúrbio de estresse agudo, agorafobia, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo,distúrbio do pânico (com ou sem agorafobia) , distúrbio deestresse pós-traumático, e fobias (incluindo fobia especificae fobia social).
A fobia social, também chamada de distúrbio deansiedade social, é classificada de acordo com o Código DSMcomo 300.23 e suas características são:
a) medo marcante e constante de uma ou maissituações de envolvimento social em que a pessoa é exposta apessoas não-familiares ou ao possível escrutínio por parte deoutros. O indivíduo teme que ele ou ela irá agir de umamaneira (ou exibir sintomas de ansiedade) que será humilhanteou embaraçosa;
b) a exposição à situação social temida quase queinvariavelmente provoca ansiedade, que pode tomar a forma deum ataque de pânico vinculado à situação ou pré-disposto pelasituação;
c) a pessoa reconhece que seu medo é excessivo ounão-razoável;
d) as situações e eventos sociais temidos sãoevitados ou então tolerados com extrema ansiedade ouperturbação; e
e) o comportamento de evitar, demonstrar ansiedadepor antecipação ou perturbação durante a situação ou eventosocial temido interfere de forma significativa com a rotinanormal da pessoa, seu funcionamento em atividadesocupacionais (acadêmicas), e atividades sociais ourelacionamentos, ou causa uma perturbação marcante pelo fatode apresentar a fobia; e
g) o medo ou ato de evitar não é induzido porsubstâncias ou devido a uma condição médica geral ou outrodistúrbio mental.
O surgimento da fobia social freqüentemente semanifesta cedo na vida, embora em muitos casos os indivíduoscomecem a sofrer com isto na adolescência ou vida adulta. Afobia social é tida como a ansiedade mais comum, com umaprevalência de 1 ano em 7 a 8% e por toda a vida em 13 a 14%.Seu diagnóstico é ligeiramente mais comum em mulheres do queem homens. A fobia social tende a ser um distúrbio crônicocom períodos de exacerbação, e os relatórios indicam umaduração média da doença de aproximadamente 20 anos.Acredita-se que existe um componente genético na fobiasocial, uma vez que parentes próximos de indivíduos queapresentam fobia social estão mais em risco que o restante dapopulação. Devido ao alto grau de incidência de doença nafobia social, seu tratamento tornou-se uma prioridade.
Os tratamentos atuais da fobia social incluem tantomedidas psicossociais como farmacológicas.Dois importantestratamentos psicossociais são a terapia de exposição eterapia cognitiva comportamental, enquanto que as medidasfarmacológicas variam muito e são de dois tipos: tratamentoscrônicos e tratamentos agudos.Os tratamentos crônicos para a fobia social sãotratamentos administrados cronicamente, quer o individuoesteja ou não prestes a vivenciar uma situação ou eventosocial.
Estes tratamentos geralmente envolvem aadministração de drogas que são comumente usadas paradistúrbio de ansiedade generalizado ou distúrbio do pânico,tais como inibidores da monoamina oxidase (MAOls, isto é,fenelzina, tranilcipromina, selegilina e pergolide) e anti-depressivos triciclicos (tais como nortriptilina eamitriptilina) e, mais recentemente, inibidores seletivos dare-captação de serotonina (SSRIs, isto é, fluoxetina eparoxetina) e inibidores da re-captação de serotonina-norepinefrina (SNRIs, isto é, velafaxina e nefazodone).
Embora estes tratamentos sejam razoavelmenteeficazes na prevenção da ansiedade/pânico da fobia socialquando o doente vivência um evento ou situação social, elesapresentam ao menos três grandes desvantagens.
A primeira desvantagem é que apresentam lentidãoexcessiva em iniciar a ação. Cada uma destas drogas exige umperíodo de diversas semanas antes de se tornar eficaz,embora, uma vez passado este período inicial, permaneçameficazes com a administração crônica. Assim, tais drogasnão podem ser usadas para prover alívio imediato quando umdoente de fobia social se depara com um evento ou situaçãosocial.
A segunda desvantagem é que seu uso éfreqüentemente acompanhado de efeitos colateraissignificantes. Por exemplo, o uso de MAOLs está associado àhipotensão postural, aumento leve e prolongado da pressãosangüínea diastólica, reações a certos alimentos "(tais comoqueijos e vinho tinto), os tricíclicos estão associados comtoxicidade cardíaca, hipotensão ortostática, tontura,taquicardia, palpitações, visão turva, boca seca, retençãourinária e hipertrofia da próstata; enquanto que os SSRIs eSNRIs são freqüentemente associados com disfunção sexual,dores de cabeça e náuseas. Portanto, a eficácia da terapiacom estas drogas deve ser sempre pesada cuidadosamente contraos potenciais efeitos adversos da droga.
A terceira desvantagem é que não há evidênciadisponível através de pesquisas clínicas controladas quemostrem que a continuidade na terapia com drogas ou amanutenção da terapia com drogas com os tratamentosfarmacológicos mencionados acima, seja eficaz na prevenção derecaídas ou reincidências.
Ainda, estes tratamentos crônicos podem muito bemser insatisfatórios para doentes cuja fobia social não sejasevera, seja porque apresentam um limite mais alto para adeflagração da ansiedade/pânico da fobia social em resposta aum evento ou situação social ou porque seu nível deansiedade/pânico ao vivenciarem uma situação ou evento socialé menor.
Tratamentos agudos para fobia social sãotratamentos administrados quando o doente está prestes avivenciar ou já está vivenciando uma situação ou eventosocial.
Beta-bloqueadores tais como seligilina e pergolidesão usados como tratamento agudo para fobia social, mas sãoapenas eficazes quando administrados com antecedênciasuficiente ao evento provocador, para que a droga (que éadministrada oralmente) seja absorvida do trato GI, entre nosistema circulatório, penetre a barreira sangue-cérebro eacople aos receptores no cérebro. Assim, precisam seradministrados ao menos 30 ou 60 minutos antes que o doentevivencie o evento provocador. São portanto de eficáciaapenas limitada porque o portador de fobia social pode nãoser capaz de prever a ocorrência de um evento provocador eprepara-se para tal através da administração do beta-bloqueador, e seu uso é freqüentemente acompanhado de efeitoscolaterais indesejados tais como hipotensão postural,elevação leve e continua da pressão sangüínea diastólica ereações a certos alimentos.
Atualmente não existem tratamentos agudos para afobia social que sejam eficazes em aliviar a ansiedade dafobia social uma vez que o doente já esteja vivenciando asituação ou evento social.
