JP3385583B2 - テストステロンの濃度を上昇させる薬剤 - Google Patents
テストステロンの濃度を上昇させる薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒトの体内においてテストステロンの濃度
を上昇させる薬剤に関する。
を上昇させる薬剤に関する。
ステロイドホルモンであるテストステロンの主な作用
は男性の第一次および第二次性徴を顕著にすること、な
らびに、それに関連する機能を維持することである。こ
の主要な作用とは別に、テストステロンは、ヒトの生体
のストレス順応性（stressability）および動作特性に
対して非常に重要な多くの二次的作用を有する。これら
の中には、同化代謝状態の維持、体力の消耗を招く運動
をした後の男性の機能回復、および心理生理学的ストレ
ス順応性とストレス抵抗性の増加が含まれる。
は男性の第一次および第二次性徴を顕著にすること、な
らびに、それに関連する機能を維持することである。こ
の主要な作用とは別に、テストステロンは、ヒトの生体
のストレス順応性（stressability）および動作特性に
対して非常に重要な多くの二次的作用を有する。これら
の中には、同化代謝状態の維持、体力の消耗を招く運動
をした後の男性の機能回復、および心理生理学的ストレ
ス順応性とストレス抵抗性の増加が含まれる。
テストステロンの作用機構については詳細に研究され
ている。最近の研究によると、心理生理学的状態に対す
る二次的作用は、中枢神経系にテストステロンレセプタ
ーが存在するために起こると考えられている。
ている。最近の研究によると、心理生理学的状態に対す
る二次的作用は、中枢神経系にテストステロンレセプタ
ーが存在するために起こると考えられている。
血中に存在するテストステロンの90％以上は蛋白質と
結合しており、生物学的に活性な画分は遊離の（蛋白質
に結合していない）テストステロンであり、これは血中
に総濃度で４〜８％存在している。血中のテストステロ
ン濃度は、生理学的日周期（最高濃度を示すのは朝）、
季節周期（最低濃度を示すのは５月）および生活環境と
加齢の影響に支配されている。
結合しており、生物学的に活性な画分は遊離の（蛋白質
に結合していない）テストステロンであり、これは血中
に総濃度で４〜８％存在している。血中のテストステロ
ン濃度は、生理学的日周期（最高濃度を示すのは朝）、
季節周期（最低濃度を示すのは５月）および生活環境と
加齢の影響に支配されている。
全体として血中のテストステロン濃度は、通常の状態
においては個人個人で非常に安定している。大きな生理
学的労力、長時間にわたるストレス状態および好ましく
ない食餌によって血中のテストステロン濃度は低下す
る。加齢に伴い、特に35才前後より上の年齢の男性にお
いては、遊離のテストステロンの濃度の減少が認められ
る。これらの変化により、通常の機能が減退し、運動に
よる体力の消耗後の身体の回復に長時間を要し、心理生
理学的ストレス順応性およびストレス抵抗性が減少する
ことになる。物理的かつ周期的に強いストレスを受けた
被験者に関する研究によれば、テストステロン濃度が個
人の生理学的変動幅内の上部領域まで上昇すると、これ
らの負の状態を打ち消し、一般的な動作特性を増加させ
ることが明らかになった。しかし、個人の通常の上限を
越えて濃度が上がると、治療効果は得られずに、副作用
を引き起こす。
においては個人個人で非常に安定している。大きな生理
学的労力、長時間にわたるストレス状態および好ましく
ない食餌によって血中のテストステロン濃度は低下す
る。加齢に伴い、特に35才前後より上の年齢の男性にお
いては、遊離のテストステロンの濃度の減少が認められ
る。これらの変化により、通常の機能が減退し、運動に
よる体力の消耗後の身体の回復に長時間を要し、心理生
理学的ストレス順応性およびストレス抵抗性が減少する
ことになる。物理的かつ周期的に強いストレスを受けた
被験者に関する研究によれば、テストステロン濃度が個
人の生理学的変動幅内の上部領域まで上昇すると、これ
らの負の状態を打ち消し、一般的な動作特性を増加させ
