CN110740713A - 个性化避孕制剂 - Google Patents

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伊丽莎白·I·O·加纳尔
约瑟夫·A·基奥多三世
约瑟夫·A·迪尔索
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MINJIE THERAPEUTICS CORP
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Abstract

本发明公开了用于实现避孕的制剂、试剂盒和方法。这些制剂、试剂盒和方法涉及递送一定量的孕激素和雌激素，所述量根据接受治疗的女性的体重和/或BMI而个性化。

Description

个性化避孕制剂
技术领域
本发明涉及避孕领域，更具体地涉及向女性递送孕激素和雌激素的制剂，递送孕激素和雌激素的水平根据接受治疗的女性的体重或BMI而个性化。
背景技术
世界卫生组织(WHO)基于如下体重指数(BMI＝体重(单位：千克)/身高(单位：米2)建立了体重类别：
体重不足，BMI<18.5kg/m2
正常，BMI>18.5kg/m2但<24.9kg/m2
超重，BMI>25kg/m2但<29.9kg/m2
肥胖，BMI>30kg/m2
在美国，64％的女性超重或肥胖，36％的女性肥胖(J.Am.Med.Assoc.307(5):491(2012))。全球意外妊娠率为约40％，欧洲为43％，北美为51％(Studies in FamilyPlanning 45(3):301(2014))。
发明内容
本发明的第一个主要方面的特征在于包含左炔诺孕酮的制剂，所述制剂递送一定量的左炔诺孕酮，所述量基于被治疗的女性的体重并且处在如下量的范围内：最大量不高于使用如下方程式获得的量：
LNG的最大量＝-0.0084(女性体重)2+5.1893(女性体重)-375.79
并且最小量不小于使用如下方程式获得的量：
LNG的最小量＝-0.0041(女性体重)2+2.5504(女性体重)-184.36
其中量以微克/天(μg/d)表示，并且女性的体重以磅表示。在特定实施例中，制剂还包含SHBG结合配体如雌激素(例如乙炔雌二醇)，并且如本文中更详细描述的对LNG的量进行调节。
本发明的第一方面的特征还在于一种通过以日剂量对女性内部施用左炔诺孕酮来实现女性避孕的方法，所述日剂量基于女性的体重被选择，其中所述孕激素的所述日剂量处在Dmin～Dmax的范围内，其中
Dmin＝90或[(0.0041×X2)+(2.5504×X)-184.4]的较低者；
Dmax＝[(0.0084×X2)+(5.1893×X)-375.8]；
Dmin和Dmax是左炔诺孕酮的以μg/d为单位的最小值和最大值(+/-10％)或者是另一种孕激素的避孕等效量；
将所述孕激素与约30μg/d乙炔雌二醇共同施用，或者如果(A)(i)共同施用不同量的乙炔雌二醇、(ii)共同施用不同的雌激素或(iii)共同施用非雌激素SHBG结合配体并且(B)孕激素是与SHBG结合的孕激素，则调节Dmin和Dmax；
X是女性的以磅为单位的体重；
或者其中所述方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地调节LNG的量以考虑乙炔雌二醇的存在，如下面的说明书中所描述的；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量递送(不包括乙炔雌二醇)。
本发明的第一方面的特征还在于包括一组女性避孕产品的产品或产品系列，其中每组包含一个或多个药物剂量单位以在至少21天的疗程期间每天递送预定避孕量的孕激素；所述预定避孕量基于各个女性的体重类别；各个体重类别处在5磅～50磅的范围内；并且各个体重类别的所述孕激素的预定避孕量处在Dmin～Dmax的范围内；
Dmin＝90或[(0.0041×X2)+(2.5504×X)-184.4]的较低者；
Dmax＝[(0.0084×X2)+(5.1893×X)-375.8]；
Dmin和Dmax是左炔诺孕酮的以μg/d为单位值(+/-10％)或另一种孕激素的避孕等效量；
将孕激素与30μg/d乙炔雌二醇共同施用，或者如果(A)(i)共同施用不同量的乙炔雌二醇、(ii)共同施用不同的雌激素或(iii)共同施用非雌激素SHBG结合配体并且(B)孕激素是与SHBG结合的孕激素，则调节Dmin和Dmax；
X是女性的以磅为单位的体重；
或者其中所述方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地按说明书中所述地调节LNG的量；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
本发明的第一个主要方面的特征还在于一种制造一系列避孕药品以在不同体重和/或BMI的女性群体中实现避孕的方法，所述方法包括：(A)分析孕激素或孕激素-雌激素避孕产品在不同BMI和/或体重的女性中的临床研究的结果，所述分析包括如下步骤：(i)准备BMI或体重与在各个BMI或体重发生的妊娠次数的关系图；(ii)选择全部女性的最低和最高的可接受妊娠率，并计算所选的最低和最高的可接受妊娠率的Kd；(iii)根据BMI或体重范围将女性分为亚群；以及(iv)使用所计算的最低和最高的可接受妊娠率的Kd值，使用源自(i)的数据，计算为实现处于女性的全部BMI或体重亚群的所选的最低和最高的可接受妊娠率范围内的妊娠率所需的孕激素剂量；和(B)制造用于各个体重/BMI类别的一组相同递送类型(例如口服、经皮、植入或IUD或其他贮存)的避孕产品，以为女性的各个体重/BMI亚群递送所需的剂量。
在任一上述方法或产品系列中，能够调节所需的剂量以增加基于标准偏差的统计置信度，并且任选地，其中所述剂量在最初计算的所需的剂量和更高的经调节的剂量的范围内选择。在特定实施例中，通过设置孕激素的最小量如相当于90～120μg/d的LNG的量来调节所需的剂量。在特定实施例中，调节所需的剂量以考虑雌激素或其他SHBG结合配体的量。
在任一上述方法或产品系列中，针对两种可接受的妊娠率，例如约1.5％和约3％，计算各个体重/BMI类别所需的剂量，并且在各组避孕产品中孕激素的量处在所计算的用于各个体重或BMI类别的所需剂量的范围内。
在任一上述方法或产品系列中，SHBG结合配体如雌激素(例如乙炔雌二醇)的每日量能够在治疗周期期间改变，或者孕激素如左炔诺孕酮的量能够在治疗周期期间改变，或两者都能够改变。
本发明的第二个主要方面的特征在于制剂、包含这种制剂的试剂盒以及利用这种制剂在女性中进行个性化避孕的方法，由此所述制剂、试剂盒或方法递送避孕有效量的孕激素以及任选的SHBG结合配体如雌激素(例如乙炔雌二醇)，所述孕激素的量基于女性的体重或BMI。
本发明的这个方面的特征还在于制剂、包含这种制剂的试剂盒以及利用这种制剂在女性中进行个性化避孕的方法，由此所述制剂、试剂盒或方法递送约30μg/d的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素或其他SHBG结合配体)和基于女性的体重与选自以下的左炔诺孕酮(LNG)的量等效的不同量的孕激素，
1.对于高达120磅的女性，LNG等效量为90μg/d或更高，例如90～150μg/d；
2.对于体重在120～150磅之间的女性，LNG等效量为100μg/d或更高，例如100～240μg/d；
3.对于体重在150～180磅之间的女性，LNG等效量为140μg/d或更高，例如140～350μg/d；
4.对于体重在180～210磅之间的女性，LNG等效量为150μg/d以上，例如170～400μg/d；
5.对于体重在210～240磅之间的女性，LNG等效量为150μg/d或更高，例如170～400μg/d；
6.对于体重在240～270磅之间的女性，LNG等效量为200μg/d或更高，例如200～500μg/d；
7.对于270磅或更高的女性，LNG等效量为200μg/d或更高，例如200～500μg/d
或者其中所述制剂、试剂盒或方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地按说明书中所述的调节LNG的量(或LNG等效量)；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
在上述方面的特定实施例中，左炔诺孕酮等效量提供95.5％的置信水平，即每100名女性年不超过3次妊娠(即在任意给定12个月期间，使用者的妊娠率不会超过3％)，所述左炔诺孕酮等效量为例如：
1.对于不超过120磅的女性，LNG等效量为90～215μg/d；