Há portanto, a necessidade de um tratamento efetivopara a fobia social, incluindo um tratamento que possa sereficazmente administrado quando o portador da fobia socialesteja prestes a vivenciar ou até mesmo já esteja vivenciandoum evento ou situação social como tratamento agudo,especialmente um tratamento que possa ser administrado deforma eficaz quando o portador já está vivenciando a situaçãoou evento social, e especialmente um tratamento que não sejaacompanhado por efeitos colaterais indesejados como osassociados aos tratamentos atuais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os métodos para o tratamento da fobia socialincluem a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol ao indivíduo.Em algumas modalidades dos métodos, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol é administrada ao paciente, e em algumas modalidades dascomposições, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umandrosta-4,16-dieno-3-ol é incluída em uma composiçãofarmacêutica para o tratamento da fobia social. Quantidadesterapeuticamente eficazes podem ser, por exemplo, entre cercade 100 picogramas e cerca de 100 microgramas, ou entre cercade 1 nanograma e cerca de 10 microgramas ou entre cerca de 10nanogramas e cerca de 1 micrograma de um androsta-4,16-dieno-3-ol.O composto androsta-4,16-dieno-3-ol é preferencialmenteadministrado pelas vias nasais e o órgão vomeronasal doindivíduo. O indivíduo é preferencialmente um ser humano. Emmodalidades, o esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol é [3 β] —androsta-4,16-dieno-3-ol. Em modalidades dos métodos, oindivíduo é mulher. Em ainda outras modalidades, o esteróideandrosta-4,16-dieno-3-ol é [3a] androsta-4,16-dieno-3-ol. Emalgumas modalidades dos métodos, tanto [3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol como [3α]-androsta-4,16-dieno-3-ol sãoadministrados ao paciente, e em algumas modalidades dascomposições, tanto [3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol como [3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol são incluídos em uma composiçãofarmacêutica para o tratamento da fobia social.
Em um aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para o tratamento de fobia social, que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um androsta-4,16-dieno-3-ol, tal como androsta-4,16-dieno-3p-ol ao órgãovomeronasal de uma pessoa que necessite de tal tratamento. Emmodalidades dos métodos o composto é preferencialmente [3β] —androsta-4,16-dieno-3-ol. Em modalidades adicionais, osmétodos podem compreender a etapa de administrar às viasnasais e ao órgão vomeronasal do indivíduo tanto [3β]androsta-4,16-dieno-3-ol como [3a] androsta-4,16-dieno-3-ol.Em modalidades, a etapa de administração pode compreenderadministrar às vias nasais e ao órgão vomeronasal doindivíduo uma dosagem unitária de um androsta-4,16-dieno-3-ol. Uma dosagem unitária de androsta-4,16-dieno-3-ol, talcomo uma dosagem unitária de [3 β]-androsta-4,16-dieno—3-olpode ser de até 100 microgramas do composto ou compostos. Emmodalidades da invenção, a quantidade de androsta-4,16-dieno-3-ol tal como [3β] que é administrada ao paciente é entrecerca de 100 picogramas e cerca de 100 microgramas. Emoutras modalidades, a quantidade do composto ou compostosandrosta-4,16-dieno-3-ol , tal como [3β]-androsta-4, 16-dieno-3-ol que é administrada é entre cerca de 1 nanograma ecerca de 10 microgramas, ou entre cerca de 10 nanogramas ecerca de 1 micrograma.
Aspectos adicionais incluem ainda o uso de umandrosta-4,16-dieno-3-ol, tal como androsta-4,Í6-dieno-3P-ol,na manufatura de um medicamento para o tratamento de fobiasocial; composições para o tratamento de fobia social,compreendendo um androsta-4, 16-dieno-3-ol, tal como androsta-4,16-dieno-3P~ol, e um excipiente nasal aceitável; edispositivos para o tratamento de fobia social, os referidosdispositivos contendo um androsta-4,16-dieno-3-ol, tal comoandrosta-4,16-dieno-3P-ol, e sendo adaptados para distribuiruma dose eficaz de androsta-4,16-dieno-3-ol por viaintranasal e ao órgão vomeronasal. Em modalidades, osdispositivos para o tratamento da fobia social contémandrosta-4,16-dieno-3P~ol e são adaptados para distribuir umadose eficaz de um androsta-4,16-dieno-3P~ol por viaintranasal e ao órgão vomeronasal.
Os métodos podem ainda incluir o preparo de umacomposição farmacêutica de um composto androsta-4,16-dieno-3-ol, dissolvido em um carregador farmaceuticamenteaceitável. A composição farmacêutica pode ser um ungüento,um pó, um liquido ou aerossol. Os métodos incluem ainda opreparo de uma composição farmacêutica contendo [3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol, ou podem incluir o preparo de umacomposição farmacêutica contendo tanto [3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol ou [3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol, na qual ocomposto ou compostos androsta-4,16-dieno-3-ol podem serdi ssolvidos em um carregador farmaceuticamente aceitável, umungüento, um pó, um liquido ou aerossol.
Os novos métodos e composições presentementerevelados incluem ainda uma composição farmaceuticamenteadaptada para administração nasal em um ser humano paraaliviar os sintomas da fobia social. Tal composiçãofarmacêutica inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz deum esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol e um carregadorfarmacêuticamente aceitável. 0 esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol pode ser [3β] -androsta-4,16-dieno-3-ol, [3ot] androsta-4,16-dieno-3-ol, ou ambos. Estas substâncias pertencem a umafamília de esteróides denominada "vomeroferinas" que modula afunção cerebral através de estímulos aos receptores nasaisquimiosensórios. Tal composição farmacêutica pode ter cercade 100 microgramas de esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol emum carregador farmaceuticamente aceitável, ou pode ter cercade 100 picogramas e cerca de 100 microgramas. Em
modalidades, a composição farmacêutica inclui entre cerca de1 nanograma até cerca de 10 microgramas de androsta-4,16-dieno-3-ol, ou entre cerca de 10 nanogramas e cerca de 1micrograma de androsta-4,16-dieno-3-ol. O carregadorfarmaceuticamente aceitável pode ser combinado com androsta-4,16-dieno-3-ol para compor um ungüento, pó, líquido ouaerossol. Assim, as composições farmacêuticas podem incluir[3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol, [3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol,ou ambos.
Modalidades preferidas da invenção incluem um oumais dos seguintes:
(a) androsta-4,16-dieno-3P-ol como sendo o únicoingrediente ativo administrado;
(b) o androsta-4,16-dieno-3P-ol é administrado parao tratamento da fobia social aguda, ou (bl) o
androsta-4,16-dieno-3p-ol é administrado parao tratamento da fobia social crônica;
(c) o androsta-4,16-dieno-3p-ol é administrado emuma composição farmaceuticamente aceitável e/ou
um dispositivo de distribuição;
(d) a composição contém androsta-4,16-dieno-3a-ole um excipiente. Uma vez que o androsta-4,16-dieno-3a-ol é inodoro, a composição inclui umodorante como excipiente para assegurar aopaciente que a administração está atingindo asvias nasais, o que também irá ajudar a aumentara eficácia do androsta-4,16-dieno-3 α-ol.
