KR20190124296A - 개인맞춤형 피임용 제제 - Google Patents

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KR20190124296A
KR20190124296A KR1020197029740A KR20197029740A KR20190124296A KR 20190124296 A KR20190124296 A KR 20190124296A KR 1020197029740 A KR1020197029740 A KR 1020197029740A KR 20197029740 A KR20197029740 A KR 20197029740A KR 20190124296 A KR20190124296 A KR 20190124296A
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KR1020197029740A
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아기스 키도니우스
엘리자베스 아이.오. 가너
3세 조세프 에이. 치오도
조세프 에이. 두르소
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애자일 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

피임을 수행하기 위한 제제, 키트 및 방법을 개시한다. 상기 제제, 키트 및 방법은 프로게스틴 및 에스트로겐을, 치료를 받는 여성의 체중 및 또는 BMI에 대해 개인맞춤화된 양으로 전달하는 것을 포함한다.

Description

개인맞춤형 피임용 제제
본 발명은 피임 분야, 및 더욱 구체적으로, 프로게스틴 및 에스트로겐을 여성에게 전달하는 제제이며, 그 수준은 치료를 받는 여성의 체중 또는 BMI에 맞게 개인맞춤화된 것인 제제에 관한 것이다.
세계 보건 기구(World Health Organization: WHO)는 체질량 지수 (BMI = 체중 (kg)/신장 (㎡))에 기초하여 체중 카테고리를 하기와 같이 확립하였다:
저체중, BMI<18.5 kg/㎡
정상, BMI>18.5 kg/㎡ 내지 < 24.9 kg/㎡
과체중, BMI> 25 kg/㎡ 내지 < 29.9 kg/㎡
비만, BMI> 30 kg/㎡.
미국에서는 여성 중 64%가 과체중이거나, 비만이고, 여기서 36%는 비만이다 (J. Am. Med. Assoc. 307(5):491 (2012)). 전 세계 의도하지 않은 임신은 약 40%에 달하며, 유럽에서는 43%이고, 북미에서는 51%이다 (Studies in Family Planning 45(3):301 (2014)).
본 발명의 제1의 광범위한 측면은
치료받는 여성의 체중에 기초하고, 최대량은
LNG의 최대량 = -0.0084(여성의 체중)2 + 5.1893(여성의 체중) - 375.79라는 식을 사용하여 수득된 양 이하이고:
최소량은
LNG의 최소량 = -0.0041(여성의 체중)2 + 2.5504(여성의 체중) - 184.36이라는 식을 사용하여 수득된 양 이상인
양의 범위 내에 포함되는 양으로 레보노르게스트렐을 전달하는, 레보노르게스트렐을 포함하는 제제이며, 여기서 양은 1일당 마이크로그램 (㎍/d)로 표시되고, 여성의 체중은 파운드로 표시되는 것인 제제를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 제제는 또한 SHBG 결합 리간드, 예컨대, 에스트로겐, 예컨대, 에티닐 에스트라디올을 포함하고, LNG의 양은 본원에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이 조정된다.
본 발명의 제1 측면은 또한 여성에게 그녀의 체중에 기초하여 선택되는 1일 용량으로 레보노르게스트렐을 내부로 투여함으로써 여성에서 수행하는 피임 방법이며, 여기서 프로게스틴의 상기 1일 용량은 D최소 내지 D최대 범위 내에 포함되고, 여기서
D최소 = 90 또는 [(0.0041 * X2) + (2.5504 * X) - 184.4] 중 더 적은 양;
D최대 = [(0.0084 * X2) + (5.1893 * X) - 375.8]이고;
D최소 및 D최대는 레보노르게스트렐의 최소값 및 최대값 (㎍/d)(+/- 10%)이거나, 또는 또 다른 프로게스틴의 피임상 등가량이고;
프로게스틴은 약 30 ㎍/d 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되거나, 또는 D최소 및 D최대는 (A) (i) 상이한 양의 에티닐 에스트라디올이 공동 투여되거나, (ii) 상이한 에스트로겐이 공동 투여되거나, (iii) 비-에스트로겐 SHBG 결합 리간드가 공동 투여되고, (B) 프로게스틴이 SHBG에 결합하는 것인 경우에 조정되고;
X는 여성의 체중 (파운드)이거나; 또는
여기서 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양은 본 명세서 하기에서 기술되는 바와 같이, 에티닐 에스트라디올을 고려하여 임의적으로 조정되거나; 또는
여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 여성에서 수행하는 피임 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 제1 측면은 또한 여성용 피임 제품 세트를 포함하는 제품 또는 제품 라인이며, 여기서 각 세트는 적어도 21일의 치료 기간 동안 1일당 미리 결정된 피임량으로 프로게스틴을 전달하기 위한 하나 이상의 제약 투여 단위를 포함하고; 미리 결정된 피임량은 각 여성의 체중 카테고리에 기초하고; 각각의 체중 카테고리는 5 파운드 내지 50 파운드 범위이고; 각각의 체중 카테고리에 대한 프로게스틴의 미리 결정된 피임량이 D최소 내지 D최대 범위 내에 포함되고;
여기서
D최소 = 90 또는 [(0.0041 * X2) + (2.5504 * X) - 184.4] 중 더 적은 양;
D최대 = [(0.0084 * X2) + (5.1893 * X) - 375.8]이고;
D최소 및 D최대는 레보노르게스트렐의 ㎍/d (+/- 10%)이거나, 또는 또 다른 프로게스틴의 피임상 등가량이고;
프로게스틴은 30 ㎍/d 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되거나, 또는 D최소 및 D최대는 (A) (i) 상이한 양의 에티닐 에스트라디올이 공동 투여되거나, (ii) 상이한 에스트로겐이 공동 투여되거나, (iii) 비-에스트로겐 SHBG 결합 리간드가 공동 투여되고, (B) 프로게스틴이 SHBG에 결합하는 것인 경우에 조정되고;
X는 여성의 체중 (파운드)이거나; 또는
여기서 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양은 본 명세서에서 기술되는 바와 같이, 임의적으로 조정되거나; 또는
여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 제품 또는 제품 라인을 특징으로 한다.
본 발명의 제1의 광범위한 측면은 또한 (A) 다양한 BMI 및/또는 체중을 가지는 여성에서의 프로게스틴 또는 프로게스틴-에스트로겐 피임 제품의 임상 연구의 결과를 분석하는 단계이며, 분석은 (i) BMI 또는 체중 대 각 BMI 또는 체중에서 발생한 임신의 수의 그래프를 작성하는 단계; (ii) 모든 여성에 대한 최소 및 최대 허용가능한 임신율을 선택하고, 선택된 최소 및 최대 허용가능한 임신율에 대한 Kd를 계산하는 단계; (iii) 여성을 BMI 또는 체중 범위에 기초하여 하위집단으로 계층화하는 단계; 및 (iv) 최소 및 최대 허용가능한 임신율에 대하여 계산된 Kd 값을 이용하여, (i)로부터의 데이터를 사용하여 모든 BMI 또는 체중의 여성의 하위집단에 대한 선택된 최소 내지 최대 허용가능한 임신율 내에 포함되는 임신율을 달성하는 데 요구되는 프로게스틴 용량을 계산하는 단계를 포함하는 것인 단계; 및 (B) 각각의 체중/BMI의 여성의 하위집단에 대해 요구되는 용량을 전달하는, 각각의 체중/BMI 카테고리에 대해 동일한 전달 유형 (예컨대, 경구, 경피, 임플란트, 또는 IUD 또는 다른 데포)의 한 세트의 피임 제품을 제조하는 단계를 포함하는, 다양한 체중 및/또는 BMI를 가지는 여성의 집단에서 피임을 수행하기 위한 피임용 제약 제품 라인을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
상기 기술된 방법 또는 제품 라인 중 임의의 것에서, 요구되는 용량은 표준 편차에 기초하여 통계학적 신뢰도를 증가시키도록 조정될 수 있고, 임의적으로, 여기서 용량은 원래 계산된 요구되는 용량 내지 더 높은 조정된 용량 범위 내에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 요구되는 용량은 프로게스틴의 최소량, 예컨대, 90 내지 120 ㎍/d LNG 등가량인 양을 설정함으로써 조정된다. 특정 실시양태에서, 요구되는 용량은 에스트로겐 또는 다른 SHBG 결합 리간드의 양을 고려하여 조정된다.
상기 기술된 방법 또는 제품 라인 중 임의의 것에서, 두 허용가능한 임신율, 예컨대, 약 1.5% 및 약 3%를 위해 각각의 체중 또는 BMI 카테고리에 대해 요구되는 용량이 계산되고, 각 피임 제품 세트 중 프로게스틴의 양은 각각의 체중/BMI 카테고리에 대해 계산된 요구되는 용량 범위 내에 포함되어 있다.
상기 기술된 방법 또는 제품 라인 중 임의의 것에서, SHBG 결합 리간드, 예컨대, 에스트로겐, 예컨대, 에티닐 에스트라디올의 1일량은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 프로게스틴, 예컨대, 레보노르게스트렐의 양은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 또는 그 둘 모두일 수 있다.
본 발명의 제2의 광범위한 측면은 제제, 상기 제제를 포함하는 키트, 및 상기 제제를 사용하는 방법이 피임상 유효량의 프로게스틴, 및 임의적으로, SHBG 결합 리간드 예컨대, 예를 들어, 에스트로겐 예컨대, 예를 들어, 에티닐 에스트라디올을 전달하고, 상기 양은 여성의 체중 또는 BMI에 기초하는 것인, 여성에서의 개인맞춤형 피임을 위한 제제, 상기 제제를 포함하는 키트, 및 상기 제제를 사용하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 측면은 또한 제제, 상기 제제를 포함하는 키트, 및 상기 제제를 사용하는 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/일로 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐 또는 다른 SHBG 결합 리간드를), 및 프로게스틴을 하기
1. 120 파운드 이하인 여성의 경우, 레보노르게스트렐 (LNG) 등가량 90 ㎍/일 이상, 예컨대, 90 내지 150 ㎍/일;
2. 체중이 120 내지 150 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 100 ㎍/일 이상, 예컨대, 100 내지 240 ㎍/일;
3. 체중이 150 내지 180 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 140 ㎍/일 이상, 예컨대, 140 내지 350 ㎍/d;
4. 체중이 180 내지 210 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 ㎍/일 이상, 예컨대, 170 내지 400 ㎍/d;
5. 체중이 210 내지 240 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 ㎍/일 이상, 예컨대, 170 내지 400 ㎍/d;
6. 체중이 240 내지 270 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 200 ㎍/일 이상, 예컨대, 200 내지 500 ㎍/d;
7. 270 파운드 이상인 여성의 경우, LNG 등가량 200 ㎍/일 이상, 예컨대, 200 내지 500 ㎍/d
로 제시된 레보노르게스트렐의 양에 등가인, 여성 체중에 기초한 다양한 양으로 전달하거나, 또는
제제, 키트, 및 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하며, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 본 명세서 하기에서 기술되는 바와 같이, 임의적으로 조정되거나; 또는
에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐이 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인, 여성에서의 개인맞춤형 피임을 위한 제제, 상기 제제를 포함하는 키트, 및 상기 제제를 사용하는 방법을 특징으로 한다.