ることが明らかになった。しかし、個人の通常の上限を
越えて濃度が上がると、治療効果は得られずに、副作用
を引き起こす。
したがって、老年者、ことに男性の老年者に対する薬
剤においては、代用物を用いてヒトのテストステロン濃
度を上げることが、予防および治療の概念の一部となっ
た。従来から、その供給は、経口、あるいは油性溶液と
して筋肉内投与形態で、また一部ではデポー製剤として
行われている。
剤においては、代用物を用いてヒトのテストステロン濃
度を上げることが、予防および治療の概念の一部となっ
た。従来から、その供給は、経口、あるいは油性溶液と
して筋肉内投与形態で、また一部ではデポー製剤として
行われている。
しかしながら、これらの投与形態には次のような欠点
がある。
がある。
血中濃度に与える影響をコントロールすることが全体
的に困難である。
的に困難である。
薬物治療にあたって、個人の初期の状態およびストレ
スを十分に考慮することができない。
スを十分に考慮することができない。
経口および筋肉内による供給では、肝臓−胆汁−腸管
−肝臓という循環系を通過することにより代謝される
（「初回通過効果（first−pass−effect）」）。
−肝臓という循環系を通過することにより代謝される
（「初回通過効果（first−pass−effect）」）。
この効果により、生物学的有効性が減少し、より高投
与量の供給が必要となり、その結果、代謝に強いストレ
スがかかることになる。
与量の供給が必要となり、その結果、代謝に強いストレ
スがかかることになる。
高投与量を供給することにより、全体濃度が望ましく
ない程に上昇し、生理学的抑制機構を介して内因性のテ
ストステロンの産生が減少する。
ない程に上昇し、生理学的抑制機構を介して内因性のテ
ストステロンの産生が減少する。
したがって、本発明の課題は、上述のような問題点が
なく、より低い投与量で有効であり、中枢神経系に対し
て二次的作用を起こすことが可能であり、テストステロ
ンの筋肉内投与と同様の効果でヒトにおいてテストステ
ロン濃度を上昇させる薬剤を提供することにある。
なく、より低い投与量で有効であり、中枢神経系に対し
て二次的作用を起こすことが可能であり、テストステロ
ンの筋肉内投与と同様の効果でヒトにおいてテストステ
ロン濃度を上昇させる薬剤を提供することにある。
本発明によれば、この課題は、少なくとも１つのテス
トステロンの前駆体を内容物として含有する薬剤により
解決される。該前駆体としては、アンドロステンジオ
ン、プロゲステロン、あるいは17−α−ヒドロキシプロ
ゲステロンが好ましい。
トステロンの前駆体を内容物として含有する薬剤により
解決される。該前駆体としては、アンドロステンジオ
ン、プロゲステロン、あるいは17−α−ヒドロキシプロ
ゲステロンが好ましい。
本発明の特に有益な実施態様は、投与スプレーを用い
て好ましい含量としてポンプ一押しあたり3.5〜15mgの
活性物質を経鼻投与により供給することができる生薬製
剤である。
て好ましい含量としてポンプ一押しあたり3.5〜15mgの
活性物質を経鼻投与により供給することができる生薬製
剤である。
これとは別の形態として、本発明による薬剤は、経口
投与用の徐放性の糖衣錠剤、デポー製剤あるいはバッカ
ル錠剤とすることも可能である。この場合には、摂取単
位当りの望ましい含量は活性物質の量として50〜100mg
である。
投与用の徐放性の糖衣錠剤、デポー製剤あるいはバッカ
ル錠剤とすることも可能である。この場合には、摂取単
位当りの望ましい含量は活性物質の量として50〜100mg
である。
テストステロンの前駆体は体内において活性物質に変
換されるに過ぎないが、その使用によって、ステロイド
の代謝により複雑な反応が生じ、これによって生理学的
状態に対してより良好に平衡を保ち、かつ対応すること
が促進され、この結果、副作用を排除しながら全体的に
最大限の活性が得られることが明らかになった。
換されるに過ぎないが、その使用によって、ステロイド
の代謝により複雑な反応が生じ、これによって生理学的
状態に対してより良好に平衡を保ち、かつ対応すること
が促進され、この結果、副作用を排除しながら全体的に
