BR112019019057A2

BR112019019057A2 - formulações contraceptivas personalizadas

Info

Publication number: BR112019019057A2
Application number: BR112019019057A
Authority: BR
Inventors: Kydonieus Agis; I O Garner Elizabeth; A Chiodo Joseph Iii; A D'urso Joseph
Original assignee: Agile Therapeutics Inc
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2020-04-22
Also published as: IL269071A; RU2019132428A; WO2018170005A1; MX2019010794A; AU2018235778A1; AU2018235778B2; EP3595597A4; US20200129524A1; RU2019132428A3; JP2023156451A; EP3595597A1; CN110740713A; JP2020511463A; KR20190124296A; CA3056210A1

Abstract

formulações, kits e métodos para efetuar contracepção são revelados. essas formulações, kits e métodos envolvem a entrega de progestinas e estrogênios em quantidades personalizadas em relação ao peso corporal e/ou ao bmi da mulher que recebe o tratamento.

Description

“FORMULAÇÕES CONTRACEPTIVAS PERSONALIZADAS” Campo da Invenção [0001] A invenção pertence ao campo de contracepção e, mais especificamente, a formulações que entregam progestinas e estrogênios a mulheres, cujos níveis são personalizados em relação ao peso corporal ou BMI da mulher que recebe o tratamento.

Antecedentes da Invenção [0002] A Organização Mundial da Saúde (WHO) estabeleceu categorias de peso com base no índice de Massa Corporal (BMI = peso em quilogramas/altura em metros²) da seguinte forma:

Subpeso, BMI<18,5 kg/m²

Normal, BMI>18,5 kg/m², mas < 24,9 kg/m²Sobrepeso, BMI> 25 kg/m², mas <29,9 kg/m²Obeso, BMI> 30 kg/m² [0003] Nos Estados Unidos, 64 % das mulheres estão com sobrepeso ou obesas, sendo que 36 % são obesas (J. Am. Med. Assoe. 307(5):491 (2012)). Visto que as gravidezes indesejadas em todo o mundo são de cerca de 40 % com 43 % na Europa e 51 % na América do Norte (Studies in Family Planning 45(3):301 (2014).

Sumário da Invenção [0004] Um primeiro aspecto amplo da invenção apresenta formulações que compreendem levonorgestrel que entregam uma quantidade de levonorgestrel que tem como base o peso da mulher tratada e que está dentro de uma faixa de quantidades, sendo que as quantidades máximas não são maiores que aquelas quantidades obtidas usando a equação

Quantidade máxima de LNG = -0,0084(peso da mulher)² + 5,1893(peso da mulher) - 375,79 e sendo que as quantidades mínimas são não menores que aquelas quantidades obtidas usando a equação

Quantidade mínima de LNG = - 0,0041 (peso da mulher)² +

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2,5504(peso da mulher) - 184,36 em que as quantidades são expressas em microgramas por dia (pg/d) e o peso da mulher é expresso em quilogramas (libras). Em certas modalidades, a formulação também compreende um ligante de ligação de SHBG, por exemplo, um estrogênio, por exemplo, etinilestradiol, e a quantidade de LNG é ajustada como descrito em mais detalhes no presente documento.

[0005] Esse primeiro aspecto da invenção também apresenta um método de efetuar a contracepção em uma mulher pela administração interna à mulher de levonorgestrel em uma dose diária que é selecionada com base no peso corporal da mulher em que a dita dose diária da progestina está na faixa de Dmin e Dmax em que

Dmin = o inferior a 90 ou [(0,0041 * X²) + (2,5504 * X) - 184,4];

Dmax = [(0,0084 * X²) + (5,1893 * X) - 375,8];

Dmin e Dmax são valores mínimo e máximo em pg/d (+/- 10 %) de levonorgestrel ou são quantidades contraceptivamente equivalentes de uma outra progestina;

a progestina é coadministrada com cerca de 30 pg/d de etinilestradiol ou Dmin e Dmax são ajustados se (A) (i) uma quantidade diferente de etinilestradiol é coadministrada, (ii) um estrogênio diferente é coadministrado ou (iii) um ligante de ligação de SHBG de não estrogênio é coadministrado e (B) a progestina é uma que se liga à SHBG;

X é o peso corporal da mulher em quilogramas (libras) ou em que o método entrega uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG é opcionalmente ajustada para levar em consideração o etinilestradiol, como descrito no relatório descritivo abaixo;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou a tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).

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3/46 [0006] Esse primeiro aspecto da invenção também apresenta um produto ou linha de produto que compreende um conjunto de produtos contraceptivos para mulheres, em que cada conjunto compreende uma ou mais unidades de dosagem farmacêutica para entregar uma quantidade contraceptiva predeterminada de uma progestina por dia durante um período de tratamento de pelo menos 21 dias; a quantidade contraceptiva predeterminada tem como base cada categoria de peso da mulher; cada categoria de peso é uma faixa entre 2 quilogramas (5 libras) e 23 quilogramas (50 libras); e a quantidade contraceptiva predeterminada da progestina para cada categoria de peso está na faixa de Dmin e Dmax;

em que

Dmin = o inferior a 90 ou [(0,0041 * X²) + (2,5504 * X) - 184,4];

Dmax = [(0,0084 * X²) + (5,1893 * X) - 375,8];

Dmin e Dmax são pg/d (+/- 10 %) de levonorgestrel ou são quantidades contraceptivamente equivalentes de uma outra progestina;

a progestina é coadministrada com 30 pg/d de etinilestradiol ou Dmin e Dmax são ajustados se (A) (i) uma quantidade diferente de etinilestradiol é coadministrada, (ii) um estrogênio diferente é coadministrado ou (iii) um ligante de ligação de SHBG de não estrogênio é coadministrado e (B) a progestina é uma que se liga à SHBG;

X é o peso corporal da mulher em quilogramas (libras) ou em que o método entrega uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG é opcionalmente ajustada como descrito no relatório descritivo.

[0007] Esse primeiro aspecto amplo da invenção também

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4/46 apresenta um método de fabricação de uma linha de produtos farmacêuticos contraceptives para efetuar a contracepção em uma população de mulheres de peso variável e/ou BMI, em que o método compreende: (A) analisar os resultados de um estudo clínico de uma progestina ou produto contraceptivo de progestinaestrogênio em mulheres de BMIs variáveis e/ou pesos corporais, em que as análises incluem as etapas de: (i) preparar um gráfico de BMI ou peso corporal versus número de gravidezes que ocorreram em cada BMI ou peso corporal; (ii) selecionar uma taxa de gravidez aceitável mínima e máxima para todas as mulheres e calcular Kd para as taxas de gravidez aceitáveis mínimas e máximas selecionadas; (iii) estratificar as mulheres em subpopulações com base na faixa de peso corporal ou BMI; e (iv) usando os valores Kd calculados para as taxas de gravidez aceitáveis mínimas e máximas, calcular a dose de progestina exigida para alcançar as taxas de gravidez dentro das taxas aceitáveis mínimas e máximas selecionadas para todas as subpopulações de BMI ou peso corporal de mulheres, usando dados a partir de (i); e (B) fabricar um conjunto de produtos contraceptives do mesmo tipo de entrega (por exemplo, oral, transdérmica, implante ou IUD ou outro depósito) para cada categoria de peso/BMI que entrega a dose exigida para cada subpopulação de peso/BMI de mulheres.

[0008] Em qualquer um dos métodos descritos acima ou linhas de produtos, uma dose exigida pode ser ajustada para aumentar a confidência estatística com base no desvio padrão e, opcionalmente, em que a dose é selecionada dentro da faixa da dose originalmente calculada exigida e da maior dose ajustada. Em certas modalidades, a dose exigida é ajustada definindo-se uma quantidade mínima de progestina, por exemplo, uma quantidade que é equivalente a 90 a 120 pg/d de LNG. Em certas modalidades, a dose exigida é ajustada para levar em consideração a quantidade de um estrogênio ou outro ligante de ligação de SHBG.

[0009] Em qualquer um dos métodos descritos acima ou linhas de produtos, uma dose exigida é calculada para cada categoria de peso ou BMI para duas taxas de gravidez aceitáveis, por exemplo, cerca de 1,5 % e cerca de

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5/46 %, e a quantidade de progestina em cada conjunto de produtos contraceptivos está na faixa de doses exigidas calculadas para cada categoria de peso/BMI.

[0010] Em qualquer um dos métodos descritos acima ou linhas de produtos, a quantidade por dia do ligante de ligação de SHBG, por exemplo, um estrogênio, por exemplo, etinilestradiol, pode ser variada durante um ciclo de tratamento ou a quantidade da progestina, por exemplo, levonorgestrel, pode ser variada durante um ciclo de tratamento, ou ambos.

[0011] Um segundo aspecto amplo da invenção apresenta formulações, kits que compreendem tais formulações, e métodos que utilizam tais formulações para contracepção personalizada em mulheres, através disso, as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade contraceptivamente eficaz de uma progestina, cuja quantidade tem como base o peso corporal ou BMI da mulher e, opcionalmente, um ligante de ligação de SHBG, como, por exemplo, um estrogênio como, por exemplo, etinilestradiol.

[0012] Esse aspecto da invenção também apresenta formulações, kits que compreendem tais formulações, e métodos que utilizam tais formulações para contracepção personalizada em mulheres, através disso, as formulações, kits ou métodos entregam etinilestradiol a cerca de 30 pg por dia (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio ou outro ligante de ligação de SHBG) e quantidades variáveis de uma progestina com base no peso corporal da mulher equivalente à quantidade de levonorgestrel (LNG) mostrado abaixo,

1. para mulheres até 54 quilogramas (120 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 90 pg por dia ou mais, por exemplo, 90 a 150 pg por dia;

2. para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (120 e 150 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 100pg por dia ou mais, por exemplo, 100 a 240 pg por dia;

3. para mulheres que pesam entre e 82 quilogramas (150 e 180 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 140pg por dia ou mais, por exemplo, 140 a 350 pg/d;

4. para mulheres que pesam entre e 95 quilogramas (180 e 210

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6/46 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 150pg por dia ou mais, por exemplo, 170 a 400 pg/d;

5. para mulheres que pesam entre 82 e 95 quilogramas (210 e 240 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 150pg por dia ou mais, por exemplo, 170 a 400 pg/d;

6. para mulheres que pesam entre 109 e 122 quilogramas (240 e 270 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 200 pg por dia ou mais, por exemplo, 200 a 500 pg/d;

7. para mulheres de 122 quilogramas (270 libras) ou mais, uma quantidade equivalente de LNG de 200 pg por dia ou mais, por exemplo, 200 a 500 pg/d ou em que as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada como descrito no relatório descritivo, ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).

[0013] Em certas modalidades do aspecto mencionado acima, a quantidade equivalente de levonorgestrel fornece um nível de confidência de 95,5 % que não será maior que 3 gravidezes por 100 mulheres ao ano (isto é, a taxa de gravidez entre usuários não excederá 3 % em qualquer determinado período de 12 meses), em que as quantidades equivalente de levonorgestrel são, por exemplo,

1. Para mulheres até 54 quilogramas (120 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 90 e 215 pg por dia

2. Para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (120 e 150 libras), quantidades equivalentes de LNG de 104 e 302 pg por dia

3. para mulheres que pesam entre 68 e 82 quilogramas (150 e 180

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7/46 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 154 e 375 pg por dia

4. para mulheres que pesam entre 82 e 95 quilogramas (180 e 210 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 179 a 433 pg por dia

5. para mulheres que pesam entre 82 e 95 quilogramas (210 e 240 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 156 a 476 pg por dia

6. para mulheres que pesam entre 68 e 82 quilogramas (240 e 270 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 226 e 503 pg por dia

7. para mulheres de 122 quilogramas (270 libras) ou mais, quantidades equivalentes de LNG entre 208 a 516 pg por dia ou em que as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada como descrito no relatório descritivo, ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).

