DE60036640T2

DE60036640T2 - Mittel zum stimulieren von körpergewichtzunahme, verfahren und produkt

Info

Publication number: DE60036640T2
Application number: DE60036640T
Authority: DE
Inventors: David L. Atherton BERLINER; Louis Mountain View MONTI; Clive L. Salt Lake City JENNINGS-WHITE
Original assignee: Pherin Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Pherin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-28
Publication date: 2008-07-03
Anticipated expiration: 2020-12-29
Also published as: ES2292495T3; AU2463301A; MXPA02006568A; EP1244458A2; DE60036640D1; EP1244458B1; AR027136A1; ATE374613T1; CA2394079A1; WO2001049280A3; CA2394079C; JP2003519179A; US6555531B1; WO2001049280A2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft allgemein die Gewichtszunahme (Gewichtsförderung). Eine Gewichtszunahme ist bei der Behandlung zahlreicher medizinischer und physiologischer Zustände sowie für das Training beim Sport und bei anderen Aktivitäten erstrebenswert. Wenn eine Gewichtszunahme bei für das Gewicht kritischen Zuständen nicht möglich oder wirksam ist, werden andere Behandlungsmaßnahmen eingeschlagen, um die klinischen Auswirkungen einer Gewichtsbeeinträchtigung zu begrenzen.
Gewichtsfördernde Möglichkeiten
Eine Gewichtsförderung kann eine Erhöhung des Gewichts, eine Aufrechterhaltung des Gewichts oder eine Verlangsamung des Gewichtsverlustes umfassen. Es gibt zahlreiche medizinische Zustände, bei denen eine Förderung des Gewichts notwendig ist. Beispielsweise kann bei Zuständen, wie Anorexia nervosa, ein Gewichtsverlust zu einer schweren Krankheit führen. Gleichermaßen leiden geschwächte ältere Personen häufig an Appetitmangel, was auf zahlreiche Faktoren, wie Anosmie, Bewegungsmangel und Depression, zurückzuführen ist. Ein Gewichtsverlust (Auszehrung) bei älteren Personen stellt in der Gerontologie eine ernste Herausforderung dar.
Die depressive Komponente von Anorexia nervosa und die Auszehrung bei älteren Personen kann in einigen Fällen in erfolgreicher Weise durch Beratung und antidepressive Arzneistoffe behandelt werden. Jedoch hält die Appetitlosigkeit und die sich daraus ergebende Abmagerung häufig an. Eine Modifikation der Wahrnehmung der Körperform bei Anorexia nervosa und die Teilnahme an Aktivitäten für ältere Personen tragen häufig dazu bei, diese Zustände umzukehren. In ernsten Fällen greift man auf eine Zwangsernährung zurück. Obgleich diese und andere klinische Vorgehensweisen in einigen Fällen erfolgreich sind, kann es in anderen Fällen immer noch zu Behinderungen und sogar zum Tod kommen.
Auch bei anderen klinischen Zuständen ist eine Gewichtsförderungstherapie von Nutzen. Die Auszehrung bei Krebspatienten, insbesondere bei solchen, die durch Chemotherapie behandelt werden, stellt für die Onkologen eine Herausforderung dar. Schwangerschaftsübelkeit kann so schwerwiegend sein, dass sie einen längeren Krankenhausaufenthalt erfordert, da sie für die Mutter und das ungeborene Kind ein Risiko darstellt. Depressive Zustände führen zu einem Desinteresse an Nahrung, wobei der sich daraus ergebende Gewichtsverlust wiederum die zugrundeliegende Depression verschärft.
Sorgfältig ausgewählte Diäten, die zu optimalen Tageszeiten gereicht werden, tragen bei Krebspatienten und schwangeren Frauen, die an Schwangerschaftsübelkeit leiden, dazu bei, sie zu einer angemessenen Nahrungsaufnahme zu ermuntern. Diese Vorgehensweisen sind auch bei depressiven Patienten wertvoll, insbesondere in Verbindung mit antidepressiven Arzneistoffen.