2.对于体重在120～150磅之间的女性，LNG等效量为104～302μg/d；
3.对于体重在150～180磅之间的女性，LNG等效量为154～375μg/d；
4.对于体重在180～210磅之间的女性，LNG等效量为179～433μg/d；
5.对于体重在210～240磅之间的女性，LNG等效量为156～476μg/d；
6.对于体重在240～270磅之间的女性，LNG等效量为226～503μg/d；
7.对于270磅或更高的女性，LNG等效量为208～516μg/d，
或者其中所述制剂、试剂盒或方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地按说明书中所述的调节LNG的量(或LNG等效量)；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
本发明的第二方面的特征还在于制剂、包含这种制剂的试剂盒以及利用这种制剂在女性中进行个性化避孕的方法，由此所述制剂、试剂盒或方法递送约30μg/d的乙炔雌二醇以及基于女性的体重与下面所示的左炔诺孕酮(LNG)的量等效的不同量的孕激素，
1.对于高达120磅的女性，LNG等效量为90～120μg/d
2.对于体重在120～150磅之间的女性，LNG等效量为105～215μg/d；
3.对于体重在150～180磅之间的女性，LNG等效量为150～365μg/d；
4.对于体重在180～210磅之间的女性，LNG等效量为150～365μg/d；
5.对于体重在210～240磅之间的女性，LNG等效量为150～365μg/d；
6.对于体重在240～270磅之间的女性，LNG等效量为200～460μg/d；且
7.对于270磅或更高的女性，LNG等效量为200～460μg/d，
或者其中所述制剂、试剂盒或方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地按说明书中所述的调节LNG(或LNG等效量)的量；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
在本发明第二个主要方面的制剂、试剂盒或方法的特定实施例中，孕激素是左炔诺孕酮并且乙炔雌二醇以30μg/d的剂量递送。在其他实施例中，孕激素是左炔诺孕酮并且乙炔雌二醇以<30μg/d或>30μg/d的剂量递送，并且调节左炔诺孕酮的剂量以考虑乙炔雌二醇的量或其中不同的SHBG结合配体以使得SHBG结合到其上或基本上与30μg/d乙炔雌二醇相同程度的剂量递送。在其他实施例中，孕激素是左炔诺孕酮，并且不递送雌激素或其他SHBG结合配体，并且调节左炔诺孕酮的剂量以考虑不存在乙炔雌二醇或其他SHBG结合配体。在这些实施例的替代方案中，不同于左炔诺孕酮的孕激素以左炔诺孕酮等效量剂量递送，如果孕激素是不结合SHBG或仅与SHBG结合不良的物质，则不调节剂量以考虑雌激素或其他SHBG结合配体的存在或不存在。
在本发明第二个主要方面的制剂、试剂盒或方法的特定实施例中，SHBG结合配体如雌激素(例如乙炔雌二醇)的每日量在治疗周期期间改变，或者孕激素如左炔诺孕酮的量在治疗周期期间改变，或两者都能够改变。
在本发明第二个主要方面的任何一个实施例中，孕激素的量能够基于女性的BMI，而不是基于女性的体重，或者除了基于女性的体重之外还基于女性的BMI。
本发明的第三个主要方面的特征在于一种实现女性避孕的方法，所述方法包括：(a)确定女性的体重；(b)根据说明书中所述的剂量对女性内部施用孕激素和雌激素，所述剂量包括实施例2中所述的任何剂量给药方案。
本发明该方面的一个实施例的特征在于一种实现女性避孕的方法，所述方法包括：(a)确定女性的体重；(b)按照下列给药方案对女性内部施用孕激素和雌激素：
如果女性体重小于130磅，则相当于90～120μg/d如120μg/d的左炔诺孕酮的孕激素和相当于30(例如0～40)μg/d的乙炔雌二醇的雌激素；
如果女性体重超过130磅但小于200磅，则相当于150～329μg/d如200μg/d的左炔诺孕酮的孕激素和相当于30(例如0～40)μg/d的乙炔雌二醇的雌激素；或者
如果女性体重超过200磅，则相当于150～460μg/d如250μg/d的左炔诺孕酮的孕激素和相当于30(例如0～40)μg/d的乙炔雌二醇的雌激素。
本发明的第三方面还涉及一种实现女性避孕的方法，所述方法包括：(a)提供包含孕激素的避孕剂型；(b)根据临床研究，计算所述孕激素的预计导致多个体重类别或BMI类别的各个类别中3％或更低的妊娠率的剂量；(c)确定所述女性的体重(或BMI)；(d)对所述女性施用包含所述剂量的孕激素的所述剂型，所述剂量预计导致女性的体重类别和/或BMI类别中3％或更低的女性妊娠率。
本发明第三主要方面的一个实施例的特征在于一种在体重为200磅或更高的女性中实现避孕的方法，包括对女性施用：(i)340mg/d的LNG或等效量的不同孕激素和30μg乙炔雌二醇或等效量的另一种雌激素；或(ii)260mg/d的LNG或等效量的不同孕激素和30μg乙炔雌二醇或等效量的另一种雌激素；或(iii)200mg/d的LNG或等效量的不同孕激素和30μg乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)。在该实施例中，首先给女性施用剂量(i)，如果发生副作用则代替施用剂量(ii)，并且如果发生副作用则代替施用剂量(iii)。
本发明第三个主要方面的另一个实施例的特征在于一种在体重为200磅或更高的女性中实现避孕的方法，包括对女性施用：(i)420mg/d的LNG或等效量的不同孕激素和20μg乙炔雌二醇或等效量的另一种雌激素；或(ii)330mg/d的LNG或等效量的不同孕激素和20μg乙炔雌二醇或等效量的另一种雌激素；或(iii)220mg/d的LNG或等效量的不同孕激素和20μg乙炔雌二醇或等效量的另一种雌激素。在该实施例中，首先对女性施用剂量(i)，如果发生副作用则代替施用剂量(ii)，并且如果产生副作用则代替施用剂量(iii)。
在本发明第三个主要方面的各种实施例中，所述方法设计用于递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)并且任选地调节LNG的量(或LNG等效量)以考虑所递送的不同量的乙炔雌二醇。或者，不同于雌激素的SHBG结合配体，或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与30μg/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
在上述实施例中，SHBG结合配体如雌激素(例如乙炔雌二醇)的每日量能够在治疗周期期间改变或孕激素如左炔诺孕酮的量能够在治疗周期期间改变，或两者都能够改变。
本发明第四个主要方面的特征在于一种通过对女性施用药物组合物来实现女性避孕的方法，所述药物组合物被配制以递送约30μg/d乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)并基于孕激素的效力和女性的体重或BMI递送一定量的孕激素，
其中孕激素的量相当于下述的左炔诺孕酮(LNG)的量，
1.对于体重<120磅的女性，90～120μg/d的LNG；
2.对于体重≥120<150磅的女性，100～210μg/d的LNG；
3.对于体重≥150且<180磅的女性，150～315μg/d的LNG；
4.对于体重≥180且<210磅的女性，150～364μg/d的LNG；
5.对于体重≥210且<240磅的女性，150～364μg/d的LNG；
6.对于体重≥240且<270磅的女性，200～460μg/d的LNG；和
7.对于体重≥270磅的女性，200～460μg/d的LNG，
任选地，其中上述每个体重类别的剂量范围的端点为+/-10％或+/-5％，
或者其中所述方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地按说明书中所述的调节LNG(或LNG等效量)的量；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
在本发明第四个主要方面的一个实施例中，基于女性的体重，给所述女性施用各个剂量范围的高端或接近高端的量，并且如果所述女性经历与外源孕激素相关的副作用，则减少孕激素的量。在该实施例中，孕激素的量不会减少到小于女性体重类别范围的低端的量。
在本发明第四个主要方面的实施例中，SHBG结合配体如雌激素(例如乙炔雌二醇)的每日量在治疗周期期间改变，或者孕激素如左炔诺孕酮的量在治疗周期期间改变，或两者都改变。