[0014] Esse segundo aspecto da invenção também apresenta formulações, kits que compreendem tais formulações, e métodos que utilizam tais formulações para contracepção personalizada em mulheres, através disso, as formulações, kits ou métodos entregam etinilestradiol a cerca de 30 pg por dia e quantidades variáveis de uma progestina com base no peso corporal da mulher equivalente à quantidade de levonorgestrel (LNG) mostrada abaixo,

1. para mulheres até 54 quilogramas (120 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 90 e 120 pg por dia

2. para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (120 e 150 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 105 e 215 pg por dia

3. para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (150 e 180 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 150 e 365 pg por dia

4. para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (180 e 210

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8/46 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 150 e 365 pg por dia

5. para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (210 e 240 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 150 e 365 pg por dia

6. para mulheres que pesam entre 109 e 122 quilogramas (240 e 270 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 200 e 460 pg por dia, e

7. para mulheres de 122 quilogramas (270 libras) ou mais, uma quantidade equivalente de LNG entre 200 e 460 pg por dia ou em que as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada como descrito no relatório descritivo, ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).

[0015] Em certas modalidades de as formulações, kits ou métodos desse segundo aspecto amplo da invenção, a progestina é levonorgestrel e etinilestradiol é entregue em uma dose de 30 pg/d. Em outras modalidades, a progestina é levonorgestrel e etinilestradiol é entregue em uma dose de <30 pg/d ou >30 pg/d e a dose de levonorgestrel é ajustada para levar em consideração a quantidade de etinilestradiol ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente é entregue em uma dose que liga SHBG ao mesmo ou substancialmente na mesma proporção que 30 pg/d de etinilestradiol. Em outras modalidades, a progestina é levonorgestrel e nenhum estrogênio ou outro ligante de ligação de SHBG é entregue e a dose de levonorgestrel é ajustada para levar em consideração a ausência de etinilestradiol ou outro ligante de ligação de SHBG. Em alternativas a essas modalidades, uma progestina diferente de levonorgestrel é entregue em doses equivalentes de levonorgestrel, em que as doses não são ajustadas para levar em consideração a presença ou ausência de um estrogênio ou outro ligante de ligação de SHBG se a progestina é aquela

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9/46 que não se liga a SHBG ou aquela que apenas se liga fracamente a SHBG.

[0016] Em certas modalidades das formulações, kits ou métodos desse segundo aspecto amplo da invenção, a quantidade por dia do ligante de ligação de SHBG, por exemplo, um estrogênio, por exemplo, etinilestradiol, é variada durante um ciclo de tratamento ou a quantidade da progestina, por exemplo, levonorgestrel, é variada durante um ciclo de tratamento, ou ambos.

[0017] Em qualquer uma das modalidades no segundo aspecto amplo da invenção, a quantidade por dia de progestina pode ter como base o BMI da mulher em vez de, ou além de, o peso da mulher.

[0018] Um terceiro aspecto amplo da invenção apresenta um método de efetuar contracepção em uma mulher que compreende: (a) determinar o peso da mulher; (b) administrar internamente à mulher uma progestina e um estrogênio de acordo com as doses mencionadas no relatório descritivo, incluindo qualquer um dos cronogramas de dosagem mencionados no Exemplo 2.

[0019] Uma modalidade desse aspecto da invenção apresenta o método de efetuar contracepção em uma mulher que compreende: (a) determinar o peso da mulher; e (b) administrar internamente à mulher uma progestina e um estrogênio de acordo com o seguinte cronograma:

uma progestina equivalente a 90 a 120 pg/d de levonorgestrel, por exemplo, 120 pg/d, e um estrogênio equivalente a 30 (por exemplo, 0 a 40) pg/d de etinilestradiol se o peso da mulher for menor que 59 quilogramas (130 libras);

uma progestina equivalente a 150 a 329 pg/d de levonorgestrel, por exemplo, 200 pg/d, e um estrogênio equivalente a 30 (por exemplo, 0 a 40) pg/d de etinilestradiol se o peso da mulher for maior que 59 quilogramas (130 libras), mas menor que 90 quilogramas (200 libras); ou uma progestina equivalente a 150 - 460 pg/d de levonorgestrel, por exemplo, 250 pg/d, e um estrogênio equivalente a 30 (por exemplo, 0 a 40) pg/d de etinilestradiol se o peso da mulher exceder 90 quilogramas (200 libras).

[0020] Esse terceiro aspecto da invenção também apresenta um

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10/46 método de efetuar contracepção em uma mulher que compreende: (a) fornecer uma forma de dosagem contraceptiva que compreende uma progestina; (b) calcular com base nos estudos clínicos uma dose da progestina que é prevista para resultar em uma taxa de gravidez de 3 % ou menos para cada uma dentre uma pluralidade de categorias de categorias de BMI ou peso; (c) determinar o peso (ou BMI) da mulher; e (d) administrar à mulher a forma de dosagem que compreende a dose da progestina que é prevista para resultar em uma taxa de gravidez de 3 % ou menos para mulheres na categoria de BMI e/ou categoria de peso da mulher.

[0021] Uma modalidade do terceiro aspecto amplo da invenção apresenta um método de efetuar contracepção em uma mulher que tem um peso corporal de 90 quilogramas (200 libras) ou mais, que compreende administrar à mulher: (i) 340 mg/d de LNG ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente, e 30 pg de etinilestradiol ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio; ou (ii) 260 mg/d de LNG ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente, e 30 pg de etinilestradiol ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio; ou (iii) 200 mg/d de LNG ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente, e 30 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio). Nessa modalidade, a dose (i) é inicialmente administrada à mulher e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (ii) é administrada e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (iii) é administrada.

[0022] Uma outra modalidade do terceiro aspecto amplo da invenção apresenta um método de efetuar contracepção em uma mulher que tem um peso corporal de 90 quilogramas (200 libras) ou mais, que compreende administrar à mulher: (i) 420 mg/d de LNG ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente, e 20 pg de etinilestradiol ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio; ou (ii) 330 mg/d de LNG ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente, e 20 pg de etinilestradiol ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio; ou (iii) 220 mg/d de LNG ou uma

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11/46 quantidade equivalente de uma progestina diferente, e 20 pg de etinilestradiol ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio. Nessa modalidade, a dose (i) é inicialmente administrada à mulher e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (ii) é administrada e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (iii) é administrada.

[0023] Em várias modalidades desse terceiro aspecto amplo da invenção, o método é projetado para entregar uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada para levar em consideração a quantidade (ou quantidades) diferente de etinilestradiol entregue. Alternativamente, um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a 30 p/d de etinilestradiol ou a tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).

[0024] Nas modalidades descritas acima, a quantidade por dia do ligante de ligação de SHBG, por exemplo, um estrogênio, por exemplo, etinilestradiol, pode ser variada durante um ciclo de tratamento ou a quantidade da progestina, por exemplo, levonorgestrel, pode ser variada durante um ciclo de tratamento, ou ambos.

[0025] Um quarto aspecto amplo da invenção apresenta um método para efetuar contracepção em uma mulher administrando-se à mulher uma composição farmacêutica formulada para entregar etinilestradiol a cerca de 30 pg por dia (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio) e para entregar uma quantidade de uma progestina com base na potência da progestina e no peso corporal ou no BMI da mulher, em que a quantidade da progestina é equivalente à quantidade de levonorgestrel (LNG) mencionada abaixo,

1. para mulheres que pesam <54 quilogramas (<120 libras), 90 a 120 pg de LNG por dia,

2. para mulheres que pesam >54 <68 quilogramas (>120 <150 libras),

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100 a 210 pg de LNG por dia,

3. para mulheres que pesam libras), 150 a 315 pg de LNG por dia,

4. para mulheres que pesam libras), 150 a 364 pg de LNG por dia,

5. para mulheres que pesam libras), 150 a 364 pg de LNG por dia,

6. para mulheres que pesam >109 e < 122 quilogramas (>240 e <270 libras), 200 a 460 pg de LNG por dia, e

7. para mulheres que pesam >122 quilogramas (270 libras), 200 a

460 pg de LNG por dia,

8. opcionalmente em que os pontos finais de faixa de dose por >68 >82 >82 <82 quilogramas (>150 <95 quilogramas (>180 <95 quilogramas (>210 <180 <210 <240 categoria de peso mencionados acima são +/-10 % ou +/- 5 % ou em que o método entrega uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada como descrito no relatório descritivo, ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 μ/d de etinilestradiol ou a tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).

[0026] Em uma modalidade desse quarto aspecto amplo da invenção, uma quantidade em ou próximo da extremidade alta de cada faixa de dose é administrada a uma mulher com base no peso da mesma e se a mulher apresentar efeitos adversos associados às progestinas exógenas, a quantidade da progestina é reduzida. Nessa modalidade, a quantidade da progestina não é reduzida a uma quantidade que é menor que a extremidade baixa da faixa para a categoria de peso da mulher.

[0027] Em modalidades desse quarto aspecto amplo da invenção, a quantidade por dia do ligante de ligação de SHBG, por exemplo, um estrogênio,

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13/46 por exemplo, etinilestradiol, é variada durante um ciclo de tratamento ou a quantidade da progestina, por exemplo, levonorgestrel, é variada durante um ciclo de tratamento, ou ambos.

[0028] Um quinto aspecto amplo da invenção apresenta as formulações, kits, métodos ou produtos de qualquer um dos quatro aspectos amplos anteriores e modalidades nos mesmos, em que a progestina é levonorgestrel (LNG) salvo se indicado o contrário. Nesse aspecto, [0029] Em modalidades desse quinto aspecto, a quantidade de EE é menor que cerca de 30 pg por dia e para cada um pg por dia de redução de EE entregue abaixo de cerca de 30 pg por dia, a quantidade de LNG entregue é aumentada em 2 %.

[0030] Em outras modalidades desse quinto aspecto, a quantidade de EE é maior que cerca de 30 pg por dia e para cada um pg por dia de aumento de entrega de EE acima de cerca de 30 pg por dia, a quantidade de LNG entregue é diminuída em 2 %.

[0031] Também são abrangidos por esse quinto aspecto amplo da invenção kits, métodos ou produtos de qualquer um dos quatro aspectos amplos precedentes e modalidades nos mesmos, em que a progestina tem uma afinidade de ligação a SHBG que é menor que cerca de 20 % de da afinidade de ligação de testosterona a SHBG. Salvo se indicado o contrário, a progestina é selecionada a partir de norgestimato, norelgestromina, acetato de magestrol, drospirenona, medroxiprogesterona, noretinodrel, noretrindrona ou linestrenol ou combinações dos mesmos.

[0032] Em qualquer um dos aspectos ou das modalidades das formulações, kits ou métodos descritos no presente documento, o método de entregar o hormônio (ou hormônios) pode ser por administração oral, ou por administração transdérmica, de implante ou injetável.

[0033] Outros recursos e vantagens da invenção serão apreciados por referência aos desenhos e à descrição detalhada e exemplos que se seguem.

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Breve Descrição das Figuras [0034] A Figura 1 (Fig. 1) mostra o percentual de mulheres inscritas em um estudo clínico (Exemplo 1) que engravidaram em cada categoria de peso corporal.

[0035] A Figura 2 (Fig. 2) mostra o percentual de mulheres inscritas em um estudo clínico (Exemplo 1) que engravidaram em cada categoria de BMI.