상기 언급된 측면의 특정 실시양태에서, 레보노르게스트렐 등가량이 연간 100명의 여성 중 3건을 초과하는 임신이 존재하지 않도록 하는 (즉, 사용자 사이의 임신율이 임의의 주어진 12개월 동안 3%를 초과하지 않게 되는) 95.5% 신뢰 수준을 제공하고, 상기 레보노르게스트렐 등가량은, 예컨대,
1. 120 파운드 이하인 여성의 경우, LNG 등가량 90 내지 215 ㎍/일,
2. 체중이 120 내지 150 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 104 내지 302 ㎍/일,
3. 체중이 150 내지 180 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 154 내지 375 ㎍/일,
4. 체중이 180 내지 210 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 179 내지 433 ㎍/일,
5. 체중이 210 내지 240 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 156 내지 476 ㎍/일,
6. 체중이 240 내지 270 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 226 내지 503 ㎍/일,
7. 270 파운드 이상인 여성의 경우, LNG 등가량 208 내지 516 ㎍/일
이거나, 또는
제제, 키트, 및 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하며, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 본 명세서 하기에서 기술되는 바와 같이, 임의적으로 조정되거나, 또는
에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐이 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달된다.
본 발명의 제2 측면은 또한 제제, 상기 제제를 포함하는 키트, 및 상기 제제를 사용하는 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/일로, 및 프로게스틴을 하기
1. 120 파운드 이하인 여성의 경우, 레보노르게스트렐 (LNG) 등가량 90 내지 120 ㎍/일,
2. 체중이 120 내지 150 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 105 내지 215 ㎍/일,
3. 체중이 150 내지 180 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 내지 365 ㎍/일,
4. 체중이 180 내지 210 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 내지 365 ㎍/일,
5. 체중이 210 내지 240 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 내지 365 ㎍/일,
6. 체중이 240 내지 270 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 200 내지 460 ㎍/일, 및
7. 270 파운드 이상인 여성의 경우, LNG 등가량 200 내지 460 ㎍/일
로 제시된 LNG의 양에 등가인, 여성 체중에 기초한 다양한 양으로 전달하거나, 또는
제제, 키트, 및 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하며, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 본 명세서 하기에서 기술되는 바와 같이, 임의적으로 조정되거나; 또는
에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐이 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인, 여성에서의 개인맞춤형 피임을 위한 제제, 상기 제제를 포함하는 키트, 및 상기 제제를 사용하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 제2의 광범위한 측면의 제제, 키트, 및 방법의 특정 실시양태에서, 프로게스틴은 레보노르게스트렐이고, 에티닐 에스트라디올은 30 ㎍/d인 용량으로 전달된다. 다른 실시양태에서, 프로게스틴은 레보노르게스트렐이고, 에티닐 에스트라디올은 <30 ㎍/d 또는 >30 ㎍/d인 용량으로 전달되고, 레보노르게스트렐의 용량은 에티닐 에스트라디올의 양을 고려하여 조정되거나, 또는 여기서 상이한 SHBG 결합 리간드는 30 ㎍/d 에티닐 에스트라디올과 동일 또는 실질적으로 동일한 정도로 SHBG에 결합하는 용량으로 전달된다. 다른 실시양태에서, 프로게스틴은 레보노르게스트렐이고, 어떤 에스트로겐 또는 다른 SHBG 결합 리간드도 전달되지 않고, 레보노르게스트렐의 용량은 에티닐 에스트라디올 또는 다른 SHBG 결합 리간드의 부재를 고려하여 조정된다. 본 실시양태에 대한 대안으로, 레보노르게스트렐 이외의 다른 프로게스틴은 레보노르게스트렐 등가 용량으로 전달되고, 상기 용량은, 프로게스틴이 SHBG에 결합하지 않거나, 또는 SHBG에 단지 불충분하게 결합한 것이라면, 에스트로겐 또는 다른 SHBG 결합 리간드의 존재 또는 부재를 고려하여 조정되지 않는다.
본 발명의 제2의 광범위한 측면의 제제, 키트, 및 방법의 특정 실시양태에서, SHBG 결합 리간드, 예컨대, 에스트로겐, 예컨대, 에티닐 에스트라디올의 1일량은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 프로게스틴, 예컨대, 레보노르게스트렐의 양은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 또는 그 둘 모두일 수 있다.
본 발명의 제2의 광범위한 측면에서의 실시양태 중 임의의 것에서, 프로게스틴의 양은 여성의 체중 대신으로, 또는 그에 추가로 여성의 BMI에 기초할 수 있다.
본 발명의 제3의 광범위한 측면은 (a) 여성의 체중을 측정하는 단계; (b) 실시예 2에서 언급되는 투약 스케줄 중 임의의 것을 비롯한, 본 명세서에서 언급된 용량에 따라 프로게스틴 및 에스트로겐을 여성에게 내부로 투여하는 단계를 포함하는, 여성에서 피임을 수행하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 측면의 실시양태는 (a) 여성의 체중을 측정하는 단계; 및 (b) 하기 스케줄:
여성 체중이 130 파운드 미만인 경우에 프로게스틴은 레보노르게스트렐 90 내지 120 ㎍/d, 예컨대, 120 ㎍/d에 대한 등가량, 및 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 30 ㎍/d (예컨대, 0 내지 40 ㎍/d)에 대한 등가량;
여성 체중이 130 파운드 초과 내지 200 파운드 미만인 경우에 프로게스틴은 레보노르게스트렐 150 내지 329 ㎍/d, 예컨대, 200 ㎍/d에 대한 등가량, 및 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 30 ㎍/d (예컨대, 0 내지 40 ㎍/d)에 대한 등가량; 또는
여성 체중이 200 파운드 초과인 경우에 프로게스틴은 레보노르게스트렐 150 - 460 ㎍/d, 예컨대, 250 ㎍/d에 대한 등가량, 및 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올, 30 ㎍/d (예컨대, 0 내지 40 ㎍/d)에 대한 등가량
인 것에 따라 프로게스틴 및 에스트로겐을 여성에게 내부로 투여하는 단계를 포함하는, 여성에서 피임을 수행하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 제3 측면은 또한 (a) 프로게스틴을 포함하는 피임용 투여 형태를 제공하는 단계; (b) 임상 연구에 기초하여 복수의 체중 카테고리 또는 BMI 카테고리 각각에 대하여 임신율이 3% 이하가 되게 할 것으로 예측되는 프로게스틴의 용량을 계산하는 단계; (c) 여성의 체중 (또는 BMI)을 측정하는 단계; 및 (d) 여성의 체중 카테고리 및/또는 BMI 카테고리의 여성에 대해 임신율이 3% 이하가 되게 할 것으로 예측되는 용량으로 프로게스틴을 포함하는 투여 형태를 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성에서 피임을 수행하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 제3의 광범위한 측면의 한 실시양태는 체중이 200 파운드 이상인 여성에게 (i) 340 mg/d LNG, 또는 등가량의 상이한 프로게스틴, 및 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올, 또는 등가량의 또 다른 에스트로겐; 또는 (ii) 260 mg/d LNG, 또는 등가량의 상이한 프로게스틴, 및 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올, 또는 등가량의 또 다른 에스트로겐; 또는 (iii) 200 mg/d LNG, 또는 등가량의 상이한 프로게스틴, 및 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐)을 투여하는 단계를 포함하는, 체중이 200 파운드 이상인 여성에서 피임을 수행하는 방법을 특징으로 한다. 본 실시양태에서, 먼저 용량 (i)을 여성에게 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (ii)를 대신 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (iii)을 대신 투여한다.
본 발명의 제3의 광범위한 측면의 또 다른 실시양태는 체중이 200 파운드 이상인 여성에게 (i) 420 mg/d LNG, 또는 등가량의 상이한 프로게스틴, 및 20 ㎍ 에티닐 에스트라디올, 또는 등가량의 또 다른 에스트로겐; 또는 (ii) 330 mg/d LNG, 또는 등가량의 상이한 프로게스틴, 및 20 ㎍ 에티닐 에스트라디올, 또는 등가량의 또 다른 에스트로겐; 또는 (iii) 220 mg/d LNG, 또는 등가량의 상이한 프로게스틴, 및 20 ㎍ 에티닐 에스트라디올, 또는 등가량의 또 다른 에스트로겐을 투여하는 단계를 포함하는, 체중이 200 파운드 이상인 여성에서 피임을 수행하는 방법을 특징으로 한다. 본 실시양태에서, 먼저 용량 (i)을 여성에게 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (ii)를 대신 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (iii)을 대신 투여한다.
본 발명의 제3의 광범위한 측면의 다양한 실시양태에서, 본 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하도록 디자인되고, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 전달되는 에티닐 에스트라디올의 상이한 양(들)을 고려하여 임의적으로 조정된다. 대안적으로, 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달된다.
상기 기술된 실시양태에서, SHBG 결합 리간드, 예컨대, 에스트로겐, 예컨대, 에티닐 에스트라디올의 1일량은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 프로게스틴, 예컨대, 레보노르게스트렐의 양은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 또는 그 둘 모두일 수 있다.
본 발명의 제4의 광범위한 측면은
여성에게 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/일로 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐을) 전달하고, 프로게스틴을 프로게스틴의 효력에 및 여성의 체중 또는 BMI에 기초한 양으로 전달하도록 제제화된 제약 조성물을 투여함으로써 여성에서 수행하는 피임 방법이며,
여기서 프로게스틴의 양은 하기,
1. 여성 체중이 <120 파운드인 경우, 90 내지 120 ㎍/일 레보노르게스트렐 (LNG),
2. 여성 체중이 ≥120 <150 파운드인 경우, 100 내지 210 ㎍/일 LNG,
3. 여성 체중이 ≥150 내지 <180 파운드인 경우, 150 내지 315 ㎍/일 LNG,
4. 여성 체중이 ≥180 내지 <210 파운드인 경우, 150 내지 364 ㎍/일 LNG,
5. 여성 체중이 ≥210 내지 <240 파운드인 경우, 150 내지 364 ㎍/일 LNG,
6. 여성 체중이 ≥240 내지 <270 파운드인 경우, 200 내지 460 ㎍/일 LNG, 및
7. 여성 체중이 ≥270 파운드인 경우, 200 내지 460 ㎍/일 LNG로 언급된 LNG의 양에 등가이고,
임의적으로, 여기서 상기 언급된 체중 카테고리에 따른 용량 범위 종점은 +/- 10% 또는 +/- 5%이거나, 또는
여기서 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 본 명세서 하기에서 기술되는 바와 같이, 임의적으로 조정되거나, 또는
여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 여성에서 수행하는 피임 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 제4의 광범위한 측면의 한 실시양태에서, 여성에게 그의 체중에 기초하여 각 용량 범위의 상한 또는 그에 가까운 양을 투여하고, 여성이 외인성 프로게스틴과 연관된 역효과를 경험한 경우, 이때 프로게스틴의 양을 감량된다. 본 실시양태에서, 프로게스틴의 양은 여성의 체중 카테고리에 대한 범위의 하한보다 적은 양으로 감량되지 않는다.
본 발명의 제4의 광범위한 측면의 한 실시양태에서, SHBG 결합 리간드, 예컨대, 에스트로겐, 예컨대, 에티닐 에스트라디올의 1일량은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 프로게스틴, 예컨대, 레보노르게스트렐의 양은 치료 사이클 동안 달라질 수 있거나, 또는 그 둘 모두일 수 있다.