本发明的第五个主要方面的特征在于其中任一前述四个主要方面和实施例的制剂、试剂盒、方法或产品，其中除非另有说明，否则孕激素是左炔诺孕酮(LNG)。在这方面，
在该第五方面的实施例中，EE(乙炔雌二醇)的量小于约30μg/d，并且对于在低于约30μg/d时递送的EE，每降低1μg/d，递送的LNG的量增加2％。
在该第五方面的其他实施例中，EE的量大于约30μg/d，并且对于在超过约30μg/d时递送的EE每增加1μg/d，递送的LNG的量减少2％。
本发明的第五个主要方面还包括任一前述四个主要方面和实施例的制剂、试剂盒、方法或产品，其中孕激素对SHBG具有结合亲和力，所述结合亲和力比睾丸激素对SHBG的结合亲和力小约20％。除非另有说明，否则孕激素选自：诺孕酯(norgestimate)、诺孕曲明(norelgestromin)、醋酸地尔韦酯(magestrol acetate)、屈螺酮(drospirenone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、异炔诺酮(norethynodrel)、去甲炔诺酮(norethrindrone)或利奈孕酮(lynestrenol)或其组合。
在本文所述的制剂、试剂盒或方法的任何方面或实施例中，递送激素的方法能够通过口服、或经皮、植入或注射给药。
通过参考附图和下面的详细描述和实例，将理解本发明的其他特征和优势。
附图说明
图1显示了在各个体重类别中参与临床研究(实施例1)的女性妊娠的百分比。
图2显示了在各个BMI类别中参与临床研究(实施例1)的女性妊娠的百分比。
图3显示当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，为了实现基于体重的每100名参与女性1.5～3次妊娠的可接受妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图3a表示统计分析，该统计分析评估了当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，为了实现基于体重的1.5％妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图3b表示统计分析，该统计分析评估了当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，为了实现基于体重的3％妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图4显示当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，为了实现基于BMI的每100名参与女性1.5～3次妊娠的可接受妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图4a表示统计分析，该统计分析评估了当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，为了实现基于BMI的1.5％妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图4b表示统计分析，统计分析评估了当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，为了实现基于BMI的3％妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图5显示当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，在置信度为95％(两个标准差)的条件下，为了实现基于体重的每100名参与女性1.5～3次妊娠的可接受妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图5a显示当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，在置信度为68％(一个标准差)的条件下，为了实现基于体重的每100名参与女性1.5～3次妊娠的可接受妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图6显示当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，在置信度为95％(两个标准差)的条件下，为了实现基于BMI的每100名参与女性1.5～3次妊娠的可接受妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
图6a显示当与30μg/d的乙炔雌二醇共同施用时，在置信度为68％(一个标准差)的条件下，为了实现基于BMI的每100名参与女性1.5～3次妊娠的可接受妊娠率所需的左炔诺孕酮的剂量。
本发明示例性实施例的描述
对于确定基于女性的BMI或体重为所有女性提供避孕效果所需的孕激素量是重要的未满足的需求。不希望受限于对作用机理的特殊理解，本发明部分地基于以下理解：避孕效果是以药物与其受体的物理反应或结合的原理为基础的，因此药物浓度将在避孕效果方面发挥重要作用。此外，通过了解孕激素量(药物浓度)对不同BMI或体重女性的避孕效果的影响，我们能够确定为已知BMI或体重的任何女性提供效果所需的量。鉴于避孕激素与它们的受体可逆地相互作用并且假设所产生的效果与所占据的受体成比例，所以效果与药物的游离浓度之间的关系能够按照(Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis ofTherapeutics,8th edition,p.44)书写为
效果＝最大效果(D)/(Kd+D) (方程式1)
其中D是循环游离药物的浓度，并且Kd是药物-药物受体络合物的解离常数，即正向和解离结合反应的速率常数的比例。血浆中循环游离药物的稳态浓度D通过如下方程式(Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics,8th edition,p.21)与剂量率相关：剂量率＝CL×D(CL是清除率并且其对任何特定药物都是恒定的)。因此D＝剂量率/CL。将该方程式带入方程式1中得到
效果＝最大效果×剂量率/CL/(Kd+剂量率/CL) (方程式2)
其中最大效果是100％(即妊娠率＝0)，并且效果是给定体重类别的实际功效率(例如如果妊娠率＝1.5％，则效果＝98.5％)。
为了获得使我们可以确定每位女性所需的孕激素的个性化剂量所需的数据，我们按实施例1中实施了下面所示的一项临床试验。当每天施用120μg左炔诺孕酮(LNG)时，将各个体重类别中女性数量和在一年时间内妊娠的各个类别中女性的百分比示于表1中并图示绘制于图1中。将基于BMI的和妊娠百分比的类似信息示于表1a和图2中。
表1.体重类别和妊娠％
体重类别 受试者数 妊娠％
>90但≤120 199 1.51
>120但≤150 563 2.66
>150但≤180 473 3.81
>180但≤210 295 4.41
>210但≤240 150 3.87
>240但≤270 91 5.49
>270 59 5.08
表1a.BMI类别和妊娠％
Figure BDA0002202349570000141
基于女性体重的左炔诺孕酮所需剂量(30μg EE)
参见图1，“妊娠％与体重”并接受如下事实：当孕激素剂量率为每天120μg左炔诺孕酮(LNG)(和30μg/d EE)时，超过90磅且小于120磅的女性妊娠％为1.5％是可接受的，则方程式2变为：
Kd＝1.827/CL (方程式3)
考虑到1.5％妊娠是可接受的参考水平并且已知Kd，所以方程式2能够用于解决图1中所示的左炔诺孕酮贴剂的任何效果水平的剂量率，“妊娠％与体重”。注意，当将方程式3代入方程式2时，清除率CL抵消并且不参与计算。
使用上面的公式并分离D得到这个方程式：
D＝(Kd×效果)/(1-效果) (方程式4)
使用方程式2和3，基于各个体重类别的妊娠率计算了LNG的推定剂量水平，并示于表2第2列，题目为“LNG水平”。它们表示相对于90～120磅类别女性(即具有1.5％妊娠率的女性)的相对剂量。将推定的LNG所需剂量率(在各个体重类别的曲线上选择所需的最高剂量)示于表2的第3列中。“所需剂量”是指需要递送到女性血液中以达到与参考体重类别中120μg/d的LNG剂量相同或基本相同的功效(在这种情况下为90～120磅/1.5％妊娠率)的LNG剂量(基于她们的体重)。
例如，在120～150磅的类别中，妊娠率为2.66％。因此，
D＝(1.827×0.973)/(0.027) (方程式5)
即，
D＝67μg/d (方程式6)
和