Ein Gewichtsverlust, insbesondere bei schwachen älteren Personen, stellt einen Faktor dar, der zu Osteoporose und Muskelschwund beiträgt. Die gesundheitlichen Probleme, die mit einem Bruch von großen Knochen und einem Zusammenbruch der Wirbelsäule verbunden sind und durch diese Zustände hervorgerufen werden, stellen eine ernste Herausforderung im öffentlichen Gesundheitswesen dar. Zahlreiche therapeutische Wege, z. B. Diäten mit hohem Calciumgehalt und körperliche Betätigungen, sorgen für eine gewisse Verlangsamung der Einflüsse dieser belastenden Krankheiten. Jedoch sind die derzeitigen Interventionsanstrengungen typischerweise nur partiell wirksam in Bezug auf die Eindämmung der nachteiligen Einflüsse dieser Zustände.
Zur Förderung der Gewichtszunahme bei Sportlern werden häufig Nahrungsergänzungsmittel mit hohem Kaloriengehalt dazu verwendet, für eine Gewichtszunahme und Steigerung der Muskelmasse zu sorgen. Ein Nachteil von Nahrungsergänzungsmitteln besteht darin, dass sie häufig ein Sättigungsgefühl hervorrufen.
Die Verwendung von systemischen Steroiden wird zur Erhöhung der Muskelmasse eingesetzt. Systemisch verabreichte Steroide sind zwar in Bezug auf die Förderung der Körpermasse hochgradig wirksam, haben aber zahlreiche Nebenwirkungen, einschließlich Toxizität und aggressives Verhalten. Aufgrund dieser Begleitprobleme wurde die Verwendung von systemischen Steroiden bei den meisten sportlichen Ereignissen untersagt. Diese Arzneistoffe werden derzeit streng kontrolliert oder sind in den meisten Rechtssystemen illegal.
Vorteile einer VNO-Verabreichung von Arzneimitteln
Einige der vorliegenden Erfinder haben eine Klasse von Pharmazeutika aufgefunden, die direkt das vomeronasale Organ, nachstehend als VNO bezeichnet, stimulieren. Substanzen, die über das vomeronasale System wirken, werden als Vomeropherine bezeichnet. Da diese Klasse von Pharmazeutika direkt an das VNO verabreicht wird, brauchen Vomeropherine nicht in den systemischen Kreislauf zu gelangen, um ihre therapeutische Wirkung auszuüben. Statt dessen stimulieren Vomeropherine bei Verabreichung an das VNO, z. B. in Form eines Nasensprays, direkt das VNO und lösen eine Reaktion im Gehirn aus, z. B. im Hypothalamusbereich.
Nasal verabreichte Vomeropherine brauchen zur Herbeiführung der angestrebten therapeutischen Wirkung nicht die biologischen Barrieren überwinden, die bei der Resorption und Verteilung von systemischen Arzneistoffen bestehen. Infolgedessen setzt bei dieser Klasse von Pharmazeutika die Wirkung rasch ein. Da ferner typischerweise nur winzige Mengen an Vomeropherinen zur Herbeiführung einer biologischen Reaktion erforderlich sind, werden sowohl die Herstellungskosten als auch das Potential zur Entstehung nachteiliger Nebenwirkungen auf ein Minimum beschränkt.
Eine charakteristische Eigenschaft von Vomeropherinen besteht darin, dass sie typischerweise mit reproduktiven Faktoren verbunden sind. Bei bestimmten Behandlungsschemata ist dieser Aspekt von Vomeropherinen sehr wertvoll. Jedoch kann sich diese Geschlechtsspezifität für allgemeine Anwendungen als ein Nachteil erweisen (Monti-Bloch et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Bd. 39 (1991), S. 573–582). Ferner sind zahlreiche reproduktive Effekte bei weiblichen Patienten auf Frauen vor der Menopause begrenzt.
