JP2003519179A

JP2003519179A - 体重促進組成物、方法、および製品

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Publication number: JP2003519179A
Application number: JP2001549648A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・エル・バーリナー; ルイス・モンティ; クライブ・エル・ジェニングズ−ホワイト
Original assignee: Pherin Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Pherin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-28
Publication date: 2003-06-17
Also published as: DE60036640T2; ES2292495T3; MXPA02006568A; AR027136A1; EP1244458A2; ATE374613T1; WO2001049280A3; US6555531B1; AU2463301A; CA2394079C; EP1244458B1; DE60036640D1; WO2001049280A2; CA2394079A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ _３Ｈ、またはその塩であり、Ｒ_２はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_３はＨまたはメチルであり、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合により二重結合である）で示されるプレグナン、およびそれらを含有する医薬組成物および製品は、鋤鼻器官への投与により体重促進に有用である。【化９】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は全般に体重促進に関する。体重促進は、多くの医学的および生理学的
症状の処置において、ならびにスポーツトレーニング用および他の活動用に望ま
しい。体重が危機的な症状において体重促進が可能でないか、あるいは効果的で
ない場合に、他の処置方法を用いて、障害された体重の臨床効果を制限する。

【０００２】体重を促進するアプローチ体重促進には、体重の増加、体重の維持、または体重喪失の減速を含み得る。
体重促進を必要とする多くの医学的症状が存在する。例として、神経性無食欲症
のような症状では、体重喪失は深刻な疾患を生じさせる。同様に、虚弱な老人は
、複数の要因、例えば無嗅覚症、運動不足および鬱病のせいで食欲不振を患うこ
とがよくある。老人の消耗は老人学において重篤な障害を構成する。

【０００３】神経性無食欲症および老人性消耗のうち鬱状態の部分は、カウンセリングおよ
び抗鬱性薬物を用いて、いくつかのケースで首尾良く処置できる。しかし、身体
の憔悴を伴う食欲不振はしばしば持続する。神経性無食欲症における体型知覚の
修正、および老人に関する魅惑活性はしばしばこれらの症状の逆転を助ける。重
篤な場合においては強制的食物摂取に頼っている。これらおよび他の臨床的アプ
ローチは成功する場合もあるが、他の場合では不都合および死さえ生じ得る。

【０００４】他の臨床的症状も重量促進処置の恩恵を受ける。癌患者、特に化学治療を受け
ている患者の消耗は腫瘍学者に対する難題である。早朝嘔吐は、母親およびまだ
産まれていない子供の両者を危険にさらす、長引く病院滞在を必要とするほど深
刻であり得る。鬱症状は食物への無関心を導き、その結果の体重喪失は、次いで
先の鬱病を悪化させ得る。

【０００５】注意深く選択された、一日のうちの最適な時間に出される食事は、癌患者およ
び早朝嘔吐を患う妊娠女性における適切な食物消費を促進するのを助ける。これ
らのアプローチはまた、鬱病患者に対して、特に抗鬱性薬物と組み合わされた場
合に有用である。

【０００６】特に虚弱な老人における低体重は、骨粗鬆症および筋肉消耗に寄与する要因で
ある。これらの症状によって引き起こされる主要骨破損および脊髄崩壊に伴う健
康問題は深刻な公衆衛生上の難題である。多くの治療アプローチ、例えば高カル
シウム食および運動は、これらの障害性疾患の影響をいくらか減速した。しかし
、現在の介入努力は典型的に、これらの症状の有害作用を制限する点において部
分的に有効であるにすぎない。

【０００７】競技者の体重増加を促進するために、超カロリー食品サプリメント（supercal
oric dietary supplements）を用いて、体重増および筋肉量増加を提供すること
がよくある。食品サプリメントに関する不都合はこれらがしばしば食欲を飽き飽
きさせることである。

【０００８】全身性ステロイドの使用は以前に、筋肉量の増加に用いられた。全身性投与さ
れたステロイドは、体重促進において高度に有効であるが、毒性および攻撃的行
動を含む多数の副作用を有する。これらの付随する問題のせいで、全身性ステロ
イド使用はほとんどのスポーツイベントにおいて禁止された。これらの薬物は現
在、ほとんどの行政管轄体において厳重に制御され、非合法とされている。

【０００９】薬物のＶＮＯ投与の利点本発明者らは、鋤鼻器官（以後ＶＮＯと称する）を直接刺激するあるクラスの
薬物を発見した。鋤鼻系を介して作用する物質はボメロフェリンとして定義され
る。このクラスの薬物はＶＮＯに直接投与されるため、ボメロフェリンは、その
治療効果を発揮するために全身性循環に侵入する必要がない。その代わりに、例
えば経鼻スプレーによってＶＮＯに投与された場合、ボメロフェリンはＶＮＯを
直接刺激し、脳、例えば視床下部領域における応答を生じさせる。

【００１０】経鼻投与されたボメロフェリンは、所望の治療効果を得るために全身性の薬物
吸収および分配に関連する生物学的障壁を横切る必要がない。結果として、この
クラスの薬物は作用の迅速な開始を享受する。加えて、典型的に、生物学的応答
を導くのにほんの微量のボメロフェリンしか必要とされないため、生産コストお
よび有害副作用の可能性の両者が最小になる。

【００１１】ボメロフェリンの一特徴は、典型的に生殖因子と関連することである。ある処
置計画では、この側面のボメロフェリンが非常に有効である。しかし、この性特
異性は全般適用に関して不都合であることがわかった（Monti-Bloch et al., J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. 39, 573-582 (1991)）。さらに、女性患者に
おける多くの生殖作用は月経閉止前の女性に制限される。

【００１２】種々の年齢および性の体重障害を有する患者において有効であろう体重促進薬
物に対する必要性が長く継続して存在する。ＶＮＯ投与の利点を有するこのよう
な重量促進薬物が開発できれば、当技術分野における重要な進歩であろう。

【００１３】発明の要約本発明の体重促進組成物は、体重促進分野における重要な進歩である。発明者
らは、予期せず、全身性投与の問題を回避しつつ、すべての年齢および両性にお
いて体重増を促進するＶＮＯ投与薬物を発見した。

【００１４】特定量のＶＮＯ薬物投与は、現在利用可能な医薬品および食事療法を超える特
有の利点を有する本発明の体重促進組成物を提供する。多く場合、本発明組成物
はこれら先行技術アプローチと共同的に作用する。本発明組成物の活性は、一方
の性、または月経閉止前の女性に制限されず、したがって広い適用可能性を享受
する。

【００１５】本発明の課題は、広い範囲の個体のＶＮＯを介して投与された場合に有効であ
る体重促進組成物を提供することである。

【００１６】本発明のさらなる課題は、例えば、神経性無食欲症、無嗅覚症、老人の消耗、
ＡＩＤＳ、癌、早朝嘔吐、骨粗鬆症、および幼少期の摂食障害のような臨床的症
状において体重を促進するのに有効である体重促進組成物を提供することである
。

【００１７】本発明のさらなる課題は、レスリング、ボディービルディング、フットボール
、ホッケー、ウエイトリフティングトレーニングおよびイベントに関する競技者
の筋肉および全般体重の増加を提供することである。