[0036] A Figura 3 (Fig. 3) mostra as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas com base no peso corporal, quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0037] A Figura 3a (Fig. 3a) representa uma análise estatística que estima as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar 1,5% de taxa de gravidez com base no peso corporal quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0038] A Figura 3b (Fig. 3b) representa uma análise estatística que estima as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar um 3 % de taxa de gravidez com base no peso corporal quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0039] A Figura 4 (Fig. 4) mostra as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas com base em BMI, quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0040] A Figura 4a (Fig. 4a) representa uma análise estatística que estima as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar 1,5% de taxa de gravidez com base em BMI quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0041] A Figura 4b (Fig. 4b) representa uma análise estatística que estima as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar 3 % de taxa de gravidez com base em BMI quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

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15/46 [0042] A Figura 5 (Fig. 5) mostra as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas com base no peso corporal, com 95% de confidência (dois desvios padrão), quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0043] A Figura 5a (Fig. 5a) mostra as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas com base no peso corporal, com 68 % de confidência (um desvio padrão), quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0044] A Figura 6 (Fig. 6) mostra as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas com base em BMI, com 95 % de confidência (dois desvios padrão), quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

[0045] A Figura 6a (Fig. 6a) mostra as doses de levonorgestrel exigidas para alcançar taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas com base em BMI, com 68 % de confidência (um desvio padrão), quando coadministradas com 30 pg/dia de etinilestradiol.

Descrição de Modalidades Ilustrativas da Invenção [0046] Há uma importante necessidade desconhecida pertencente à determinação da quantidade de progestina exigida para fornecer eficácia contraceptiva a todas as mulheres com base em seu BMI ou peso corporal. Sem pretender estar vinculada a um entendimento particular de mecanismo de ação, essa invenção tem como premissa, em parte, o entendimento de que a eficácia contraceptiva tem como base o princípio de que há uma ligação ou reação física de um fármaco a seu receptor e que, portanto, a concentração de fármaco desempenhará uma parte importante na eficácia contraceptiva. Além disso, conhecendo-se o efeito de uma quantidade de progestina (concentração de fármaco) em eficácia contraceptiva em BMI ou peso corporal diferente das mulheres, podem ser determinadas as quantidades necessárias para fornecer eficácia para qualquer mulher de BMI ou peso corporal conhecido. Visto que os hormônios contraceptivos interagem reversivelmente com seus receptores e

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16/46 assumindo que o efeito resultante é proporcional aos receptores ocupados, uma relação entre o efeito e a concentração livre de fármaco pode ser escrita como (Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8^a Edição, pág. 44)

Efeito = Efeito máximo (D)/(Kd + D) (equação 1)

Em que D é a concentração do fármaco livre circulante e Kd é a constante de dissociação para o complexo de receptor de fármaco-fármaco, isto é, a razão entre as constantes de taxa das reações de ligação diretas e de dissociação. A concentração de estado estável D do fármaco livre circulante no plasma é correlacionada à taxa de dosagem, pela equação (Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8^a Edição, pág. 21), Taxa de Dosagem = CL x D (CL é o espaçamento e é constante para qualquer fármaco específico). Portanto, D = Taxa de dosagem /CL. A substituição disso na equação 1 um obtém

Efeito = Efeito máximo x Taxa de dosagem/CL/(Kd + Taxa de dosagem/CL) (equação 2) em que Efeito máximo é 100 % (isto é, taxa de gravidez = 0) e Efeito é a taxa de eficácia atual para uma determinada categoria de peso (por exemplo, se taxa de gravidez = 1,5 %, então, Efeito = 98,5 %).

[0047] Para obter os dados exigidos que permitiríam a determinação da dosagem personalizada de progestina exigida para cada mulher, realizou-se um ensaio clínico que é mostrado abaixo como Exemplo 1. Quando administrado 120 microgramas por dia de levonorgestrel (LNG), o número de mulheres em cada categoria de peso corporal e o percentual da mulher em cada categoria que engravidaram em um período de um ano é mostrado na Tabela 1 e graficamente descrito na Figura 1. Informações similares com base em BMI e no percentual de mulheres que engravidaram são mostradas na Tabela 1 a e na Figura 2.

Tabela 1. Categorias de Peso e % de Gravidezes

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Categoria de Peso	n^s de indivíduos	% de gravidezes
>41, mas <54 (>90, mas <120)	199	1,51
>54, mas <68 (>120, mas <150)	563	2,66
>68, mas <82 (>150, mas <180)	473	3,81
>82, mas <95 (>180, mas <210)	295	4,41
>95, mas <109 (>210, mas <240)	150	3,87
>109, mas <122 (>240, mas <270)	91	5,49
>270	59	5,08

Tabela 1a. Categorias de BMI e % de Gravidezes

Categoria de BMI	n^s de Indivíduos	% de gravidezes
>15 <17,5	18	0,00 %
>17,5 <22,5	378	2,38 %
>22,5 <27,5	597	3,35 %
>27,5 <32,5	378	2,65 %
>32,5 <37,5	235	4,26 %
>37,5 <42,5	140	6,43 %
>42,5 <47,5	67	4,48 %
>47,5 <52,5	15	6,67 %

Dosagem Exigida de Levonorgestrel Com Base no Peso Corporal das Mulheres (30 microgramas de EE) [0048] Observando a Figura 1, “% de gravides VS peso corporal” e aceitando o fato de que o % de gravidez de 1,5 % para mulheres com mais de

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18/46 kg (90 libras) e menos de 54 quilogramas (120 libras) é aceitável quando a taxa de dosagem de progestina é 120 pg de levonorgestrel (LNG) por dia (e 30 microgramas por dia de EE), então, a equação 2 fica:

Kd = 1,827/CL (equação 3) [0049] Considerando que 1,5 % de gravidez é um nível de referência aceitável e conhecendo Kd, a equação 2 pode ser usada para resolver a taxa de dosagem para qualquer nível de efeito para o adesivo de levonorgestrel representado na figura 1, “% de gravidez VS peso corporal”. Nota-se que quando a equação 3 é substituída na equação 2, o espaçamento CL se cancela e não é envolvido nos cálculos.

[0050] Usando as fórmulas acima e isolando D para gerar essa equação:

D = (Kd * Efeito) / (1 - Efeito) (equação 4) [0051] Os níveis de dosagem putativa de LNG foram calculados com base na taxa de gravidez para cada categoria de peso, usando as equações 2 e 3 e são mostrados na Tabela 2, coluna 2 sob o título “Nível de LNG”. Os mesmos representam a dosagem comparativa comparada àquela da mulher na categoria de 41 a 54 quilogramas (90 a 120 libras) (isto é, aquela que tem 1,5 % de taxa de gravidez). As taxas de dosagem exigidas de LNG putativo (que selecionam a dose mais alta exigida na curva para cada categoria de peso) são mostradas na coluna 3 na Tabela 2. Entende-se por “dose exigida” que a dosagem de LNG exigido a ser entregue no sangue de mulheres (com base em seu peso) a fim de alcançar a mesma ou substancialmente a mesma eficácia que a dosagem de LNG de 120 microgramas por dia na categoria de peso de referência (nesse caso, 41 a 54 quilogramas (90 a 120 libras)/1,5 % de taxa de gravidez).

[0052] Por exemplo, na categoria de 54 a 68 quilogramas (120 a 150 libras), a taxa de gravidez foi 2,66 %. Portanto,

D = (1,827 * 0,973) / (0,027) (equação 5)

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19/46 isto é,

D = 67 pg/dia (equação 6) e

Dose Exigida = 120 x 120 /67 = 215 (equação 7).

[0053] Os resultados são plotados e a análise de regressão é realizada.

[0054] A entrega de níveis de dosagem de levonorgestrel abaixo daqueles mostrados na Tabela 2, coluna 3 resultaria em taxas de gravidez em porcentagem mais altas que 1,5 %. Por outro lado, os níveis de levonorgestrel mais altos que aqueles na Tabela 2, coluna 3 resultariam em taxas de gravidez menores que 1,5 %. Deve-se tomar cuidado para garantir que as dosagens de levonorgestrel mais altas estejam abaixo daquelas que causariam efeitos colaterais inaceitáveis.

[0055] Considerou-se a gravidez em percentual aceitável máximo para 100 mulheres por um período de um ano como 3%. Os cálculos mencionados acima para os 1,5 % de taxa de gravidez podem ser realizados para a taxa de gravidez de 3 % (Kd = 3,705/CL) e são mostrados nas colunas 4 e 5 da Tabela 2.

Tabela 2. Exigências de Dosagem de Levonorgestrel Com Base Na Categoria de Peso do Paciente (30 pg/dia de EE)
Categoria de Peso (kg (libras))	1,5 %	3%
Nível de LNG (pg/dia)	Dose Exigida (pg/dia)	Nível de LNG (pg/dia)	Dose Exigida (pg/dia)
41>M<54 (90>M<120)	120,0	120	241,7	59
54>M<68 (120>M<150)	66,9	210	135,6	104
68>M<82 (150>M<180)	46,1	312	93,5	154

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Tabela 2. Exigências de Dosagem de Levonorgestrel Com Categoria de Peso do Paciente (30 pg/dia de EE)	Base Na
	1,5	%	3	%
Categoria de Peso (kg	Nível de	Dose	Nível de	Dose
LNG	Exigida	LNG	Exigida
(libras))
(pg/dia)	(pg/dia)	(pg/dia)	(pg/dia)
82>M<95 (180>W<210)	39,6	lllllllli	80,3	179
95>M<108 (210>M<240)	45,4	317	92,0	156
108>M<122 (240>M<270)	31,5	457	63,8	226
122>M (270>M)	34,1	422	69,2	208

[0056] Visto que 1,5 a 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas por ano é uma faixa aceitável de taxas de gravidez para um estudo clínico de contraceptivos, a quantidade de LNG a ser entregue para cada categoria de peso satisfazer as taxas de gravidez mencionadas acima entre 1,5 % e 3 % são mostradas na Tabela 3. Devido ao fato de que o estudo clínico em que esses resultados foram obtidos foi um estudo de um ano, Ί00 mulheres inscritas” (no entanto, nem todos os indivíduos concluíram o estudo) podem ser consideradas como substitutas para “100 mulheres ao ano”.

Tabela 3. Faixa Personalizada de Quantidade Diária de Levonorgestrel Exigida para Nível Eficaz de Contracepção (30 uq/dia de EE) Dose Exigida de

Categoria de Peso Corporal

---------------- LNG a <54 quilogramas (90 a <120 libras) >54 a <68 quilogramas (>120 a <150 libras) >68 a <82 quilogramas (>150 a <180 libras) >82 a <95 quilogramas (>180 a <210 libras) a 120 pg/d

104 a 210 pg/d

154 a 312 pg/d

179 a 364 pg/d

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Categoria de Peso Corporal

Dose Exigida de

LNG

156a317pg/d

225 a 457 pg/d

208 a 422 pg/d >95 a <109 quilogramas (>210 a <240 libras) >109 a <122 quilogramas (>240 a <270 libras)

122 quilogramas (270 libras) e mais [0057] A Figura 3 mostra graficamente a quantidades de LNG que terá que ser entregue, isto é, a dose exigida, a mulheres dependendo do seu peso corporal. A área entre as duas curvas representa as taxas de dosagem de entrega de LNG que permitiríam as taxas de gravidez aceitáveis entre 1,5 e 3 gravidezes por 100 mulheres inscritas (indicado como “100 Mulheres ao Ano” na legenda da figura).

[0058] Portanto, um objetivo dessa invenção consiste em tratar mulheres de uma maneira personalizada dependendo de seu peso corporal, entregando a quantidade exigida de levonorgestrel como mostrado na Tabela 3 e Figura 3.