Es besteht seit langem ein Bedürfnis nach gewichtsfördernden Pharmazeutika, die bei Patienten verschiedenen Alters und Geschlechts, die einer Beeinträchtigung in Bezug auf das Gewicht unterliegen, wirksam sind. Es würde einen erheblichen Fortschritt auf dem einschlägigen Gebiet bedeuten, wenn ein derartiges, gewichtsförderndes Pharmazeutikum entwickelt werden könnte, das die Vorteile einer VNO-Verabreichung aufweist.
WO-A-97/36596 und WO-A-98/03207 beschreiben Zusammensetzungen zur Stimulation des vomeronasalen Organs durch nasale Verabreichung, wobei die Zusammensetzungen Pregnanverbindungen enthalten.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Verwendung einer gewichtsfördernden Zusammensetzung stellt einen wichtigen Fortschritt auf dem Gebiet der Gewichtszunahme (Gewichtsförderung) dar. Die Erfinder haben überraschenderweise eine an das VNO verabreichte pharmazeutische Zusammensetzung aufgefunden, die in sämtlichen Altersstufen und bei beiden Geschlechtern eine Gewichtszunahme fördert, wobei die Probleme einer systemischen Verabreichung vermieden werden.
Die speziellen Eigenschaften der VNO-Arzneistoffverabreichung statten die erfindungsgemäße gewichtsfördernde Zusammensetzung mit besonderen Vorteilen gegenüber derzeit verfügbaren Pharmazeutika und Ernährungsweisen aus. In zahlreichen Fällen wirkt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in synergistischer Weise mit diesen herkömmlichen Vorgehensweisen zusammen. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist nicht auf ein einziges Geschlecht oder auf Frauen vor der Menopause beschränkt und weist somit den Vorteil einer breiten Anwendbarkeit auf.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine gewichtsfördernde Zusammensetzung bereitzustellen, die bei Verabreichung über das VNO bei einem breiten Bereich von Individuen wirksam ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer gewichtsfördernden Zusammensetzung, die eine gewichtsfördernde Wirkung bei klinischen Zuständen, wie Anorexia nervosa, Anosmie, Gewichtsverlust bei älteren Personen, AIDS, Krebs, morgendliche Übelkeit bei Schwangeren, Osteoporose, Nierenkrankheiten und Essstörungen bei Kindern, bewirkt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, für eine Steigerung der Muskelmasse und der allgemeinen Körpermasse bei Athleten zu sorgen, z. B. auf den Gebieten Wrestling, Bodybuilding, Fußball, Hockey und Gewichtheben, und zwar im Rahmen von Training und Sportveranstaltungen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Erzielung einer gewichtsfördernden Wirkung durch Verabreichung an das VNO, um somit eine systemische Belastung durch den Wirkstoff zu vermeiden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende erfindungsgemäße Verwendung ermöglicht erstmals eine Gewichtsförderung ohne die Nachteile einer systemischen Belastung mit einem Arzneistoff. Dieser spezielle Vorteil wird durch die Verabreichung des Pregnan-Vomeropherins der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, an das VNO erreicht.
Die vorliegende Erfindung wurde gemacht, als die Erfinder überraschenderweise feststellten, dass diese Verbindungen bei Verabreichung an das VNO die Gewichtszunahme fördern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in sämtlichen Altersstufen und bei beiden Geschlechtern.
Bei den Vomeropherinen, die erfindungsgemäß in geeigneter Weise verwendet werden können, handelt es sich um Pregnane der Formel
worin
R₁ = H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, SO₃H oder ein Salz davon,
R₂ = C_1-4-Alkyl,
R₃ = H oder Methyl,
und ein oder zwei nicht-benachbarte Mitglieder von a, b, c und d gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten.
Die speziellen Eigenschaften der VNO-Arzneistoffverabreichung führen zu der gewichtsfördernden Zusammensetzung, zum Verfahren und zum Produkt der vorliegenden Erfindung, wobei sich besondere Vorteile gegenüber derzeit verfügbaren Pharmazeutika und Ernährungsweisen ergeben. Überraschenderweise wird die Aktivität der Zusammensetzung, des Verfahrens und des Produkts der Erfindung nicht durch das Alter oder das Geschlecht beschränkt.