所需剂量＝120×120/67＝215 (方程式7)。
绘制结果并进行回归分析。
递送低于表2第3列中所示的左炔诺孕酮剂量水平，将导致妊娠率百分比高于1.5％。相反，左炔诺孕酮水平高于表2第3列中的水平可能导致低于1.5％的妊娠率。应注意确保，较高的左炔诺孕酮剂量低于会引起不可接受的副作用的剂量。
我们认为100名女性在一年内的最大可接受妊娠百分比为3％。能够对3％妊娠率(Kd＝3.705/CL)进行上述关于1.5％妊娠率的计算，并示于表2的第4和第5列中。
对于避孕药的临床研究，因为每100名参与女性每年1.5～3次妊娠是可接受的妊娠率范围，所以将各种体重类别的满足上述1.5％～3％的妊娠率所递送的LNG量示于表3中。因为获得这些结果的临床研究是一年的研究，所以能够将“100名参与女性”(尽管并非所有受试者都完成了研究)认为是“100女性年”的代表。
Figure BDA0002202349570000171
图3图示显示了必须向女性递送的LNG的量，即根据体重对女性的所需剂量。两条曲线之间的区域代表LNG递送剂量率，其使得每100名参与女性可接受的妊娠率为1.5～3次妊娠(在图例中表示为“100女性年”)。
因此，本发明的一个目的是根据体重以个性化方式治疗女性，递送所需量的左炔诺孕酮，如表3和图3中所示。
在示例性的个性化方案中，首先对各个女性在她的体重类别中的最高水平下进行治疗，并且如果由于较高的孕激素水平而经历副作用，则将水平降低至她的体重类别的最低水平。在另一个示例性实施例中，各个女性被给予在一个剂量范围内的固定剂量，该剂量范围被确定以在女性体重类别内为所述女性提供可接受妊娠率。
基于女性的BMI的左炔诺孕酮所需剂量(30μg EE)
使用参与研究的女性的体重进行上述分析。能够使用女性的BMI进行相同的分析。如在实施例1中的表1a和图2中所见，“妊娠％对BMI”的关系类似于“妊娠％对体重”的关系。使用BMI实施了与基于女性体重的所需剂量所实施的相同的分析，并将数据示于表4和5中，并绘制在图4中。尽管医生在治疗过程中可能更容易使用受试者的体重，但她还能够使用BMI。因此，本发明的另一个目的是根据女性的BMI以个性化的方式治疗所述女性。
在图4中，LNG所需剂量位于对数据点进行最佳拟合的线上。
Figure BDA0002202349570000181
Figure BDA0002202349570000191
*该BMI类别没有妊娠。
基于女性体重的数据的统计分析。
对与表2和3相关的数据点的回顾揭示了可以是线性或二次的关系，并且因为数据在各个点中具有显著的可变性，所以实施了数据的统计分析。适用的线性和二次方程的相关系数R2分别为0.85和0.91，并且标准误差在10μg以内。尽管所述图非常相似，但我们选择呈现基于二次方程的数据，因为它具有稍微更高的相关系数。1.5％和3％妊娠率(30μg EE)的适用图和相关统计信息如关于基于女性体重的数据的图3a和3b中所示。
如图3a所示，得到的隐含方程式是
Y＝-0.0084X2+5.1893X-375.79
其中，
Y＝估计的LNG的所需日剂量，单位为μg/d
X＝女人的体重，单位为磅
此外，决定系数或R2在估计值的标准误差为44.2μg的条件下为约91％。因此，上述方程式可以按如下修改，以确保在适当的置信水平(置信限度)下规定LNG的正确量，
Y＝-0.0084X2+5.1893X-375.79+Z(44.2)
其中，
Z表示获得所需置信水平的适用系数(例如一个系数意味着68％的置信水平，两个意味着95.5％的置信水平，并且三个系数意味着99.7％的置信水平；Z＝0意味着所述值没有考虑标准误差，而是表示线上的确切值，如图3所示)。其他变量与上述相同。例如，假设95.5％的置信水平，按如下确定150磅的女性所需的日剂量：
-0.0084(150)2+5.1893(150)-375.79+2(44.2)＝302μg
302μg的日剂量表示在95.5％的置信度下对150磅的女性规定的左炔诺孕酮的高边界值，该值将提供每100名女性年1.5％妊娠的妊娠率。
对3％的妊娠率实施了类似的分析，并将数据和制得的图示于图3b中。
如图3b中3％的妊娠率所示，得到的隐含方程为
Y＝-0.0041X2+2.5504X-184.36
其中，
Y＝估计的LNG的所需剂量，单位为μg/d
X＝女人的体重，单位为磅
此外，决定系数或R2在估计值的标准误差为21.8μg的条件下为约91％。因此，上述方程式可以按如下修改，以确保在适当的置信水平(置信限度)下规定LNG的正确量，
Y＝-0.0041X2+2.5504X-184.36-Z(21.8)
其中，
Z表示获得所需置信水平的适用系数(例如两个系数意味着95.5％的置信水平，并且三个系数意味着99.7％的置信水平)。其他变量与上述相同。例如，假设95.5％的置信水平，按如下确定150磅的女性所需的剂量：
-0.0041(150)2+2.5504(150)-184.36-2(21.8)＝62.4μg
62.4μg的日剂量表示在95.5％的置信度下对150磅的女性规定的左炔诺孕酮的低边界值，该值将提供每100名女性年3％妊娠的妊娠率。
表6和图5总结了通过上述修改的方程式确定的不同女性体重类别在95.5％置信水平(两个标准偏差单位，即2σ)下所需的左炔诺孕酮水平的最大和最小剂量。
表6：在95.5％置信水平下基于体重的每日LNG所需剂量(EE 30mg)
Figure BDA0002202349570000211
表6a和图5a总结了通过上述修改的方程式确定的不同女性体重类别在68％置信水平(一个标准偏差单位，即一个σ)下所需的左炔诺孕酮水平的最大和最小剂量。
表6a：在68％置信水平下基于体重的每日LNG所需剂量(EE30mg)
表7和图6总结了不同女性BMI类别在95.5％置信水平(两个标准偏差单位，即2σ)下所需的左炔诺孕酮水平的最大和最小剂量。
表7：在95.5％置信水平下基于BMI的LNG每日所需剂量(30μg EE)
Figure BDA0002202349570000222
表7a和图6a总结了不同女性体重类别在68％置信水平(一个标准偏差单位，即一个σ)下所需的左炔诺孕酮水平的最大和最小剂量。
表7a：在68％置信水平下基于BMI的LNG每日所需剂量(30μg EE)
Figure BDA0002202349570000231
在不同乙炔雌二醇水平下左炔诺孕酮的所需剂量
图3、3a和3b总结了当与LNG共同施用的乙炔雌二醇(EE)为约30μg/d时所需的左炔诺孕酮水平。然而，乙炔雌二醇与SHBG结合，并且在所述过程中它释放一些结合的LNG。因此，如果从避孕制剂递送多于或少于约30μg的EE，则必须相应地修改图3、3a和3b中所示的所需水平。专利申请PCT/US2016/033024(WO2016187269)陈述“从以下实例中可以看出，发明人已经通过实验确定，对于每10μg/d递送的EE，在血浆中循环的游离LNG的量增加300pg/ml(皮克/毫升)而不增加递送的左炔诺孕酮的量”。该水平对应于每毫升1500皮克LNG的近似稳态水平的20％。因此，针对任何水平的伴随EE能够计算所需LNG的水平。表8总结了分别含有20μg或40μg EE的两种制剂的LNG要求。尽管上述讨论涉及EE，但能够以EE等效量即对雌激素受体、SHBG或所述两者具有相似作用的量,使用其它雌激素化合物如雌二醇、美雌醇，雌酮、雌三醇、异黄酮或香豆素。如本文中所使用的，“约”通常是指+/-10％，因此，例如“约30μg”是指27～33μg。
表8.基于女性体重的有效避孕水平所需的LNG每日量的个性化范围(EE 20或40μg/d)
表8中所示的数据对应于表3中的数据，但对于分别为20μg或40μg的共同递送的EE水平增加或减少20％。表7不包括任何置信水平，即Z＝0。通过将表6中的LNG剂量水平增加或减少20％(数据未示出)，能够计算对于20和40μg EE在95％置信度下的LNG所需剂量水平。因此，本发明的另一个目的是为任何水平的共同施用的EE提供左炔诺孕酮等效剂量水平。
因此，本发明包括其中不存在雌激素并且其中仅存在少量雌激素如<10μg/d的乙炔雌二醇的实施例，如WO 2016187269中所公开的。其他实施例包含不同于雌激素或孕激素的或除了所述雌激素或孕激素之外的一种或多种SHBG结合配体，即非孕激素结合配体，也如WO2016187269中所公开的。如WO 2016187269(例如图1)中所示，孕激素血浆水平与递送的乙炔雌二醇的量之间的关系是线性的，使得对于任何剂量的乙炔雌二醇可直接计算孕激素剂量的适当调节。在本发明的示例性实施例中，如果孕激素是LNG，并且如果共同递送的EE的量小于30μg/d，则对于在低于30μg/d下递送的EE每减少1μg/d，血浆中的游离LNG的量减少30pg/ml，并且如果共同递送的EE的量大于30μg/d，则对于在超过30μg/d下递送的EE每增加1μg/d，血浆中的游离LNG的量增加30pg/ml。