[0059] Em um protocolo personalizado ilustrativo, cada mulher será inicialmente tratada no nível mais alto em sua categoria de peso corporal e o nível reduzido em relação ao nível mais baixo de sua categoria de peso se os efeitos colaterais forem experimentados devido ao nível de progestina mais alto. Em uma outra modalidade ilustrativa, é dado para cada mulher uma dose fixa dentro de uma faixa de doses determinadas para fornecer uma taxa de gravidez aceitável para mulheres dentro de sua categoria de peso.

Dosagem Exigida de Levonorgestrel Com Base No BMI das Mulheres (30 microgramas de EE) [0060] A análise mencionada acima foi realizada usando o peso corporal das mulheres que foram inscritas no estudo. A mesma análise pode ser realizada usando o BMI das mulheres. Como pode ser visto na Tabela 1a e Figura 2 sob o exemplo 1, a relação do “% de gravidez em relação ao BMI” é similar àquela do “% de gravidez em relação ao peso corporal”. A mesma análise como realizado para a dosagem exigida com base no peso corporal das

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22/46 mulheres foi realizada usando BMI e os dados são mostrados nas Tabelas 4 e 5 e plotados na Figura 4. Embora possa ser mais fácil para o médico usar o peso corporal do indivíduo no processo de tratamento, o mesmo também pode usar o BMI. Portanto, um outro objetivo da invenção consiste em tratar as mulheres de uma maneira personalizada dependendo de seu BMI.

[0061] Na Figura 4, as doses de LNG exigidas estão nas linhas que melhor se ajustam aos pontos de dados.

Tabela 4. Exigências de Dosagem de Levonorgestrel Com Base Na Categoria de BMI do Paciente (30 pg/dia)
	1,5 %	3%
Categoria de BMI	Nível de LNG (pg/dia)	Dose Exigida (pg/dia)	Nível de LNG (pg/dia)	Dose Exigida (pg/dia)
>15<17,5	—	—	—	—
>17,5<22,5	74,7	192	152,0	95
>22,5<27,5	52,7	273	106,9	135
>27,5<32,5	67,1	215	136,1	106
>32,5<37,5 >37,5<42,5	41,1 llllllllllll	350 541	83,3 53,8	173 267
>42,5<47,5	38,9	370	79	182
>47,5<52,5	llllllilllll	563	51,8	278

Tabela 5. Faixa Personalizada de Dosagem Diária de Levonorgestrel

Exigida para Nível Eficaz de Contracepção com base no BMI das Mulheres (30 pg/dia de EE)

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ateqoria de BMI	Dose Exiaida de LNG (ua/d)
> 15 < 17,5*	____
> 17,5 <22,5	95-192
>22,5 <27,5	135 -273
>27,5 <32,5	106-215
>32,5 <37,5	173 -350
> 37,5 <42,5	267 - 541
>42,5 <47,5	182 -370
> 47,5 < 52,5	278 - 563

* Nenhuma gravidez nessa categoria de BMI.

Análise Estatística dos Dados Com Base No Peso Corporal das Mulheres.

[0062] Uma revisão dos pontos de dados associados com as Tabelas 2 e 3 revela uma relação que podería ser linear ou quadrática e visto que os dados têm variabilidade substancial nos pontos individuais, uma análise estatística dos dados foi realizada. As equações quadráticas e lineares aplicáveis têm coeficientes de correlação R²de 0,85 e 0,91 respectivamente e erro padrão dentro de 10 microgramas. Embora os gráficos sejam muito similares, os mesmos foram escolhidos para apresentar os dados com base na equação quadrática, visto que a mesma teve de alguma forma o coeficiente de correlação mais alto. Os gráficos aplicáveis e informações estatísticas relacionadas para 1,5 % e 3 % de taxas de gravidez (30 pg EE), são como mostrado nas Figuras 3a e 3b para os dados com base no peso das mulheres.

[0063] Como indicado na Figura 3a, a equação implicada resultante é

Y = -0,0084X² + 5,1893X - 375,79

Em que,

Y = a dose estimada exigida diária de LNG em pg/d

X = peso da mulher em quilogramas (libras) [0064] Ademais, o coeficiente de determinação, ou R², é

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24/46 aproximadamente 91 % com um erro padrão de estimativa de 44,2 pg. Desse modo, a equação acima podería ser modificada da seguinte forma, para garantir que a quantidade correta de LNG foi prescrita nos níveis de confidência apropriados (limites de confidência),

Y = -0,0084X² + 5,1893X - 375,79 + Z(44,2)

Em que,

Z representa o coeficiente aplicável para obter um nível desejado de confidência (por exemplo, um coeficiente de um implica 68 % de nível de confidência, dois implicaria um nível de confidência de 95,5 % e um coeficiente de três implicaria 99,7 % de nível de confidência; Z=0 implica que os valores não levam em consideração o erro padrão e representam os valores exatos nas linhas como na Figura 3). As outras variáveis são as mesmas como indicado acima. Por exemplo, a dose diária exigida para uma mulher com 68 kg (150 libras) assumindo um nível de confidência de 95,5 % seria determinada da seguinte forma:

-0,0084(150)² + 5,1893(150) - 375,79 + 2(44,2) = 302 pg [0065] A dose diária de 302 pg representa o valor limite alto de levonorgestrel que podería ser prescrito para uma mulher com 68 kg (150 libras) com 95,5 % de confidência visto que esse valor fornecerá uma taxa de gravidez de 1,5 % de gravidezes por 100 mulheres ao ano.

[0066] Uma análise similar para a taxa de gravidez de 3 % foi realizada e os dados e gráfico resultando são mostrados na Figura 3b.

[0067] Como indicado para a taxa de gravidez de 3 % no gráfico 3b, a equação implicada resultante é

Y = -0,0041 X² + 2,5504X - 184,36

Em que,

Y = a dose estimada exigida de LNG em pg/d

X = peso da mulher em quilogramas (libras) [0068] Ademais, o coeficiente de determinação, ou R², é aproximadamente 91 % com um erro padrão de estimativa de 21,8 pg. Desse

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25/46 modo, a equação acima podería ser modificada da seguinte forma, para garantir que a quantidade correta de LNG foi prescrita nos níveis de confidência apropriados (limites de confidência),

Y = - 0,0041 X² + 2,5504X - 184,36 - Z (21,8)

Em que,

Z representa o coeficiente aplicável para obter um nível desejado de confidência (por exemplo, um coeficiente de dois implicaria um nível de confidência de 95,5 % e um coeficiente de três implicaria um nível de confidência de 99,7 %). As outras variáveis são as mesmas como indicado acima. Por exemplo, a dose exigida para uma mulher com 68 kg (150 libras) assumindo um nível de confidência de 95 % seria determinada da seguinte forma:

-0,0041 (150)² + 2,5504(150) -184,36 - 2(21,8) = 62,4 pg [0069] A dose diária de 62,4 pg representa o valor limite baixo de levonorgestrel que podería ser prescrito para uma mulher com 68 kg (150 libras) com 95,5 % de confidência visto que esse valor fornecerá uma taxa de gravidez de 3 % de gravidezes por 100 mulheres ao ano.

[0070] A Tabela 6 e a Figura 5 resumem os níveis de dose de levonorgestrel mínimos e máximos exigidos no nível de confidência de 95,5 % (duas unidades de desvio padrão, isto é, dois σ) para categorias de peso da mulher variáveis como determinado pelas equações modificadas descritas acima.

Tabela 6: Dose Diária Exigida de LNG Com Base No Peso para Nível de Confidência de 95,5 % (30 mg de EE)

	3% Taxa de Gravidez	1,5 % Taxa de Gravidez
Peso	Dose (pg/d)	Dose (pg/d)
90 a<120	19	215

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120 a<150	62	302
150 a<180	98	375
180 a<210	126	433
210 a<240	147	476
240 a <270	161	503
270+	167	516

[0071] A Tabela 6a e a Figura 5a resumem os níveis de dose de levonorgestrel mínimos e máximos exigidos no nível de confidência de 68 % (uma unidade de desvio padrão, isto é, um σ) para categorias de peso da mulher variáveis como determinado pelas equações modificadas descritas acima.

Tabela 6a: Dose Diária Exigida de LNG Com Base No Peso para Nível de

Confidência de 68 % (30 mg de EE)
	3% Taxa de Gravidez	1,5 % Taxa de Gravidez
Peso	Dose (ug/d)	Dose (ug/d)
90 a<120	41	171
120 a<150	84	258
150 a<180	120	331

180 a<210	148	389
210 a<240	169	432
240 a <270	183	459

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270+ 189 472 [0072] A Tabela 7 e a Figura 6 resumem os níveis de dose de levonorgestrel mínimos e máximos exigidos no nível de confidência de 95,5 % (duas unidades de desvio padrão, isto é, dois σ) para categorias de BMI da mulher variáveis.

Tabela 7: Dose Exigida Diária de LNG Com Base Em BMI, para Nível de Confidência de 95,5 % (30 ua de EE)

BMI	1,5 % de Gravidez	3 % de Gravidez
	Taxa (ua)	Taxa (ua)
>17,5<22,5	378	0J.
>22,5<27,5	430	26
>27,5<32,5	484	52
>32,5<37,5	541	80
>37,5<42,5	601	110
>42,5<47,5	663	140
>47,5<52,5	728	172

[0073] A Tabela 7a e a Figura 6a resumem os níveis de dose de levonorgestrel mínimos e máximos exigidos no nível de confidência de 68 % (uma unidade de desvio padrão, isto é, um σ) para categorias de BMI da mulher

variáveis.
Tabela 7a:	Dose Exiaida Diária de LNG Com Base Em BMI, oara Nível
de Confidência de 68	% (30 ua de EE)
BMI	1,5 % de Gravidez	3 % de Gravidez
	Taxa (ua)	Taxa (ua)
>17,5<22,5	283	47
>22,5<27,5	335	72
>27,5<32,5	390	99

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>32,5<37,5	447	127
>37,5<42,5	507	157
>42,5<47,5	569	187
>47,5<52,5	633	219

Dosagem Exigida de Levonorgestrel em Diferentes Níveis de Etinilestradiol [0074] As Figuras 3, 3a e 3b resumem os níveis de levonorgestrel exigidos quando o etinilestradiol (EE) coadministrado com LNG, é cerca de 30 pg por dia. No entanto, etinilestradiol se liga a SHBG e, no processo, libera algum LNG ligado. Portanto, se mais ou menos que cerca de 30 pg de EE forem entregues a partir da formulação contraceptive, os níveis exigidos mostrados nas Figuras 3, 3a e 3b serão modificados consequentemente. O pedido de patente PCT/US2016/033024 (documento WO2016187269) afirma “Como visto a partir dos exemplos abaixo, os inventores determinaram experimentalmente que, para cada 10 pg por dia de EE entregue, a quantidade de LNG livre que circula no plasma é aumentada por 300 picogramas por ml sem aumentar a quantidade de levonorgestrel entregue”. Esse nível corresponde a 20 % do nível de estado estável aproximado de 1500 picogramas de LNG por ml. Portanto, os níveis de exigidos LNG podem ser calculados para qualquer nível de EE acompanhado. A Tabela 8 resume as exigências de LNG para duas formulações que contêm respectivamente 20 pg ou 40 pg de EE. Embora a discussão acima pertença a EE, outros compostos estrogênicos, como estradiol, mestranol, estrona, estriol, isoflavonas ou coumestanos podem ser usados em quantidades equivalentes de EE, isto é, quantidades que têm efeitos similares no receptor de estrogênio, em SHBG, ou em ambos. Como usado no presente documento, “cerca de” geralmente significa +/- 10 % assim, por exemplo, “cerca de 30 pg” significa 27 a 33 pg.