【００１８】本発明のさらなる課題は、ＶＮＯへの投与により、活性化合物への全身性曝露
回避することによる体重促進効果を提供することである。

【００１９】発明の詳しい説明本発明組成物、方法、および製品は、まず第一に、薬物への全身性曝露の不都
合を伴うことなく体重促進を可能にする。この特有の利点は、式Ｉで示されるプ
レグナンボメロフェリン、またはそれを含有する医薬組成物をＶＮＯに投与す
ることによって達成される。

【００２０】本発明は、発明者らが予期せず、これらの化合物がＶＮＯに投与された場合に
体重増を促進することを発見した時に達成されたものである。本発明のこの化合
物群はすべての年齢および性において有効である。

【００２１】本発明において適当に用いることができるボメロフェリンは式：

【化５】［式中：Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ_３Ｈまたはその塩
、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｒ_３＝Ｈまたはメチル、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合
により二重結合である］で示されるプレグナンである。

【００２２】特定量のＶＮＯ薬物投与は、現在利用可能な医薬品および食事療法を超える特
有の利点を有する本発明の重量促進組成物、方法、および製品を提供する。驚く
べきことに、本発明組成物、方法、および製品の活性は年齢または性によって制
限されない。

【００２３】標的症状群および患者群体重喪失を伴う疾患神経性無食欲症本発明の体重促進方法の重要な一態様は、神経性無食欲症の処置である。本発
明の多くの薬理学的使用のうち、神経性無食欲症は特に重要な適用である。長く
、思春期の女性において一般的なものとして認識されてきた疾患だが、無食欲は
現在、少なくとも１％の米国男性に影響するものと同定されている。

【００２４】神経性無食欲症は、体重のゆがんだ知覚、摂食の恐怖、および食欲喪失によっ
て特徴付けられる複雑な病因の難題疾患である。典型的には、摂食の無関心また
は実際の恐れ以外に、鬱症状を含む精神医学的側面を有する。無食欲患者は、大
食行動、すなわち食欲異常亢進、その後の自己誘導性嘔吐への依存を示すことも
ある。

【００２５】不幸にも、この疾患の精神医学的側面が抗鬱性薬物によって緩和された場合で
さえ、食物への嫌悪感は継続することがよくある。非常に深刻な場合では、この
存続する食欲不振は死を招く。これはこのような患者の５％に生じるものとして
報告された。

【００２６】正常以下の体重の患者はそれ自身、先の鬱病を悪化させ得るものであり、鬱病
の主要な原因でさえある。飢餓の無関心および他の作用は臨床的鬱病を反映し、
持続させるものである。

【００２７】無食欲から生存した患者においては、長期間の後遺症が存在することがよくあ
る。特に、患者が青年期に疾患を患っている場合、永久骨脆弱、無月経、および
不妊症が生じ得る。大食が付随する場合、歯のエナメル質劣化および食道の荒れ
（scaring）を生じ得る。

【００２８】種々のタイプの強制摂食を用いて、努めて食欲不振の病的作用に対抗すること
もある。このアプローチは損傷に関して潜在的な問題を有し、患者と介護者の関
係を悪化させ得る。さらに、患者はしばしば自己誘導性嘔吐により強制された摂
食を回避する。

【００２９】本発明の洗練されたアプローチは、本発明の医薬組成物を用いる患者の摂食欲
求を誘導することである。これは頻繁な自己挫折性強制摂食を伴わない、適切な
処置を可能にする。実際に、強制された摂食は摂食障害を悪化させることがあり
得る。

【００３０】早期処置により、本発明の方法は単独で、神経性無食欲症を緩和し、あるいは
治癒するのにさえ十分で有り得る。根元的な鬱病または身体サイズの誤った知覚
が存在する場合、全身性またはＶＮＯ抗鬱薬および心理学的カウンセリングおよ
び身体イメージ修正を、本発明の体重向上方法に対する補助治療として用いるこ
とができる。

【００３１】疾患関連性消耗多くの深刻な疾患は消耗（wasting）を伴う。これらの症状に続く全般的消耗
はしばしば悪液質という用語に分類される。深刻な疾患に伴う消耗は、不快、鬱
病および嗜眠を引き起こし得る。深刻な疾患を伴い得る消耗はしばしば、主要疾
患に伴う患者の多くの困難を悪化させるように作用する。

【００３２】個人病院環境におけるようなチューブ摂食方法の使用は不都合を有する。チュ
ーブ摂食は患者の多大な介護を必要とする。また、チューブ摂食手法および装置
は患者の不快を生じさせ得る。また、そのような摂食アプローチに利用可能な栄
養価の少ない不消化物の欠乏は、貧困な腸移動性を招き得る。寝たきりの人に関
して、自然摂食の欲求活動へ患者を引き込まなければ、意欲を低下させ得るもの
である。

【００３３】ＨＩＶ／ＡＩＤＳ深刻な症状を発症したＨＩＶ患者はしばしば悪液質を被る。これらの患者の体
重を促進する本発明の全般的作用は、ＡＩＤＳの管理において非常に有用である
。ＡＩＤＳ患者は、本発明の体重促進組成物服用の時間を制御して、一日のうち
適度な量の食物を最も摂食しやすい時間に食欲を増大させることができる。また
ＡＩＤＳ患者は本発明を用いて、化学治療のような体重障害性の処置の前に大き
な体重増加を提供することができる。

【００３４】腎臓疾患腎臓疾患および付随する透析処置はしばしば消耗を伴う。この消耗は、すでに
障害を有する個体の健康管理を悪化させ得る。体重維持を提供するので、本体重
促進発明は腎臓障害を有する個体に関する重要な補助治療である。

【００３５】腎臓疾患に続く消耗は、それが生育中の子供に影響する場合に特に有害であり
、このような場合、永久的に小さい身長を招き得る。いくつかの種々の治療が、
努めて、小児科学的腎臓疾患の長期間の副作用を回避するために用いられてきた
。最も最近では、ヒト成長ホルモンがこれらの子供の適切な生育を刺激するため
に用いられた。しかし、慢性外因性ＨＧＨ曝露の毒性および他の関わりについて
の関心が存在する。

【００３６】本発明は、慢性の腎臓疾患を有する子供の、改善されたか、あるいは正常な成
人身長を提供する、ヒト成長ホルモン曝露に対する重要な代替アプローチである
。本発明の組成物、方法、および製品は、潜在的消耗を回避するために予防的に
投与できる。本発明単独で、生育不全を完全に補償することができない場合、Ｈ
ＧＨを用いる補助治療において用いることができ、これによりより毒性の薬物へ
の曝露レベルを低下させることが可能である。

【００３７】癌ＡＩＤＳ患者のように、癌患者は、疾患の深刻な段階でしばしば悪液質を被る
。この消耗は極度な不快を生じさせ、処置努力を複雑にする。さらに食物への無
関心は寝たきりの患者に関する肯定的な楽しい活力を奪う。本発明組成物、方法
、および製品は、存在する悪液質を緩和するのに用いることができ、あるいはこ
れを予防的に投与してこの潜在的消耗を回避することができる。

【００３８】さらに、しばしば化学治療処置を伴う癌患者の処置を面倒にするのは、摂食に
対する忌避である。臨床的に最適な化学治療処置は、付随する摂食不全のために
、その頻度、用量、および期間のすべてを制限され、あるいは切り詰めなければ
ならない。本発明の投与の時期によって、計画される化学治療前の体重増加期間
を可能にすると、より適切な計画の治療が可能になる。さらに、化学治療後の食
物忌避を制限するか、あるいは緩和することができる。