另一方面，一些孕激素不与SHBG结合或结合不良(例如当与睾丸激素对SHBG的亲和力相比时，对SHBG的结合亲和力小于20％)。参见下面的讨论以及WO2016187269。因此，这种孕激素的循环量不受雌激素(或其他SHBG结合配体)存在的影响，并且不需要改变这种孕激素的剂量以考虑雌激素的存在或不存在。因此，例如当与20μg/d乙炔雌二醇、30μg/d乙炔雌二醇、40μg/d乙炔雌二醇或0μg/d乙炔雌二醇组合递送时，向“低体重女性”(例如<150磅或BMI<25)递送150μg/d的诺孕曲明、向“中等体重女性”(例如150～<250磅或BMI<30)递送225μg/d的诺孕曲明以及向“高体重女性”(例如≥250磅或BMI≥30)递送335μg/d的诺孕曲明的避孕产品将包含并递送大致相同量的孕激素。
上面的讨论是从在给定治疗间隔的整个过程中递送固定量的EE和LNG的角度出发的。然而，技术人员将理解，EE、或另一种雌激素或另一种SHBG结合配体的每日量能够在治疗间隔期间变化。因此，例如，在治疗间隔期间EE的量可以例如每天或每周在例如5～40μg/d内变化。在这种情况下，基于如上所述的EE量，任选地调节待递送的LNG的量。因此，例如，如果递送的EE的变化很小，或者如果需要对游离孕激素水平的影响，则不必调节孕激素的量。
类似地，EE能够与不同的SHBG结合配体组合施用，或者对于全部或部分治疗间隔，除EE之外的SHBG结合配体能够代替EE。
类似地，LNG或其他孕激素的量能够在给定的治疗间隔期间变化，通常在适用的体重或BMI类别的范围内变化，如本文中所述计算的。
需要明确的是，EE或LNG或两者的量能够每天或每周变化。对于特定体重或BMI类别，EE能够在5～40μg/d之间变化并且LNG也能够变化，只要递送的量在说明书部分和实施例中描述的水平内即可。如果EE和LNG也在该间隔期间递送，则EE和LNG的量也能够在无药物间隔中变化(美国专利9198920、9198919、9198876、9192614)。
基于女性BMI的数据统计分析。
对与表4和表5相关的数据点的回顾再次揭示了可以是线性或二次的关系。同样，因为数据在各个点中具有显著的可变性，所以实施了数据的统计分析。对于1.5％和3％的两种妊娠率，适用的线性和二次方程的相关系数R2为0.73。1.5％妊娠率(线性对二次方)以及3％妊娠率(线性与二次方)的标准误差彼此在10μg之内。相关系数明显低于基于体重的相关系数，表明LNG所需剂量与体重的关系比与BMI的关系更相关。我们选择基于二次方程绘制图4a和4b，以便更容易地与图3a和3b中的相应体重线进行比较。
如上所述，下面显示了隐含的方程式，其中符号Y和X与上面给出的相同。相关系数R2为0.73并且标准误差为94.3μg。
Y＝0.051X2+7.8429X-13.14
如前所述，能够改变上述方程式以提供95.5％的置信水平，即确保为该置信水平规定了正确量的LNG。即，
Y＝0.051X2+7.8429X-13.14+188.6
例如，假设95.5％的置信水平，BMI为27.5的女性所需的LNG日剂量将按如下确定
0.051(27.5)2+7.8429(27.5)-13.14+188.6＝430μg
430μg的LNG日剂量表示在95.5％的置信度下对27.5BMI的女性规定的左炔诺孕酮的高边界值，该值将提供每100名女性年1.5％妊娠的妊娠率。
对3％的妊娠率实施了类似的分析，并将结果示于图4b中。
由图4b得到的方程式是
Y＝0.0257X2+3.8143X-5.1964
其中，Y是估计的LNG的所需剂量(单位为μg)，并且X是女性体重(单位为磅)。
相关系数R2为0.73且标准误差为46.8。能够修改上述方程式以按如下提供95.5％置信水平
Y＝0.0257X2+3.8143X-98.8
例如，假设置信水平为95％，25BMI的女性所需的剂量将为0.0257(25)2+3.8143(25)-98.8＝26
表7和图6总结了根据上述修改的方程式确定的不同女性BMI类别在95％置信度下所需的左炔诺孕酮水平的最大和最小剂量。
从图3、4、5和6中能够看出，实现每100名女性年妊娠率为1.5～3％所需的LNG日剂量随着女性体重或BMI的增加而增加。因此，另一种实用方法是用相同的制剂治疗体重超过200磅的所有女性。例如，对于共同施用30μg/d EE的女性，LNG等效量的水平将是350μg/d(对于1.5％的妊娠水平)和200μg/d(对于3％的妊娠水平)。也能够准备260μg/d的中间水平。
因此，本发明的另一个目的是通过产生三种剂型来治疗超过200磅的女性，所述三种剂型例如为分别含有如下物质的丸剂：a)第一丸剂350μg LNG、30μg EE；b)第二丸剂275μg LNG、30μg EE；c)第三丸剂200μg LNG、30μg EE。医生最初可能会向超重女性开丸剂(a)的处方。如果因为递送的孕激素量较高而产生副作用，医生可以任选地开丸剂(b)的处方。如果因为孕激素量仍然存在副作用，医生可以任选地开出丸剂(c)的处方。对于施用了20μg/d的EE的超重女性，除了LNG剂量水平分别为丸剂a)420μg的LNG、b)330μg的LNG和c)240μg的LNG(Z＝0)之外，可以施用相同的剂型。对于高BMI女性，能够准备类似的制剂，例如对于BMI高于40的女性，三种LNG剂量水平可以是a)400μg的LNG、b)340μg的LNG和c)275μg的LNG。
如上所述，孕激素(以及雌激素)与SHBG结合并具有置换与其结合的其他激素的能力。因此，孕激素具有从SHBG置换睾丸激素和二氢睾丸激素的能力，从而使得这些游离激素循环进入血液。睾丸激素和二氢睾丸激素是雄激素，它能够引起女性的雄激素副作用，例如面部和身体的毛发增加、痤疮或油性皮肤、月经不调、男性体质(包括男性型秃发)等。因此，对于SHBG具有较低结合亲和力的孕激素分子对于本发明是优选的。Westphal(Steroid-Protein Interactions II,Springer-Verlag,p.256(1986))等总结了类固醇对SHBG(睾丸激素为100)的相对结合亲和力。对SHBG具有低于20％结合比较亲和力的孕激素包括：甲羟孕酮、利奈孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、l-甲基炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、诺孕曲明和醋酸甲地孕酮。因此，本发明的另一个目的是在本发明的避孕制剂中使用与睾丸激素对SHBG的亲和力相比具有小于20％的对SHBG的结合亲和力的孕激素分子。
基于左炔诺孕酮和其他选择的孕激素的已知特征，本领域技术人员能够确定使用多少量的另一种孕激素或孕激素的组合来代替本发明的避孕制剂中的左炔诺孕酮。与左炔诺孕酮相比，用于确定另一种孕激素的等效剂量的参数包括但不限于效力、生物利用度(通过选择的施用途径)和/或SHBG结合亲和力。
还能够使用体外或体内测定来确定雌激素和孕激素的等效浓度。参见，例如Kuhl,H.,Drugs 51(2):188-215(1996)；Philibert,D.,et al.,Gynecol.Endocrinol.13:316-326(1999)；和Lundeen,S.,et al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.78:137-143(2001)，其中使用体外和体内测定法对各种孕激素的相对效力进行了比较。还参见，例如，Dickey,R.P.,"Contraceptive Therapy,"OBG Management Supp(Oct 2000),pp.2-6。
人们还能够寻找市售的避孕产品来确定大致等效量。例如，在美国批准的口服避孕产品包括与30μg乙炔雌二醇的如下组合：
0.15mg去氧孕烯+0.03mg乙炔雌二醇；
0.15mg左炔诺孕酮+0.03mg乙炔雌二醇；
3mg屈螺酮+0.03mg乙炔雌二醇；
1.5mg醋酸炔诺酮+0.03mg乙炔雌二醇；
以及与20μg乙炔雌二醇的如下组合：
3mg屈螺酮+0.02mg乙炔雌二醇；
0.1mg左炔诺孕酮+0.02mg乙炔雌二醇；
1mg醋酸炔诺酮+0.02mg乙炔雌二醇。
从以上信息能够看出，对于给定剂量例如120μg/d的LNG，可以替代120μg/d去氧孕烯、1.0mg/d醋酸炔诺酮或2.0mg/d屈螺酮。本领域技术人员能够类似地确定不同于乙炔雌二醇的雌激素的等效量。
在美国批准的唯一经皮产品递送0.15mg/d诺孕曲名和0.035mg/d乙炔雌二醇，从中能够推断出120μg/d的LNG约等于150μg/d的诺孕曲名。