Tabela 8. Faixa Personalizada de Quantidade Diária de LNG Exigida para Nível Eficaz de Contracepção Com Base no Peso de uma Mulher (20 ou 40 ug/dia de EE)

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Categoria de Peso Corporal		Dose Exigida de	Dose Exigida de
			LNG	LNG
			(pg/d)	(pg/d)
			(20 ua de EE/dia)	(40 ua de EE/dia)
41 a <54 quilogramas	(90	a <120	71 a 144	47 a 96
libras),
>54 a <68 quilogramas (	>120	a <150	144 a 252	83 a 168
libras),
>68 a <82 quilogramas (	>150	a <180	185 a 374	123 a 250
libras),
>82 a <95 quilogramas (	>180	a <210	215 a 435	143 a 291
libras),
>95 a <109 quilogramas (>210 a <240	187 a 380	125 a 254
libras),
>109 a <122 quilogramas (:	>240 a	270 a 548	180 a 366
<270 libras),
>270			250 a 506	166 a 338

[0075] Os dados mostrados na Tabela 8 correspondem àqueles na Tabela 3, mas aumentam ou diminuem em 20 % para níveis coentregues de EE de 20 microgramas ou 40 microgramas respectivamente. A Tabela 7 não inclui quaisquer níveis de confidência, isto é Z=0. Os níveis de dosagem exigidos de LNG para 95 % de confidência para 20 e 40 microgramas EE podem ser calculados aumentando-se ou diminuindo-se os níveis de dosagem de LNG na Tabela 6, em 20 % (dados não mostrados). Portanto, um outro objetivo dessa invenção consiste em fornecer níveis de dosagem equivalentes a levonorgestrel para qualquer nível de EE coadministrado.

[0076] Portanto, essa invenção compreende modalidades em que nenhum estrogênio é presente e em que apenas pequenas quantidades de um estrogênio são presentes, por exemplo, <10pg/d de etinilestradiol, como revelado no documento WO2016187269. Outras modalidades compreendem um

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30/46 ou mais ligantes de ligação de SHBG diferentes de ou adicionais a um estrogênio ou uma progestina, isto é, um ligante de ligação de não progestina, também como revelado no documento WO2016187269. Como ilustrado no documento WO2016187269, por exemplo, Fig. 1, a relação entre níveis plasmáticos de progestina e quantidade de etinilestradiol entregue é linear, simplificando o cálculo de um ajuste apropriado na dose de progestina para qualquer dose de etinilestradiol. Em modalidades ilustrativas da invenção, se a progestina é LNG e, se a quantidade de EE coentregue é menor que 30 pg por dia, então, para cada um pg por dia de redução de EE entregue abaixo de 30 pg por dia, a quantidade de LNG livre no plasma é diminuída por 30 picogramas por ml e, se a quantidade de EE coentregue é maior que 30 pg por dia, então, para cada um pg por dia de aumento na entrega de EE acima de 30 pg por dia, a quantidade de LNG livre no plasma é aumentada por 30 picogramas por ml.

[0077] Por outro lado, algumas progestinas não se ligam ou apenas se ligam fracamente a SHBG (por exemplo, menos que 20 % de afinidade de ligação a SHBG quando comparado à afinidade de testosterona a SHBG). Ver, a discussão abaixo e também o documento WO2016187269. Portanto, as quantidades circulantes de tais progestinas não são afetadas pela presença de um estrogênio (ou outro ligante de ligação de SHBG) e a dose de tais progestinas não precisam ser modificadas para levar em consideração a presença ou ausência de um estrogênio. Assim, por exemplo, um produto contraceptivo que entrega 150pg/d de norelgestromina para “mulheres de peso baixo” (por exemplo, <68 kg (<150 libras) ou BMI <25), 225 pg/d de norelgestromina para “mulheres de peso médio” (por exemplo, 68 a <113 kg (150 a <250 libras) ou BMI <30), e 335 pg/d de norelgestromina para “mulheres de peso alto” (por exemplo, >113 kg (>250 libras) ou BMI >30) compreendería e entregaria aproximadamente a mesma quantidade da progestina quando entregue em combinação com 20 pg/d de etinilestradiol, 30 pg/d de etinilestradiol, 40 pg/d de etinilestradiol ou 0 pg/d de etinilestradiol.

[0078] A discussão acima é resultante da perspectiva de entrega de

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31/46 uma quantidade fixa de EE e LNG durante a totalidade de um determinado intervalo de tratamento. No entanto, a pessoa versada entenderá que a quantidade por dia de EE ou de um outro estrogênio, ou de um outro ligante de ligação de SHBG pode ser variada durante um intervalo de tratamento. Assim, por exemplo, a quantidade de EE pode ser variada, por exemplo, dia para dia ou semana para semana, durante um intervalo de tratamento, por exemplo, 5 a 40 pg/d. Nesse caso, a quantidade de LNG a ser entregue é opcionalmente ajustada com base na quantidade de EE como discutido acima. Assim, por exemplo, se a alteração em EE entregue for pequena, ou se um efeito em níveis de progestina livre for desejado, então, não é necessário ajustar a quantidade da progestina.

[0079] De modo similar, o EE pode ser administrado em combinação com um ligante de ligação de SHBG diferente ou um ligante de ligação de SHBG diferente de EE pode ser substituído para EE para todo ou uma parte de um intervalo de tratamento.

[0080] De modo similar, a quantidade de LNG ou outra progestina pode ser variada durante um determinado intervalo de tratamento, tipicamente em faixar para uma categoria de peso ou BMI aplicável, calculada como descrito no presente documento.

[0081] Para ser claro, a quantidade de EE ou LNG ou ambas pode ser variada de um dia para o outro dia ou de semana para semana. EE pode ser variado de 5 a 40 μ/dia e LNG também pode ser variado desde que a quantidade entregue esteja nos níveis descritos na seção de relatório descritivo e nos exemplos, para a categoria de BMI ou peso corporal específica. A quantidade de EE e LNG também pode ser variada no intervalo livre de fármaco se EE e LNG também forem entregue durante aquele intervalo (Patentes US 9198920, 9198919, 9198876, 9192614).

Análise Estatística dos Dados com base em BMI das Mulheres.

[0082] Uma revisão dos pontos de dados associados com as Tabelas 4 e 5 revela novamente uma relação que podería ser linear ou

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32/46 quadrática. Novamente, visto que os dados têm variabilidade substancial nos pontos individuais, uma análise estatística dos dados foi realizada. As equações lineares e quadráticas aplicáveis têm coeficientes de correlação R2 de 0,73 para taxas de gravidez tanto de 1,5 % quanto de 3 %. O erro padrão para 1,5 % de taxa de gravidez (linear VS quadrática) bem como a taxa de gravidez de 3 % (linear versus quadrática) estava em 10 microgramas de cada um. Os coeficientes de correlação são substancialmente menores que aqueles que têm como base o peso corporal, que indica que a dose de LNG exigida é melhor relacionada ao peso corporal que BMI. Optou-se por elaborar as figuras 4a e 4b com base nas equações quadráticas, de modo a ter uma comparação mais fácil com as linhas de peso corporal correspondentes nas Figuras 3a e 3b.

[0083] Como indicado acima, a equação implicada é mostrada abaixo, em que os símbolos Y e X são os mesmos como apresentado acima. O coeficiente de correlação R2 é 0,73 e o erro padrão é 94,3 microgramas.

Y = 0,051X² + 7,8429X - 13,14 [0084] Como discutido anteriormente, a equação acima pode ser modificada para fornecer um nível de confidência de 95,5 %, isto é, para garantir que a quantidade correta de LNG fosse prescrita para aquele nível de confidência. Isto é

Y = 0,051X² + 7,8429X -13,14 + 188,6 [0085] Por exemplo, a dose de LNG diária exigida para uma mulher com BMI de 27,5, assumindo um nível de confidência de 95,5%, será determinada da seguinte forma

0,051 (27,5)² + 7,8429(27,5) -13,14 + 188,6 = 430 microgramas [0086] A dosagem diária de 430 microgramas de LNG representa o valor limite alto de levonorgestrel que podería ser prescrito para uma mulher com 27,5 de BMI com 95,5 % de confidência visto que esse valor fornecerá uma taxa de gravidez de 1,5 % de gravidezes por 100 mulheres ao ano.

[0087] Uma análise similar para a taxa de gravidez de 3 % foi realizada e os resultados são mostrados na Figura 4b.

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33/46 [0088] A equação resultante da Figura 4b é

Y = 0,0257X² + 3,8143X - 5,1964

Em que, Y é a dose estimada exigida de LNG em microgramas e X é o peso da mulher em quilogramas (libras).

[0089] O coeficiente de correlação, R2 é 0,73 e o erro padrão é 46,8. A equação acima pode ser modificada para fornecer um nível de confidência de 95,5 % da seguinte forma

Y = 0,0257X² + 3,8143X - 98,8 [0090] Por exemplo, a dose exigida para uma mulher com 25 de BMI, assumindo um nível de confidência de 95 %, seria

0,0257(25)² + 3,8143(25) - 98,8 = 26 [0091] A Tabela 7 e a Figura 6 resumem os níveis de dose de levonorgestrel máximos e mínimos exigidos na confidência de 95 % para as categorias de BMI de mulher variáveis como determinado a partir das equações modificadas descritas acima.

[0092] Como pode ser visto nas Figuras 3, 4, 5 e 6, a dosagem diária de LNG exigida para alcançar taxas de gravidez entre 1,5 e 3 % por 100 mulheres ao ano, aumenta à medida que o peso corporal ou o BMI da mulher aumenta. Portanto, uma outra abordagem prática consiste em tratar todas as mulheres com peso corporal de acima de 90 quilogramas (200 libras) com as mesmas formulações. Por exemplo, para mulheres coadministradas com 30 pg de EE por dia, o nível de equivalente de LNG transmucosal seria 350 pg por dia (para o nível de gravidez de 1,5 %), e 200 pg por dia (para o nível de gravidez de 3 %). Um nível intermediário de 260 pg por dia também pode ser preparado. Portanto, um outro objetivo da invenção consiste em tratar mulheres com mais de 90 quilogramas (200 libras) pela produção de três formas de dosagem, como pílulas que contêm respectivamente a) primeira pílula com 350 pg de LNG, 30 pg de EE, b) segunda pílula com 275 pg de LNG, 30 pg de EE, c) terceira pílula com 200 pg de LNG, 30 pg de EE. O médico pode prescrever inicialmente a pílula para mulheres com sobrepeso (a). Se os efeitos colaterais se desenvolverem

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34/46 devido à quantidade maior de progestina entregue, o médico pode prescrever opcionalmente a pílula (b). Se continuarem os efeitos colaterais devido à quantidade de progestina persistente, o médico pode prescrever opcionalmente a pílula (c). As mesmas formas de dosagem poderíam ser administradas para mulheres com sobrepeso que estejam com 20 pg por dia de EE, exceto pelo fato de que os níveis de dosagem de LNG seriam respectivamente para a pílula a) 420 pg de LNG, b) 330 pg de LNG e c) 240 pg de LNG (Z=0). Para mulheres com BMI alto, formulações similares podem ser preparadas, por exemplo, para mulheres com BMI acima de 40, os três níveis de dosagem de LNG podem ser a) 400 pg de LNG, b) 340 pg de LNG e c) 275 pg de LNG.