본 발명의 제5의 광범위한 측면은 달리 명시되지 않는 한, 프로게스틴이 레보노르게스트렐 (LNG)인 것인, 상기 4개의 광범위한 측면 및 그 안의 실시양태 중 임의의 것의 제제, 키트, 방법 또는 제품을 특징으로 한다. 본 측면에서,
제5 측면의 실시양태에서, EE의 양은 약 30 ㎍/일 미만이고, 약 30 ㎍/일 미만으로 전달되는 EE의 1 ㎍/일 감소시마다, 전달되는 LNG의 양은 2%만큼 증가된다.
제5 측면의 다른 실시양태에서, EE의 양은 약 30 ㎍/일 초과이고, 약 30 ㎍/일 초과로 전달되는 EE의 1 ㎍/일 증가시마다, 전달되는 LNG의 양은 2%만큼 감소된다.
프로게스틴이, 테스토스테론의 SHBG에의 결합 친화도의 약 20% 미만인 것인 SHBG에의 결합 친화도를 가지는 것인, 상기 4개의 광범위한 측면 및 그 안의 실시양태 중 임의의 것의 제제, 키트, 방법 또는 제품이 또한 본 발명의 제5의 광범위한 측면에 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 프로게스틴은 노르게스티메이트, 노렐게스트로민, 메게스테롤 아세테이트, 드로스피레논, 메드록시프로게스테론, 노르에티노드렐, 노르에틴드론 또는 리네스트레놀, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
본원에 기술된 제제, 키트, 또는 방법의 측면 또는 실시양태 중 임의의 것에서, 호르몬(들)을 전달하는 방법은 경구 투여에 의해, 또는 경피, 임플란트, 또는 주사가능한 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 도면 및 상세한 설명 및 실시예를 참조함으로써 이해될 것이다.
도 1 (도 1)은 임상 연구 (실시예 1)에 등록한 여성 중 각 체중 카테고리에서 임신한 여성의 비율(%)을 보여주는 것이다.
(도 2 (도 2)는 임상 연구 (실시예 1)에 등록한 여성 중 각 BMI 카테고리에서 임신한 여성의 비율(%)을 보여주는 것이다.
도 3 (도 3)은 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 등록한 100명의 여성 중 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, 체중에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 보여주는 것이다.
도 3a (도 3a)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 1.5% 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, 체중에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 추정하는 통계학적 분석을 나타낸 것이다.
도 3b (도 3b)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 3% 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, 체중에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 추정하는 통계학적 분석을 나타낸 것이다.
도 4 (도 4)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 등록한 100명의 여성 중 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, BMI에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 보여주는 것이다.
도 4a (도 4a)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 1.5% 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, BMI에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 추정하는 통계학적 분석을 나타낸 것이다.
도 4b (도 4b)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 3% 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, BMI에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 추정하는 통계학적 분석을 나타낸 것이다.
도 5 (도 5)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 95% 신뢰도로 (2 표준 편차), 등록한 100명의 여성 중 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, 체중에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 보여주는 것이다.
도 5a (도 5a)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 68% 신뢰도로 (1 표준 편차), 등록한 100명의 여성 중 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, 체중에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 보여주는 것이다.
도 6 (도 6)은 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 95% 신뢰도로 (2 표준 편차), 등록한 100명의 여성 중 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, BMI에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 보여주는 것이다.
도 6a (도 6a)는 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되었을 때, 68% 신뢰도로 (1 표준 편차), 등록한 100명의 여성 중 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 달성하는 데 요구되는 용량으로서, BMI에 기초한 레보노르게스트렐의 용량을 보여주는 것이다.
모든 여성에게 그들의 BMI 또는 체중에 기초하여 피임 효과를 제공하는 데 요구되는 프로게스틴의 양을 측정하는 것에 관한 중요한 요구가 충족되지 못하고 있다. 작용 기전에 관한 특별한 이해로 제한하고자 하지 않으면서, 본 발명은 부분적으로는, 피임 효과는 약물은 그의 수용체에 대해 물리적으로 반응하거나, 또는 그에 결합하고, 그러므로, 약물 농도는 피임 효과에서 중요한 역할을 할 것이라는 원리에 기초한다는 것에 관한 이해를 전제로 한다. 추가로, 프로게스틴 양 (약물 농도)이 BMI 또는 체중이 다른 여성에서의 피임 효과에 미치는 영향을 이해함으로써, 본 발명자들은 BMI 또는 체중이 알려진 임의의 여성에 대해 효과를 제공하는 데 필요한 양을 결정할 수 있다. 피임 호르몬이 그의 수용체와 가역적으로 상호작용한다는 점을 고려하고, 생성되는 효과는 점유된 수용체에 비례한다고 가정할 때, 효과와 유리 약물의 농도 사이의 관계식은 하기와 같이 기재될 수 있다 (Goodman and Gilman's Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th edition, p. 44)
효과 = 최대 효과 (D)/(Kd + D) (식 1)
여기서 D는 순환 유리 약물의 농도이고, Kd는 약물-약물 수용체 복합체에 대한 해리 상수, 즉, 정방향 및 해리 결합 반응의 속도 상수의 비이다. 항정 상태의 혈장 중 순환 유리 약물의 농도 D는 식 (Goodman and Gilman's Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th edition, p. 21), 투여율 = CL x D (CL은 제거이고, 이는 임의의 특정 약물에 대한 상수이다)에 의하면, 투여율과 상관 관계가 있다. 그러므로, D = 투여율/CL. 식 1에서 이를 치환하면,
효과 = 최대 효과 x 투여율/CL/(Kd + 투여율/CL) (식 2)을 구할 수 있고,
여기서 최대 효과는 100% (즉, 임신율 = 0)이고, 효과는 주어진 체중 카테고리에 대한 실제 효율이다 (예컨대, 임신율 = 1.5%이면, 효과 = 98.5%이다).
본 발명자들이 각 여성에 대해 요구되는 프로게스틴의 개인맞춤형 투여량을 결정할 수 있도록 하는 데 필요한 데이터를 얻기 위해, 본 발명자들은 하기 실시예1에 제시되는 임상 시험을 수행하였다. 120 ㎍/일의 레보노르게스트렐 (LNG) 투여시, 각 체중 카테고리 중의 여성의 명수 및 1년의 기간 동안 임신한 여성의 비율(%)이 표 1에 제시되어 있고, 도 1에 그래프로 도시되어 있다. BMI에 기초한 유사 정보 및 임신율(%)은 표 1a 및 도 2에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure pct00001
<표 1a>
Figure pct00002
여성의 체중에 기초한 레보노르게스트렐의 요구되는 투여량 ( 30 ㎍ EE )
도 1에서, "임신율(%) 대 체중"을 검토하고, 프로게스틴 투여율이 120 ㎍ 레보노르게스트렐 (LNG)/일 (및 30 ㎍/일 EE)일 때, 90 파운드 초과 내지 120 파운드 미만인 여성의 경우, 1.5%의 임신율(%)이 허용가능하다는 사실을 인정하면, 식 2는 하기 식 3이 된다:
Kd = 1.827/CL (식 3).
1.5% 임신이 허용가능한 참고 수준이라는 점을 고려하고, Kd를 알고 있을 때, 식 2는 도 1, "임신율(%) 대 체중"에 제시된 레보노르게스트렐 패치에 대한 임의의 효과 수준을 위한 투여율을 찾는 데 사용될 수 있다. 식 3을 식 2로 치환할 때, 제거 CL은 소거되고, 계산에 포함되지 않는다는 점에 주의한다.
상기 공식을 사용하고, D에 대해 분리시키면, 하기 식을 얻을 수 있다:
D = (Kd * 효과)/(1 - 효과) (식 4).
식 2 및 3을 사용하여, 각각의 체중 카테고리에 대한 임신율에 기초하여 LNG의 추정 투여량 수준을 계산하였고, 이는 표 2에서 "LNG 수준"이라는 표제하에 2열에 제시되어 있다. 이는 90 내지 120 파운드 카테고리의 여성 (즉, 임신율이 1.5%인 여성)의 것 대비의 상대적인 투여량을 나타낸다. 추정 LNG 요구되는 투여율 (각각의 체중 카테고리에 대한 곡선 상의 최고 요구되는 용량 선택)이 표 2의 3열에 제시되어 있다. "요구되는 용량"이란, 참조 체중 카테고리 (이 경우, 90 내지 120 파운드/1.5% 임신율)에서 120 ㎍/일인 LNG 투여량과 동일하거나, 또는 실질적으로 동일한 효능을 달성하기 위해 여성의 혈액 내로의 전달이 요구되는 (그의 체중에 기초한) LNG의 투여량을 의미한다.
예를 들어, 120 내지 150 파운드 카테고리에서, 임신율은 2.66%였다. 그러므로,
D = (1.827 * 0.973)/(0.027) (식 5)
즉,
D = 67 ㎍/일 (식 6)
및
요구되는 용량 = 120 x 120/67 = 215 (식 7).
결과를 플롯팅하고, 회귀 분석을 수행한다.
표 2의 3열에 제시된 수준 미만의 레보노르게스트렐 투여량 수준으로 전달하면, 1.5% 초과의 임신율(%)을 얻게 될 것이다. 반대로, 표 2의 3열에 제시된 수준보다 높은 레보노르게스트렐 수준으로는 1.5% 미만의 임신율(%)을 얻을 수 있다. 확실하게는 상기 더 높은 레보노르게스트렐 투여량은 허용불가능한 부작용을 유발할 수 있는 투여량보다는 적은 양이어야 한다는 점에 주의하여야 한다.
본 발명자들은 1년의 기간 동안 100명의 여성에 대한 최대 허용가능한 임신율(%)은 3%인 것으로 간주하고 있다. 1.5% 임신율에 대해 상기 언급된 계산을 3% 임신율에 대해서 수행할 수 있고 (Kd = 3.705/CL), 이는 표 2의 4열 및 5열에 제시되어 있다.
<표 2>
Figure pct00003
연간 100명의 등록한 여성 중 1.5 내지 3건의 임신이 피임제 임상 연구에서의 허용가능한 임신율 범위인 바, 1.5% 내지 3%의 상기 언급된 임신율을 충족시키기 위한, 각각의 체중 카테고리에서의 전달되는 LNG의 양은 표 3에 제시되어 있다. 결과를 얻은 임상 연구는 1년 연구였기 때문에, (모든 대상체가 본 연구를 완료한 것은 아니지만) "100명의 등록한 여성"이 "연간 100명의 여성"에 대한 대리자인 것으로 간주될 수 있다.
<표 3>
Figure pct00004
도 3은 여성 체중에 따라 달라지는 양으로서, 여성에게 전달되어야 하는 LNG의 양, 즉, 요구되는 용량을 그래프로 보여주는 것이다. 두 곡선 사이의 면적은 등록한 여성 100 중 (도면 설명에서 "연간 100명의 여성"으로 표시) 1.5건 내지 3건의 임신이 이루어지게 되는 허용가능한 임신율을 허용하는 LNG 전달 투여율을 나타낸다.
그러므로, 본 발명자들의 발명의 목적은 표 3 및 도 3에 제시된 바와 같은 요구되는 양으로 레보노르게스트렐을 전달하여, 여성 체중에 의존하는 개인맞춤형 방식으로 여성을 치료하고자 하는 것이다.
예시적인 개인맞춤형 프로토콜에서, 각 여성은 초기에는 그녀의 체중 카테고리에서 최고 수준으로 치료받게 될 것이며, 더 높은 프로게스틴 수준으로 인해 부작용을 경험하게 될 경우, 수준은 그녀의 체중 카테고리의 최저 수준으로 감소될 것이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 각 여성은 그녀의 체중 카테고리 내에 있는 여성에 대하여 허용가능한 임신율을 제공하기 위해 결정된 용량 범위 내의 고정 용량으로 제공받는다.