Zielzustände und Patientengruppen Mit einem Gewichtsverlust verbundene Krankheiten
Anorexia nervosa.
Eine wichtige Ausführungsform des erfindungsgemäßen gewichtsfördernden Verfahrens besteht in der Behandlung von Anorexia nervosa. Unter den zahlreichen pharmakologischen Anwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung stellt Anorexia nervosa einen besonders wichtigen Fall dar. Seit langer Zeit gilt Anorexie als Krankheit, die vorwiegend bei Mädchen in der Pubertät auftritt; es wurde aber nunmehr festgestellt, dass mindestens 1% der amerikanischen Männer von Anorexie betroffen sind.
Anorexia nervosa ist eine belastende Krankheit von komplexer Ätiologie, die durch eine gestörte Wahrnehmung des Körpergewichts, Abscheu vor der Nahrungsaufnahme und Appetitverlust gekennzeichnet ist. Typischerweise liegt neben einem Desinteresse oder einer echten Angst vor der Nahrungsaufnahme auch ein psychiatrischer Aspekt unter Einschluss von Depressionen vor. In einigen Fällen zeigen Anorexie-Patienten ein bulimisches Verhalten, d. h. an eine übermäßige Nahrungsaufnahme schließt sich ein selbst herbeigeführtes Erbrechen an.
Selbst wenn die psychiatrischen Aspekte der Krankheit durch antidepressive Arzneistoffe gelindert werden, bleibt leider die Abscheu vor Nahrung bestehen. In sehr ernsten Fällen führt dieser anhaltende Appetitmangel zum Tod, wovon bei 5 % derartiger Patienten berichtet wird.
Das subnormale Gewicht der Patienten kann von sich aus die zugrundeliegende Depression verschärfen oder sogar eine primäre Ursache der Depression sein. Teilnahmslosigkeit und andere Einflüsse des Hungerns spiegeln die klinische Depression wider und unterstützen diese.
Bei Patienten, die die Anorexie überleben, ergeben sich häufig Langzeit-Folgeerscheinungen. Insbesondere wenn es sich bei dem Patienten, der an der Krankheit leidet, um eine Person im jugendlichen Alter handelt, kann es dauerhaft zu brüchigen Knochen, Amenorrhoe und Infertilität kommen. Im Fall einer begleitenden Bulimie kann es zu einer Beeinträchtigung des Zahnschmelzes und zu Speiseröhrennarben kommen.
In einigen Fällen werden verschiedenartige Zwangsernährungen herangezogen, um den gesundheitsschädlichen Auswirkungen eines Appetitmangels zu begegnen. Diese Vorgehensweise ist mit möglichen Verletzungsproblemen behaftet und kann die Beziehung zwischen Patient und der behandelnden Person verschlechtern. Ferner greifen Patienten häufig auf ein selbst herbeigeführtes Erbrechen zurück, um die Zwangsernährung zu umgehen.
Der erfindungsgemäß eingeschlagene elegante Weg besteht in der Herbeiführung des Wunsches zur Nahrungsaufnahme beim Patienten unter Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung. Dies ermöglicht eine angemessene Behandlung ohne die häufig zwecklose erzwungene Nahrungsaufnahme. Eine erzwungene Nahrungsaufnahme kann tatsächlich die Essstörungen verschlimmern.
Bei einer frühzeitigen Behandlung kann das erfindungsgemäße Verfahren selbst ausreichend sein, um Anorexia nervosa zu lindern oder sogar zu heilen. Bei einer zugrundeliegenden Depression oder bei einer fehlerhaften Wahrnehmung der Körpermaße können eine systemische oder VNO-Verabreichung von Antidepressiva und eine psychologische Beratung sowie eine Modifikation des Körperbilds als unterstützende therapeutische Maßnahmen, die zusätzlich zum vorliegenden gewichtserhöhenden Verfahren ergriffen werden, angewandt werden.
Krankheitsbedingter Gewichtsverlust.