尽管可以采用不同的治疗方案，本文所述的剂量是基于在三周治疗(“治疗间隔”)和一周休息(“休息间隔”)的连续治疗周期期间，每天递送的孕激素和雌激素的量的。
尽管口服制剂对于本发明是优选的，但是能够使用其他药物递送方法，例如经皮(被动、离子电渗疗法、微针)、经粘膜(包括但不限于阴道内)、或通过注射。
对于口服递送，每剂量单位(即每个丸剂)的激素量大约是如本文中所述的所需剂量。因此，例如，如果在30μg/d EE的条件下LNG的所需剂量为90μg/d，则各个丸剂通常包含90μg/d的LNG和30μg/d的EE。对于肝脏代谢率高的激素，需要进行适当的调节。还设想了一种方法，其中给受试者施用其体重类别的最高水平的LNG。如果因为较高量的孕激素而产生副作用，则能够将水平降低至能够最小化或消除副作用的可接受水平。然而，施用的孕激素(例如LNG)的量应不低于其体重类别的最低水平，否则妊娠的风险将增加至高于每100名参与女性3％的妊娠率。
显而易见的是，如上所述的本发明是说明性的而非限制性的。因此，例如，人们可以采用不同的体重类别，例如<110磅、≥110～<130磅、≥130～<150磅、≥150～<170磅、≥170～190磅、≥190～210磅、≥210～230磅、≥230～250磅和≥250磅或<125磅、≥125～<150磅、≥150～<175磅、≥175～<200磅、≥200～225磅、≥225～250磅、≥250～275磅、≥275～300磅和≥300磅。必须选择妊娠率不超过最大可接受率的体重类别，如上所述，能够是1.5％或3％，或者它能够是特定制造商或医疗保健提供者认为可接受的另一种比例，例如2％、2.5％、3％或甚至3.5％。对于一般人群来说，大于约3％的妊娠率是不可能接受的，但对于女性亚群如易于发生与外源性孕激素相关的不良反应的女性，它可能是可接受的。
如上所述，还能够使用BMI代替体重并基于BMI类别选择和施用剂量(例如参见图4和6以及表5和8)，例如<18.5kg/m2、≥18.5kg/m2～<25kg/m2、≥25kg/m2～<30kg/m2和≥30kg/m2或<18.5kg/m2、≥18.5kg/m2～<22kg/m2、≥22kg/m2～<25kg/m2、≥25kg/m2～<28kg/m2和≥30kg/m2。
关于剂量给药方案，能够参考许多出版物，包括例如US 9198876、US 9192614、US9198919和US 9198920，包括例如在休息间隔期间使用低剂量孕激素、低剂量雌激素或低剂量孕激素和雌激素。
如上所述，本发明的药物组合物能够通过本领域技术人员已知的各种途径配制以用于施用，包括口服、经粘膜(例如舌下、薄膜)和经皮。所述组合物还能够配制在长效可逆避孕(LARC)装置中，例如子宫内装置(IUD)和植入物。口服和舌下剂量可特别适合于递送对SHBG具有比例如EE或17β-雌二醇更低的结合亲和力的SHBG配体，因为可能需要更大量的不能通过其他途径有效递送的这种配体。
含有本发明的组合物和合适载体的药物制剂或制品能够是：固体剂型，包括片剂、胶囊、扁囊剂、小球、丸剂、粉剂或颗粒剂；局部剂型，包括溶液、粉末、流体乳液、液体悬浮液、半固体、软膏、糊剂、乳膏、凝胶或凝胶剂、泡沫和控释贮存实体；经皮、阴道环、口腔制剂；和植入物。
本领域已知将活性成分与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等一起配制成组合物。许多药理学参考书目可用于指导，例如“ModernPharmaceutics”,Banker&Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；"Goodman&Gilman's ThePharmaceutical Basis of Therapeutics",8th Edition,MacMillan Publishing Co.,New York(1980)；或Remington's Pharmaceutical Sciences,Osol,A.,ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.(1980)。
根据所选择的待递送的激素，根据熟知的方法配制经皮组合物。在一个示例性实施例中，LNG从经皮递送系统递送，所述经皮递送系统包含胶粘聚合物基质和一种或多种皮肤渗透增强剂和如实施例中所述的其它赋形剂(另外参见美国专利7,045,145号和7,384,650号)。在使用或不使用皮肤渗透增强剂的情况下，也能够实现其他孕激素的递送(参见例如WO 2013/112806 A2)。
在为了适当顺序施用而安排的每日(例如口服)或每周(例如经皮)剂量条件下，本发明的组合物优选以试剂盒或包装的形式生产。因此，本发明的其他示例性实施例提供了药物包装，所述药物包装以同步的固定顺序包含多剂量单位的避孕组合物，其中剂量单位的顺序或排列对应于每日或每周施用的阶段。在特定实施例中，这种试剂盒或包装包含安慰剂或低剂量形式，以在避孕治疗之间的停止服药间隔期间使用。这些在本文中称为“治疗间隔”之间的“休息间隔”，共同构成“治疗周期”。安慰剂或低剂量形式能够采取任何形式，包括不含避孕有效量的成分的不同大小或颜色的剂型(例如丸剂或贴剂)。或者，所述包装能够包含“空白”，例如口服剂型的泡罩包装中的28个泡罩中的7个或经皮包装中的四个隔室中的一个是空的。
LARC装置如IUD和植入物通常配制成仅含有孕激素。这些装置能够辅以非孕激素SHBG配体，以增加从装置递送的循环孕激素的量并增加其功效。
提供如下非限制性实例以更详细地描述本发明。
实施例
实施例1
在一项临床试验中，在美国的102个调查地点选择了2032名年龄在18岁及以上的健康女性。这是一项开放标签、13个周期的试验(一年)以用于研究递送120μg/d左炔诺孕酮(LNG)和30μg/d乙炔雌二醇(EE)的经皮贴剂的有效性。各个周期的治疗方案是三个连续7天贴剂(21天)，然后是一个无贴剂周。
将参与不同体重类别(单位为磅)的女性示于表1的第二列中。
在表1的第3列中显示了在13个周期期间妊娠的女性百分比。图1中还图示显示了各个体重类别中妊娠的女性百分比的图。
使用参与试验的女性的BMI实施了相同的分析。将适用的数据绘制在图2中，并将每种BMI类别的曲线上的妊娠％列于表1a中。
将妊娠％与BMI的相关的图示于图2中。
实施例2
通过施用孕激素和雌激素来实施本发明的方法，其中孕激素是以下列量施用的LNG，并且其中雌激素是以30μg/d施用的乙炔雌二醇。或者，孕激素是以LNG等效量施用的不同孕激素，雌激素是以乙炔雌二醇等效量递送的不同雌激素，和/或乙炔雌二醇或其他雌激素以更高或更低的量施用并按上述调节孕激素的量。
构造产品1：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
不超过120磅 100～120
120～<150磅 105～215
150～<180磅 150～315
180～<210磅 180～365
210～<240磅 180～320
240～<270磅 225～460
270磅及以上 225～460
构造产品2：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
90～<120磅 100～120
120～<150磅 100～260
150～<180磅 120～335
180～<210磅 145～390
210～<240磅 165～435
240～<270磅 180～460
270磅及以上 185～475
构造产品3：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
90～<120磅 100～215
120～<150磅 100～313
150～<180磅 100～375
180～<210磅 126～433
210～<240磅 147～476
240～<270磅 161～503
270磅及以上 167～516
构造产品4：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
90～<120磅 100～125
120～<150磅 100～220
150～<180磅 150～315
180～<210磅 175～375
210～<240磅 175～425
240～<270磅 175～475
270磅及以上 200～475
构造产品5：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
≤150磅 120
150～210磅 240
>210磅 360