여성의 BMI에 기초한 레보노르게스트렐의 요구되는 투여량 ( 30 ㎍ EE )
본 연구에 등록한 여성의 체중을 사용하여 상기 언급된 분석을 수행하였다. 여성의 BMI를 사용하여 동일한 분석을 수행할 수 있다. 실시예 1하에 표 1a 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, "임신율(%)과 BMI"의 관계는 "임신율(%)과 체중"의 관계와 유사하다. 여성의 체중에 기초하여 요구되는 투여량에 대해 수행된 것과 동일한 분석을 BMI를 사용하여 수행하였고, 데이터는 표 4 및 5에 제시되어 있으며, 도 4에 플롯팅되어 있다. 비록 치료 프로세스에서 의사가 대상체의 체중을 사용하는 것이 더 용이할 수 있지만, 그녀는 또한 BMI를 사용할 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 목적은 여성의 BMI에 의존하는 개인맞춤형 방식으로 여성을 치료하고자 하는 것이다.
도 4에서, LNG 요구되는 용량은 데이터 점과 가장 잘 적합된 선 상에 있다.
<표 4>
Figure pct00005
<표 5>
Figure pct00006
* 해당 BMI 카테고리에서는 임신이 일어나지 않음.
여성의 체중에 기초한 데이터의 통계학적 분석.
표 2 및 표 3과 연관된 데이터 점을 검토해 본 결과, 관계는 선형 또는 2차 관계일 수 있는 것으로 나타났고, 데이터는 개별 점에서 상당한 변동성을 가지고 있는 바, 데이터의 통계학적 분석을 수행하였다. 적용가능한 1차 및 2차 방정식은 각각 0.85 및 0.91인 상관 계수 R2 및 10 ㎍ 내의 표준 오차를 가졌다. 비록 플롯이 매우 유사할 수도 있겠지만, 2차 방정식의 상관 계수가 약간 더 높았기 때문에, 본 발명자들은 2차 방정식에 기초하여 데이터를 제시하는 것으로 선택하였다. 1.5% 및 3% 임신율 (30 ㎍ EE)에 대해 적용가능한 그래프 및 관련된 통계학적 정보는 여성의 체중에 기초한 데이터에 대해서는 도 3a 및 3b에 제시되어 있는 바와 같다.
도 3a에 명시되어 있는 바와 같이, 결과적으로 얻은 내재 방정식은
Y = -0.0084X2 + 5.1893X - 375.79이고,
여기서
Y = LNG의 요구되는 1일 용량 추정치 (㎍/d)이고,
X = 여성의 체중 (파운드)이다.
추가로, 결정 계수, 또는 R2는 대략 91%이며, 추정치의 표준 오차는 44.2 ㎍이다. 따라서, 상기 방정식은, LNG의 정확한 양을 적절한 신뢰 수준 (신뢰 한계)으로 확실하게 처방할 수 있도록 하기 위해, 하기와 같이 수정될 수 있으며,
Y = -0.0084X2 + 5.1893X - 375.79 + Z(44.2)
여기서
Z는 원하는 신뢰 수준을 얻기 위해 적용될 수 있는 계수를 나타낸다 (예컨대, 계수 1은 68% 신뢰 수준을 내포하고, 2는 95.5% 신뢰 수준을 내포할 것이며, 계수 3은 99.7% 신뢰 수준을 내포할 것이고; Z=0은 값이 표준 오차를 고려하지 않은 것이며, 도 3에서와 같이 선 상의 정확한 값을 나타내는 것임을 내포하고 있다). 다른 변수는 상기 명시된 것과 동일하다. 예를 들어, 신뢰 수준이 95.5%라고 가정할 때, 150 파운드 여성을 위해 요구되는 1일 용량은 하기와 같이 결정될 것이다:
-0.0084(150)2 + 5.1893(150) - 375.79 + 2(44.2) = 302 ㎍.
302 ㎍이라는 1일 용량은, 해당 값이 연간 100명의 여성 중 1.5% 임신율로 임신이 이루어지게 하는 95.5% 신뢰도로 150 파운드 여성에게 처방될 수 있는 레보노르게스트렐의 상한 경계값을 나타낸다.
3% 임신율에 대하여 유사한 분석을 수행하였고, 데이터 및 생성된 그래프는 도 3b에 제시되어 있다.
그래프 3b에서 3% 임신율에 대하여 명시된 바와 같이, 결과적으로 얻은 내재 방정식은
Y = -0.0041X2 + 2.5504X - 184.36이고,
여기서
Y = LNG의 요구되는 용량 추정치 (㎍/d)이고,
X = 여성의 체중 (파운드)이다.
추가로, 결정 계수, 또는 R2는 대략 91%이며, 추정치의 표준 오차는 21.8 ㎍이다. 따라서, 상기 방정식은, LNG의 정확한 양을 적절한 신뢰 수준 (신뢰 한계)으로 확실하게 처방할 수 있도록 하기 위해, 하기와 같이 수정될 수 있으며,
Y = -0.0041X2 + 2.5504X - 184.36 - Z (21.8)
여기서
Z는 원하는 신뢰 수준을 얻기 위해 적용될 수 있는 계수를 나타낸다 (예컨대, 계수 2는 95.5% 신뢰 수준을 내포할 것이며, 계수 3은 99.7% 신뢰 수준을 내포할 것이다). 다른 변수는 상기 명시된 것과 동일하다. 예를 들어, 신뢰 수준이 95%라고 가정할 때, 150 파운드 여성을 위해 요구되는 용량은 하기와 같이 결정될 것이다:
-0.0041(150)2 + 2.5504(150) -184.36 - 2(21.8) = 62.4 ㎍.
62.4 ㎍이라는 1일 용량은, 해당 값이 연간 100명의 여성 중 3건의 임신이 이루어지게 되는 임신율을 제공하게 되는 95.5% 신뢰도로 150 파운드 여성에게 처방될 수 있는 레보노르게스트렐의 하한 경계값을 나타낸다.
표 6 및 도 5에는 상기 기술된 수정된 방정식에 의해 결정된 바와 같은 다양한 여성 체중 카테고리에 대하여 95.5% 신뢰 수준에서 (2 표준 편차 단위, 즉, 2 σ) 요구되는 레보노르게스트렐 수준의 최대 및 최소 용량이 요약되어 있다.
<표 6>
Figure pct00007
표 6a 및 도 5a에는 상기 기술된 수정된 방정식에 의해 결정된 바와 같은 다양한 여성 체중 카테고리에 대하여 68% 신뢰 수준에서 (1 표준 편차 단위, 즉, 1 σ) 요구되는 레보노르게스트렐 수준의 최대 및 최소 용량이 요약되어 있다.
<표 6a>
Figure pct00008
표 7 및 도 6에는 다양한 여성 BMI 카테고리에 대하여 95.5% 신뢰 수준에서 (2 표준 편차 단위, 즉, 2 σ) 요구되는 레보노르게스트렐 수준의 최대 및 최소 용량이 요약되어 있다.
<표 7>
Figure pct00009
표 7a 및 도 6a에는 다양한 여성 BMI 카테고리에 대하여 68% 신뢰 수준에서 (1 표준 편차 단위, 즉, 1 σ) 요구되는 레보노르게스트렐 수준의 최대 및 최소 용량이 요약되어 있다.
<표 7a>
Figure pct00010
상이한 에티닐 에스트라디올 수준에서의 레보노르게스트렐의 요구되는 투여량
도 3, 3a 및 3b에는 LNG와 함께 공동 투여된 에티닐 에스트라디올 (EE)이 약 30 ㎍/일일 때의 레보노르게스트렐의 요구되는 수준이 요약되어 있다. 그러나, 에티닐 에스트라디올은 SHBG에 결합하고, 이 프로세스에서, 에티닐 에스트라디올은 결합된 LNG 중 일부를 유리시킨다. 그러므로, 약 30 ㎍ 초과 또는 미만의 EE가 피임용 제제로부터 전달된다면, 도 3, 3a 및 3b에 제시된 요구되는 수준은 그에 따라 수정되어야 할 것이다. 특허 출원 PCT/US2016/033024 (WO2016187269)에서는 "하기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명자들은 전달되는 10 ㎍/일의 EE마다, 혈장 중 순환하는 유리 LNG의 양은, 전달되는 레보노르게스트렐의 양을 증가시키지 않으면서, 300 피코그램/ml만큼씩 증가된다는 것을 실험적으로 측정하게 되었다"라고 언급하고 있다. 상기 수준은 대략 항정 상태 수준인 1 ml당 1,500 피코그램 LNG의 20%에 상응한다. 그러므로, 요구되는 LNG 수준은 임의 수준의 동반되는 EE에 대해 계산될 수 있다. 표 8에는 각각 20 ㎍ 또는 40 ㎍ EE를 함유하는 두 제제에 대한 LNG 요구량이 요약되어 있다. 비록 상기 논의는 EE에 관한 것이기는 하지만, 다른 에스트로겐계 화합물, 예컨대 에스트라디올, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 이소플라본 또는 쿠메스탄이 EE 등가량으로, 즉, 에스트로겐 수용체에 대해, SHBG에 대해, 또는 그 둘 모두에 대해 유사한 영향을 미치는 양으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "약"이란, 일반적으로 +/- 10%를 의미하며, 그에 따라, 예컨대, "약 30 ㎍"은 27 내지 33 ㎍을 의미한다.
<표 8>
Figure pct00011
표 8에 제시된 데이터는 표 3의 것에 상응하지만, 각각 20 ㎍ 또는 40 ㎍의 공동 전달된 EE의 수준에 대해 20%만큼씩 증가 또는 감소된 것이다. 표 7은 신뢰 수준을 포함하지 않으며, 즉, Z=0이다. 20 및 40 ㎍ EE 경우, 95% 신뢰도를 위한 LNG의 요구되는 투여량 수준은 표 6의 LNG 투여량 수준을 20%만큼씩 증가 또는 감소시킴으로써 계산될 수 있다 (데이터는 제시되지 않음). 그러므로, 본 발명의 또 다른 목적은 공동 투여되는 EE의 임의 수준에 대한 레보노르게스트렐의 등가 투여량 수준을 제공하고자 하는 것이다.
그러므로, 본 발명은 WO2016187269에 개시된 바와 같이, 에스트로겐이 존재하지 않고, 예컨대, <10 ㎍/d의 에티닐 에스트라디올과 같이, 단지 소량의 에스트로겐만이 존재하는 실시양태를 포함한다. 다른 실시양태는 이 또한 WO2016187269에 개시된 바와 같이, 에스트로겐 또는 프로게스틴 이외의 다른 또는 그에 대해 추가로 하나 이상의 SHBG 결합 리간드, 즉, 비-프로게스틴 결합 리간드를 포함한다. WO2016187269, 예컨대, 도 1에 도시된 바와 같이, 프로게스틴 혈장 수준과, 에티닐 에스트라디올의 전달량 사이는 선형 관계이며, 이를 통해 임의 용량의 에티닐 에스트라디올에 대하여 적절하게 조정된 프로게스틴의 용량을 쉽게 계산할 수 있다. 본 발명의 예시적인 실시양태에서, 프로게스틴이 LNG일 경우, 및 공동 전달되는 EE의 양이 30 ㎍/일 미만인 경우에 이때 30 ㎍/일 미만으로 전달되는 EE의 1 ㎍/일 감소시마다, 혈장 중 유리 LNG의 양은 30 피코그램/ml만큼 감소되고, 공동 전달되는 EE의 양이 30 ㎍/일 초과인 경우에 이때 30 ㎍/일 초과로 전달되는 EE의 1 ㎍/일 증가시마다, 혈장 중 유리 LNG의 양은 30 피코그램/ml만큼 증가된다.