[0093] Como mencionado acima, as progestinas (bem como estrogênios) se ligam a SHBG e têm a capacidade de deslocar outros hormônios que são ligados às mesmas. Desse modo, as progestinas têm a capacidade de deslocaram testosterona e di-hidrotestosterona de SHBG permitindo, então, que esses hormônios livres circulem no sangue. Testosterona e di-hidrotestosterona são andrógenos que podem causar efeitos colaterais androgênicos em mulheres, como aumento de pelo facial e corporal, acne ou pele oleosa, irregularidade menstruai, qualidades físicas masculinas incluindo calvície masculina e outro. Portanto, as moléculas de progestina com menor afinidade de ligação para SHBG seriam preferenciais com essa invenção. A afinidade de ligação relativa de esteroides a SHBG (testosterona sendo 100) foi resumida por Westphal (Steroid-Protein Interactions II, Springer-Verlag, pág. 256 (1986)) e outros. As progestinas com menos que 20 % de afinidade comparativa de ligação a SHBG incluem medroxiprogesterona, linestrerol, noretinodrel, noretindrona, Inorgestrel, norgestimato, drospirenona, norelgestromina e acetato de megestrol. Portanto, um outro objetivo dessa invenção consiste em usar as formulações contraceptives da invenção, moléculas de progestina que têm menos que 20 % de afinidade de ligação a SHBG quando comparado à afinidade de testosterona aSHBG.

[0094] Uma pessoa versada na técnica pode determinar quanto de

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35/46 uma outra progestina, ou combinação de progestinas, substituirá o levonorgestrel nas formulações contraceptives da invenção, com base nas características conhecidas de levonorgestrel e nas outras progestinas selecionadas. Os parâmetros úteis para determinar dosagens equivalentes de uma outra progestina como comparado com levonorgestrel incluem, porém sem limitação, potência, biodisponibilidade (através de via selecionada de administração) e/ou afinidade de ligação a SHBG.

[0095] As concentrações equivalentes de estrogênios e de progestinas também podem ser determinadas usando ensaios in vitro ou in vivo. Ver, por exemplo, Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999); e Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001), em que as potências relativas de várias progestinas são comparadas usando ensaios tanto in vitro quanto in vivo. Ver também, por exemplo, Dickey, R. P., Contraceptive Therapy, OBG Management Supp (outubro de 2000), págs. 2-6.

[0096] Um também pode observar os produtos contraceptivos comercializados para determinar as quantidades equivalentes aproximadas. Por exemplo, os produtos contraceptivos orais aprovados nos Estados Unidos incluem as seguintes combinações com 30 pg de etinilestradiol:

0,15 mg de desogestrel + 0,03 mg de etinilestradiol;

0,15 mg de levonorgestrel + 0,03 mg de etinilestradiol;

mg de drospirenona + 0,03 mg de etinilestradiol;

1,5 mg de acetato de noretindrona + 0,03 mg de etinilestradiol;

e as seguintes combinações com 20 pg de etinilestradiol:

mg de drospirenona + 0,02 mg de etinilestradiol;

0,1 mg de levonorgestrel + 0,02 mg de etinilestradiol;

mg de acetato de noretindrona + 0,02 mg de etinilestradiol.

[0097] A partir das informações acima, um elemento pode ver que para uma determinada dose de LNG, por exemplo, 120 pg/d, um elemento deve substituir 120 pg/d de desogestrel, 1,0mg/d de acetato de noretindrona ou

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2,0 mg/d de drospirenona. Uma pessoa versada na técnica pode determinar de modo similar quantidades equivalentes de estrogênios diferente de etinilestradiol.

[0098] O único produto transdérmico aprovado nos Estados Unidos entrega 0,15 mg/d de norelgestromina e 0,035 mg/d de etinilestradiol a partir do qual pode-se deduzir que 120 pg/d de LNG é aproximadamente equivalente a 150 pg/d de norelgestromina.

[0099] As doses descritas no presente documento têm como base a quantidades de progestina e estrogênio entregue por dia durante ciclos de tratamento sucessivo de três semanas ativado (“intervalo de tratamento”) e uma semana desativado (“intervalo de repouso”), embora diferentes regimes de tratamento possam ser empregados.

[0100] Embora as formulações orais sejam preferenciais com a invenção, outras abordagens de entrega de fármaco podem ser usadas, como transdérmica (passiva, iontoforética, microagulha), transmucosa (incluindo, porém sem limitação, intravaginal) ou por injeção.

[0101] Para entrega oral, a quantidade de hormônios por unidade de dosagem (isto é, por pílula) é aproximadamente a dose exigida como discutido no presente documento. Assim, por exemplo, se a dose exigida de LNG é 90 pg/d com 30 pg/d de EE, então, cada pílula compreendería tipicamente 90 pg/d de LNG e 30 pg/d de EE. Para hormônios com alta taxa metabólica no fígado, serão necessários ajustes apropriados. Prevê-se também um método em que o indivíduo é administrado com o nível mais alto de LNG de acordo com a categoria de peso do mesmo. Se efeitos colaterais se desenvolverem devido à quantidade mais alta de progestina, o nível pode ser reduzido a um nível aceitável em que os efeitos colaterais são minimizados ou eliminados. No entanto, a quantidade de progestina (por exemplo, LNG) administrada não deve ficar abaixo do nível mais baixo para a sua categoria de peso, de outro modo, o risco de engravidar passará de 3 por cento da taxa de gravidez por 100 mulheres inscritas.

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37/46 [0102] Será evidente que a invenção como descrito acima seja ilustrativa e não limitativa. Assim, por exemplo, um elemento podería empregar diferentes categorias de peso, por exemplo, <50 quilogramas (<110 libras), >50 a <59 quilogramas (>110 a <130 libras), >59 a <68 quilogramas (>130 a <150 libras), >68 a <77 quilogramas (>150 a <170 libras), >77 a 86 quilogramas (>170 a 190 libras), >96 a 95 quilogramas (>190 a 210 libras), >95 a 104 quilogramas (>210 a 230 libras), >104 a 113 quilogramas (>230 a 250 libras) e >113 ou <57 quilogramas (>250 libras ou <125 libras), >57 a <68 quilogramas (>125 a <150 libras), >68 a <79 quilogramas (>150 a <175 libras), >79 a <90 quilogramas (>175 a <200 libras), >90 a 102 quilogramas (>200 a 225 libras), >102 a 113 quilogramas (>225 a 250 libras), >113 a 125 quilogramas (>250 a 275 libras), >125 a 136 quilogramas (>275 a 300 libras) e >136 quilogramas (>300 libras). É essencial selecionar uma categoria de peso para a qual a taxa de gravidez não excede uma taxa aceitável máxima, que como ilustrado acima pode ser 1,5 % ou 3 % ou pode ser uma outra taxa que um fabricante ou profissional de saúde particular considere aceitável, por exemplo, 2 %, 2,5 %, 3 % ou até 3,5 %. É improvável que uma taxa de gravidez maior que cerca de 3 % seja aceitável para a população geral, mas podería ser aceitável para uma subpopulação de mulheres, por exemplo, mulheres propensas a efeitos adversos associados às progestinas exógenas.

[0103] Como discutido acima, também é possível usar BMI em vez do peso e selecionar e administrar doses com base em categoria de BMI (por exemplo, ver as Figuras 4 e 6 e tabelas 5 e 8), por exemplo, <18,5 kg/m², >18,5 kg/m² a < 25 kg/m², > 25 kg/m² a <30 kg/m² e > 30 kg/m² ou <18,5 kg/m², >18,5 kg/m² a < 22 kg/m², > 22 kg/m² a <25 kg/m², > 25 kg/m² a <28 kg/m² e > 30 kg/m².

[0104] Em relação ao regime de dosagem, um pode se referir às várias publicações incluindo, por exemplo, os documentos US9198876, US9192614, US9198919, e US9198920, incluindo, por exemplo, o uso de progestina de dose baixa, estrogênio de dose baixa ou progestina e estrogênio

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38/46 de doses baixas durante os intervalos de descanso.

[0105] Como indicado acima, as composições da presente invenção podem ser formuladas para administração através de uma variedade de vias conhecidas por um versado na técnica, incluindo a via oral, transmucosal (por exemplo, sublingual, película fina) e transdérmica. As composições também podem ser formuladas dentro de dispositivos contraceptivos reversíveis de longa duração (do inglês, LARC), tais como dispositivos intrauterinos (DIUs) e implantes. Dosagens orais e sublinguais podem ser particularmente adequadas para administração de ligantes de SHBG tendo uma afinidade de ligação à SHBG menor do que, por exemplo, EE ou 17 β-estradiol, visto que podem ser necessárias quantidades maiores de tais ligantes, que não podem ser administradas de modo eficaz por outras vias.

[0106] Formulações farmacêuticas ou preparações contendo as composições da invenção e um veículo adequado podem ser formas de dosagem sólidas que incluem comprimidos, cápsulas, sachês, péletes, pílulas, pós ou grânulos; formas de dosagem tópicas que incluem soluções, pós, emulsões fluidas, suspensões fluidas, semissólidos, pomadas, pastas, cremes, géis ou geleias, espumas e entidades depósito de liberação controlada; formas transdérmicas, anéis vaginais, formulações bucais; e implantes.

[0107] É conhecido no estado da técnica que ingredientes ativos são formulados em composições com diluentes farmaceuticamente aceitáveis, cargas, agentes de desintegração, aglutinantes, lubrificantes, tensoativos, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsionantes, tampões, umectantes, hidratantes, agentes de solubilização, antioxidantes, conservantes e semelhantes. Estão disponíveis inúmeras referências farmacológicas para orientação, por exemplo, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); “Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8^â Edição, MacMillan Publishing Co., Nova York (1980), ou Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).

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39/46 [0108] Composições transdérmicas são formuladas de acordo com métodos bem conhecidos, dependendo dos hormônios selecionados a serem administrados. Em uma modalidade exemplar, LNG é administrado a partir de um sistema de administração transdérmica compreendendo uma matriz polimérica adesiva e um ou mais intensificadores de permeação da pele e outros excipientes, conforme descrito nos Exemplos (ver também Patentes US N^s7.045.145 e 7.384.650). A administração de outras progestinas também pode ser obtida com ou sem o uso de intensificadores de permeação da pele (ver, por exemplo, o documento WO 2013/112806 A2).

[0109] As composições da invenção, de preferência, são produzidas na forma de um kit ou pacote, com as dosagens diárias (por exemplo, para via oral) ou semanal (por exemplo, para a via transdérmica) organizadas para a correta administração sequencial. Assim, outras modalidades ilustrativas da invenção proporcionam um pacote farmacêutico que contém as composições contraceptivas em múltiplas unidades de dosagem, em uma sequência sincronizada, fixa, em que a sequência ou organização das unidades de dosagem corresponde às fases de administração diária ou semanal. Em certas modalidades, tais kits ou pacotes contêm placebos ou formas de dose baixa para uso durante um intervalo de retirada entre tratamentos contraceptivos. Estes são referidos no presente documento como intervalos de descanso entre intervalos de tratamento, coletivamente compreendendo um ciclo de tratamento. O placebo ou formas de dose baixa podem ter qualquer forma, incluindo uma forma de dosagem de tamanho ou cor diferente (por exemplo, pílula ou adesivo) que não contém nenhuma quantidade de componentes contraceptivamente eficazes. Alternativamente, o pacote pode conter brancos, tais como, por exemplo, sete dos 28 blísteres em uma embalagem blister de formas de dosagem oral, ou um em cada quatro compartimentos em um pacote transdérmico, sendo vazio.

[0110] Os dispositivos LARC, como DIUs e implantes, normalmente são formulados para conter apenas progestina. Estes dispositivos podem ser

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40/46 complementados com um ligante de SHBG não progestina, para aumentar a quantidade de progestina em circulação administrada a partir dos dispositivos e aumentar a sua eficácia.

[0111] Os seguintes exemplos não limitativos são fornecidos para descrever a invenção em mais detalhes.

Exemplos

Exemplo 1.

[0112] Em um ensaio clínico, 2032 mulheres saudáveis, com 18 anos e mais, foram inscritas em 102 locais investigados nos Estados Unidos. O mesmo foi um ensaio de 13 ciclos de estudo aberto (um ano) para estudar a eficácia de um penso transdérmico que entrega 120 pg por dia de levonorgestrel (LNG) e 30 pg por dia de etinilestradiol (EE). O regime de tratamento para cada ciclo foi três adesivos consecutivos de 7 dias (21 dias) seguido de uma semana sem adesivo.