【００３９】代謝疾患いくつかの代謝疾患は消耗を伴う。例えば、糖尿病および甲状腺過剰活性は患
者の体重の落ち込みを生じさせ得る。これらの症状の主要な処置は、特定の治療
、例えば深刻な糖尿病の場合、経口投薬またはインシュリン注射を提供すること
である。しかし、本発明はこれらの主要な処置方法の補助治療として用いて、体
重維持を高めるか、あるいはこれらの症状に続く過度の体重喪失を補正すること
ができる。さらに、本発明組成物、方法、および製品は潜在的消耗を回避するた
めに予防的に投与することができる。

【００４０】摂食障害摂食障害は心理学的状態または生理学的に病気にかかりやすくなる状態に関連
する。鬱病、ならびに不安およびストレスは副作用として摂食障害を有し得る。
これらの障害が、例えばストレスの多い状況が解消したときのような自己補正性
の場合もある。しかし、根元的な症状が持続する場合、摂食障害は不健康レベル
にまで進行し得る。無食欲の場合のように、特に劇的な型の摂食障害の場合、後
遺症は深刻であり得る。

【００４１】虚弱な老人はしばしば、生理学的障害にかかりやすくなり、これは貧困な摂食
を悪化させる。無嗅覚および肉体的活性の欠乏のような要因はこれらの個体にお
いてさらなる体重維持を低下させる。例えば、骨粗鬆症によって悪化した肉体的
弱さは家族および友人からの隔離、および愛される活力の制限を生じさせ得る。
これらの要因は虚弱な老人を鬱病にかかりやすくする。

【００４２】本発明を用いて、これらの体重が障害を受けた個体における体重を促進するこ
とができる。これは体重喪失の最初の徴候の時に予防的に投与し、潜在的消耗を
回避することができる。特定の障害状態、例えば外科手術前により多量の投与を
提供し、体重を増加させることができる。このような作用は外科手術の有望な結
果を向上させる。

【００４３】幼少期摂食障害幼少期摂食障害は小児科学者に深刻な問題を提示する。これらの摂食障害は持
続する適切な摂食の不全によって明らかになり、少なくとも一月の間に体重増加
の多大な不全または多大な体重喪失を伴う。これらの障害は６歳前に開始される
。これらの障害による体重喪失は、付随する胃腸の、あるいはは他の全般的投薬
状態、例えば食道逆流のせいであるがこれらに限定されない。

【００４４】１８月齢以下の幼児では、これらの摂食障害は通常、「成長の不全（failure
to thrive）」として特徴付けられる。この用語は幼児の成長遅延を表すのに６
０年間以上の間用いられてきた。幼児の「成長の不全」摂食障害は小児科病院へ
の１〜５％の入院を構成する。ある研究は、これらの場合の約３分の２が生まれ
つきの、および心理学的要因の存在を有することがわかった。

【００４５】このような障害に関して、種々の組み合わせ処置が通常処方される。母親に対
する心理療法を用いて、彼女の幼児に対する、彼女の感情的有効性を増大させる
。行動上のテクニックを用いて、幼児の摂食習慣における不適応行動を減少させ
ることができる。反芻および裂孔ヘルニアにより悪化する場合、幼児には摂食時
およびその後に、直立を保たせる。成長遅延が深刻であれば、外科的修復を考慮
してもよい。これらの複合アプローチには処置チームが必要である。

【００４６】本発明は、現在の幼少期摂食障害の治療に対する重要な補助を示す。食欲およ
び体重増を促進することにより、本発明の医薬組成物は、これらの障害を有する
幼児において適切な成長を持続するために必要な摂食および体重増への意欲の両
者を提供する。また、母親の母たるスキルを改善し、家族単位の崩壊を回避し、
子供が母親とともに生活することを可能にする。

【００４７】無嗅覚症無嗅覚症は、患者の味覚および／または嗅覚が減少した場合に生じる食欲障害
である。典型的には、嗅覚器官の低下が持続する。結果として、無嗅覚症は虚弱
な老人の消耗において重要な要因であり得る。無嗅覚症はまた、損傷または疾患
に続いて生じ得るものであり、したがって他の患者群にも同様に影響する。

【００４８】無食欲症では食欲の正常な誘導物が減少しているため、この疾患を患う個体は
しばしば体重の維持が困難になる。本発明の体重促進効果はこのような個体が正
常な食欲および体重を維持するのを助ける。

【００４９】早朝嘔吐本発明はまた、体重障害性早朝嘔吐の直接処置用に用いることができる。この
症状は妊娠の初期三ヶ月間に最も高い傾向があり、しばしばＨＣＧ生産を伴う。
しかし、吐き気および摂食不能は妊娠期を通じて続き得る。頻繁で深刻な早朝嘔
吐の影響を軽減する努力には、欧州では際立って、サリドマイド処置が含まれて
いた。不幸なことに、妊娠において最初の三ヶ月は敏感な期間であり、この処置
の後に生まれつきの深刻な欠損を有する多くの子供が産まれた。

【００５０】サリドマイド使用の教訓のせいで、妊娠の初期三ヶ月間における母親の体重促
進の有効な方法であって、胎児の薬物への曝露を回避する方法に対する長期間の
切実な必要がある。本体重促進発明は必要とされる治療を提供するものである。

【００５１】以下の「単一投与」段落において記載されているように、本発明組成物、方法
、および製品の処方の時期を本発明の体重促進効果を最適にするようにすること
が可能である。典型的に妊娠の初期三ヶ月に関連する摂食の忌避は部分的にか、
あるいは完全に、この投与によって補うことができる。

【００５２】妊娠関連性の摂食忌避の場合、状況に応じた投与計画によって本発明の結果を
向上させることができる。現在の標準的なアプローチは、一日のうち吐き気がい
くらかひいた間に、妊娠女性に、嘔吐を引き起こすに及ばない可能な限りの量の
食事を促すことである。このアプローチは、食物摂取がより許容できる時期に摂
食を促すように本発明の投与の時期をはかることによってサポートされるだろう
。

【００５３】重量障害性状況小さい体格および骨粗鬆症女性および男性の両者における骨粗鬆症の罹患率は非常に深刻な疫学的難題を
示す。この症状は、骨重量が進行的に喪失することによる、主要骨、例えば腰帯
の破損を伴う身長の減少を生じさせる。最終的には、骨格系のこの進行性障害は
内部器官に影響を与え、他の重篤な症状を悪化させ、間接的にか、あるいは直接
的に死を導く。例えば、老年女性の股関節部破損は、その後の、その破損から１
２ヶ月以内の心臓発作による死と関連性が高い。

【００５４】現在では、月経閉止後の女性においてエストロゲン置換治療を予防的に用いる
。エストロゲン置換治療は骨粗鬆症の進行を種々の程度に制限する。さらに、骨
破壊活性の作用を制限する薬物を用いて、骨カルシウムの喪失を遅れさせ、時々
回復させる。また高カルシウム食を用いて骨密度を促進する。