最大限の活性が得られることが明らかになった。
モルモットを用いて行った動物試験では、放射性ラベ
ルしたアンドロステンジオン、プロゲステロン、あるい
は17−α−ヒドロキシプロゲステロンがテストステロン
に迅速に変換することが基本的に証明された。
ルしたアンドロステンジオン、プロゲステロン、あるい
は17−α−ヒドロキシプロゲステロンがテストステロン
に迅速に変換することが基本的に証明された。
ヒトにおいても、50〜100mgのアンドロステンジオ
ン、プロゲステロン、あるいは17−α−ヒドロキシプロ
ゲステロンを経口投与すると、迅速にテストステロンに
変換した。アンドロステンジオン投与の場合、たとえば
投与のわずか15分後には、血中のテストステロン総濃度
は40〜83％（50mg投与の場合）あるいは111〜237％（10
0mg投与の場合）上昇する。生物学的に活性な遊離のテ
ストステロンの割合は増加し、陽性の基本的反応が起こ
っている場合における見かけの最高濃度および血中濃度
の推移には明確で再現性のある個人差があることが示さ
れている。
ン、プロゲステロン、あるいは17−α−ヒドロキシプロ
ゲステロンを経口投与すると、迅速にテストステロンに
変換した。アンドロステンジオン投与の場合、たとえば
投与のわずか15分後には、血中のテストステロン総濃度
は40〜83％（50mg投与の場合）あるいは111〜237％（10
0mg投与の場合）上昇する。生物学的に活性な遊離のテ
ストステロンの割合は増加し、陽性の基本的反応が起こ
っている場合における見かけの最高濃度および血中濃度
の推移には明確で再現性のある個人差があることが示さ
れている。
アンドロステンジオン、プロゲステロン、あるいは17
−α−ヒドロキシプロゲステロンの一回の投与量が3.5
〜15mgである投与スプレーを用いた好ましい経鼻投与の
場合、血中のテストステロン濃度は34〜97％上昇する。
その範囲および時間推移は、テストステロンプロピオネ
ートをより高投与量で経口投与した場合、あるいは筋肉
内投与した場合に得られる結果に匹敵する。経口および
筋肉内投与の場合と異なり、経鼻投与においては前駆体
分子の「初回通過（first−pass）」による顕著な代謝
は認められない。
−α−ヒドロキシプロゲステロンの一回の投与量が3.5
〜15mgである投与スプレーを用いた好ましい経鼻投与の
場合、血中のテストステロン濃度は34〜97％上昇する。
その範囲および時間推移は、テストステロンプロピオネ
ートをより高投与量で経口投与した場合、あるいは筋肉
内投与した場合に得られる結果に匹敵する。経口および
筋肉内投与の場合と異なり、経鼻投与においては前駆体
分子の「初回通過（first−pass）」による顕著な代謝
は認められない。
この結果、作用の制御が容易となり、これは、頻回投
与を行うことにより証明された。個々の反応部位は代謝
の制御機構によって考慮される。遊離のテストステロン
の適切な増加が認められた。その範囲および時間的変化
は、10倍の高投与量を経口で投与したときに得られる値
に匹敵するものである。
与を行うことにより証明された。個々の反応部位は代謝
の制御機構によって考慮される。遊離のテストステロン
の適切な増加が認められた。その範囲および時間的変化
は、10倍の高投与量を経口で投与したときに得られる値
に匹敵するものである。
頻回の経鼻投与により、顕著な長期効果が認められ
た。最終投与から３ないし４日後においては、テストス
テロンの血中濃度にさらに48〜97％の上昇があり、この
増加はさらに６ないし７日間持続した。この反応は、お
そらく、内因性のテストステロンの産生のための制御サ
イクルに対する作用に帰因するものであると考えられ
る。
た。最終投与から３ないし４日後においては、テストス
テロンの血中濃度にさらに48〜97％の上昇があり、この
増加はさらに６ないし７日間持続した。この反応は、お
そらく、内因性のテストステロンの産生のための制御サ
イクルに対する作用に帰因するものであると考えられ
る。
さらに、経鼻投与では、脳脊髄液ならびにヒトの体内
のその他の組織および臓器への移行が容易に行われる。
中枢神経系に作用する全ての薬剤において、脳血管関門