构造产品6：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
≤180磅 120
180～240磅 240
>240磅 360
构造产品7：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
≤120磅 120
120～<180磅 200
180～270磅 275
270磅及以上 350
构造产品8：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
≤150磅 120
150～250磅 180
>250磅 230
构造产品9：
BMI类别 LNG所需剂量(μg/d)
≤22.5 100～192
>22.5≤27.5 135～273
>27.5≤32.5 106～215
>32.5≤37.5 173～350
>37.5≤42.5 267～541
>42.5≤47.5 182～370
>47.5≤52.5 278～563
构造产品10：
BMI类别 LNG剂量(μg/d)
≤22.5 95～378
>22.5≤27.5 135～430
>27.5≤32.5 106～484
>32.5≤37.5 173～541
>37.5≤42.5 267～601
>42.5≤47.5 182～663
>47.5≤52.5 278～728
构造产品11：
BMI类别 LNG剂量(μg/d)
≤22.5 95～283
>22.5≤27.5 135～335
>27.5≤32.5 106～390
>32.5≤37.5 173～447
>37.5≤42.5 267～507
>42.5≤47.5 182～569
>47.5≤52.5 278～633
构造产品12：
BMI类别 LNG剂量(μg/d)
<27.5 120
≥27.5<37.5 240
≥37.5 360
在相关的示例性实施例中，重量或BMI类别包括下限且不包括上限，例如“>42.5≤47.5”是“≥42.5<47.5”。此外，在本发明的特定相关示例性实施例中，每个体重类别的剂量能够是上述每个体重类别的剂量的+/-10％。
在本发明的优选实施例中，左炔诺孕酮的剂量从不小于约90μg/d，使得在上述构造产品中，左炔诺孕酮的各个剂量范围的下限为约90μg/d。例如：
构造产品1a：
体重类别 LNG剂量(μg/d)
不高于120磅 90～120
120～<150磅 104～210
150～<180磅 154～312
180～<210磅 179～364
210～<240磅 156～317
240～<270磅 226～457
270磅及以上 208～422
还有，例如，
构造产品10a：
BMI类别 LNG所需剂量(μg/d)
≤22.5 90～283
>22.5≤27.5 90～335
>27.5≤32.5 99～390
>32.5≤37.5 127～447
>37.5≤42.5 157～507
>42.5≤47.5 187～569
>47.5≤52.5 219～633
在本发明的其他优选实施例中，左炔诺孕酮的剂量从不小于约100～约120μg/d如100μg/d、110μg/d或120μg/d的最低剂量，使得在上述的构造产品中，左炔诺孕酮的各个剂量范围的下限为100、110或120μg/d。例如：
在其他实施例中，使用上述构造产品的变体，其中剂量端点向上或向下取整至最接近的5μg/d或最接近的10μg/d。
通常，如本说明书和权利要求书中所使用的，“约”表示+/-10％，除非这样的范围将导致无意义的数字，例如小于零的量，或者当从使用所述词语的上下文中明显不是时。在上述说明和实例中提供的实施例是说明性的而非限制性的。
本发明不限于上面描述和例示的实施例，而是能够在权利要求和以上描述的范围内完成变化和修改，所述描述包括示例性实施例或其特征的描述。本说明书中参考的出版文献(包括但不限于专利申请和专利)通过参考并入本文中，如同完全阐述一样。由AgileTherapeutics于2017年1月3日发布的题目为“Agile Therapeutics Announces PositiveTop-line Phase 3Results”的所附新闻稿以及Nelson等人的题目为“The SECURE Study,aReal-World Trial of a Low-Dose Contraceptive Patch:Addressing the ChangingU.S.Population”的所附海报也包括在本发明中。

Claims (18)

1.一种包含左炔诺孕酮的制剂，所述制剂递送一定量的左炔诺孕酮，所述量基于被治疗女性的体重并且处在如下量的范围内：
最大量不高于使用如下方程式所获得的量：
LNG的最大量＝-0.0084(女性体重)2+5.1893(女性体重)-375.79
并且最小量不小于使用如下方程式获得的量：
LNG的最小量＝-0.0041(女性体重)2+2.5504(女性体重)-184.36
其中量以微克/天(μg/d)表示，并且女性的体重以磅表示；
或者其中所述制剂还包含SHBG结合配体，并且调节LNG的量以考虑所述SHBG结合配体的存在。
2.一种通过以日剂量对女性内部施用左炔诺孕酮来实现女性避孕的方法，所述日剂量基于女性的体重被选择，其中孕激素的所述日剂量处在Dmin～Dmax的范围内，其中
Dmin＝90或[(0.0041×X2)+(2.5504×X)-184.4]的较低者；
Dmax＝[(0.0084×X2)+(5.1893×X)-375.8]；
Dmin和Dmax是左炔诺孕酮的以μg/d为单位的最小值和最大值(+/-10％)或者是另一种孕激素的避孕等效量；
将所述孕激素与约30μg/d乙炔雌二醇共同施用，或者如果(A)(i)共同施用不同量的乙炔雌二醇、(ii)共同施用不同的雌激素或(iii)共同施用非雌激素SHBG结合配体并且(B)所述孕激素是与SHBG结合的孕激素，则调节Dmin和Dmax；
X是女性的以磅为单位的体重；
或者其中所述方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇，所述范围不包括乙炔雌二醇，并且任选地调节LNG的量以考虑所述乙炔雌二醇的存在；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送，所述量不包括乙炔雌二醇。
3.一种产品系列，所述产品系列包含一组女性避孕产品，其中每组包含一个或多个药物剂量单位用于在至少21天的疗程期间每天递送预定避孕量的孕激素；
所述预定避孕量基于各个女性的体重类别；各个体重类别处在5磅～50磅的范围；
各个体重类别的所述孕激素的预定避孕量处在Dmin～Dmax的范围内；
其中
Dmin＝90或[(0.0041×X2)+(2.5504×X)-184.4]的较低者；
Dmax＝[(0.0084×X2)+(5.1893×X)-375.8]；
Dmin和Dmax是左炔诺孕酮的以μg/d为单位的值(+/-10％)或者是另一种孕激素的避孕等效量；
将所述孕激素与30μg/d乙炔雌二醇共同施用，或者如果(A)(i)共同施用不同量的乙炔雌二醇、(ii)共同施用不同的雌激素或(iii)共同施用非雌激素SHBG结合配体并且(B)所述孕激素是与SHBG结合的孕激素，则调节Dmin和Dmax；
X是女性的以磅为单位的体重；
或者其中所述方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇，(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地调节LNG的量以考虑所述乙炔雌二醇；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
4.一种制造一系列避孕药品以在不同体重和/或BMI的女性群体中实现避孕的方法，所述方法包括：
(A)分析孕激素或孕激素-雌激素避孕产品在不同BMI和/或体重的女性中的临床研究的结果，所述分析包括如下步骤：
(i)准备BMI或体重与在各个BMI或体重发生的妊娠次数的关系图；
(ii)选择全部女性的最低和最高的可接受妊娠率，并计算所选的最低和最高的可接受妊娠率的Kd；
(iii)根据BMI或体重范围将女性分为亚群；
(iv)使用所计算的最低和最高的可接受妊娠率的Kd值，使用源自(i)的数据，计算为实现处于女性的全部BMI或体重亚群的所选的最低和最高的可接受妊娠率范围内的妊娠率所需的孕激素剂量；
(B)制造用于各个体重/BMI类别的一组相同递送类型(例如口服、经皮、植入或IUD或其他贮存)的避孕产品，其为女性的各个体重/BMI亚群递送所需的剂量。
5.如前述权利要求中任一项所述的制剂、方法或产品系列，其中调节所需的剂量以增加基于标准偏差的统计置信度，并且任选地，其中所述剂量在最初计算的所需的剂量和更高的经调节的剂量的范围内被选择。