【００５５】特に女性における、小さく、細い体型は、骨粗鬆症にかかりやすくする主な要
因である。骨破損の恐れはすわりがちの生活スタイルを助長する。このすわりが
ちの生活スタイルは次に食欲を制限する傾向があり、したがって体重を危険にさ
らす。虚弱な老人において、無嗅覚症は、この型の症状において体重を低下させ
やすくする追加要因である。

【００５６】本体重促進発明は、骨粗鬆症への素因が存在する場合に最適な体重を促進する
のに有用であり、ならびにエストロゲン置換および他の治療に対する補助治療と
して用いることができる。本発明は、乳癌の病歴を有する女性におけるように、
外因性エストロゲン処置が逆効果を示された場合の治療において特に有用である
。また、本発明は、適度なレベルの外来エストロゲンを投与して、付随する危険
性を減らすことを可能にする。

【００５７】予防的体重増本発明は、体重障害性活動の前に体重の増加を提供できる。例えば大きく体重
不足の女性は、重い早朝嘔吐によって障害を受けた場合、彼女ら自身およびその
まだ生まれていない子供に対する重篤な危険を冒し得る。このような女性はしば
しば、部分的に、母親および生まれていない子供の両者に対する飢餓の潜在的に
重篤な作用のせいで、この症状で病院に入院する。また、体重不足の女性はしば
しば不規則な生殖サイクルを有し、体重の増加は望ましい妊娠の機会を向上させ
得る。

【００５８】本発明の使用により、妊娠を予定しているきゃしゃな体格の女性は、妊娠前に
体重を増加でき、早期妊娠の機会を増大させ、ならびにいくつかの場合で上記早
朝嘔吐の潜在的後遺症を回避することができる。さらに投与が非全身性であるた
め、女性が処置期間中に妊娠した場合、胎児に付随する危険がない。

【００５９】スポーツ適用体重の増加が望ましい幅広い範囲の状況がある。例として、スポーツ活動用の
体重の構築に対する現在のアプローチはレスリング、ボディービルディング、フ
ットボール、ホッケー、ウエイトリフティング、および、パフォーマンスを最適
にするために体重の増加が必要とされる他のスポーツにおいて用いられている。

【００６０】この体重促進発明は、これら多数の先行技術アプローチに代えて、付随する多
くの問題を回避して用いることができる。別法では、本発明の作用は先行技術の
方法の同時使用により補われ得る。

【００６１】競技者による自己強制性の摂食は、例えば相撲レスリングにおいて、体重を増
加させるために多年にわたって使用されてきた方法であった。より最近では、超
カロリーサプリメントを用いて、体重増の効果を通常の食事より増大させてきた
。

【００６２】これらのアプローチの不都合の１つは、通常の代謝調節を介して、通常の空腹
プロンプターを超える摂食は食欲を飽きさせてしまうことである。この天然のフ
ィードバック阻害はさらなる摂食を思いとどまらせる。また自己強制性の摂食は
代謝の低下およびすわりがちの行動を招き、このアプローチの体重促進効果をさ
らに相殺する。さらに、飽満局面における摂食を強制する摂食習慣は個体の競技
活動年の間に確立されてしまうことがある。これらの習慣は、競技者が後により
すわりがちな生活スタイルをした場合に肥満を導く。

【００６３】また競技者は、体格構築を促進するために全身性投与されたステロイド使用の
手段を用いてきた。これらの強力な薬物は、現在ほとんどの競技イベントで禁止
されている。これらの禁止を守らせるために、ステロイド使用についての義務的
な尿検査が現在広く用いられている。

【００６４】当初の法律がある一方、多くの全身性ステロイド薬物は現在制御された物質で
ある。状態の変化の前にこのような薬物を用いた個体は、その使用をしばしば継
続する。この使用は、猶予刑務所期間および雇用の喪失を含む刑事訴追の危険性
を有する。

【００６５】全身性ステロイド使用がスポーツイベントにおいて不公平な利益を与えること
の理解に加えて、高用量の全身性投与されたステロイドの多数の副作用、例えば
毒性および攻撃行動に大きな関心が存在する。特に若い競技者では、副作用は心
臓の問題および他の深刻な発生的問題を生じさせ得る。

【００６６】本体重促進発明は、現在のアプローチに付随する不都合および副作用を伴わず
に、重い体重のスポーツにおける利益を提供する。合成ステロイドへの全身性曝
露は排除される。さらに、体重増加はスポーツの季節の開始前に達成でき、その
年の残りの期間はより通常の体重レベルを維持することができる。飽満を超える
慢性の自己強制性摂食を回避することは、不健康な摂食習慣の確立を回避する。

【００６７】投与幅広い範囲の患者群男性における本発明の活性は女性におけるものと同様である。エレクトロボメ
ログラム（electrovomerogram）で試験した場合、男性は平均３０ｍＶの反応を
、女性は５０ｍＶの反応を示した（以下の実施例２参照）。

【００６８】本発明の活性における性間の差異は、男性が本発明の体重促進性質の利益を享
受することを妨げない。本発明に対するＶＮＯ応答の強度を考慮すると、男性に
おいて投与量の修正はほとんどあるいはまったく必要がない。応答における適度
な性のバリエーションは両性における本発明の強壮作用の面で重要ではないだろ
う。

【００６９】男性および女性におけるＶＮＯの本発明体重向上組成物に対する同等な応答は
、思春期前の女性および月経閉止期の女性、ならびに子供が本発明組成物の恩恵
を受けることを強く予期させる。重大なことは、いくつかの実験的試みにより、
本発明がＬＨ、ＦＳＨまたは他の月経閉止前の女性に特異的なホルモンに対して
影響を有さないことが示されたことである（以下の実施例３参照）。本発明によ
り生殖ホルモンが修飾されないことはその作用が月経閉止前の女性に制限されな
いことを示す。

【００７０】本発明は、他の薬理学的に活性なボメロフェリンと比較してＶＮＯにおける著
しく強い応答を提供する。この強壮応答は、性腺刺激ホルモン放出作用の可能性
に関して試験する初期研究に関する動機付けであった。例えば、本発明の好まし
い態様、(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オー
ルに対するＶＮＯ応答は、男性で３０ｍＶ、女性で５０ｍＶであった（以下の実
施例２参照）。この結果は、本発明がほとんどの標的患者集団に関して有効な処
置であるという理にかなった予測を提供する。

【００７１】投与量本発明の活性化合物の有効投与量は、患者の顔面皮膚に適用された場合、約１
〜１００μｇ、好ましくは約１０〜５０μｇ、最も好ましくは約２０〜３０μｇ
である。活性成分がＶＮＯ内へ直接導入された場合、活性化合物の有効量は、約
１ｐｇ〜約１ｎｇ、または好ましくは約１０ｐｇ〜５０ｐｇである。活性成分が
軟膏、クリームまたはエアロゾルとして鼻腔に投与される場合、有効量は約１０
０ｐｇ〜約１００μｇ、好ましくは約１ｎｇ〜約１０μｇである。

【００７２】処置プロトコル標準的な経口、ＩＶまたはＩＭ投与される薬物に関して、種々のクラスの患者
に対して種々の用量および処置プロトコルがあることがよく理解されている。例
えば、小児の場合では、用量はしばしば、体重の差異に適応させるために成人投
与におけるよりも低い。さらに、子供では毒性およびクリアランス速度が成人と
異なる。また老人および寝たきりの患者では、障害を受けた薬物クリアランスが
効果に影響するだろう。これはまた、腎臓欠損患者においてもそうである。