Zahlreiche schwere Krankheiten sind mit einem Gewichtsverlust verbunden. Ein allgemeiner Gewichtsverlust, der sekundär bei diesen Zuständen auftritt, fällt häufig unter den Ausdruck "Kachexie". Ein mit einer schweren Krankheit verbundener Gewichtsverlust kann Unwohlsein, Depressionen und Lethargie hervorrufen. Der Gewichtsverlust, der eine schwere Krankheit begleitet, bewirkt häufig eine Verschlimmerung der zahlreichen Schwierigkeiten, die der Patient mit der primären Erkrankung hat.
Der Einsatz einer Sondenernährung, z. B. bei der Pflege in häuslicher Umgebung, ist mit Nachteilen behaftet. Die Sondenernährung erfordert eine verstärkte Pflege des Patienten. Das Verfahren und die Vorrichtungen bei der Sondenernährung können ebenfalls ein Unwohlsein des Patienten hervorrufen. Ferner kann der Mangel an Ballaststoffen, die bei derartigen Ernährungsmaßnahmen zur Verfügung stehen, zu einer geringen Darmbeweglichkeit führen. Bei bettlägerigen Patienten kann der Wegfall der angenehmen Situation, die bei der natürlichen Nahrungsaufnahme gegeben ist, die Stimmung beeinträchtigen.
HIV/AIDS.
HIV-Patienten, bei denen schwere Symptome auftreten, leiden häufig an Kachexie. Die allgemeinen Einflüsse der vorliegenden Erfindung zur Förderung des Gewichts bei diesen Patienten erweisen sich bei der Behandlung von AIDS als sehr wertvoll. Die Dosierung der erfindungsgemäßen gewichtsfördernden Zusammensetzung bei AIDS-Patienten kann zeitlich so abgestimmt werden, dass der Appetit zu den Tageszeiten, an denen üblicherweise die Mahlzeiten eingenommen werden, erhöht werden, so dass es zu einer angemessenen Nahrungsaufnahme kommt. Ferner kann bei AIDS-Patienten die vorliegende Erfindung zur Erzielung einer Gewichtszunahme vor einer Behandlung mit Gewichtsbeeinträchtigung, wie Chemotherapie, erfolgen.
Nierenleiden.
Ein Nierenleiden und eine begleitende Dialysebehandlung ist häufig mit einem Gewichtsverlust verbunden. Dieser Gewichtsverlust kann die gesundheitliche Entwicklung von bereits beeinträchtigten Individuen noch komplizierter gestalten. Um für eine Aufrechterhaltung des Gewichts zu sorgen, stellt die erfindungsgemäße Gewichtsförderung eine wichtige begleitende Therapie bei Individuen mit Nierenschäden dar.
Ein bei einem Nierenleiden als Sekundärerscheinung auftretender Gewichtsverlust ist besonders bedenklich, wenn er heranwachsende Kinder betrifft. In derartigen Fällen kann ein Gewichtsverlust zu einer dauerhaften kleinwüchsigen Statur führen. Es werden mehrere verschiedene Therapien eingesetzt, um die Langzeitwirkungen eines pädiatrischen Nierenleidens zu umgehen. In letzter Zeit wird humanes Wachstumshormon eingesetzt, um das entsprechende Wachstum bei diesen Kindern zu stimulieren. Jedoch gibt es Bedenken bezüglich der Toxizität und anderer Auswirkungen einer chronischen Einwirkung von exogenem HGH.
Die vorliegende Erfindung stellt eine wichtige Alternative zur Einwirkung von humanem Wachstumshormon dar, um bei Kindern mit chronischem Nierenleiden eine verbesserte oder normale Erwachsenenstatur zu erreichen. Die Zusammensetzung, das Verfahren und das Produkt der Erfindung können prophylaktisch angewandt werden, um einen möglichen Gewichtsverlust abzuwenden. Wenn es mit den erfindungsgemäßen Maßnahmen allein nicht gelingt, das mangelnde Wachstum vollständig auszugleichen, können diese Maßnahmen als begleitende Therapie zusammen mit HGH angewandt werden, was die Einwirkung geringerer Konzentrationen des stärker toxischen Arzneistoffes ermöglicht.
