JPH07508717A - テストステロンの濃度を上昇させる薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトの体内においてテストステロンの濃度を上昇させる薬剤に関する 。

ステロイドホルモンであるテストステロンの主な作用は男性の第一次および第二 次性徴を顕著にすること、ならびに、それに関連する機能を維持することである 。この主要な作用とは別に、テストステロンは、ヒトの生体のストレス順応性（ ｓｔｒｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ　）および動作特性に対して非常に重要な多くの二 次的作用を有する。これらの中には、同化代謝状態の維持、体力の消耗を招く運 動をした後の男性の機能回復、および心理生理学的ストレス順応性とストレス抵 抗性の増加が含まれる。

テストステロンの作用機構については詳細に研究されている。最近の研究による と、心理生理学的状態に対する二次的作用は、中枢神経系にテストステロンレセ プターが存在するために起こると考えられている。

血中に存在するテストステロンの９０％以上は蛋白質と結合しており、生物学的 に活性な両分は遊離の（蛋白質に結合していない）テストステロンであり、これ は血中に総濃度で４〜８％存在している。血中のテストステロン濃度は、生理学 的日周期（最高濃度を示すのは朝）、季節周期（最低濃度を示すのは５月）およ び生活環境と加齢の影響に支配されている。

全体として血中のテストステロン濃度は、通常の状態においては個人個人で非常 に安定している。大きな生理学的労力、長時間にわたるストレス状態および好ま しくない食餌によって血中のテストステロン濃度は低下する。加齢に伴い、特に ３５才前後より上の年齢の男性においては、遊離のテストステロンの濃度の減少 が認められる。これらの変化により、通常の機能が減退し、運動による体力の消 耗後の身体の回復に長時間を要し、心理生理学的ストレス順応性およびストレス 抵抗性が減少することになる。物理的かつ周期的に強いストレスを受けた被験者 に関する研究によれば、テストステロン濃度が個人の生理学的変動幅内の上部領 域まで上昇すると、これらの負の状態を打ち消し、一般的な動作特性を増加させ ることが明らかになった。しかし、個人の通常の上限を越えて濃度が上がると、 治療効果は得られずに、副作用を引き起こす。

したがって、老年者、ことに男性の老年者に対する薬剤においては、代用物を用 いてヒトのテストステロン濃度を上げることが、予防および治療の概念の一部と なった。従来から、その供給は、経口、あるいは油性溶液として筋肉内投与形態 で、また一部ではデポ−製剤として行われている。

しかしながら、これらの投与形態には次のような欠点がある。

血中濃度に与える影響をコントロールすることが全体的に困難である。

薬物治療にあたって、個人の初期の状態およびストレスを十分に考慮することが できない。

経口および筋肉内による供給では、肝臓−胆汁一腸管一肝臓という循環系を通過 することにより代謝される（「初回通過効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ−ｅｆｆｅ ｃｔ　）　Ｊ　）。

この効果により、生物学的有効性が減少し、より高投与量の供給が必要となり、 その結果、代謝に強いストレスがかかることになる。

高投与量を供給することにより、全体濃度が望ましくない程に上昇し、生理学的 抑制機構を介して内因性のテストステロンの産生が減少する。

したがって、本発明の課題は、上述のような問題点がなく、より低い投与量で有 効であり、中枢神経系に対して二次的作用を起こすことが可能であり、テストス テロンの筋肉内投与と同等の効果でヒトにおいてテストステロン濃度を上昇させ る薬剤を提供することにある。

本発明によれば、この課題は、少なくとも１つのテストステロンの前駆体を内容 物として含有する薬剤により解決される。該前駆体としては、アンドロステンジ オン、プロゲステロン、あるいは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンが好まし い。

本発明の特に有益な実施態様は、投与スプレーを用いて好ましい含量としてポン プ−押しあたり３．５〜１５ｍｇの活性物質を経鼻投与により供給することがで きる生薬製剤である。

これとは別の形態として、本発明による薬剤は、経口投与用の徐放性の糖衣錠剤 、デポ−製剤あるいはバッカル錠剤とすることも可能である。この場合には、摂 取単位当りの望ましい含量は活性物質の量として５０〜１００ｍｇである。

テストステロンの前駆体は体内において活性物質に変換されるに過ぎないが、そ の使用によって、ステロイドの代謝により複雑な反応が生じ、これによつて生理 学的状態に対してより良好に平衡を保ち、かつ対応することが促進され、この結 果、副作用を排除しながら全体的に最大限の活性が得られることが明らかになっ た。