【００７３】ＶＮＯ活性薬物の場合、患者群における、用量、時期、および他の薬物投与考
慮の差異がある。しかし、特定の考慮はＶＮＯ投薬に関しては重要度が低い。例
えば、用量の決定において体のサイズはより低い要因である。クリアランス速度
は腎臓不全によって障害されない。したがって薬物投与部位としてのＶＮＯは、
これらの点に関して利益を有する。種々の患者群に対して投与量を調製すること
がさらに適当である場合もある。これらの修飾は、例えば用量および投与時期に
関する実験により、当業者であれば容易に確認できよう。

【００７４】投与方法本明細書中、先行技術段落にすでに記載したように、薬物のＶＮＯを介する投
与は、標準的薬物投与より多くの特有の利点を有する。投与される用量は通常よ
り少量であり、投与技術への特有のアプローチを可能にする。これらの薬物に対
する de minimis 全身性曝露のため、薬物相互作用についての関心、妊娠女性に
対する投与に関する出生前の曝露、子供の感受性、および他の一般的障害が劇的
に減少し、あるいはともに排除される。

【００７５】単一用量投与本発明の体重促進方法はＶＮＯ投与の特有の利益を享受する。本発明の投与方
法および、適したディスペンサーのようなこれらの方法を実施するための製品に
関する種々の態様が存在する。鼻鬱血除去剤の投与に用いられるものと同様の単
純な経鼻スプレーボトルは単一用量を提供でき、典型的には活性化合物の水溶性
誘導体が必要である。より測定された用量に関して、喘息薬投与に用いられるも
のと同様のプロペラントボトルを用いることができる。後者の投与方法は典型的
に本発明化合物の疎水性誘導体を用いる。

【００７６】活性化合物への曝露の蓄積する効果が存在し得るため、強化用量の投与を用い
て計画または天然のリズムと調和させて高められた効果を生じさせることができ
る。例えば、毎日の「早朝嘔吐」を患う妊娠女性はしばしば、一日のうちに、吐
き気が激しくない特定の期間（典型的には夜遅く）を有する。この女性がこの期
間を予期して活性成分を服用すれば、最も有用な時間に彼女の食欲を増加させる
ことができる。

【００７７】同様に、神経質な、すぐにものを吐く１０代の摂食者は、一日のうちに、穏や
かで摂食障害をしやすくない期間を有し得る。これはしばしば、例えば、彼らが
学校でのストレスから解放されたときか、あるいは夜遅くの間食習慣を持ってい
る場合などに起こり得る。活性成分の投与は、この食物摂取に対する先入的愛好
機会を最大限に活用するような時期に行うことができる。摂食障害を患う幼児は
また、一日のうちに、首尾良い摂食がより行いやすい期間を有するだろう。

【００７８】活性成分への単一用量曝露剤は乾燥粉末として、鼻から吸うのとまさに同じ方
法で投与することができる。好ましい投与方法は計量化装置（metered device）
の使用である。純粋形態の使用より、この形態の投与は典型的に癌に対する活性
成分を含むだろう。このアプローチは、適当用量を提供し、過剰投与を回避する
ために担体が必要であり得るほど、少量の本発明の活性成分の効果が強力である
ので好ましい。

【００７９】用量レベルが変化する場合、分割可能カプセルを用いることができる。この投
与方法は測定された単一用量曝露を確実にする。分割可能カプセルを、適切に測
定された用量に次いで投与の日または時間が刻印されているバブルパックカード
（bubble pack card）上で提供できる。例えば、計画されている食事前の最適時
間間隔を適切な用量に次いで印字できる。

【００８０】継続的および短時間の用量投与活性成分は洞内に投与することが可能である。この成分は自然に鼻内にくだり
、ＶＮＯへの活性成分の継続投与を提供する。この洞ローディングアプローチは
本発明者らによりラットにおいて実験的に用いられた。

【００８１】継続的または短時間の投与の他のアプローチには、活性成分を含有するゲルま
たはパッドを鼻内に提供することが含まれ得る。これらの投与アプローチは、鼻
内における延長された期間の活性成分の維持を提供し、継続曝露を提供する。活
性成分はまた、徐放性または時間放出性剤型にカプセル化し、強度低下および付
随するリバウンド作用の潜在的問題を回避できる。

【００８２】本発明化合物は軟膏の剤型で投与できる。この投与アプローチはまた、長期間
の効果を提供する。したがって、本発明の軟膏態様は典型的にＶＮＯ上ではなく
、その近くに適用されるだろう。適切な配置は上唇であろう。この軟膏剤は、他
の特定のアプローチより長く持続する活性成分への曝露を可能にする。

【００８３】他の処置を伴う投与本発明の恩恵を受けるであろう患者はしばしば、他の方法により処置されてい
る。呼吸器曝露装置は、他の物質と活性成分の同時投与を提供できる。例えば慢
性的疾患の患者はよく、酸素テント内で、あるいは経鼻チューブを介して補助酸
素を提供されている。このような患者は酸素ユニットを携帯して移動することが
できる。人工呼吸装置は大変な疾患の寝たきりの患者においてよく用いられる。

【００８４】呼吸器投与ユニットは、投与を簡易化するためにその空気流内に導入すること
によって活性成分の一用量を補うことができる。この空気伝送の投与は、同時の
単一測定容量または継続ベースでの曝露を提供できる。

【００８５】活性成分の化学構造が比較的安定であるため、多数の投与方法が有用である。
噴霧器、吸入器、ソニケーターおよび、空気伝送の霧を生じさせる他の装置を用
いて、適切な用量の活性成分を、測定容量または継続ベースで投与できる。給湿
機または他の空気循環機構が現在用いられている個人病院の特定の部屋での継続
的な組織性投与を提供できる。

【００８６】短時間の用量曝露活性成分に対するＶＮＯの継続曝露に対する潜在的な一問題は、ＶＮＯ受容体
の疲労に関する可能性および投与の停止後の潜在的リバウンド効果である。この
潜在的問題を回避するためにいくつかの投与技術を用いることができる。

【００８７】短時間の曝露を提供する単純かつ洗練されたアプローチは通常の呼吸を用いる
投与フローを有することである。例えば、適切な担体（例えばアルコールに基づ
く溶液またはゲル）中の活性成分を麺棒で上唇に塗ることができる。次いで各経
鼻呼吸により、この物質への断続的曝露が生じる。また活性成分を含有するゲル
またはパッドを、ＶＮＯに直接ではなくその近くに配置することにより断続性曝
露を提供できるだろう。

【００８８】活性成分に対するさらなる継続的曝露、または断続的な高レベル曝露ピークを
伴う低レベルの継続曝露を有するのが好ましい場合もある。この適切な処置プロ
トコルは、標準的最適化基準を用いれば明らかになるだろう。