Krebs.
Wie AIDS-Patienten leiden Krebspatienten häufig während der schweren Krankheitsstadien an Kachexie. Dieser Gewichtsverlust kann zu starker Unwohlsein und zu Komplikationen bei der Behandlung führen. Ferner schmälert das Desinteresse an Nahrung eine positive, erfreuliche Aktivität bei bettlägerigen Patienten. Die Zusammensetzung, das Verfahren und das Produkt der vorliegenden Erfindung können dazu herangezogen werden, eine vorhandene Kachexie zu bessern, oder es kann eine prophylaktische Verabreichung erfolgen, um diesen potentiellen Gewichtsverlust abzuwenden.
Eine weitere Komplikation bei der Behandlung von Krebspatienten besteht in der Abneigung gegen eine Nahrungsaufnahme, die häufig mit einer chemotherapeutischen Behandlung einhergeht. Häufig muss eine klinisch optimale Chemotherapie begrenzt oder hinsichtlich Frequenz, Dosierung und Dauer eingeschränkt werden, und zwar aufgrund der damit einhergehenden Essstörung. Durch zeitliche Abstimmung der erfindungsgemäßen Dosierungen mit dem Ziel, vor einer geplanten Chemotherapie eine Periode der Gewichtszunahme zu ermöglichen, ist ein besser geeignetes Therapieschema möglich. Ferner kann eine Abneigung gegen eine Nahrungsaufnahme nach der Chemotherapie eingeschränkt oder gemildert werden.
Stoffwechselstörungen.
Verschiedene Stoffwechselstörungen sind mit einer Gewichtsabnahme verbunden. Beispielsweise können Diabetes und eine Schilddrüsenüberfunktion zu einer Verringerung des Körpergewichts eines Patienten führen. Die primäre Behandlung dieser Zustände besteht in der Bereitstellung einer spezifischen Therapie, z. B. einer oralen Medikation oder einer Injektion von Insulin für schwere Fälle von Diabetes. Jedoch kann die vorliegende Erfindung als begleitende Therapie bei diesem primären Behandlungsverfahren eingesetzt werden, um die Aufrechterhaltung des Gewichts zu verbessern oder einen übermäßigen Gewichtsverlust, der als Sekundärfolge bei diesen Zuständen auftritt, zu korrigieren. Ferner können die Zusammensetzung, das Verfahren und das Produkt der Erfindung prophylaktisch eingesetzt werden, um einen potentiellen Gewichtsverlust abzuwenden.
Essstörungen.
Essstörungen können in Verbindung mit einem psychologischen Zustand oder einer physiologischen Prädisposition auftreten. Depressionen sowie Angst- und Stresszustände können mit Essstörungen als Nebenwirkungen verbunden sein. In einigen Fällen verschwinden diese Störungen von selbst, z. B. bei einem Wegfall der Stresssituation. Jedoch können Essstörungen ein gesundheitsgefährdendes Ausmaß annehmen, wenn der zugrundeliegende Zustand andauert. Wie bei Anorexie, einer besonders dramatischen Form von Essstörungen, können ernste Folgeerscheinungen auftreten.
Gebrechliche ältere Personen sind häufig physiologischen Belastungen ausgesetzt, die das mangelhafte Essverhalten verstärken. Faktoren, wie Anosmie und Bewegungsmangel, tragen zusätzlich dazu bei, dass diese Individuen ihr Gewicht nicht halten. Beispielsweise kann ein gebrechlicher Zustand, bei dem als Komplikation Osteoporose vorliegt, zur Isolierung von Familienmitgliedern und Freunden führen und eine Beteiligung an gerne ausgeübten Aktivitäten einschränken. Diese Faktoren stellen bei gebrechlichen älteren Personen eine Prädisposition für Depressionen dar.