モルモットを用いて行った動物試験では、放射性ラベルしたアンドロステンジオ ン、プロゲステロン、あるいは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンがテストス テロンに迅速に変換することが基本的に証明された。

ヒトにおいても、５０〜１００ｍｇのアンドロステンジオン、プロゲステロン、 あるいは１７−α−ヒドロキシプロゲステロンを経口投与すると、迅速にテスト ステロンに変換した。アンドロステンジオン投与の場合、たとえば投与のわずか １５分後には、血中のテストステロン総濃度は４０〜８３％（５０ｍｇ投与の場 合）あるいは１１１〜２３７％（１００ｍｇ投与の場合）上昇する。生物学的に 活性な遊離のテストステロンの割合は増加し、陽性の基本的反応が起こっている 場合における見かけの最高濃度および血中濃度の推移には明確で再現性のある個 人差があることが示されている。

アンドロステンジオン、プロゲステロン、あるいは１７−α−ヒドロキシプロゲ ステロンの一回の投与量が３．５〜１５ｍｇである投与スプレーを用いた好まし い経鼻投与の場合、血中のテストステロン濃度は３４〜９７％上昇する。その範 囲および時間推移は、テストステロンプロピオネートをより高投与量で経口投与 した場合、あるいは筋肉内投与した場合に得られる結果に匹敵する。経口および 筋肉内投与の場合と異なり、経鼻投与においては前駆体分子の［初回通過（ｆｉ ｒｓｔ−ｐａｓｓ）　Ｊによる顕著な代謝は認められない。

この結果、作用の制御が容易となり、これは、頻回投与を行うことにより証明さ れた。個々の反応部位は代謝の制御機構によって考慮される。遊離のテストステ ロンの適切な増加が認められた。その範囲および時間的変化は、１０倍の高投与 量を経口で投与したときに得られる値に匹敵するものである。

頻回の経鼻投与により、顕著な長期効果が認められた。最終投与から３ないし４ 日後においては、テストステロンの血中濃度にさらに４８〜９７％の上昇があり 、この増加はさらに６ないし７日間持続した。この反応は、おそらく、内因性の テストステロンの産生のための制御サイクルに対する作用に帰因するものである と考えられる。

さらに、経鼻投与では、脳を髄液ならびにヒトの体内のその他の組織および臓器 への移行が容易に行われる。中枢神経系に作用する全ての薬剤において、脳血管 関門の通過は重要な課題であるが、経鼻投与により脳を髄液に容易に到達できる ということは、本発明による薬剤の特に優れた点である。すなわち、初めて脳の テストステロンレセプターに作用することが可能となったのであり、このことは 、テストステロンを用いた新規な治療方法であることを示している。以下に記述 する心理生理学的作用特性は、おそらく、中枢神経系の影響によるものであると 考えられる。

尿の代謝産物曲線において、テストステロン／エビテストステロンの比率は上昇 する。しかしながら、経鼻投与の場合にはそれほど大きくなく　（３，８から最 高１４．３）、投与の翌日には正常に戻るが、一方、血中のテストステロン濃度 は高いままである。

生理的かつ周期的に強いストレスを受けている中年の被験者に６日間経鼻スプレ ーを使用すると（−日当りの投与量は５〜７ｍｇ）、運動による体力の消耗後の 回復時間が短縮され、代謝系のバランスが改善される。特に強調すべきことは、 全ての被験者が、要求されていなかったにもかかわらず、心理生理学的ストレス 順応性が増し、ストレス抵抗性が増したと報告したことである。

明細書および請求の範囲に開示した本発明の特徴は、単独であるいは任意に組合 わせて本発明の各種の実施態様において必須となり得るものである。

国際調査報告 、、、　ＰＣＴ／ＤＥ　９３１００３９７−＋、、＋恭１−　ρＣＴ／ＤＥ　９ ３１００３９７

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトの体内においてテストステロン濃度を上昇させる薬剤であって、少なく とも１つのテストステロンの前駆体を含有することを特徴とする薬剤。
2. ２．前記前駆体がアンドロステンジオン、プロゲステロンまたは１７−α−ヒド ロキシプロゲステロンであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. ３．投与スプレーを用いて経鼻投与により供給することができる生薬製剤である ことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の薬剤。
4. ４．ポンプー押し当り３．５〜１５ｍｇの活性物質を含有することを特徴とする 請求の範囲第３項記載の薬剤。
5. ５．経口投与用の徐放性の糖衣錠、デポー製剤あるいはバッカル錠剤の形状にあ る生薬製剤であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の薬剤。
6. ６．摂取単位当り５０〜１００ｍｇの活性物質を含有することを特徴とする請求 の範囲第５項記載の薬剤。