【００８９】活性成分化合物構造本明細書中、「プレグナン」または「プレグナンステロイド」とは、第１０
位および第１３位がメチル化され、第１７位がエチル化（不飽和基を含む）され
ている四環のステロイド構造を有する多環式炭化水素を表す。１９−ノルプレグ
ナンはＣ−１０上のメチルまたは他の炭素含有置換基を欠き、Ｃ−１９は直鎖状
に構築されている。１９−ノルプレグナンはプレグナンのサブセットであり、少
なくとも１個の二重結合を含有する。以下の構造は、１９−ノルプレグナンに共
通する四環ステロイド構造（すでに述べたように、プレグネンを含む）を示す。
基および置換基の位置の記載では、以下の番号付けシステムを用いる。

【化６】

【００９０】本発明の活性成分は一般構造：

【化７】［式中：Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ_３Ｈまたはその塩
、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｒ_３＝Ｈまたはメチル、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合
により二重結合である］を有する。

【００９１】第１３位および第１７位はキラル中心である。本明細書中、特に記載しない限
り、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、１３−メチルが１３βであり、１７−エ
チルがαまたはβであり得る（一方または他方のみが言及される場合には、１７
αまたは１７βジアステレオマーとして具体的に同定される）ことを意味するよ
うに用いられる。化合物、１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−
３−オールは上記式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はエチルであり、Ｒ_３はＨであり、任意の二重結合は存在しない）で記載される構造を有する。したが
って、標題の１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールに
は、それ以上の記載なしに、１７αまたは１７β置換のいずれかが必要とされる
。

【００９２】したがって、具体的化合物、(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)
−トリエン−３−オールは以下の構造（Ｉａ）を有する。

【化８】

【００９３】式（Ｉ）の型の化合物、および特に（Ｉａ）の合成は、Jennigs-White et al.
, 米国特許第５，７９２，７５７号に詳細に記載されている。この文献および、
本明細書中他の箇所で言及している他の文献の開示内容は、引用により本明細書
中に包含される。式（Ｉａ）の化合物は本発明の好ましい態様である。他の好ま
しい態様には、１７β−メチルエストラ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オ
ール、および２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン
−３−オールが含まれる。

【００９４】本発明の化合物には、それが依然としてヒトの体重または食欲増を促進するな
らば、いくつかの置換基（例えばハロゲン）が許容されることが理解されよう。

【００９５】活性成分の合成本発明の体重促進組成物に用いられる特定化合物の関連化合物は先行技術分野
に開示されている。これらの技術分野の教示内容は、本発明の体重促進組成物と
はっきり異なる臨床適用を提供するものである。これらの先行技術分野の治療的
アプローチを考慮すると、これらの化合物は本発明の体重促進方法において使用
するのに効果的でないか、あるいは不適当であろう組成物として投与されると教
示されている。同様に、本発明組成物において用いられる特定化合物を含有する
組成物は類似していない。本発明組成物は適切なＶＮＯ投与を提供するように特
別に形成されていなければならない。

【００９６】本発明の好ましい活性成分を生産するように修飾された適当な反応スキームは Crowe et al., 米国特許第３，９４６，０５２号に見出すことができる。この
特許において生産される最終化合物は１７−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−
トリエン−３−オールであり、ならびにこの成分の低級アルキル相同体もまた記
載されている。１７β物質は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである
としてこれらの文献に記載されている。さらなる実験により、Peters et al., J
. Med. Chem., 32, 1642 (1989) に示されるような他の合成反応スキームが提供
された。

【００９７】 Crowe et al. はこの一般的クラスの化合物に関する合成反応スキームを教示
するのに有用であるが、Crowe et al. によって教示される化合物に関する適用
は本発明の体重促進組成物のものと大きく異なる。Crowe et al. は、その化合
物は経口投与される避妊薬として用いられるべきであると教示する。Crowe et a
l. はまた、本発明に関して適切な用量レベルの何桁も多量の用量レベル、すな
わち０．０１ｍｇ〜５ｍｇの範囲の一日の用量を教示する。

【００９８】本発明者らによって開発された、本発明組成物に対する硫酸塩化合物のカリウ
ム塩を生産する合成手法は、以下の実施例１に記載される。この誘導体は高めら
れた水溶性を提供するように設計された。

【００９９】式Ｉ（式中、Ｒ_１はＣ_１−４アルキルまたはアルカノイルである）で示される
プレグナンに関する合成手法は当業者に周知である。Ｒ_１がＣ_１−４アルキル、
特にメチルであるプレグナンは高められた揮発性を有することが予測され、これ
は特定のデリバリー様式、例えば上記能動性の推進吸入器によるものに関して重
要である。

【０１００】実施例１１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−イル硫酸カリウム塩の合成以下の合成方法は活性成分の一態様のカリウム塩形態を提供する。この化合物
は高められた水溶性を享受し、それゆえ水に基づく担体に良く適する。硫黄トリオキシド／ピリジン複合体（１．９１ｇ、１２．０mmol）を、（分子
ふるいを介して保存された）乾燥ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の１９−ノルプ
レグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オール（５６８．９ｍｇ、２．０mm
ol）に加えた。４時間攪拌した後、懸濁液を、水１００ｍＬ中のトリエタノール
アミン（５．９７ｇ、４０．０mmol）に高速攪拌しながら滴加し、得られた溶液
を Celite（登録商標）５０３フィルターエイドを介してろ過した。ろ液を、水
１０ｍＬ中の炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８mmol）に高速攪拌しながら加
え、次いで粗いガラスフリットに通してろ過した。残留物を水１０ｍＬおよびア
セトン１０ｍＬで洗浄し、次いで減圧下、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥し、黄褐色固形物（１
．０１７９ｇ、２．５２８mmol、１２６％）を得た。融点２２１−＞２５０℃。

【０１０１】実施例２ (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールに対す
るＶＮＯ反応性のスクリーニング試験インビトロ実験ＣＬ００２この実験は、健康な男性および女性ボランティアから収集されたＶＮＯ細胞を
用いて行った。男性および女性の両者由来の細胞は(１７β)１９−ノルプレグナ
−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールの適用に対して反応し、内向きの電
流を発生させ、ならびにこの電流の大きさは用量依存性であることがわかった。
１０^−７Ｍまたはそれ以上の(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−
トリエン−３−オール濃度では、この応答はコントロール応答と有意に異なって
いた。さらに応答の大きさは男性由来の細胞より女性由来の細胞のほうが大きか
った。ピークの効果は濃度１０^−５Ｍで観察され、このとき、平均ピークの内向き電
流は、女性由来の細胞において９６ｐＡであり、男性由来の細胞において５５ｐ
Ａであった。

【０１０２】インビボ実験ＣＬ００１この実験は、単一用量の(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−ト
リエン−３−オールで試験された健康な男性および女性ボランティアにおいて行
った。(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オール
の鼻腔内投与に対するＥＶＧ（エレクトロボメログラム）応答の平均ピークの大
きさは、プラセボに対する応答からの差異の大きさとして報告された場合、男性
において３０ｍＶ、女性において５０ｍＶであった（プラセボに対する応答から
の差異、女性において１３．９ｍＶ、男性において５．３ｍＶ）。両性で、(１
７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールに対する
応答のピークの大きさは、プラセボに対するものより有意に大きかった。さらに
女性における応答のピークの大きさは男性におけるものより大きかった。