6.一种用于女性个性化避孕的系统，所述系统包含一种或多种制剂、试剂盒或方法，所述系统包括递送基于所述女性的体重或BMI的避孕有效量的孕激素和任选的SHBG结合配体。
7.如权利要求6所述的系统，适于递送约30μg/d的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素或其他SHBG结合配体)和基于女性的体重与选自以下的左炔诺孕酮(LNG)的量等效的不同量的孕激素：
(a)对于体重高达120磅的女性，LNG等效量为90μg/d或更高，任选地90～150μg/d；
(b)对于体重在120～150磅之间的女性，LNG等效量为100μg/d或更高，任选地100～240μg/d；
(c)对于体重在150～180磅之间的女性，LNG等效量为140μg/d或更高，任选地140～350μg/d；
(d)对于体重在180～210磅之间的女性，LNG等效量为150μg/d或更高，任选地170～400μg/d；
(e)对于体重在210～240磅之间的女性，LNG等效量为150μg/d或更高，任选地170～400μg/d；
(f)对于体重在240～270磅之间的女性，LNG等效量为200μg/d或更高，任选地200～500μg/d；
(g)对于270磅或更高的女性，LNG等效量为200μg/d或更高，任选地200～500μg/d；
或者其中所述制剂、试剂盒或方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地调节LNG的量(或LNG等效量)以考虑所述乙炔雌二醇；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
8.如权利要求6所述的系统，适于递送约30μg/d的乙炔雌二醇和基于女性的体重与选自以下的左炔诺孕酮(LNG)的量等效的不同量的孕激素：
(a)对于体重高达120磅的女性，LNG等效量为90～120μg/d；
(b)对于体重在120～150磅之间的女性，LNG等效量为105～215μg/d；
(c)对于体重在150～180磅之间的女性，LNG等效量为150～365μg/d；
(d)对于体重在180～210磅之间的女性，LNG等效量为150～365μg/d；
(e)对于体重在210～240磅之间的女性，LNG等效量为150～365μg/d；
(f)对于体重在240～270磅之间的女性，LNG等效量为200～460μg/d；并且
(g)对于270磅或更高的女性，LNG等效量为200～460μg/d
或者其中所述制剂、试剂盒或方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地调节LNG的量(或LNG等效量)；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
9.如权利要求7或8所述的系统，其中所述左炔诺孕酮等效量提供95.5％的置信水平，即每100名女性年不超过3次妊娠，其中所述左炔诺孕酮等效量选自：
(a)对于体重高达120磅的女性，LNG等效量为90～215μg/d；
(b)对于体重在120～150磅之间的女性，LNG等效量为104～302μg/d；
(c)对于体重在150～180磅之间的女性，LNG等效量为154～375μg/d；
(d)对于体重在180～210磅之间的女性，LNG等效量为179～433μg/d；
(e)对于体重在210～240磅之间的女性，LNG等效量为156～476μg/d；
(f)对于体重在240～270磅之间的女性，LNG等效量为226～503μg/d；
(g)对于270磅或更高的女性，LNG等效量为208～516μg/d，
或者其中所述制剂、试剂盒或方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地调节LNG的量(或LNG等效量)；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
10.一种实现女性避孕的方法，所述方法包括：
(a)确定女性的体重；
(b)按照下列方案对女性内部施用孕激素和雌激素：
如果女性体重小于130磅，则相当于90～120μg/d左炔诺孕酮的孕激素和相当于30μg/d乙炔雌二醇的雌激素；
如果女性体重超过130磅但小于200磅，则相当于150～329μg/d左炔诺孕酮的孕激素和相当于30μg/d乙炔雌二醇的雌激素；或者
如果女性体重超过200磅，则相当于150～460μg/d左炔诺孕酮的孕激素和相当于30μg/d乙炔雌二醇的雌激素。
11.一种实现女性避孕的方法，所述方法包括：
(a)提供包含孕激素的避孕剂型；
(b)根据临床研究，计算所述孕激素的预计导致多个体重类别或BMI类别的各个类别中3％或更低妊娠率的剂量；
(c)确定所述女性的体重或BMI；
(d)对所述女性施用包含所述剂量的孕激素的所述剂型，所述剂量预计导致所述女性的体重类别或BMI类别中3％或更低的女性妊娠率。
12.一种在体重为200磅或更高的女性中实现避孕的方法，所述方法包括对女性施用：
(i)340mg/d的LNG(或等效量的不同孕激素)和30μg的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)；
(ii)260mg/d的LNG(或等效量的不同孕激素)和30μg的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)；或
(iii)200mg/d的LNG(或等效量的不同孕激素)和30μg的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)。
13.如权利要求12所述的方法，其中最初对女性施用剂量(i)，如果发生副作用则代替施用剂量(ii)，以及如果发生副作用则代替施用剂量(iii)。
14.一种在体重为200磅或更高的女性中实现避孕的方法，所述方法包括对女性施用：
(i)420mg/d的LNG(或等效量的不同孕激素)和20μg的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)；
(ii)330mg/d的LNG(或等效量的不同孕激素)和20μg的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)；或
(iii)220mg/d的LNG(或等效量的不同孕激素)和20μg的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)。
15.如权利要求14所述的方法，其中最初对女性施用剂量(i)，如果发生副作用则代替施用剂量(ii)，以及如果发生副作用则代替施用剂量(iii)。
16.一种通过对女性施用药物组合物来实现女性避孕的方法，所述药物组合物被配制以递送约30μg/d的乙炔雌二醇(或等效量的另一种雌激素)并基于孕激素的效力以及基于所述女性的体重或BMI递送一定量的孕激素，
其中所述孕激素的量与下述的左炔诺孕酮(LNG)的量等效，
(a)对于体重<120磅的女性，90～120μg/d的LNG；
(b)对于体重≥120<150磅的女性，100～210μg/d的LNG；
(c)对于体重≥150且<180磅的女性，150～315μg/d的LNG；
(d)对于体重≥180且<210磅的女性，150～364μg/d的LNG；
(e)对于体重≥210且<240磅的女性，150～364μg/d的LNG；
(f)对于体重≥240且<270磅的女性，200～460μg/d的LNG；以及
(g)对于体重≥270磅的女性，200～460μg/d的LNG，
任选地，其中上述每个体重类别的剂量范围的端点+/-10％或+/-5％，
或者其中所述方法递送大于或小于约30μg/d的量的乙炔雌二醇(不包括乙炔雌二醇)，并且任选地调节LNG的量(或LNG等效量)；
或者其中不同于雌激素的SHBG结合配体或不同于乙炔雌二醇的雌激素，以与约30μ/d乙炔雌二醇或这种更大或更小的量等效的量被递送(不包括乙炔雌二醇)。
17.如权利要求16所述的方法，其中根据女性的体重，对所述女性施用各个剂量范围的高端或接近高端的量，并且如果所述女性经历与外源孕激素相关的副作用，则减少所述孕激素的量。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述SHBG结合配体的每日量在治疗周期期间改变，或者所述孕激素的量在治疗周期期间改变，或两者都改变。
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