(e) Uma quantidade eficaz de androsta-4,16-dieno-3β-ο1 administrada ao órgão vomeronasal podeser entre cerca de 100 pg e cerca de 100 (g,especialmente entre cerca de Ipg e cerca de 10pg. A razão da área receptora do órgãovomeronasal com relação à área coberta pelojato do dispositivo distribuidor é tipicamente100:1. Portanto, a quantidade eficaz deandrosta-4,16-dieno-3a-ol administrada por viaintranasal é entre cerca de 10 (g e cerca deIOmg, especialmente entre cerca de ^g e cercade 1 mg., particularmente entre cerca de 1 (g ecerca de lOCg. Para a administração deandrosta-4,16-dieno-3a-ol na narina, sob aforma de ungüento, a quantidade eficaz deandrosta-4,16-dieno-3a-ol no ungüento é entrecerca de IOC^g e cerca de IOOmg, especialmenteentre cerca de ΙΟΟμς e cerca de IOmg,particularmente entre cerca de IC^g e cerca de Img.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Quando administrada por via nasal aos pacienteshumanos, esteróides androsta-4,16-dieno-3-ol, eparticularmente [ 3 β ] androsta-4,16-dieno-3-ol demonstrameficácia no tratamento de distúrbio de ansiedade social emindivíduos humanos, particularmente mulheres. Acredita-seque estes compostos se acoplem especificamente aos receptoresquimiosensórios de certas células neuro-epiteliais nasais eacredita-se que esta vinculação gere uma série de respostasneurofisiológicas que ajudam no alívio de sintomas e notratamento de distúrbios de ansiedade social em humanos. Umou ambos os enantiomeros de esteróides de androsta-4,16-dieno-3-ol podem ser administrados a um ser humano paratratar distúrbio de ansiedade social. O enantiomero β,[3,β]-androsta-4,16-dieno-3-ol (também denominado "androsta-4,16^ίθηο-3β-ο1") parece ser mais potente e é inodoro. Oenantiomero a, [3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol (tambémdenominado "androsta-4,16-dieno-3a-ol") tem odor agradável epode ser administrado a pacientes e incluído em composiçõescom o enantiomero ( para transmitir odor agradável bem comopor seus efeitos farmacológicos.
A estrutura química dos dois enantiomeros deandrosta-4,16-dieno-3-ol está ilustrada abaixo, sendo o [3β] —androsta-4,16-dieno-3p-ol mostrado como Fórmula I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula I [3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol
E [3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol mostrado como Fórmula II:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula II ([3a]-androsta-4,16-dieno-3-ol)DEFINIÇÕES.
"Fobia social" (também denominada "distúrbio deansiedade social") é um distúrbio mental que possui ascaracterísticas de diagnóstico acima mencionadás" e cõnfoirmedefinidas sob o Código DSM 300.23 como citado nos
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
"Situação ou evento social" em relação à fobiasocial, inclui uma situação em que uma pessoa está em umlugar ou situação da qual não possa retirar-se imediatamente;o medo constante de que uma ou mais situações possam expor apessoa ao escrutínio incomum ou inaceitável por outros,levando a pessoa a agir de forma inapropriada; e medoconstante de determinado objeto ou situação. A exposição aesses estímulos em geral leva ao surgimento imediato dossintomas da ansiedade. Assim, os exemplos incluem tomarconhecimento de um evento social próximo, no qual o doenteteme constrangimentos (como ser informado que terá deproferir uma palestra) e o real acontecimento de uma situaçãosocial na qual o doente teme constrangimentos (como serapresentado a um grupo de estranhos) . A ansiedade porantecipação é comum e os portadores de fobia socialtipicamente tendem a evitar esses estímulos o que pode levara perturbações na vida cotidiana.
"Resposta" é a reação vivida pelo doente durante asituação de crise (isto é, sintomas de ansiedade incluindoataque de pânico, taquicardia, sudorese e dificuldade emrespirar)."Tratamento agudo" de fobia social inclui reduzir onivel de resposta em um doente portador de fobia social queestá vivenciando uma situação deflagradora e reduzir ouevitar a resposta de fobia social em uma pessoa portadora défobia social que está prestes a vivenciar uma situação ouevento social (incluindo, em ambos os casos, tanto aumentar onivel de tolerância para a deflagração da resposta comodiminuir a intensidade da resposta). 0 tratamento agudo tema finalidade de provocar um efeito relativamente temporáriode duração relativamente curta, tal como menos do que cercade uma hora ou menos de cerca de cinco horas de duração.
"Tratamento crônico" de fobia social inclui reduziro nivel de resposta em uma pessoa que sofre de fobia socialpor um período relativamente longo, ou em continuidade. Taltratamento pode ter efeitos, incluindo, por exemplo, tantoaumentar o nível para deflagração de uma resposta comodiminuir a intensidade da resposta. Espera-se que umtratamento crônico tenha um efeito relativamente prolongadode duração relativamente longa, tal como mais do que cerca decinco horas ou mais do que cerca de um dia, ou mais do quecerca de dois dias.
"Tratamento contínuo" de fobia social inclui aadministração diária de androsta-4,16-dieno-3P-ol, paraincluir tanto o tratamento com período de ação relativamentecurto (isto é, algumas horas) e tratamento de duraçãorelativamente mais longa (isto é, cobrindo um período demuitos dias e incluindo administrações repetidas durante um,2 ou mais dias). O tratamento durante um curto período podeser especialmente aconselhável por exemplo, para uma viagemde negócios ou um evento social noturno. O tratamento deduração relativamente longa pode ser especialmente adequadopara situações que estima-se terão maior duração. Emqualquer dos casos, tais tratamentos são dirigidos pararedução do nível de resposta em uma pessoa portadora de fobiasocial que está vivenciando uma situação ou evento social ereduzir ou evitar a resposta de fobia social em uma pessoaportadora de fobia social que está prestes a vivenciar umasituação ou evento social (incluindo, em ambos os casos,aumentar o nível para a deflagração da resposta e diminuir aintensidade da resposta).
Uma "quantidade eficaz" de androsta-4, 16-dieno-3P~ol é a quantidade que, quando administrada ao órgãovomeronasal de uma pessoa portadora de fobia social, ésuficiente para conseguir tratar a fobia social. Aquantidade eficaz é uma quantidade que, se administradasistemicamente, seria ineficaz no tratamento da fobia socialmas que no entanto é efetiva quando administrada ao órgãovomeronasal.
"Que compreende" é o termo de inclusão e não delimitação, e requer a presença de determinado elemento emboranão exclua a presença de outros elementos. Assim, porexemplo, uma composição que compreende androsta-4,16-dieno-3β-ο1 é uma que contém androsta-4,16-dieno-3p-ol eopcionalmente contém outros ingredientes ativos e/ouexcipientes.