Die vorliegende Erfindung kann dazu eingesetzt werden, bei diesen Individuen mit drohendem Gewichtsverlust eine fördernde Wirkung auf das Gewicht auszuüben. Eine Verabreichung kann prophylaktisch beim ersten Anzeichen eines Gewichtsverlustes erfolgen, um den potentiellen Gewichtsverlust abzuwenden. Spätere Dosierungen können vor einer speziellen Belastung, z. B. vor einem chirurgischen Eingriff, erfolgen, um die Körpermasse zu erhöhen. Durch einen derartigen Einfluss wird der vermutliche Erfolg des chirurgischen Eingriffes verbessert.
Essstörungen im Kindesalter.
Essstörungen im Kindesalter stellen für den Kinderarzt eine ernste Herausforderung dar. Diese Essstörungen manifestieren sich durch einen anhaltenden Mangel an angemessener Nahrungsaufnahme bei signifikantem Fehlen einer Gewichtszunahme oder bei signifikantem Gewichtsverlust über mindestens 1 Monat hinweg. Diese Störungen setzen in einem Alter unter 6 Jahren ein. Der sich aus diesen Störungen ergebende Gewichtsverlust ist nicht ausschließlich auf damit verbundene gastrointestinale oder andere allgemeine Medikationszustände, z. B. bei ösophagealem Rückfluss, zurückzuführen.
Bei Kindern mit einem Alter von weniger als 18 Monaten werden diese Essstörungen normalerweise als "mangelndes Gedeihen" charakterisiert. Dieser Ausdruck wird seit mehr als 60 Jahren zur Bezeichnung von Wachstumsverzögerungen bei Kleinkindern verwendet. Essstörungen im Rahmen von "mangelndem Gedeihen" bei Kleinkindern umfassen 1 bis 5% der Aufnahmen in Kinderkrankenhäusern. Bei einer Studie wurde festgestellt, dass bei etwa zwei Dritteln dieser Fälle sowohl organische als auch psychologische Faktoren vorlagen.
Eine Vielzahl von Kombinationen von Behandlungen werden normalerweise bei derartigen Störungen verschrieben. Eine Psychotherapie für die Mutter dient dazu, den emotionalen Zugang zu ihrem Kind zu verstärken. Verhaltenstechniken können dazu herangezogen werden, das gestörte adaptive Verhalten bei den Essgewohnheiten des Kleinkinds zu verringern. Bei Komplikationen durch Rumination und Hernia hiatus wird das Kind während und nach der Fütterung aufrecht gehalten. Eine chirurgische Korrektur kann in Betracht gezogen werden, wenn es sich um eine starke Wachstumsverzögerung handelt. Diese komplexen Vorgehensweisen erfordern ein Behandlungsteam.
Die vorliegende Erfindung bietet eine wichtige Unterstützung bei den derzeitigen Therapien für Essstörungen im Kindesalter. Durch Appetitanregung und Gewichtszunahme sorgt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sowohl für eine Anregung zum Essen als auch für eine Gewichtszunahme, die erforderlich sind, um ein entsprechendes Wachstum bei diesen beeinträchtigten Kindern aufrechtzuerhalten. Erfindungsgemäß kann es ferner ermöglicht werden, dass das Kind bei seiner Mutter bleibt, während diese ihre mütterlichen Fähigkeiten verbessert, wodurch ein Auseinanderreißen der Familieneinheit vermieden wird.
Anosmie.
Anosmie ist eine Appetitstörung, die bei Patienten auftritt, bei denen der Geschmacks- und/oder Geruchssinn eingeschränkt sind. Im Laufe der Zeit tritt eine typische Degeneration der olfaktorischen Organe ein. Infolgedessen kann Anosmie einen wichtigen Faktor beim Gewichtsverlust von gebrechlichen älteren Personen darstellen. Anosmie kann auch eine Sekundärfolge von Verletzungen oder Krankheiten sein, so dass sie auch andere Patientengruppen betreffen kann.