【０１０３】方法：ＶＮＯ刺激に関して、１０^−８Ｍの(１７β)１９−ノルプレグナ−１，
３，５(１０)−トリエン−３−オールボメロフェリンの溶液をプロピレングリ
コール（ＰＧ）中で調製した。この溶液にクリーンエアをバブルして（エアフロ
ー：３ｍＬ／min）、蒸発パルス（時間：２秒間）のボメロフェリンを得た。こ
れは、(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オール
の評価量２００ｐｇをＶＮＯにデリバリーした。コントロールは蒸発型のＰＧ単
独パルスであった。結果の処理および分析はオフラインで行った。種々のパラメーターの大きさま
たは頻度を測定した。すべてのパラメーターに関する平均値および平均値の標準
偏差はコントロールおよび(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−ト
リエン−３−オールでの刺激５分後に得た。結果の有意さは、一対の両側スチュ
ーデントｔ試験および分散の分析を用いて研究した。

【０１０４】データ分析：以下は女性被検者における結果のまとめである：ＥＶＧ：１３．８ｍＶ、皮膚電気活性（ＥＤＡ）：＋１０９．４μＳ、呼吸頻度
（ＲＦ）＋３．０サイクル／min、心臓頻度（ＣＦ）：０鼓動／min、エレクトロ
ミオグラム（ＥＭＧ）０Ｈｚ、体温（ＢＴ）：＋０．２℃、α−皮質活性（α−
ＣＡ）：＋３５．８μＶ^２／Ｈｚ、β−皮質活性（β−ＣＡ）：−２，２μＶ^２／Ｈｚ。まとめると、パフォーマンスはＥＶＧ＋＋、ＥＤＡ＋、α−ＣＡ＋＋で
あり、ここに＋は中程度の活性増加を示し、＋＋は本質的な活性の増加を示す。
これらの数値は、測定された各生物学的パラメーターに関して、プラセボの平均
効果から差し引かれた (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリ
エン−３−オールの平均効果を示す。

【０１０５】女性被検者８名において、ボメロフェリン、(１７β)１９−ノルプレグナ−１
，３，５(１０)−トリエン−３−オール（２００ｐｇ）は、強壮な平均ＥＶＧ、
次いでいくつかの自律神経系パラメータおよびＥＥＧにおける変化を誘導した。
ＥＤＡはプラセボから、ならびに平均男性ＥＶＧから有意に増加した（ｐ＜０．
０５）。これに次いでいくつかの自律神経系パラメータおよびＥＥＧが変化した
。ＥＤＡはプラセボより有意に増加した（ｐ＜０．０５）。Ｔ４Ａ２から記録さ
れたアルファリズムはプラセボより有意に増加した（ｐ＜０．０５）。これはＣ
Ａ２における、プラセボの効果と比較して減少したベータリズム（ｐ＜０．０５
）と共存した。他の自立神経系パラメータおよびＥＭＧは変化しなかった。

【０１０６】以下は男性被検者６名における結果のまとめである：ＥＶＧ：＋５．３、ＥＤＡ：＋７９．１、ＲＦ：−１．７、ＣＦ：０、ＥＭＧ：
０、ＢＴ：−１．２、α−ＣＡ：−１１．７、β−ＣＡ：−６４．９。この実験
の (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールに
関するパフォーマンスをまとめると、ＥＶＧ＋、ＥＤＡ＋、β−ＣＡ- - である
。これらの数値は、測定された各生物学的パラメータに関して、プラセボの平均
効果から差し引かれた (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリ
エン−３−オールの平均効果を示す。

【０１０７】男性において、(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−
３−オールは、プラセボと有意に異なる平均ＥＶＧ応答を生じた（ｐ＜０．０５
）が、女性ボランティアにおいて記録されたものより小さかった。次いでＥＤＡ
が増加（ｐ＜０．０５）したが、女性被検者において観察されたＥＤＡ変化より
少量であった。体温およびアルファリズムはまた、プラセボと比較して、(１７
β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールで処置され
た男性被検者において減少した（ｐ＜０．０５）。他の生物学的パラメータは男
性において有意に変化しなかった。

【０１０８】結論：ボメロフェリン、(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン
−３−オールは、男性および女性、両方の被検者のＶＮＯにおいて活性である。
誘導された自律神経系、ＥＥＧ変化は、既知の向精神性効果を有する他のボメロ
フェリンの効果と比較して小さかった。女性被検者では、(１７β)１９−ノルプ
レグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールは大きなＥＶＧ、次いで増加
したＥＤＡおよびアルファ脳波、および減少したベータ脳波を誘導した。実験ＣＬ００１およびＣＬ００２の両者は一致して、両性由来のＶＮＯが(１
７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールに応答す
ることを示す。この応答の大きさは男性より女性におけるほうが大きい。

【０１０９】実施例３性腺刺激ホルモン分泌実験（体重促進活性の発見）実験ＣＬ００３は、健康な女性ボランティアにおける性腺刺激ホルモン分泌に
対する (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オー
ルの可能な効果を調べるために設計された。性腺刺激ホルモンは典型的に１日に
４〜６ピークを有する搏動的様式で分泌されるため、(１７β)１９−ノルプレグ
ナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールを１０分間隔で６時間にわたり投
与した。(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オー
ルが性腺刺激ホルモン放出の搏動性様式および／または大きさに影響するか否か
を測定するために、この時間計画を提供した。性腺刺激ホルモン分泌の一貫した
変化は観察されず、月経サイクル様式または排卵における変化は観察されなかっ
た。

【０１１０】思いがけないことに、発明者らは、食欲の増加を経験したという被検者の自発
的な実験後報告を受けた。これらの報告を追跡するために、発明者らは被検者に
対して、この実験の参加完了１月後に質問表による調査を行い、系統的に (１７
β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールのこの効果
を評価した。すべての被検者は大きな食欲増加を経験したことを示し、これはこ
の実験の (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オ
ール処置アームと関連した。

【０１１１】実施例４第２世代の体重促進実験実験ＣＬ００４実験ＣＬ００４は、ＣＬ００３の食欲に関する驚くべき結果に続いて行い、(
１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールの食欲
に対する効果により焦点を絞った研究を提供するために設計された。最初の実験
に匹敵する研究計画を提供するために、同一の投与計画（１０分毎の投与（６時
間））を、実験ＣＬ００３に関して用いられたように用いた。

【０１１２】実験ＣＬ００４は実験ＣＬ００３が完了した後に行った。中間結果では、この
実験におけるすべての被検者が、(１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１
０)−トリエン−３−オールの投与後少なくとも１週間の間、食欲の増加を報告
したが、プラセボの投与後は報告されなかった。この食欲増加は持続する体重の
増加と関連する。

【０１１３】実験ＣＬ００５実験ＣＬ００５は、実験ＣＬ００３および実験ＣＬ００４における (１７β)
１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールの食物摂取に対
する効果を詳細に研究するために設計された。(１７β)１９−ノルプレグナ−１
，３，５(１０)−トリエン−３−オール投与計画は以前の実験で用いられたもの
と同一であった。食物摂取および食欲はこの実験で非常に詳細に試験された。被
検者はその食欲、食物摂取などを３〜４月間記録した。予備的データ分析は、(
１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−３−オールの投与
が、薬物投与後少なくとも１週間、知覚される食欲の増加に関連し、プラセボの
投与ではそうではないことを示した。