[0113] As mulheres inscritas nas diferentes categorias de peso (em quilogramas (libras)) são mostradas na segunda coluna da Tabela 1.

[0114] O percentual de mulheres que engravidaram depois do período de 13 ciclos é mostrado na coluna 3 da Tabela 1. Um gráfico do percentual de mulheres que engravidaram em cada categoria de peso também é graficamente ilustrado na Figura 1.

[0115] A mesma análise foi realizada usando o BMI da mulher inscrita no ensaio. Os dados aplicáveis são plotados na Fig. 2 e o % de gravidezes na curva para cada categoria de BMI é listado na Tabela 1a.

[0116] O gráfico relacionado de % de grávidas versus BMI é mostrado na Figura 2.

Exemplo 2 [0117] Os métodos da invenção são executados administrando-se uma progestina e um estrogênio em que a progestina é administrada com LNG nas seguintes quantidades e em que o estrogênio é administrado com etinilestradiol a 30 pg/d. Alternativamente, a progestina é uma progestina

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41/46 diferente administrada em um quantidade equivalente a LNG, o estrogênio é um estrogênio diferente entregue em um quantidade equivalente a etinilestradiol e/ou o etinilestradiol ou outro estrogênio é administrado em quantidades mais altas ou mais baixas e a quantidade da progestina é ajustada como descrito acima.

Produto Construtivo 1:

Categoria de Peso Corporal até 54 quilogramas (120 libras), a <68 quilogramas (120 a <150 libras), a 82 quilogramas (150 a <180 libras), a <95 quilogramas (180 a <210 libras), a <109 quilogramas (210 a <240 libras),

109 a <122 quilogramas (240 a <270 libras), 122 e mais quilogramas (270 e mais libras), Produto Construtivo 2:

Categoria de Peso Corporal a <54 quilogramas (90 a <120 libras), a <68 quilogramas (120 a <150 libras), a 82 quilogramas (150 a <180 libras), a <95 quilogramas (180 a <210 libras), a <109 quilogramas (210 a <240 libras), 109 a <122 quilogramas (240 a <270 libras), 122 e mais quilogramas (270 e mais libras), Produto Construtivo 3:

Categoria de Peso Corporal a <54 quilogramas (90 a <120 libras), a <68 quilogramas (120 a <150 libras), a 82 quilogramas (150 a <180 libras), a <95 quilogramas (180 a <210 libras),

Dose de LNG (iiq/dia)

100 a 120

105 a 215

150 a 315

180 a 365

180 a 320

225 a 460

225 a 460.

Dose de LNG (iiq/dia)

100 a 120

100 a 260

120 a 335

145 a 390

165 a 435

180 a 460

185 a 475

Dose de LNG (iiq/dia)

100 a 215

100 a 313

100 a 375

126 a 433

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42/46

Categoria de Peso Corporal a <109 quilogramas (210 a <240 libras), 109 a <122 quilogramas (240 a <270 libras), 122 e mais quilogramas (270 e mais libras), Produto Construtivo 4:

Categoria de Peso Corporal a <54 quilogramas (90 a <120 libras), a <68 quilogramas (120 a <150 libras), a 82 quilogramas (150 a <180 libras), a <95 quilogramas (180 a <210 libras), a <109 quilogramas (210 a <240 libras), 109 a <122 quilogramas (240 a <270 libras), 122 e mais quilogramas (270 e mais libras), Produto Construtivo 5:

Categoria de Peso Corporal <68 quilogramas (<150 libras), a 95 quilogramas (150 a 210 libras), >95 quilogramas (>210 libras), Produto Construtivo 6: Categoria de Peso Corporal <68 quilogramas (<180 libras), a 109 quilogramas (180 a 240 libras), >95 quilogramas (>240 libras), Produto Construtivo 7: Categoria de Peso Corporal <68 quilogramas (<120 libras), a <68 quilogramas (120 a <180 libras), a 109 quilogramas (180 a 270 libras),

122 e mais quilogramas (270 e mais libras),

Produto Construtivo 8:

Dose de LNG (pg/dia)

147 a 476

161 a 503

167 a 516

Dose de LNG (pg/dia)

100 a 125

100 a 220

150 a 315

175 a 375

175 a 425

175 a 475

200 a 475

Dose de LNG (pg/dia)

120

240

360

Dose de LNG (pg/dia)

120

240

360

Dose de LNG (pg/dia)

120

200

275

350

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Categoria de Peso Corporal	Dose de LNG (uq/dia)
<68 quilogramas (<150 libras),	120
68 a 95 quilogramas (150 a 250 libras),	180
>95 quilogramas (>250 libras), Produto Construtivo 9:	230
Categoria de BMI	Dose Exigida de LNG (uq/d)
<22,5	100-192
> 22,5 < 27,5	135 -273
> 27,5 < 32,5	106-215
> 32,5 < 37,5	173 -350
> 37,5 < 42,5	267 - 541
> 42,5 < 47,5	182 -370
> 47,5 < 52,5 Produto Construtivo 10:	278 - 563
Categoria de BMI	Dose de LNG (uq/dia)
<22,5	95 - 378
>22,5 <27,5	135-430
>27,5 <32,5	106 a 484
>32,5 <37,5	173-541
> 37,5 <42,5	267 - 601
>42,5 <47,5	182 -663
> 47,5 < 52,5 Produto Construtivo 11:	278 - 728
Categoria de BMI	Dose de LNG (uq/dia)
<22,5	95 - 283
>22,5 <27,5	135 -335
>27,5 <32,5	106 -390
>32,5 <37,5	173 - 447
> 37,5 <42,5	267 - 507

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44/46

182 -569

278 - 633

Produto Construtivo 12:

Dose de LNG (pq/dia)

120

240

360

Categoria de BMI < 27,5 > 27,5 < 37,5 >37,5 [0118] Em modalidades ilustrativas relacionadas, as categorias de BMI ou peso incluem os limites inferiores e excluem os limites superiores, por exemplo, “> 42,5 < 47,5” é “> 42,5 < 47,5,” Adicionalmente, em certas modalidades ilustrativas relacionadas da invenção, as doses por categoria de peso podem ser +/-10 % das doses por categoria de peso mencionadas acima.

[0119] Em modalidades preferenciais da invenção, a dose de levonorgestrel nunca é menor que cerca de 90 pg/d, de modo que, nos Produtos Construtivos descritos acima, a extremidade inferior de cada faixa de doses de levonorgestrel seja cerca de 90 pg/d. Por exemplo:

Produto Construtivo 1 a:

109 a <122 quilogramas (240 a <270 libras),

122 e mais quilogramas (270 e mais libras), Também, por exemplo,

Produto Construtivo 10a:

Dose de LNG (pq/dia) a 120

104 a 210

154 a 312

179 a 364

156 a 317

226 a 457

208 a 422.

Categoria de BMI

Dose Exigida de LNG (pg/d)

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<22,5	90 - 283
22,5 < 27,5	90 - 335
27,5 < 32,5	99 - 390
32,5 < 37,5	127 - 447
37,5 < 42,5	157-507
42,5 < 47,5	187-569
47,5 < 52,5	219 -633.

[0120] Em outras modalidades preferencias da invenção, a dose de levonorgestrel nunca é menor que uma dose mais baixa de cerca de 100 a cerca de 120 pg/d, por exemplo, 100 pg/d, 110 pg/d ou 120 pg/d, de modo que, nos Produtos Construtivos descritos acima, a extremidade inferior de cada faixa de doses de levonorgestrel seja 100, 110 ou 120 pg/d. Por exemplo:

[0121] Em outras modalidades, são empregadas as variantes dos Produtos Construtivos acima em que os pontos finais de dose são arredondados para cima ou para baixo para mais próximo de 5 pg/d ou para mais próximo de 10 pg/d.

[0122] Em geral, como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações, “cerca de” significa +/- 10 %, exceto onde tal faixa resultaria em um número sem sentido como uma quantidade menor que zero ou quando for óbvio, de outro modo, a partir do contexto em que a palavra é usada. Os exemplos são fornecidos na descrição acima e os exemplos são ilustrativos e não limitativos.

[0123] A presente invenção não é limitada às modalidades descritas e exemplificadas acima, mas tem capacidade de variação e modificação dentro do escopo das reivindicações anexas e a descrição acima que inclui as descrições de modalidades ou recursos ilustrativos da mesma. A literatura publicada, que inclui, porém sem limitação, pedidos de patente e patentes, referenciados neste relatório descritivo, é incorporada ao presente documento a título de referência como se estivesse completamente estabelecida. O comunicado de imprensa anexo emitido por Agile Therapeutics

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46/46 em 3 de janeiro de 2017 e intitulado, “Agile Therapeutics Announces Positive Top-line Phase 3 Results” e o cartaz anexo por Nelson et al. e intitulado, The SECURE Study, a Real-World Trial of a Low-Dose Contraceptive Patch: Addressing the Changing U.S. Population também são incluídos na presente revelação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação caracterizada por compreender levonorgestrel que entrega uma quantidade de levonorgestrel que tem como base o peso de mulheres tratadas e que está dentro de uma faixa de quantidades, sendo que as quantidades máximas não são maiores que aquelas quantidades obtidas usando a equação

Quantidade máxima de LNG = -0,0084(peso da mulher)² + 5,1893(peso da mulher) - 375,79 e sendo que as quantidades mínimas são não menores que aquelas quantidades obtidas usando a equação

Quantidade mínima de LNG = - 0,0041 (peso da mulher)² + 2,5504(peso da mulher) - 184,36;

em que as quantidades são expressas em microgramas por dia (pg/d) e peso da mulher é expresso em quilogramas (libras);

ou em que a formulação também compreende um ligante de ligação de SHBG, e a quantidade de LNG é ajustada para levar em consideração a presença do ligante de ligação de SHBG.
2. Método caracterizado por ser para efetuar contracepção em uma mulher pela administração interna à mulher de levonorgestrel em uma dose diária que é selecionada com base no peso corporal da mulher em que a dita dose diária da progestina está na faixa de Dmin e Dmax em que

Dmin = o inferior a 90 ou [(0,0041 * X²) + (2,5504 * X) - 184,4];

Dmax = [(0,0084 * X²) + (5,1893 * X) - 375,8];

Dmin e Dmax são valores mínimo e máximo em pg/d (+/- 10%) de levonorgestrel ou são quantidades contraceptivamente equivalentes de uma outra progestina;

a progestina é coadministrada com cerca de 30 pg/d de etinilestradiol ou Dmin e Dmax são ajustados se (A) (i) uma quantidade diferente de etinilestradiol é coadministrada, (ii) um estrogênio diferente é coadministrado ou (iii) um ligante de ligação de SHBG de não estrogênio é coadministrado e (B) a progestina é

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2/10 uma que se liga à SHBG;

X é o peso corporal da mulher em quilogramas (libras) ou em que o método entrega uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d, em que a faixa não inclui etinilestradiol, e a quantidade de LNG é opcionalmente ajustada para levar em consideração a presença do etinilestradiol;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou a tal quantidade maior ou menor, que não inclui etinilestradiol.
3. Linha de produto caracterizada por compreender um conjunto de produtos contraceptivos para mulheres, em que cada conjunto compreende uma ou mais unidades de dosagem farmacêutica para entregar uma quantidade contraceptiva predeterminada de uma progestina por dia durante um período de tratamento de pelo menos 21 dias;

a quantidade contraceptiva predeterminada tem como base cada categoria de peso da mulher; cada categoria de peso é uma faixa entre 2 quilogramas (5 libras) e 23 quilogramas (50 libras);

a quantidade contraceptiva predeterminada da progestina para cada categoria de peso está na faixa de Dmin e DmaxJ em que