A não ser que o texto indique o contrário, osingular inclui o plural. Assim, por exemplo, um"excipiente" pode incluir um ou mais excipientes.
Um tratamento "crônico" é um tratamento com oobjetivo de alcançar efeito terapêutico de duraçãorelativamente longa. Por exemplo, um tratamento crônico temo objetivo de ter efeito terapêutico com duração de mais doque cerca de cinco horas; ou mais do que um dia; ou mais doque cerca de dois dias; ou mais.
Um tratamento "agudo" é um tratamento com objetivode ter efeito terapêutico de duração relativamente curta.Por exemplo, um tratamento agudo pode ter o objetivo de fazerefeito terapêutico durante menos do que cerca de cinco horas;ou menos do que cerca de três horas; ou menos do que cerca deuma hora; ou menos.
Órgão vomeronasal e vomerof erinas. 0 órgãovomeronasal ("VNO", também denominado "órgão de Jacobson") éum órgão quimio-sensório bilateral encontrado na maioria dosvertebrados incluindo seres humanos. Nos mamíferos esteórgão é acessado através das narinas, e tem sido associadocom a recepção de feromonas na maioria das espécies (ver deforma geral Muller-Schwarze e Silverstein, Chemical Signals,Plenum Press, New York (1980); Monti-Bloch, L., et al.,Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (1991).Vol. 39 (4) 573-582; Monti-Bloch, L., et al., Annals of theNew York Academy of Sciences (1998). Vol. 855; 373-389). Osaxônios do neuroepitélio do órgão vomeronasal, localizadoacima do palatino, formam o nervo vomeronasal e possuemacesso direto ao hipotálamo e amidala límbica do cérebro. Osaxônios distais dos terminais dos nervos neürónais' p"òdemservir ainda como receptores quimiosensórios no VNO(Stensaas, L.J. et al., Journal of Steroid Biochemistry andMolecular Biology (1991). Vol 39 (4); 553-560). Este nervopossui conexão sináptica direta com o hipotálamo.
Feromônios humanos distribuídos na área do órgãovomeronasal ligam-se aos receptores localis e deflagramsinais nervosos que alcançam o cérebro induzindo alteraçõesfisiológicas e comportamentais (Grosse, B.I. et. Al.,Psychoneuroendocrinology (2000) Vol.25; 289-299). Uma novafamília de análogos sintéticos de feromônios humanos,denominada vomeroferinas (definidas como sendo substânciasque se ligam a receptores no VNO) pode induzir alteraçõesfisiológicas, farmacológicas e comportamentais radicaisquando administradas por via aérea ao VNO. Esta informaçãoencontra suporte em diversos estudos feitos com voluntárioshumanos usando imagens de ressonância magnética funcional(fMRI) e tomografia de emissão de positrons (P.E.T.)mostrando que as vomeroferinas ativam seletivamente as áreasdo cérebro (hipotálamo, sistema límbico, giro do cíngulo,tálamo anterior e córtex pré-frontal) onde seus efeitosfisiológicos, farmacológicos e comportamentais sãointegrados.
Androsta-4,16-dieno-3p-ol. Androsta-4,16-dieno-3p~ol é um vomeroferino disponível comercialmente defornecedores tais como Steraloids, Inc., Newport, RhodeIsland, USA. Pode ser sintetizado a partir de testosteronadisponível no comércio (17p-hidróxiandrostá-4-em-3-óne) porconversão para androsta-4,16-dieno-3p-ol (também disponívelno comércio), seguido de uma redução para obter uma misturade androsta-4,16-dieno-3p-ol e seu 3a-epímero, androsta-4,16-dieno-3a-ol e a separação dos epímeros por cromatografia.Esta síntese é descrita na Patente US 5.883.087 e resumidaabaixo.
A testosterona é tratada com cloroformiato demetila em piridina para produzir 17β-metoxicarboniloxiandrosta-4-em-3-ona em solução de 76% após acristalização com metanol. Uma solução de 17β-metoxicarboniloxiandrosta-4-em-3-ona em tolueno é pirolizadaa 460°C e o produto bruto resultante é recristalizado deacetona em temperatura ambiente de modo a obter androsta-4,16-dieno-3-ona em solução de 90%. A androsta-4,16-dieno-3-ona é reduzida a -55° com lítio tri(l,2-dimetilpropil)hidridoborato em tetrahidrofuran para resultarem uma mistura de androsta-4,16-dieno-3P-ol e androsta-4,16-dieno-3a-ol, cada um em solução de 48%. Estes podem serrecristalizados (androsta-4,16-dieno-3P-ol de ciclohexano emtemperatura ambiente e androsta-4,16-dieno-3a-ol de petróleo,cada um a -30°C).
Fobia Social. Os aspectos essenciais (critério dediagnóstico) da fobia social estão descritos no DSM-IV-TR, naSeção 300.23. A fobia social é o terceiro mais comumdistúrbio psiquiátrico depois da depressão e da dependênciaalcoólica. Um critério essencial para o diagnóstico de fobiasocial é um temor marcado e constante~da~maioria~(tipicamentediversas e geralmente tidas como quatro ou mais) dos eventosou situações sociais em que o indivíduo acredita que irásentir constrangimento como conseqüência da exposição apessoas estranhas e/ou ao possível escrutínio de outros.
Conforme discutido nos ANTECEDENTES DA INVENÇÃO, naseção acima, a fobia social, também denominada distúrbio deansiedade social (Código DSM 300.23) é caracterizada porapresentar os seguintes sintomas:
a) medo marcado e persistente de uma ou mais situações oueventos sociais nos quais a pessoa é exposta a pessoasestranhas e ao possível escrutínio de outros. Oindivíduo teme que ele ou ela irá agir de uma maneira(ou mostrar sintomas de ansiedade) que será humilhanteou constrangedora;
b) a exposição ao evento ou situação social temidoinvariavelmente leva a um ataque de ansiedade que podetomar a forma de um ataque de pânico vinculado àdeterminada situação ou pré-disposto pela situação.
c) A pessoa reconhece que seu medo é excessivo e poucorazoável;
d) Os eventos e situações sociais temidos são evitados ouentão tolerados com intensa ansiedade ou desconforto; e
e) O ato de evitar,a ansiedade por antecipação ou odesconforto na situação ou evento social temidosinterferem significativamente com a rotina usual dapessoa, sua funcionalidade ocupacional (acadêmica), ouatividades sociais ou relacionamentos,"ou" há" a" 'presença'de marcada perturbação sobre a presença da fobia; e
f) 0 medo ou o ato de evitar as situações não é devido auma substância nem devido à condição mental geral ououtro distúrbio mental.