한편, 일부 프로게스틴은 SHBG에 결합하지 않거나, 또는 SHBG에 단지 불충분하게 결합한다 (예컨대, 테스토스테론의 SHBG에의 친화도와 비교하였을 때, SHBG에의 결합 친화도는 20% 미만). 하기 논의 및 또한 WO2016187269를 참조한다. 그러므로, 상기 프로게스티의 순환량은 에스트로겐 (또는 다른 SHBG 결합 리간드) 존재에 영향을 받지 않고, 상기 프로게스틴의 용량은 에스트로겐의 존재 또는 부재를 고려하여 수정될 필요도 없다. 따라서, 예컨대, "저체중 여성" (예컨대, <150 lbs 또는 BMI <25)에게 150 ㎍/d 노렐게스트로민을 전달하고, "중간 체중의 여성" (예컨대, 150 내지 <250 lbs 또는 BMI <30)에게 225 ㎍/d 노렐게스트로민을 전달하고, "과체중 여성" (예컨대, ≥250 lbs 또는 BMI ≥30)에게 335 ㎍/d 노렐게스트로민을 전달하는 피임 제품은 20 ㎍/d 에티닐 에스트라디올, 30 ㎍/d 에티닐 에스트라디올, 40 ㎍/d 에티닐 에스트라디올, 또는 0 ㎍/d 에티닐 에스트라디올과 함께 조합하여 전달될 때, 대략 동일한 양의 프로게스틴을 포함하고, 전달하게 될 것이다.
상기 논의는 주어진 치료 기간 내내 고정량의 EE 및 LNG가 전달된다는 관점에서 이루어진 것이다. 그러나, 통상의 기술자는 EE, 또는 또 다른 에스트로겐, 또는 또 다른 SHBG 결합 리간드의 1일량은 치료 기간 동안 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이에, 예를 들어, EE의 양은 예컨대, 매일 또는 매주, 치료 기간 동안, 예컨대, 5 내지 40 ㎍/d로 달라질 수 있다. 이러한 경우, LNG의 전달량의 임의적으로 상기 논의된 바와 같이 EE 양에 기초하여 조정된다. 따라서, 예컨대, 전달되는 EE의 변화가 작다면, 또는 유리 프로게스틴 수준에 미치는 영향이 요구되는 경우라면, 이때는 프로게스틴의 양을 조정할 필요는 없다.
유사하게, EE는 상이한 SHBG 결합 리간드와 함께 조합하여 투여될 수 있거나, 또는 EE 이외의 다른 SHBG 결합 리간드는 치료 전 기간 동안 또는 그의 일부의 기간 동안 EE 대신으로 치환될 수 있다.
유사하게, LNG 또는 다른 프로게스틴의 양은 주어진 치료 기간 동안, 전형적으로는, 본원에 기술된 바와 같이 계산된 적용가능한 체중 또는 BMI 카테고리에 대한 범위 내에서 달라질 수 있다.
명확하게 하기 위해, EE 또는 LNG, 또는 그 둘 모두의 양은 매일 또는 매주 달라질 수 있다. EE는 5 내지 40 μ/일로 달라질 수 있고, 전달량이 명세서 섹션 및 실시예에 기술된, 특정 체중 또는 BMI 카테고리에 대한 수준 범위 내에 있는 한, LNG 또한 달라질 수 있다. EE 및 LNG가 또한 휴약 기간 동안에 전달된다면, EE 및 LNG의 양 또한 상기 기간에 달라질 수 있다 (미국 특허 9198920, 9198919, 9198876, 9192614).
여성의 BMI에 기초한 데이터의 통계학적 분석.
다시, 표 4 및 표 5와 연관된 데이터 점을 검토해 본 결과, 관계는 선형 또는 2차 관계일 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 데이터는 개별 점에서 상당한 변동성을 가지고 있는 바, 데이터의 통계학적 분석을 수행하였다. 적용가능한 1차 및 2차 방정식은 1.5 및 3% 임신율, 둘 모두에 대하여 0.73인 상관 계수 R2를 가졌다. 1.5% 임신율 (1차 대 2차) 뿐만 아니라, 3% 임신율 (1차 대 2차)에 대한 표준 오차는 서로 10 ㎍ 범위 내에 있었다. 상관 계수는 체중에 기초한 것보다는 상당히 더 낮고, 이는 LNG의 요구되는 용량은 BMI보다는 체중과 더 우수한 관계를 가진다는 것을 시사한다. 본 발명자들은 도 3a 및 3b 중의 상응하는 체중과는 용이한 비교를 위해, 2차 방정식에 기초하여 도 4a 및 4b를 작성하는 것을 선택하였다.
상기 명시된 바와 같이, 내재 방정식이 하기 제시되어 있으며, 여기서 기호 Y 및 X는 상기 제시되어 있다. 상관 계수 R2는 0.73이고, 표준 오차는 94.3 ㎍이다.
Y = 0.051X2 + 7.8429X - 13.14.
앞서 논의된 바와 같이, 상기 방정식은, LNG의 정확한 양을 95.5% 신뢰 수준으로 제공하기 위해, 즉, 상기 신뢰 수준으로 확실하게 처방할 수 있도록 하기 위해, 하기와 같이 수정될 수 있다. 즉,
Y = 0.051X2 + 7.8429X -13.14 + 188.6
예를 들어, 신뢰 수준이 95.5%라고 가정할 때, BMI가 27.5인 여성에 대한 LNG의 요구되는 1일 용량은 하기와 같이 결정될 것이다
0.051(27.5)2 + 7.8429(27.5) -13.14 + 188.6 = 430 ㎍.
430 ㎍이라는 LNG 1일 투여량은, 해당 값이 연간 100명의 여성 중 1.5% 임신율로 임신이 이루어지게 하는 95.5% 신뢰도로 BMI가 27.5인 여성에게 처방될 수 있는 레보노르게스트렐의 상한 경계값을 나타낸다. 3% 임신율에 대하여 유사한 분석을 수행하였고, 결과는 도 4b에 제시되어 있다.
도 4b로부터 생성된 방정식은
Y = 0.0257X2 + 3.8143X - 5.1964이고,
여기서 Y는 LNG의 요구되는 용량 추정치 (㎍)이고, X는 여성의 체중 (파운드)이다.
상관 계수, R2는 0.73이며, 표준 오차는 46.8이다. 상기 방정식은 95.5% 신뢰 수준을 제공하기 위해 하기와 같이 수정될 수 있다
Y = 0.0257X2 + 3.8143X - 98.8.
예를 들어, 신뢰 수준이 95%라고 가정할 때, BMI가 25인 여성을 위해 요구되는 용량은
0.0257(25)2 + 3.8143(25) - 98.8 = 26이 결정될 것이다:
표 7 및 도 6에는 상기 기술된 수정된 방정식에 의해 결정된 바와 같은 다양한 여성 BMI 카테고리에 대하여 95% 신뢰도에서 요구되는 레보노르게스트렐 수준의 최대 및 최소 용량이 요약되어 있다.
도 3, 4, 5 및 6에서 알 수 있는 바와 같이, 연간 100명의 여성 중 1.5 내지 3%의 임신율을 달성하는 요구되는 LNG 1일 투여량은 여성의 체중 또는 BMI가 증가함에 따라 증가한다. 그러므로, 또 다른 실제 접근법은 동일한 제제를 사용하여 체중이 200 파운드 초과인 모든 여성을 치료하는 것이다. 예를 들어, 30 ㎍ EE/일로 공동 투여받는 여성의 경우, LNG 등가량 수준은 350 ㎍/일 (1.5%의 임신 수준의 위해), 및 200 ㎍/일 (3%의 임신 수준의 위해)이 될 것이다. 260 ㎍/일인 중간 수준도 제조될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 목적은 예컨대, 각각 a) 제1 환제 350 ㎍ LNG, 30 ㎍ EE, b) 제2 환제 275 ㎍ LNG, 30 ㎍ EE, c) 제3 환제 200 ㎍ LNG, 30 ㎍ EE를 함유하는 환제와 같은, 3가지 투여 형태를 제조함으로써 200 파운드 초과인 여성을 치료하고자 하는 것이다. 의사는 초기에 과체중 여성에게 환제 (a)를 처방할 수 있다. 더 높은 프로게스틴 전달량으로 인해 부작용이 발생한다면, 의사는 임의적으로 환제 (b)를 처방할 수 있다. 프로게스틴 양으로 인해 여전히 부작용이 지속된다면, 의사는 임의적으로 환제 (c)를 처방할 수 있다. 20 ㎍/일 EE에서 동일한 투여 형태가 과체중 여성을 위해 투여될 수 있고, 단, 예외적으로, LNG 투여량 수준은 각각 환제 a) 420 ㎍ LNG, b) 330 ㎍ LNG 및 c) 240 ㎍ LNG (Z=0)에 대한 것이 될 것이다. BMI가 높은 여성을 위해, 유사한 제제가 제조될 수 있고, 예를 들어, BMI가 40 초과인 여성을 위한 3개의 LNG 투여량 수준은 a) 400 ㎍ LNG, b) 340 ㎍ LNG 및 c) 275 ㎍ LNG일 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 프로게스틴 (뿐만 아니라, 에스트로겐)은 SHBG에 결합하여, 그에 결합된 다른 호르몬을 대체할 수 있는 능력을 가진다. 따라서, 프로게스틴은 SHBG로부터 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론을 대체함으로써 이들 호르몬을 혈액 내로 순환시킬 수 있는 능력을 가진다. 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론은 예컨대, 얼굴 및 몸에 나는 털 증가, 여드름 또는 지성 피부, 생리 불순, 남성형 대머리를 비롯한, 남성적 신체적 특성 등과 같은 남성화 부작용을 여성에게 유발할 수 있는 안드로겐이다. 그러므로, 본 발명자들의 발명에는 SHBG에 대한 결합 친화도가 더 낮은 프로게스틴 분자가 바람직할 것이다. SHBG에 대한 스테로이드의 상대적인 결합 친화도는 (테스토스테론은 100) 베스트팔(Westphal) 등에 의해 요약되었다 (Steroid-Protein Interactions II, Springer-Verlag, p. 256 (1986)). SHBG에 대한 결합 비교 친화도가 20% 미만인 프로게스틴으로는 메드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 노르에티노드렐, 노르에틴드론, l-노르게스트렐, 노르게스티메이트, 드로스피레논, 노렐게스트로민 및 메게스테롤 아세테이트를 포함한다. 그러므로, 본 발명자들의 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 피임용 제제에 SHBG에의 테스토스테론의 친화도와 비교하였을 때, SHBG에 대한 결합 친화도가 20% 미만인 프로게스틴 분자를 사용하고자 하는 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 레보노르게스트렐 및 다른 선택된 프로게스틴의 공지된 특징에 기초하여, 얼마 만큼의 또 다른 프로게스틴, 또는 프로게스틴의 조합이 본 발명의 피임용 제제 중의 레보노르게스트렐을 대신할 수 있는지를 결정할 수 있다. 레보노르게스트렐과 비교하여 또 다른 프로게스틴의 등가 투여량을 결정하는 데 유용한 파라미터로는 효력, (선택된 투여 경로를 통한) 생체이용률 및/또는 SHBG 결합 친화도를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
에스트로겐 및 프로게스틴의 등가 농도 또한 시험관내 또는 생체내 검정법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 및 생체내 검정법 둘 다를 사용하여 다양한 프로게스틴의 상대적인 효력을 비교한, 문헌 [Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996)]; [Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999)]; 및 [Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)]을 참조할 수 있다. 또한, 예를 들어, 문헌 [Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supp (Oct 2000), pp. 2-6]도 참조할 수 있다.