の通過は重要な課題であるが、経鼻投与により脳脊髄液
に容易に到達できるということは、本発明による薬剤の
特に優れた点である。すなわち、初めて脳のテストステ
ロンレセプターに作用することが可能となったのであ
り、このことは、テストステロンを用いた新規な治療方
法であることを示している。以下に記述する心理生理学
的作用特性は、おそらく、中枢神経系の影響によるもの
であると考えられる。
のその他の組織および臓器への移行が容易に行われる。
中枢神経系に作用する全ての薬剤において、脳血管関門
の通過は重要な課題であるが、経鼻投与により脳脊髄液
に容易に到達できるということは、本発明による薬剤の
特に優れた点である。すなわち、初めて脳のテストステ
ロンレセプターに作用することが可能となったのであ
り、このことは、テストステロンを用いた新規な治療方
法であることを示している。以下に記述する心理生理学
的作用特性は、おそらく、中枢神経系の影響によるもの
であると考えられる。
尿の代謝産物曲線において、テストステロン／エピテ
ストステロンの比率は上昇する。しかしながら、経鼻投
与の場合にはそれほど大きくなく（3.8から最高14.
3）、投与の翌日には正常に戻るが、一方、血中のテス
トステロン濃度は高いままである。
ストステロンの比率は上昇する。しかしながら、経鼻投
与の場合にはそれほど大きくなく（3.8から最高14.
3）、投与の翌日には正常に戻るが、一方、血中のテス
トステロン濃度は高いままである。
生理的かつ周期的に強いストレスを受けている中年の
被験者に６日間経鼻スプレーを使用すると（一日当りの
投与量は５〜7mg）、運動による体力の消耗後の回復時
間が短縮され、代謝系のバランスが改善される。特に強
調すべきことは、全ての被験者が、要求されていなかっ
たにもかかわらず、心理生理学的ストレス順応性が増
し、ストレス抵抗性が増したと報告したことである。
被験者に６日間経鼻スプレーを使用すると（一日当りの
投与量は５〜7mg）、運動による体力の消耗後の回復時
間が短縮され、代謝系のバランスが改善される。特に強
調すべきことは、全ての被験者が、要求されていなかっ
たにもかかわらず、心理生理学的ストレス順応性が増
し、ストレス抵抗性が増したと報告したことである。
明細書および請求の範囲に開示した本発明の特徴は、
単独であるいは任意に組合わせて本発明の各種の実施態
様において必須となり得るものである。
単独であるいは任意に組合わせて本発明の各種の実施態
様において必須となり得るものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭54−115361（ＪＰ，Ａ)
特開 昭52−148060（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−183619（ＪＰ，Ａ)
米国特許5089482（ＵＳ，Ａ)
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式会社廣川書店、昭和38年６月10日 初
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ｏｌ．，（1991），84（２），ｐ．215
−21
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/5685
A61K 9/20
C07J 1/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】ヒトの体内においてテストステロン濃度を
上昇させるための経鼻投与用の薬剤であって、アンドロ
ステンジオンを含有することを特徴とする薬剤。 - 【請求項２】ポンプ一押し当り3.5〜15mgのアンドロス
テンジオンが含まれるように定量スプレーによって経鼻
投与されることを特徴とする請求項１記載の薬剤。
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-
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