Existem dois sub-tipos de fobia social: (i) fobiasocial generalizada (discreta), que afeta cerca de 75% dosportadores de fobia social e na qual o medo e o ato de evitarse estendem a uma ampla gama de situações sociais, e (ii)fobia social especifica (não-generalizada), na qual oportador da fobia social teme apenas uma ou poucas situaçõesdeterminadas. Proferir palestras frente a uma platéia é delonge o medo social mais comum associado à fobia social.
A fobia social possui uma razão de aproximadamente81% de simultaneidade com outros distúrbios psiquiátricosdurante a vida (particularmente distúrbios afetivos, outrosdistúrbios de ansiedade e distúrbios por abuso desubstâncias) bem como está associada com um aumento dosproblemas médicos não-psiquiátricos. Tentativas de suicídiosão mais comuns entre portadores de fobia social e osportadores de fobia social em geral tendem a avaliar suasdoenças como sendo mais invasivas do que pacientes com umnúmero de enfermidades graves (tais como insuficiência renalterminal ou câncer da laringe) . No entanto, há um forteconsenso de que a fobia social é um dos distúrbios menosreconhecido e tratado.
A distinção entre fobia social e ansiedade de ordemgeneralizada.
A ansiedade de ordem generalizada (GAD) éclassificada sob o código DSM 300.02 e caracterizada por:
a) ansiedade excessiva e preocupação (expectativaapreensiva), ocorrendo na maioria dos dias durantepelo menos 6 meses, devido a um número de eventos ouatividades;
b) dificuldade em controlar a ansiedade e preocupação;
c) a ansiedade e a preocupação estão associadas a três oumais dos seguintes sintomas, com a presença de pelomenos alguns dos sintomas durante a maioria dos diasdurante os últimos 6 meses; indocilidade ou sensaçãode estar tenso ou rígido, cansar-se facilmente,dificuldade de concentração ou bloqueios mentais,irritabilidade, tensão muscular e distúrbios do sono(dificuldade em adormecer ou permanecer dormindo, ousono agitado e não satisfatório);
d) o foco da ansiedade e preocupação não está limitadoaos sintomas de um distúrbio Axis I, isto é, aansiedade e preocupação não são sobre ter um ataque depânico (como no distúrbio do pânico), sentir-seconstrangido em público (como na fobia social), sercontaminado (como no distúrbio obsessivo-compulsivo),estar longe de casa ou da família (como no distúrbiode ansiedade por separação) ou ter uma doença séria(como na hipocondria) e a ansiedade e a preocupaçãonão ocorrem exclusivamente durante o estresse dedistúrbio pós-traumático; ~
e) a ansiedade, preocupação ou os sintomas físicos causamsignificante desconforto clínico ou uma condiçãomédica generalizada e não ocorrem exclusivamentedurante um distúrbio de humor um distúrbio psicóticoou um distúrbio mental generalizado.
Como indicado acima, a fobia social é caracterizadapor um medo marcado e constante de uma ou mais situaçõessociais, no entanto o GAD não compartilha estacaracterística. Além disso, a exposição à situação temidaquase sempre provoca ansiedade, no entanto esta não é umacaracterística predominante do GAD. Na fobia social aansiedade está vinculada ao evento, e freqüentemente éaliviada com a remoção ou cessação da situação ou eventoconstrangedor (apenas para retornar com antecipaçãosubseqüente ou apresentação de outro evento ou situaçãoconstrangedor) . No entanto, isto não ocorre com GAD, que nãoestá vinculado a um evento em particular e tipicamente não éaliviado com a cessação de um evento específico.
A fobia social e o distúrbio de ansiedadegeneralizada são portanto distintos. Uma vez que a fobiasocial está ligada ao medo de constrangimento ou humilhaçãoem público pelo indivíduo, e está tipicamente vinculado asituações nas quais o indivíduo teme que será exposto a talhumilhação ou constrangimento público pela necessidade deaparecer ou apresentar-se em tal situação, o indivíduo tendea evitar situações que causem ansiedade. Isto não acontececom o distúrbio de ansiedade generalizada quê ~nãõ "está"vinculado a determinadas situações e que tipicamenteapresenta uma ansiedade quase que contínua não ligada anenhum evento ou situação.
Os portadores de fobia social (particularmenteadultos) tem consciência de que falar em público, fazer umteste, preparar ou servir uma refeição para um grupo depessoas irá causar-lhes ansiedade. Portanto, irão evitar talsituação sempre que possível ou temê-la se for inevitável.Isto difere da resposta de portadores de ansiedadegeneralizada para quem uma situação social que pode expô-losao constrangimento ou humilhação pública não é visto comosendo mais gerador de ansiedade do que outras situaçõescausadoras de ansiedade. Conforme mencionado acima, aansiedade causada pela fobia social tipicamente some logo quecesse ou distancie o evento causador, e reaparece com a re-incidência do evento estressante.
A ansiedade dos portadores de ansiedadegeneralizada , por outro lado, pode persistir por longosperíodos de tempo e é tipicamente não-relacionada a eventosou situações específicas; e os doentes podem ter sentidoansiedade durante toda a vida. A despeito de tal ansiedadeconstante, podem não perceber que sua preocupação éexcessiva, embora tenham dificuldade em controlar seustemores ou percebam que sua preocupação interfere com suahabilidade de funcionar em situações sociais ou ocupacionais.
A tabela abaixo mostra uma comparação dos sintomase comportamentos na fobia social e no distúrbio de ansiédadégeneralizada.
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Torna-se evidente da tabela acima que os sintomasou eventos que provocam ansiedade na fobia social sãodistintos daqueles presentes no GAD. Assim, embora osportadores de fobia social vivenciem ansiedade e podemvivenciar alguns dos mesmos sintomas físicos relacionados coma ansiedade como ocorre com os portadores do GAD, os eventosdeflagradores, sintomas e comportamento dos portadores defobia social são distintos daqueles do GAD. Portanto, seriaesperado que os efeitos das intervenções farmacológicás^fossem diferentes entre ambos os distúrbios.
Métodos e composições para tratamento de fobia social
São presentemente descritos métodos para otratamento de fobia social, que compreendem a administraçãode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um esteróideandrosta-4,16-dieno-3-ol ao indivíduo. Em algumasmodalidades uma quantidade eficaz de um esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol é administrada ao paciente e, em algumasmodalidades das composições, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de androsta-4,16-dieno-3-ol é incluída em umacomposição farmacêutica para o tratamento de fobia social. Emalgumas modalidades dos métodos, o tratamento da fobia socialcompreende administrar uma quantidade eficaz de um esteróideandrosta-4,16-dieno-3-ol por via intranasal e ao órgãovomeronasal. Em algumas modalidades, o esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol administrado por via intranasal e ao órgãovomeronasal é androsta-4,16-dieno-3P-ol .