대략적인 등가량을 결정하기 위해 시판되는 피임 제품을 생각해 볼 수 있다. 예를 들어, 미국에서 승인받은 경구용 피임 제품은 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올과 함께 하기 조합:
0.15 mg 데소게스트렐 + 0.03 mg 에티닐 에스트라디올;
0.15 mg 레보노르게스트렐 + 0.03 mg 에티닐 에스트라디올;
3 mg 드로스피레논 + 0.03 mg 에티닐 에스트라디올;
1.5 mg 노르에틴드론 아세테이트 + 0.03 mg 에티닐 에스트라디올; 및
20 ㎍ 에티닐 에스트라디올과 함께 하기 조합:
3 mg 드로스피레논 + 0.02 mg 에티닐 에스트라디올;
0.1 mg 레보노르게스트렐 + 0.02 mg 에티닐 에스트라디올;
1 mg 노르에틴드론 아세테이트 + 0.02 mg 에티닐 에스트라디올을 포함한다.
상기 정보로부터, 주어진 용량, 예컨대, 120 ㎍/d의 LNG 대신 120 ㎍/d 데소게스트렐, 1.0 mg/d 노르에틴드론 아세테이트, 또는 2.0 mg/d 드로스피레논으로 대체할 수 있다는 것을 알 수 있다. 유사하게, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐의 등가량을 결정할 수 있다.
미국에서 승인받은 유일의 경피용 제품은 0.15 mg/d 노렐게스트로민 및 0.035 mg/d 에티닐 에스트라디올을 전달하며, 그로부터 120 ㎍/d LNG가 150 ㎍/d 노렐게스트로민에 대해 대략적으로 등가인 것으로 추정될 수 있다.
비록 상이한 치료 요법이 사용될 수는 있지만, 본원에 기술된 용량은 3주 동안의 치료 ("치료 기간") 및 1주 동안 휴약 ("중간의 휴지 기간")으로 이루어진 연속된 치료 사이클 동안 1일당 전달되는 프로게스틴 및 에스트로겐의 양에 기초한다.
본 발명에서는 경구용 제제가 바람직하지만, 다른 약물 전달 접근법, 예컨대, 예컨대 경피 (피동식, 이온영동식, 미세바늘), 경점막 (질내를 포함하나, 이에 제한되지 않음), 또는 주사에 의한 것도 사용될 수 있다.
경구 전달을 위해, 투여 단위당 (즉, 환제 1개당) 호르몬의 양은 본원에서 논의된 바와 같은 대략적인 요구되는 용량이다. 이에, 예컨대, 30 ㎍/d EE 하에 LNG의 요구되는 용량이 90 ㎍/d인 경우, 이때, 각 환제는 전형적으로 90 ㎍/d LNG 및 30 ㎍/d EE를 포함하게 될 것이다. 간에서 대사율이 높은 호르몬의 경우, 적절하게 조정되어야 할 것이다. 대상체가 그녀의 체중 카테고리에 대한 최고 수준으로 LNG를 투여받게 되는 방법 또한 포함된다. 더 많은 양의 프로게스틴으로 인해 부작용이 발생한다면, 수준은 부작용이 최소화되거나, 또는 제거되는 허용가능한 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 프로게스틴 (예컨대 LNG)의 투여량이 그녀의 체중 카테고리에 대한 최저 수준 미만으로까지 떨어지지 않아야 하는데, 그렇지 않을 경우, 임신 위험은 100명의 등록한 여성 중 임신율이 3% 초과로 증가하게 될 것이다.
상기 기술된 바와 같은 본 발명은 예시적이고, 제한하는 것은 아니라는 것이 자명할 것이다. 이에, 예컨대, <110 파운드, ≥110 내지 <130 파운드, ≥130 내지 <150 파운드, ≥150 내지 <170 파운드, ≥170 내지 190 파운드, ≥190 내지 210 파운드, ≥210 내지 230 파운드, ≥230 내지 250 파운드, 및 ≥250 파운드 또는 <125 파운드, ≥125 내지 <150 파운드, ≥150 내지 <175 파운드, ≥175 내지 <200 파운드, ≥200 내지 225 파운드, ≥225 내지 250 파운드, ≥250 내지 275 파운드, ≥275 내지 300 파운드, 및 ≥300 파운드와 같은 상이한 체중 카테고리가 사용될 수 있다. 해당 체중 카테고리에 대한 임신율이 상기 예시된 바와 같이, 1.5% 또는 3%일 수 있는 최대 허용가능한 임신율을 초과하지 않거나, 또는 임신율이, 특정 제조사 또는 건강 관리 제공자가 허용가능하다고 간주하는, 예컨대, 2%, 2.5%, 3%, 또는 심지어 3.5%인 또 다른 임신율일 수 있는 체중 카테고리를 선택하는 것이 필수적이다. 일반 집단의 경우, 약 3%를 초과하는 임신율이 허용가능할 것으로 보여질 가능성은 없지만, 예컨대, 외인성 프로게스틴과 연관된 역효과를 받기 쉬운 여성과 같은, 여성의 하위집단에 대해서는 허용가능할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 체중 대신 BMI를 사용할 수 있고, BMI 카테고리 (예컨대, 도 4 및 6, 및 표 5 및 8 참조), 예컨대, < 18.5 kg/㎡, ≥18.5 kg/㎡ 내지 < 25 kg/㎡, ≥25 kg/㎡ 내지 <30 kg/㎡, 및 ≥30 kg/㎡ 또는 <18.5 kg/㎡, ≥18.5 kg/㎡ 내지 < 22 kg/㎡, ≥22 kg/㎡ 내지 <25 kg/㎡, ≥25 kg/㎡ 내지 <28 kg/㎡ 및 ≥30 kg/㎡에 기초한 용량을 선택하고, 투여할 수 있다.
예컨대, 중간의 휴지 기간 동안 저용량 프로게스틴, 저용량 에스트로겐, 또는 저용량 프로게스틴 및 에스트로겐 사용을 포함하는 투약 요법과 관련하여, 예컨대, US9198876, US9192614, US9198919, 및 US9198920을 비롯한, 많은 공개문헌을 참조할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 경점막 (예컨대, 설하, 얇은 막) 및 경피를 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 경로를 통한 투여용으로 제제화될 수 있다. 본 조성물은 장기 지속 가역 피임 (LARC) 장치, 예컨대 자궁내 장치 (IUD) 및 임플란트 내의 것으로 제제화될 수 있다. 경구 및 설하 투여는 특히 예를 들어, EE 또는 17 β-에스트라디올보다 SHBG에 대한 결합 친화도가 더 적은 SHBG 리간드를 전달하는 데 특히 적합할 수 있는데, 그 이유는 다른 경로에 의해서는 효과적으로 전달될 수 없는 더 많은 다량의 상기 리간드가 요구될 수 있기 때문이다.
본 발명의 조성물 및 적합한 담체를 함유하는 제약 제제, 또는 제제는 정제, 캡슐제, 카세제, 펠릿, 환제, 분제, 또는 과립제를 포함하는 고체 투여 형태; 액제, 분제, 유체 에멀젼, 유체 현탁제, 반고체, 연고, 페이스트, 크림제, 겔제 또는 젤리, 폼 및 방출 제어형 데포 엔티티를 포함하는 국소용 투여 형태; 경피용 제제, 질 링, 협측용 제제; 및 임플란트일 수 있다.
활성 성분은 제약상 허용되는 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 항산화제, 보존제 등과 함께 조성물로 제제화된다는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 ["Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)]; ["Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 8th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)], 또는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)]과 같은 다수의 약리학 참고문헌이 가이던스를 위해 이용가능하다.
경피용 조성물은 전달하고자 하는 선택된 호르몬에 의존하여, 널리 공지된 방법에 따라 제제화된다. 예시적인 실시양태에서, LNG는 접착성 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 피부 투과 증진제 및 실시예에 기술된 바와 같은 다른 부형제를 포함하는 경피 전달 시스템으로부터 전달된다 (또한 미국 특허 번호 7,045,145 및 7,384,650 참조). 다른 프로게스틴의 전달은 또한 피부 투과 증진제 사용하에, 또는 그를 사용하지 않고 달성될 수 있다 (예컨대, WO 2013/112806 A2 참조).
본 발명의 조성물은 바람직하게, 1일 (예컨대, 경구용) 또는 매주 (예컨대, 경피용) 투여량이 적절한 순차적인 투여를 위해 배열되어 있는, 키트 또는 패키지 형태로 제조된다. 따라서, 본 발명의 다른 예시적인 실시양태는 동시 고정 순서로 다중의 투여 단위로 피임용 조성물을 함유하는 제약 패키지이며, 여기서 투여 단위의 순서 또는 배열은 1일 또는 매주 투여의 단계에 상응하는 것인 제약 패키지를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 키트 또는 패키지는 피임 치료 사이의 휴약 기간 동안 사용하기 위한 위약 또는 저용량 형태를 함유한다. 이는 일괄하여 "치료 사이클"을 포함하는, "치료 기간" 사이의 "중간의 휴지 기간"으로 지칭된다. 위약 또는 저용량 형태는 피임상 유효량의 성분을 함유하지 않는, 상이한 크기 또는 색상의 투여 형태 (예컨대, 환제 또는 패치)를 비롯한 임의 형태를 취할 수 있다. 대안적으로, 패키지는 "블랭크", 예컨대, 예를 들어, 경구용 투여 형태의 블리스터 팩 내에 28개의 블리스터 중 7개, 또는 경피용 패키지에서 4개의 구획 중, 속이 비어있는 1개의 구획을 함유할 수 있다.
LARC 장치, 예컨대, IUD 및 임플란트는 전형적으로 오직 프로게스틴만을 함유하도록 제제화된다. 상기 장치는 장치로부터 전달되는 순환 프로게스틴의 양을 증가시키고, 그의 효능을 증가시키기 위해 비-프로게스틴 SHBG 리간드로 보충될 수 있다.
하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 기술하기 위해 제공된다.
실시예
실시예 1.
임상 시험에, 미국 102곳의 연구 현장에서 18세 이상의 건강한 여성 2,032명이 등록하였다. 이는 120 ㎍/일의 레보노르게스트렐 (LNG) 및 30 ㎍/일의 에티닐 에스트라디올 (EE)을 전달하는 경피용 패치의 효과를 연구하는 개방 표지, 13 사이클 시험 (1년)이었다. 각 사이클에 대한 치료 요법은 3회 연속 7일 패치 (21일), 이어서, 1주 동안 1회의 패치 부재였다.
상이한 체중 카테고리 (파운드)에 속하는, 등록한 여성이 표 1의 제2열에 제시되어 있다.
13 사이클 기간 동안 임신한 여성의 비율은 표 1의 3열에 제시되어 있다. 각각의 체중 카테고리에서 임신한 여성의 비율(%)의 그래프 또한 도 1에 그래프로 도시되어 있다.
시험에 등록한 여성의 BMI를 사용하여 동일한 분석을 수행하였다. 적용가능한 데이터는 도 2에 플롯팅되어 있고, 각 BMI 카테고리에 대한 곡선 상의 임신율(%)은 표 1a에 열거되어 있다.