【０１１４】実験ＣＬ００６実験ＣＬ００６は、より臨床的に意味のある (１７β)１９−ノルプレグナ−
１，３，５(１０)−トリエン−３−オール投与計画の評価を提供し、ならびに、
食欲および食物摂取効果を評価する、より制御された環境を提供するために設計
された。この実験では、被検者は (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１
０)−トリエン−３−オールを食事時間とともに服用し、これらは実験を通じて
代謝ユニット中にとどまった。ブラインドされたデータの進行におけるこの実験
中の略式の分析では、いく人かの参加者が処置関連の食物摂取および体重増加を
経験したことが示された。

【０１１５】本発明は特定の好ましい態様に関して記載されたが、同様の効果を有する特定
の等価な組成物、方法、使用、および製品がとって代わり得ることが当業者には
明らかであり、このような等価物は本明細書中の請求の範囲に包含されるものと
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 Ｃ０７Ｊ 7/00 Ｃ０７Ｊ 7/00 // Ｃ０７Ｊ 9/00 9/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ルイス・モンティアメリカ合衆国84109ユタ州ソルト・レイク・シティ、イースト・ノッティンガム・ウェイ2646番 (72)発明者クライブ・エル・ジェニングズ−ホワイトアメリカ合衆国84109ユタ州ソルト・レイク・シティ、サウス・2300・イースト3096 番Ｆターム(参考） 4C076 AA07 AA12 AA24 AA29 AA93 BB25 BB31 CC16 4C086 AA01 AA02 DA10 DA11 MA01 MA04 MA13 MA17 MA28 MA43 MA59 MA63 NA14 ZA66 ZA69 4C091 AA02 BB03 BB04 BB06 CC03 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA05 PB01 PB02 PB03 QQ01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】単位用量当たり、鋤鼻器官を介して体重促進に影響するが、
循環系への吸収による全身性作用を有するのに有効ではない範囲の有効量の、式
：【化１】［式中：Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ_３Ｈ、またはその
塩、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｒ_３＝Ｈまたはメチル、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合
により二重結合である］で示されるプレグナン、および製薬的に許容される担体を含む、ヒトにおける経
鼻投与に適合した形態の体重促進医薬組成物。
【請求項２】プレグナンが (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(１
０)−トリエン−３−オール、１７β−メチルエストラ−１，３，５(１０)−ト
リエン−３−オールまたは２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１
０)−トリエン−３−オールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】組成物が軟膏、粉末、または液状物である、請求項１に記載
の組成物。
【請求項４】体重喪失を伴う障害または疾患を患っている個体に投与する
のに適した、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】障害または疾患が神経性無食欲症、無嗅覚症、老人の消耗、
ＡＩＤＳ、癌、早朝嘔吐、骨粗鬆症、腎臓疾患、または幼少期の摂食障害である
、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】該薬物が、単位用量当たり約１ｐｇ〜約１００μｇの有効量
のプレグナンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】該薬物が患者の顔面皮膚に適用される、請求項１に記載の組
成物。
【請求項８】プレグナンの有効量が単位用量当たり約１μｇ〜約１００μ
ｇである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】該薬物が患者のＶＮＯに直接導入される、請求項１に記載の
組成物。
【請求項１０】該薬物が、単位用量当たり約１ｐｇ〜約１ｎｇの有効量の
プレグナンを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】該薬物が軟膏、クリームまたはエアロゾルとして鼻腔に投
与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】該薬物が、単位用量当たり約１００ｐｇ〜約１００μｇの
有効量のプレグナンを含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】単位用量当たり、鋤鼻器官を介して体重促進に影響するが
、循環系への吸収による全身性作用を有するのに有効ではない範囲の有効量の、
式：【化２】［式中：Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ_３Ｈ、またはその
塩、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｒ_３＝Ｈまたはメチル、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合
により二重結合である］で示されるプレグナンを提供するディスペンサーを含む、ヒトにおける単位用量
の経鼻投与に適合した形態の体重促進医薬品。
【請求項１４】プレグナンが (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(
１０)−トリエン−３−オール、１７β−メチルエストラ−１，３，５(１０)−
トリエン−３−オールまたは２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５(
１０)−トリエン−３−オールである、請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】鋤鼻器官を介して体重促進に影響するが、循環系への吸収
による全身性作用を有するのに有効ではない薬物の製造における、式：【化３】［式中：Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ_３Ｈ、またはその
塩、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｒ_３＝Ｈまたはメチル、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合
により二重結合である］で示されるプレグナンの使用。
【請求項１６】プレグナンが (１７β)１９−ノルプレグナ−１，３，５(
１０)−トリエン−３−オール、１７β−メチルエストラ−１，３，５(１０)−
トリエン−３−オールまたは２１−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５(
１０)−トリエン−３−オールである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】該薬物が体重喪失を伴う障害または疾患を患っている個体
に投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】障害または疾患が神経性無食欲症、無嗅覚症、老人の消耗
、ＡＩＤＳ、癌、早朝嘔吐、骨粗鬆症、腎臓疾患、または幼少期の摂食障害であ
る、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】該薬物が、単位用量当たり約１ｐｇ〜約１００μｇの有効
量のプレグナンを含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】該薬物が患者の顔面皮膚に適用される、請求項１５に記載
の使用。
【請求項２１】プレグナンの有効量が単位用量当たり約１μｇ〜約１００
μｇである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】該薬物が患者のＶＮＯに直接導入される、請求項１５に記
載の使用。
【請求項２３】該薬物が、単位用量当たり約１ｐｇ〜約１ｎｇの有効量の
プレグナンを含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】該薬物が軟膏、クリームまたはエアロゾルとして鼻腔に投
与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２５】該薬物が、単位用量当たり約１００ｐｇ〜約１００μｇの
有効量のプレグナンを含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】鋤鼻器官を介して体重促進に影響するが、循環系への吸収
による全身性作用を有するのに有効ではない範囲の有効量の、式：【化４】［式中：Ｒ_１＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、ＳＯ_３Ｈ、またはその
塩、Ｒ_２＝Ｃ_１−４アルキル、Ｒ_３＝Ｈまたはメチル、ならびにａ、ｂ、ｃ、およびｄのうち、１または２の隣接しないメンバーが場合
により二重結合である］で示されるプレグナンを個体に投与することを含む、体重を促進する方法。
【請求項２７】プレグナンが体重喪失を伴う疾患を有する患者に投与され
る、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】体重喪失を伴う疾患が神経性無食欲症、無嗅覚症、老人の
消耗、ＡＩＤＳ、癌、早朝嘔吐、骨粗鬆症、腎臓疾患、または幼少期の摂食障害
である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】プレグナンが競技者に投与される、請求項２６に記載の方
法。
【請求項３０】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１ｐｇ〜
約１００μｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】プレグナンが患者の顔面皮膚に適用される、請求項２６に
記載の方法。
【請求項３２】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１〜１０
０μｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１０〜５
０μｇである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】プレグナンがＶＮＯに直接導入される、請求項２６に記載
の方法。
【請求項３５】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１ｐｇ〜
１ｎｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１０〜５
０ｐｇである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】プレグナンが軟膏、クリームまたはエアロゾルとして鼻腔
に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１００ｐ
ｇ〜約１００μｇである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】投与されるプレグナンの量が、単位用量当たり約１ｎｇ〜
約１０μｇである、請求項３８に記載の方法。