Em uma modalidade dos métodos e composições, [3β] —androsta-4,16-dieno-[3α]-androsta-4,16-dieno-3-ol, ou ambos,são administrados por via intranasal ao paciente, fornecendouma distribuição não-sistêmica dos compostos efetivos notratamento da fobia social em um paciente. Nas modalidadespreferidas o composto é [3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol. Opaciente é preferivelmente mulher.
A quantidade efetiva de androsta-4,16-dieno-3P~oladministrada foi determinada em estudos de dosagem-respostaonde a amplitude do potencial da massa receptora ~ dosreceptores vomeronasais (eletrograma do órgão vomeronasal oueletrovomerograma) foi gravada a partir de voluntários comdiagnostico de distúrbio de ansiedade generalizada (GAD),enquanto recebiam concentrações locais distintas do esteróideem formato aerossol, usando um Miniprobe Multifuncional ®descrito na Patente US 5.303.703. Este eletrovomerogramapermite a medição precisa do efeito de concentraçãodependente de dosagem local de androsta-4,16-dieno-3P-ol parareceptores vomeronasais, e o cálculo da concentração meio-máxima, a Concentração Efetiva 50 (EC50).
androsta-4,16-dieno-3P~ol foi distribuídadiretamente ao âmago do órgão vomeronasal de pacientesansiosos usando o Miniprobe Multifuncional ®, consistindo deum arranjo de tubos Teflon ® tendo um eletrodo interno decabo de prata não-polarizado. Para gravar os efeitos doesteróide no eletrovomerograma, o terminal de gravação doMiniprobe Multifuncional ® foi posicionado na membrana desuperfície mucosa do âmago do órgão vomeronasal com a ajudade lentes de binóculos e iluminação de lâmpada de halogênio.0 tubo interno do Miniprobe Multifuncional ® foi conectado auma fonte de androsta-4,16-dieno-3P~ol em propileno glicol,para distribuir o esteróide em forma de aerossol em um jatode ar puro; o tubo externo foi conectado a uma fonte depressão negativa para investigar o esteróide em excessodistribuído ao âmago do órgão vomeronasal. 0
eletrovomerograma gravado com o eletrodo de superfície decabo de prata foi amplificado eletronicamente ~e monitoradocontinuamente em um computador e uma curva dosagem-respostafoi obtida a partir do registro da amplitude máxima deeletrovomerogramas produzida por diversas quantidadesdiferentes de androsta-4,16-dieno-3p-ol (variando de 0(controle) a 1000 picogramas) . Uma vez que há uma relaçãolinear entre ocupação e resposta do receptor (amplitude deeletrovomerograma), como no modelo de A J. Clark, aconcentração de androsta-4,16-dieno-3P~ol na qual ele émedianamente eficaz, o EC50, é igual ao seu Kp. O EC50 paraandrosta-4, 16-dieno-3P~ol é 0.5 nanogramas (KDAndrosta-4(i6-dieno-33-oi=0,5 ng). Respostas próximas ao máximo do eletrovomerogramapara androsta-4,16-dieno-3p-ol foram obtidas com 100nanogramas até 1000 nanogramas distribuídas diretamente aoórgão vomeronasal.
A androsta-4,16-dieno-3p-ol testada emconcentrações acima do EC50, distribuído diretamente ao órgãovomeronasal de 20 pacientes humanas do sexo femininoclinicamente diagnosticadas com distúrbio de ansiedadegeneralizada (GAD) reduziu significativamente os níveis desintomas de ansiedade aguda (Hamilton Anxiety (HAM-A), CoviAnxiety (COVI) e Clinicai Global Impression (CGI)) durando 30minutos após a administração por via intranasal (Tabela 1).
Tabela 1. Melhora média dos sintomas agudos empacientes diagnosticados com distúrbio de ansiedadegeneralizada (n=20) após a distribuição de 1 nanograma deandrosta-4,16-dieno-3p-ol (ADOL) ao órgão vomeronasal.Melhora média dos sintomas agudos = (Nível base médio -"NiveI méciio ~ pós-~tratamento)
Análise estatística: ANOVA. Nível de significância: 95% intervalo deconfiança
<formula>formula see original document page 30</formula>
Androsta-4,16-dieno-3P~ol formulado em água edistribuído por via intranasal em forma de aerossol reduziude forma significativa os sintomas do distúrbio de ansiedadeaguda. Devido às propriedades hidrofóbicas do esteróide, adissolução na água foi efetuada com a ajuda de co-solventespropileno glicol (.5% até 5% volume/peso), etanol (.1% até 5%volume/peso) e Tween 80-R (0.01% até 2% volume/peso) e água(q.s. até 100%). Clorito de benzalcônio (0.01% volume/peso)foi usado como conservante. Uma bomba de pulverização commedição de doses, disponível no comércio (Valois VP 7/50) foiusada para distribuir uma dose de androsta-4,16-dieno-3p-olpor via intranasal. Uma vez que a bomba de pulverizaçãoestava cheia, cada ativação distribuía um jato de 50μ1 depequenas gotículas (diâmetro médio - 700μπι) . A quantidadeeficaz de androsta-4, Ϊ6-άϊβηο-3β-ο1 "distribuída na" mucosanasal na área do VNO foi alcançada pela pulverização por viaintranasal com o bico da bomba voltado para a abertura do VNOe posicionada a 1 centímetro de distância do septo nasalanterior e inferior. Nestas condições a área do septo nasalque foi pulverizada foi medida e os seguintes resultadosforam obtidos:
Diâmetro médio de área pulverizada (jato de spray): 7mmÁrea pulverizada = r2 χ π = (7mm)2 χ 3.14 - 154 mm2Raio médio do fosso VNO humano - 1.Omm
Área média do fosso VNO: r2 χ π = (I)2 χ 3.14 - 3.14mm2Raio da mucosa nasal pulverizada com bomba de
pulverização VP 7/50 na área do fosso VNO:Área pulverizada/área do fosso VNO = 154mm2 / 3.14 mm2= 51.3 (aprox. = 50)
Exemplos da quantidade eficaz de Androsta-4,16-dieno-3p-ol distribuído ao fosso do órgão vomeronasal com umjato intranasal de 50μ estão mostrados na Tabela 2.
Tabela 2. Androsta-4,16-dieno-3p-ol (MW = 272.43)alcançando o fosso do órgão vomeronasal durante apulverização intranasal com bomba pulverizadora dosadoraVP7/50<table>table see original document page 32</column></row><table>
A quantidade eficaz de androsta-4,16-dieno-3p-oldistribuída ao fosso do órgão vomeronasal do paciente foi de1 nanograma, que é aproximadamente o dobro da EC50. Estaquantidade alivia de forma significativa os sintomas daansiedade social (ver Tabela 1).