Dmin = o inferior a 90 ou [(0,0041 * X²) + (2,5504 * X) - 184,4];

Dmax = [(0,0084 * X²) + (5,1893 * X) - 375,8];

Dmin e Dmax são pg/d (+/- 10 %) de levonorgestrel ou são quantidades contraceptivamente equivalentes de uma outra progestina;

a progestina é coadministrada com 30 pg/d de etinilestradiol ou Dmin e Dmax são ajustados se (A) (i) uma quantidade diferente de etinilestradiol é coadministrada, (ii) um estrogênio diferente é coadministrado ou (iii) um ligante de ligação de SHBG de não estrogênio é coadministrado e (B) a progestina é uma que se liga à SHBG;

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3/10

X é o peso corporal da mulher em quilogramas (libras) ou em que o método entrega uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG é opcionalmente ajustada para levar em consideração o etinilestradiol;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 μ/d de etinilestradiol ou a tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).
4. Método para fabricar uma linha de produtos farmacêuticos contraceptivos para efetuar contracepção em uma população de mulheres de peso variável e/ou BMI, sendo o dito método caracterizado por compreender:

(A) analisar os resultados de um estudo clínico de uma progestina ou produto contraceptivo de progestina-estrogênio em mulheres de BMIs variáveis e/ou pesos corporais, em que a dita análise inclui as etapas de:

(i) preparar um gráfico de BMI ou peso corporal versus número de gravidezes que ocorreram em cada BMI ou peso corporal;

(ii) selecionar uma taxa de gravidez aceitável mínima e máxima para todas as mulheres e calcular Kd para as taxas de gravidez aceitáveis mínimas e máximas selecionadas;

(iii) estratificar as mulheres em subpopulações com base na faixa de peso corporal ou BMI;

(iv) usando os valores Kd calculados para as taxas de gravidez aceitáveis mínimas e máximas, calcular a dose de progestina exigida para alcançar as taxas de gravidez dentro das taxas aceitáveis mínimas e máximas selecionadas para todas as subpopulações de BMI ou peso corporal de mulheres, usando dados a partir de (i);

(B) fabricar um conjunto de produtos contraceptivos do mesmo tipo de entrega (por exemplo, oral, transdérmica, implante ou IUD ou outro depósito) para cada categoria de peso/BMI que entrega a dose exigida para cada

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4/10 subpopulação de peso/BMI de mulheres.
5. Formulação, método ou linha de produto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a dose exigida é ajustada para aumentar a confidência estatística com base no desvio padrão e, opcionalmente, em que a dose é selecionada dentro da faixa da dose originalmente calculada exigida e da maior dose ajustada.
6. Sistema caracterizado por compreender uma ou mais formulações, kits ou métodos, para contracepção personalizada em uma mulher, que compreende a entrega de uma quantidade contraceptivamente eficaz de uma progestina, cuja quantidade tem como base o peso corporal ou BMI da mulher, e, opcionalmente, um ligante de ligação de SHBG.
7. Sistema, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser adaptado para entregar etinilestradiol a cerca de 30 pg por dia (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio ou outro ligante de ligação de SHBG) e quantidades variáveis de uma progestina com base no peso corporal da mulher equivalente à quantidade de levonorgestrel (LNG), selecionada a partir de:

(a) para mulheres que pesam até 54 quilogramas (120 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 90 pg por dia ou mais, opcionalmente 90 a 150 pg por dia;

(b) para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (120 e 150 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 100 pg por dia ou mais, opcionalmente 100 a 240 pg por dia;

(c) para mulheres que pesam entre 68 e 82 quilogramas (150 e 180 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 140 pg por dia ou mais, opcionalmente 140 a 350 pg/d;

(d) para mulheres que pesam entre 82 e 95 quilogramas (180 e 210 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 150pg por dia ou mais, opcionalmente 170 a 400 pg/d;

(e) para mulheres que pesam entre 95 e 109 quilogramas (210

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5/10 e 240 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 150 pg por dia ou mais, opcionalmente 170 a 400 pg/d;

(f) para mulheres que pesam entre 109 e 122 quilogramas (240 e 270 libras), uma quantidade equivalente de LNG de 200 pg por dia ou mais, opcionalmente 200 a 500 pg/d;

(g) para mulheres de 122 quilogramas (270 libras) ou mais, uma quantidade equivalente de LNG de 200 pg por dia ou mais, opcionalmente 200 a 500 pg/d ou em que as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada para levar em consideração o etinilestradiol;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).
8. Sistema, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser adaptado para entregar etinilestradiol a cerca de 30 pg por dia e quantidades variáveis de uma progestina com base no peso corporal da mulher equivalente à quantidade de levonorgestrel (LNG) selecionada a partir de:

(a) para mulheres que pesam até 54 quilogramas (120 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 90 e 120 pg por dia (b) para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (120 e 150 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 105 e 215 pg por dia (c) para mulheres que pesam entre 68 e 82 quilogramas (150 e 180 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 150 e 365 pg por dia (d) para mulheres que pesam entre 82 e 95 quilogramas (180 e 210 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 150 e 365 pg por dia (e) para mulheres que pesam entre 95 e 109 quilogramas (210 e 240 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 150 e 365 pg por dia

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6/10 (f) para mulheres que pesam entre 109 e 122 quilogramas (240 e 270 libras), uma quantidade equivalente de LNG entre 200 e 460 pg por dia, e (g) para mulheres de 122 quilogramas (270 libras) ou mais, uma quantidade equivalente de LNG entre 200 e 460 pg por dia ou em que as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).
9. Sistema, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade equivalente de levonorgestrel fornece um nível de confidência de 95,5 % que não será maior que 3 gravidezes por 100 mulheres ao ano, em que as quantidades equivalente de levonorgestrel são selecionadas a partir de:

(a) para mulheres que pesam até 54 quilogramas (120 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 90 e 215 pg por dia (b) para mulheres que pesam entre 54 e 68 quilogramas (120 e 150 libras), quantidades equivalentes de LNG de 104 e 302 pg por dia (c) para mulheres que pesam entre 68 e 82 quilogramas (150 e 180 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 154 e 375 pg por dia (d) para mulheres que pesam entre 82 e 95 quilogramas (180 e 210 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 179 a 433 pg por dia (e) para mulheres que pesam entre 95 e 109 quilogramas (210 e 240 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 156 a 476 pg por dia (f) para mulheres que pesam entre 109 a 122 quilogramas (240 e 270 libras), quantidades equivalentes de LNG entre 226 e 503 pg por dia (g) para mulheres que pesam 122 quilogramas (270 libras) ou

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7/10 mais, quantidades equivalentes de LNG entre 208 a 516 pg por dia;

ou em que as formulações, kits ou métodos entregam uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).
10. Método para efetuar contracepção em uma mulher caracterizado por compreender:

(a) determinar o peso da mulher (b) administrar internamente à mulher uma progestina e um estrogênio de acordo com o seguinte cronograma:

uma progestina equivalente a 90 a 120 pg/d de levonorgestrel, e um estrogênio equivalente a 30 pg/d de etinilestradiol se o peso da mulher for menor que 59 quilogramas (130 libras);

uma progestina equivalente a 150 a 329 pg/d de levonorgestrel, e um estrogênio equivalente a 30 pg/d de etinilestradiol se o peso da mulher for maior que 59 quilogramas (130 libras), mas menor que 90 quilogramas (200 libras); ou uma progestina equivalente a 150 - 460 pg/d de levonorgestrel, e um estrogênio equivalente a 30 pg/d de etinilestradiol se o peso da mulher exceder 90 quilogramas (200 libras).
11. Método para efetuar contracepção em uma mulher caracterizado por compreender:

(a) fornecer uma forma de dosagem contraceptiva que compreende uma progestina;

(b) calcular com base nos estudos clínicos uma dose da progestina que é prevista para resultar em uma taxa de gravidez de 3 % ou menos para cada uma dentre uma pluralidade de categorias de categorias de BMI ou peso;

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8/10 (c) determinar o peso ou BMI da mulher;

(d) administrar à mulher a forma de dosagem que compreende a dose da progestina que é prevista para resultar em uma taxa de gravidez de 3 % ou menos para mulheres na categoria de BMI ou categoria de peso da mulher.
12. Método para efetuar contracepção em uma mulher que tem um peso corporal de 90 quilogramas (200 libras) ou mais, caracterizado por compreender administrar à mulher:

(i) 340 mg/d de LNG (ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente) e 30 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio) (ii) 260 mg/d de LNG (ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente) e 30 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio) ou (iii) 200 mg/d de LNG (ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente) e 30 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio).
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dose (i) é inicialmente administrada à mulher e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (ii) é administrada e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (iii) é administrada.
14. Método para efetuar contracepção em uma mulher que tem um peso corporal de 90 quilogramas (200 libras) ou mais, caracterizado por compreender administrar à mulher:

(i) 420 mg/d de LNG (ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente) e 20 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio) (ii) 330 mg/d de LNG (ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente) e 20 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio) ou

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9/10 (iii) 220 mg/d de LNG (ou uma quantidade equivalente de uma progestina diferente) e 20 pg de etinilestradiol (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio).
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dose (i) é inicialmente administrada à mulher e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (ii) é administrada e se os efeitos colaterais se desenvolvem, então, em vez disso, a dose (iii) é administrada.
16. Método caracterizado por ser para efetuar contracepção em uma mulher administrando-se à mulher uma composição farmacêutica formulada para entregar etinilestradiol a cerca de 30 pg por dia (ou uma quantidade equivalente de um outro estrogênio) e para entregar uma quantidade de uma progestina com base na potência da progestina e no peso corporal ou no BMI da mulher, em que a quantidade da progestina é equivalente à quantidade de levonorgestrel (LNG) mencionada abaixo, (a) para mulheres que pesam <54 quilogramas (<120 libras), 90 a 120 pg de LNG por dia, (b) para mulheres que pesam >54 <68 quilogramas (>120 <150 libras), 100 a 210 pg de LNG por dia, (c) para mulheres que pesam >68 e <82 quilogramas (>150 e <180 libras), 150 a 315 pg de LNG por dia, (d) para mulheres que pesam >82 e <95 quilogramas (>180 e <210 libras), 150 a 364 pg de LNG por dia, (e) para mulheres que pesam >95 e <109 quilogramas (>210 e <240 libras), 150 a 364 pg de LNG por dia, (f) para mulheres que pesam >109 e < 122 quilogramas (>240 e <270 libras), 200 a 460 pg de LNG por dia, e (g) para mulheres que pesam >122 quilogramas (270 libras), 200 a 460 pg de LNG por dia,

Petição 870190091329, de 13/09/2019, pág. 115/129

10/10 (h) opcionalmente em que os pontos finais de faixa de dose por categoria de peso mencionado acima são +/-10 % ou +/- 5 %;

ou em que o método entrega uma quantidade de etinilestradiol que é maior ou menor que cerca de 30 pg/d (não incluindo etinilestradiol) e a quantidade de LNG (ou equivalente de LNG) é opcionalmente ajustada;

ou em que um ligante de ligação de SHBG diferente de um estrogênio, ou um estrogênio diferente de etinilestradiol, é entregue em uma quantidade que é equivalente a cerca de 30 p/d de etinilestradiol ou a tal quantidade maior ou menor (não incluindo etinilestradiol).
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que uma quantidade em ou próximo da extremidade alta de cada faixa de dose é administrada e uma mulher com base no peso da mesma e se a mulher apresentar efeitos adversos associados às progestinas exógenas, reduzindo, então, a quantidade da progestina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que a quantidade por dia do ligante de ligação de SHBG é variada durante um ciclo de tratamento ou a quantidade da progestina é variada durante um ciclo de tratamento, ou ambos.