임신율(%) 대 BMI과 관련된 그래프는 도 2에 제시되어 있다.
실시예 2
프로게스틴은 하기 양으로 투여되는 LNG이고, 에스트로겐은 30 ㎍/d로 투여되는 에티닐 에스트라디올인 프로게스틴 및 에스트로겐을 투여함으로써 본 발명의 방법을 수행한다. 대안적으로, 프로게스틴은 LNG 등가량으로 투여되는 상이한 프로게스틴이고, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 등가량으로 전달되는 상이한 에스트로겐이고/거나, 에티닐 에스트라디올 또는 다른 에스트로겐은 더 높은 양 또는 더 낮은 양으로 투여되고, 프로게스틴의 양은 상기 기술된 바와 같이 조정된다.
구성 제품 1:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍ /일)
120 파운드 이하, 100 내지 120
120 내지 <150 파운드, 105 내지 215
150 내지 <180 파운드, 150 내지 315
180 내지 <210 파운드, 180 내지 365
210 내지 <240 파운드, 180 내지 320
240 내지 <270 파운드, 225 내지 460
270 파운드 이상, 225 내지 460.
구성 제품 2:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
90 내지 <120 파운드, 100 내지 120
120 내지 <150 파운드, 100 내지 260
150 내지 <180 파운드, 120 내지 335
180 내지 <210 파운드, 145 내지 390
210 내지 <240 파운드, 165 내지 435
240 내지 <270 파운드, 180 내지 460
270 파운드 이상, 185 내지 475
구성 제품 3:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
90 내지 <120 파운드, 100 내지 215
120 내지 <150 파운드, 100 내지 313
150 내지 <180 파운드, 100 내지 375
180 내지 <210 파운드, 126 내지 433
210 내지 <240 파운드, 147 내지 476
240 내지 <270 파운드, 161 내지 503
270 파운드 이상, 167 내지 516
구성 제품 4:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
90 내지 <120 파운드, 100 내지 125
120 내지 <150 파운드, 100 내지 220
150 내지 <180 파운드, 150 내지 315
180 내지 <210 파운드, 175 내지 375
210 내지 <240 파운드, 175 내지 425
240 내지 <270 파운드, 175 내지 475
270 파운드 이상, 200 내지 475
구성 제품 5:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
≤ 150 파운드, 120
150 내지 210 파운드, 240
>210 파운드, 360
구성 제품 6:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
≤ 180 파운드, 120
180 내지 240 파운드, 240
>240 파운드, 360
구성 제품 7:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
≤ 120 파운드, 120
120 내지 <180 파운드, 200
180 내지 270 파운드, 275
270 파운드 이상, 350
구성 제품 8:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
≤ 150 파운드, 120
150 내지 250 파운드, 180
>250 파운드, 230
구성 제품 9:
BMI 카테고리 LNG 요구되는 용량 (㎍/일)
≤ 22.5 100 - 192
> 22.5 ≤ 27.5 135 - 273
> 27.5 ≤ 32.5 106 - 215
> 32.5 ≤ 37.5 173 - 350
> 37.5 ≤ 42.5 267 - 541
> 42.5 ≤ 47.5 182 - 370
> 47.5 ≤ 52.5 278 - 563
구성 제품 10:
BMI 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
≤ 22.5 95 - 378
> 22.5 ≤ 27.5 135 - 430
> 27.5 ≤ 32.5 106 내지 484
> 32.5 ≤ 37.5 173 - 541
> 37.5 ≤ 42.5 267 - 601
> 42.5 ≤ 47.5 182 - 663
> 47.5 ≤ 52.5 278 - 728
구성 제품 11:
BMI 카테고리 LNG 용량 (㎍/일) ≤ 22.5 95 - 283
> 22.5 ≤ 27.5 135 - 335
> 27.5 ≤ 32.5 106 - 390
> 32.5 ≤ 37.5 173 - 447
> 37.5 ≤ 42.5 267 - 507
> 42.5 ≤ 47.5 182 - 569
> 47.5 ≤ 52.5 278 - 633
구성 제품 12:
BMI 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
< 27.5 120
≥27.5 < 37.5 240
≥37.5 360
관련된 예시적인 실시양태에서, 체중 또는 BMI 카테고리는 예컨대, "> 42.5 ≤ 47.5"는 "≥42.5 < 47.5"인 것과 같이, 하한은 포함하고, 상한은 배제한다. 추가로, 본 발명의 특정 관련된 예시적인 실시양태에서, 체중 카테고리당 용량은 상기 언급된 체중 카테고리당 용량의 +/- 10%일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 레보노르게스트렐의 용량은 결코 약 90 ㎍/d 미만이 아니며, 이에 상기 기술된 구성 제품에서 각 레보노르게스트렐 용량 범위의 하한은 약 90 ㎍/d이다. 예를 들어:
구성 제품 1a:
체중 카테고리 LNG 용량 (㎍/일)
120 파운드 이하, 90 내지 120
120 내지 <150 파운드, 104 내지 210
150 내지 <180 파운드, 154 내지 312
180 내지 <210 파운드, 179 내지 364
210 내지 <240 파운드, 156 내지 317
240 내지 <270 파운드, 226 내지 457
270 파운드 이상, 208 내지 422.
또한, 예컨대,
구성 제품 10a:
BMI 카테고리 LNG 요구되는 용량 (㎍/일)
≤ 22.5 90 - 283
> 22.5 ≤ 27.5 90 - 335
> 27.5 ≤ 32.5 99 - 390
> 32.5 ≤ 37.5 127 - 447
> 37.5 ≤ 42.5 157 - 507
> 42.5 ≤ 47.5 187 - 569
> 47.5 ≤ 52.5 219 - 633.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 레보노르게스트렐의 용량은 결코 약 100 내지 약 120 ㎍/d, 예컨대, 100 ㎍/d, 110 ㎍/d, 또는 120 ㎍/d인 최저 용량보다 적은 양이 아니며, 이에 상기 기술된 구성 제품에서 각 레보노르게스트렐 용량 범위의 하한은 100, 110, 또는 120 ㎍/d이다. 예를 들어:
다른 실시양태에서, 용량 종점이 가장 가까운 5 ㎍/d로 또는 가장 가까운 10 ㎍/d로 올림 또는 내림된 상기 구성 제품의 변형물이 사용된다.
일반적으로, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "약"이란, +/- 10%를 의미하고, 단, 상기 범위가 예컨대, 0 미만인 양과 같이, 터무니없는 수치를 초래하게 되거나, 또는 다르게는 상기 단어가 사용된 문맥으로부터 명백해지는 때에는 예외로 한다. 상기 설명 및 실시예에서 제공된 예는 예시적인 것이며, 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 상기 기술되고, 예시된 실시양태로 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위 및 예시적인 실시양태 또는 그의 특징의 설명을 포함하는 상기 설명의 범주 내에서 변형 및 수정될 수 있다. 본 명세서에서 참조된, 특허 출원 및 특허를 포함하나, 이에 제한되지 않는 공개된 문헌은 마치 전문이 기술된 것과 같이, 본원에서 참조로 포함된다. 2017년 1월 3일 애자일 테라퓨틱스(Agile Therapeutics)에 의해 발행된, "Agile Therapeutics Announces Positive Top-line Phase 3 Results"라는 제목의 첨부된 보도 자료, 및 넬슨(Nelson) 등에 의한, "The SECURE Study, a Real-World Trial of a Low-Dose Contraceptive Patch: Addressing the Changing U.S. Population"이라는 제목의 첨부된 포스터 또한 본 개시내용에 포함된다.

Claims (18)

  1. 치료받는 여성의 체중에 기초하고, 최대량은
    LNG의 최대량 = -0.0084(여성의 체중)2 + 5.1893(여성의 체중) - 375.79라는 식을 사용하여 수득된 양 이하이고,
    최소량은
    LNG의 최소량 = -0.0041(여성의 체중)2 + 2.5504(여성의 체중) - 184.36이라는 식을 사용하여 수득된 양 이상인
    양의 범위 내에 포함되는 양으로 레보노르게스트렐을 전달하는, 레보노르게스트렐을 포함하는 제제이며;
    여기서 양은 1일당 마이크로그램 (㎍/d)로 표시되고, 여성의 체중은 파운드로 표시되거나; 또는
    여기서 제제는 또한 SHBG 결합 리간드를 포함하고, LNG의 양은 SHBG 결합 리간드의 존재를 고려하도록 조정되는 것인 제제.
  2. 여성에게 그녀의 체중에 기초하여 선택되는 1일 용량으로 레보노르게스트렐을 내부로 투여함으로써 여성에서 수행하는 피임 방법이며,
    여기서 프로게스틴의 상기 1일 용량은 D최소 내지 D최대 범위 내에 포함되고, 여기서
    D최소 = 90 또는 [(0.0041 * X2) + (2.5504 * X) - 184.4] 중 더 적은 양;
    D최대 = [(0.0084 * X2) + (5.1893 * X) - 375.8]이고;
    D최소 및 D최대는 레보노르게스트렐의 최소값 및 최대값 (㎍/d)(+/- 10%)이거나, 또는 또 다른 프로게스틴의 피임상 등가량이고;
    프로게스틴은 약 30 ㎍/d 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되거나, 또는 D최소 및 D최대는 (A) (i) 상이한 양의 에티닐 에스트라디올이 공동 투여되거나, (ii) 상이한 에스트로겐이 공동 투여되거나, (iii) 비-에스트로겐 SHBG 결합 리간드가 공동 투여되고, (B) 프로게스틴이 SHBG에 결합하는 것인 경우에 조정되고;
    X는 여성의 체중 (파운드)이거나, 또는
    여기서 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만인 양으로 전달하고, 상기 범위는 에티닐 에스트라디올 무함유를 포함하고, LNG의 양은 에티닐 에스트라디올의 존재를 고려하도록 임의적으로 조정되거나; 또는
    여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과, 또는 에티닐 에스트라디올 무함유 포함하는 상기 양 미만인 양으로 전달되는 것인 여성에서 수행하는 피임 방법.
  3. 여성용 피임 제품 세트를 포함하는 제품 라인이며, 여기서 각 세트는 적어도 21일의 치료 기간 동안 1일당 미리 결정된 피임량으로 프로게스틴을 전달하기 위한 하나 이상의 제약 투여 단위를 포함하고;
    미리 결정된 피임량은 각 여성의 체중 카테고리에 기초하고; 각각의 체중 카테고리는 5 파운드 내지 50 파운드 범위이고;
    각각의 체중 카테고리에 대한 프로게스틴의 미리 결정된 피임량은 D최소 내지 D최대 범위 내에 포함되고;
    여기서
    D최소 = 90 또는 [(0.0041 * X2) + (2.5504 * X) - 184.4] 중 더 적은 양;
    D최대 = [(0.0084 * X2) + (5.1893 * X) - 375.8]이고;
    D최소 및 D최대는 레보노르게스트렐의 ㎍/d (+/- 10%)이거나, 또는 또 다른 프로게스틴의 피임상 등가량이고;
    프로게스틴은 30 ㎍/d 에티닐 에스트라디올과 함께 공동 투여되거나, 또는 D최소 및 D최대는 (A) (i) 상이한 양의 에티닐 에스트라디올이 공동 투여되거나, (ii) 상이한 에스트로겐이 공동 투여되거나, (iii) 비-에스트로겐 SHBG 결합 리간드가 공동 투여되고, (B) 프로게스틴이 SHBG에 결합하는 것인 경우에 조정되고;
    X는 여성의 체중 (파운드)이거나; 또는
    여기서 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양은 에티닐 에스트라디올을 고려하도록 임의적으로 조정되거나; 또는
    여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 제품 라인.