A formulação farmacêutica de androsta-4,16-dieno-3β-ο1 pode opcionalmente incluir ainda um excipienteadicionado na composição em uma quantidade suficiente paraaumentar a estabilidade e a volatilidade da composição, e/oumanter o produto em solução. Exemplos de excipientesincluem, mas não se limitam a propileno glicol, etanol, Tween80-R, hidroxipropil~P=ciclodextrina e biopolímeros. Porexemplo, a composição pode ser incorporada a uma solução compropileno glicol, adequada para administração intranasal sobforma de vapor.
A composição pode ser diluída em uma solução aquosausando água de-ionizada para formar uma formulaçãofarmacêutica ajustada a um pH 7.4 com a adição de um protetorfosfato e água de-ionizada (conforme necessário).
As formulações farmacêuticas aqui utilizadas contém um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis (tambémdenominados excipientes ou veículos) adequados para o tipoespecífico de formulação, isto é, vapor, líquido, gel,ungüento, ou semelhantes. Os excipientes são feitos decompostos ou materiais naturais ou sintéticos que não afetamandrosta-4,16-dienο-3β-οl de forma adversa, nem os outroscomponentes da formulação. Carregadores adequados para usoaqui incluem água, silicone, graxas (ceras), geléia depetróleo, propileno glicol, lipossomas e uma variedade deoutros materiais.
As formulações farmacêuticas da presente invençãoestão tipicamente contidas entre os sistemas de distribuiçãode drogas que fornecem um perfil específico pré-determinadode agente de liberação, tal como, dose única ou dispositivomulti-doses de distribuição controlada. Tais sistemasincluem, por exemplo, bombas pulverizadoras, aerossóis einalantes nasais.
As plataformas de distribuição de drogascompreendem aerossóis capazes de fornecer distribuiçãopulverizada de androsta-4,16-dieno-3P~ol usando ar comopropagador. 0 pó consiste de partículas de IOm até 500μπι dediâmetro e de cristais de androsta-4,16-dieno-3P~ol nativamisturados com caseína, dextrose ou lactose como excipiente,para alcançar a concentração e tamanho de partícula,adequados para distribuição intranasal.
Um dispositivo para o tratamento de fobia socialpode ser um dispositivo de distribuição de drogas ~ adaptadopara distribuir uma quantidade eficaz de esteróide androsta-4,16-dieno-3p-ol a um paciente. 0 esteróide androsta-4,16-dieno-3p-ol a ser distribuído pode ser androsta-4,16-dieno-3β-ο1, androsta-4,16-dieno-3a-ol, ou tanto androsta-4,16-dieno-3p-ol como androsta-4,16-dieno-3a-ol. 0 esteróide podeser distribuído sob a forma de líquido, vapor, ungüento ououtra forma adequada. Tal dispositivo de distribuição dedroga pode incluir uma porção alongada, tal como um tubo oubocal, para distribuir o esteróide androsta-4,16-dieno-3P~olao órgão vomeronasal de um paciente. A porção alongada podeser uma porção tubular fina, uma porção tubular finaflexível, adequada para inserção na passagem nasal de umpaciente.
Outras plataformas de distribuição de drogascapazes de fornecer um perfil de liberação pulsátil incluem aliberação por vapor tópico de um óleo mineral ou chumaço abase de propileno glicol ou ungüento aplicado sobre a pele dorosto próximo ao nariz ou lábio superior. Este método dedistribuição poderia usar o movimento do ar durante arespiração para carregar os vapores de androsta-4,16-dieno-3β-ο1 liberados do ungüento ou chumaço para as vias nasais.
Tal distribuição permite uma liberação constante e sustentadada droga.A distribuição transmucosal pode ser obtida apartir de uma solução a base de água distribuída em spraypara as vias nasais. A solução a base de água poderia, porexemplo, conter os excipientes descritos" acima".
Outros excipientes que podem ser adicionados nafórmula de androsta-4,16-dieno-3p-ol incluem odorantes, taiscomo, por exemplo, odores primários como baunilha ou odoresflorais. Odores de baunilha ou florais podem ser usados para"estimular" ou "condicionar" o paciente de modo a aumentar oefeito da medicação distribuída por via intranasal. Uma vezque androsta-4,16-dieno-3p-ol é inodoro, a adição de um odorna fórmula indicaria ao paciente a eficácia da distribuiçãodo medicamento nas vias nasais. Ainda, a ausência de odorindicaria falha na distribuição do composto para as viasnasais, ou o fato do dispositivo estar vazio.
Os dispositivos adequados para a distribuição nasalde androsta-4,16-dieno-3p-ol incluem:
A) Bomba pulverizadora dosadora; distribui um volume entre15 e 100μΙ e não menos do que 10 e não mais do que 500μΐ de spray a base de água contendo a dose eficaz deandrosta-4,16-dieno-3p-ol para as vias nasais. Com aponta do aplicador (bocal) posicionada entre cerca de5mm e cerca de 20mm da mucosa do septo nasal,particularmente a cerca de IOmm até cerca de 15mm, aárea média da mucosa nasal borrifada é de cerca de 154mm2. O rádio da área da mucosa nasal borrifado na áreado órgão vomeronasal é de cerca de 50:1. A dose nasalefetiva de androsta-4,16-dieno-3B-ol é representada naTabela 2.
B) Aplicador nasal de pó; distribui a quantidade eficaz deandrosta-4,16-dieno-~3B-ol, formulado "com" outro"excipiente em pó (por exemplo, caseina, dextrose ousucrose) para as vias nasais. O tamanho de partículado pó é tipicamente entre cerca de 10 e cerca de 500μm,particularmente entre cerca de 100 e cerca de 300 μm.
A dose eficaz de androsta-4,16-dieno-3p-ol estárepresentada na Tabela 2.
C) Dispositivo de distribuição de vapor nasal tendoandrosta-4,16-dieno-3p-ol em propileno glicol,impregnado em uma pelota de algodão. Os vapores dodispositivo distribuem a dose eficaz de androsta-4,16-dieno-3B~ol para as vias nasais durante a respiração,inalação ou aspiração.
D) Chumaço contendo androsta-4,16-dieno-3p-ol em ungüentoa base de óleo mineral, ou em solução com propilenoglicol para aplicação tópica local na superfície dapele do lábio superior ou face. A respiração(inspiração) transmite a dose eficaz da substância emforma de vapor para as vias nasais durante um períodode 4 a 6 horas.
Exemplos
O Exemplo a seguir tem o propósito de ilustrar masnão de limitar a invenção.
Estudo duplo-cego (Double-blind Study) deCruzamento Aleatório do Uso de Doses Únicas de 3P~androsta-4,16-dieno-ol nos Sintomas de Fobia Social.
A seguir é descrito um estudo dos efeitos de [3β] —androsta-4,16-dieno-3-ol vomeróferina em pacientes "muIKeresportadoras de fobia social.