  4. (A) 다양한 BMI 및/또는 체중을 가지는 여성에서의 프로게스틴 또는 프로게스틴-에스트로겐 피임 제품의 임상 연구의 결과를 분석하는 단계이며, 상기 분석은
    (i) BMI 또는 체중 대 각 BMI 또는 체중에서 발생한 임신의 수의 그래프를 작성하는 단계;
    (ii) 모든 여성에 대한 최소 및 최대 허용가능한 임신율을 선택하고, 선택된 최소 및 최대 허용가능한 임신율에 대한 Kd를 계산하는 단계;
    (iii) 여성을 BMI 또는 체중 범위에 기초하여 하위집단으로 계층화하는 단계;
    (iv) 최소 및 최대 허용가능한 임신율에 대하여 계산된 Kd 값을 이용하여, (i)로부터의 데이터를 사용하여 모든 BMI 또는 체중의 여성의 하위집단에 대한 선택된 최소 내지 최대 허용가능한 임신율 내에 포함되는 임신율을 달성하는 데 요구되는 프로게스틴 용량을 계산하는 단계를 포함하는 것인 단계;
    (B) 각각의 체중/BMI의 여성의 하위집단에 대해 요구되는 용량을 전달하는, 각각의 체중/BMI 카테고리에 대해 동일한 전달 유형 (예컨대, 경구, 경피, 임플란트, 또는 IUD 또는 다른 데포)의 한 세트의 피임 제품을 제조하는 단계
    를 포함하는, 다양한 체중 및/또는 BMI를 가지는 여성의 집단에서 피임을 수행하기 위한 피임용 제약 제품 라인을 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요구되는 용량이 표준 편차에 기초하여 통계학적 신뢰도를 증가시키도록 조정되고, 임의적으로, 여기서 용량은 원래 계산된 요구되는 용량 내지 더 높은 조정된 용량 범위 내에서 선택되는 것인 제제, 방법 또는 제품 라인.
  6. 피임상 유효량의 프로게스틴, 및 임의적으로, SHBG 결합 리간드의 전달을 포함하고, 상기 양은 여성의 체중 또는 BMI에 기초하는 것인, 여성에서의 개인맞춤형 피임을 위한, 하나 이상의 제제, 키트, 또는 방법을 포함하는 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/일로 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐 또는 다른 SHBG 결합 리간드를), 및 프로게스틴을
    (a) 체중이 120 파운드 이하인 여성의 경우, 레보노르게스트렐 (LNG) 등가량 90 ㎍/일 이상, 임의적으로 90 내지 150 ㎍/일;
    (b) 체중이 120 내지 150 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 100 ㎍/일 이상, 임의적으로 100 내지 240 ㎍/일;
    (c) 체중이 150 내지 180 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 140 ㎍/일 이상, 임의적으로 140 내지 350 ㎍/d;
    (d) 체중이 180 내지 210 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 ㎍/일 이상, 임의적으로 170 내지 400 ㎍/d;
    (e) 체중이 210 내지 240 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 ㎍/일 이상, 임의적으로 170 내지 400 ㎍/d;
    (f) 체중이 240 내지 270 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 200 ㎍/일 이상, 임의적으로 200 내지 500 ㎍/d;
    (g) 270 파운드 이상인 여성의 경우, LNG 등가량 200 ㎍/일 이상, 임의적으로 200 내지 500 ㎍/d
    로부터 선택되는 LNG의 양에 등가인, 여성 체중에 기초한 다양한 양으로 전달하도록 적합화된 시스템이거나, 또는
    여기서 제제, 키트, 및 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 에티닐 에스트라디올을 고려하도록 임의적으로 조정되거나; 또는
    여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐이 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 시스템.
  8. 제6항에 있어서, 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/일로, 및 프로게스틴을
    (a) 체중이 120 파운드 이하인 여성의 경우, 레보노르게스트렐 (LNG) 등가량 90 내지 120 ㎍/일,
    (b) 체중이 120 내지 150 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 105 내지 215 ㎍/일,
    (c) 체중이 150 내지 180 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 내지 365 ㎍/일,
    (d) 체중이 180 내지 210 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 내지 365 ㎍/일,
    (e) 체중이 210 내지 240 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 150 내지 365 ㎍/일,
    (f) 체중이 240 내지 270 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 200 내지 460 ㎍/일, 및
    (g) 270 파운드 이상인 여성의 경우, LNG 등가량 200 내지 460 ㎍/일
    로부터 선택되는 LNG의 양에 등가인, 여성 체중에 기초한 다양한 양으로 전달하도록 적합화된 시스템이거나, 또는
    여기서 제제, 키트, 및 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 임의적으로 조정되거나; 또는
    여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐이 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 시스템.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 레보노르게스트렐 등가량이 연간 100명의 여성 중 3건을 초과하는 임신이 존재하지 않도록 하는 95.5% 신뢰 수준을 제공하고, 여기서 레보노르게스트렐 등가량은
    (a) 120 파운드 이하인 여성의 경우, LNG 등가량 90 내지 215 ㎍/일,
    (b) 체중이 120 내지 150 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 104 내지 302 ㎍/일,
    (c) 체중이 150 내지 180 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 154 내지 375 ㎍/일,
    (d) 체중이 180 내지 210 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 179 내지 433 ㎍/일,
    (e) 체중이 210 내지 240 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 156 내지 476 ㎍/일,
    (f) 체중이 240 내지 270 파운드인 여성의 경우, LNG 등가량 226 내지 503 ㎍/일,
    (g) 체중이 270 파운드 이상인 여성의 경우, LNG 등가량 208 내지 516 ㎍/일
    로부터 선택되거나; 또는
    여기서 제제, 키트, 및 방법이 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 임의적으로 조정되거나; 또는
    여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐이 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 시스템.
  10. (a) 여성의 체중을 측정하는 단계,
    (b) 하기 스케줄:
    여성 체중이 130 파운드 미만인 경우에 프로게스틴은 레보노르게스트렐 90 내지 120 ㎍/d에 대한 등가량, 및 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 30 ㎍/d에 대한 등가량;
    여성 체중이 130 파운드 초과 내지 200 파운드 미만인 경우에 프로게스틴은 레보노르게스트렐 150 내지 329 ㎍/d에 대한 등가량, 및 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 30 ㎍/d에 대한 등가량; 또는
    여성 체중이 200 파운드 초과인 경우에 프로게스틴은 레보노르게스트렐 150 - 460 ㎍/d에 대한 등가량, 및 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 30 ㎍/d에 대한 등가량
    인 것에 따라 프로게스틴 및 에스트로겐을 여성에게 내부로 투여하는 단계
    를 포함하는, 여성에서 피임을 수행하는 방법.
  11. (a) 프로게스틴을 포함하는 피임용 투여 형태를 제공하는 단계;
    (b) 임상 연구에 기초하여 복수의 체중 카테고리 또는 BMI 카테고리 각각에 대하여 임신율이 3% 이하가 되게 할 것으로 예측되는 프로게스틴의 용량을 계산하는 단계;
    (c) 여성의 체중 또는 BMI를 측정하는 단계;
    (d) 여성의 체중 카테고리 또는 BMI 카테고리의 여성에 대해 임신율이 3% 이하가 되게 할 것으로 예측되는 용량으로 프로게스틴을 포함하는 투여 형태를 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성에서 피임을 수행하는 방법.
  12. 체중이 200 파운드 이상인 여성에게
    (i) 340 mg/d LNG (또는 등가량의 상이한 프로게스틴) 및 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐),
    (ii) 260 mg/d LNG (또는 등가량의 상이한 프로게스틴) 및 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐), 또는
    (iii) 200 mg/d LNG (또는 등가량의 상이한 프로게스틴) 및 30 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐)을 투여하는 단계를 포함하는, 체중이 200 파운드 이상인 여성에서 피임을 수행하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 먼저 용량 (i)을 여성에게 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (ii)를 대신 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (iii)을 대신 투여하는 것인 방법.
  14. 체중이 200 파운드 이상인 여성에게
    (i) 420 mg/d LNG (또는 등가량의 상이한 프로게스틴) 및 20 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐),
    (ii) 330 mg/d LNG (또는 등가량의 상이한 프로게스틴) 및 20 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐), 또는
    (iii) 220 mg/d LNG (또는 등가량의 상이한 프로게스틴) 및 20 ㎍ 에티닐 에스트라디올 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐)을 투여하는 단계를 포함하는, 체중이 200 파운드 이상인 여성에서 피임을 수행하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 먼저 용량 (i)을 여성에게 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (ii)를 대신 투여하고, 부작용이 발생하였다면, 이때, 용량 (iii)을 대신 투여하는 것인 방법.
  16. 여성에게 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/일로 (또는 등가량의 또 다른 에스트로겐을) 전달하고, 프로게스틴을 프로게스틴의 효력에 및 여성의 체중 또는 BMI에 기초한 양으로 전달하도록 제제화된 제약 조성물을 투여함으로써 여성에서 피임을 수행하는 방법이며,
    여기서 프로게스틴의 양은 하기
    (a) 여성 체중이 <120 파운드인 경우, 90 내지 120 ㎍/일 레보노르게스트렐 (LNG),
    (b) 여성 체중이 ≥120 <150 파운드인 경우, 100 내지 210 ㎍/일 LNG,
    (c) 여성 체중이 ≥150 내지 <180 파운드인 경우, 150 내지 315 ㎍/일 LNG,
    (d) 여성 체중이 ≥180 내지 <210 파운드인 경우, 150 내지 364 ㎍/일 LNG,
    (e) 여성 체중이 ≥210 내지 <240 파운드인 경우, 150 내지 364 ㎍/일 LNG,
    (f) 여성 체중이 ≥240 내지 <270 파운드인 경우, 200 내지 460 ㎍/일 LNG, 및
    (g) 여성 체중이 ≥270 파운드인 경우, 200 내지 460 ㎍/일 LNG
    로 언급되는 LNG의 양에 등가이고,
    임의적으로, 여기서 상기 언급된 체중 카테고리에 따른 용량 범위 종점은 +/- 10% 또는 +/- 5%이거나; 또는
    여기서 방법은 에티닐 에스트라디올을 약 30 ㎍/d 초과 또는 약 30 ㎍/d 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달하고, LNG의 양 (또는 LNG 등가량)은 임의적으로 조정되거나; 또는
    여기서 에스트로겐 이외의 다른 SHBG 결합 리간드, 또는 에티닐 에스트라디올 이외의 다른 에스트로겐은 약 30 μ/d 에티닐 에스트라디올에 대한 등가량으로 또는 상기 양 초과 또는 상기 양 미만 (에티닐 에스트라디올 무함유 포함)인 양으로 전달되는 것인 여성에서 피임을 수행하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 여성에게 그의 체중에 기초하여 각 용량 범위의 상한 또는 그에 가까운 양을 투여하고, 여성이 외인성 프로게스틴과 연관된 역효과를 경험한 경우, 이때 프로게스틴의 양을 감량하는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, SHBG 결합 리간드의 1일량이 치료 사이클 동안 달라지거나, 프로게스틴의 양이 치료 사이클 동안 달라지거나, 또는 그 둘 모두인 것인 방법.
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