O estudo envolveu 40 pacientes com diagnósticoclinico de Fobia Social. Cada paciente foi designadoaleatoriamente para um dos seguintes grupos de tratamentoduplo-cego {Double-blind) : 800 nanogramas de [3β]-androsta-4,16-dieno-3-ol ou placebo distribuídos por via intranasal emforma de spray. Cada paciente participou na Fase deTratamento da seguinte forma:
Primeira Visita: a paciente visitou o centro deestudos e as seguintes atividades foram conduzidas duranteesta visita: Pré-Desafio: Após a cKegada ao centro deestudos, cada paciente preencKeu relatórios pessoais de seussintomas usuais de ansiedade. Desafio de Falar em Público: apaciente recebeu um spray de (50 micro-litros) placebo emcada narina, e os procedimentos do Desafio de Falar emPúblico foram então explicados à paciente. A paciente tevequatro minutos para preparar um entre diversos tópicos parauma palestra de quatro minutos, sem anotações, para umaplatéia de diversas pessoas que avaliaram a palestra e agravaram. Imediatamente após terminar o período de preparo,a paciente preencKeu relatórios pessoais acerca de suaansiedade por antecipação e o investigador em seguida avaliouesta ansiedade por antecipação da paciente. A pacienteproferiu sua palestra. Imediatamente após completar apalestra a paciente preencheu relatórios pessoas da ansiedadevivida durante a palestra. 0 investigador então avaliou aansiedade vivida pela paciente. Desafio de Interação Social:aproximadamente uma hora após completar o Desafio de Falar emPúblico, a paciente recebeu nova dose de placebo em cadanarina, e os procedimentos do Desafio de Interação Socialapropriados para uma das situações mais temidas de interaçãosocial foram então descritas à paciente. Em seguida, apaciente preencheu relatórios pessoais sobre sua ansiedadepor antecipação e o Investigador avaliou a ansiedade porantecipação da paciente. Em seguida, a paciente participou deuma simulação de interação social durante quatro minutossendo observada e gravada por diversos avaliadores.Imediatamente após completar a interação social a pacientepreencheu relatórios pessoais sobre a ansiedade vividadurante a interação. Em seguida, o Investigador avaliou aansiedade vivida pela paciente. Aqueles pacientes que,durante a primeira visita reagiram ao placebo durante apalestra em público ou o desafio de interação social forameliminados estudo naquele momento. Pacientes que nãoresponderam ao placebo durante a primeira visita participaramde uma segunda visita durante a qual foram novamente dosadosaleatoriamente com placebo, ou com 800 nanogramas deandrosta-4,16-άϊθηο-3β-ο1 em cada narina (dose total - 1,600nanogramas)ministrados sob a forma de spray. Cada pacienterecebeu um desafio e os sintomas de ansiedade foram novamenteavaliados usando os mesmos procedimentos da primeira visita.
Resultados: A avaliação média obtida durante aprimeira visita (resultados de base) para cada etapa,antecipação de falar em público, execução da palestra empúblico, antecipação da interação social e execução dainteração social, foi subtraída do resultado médio (mesmoparâmetro) obtido durante a segunda visita. 0 resultado éuma medida da Melhoria de Sintoma. Conforme mostrado naTabela 3, androsta-4,16-dieno-3-ol induziu uma melhoria muitomais significativa e maior nos sintomas do que o placebo.
Uma diferença de significado estatístico entregrupos e entre pacientes, entre o tratamento com androsta-4,16-dieno-3-ol e o tratamento com placebo foi demonstradapara Ansiedade Antecipatória e Ansiedade na Execução duranteInteração Social e Palestra em Público. Resultados daAnsiedade por Antecipação e na Execução foram marcadamente esignificativamente reduzidos (melhoria) 5 minutos após aadministração de androsta-4,16-dieno-3P-ol. Portanto, aeficácia de androsta-4,16-dieno-3p-ol no tratamento desintomas moderados a severos de ansiedade aguda foidemonstrada.
Tabela 3. Tratamento agudo de pacientesdiagnosticados com fobia social generalizada (n=40) com 1600nanogramas de androsta-4,16-dieno-3P~ol ministrados por viaintranasal melhora os sintomas de forma marcadamente distintado placebo.
Melhoria de Sintomas: Resultado de base médio - Resultado de<table>table see original document page 40</column></row><table>
Claims (22)
1. Uso de uma quantidade eficaz de um esteróideandrosta-4,16-dieno-3-ol, caracterizado por ser para aprodução de um medicamento útil no tratamento agudo defobia social pela redução ou prevenção de uma resposta defobia social sofrida por um indivíduo que apresenta medopersistente de uma situação social ou de desempenho, em queo medicamento é adaptado para ser ministrado ao órgãovomeronasal.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o esteróide androsta-4,16-dieno-3 —ol compreende androsta—4,16—dieno—3β—ol.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol compreende androsta-4,16-dieno-3a-ol.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol compreende androsta-4,16-dieno-3a-ol eandrosta-4,16-dieno-3p-ol.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficazcompreende cerca de 100 pg até cerca de 100μg.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficazcompreende cerca de Ing até cerca de 100μg.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficazcompreende cerca de IOng até cerca de ^g.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o esteróide androsta-4,16-dieno-3p-ol é administrado em uma composição farmacêutica.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica éum ungüento.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica éum liquido.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica éum pó.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica éministrada via aerossol.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o indivíduo é uma mulher.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do tratamento ser um tratamentoagudo destinado a produzir efeito terapêutico com duraçãode menos do que cerca de 5 horas.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o indivíduo apresenta medopersistente de situações sociais ou de desempenho nas quaiso indivíduo acredita que pode sentir-se embaraçado emconseqüência da exposição a pessoas não familiares ouescrutínio por outros.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o evento deflagrador incluiser informado acerca de uma ocorrência iminente de situaçãosocial ou de desempenho.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o evento deflagrador incluiviver uma ocorrência real da situação social ou dedesempenho.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a situação social ou dedesempenho inclui apresentar uma palestra ou serapresentado a um grupo de estranhos.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o tratamento agudo reduz ouevita a resposta de fobia social por um período de menos doque 5 horas.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o período é menor do quecerca de 1 hora.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o esteróide androsta-4,16-dieno-3-ol compreender androsta-4,16-dieno-3oc-ol eandrosta-4,16-dieno-3P~ol.
22. Uso de uma quantidade eficaz de um esteróideandrosta-4,16-dieno-3-ol, caracterizado por ser para aprodução de um medicamento útil no tratamento agudo de umadesordem de fobia em um indivíduo que apresenta medopersistente de um evento deflagrador, pela redução ouprevenção de uma resposta de fobia no indivíduo queexperimenta o evento deflagrador, em que o medicamento éadaptado para ser administrado ao órgão vomeronasalindivíduo vivenciando o evento deflagrador.
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