Da bei Anosmie die normalen Appetitanreger vermindert sind, haben Individuen, die an dieser Störung leiden, häufig Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung ihres Körpergewichts. Die gewichtsfördernde Wirkung der vorliegenden Erfindung trägt dazu bei, dass derartige Individuen einen normalen Appetit und ein normales Körpergewicht aufrechterhalten.
Morgendliche Übelkeit bei Schwangeren.
Die vorliegende Erfindung kann auch zur direkten Behandlung einer Gewichtsbeeinträchtigung bei morgendlicher Übelkeit bei Schwangeren eingesetzt werden. Dieser Zustand ist tendenziell in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft am stärksten und er ist häufig mit HCG-Bildung verbunden. Jedoch können die Übelkeit und die Unfähigkeit zur Nahrungsaufnahme über die gesamte Schwangerschaft hinweg andauern. Zu Bemühungen, eine Linderung der häufig schwerwiegenden Auswirkungen der morgendlichen Übelkeit zu erzielen, gehörte die Behandlung mit Thalidomid, und zwar vorwiegend in Europa. Ungünstigerweise stellen die ersten drei Monate eine empfindliche Periode der Schwangerschaft dar. Es wurden zahlreiche Kinder mit ernsten Geburtsdefekten als Sekundärfolgen dieser Behandlung geboren.
Aufgrund der Folgen der Anwendung von Thalidomid besteht seit langer Zeit ein Bedürfnis nach einem wirksamen Verfahren zur Gewichtsförderung bei Müttern während der ersten drei Monate ihrer Schwangerschaft, wobei eine Belastung des Fötus durch Arzneistoffverabreichung vermieden werden soll. Die vorliegende Erfindung mit ihrer gewichtsfördernden Wirkung bietet diese angestrebte Therapiemöglichkeit.
Wie im nachstehenden Abschnitt "Einzeldosis" ausgeführt, ist es möglich, die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie die Anwendung des Verfahrens und des Produkts zeitlich so abzustimmen, dass die gewichtsfördernden Wirkungen der Erfindung optimiert werden. Die Abneigung gegen eine Nahrungsaufnahme, die typischerweise in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten auftritt, kann durch diese Verabreichung teilweise oder vollständig behoben werden.
Bei Fällen einer Schwangerschaft mit Abneigung gegen Nahrungsaufnahme kann ein auf die Einzelperson zugeschnittenes Dosierungsschema die Ergebnisse der vorliegenden Erfindung verbessern. Derzeit stellt es eine übliche Vorgehensweise dar, während der Tageszeit, in der die Übelkeit etwas abnimmt, die schwangeren Frauen zu ermuntern, so viel wie möglich zu essen, und zwar bis kurz vor der Schwelle, bei der Erbrechen ausgelöst wird. Diese Vorgehensweise kann durch zeitliche Abstimmung der erfindungsgemäßen Verabreichung unterstützt werden, wobei eine Ermunterung zum Essen während der Zeitspanne erfolgt, in der die Nahrungsaufnahme besser vertragen wird.
Gewichtsbedrohende Situationen
Schwacher Körperbau und Osteoporose.
Das Auftreten von Osteoporose sowohl bei Frauen als auch bei Männern stellt eine sehr ernste epidemiologische Herausforderung dar. Dieser Zustand führt zu einer Verkleinerung der Statur unter Bruch von Hauptknochen, wie dem Beckengürtel, und zwar durch zunehmenden Verlust an Knochenmasse. Schließlich kann diese zunehmende Beeinträchtigung des Skelettsystems sich auf innere Organe auswirken, andere schwerwiegende Zustände verschlimmern und direkt oder indirekt zum Tod führen. Beispielsweise besteht bei älteren Frauen bei Brüchen des Hüftknochens ein starker Zusammenhang mit einem anschließenden Tod aufgrund eines Herzanfalls innerhalb von 12 Monaten nach dem Bruch.
Derzeit wird bei Frauen in der Postmenopause prophylaktisch eine Östrogen-Ersatztherapie angewandt. Eine Östrogen-Ersatztherapie schränkt die Progression von Osteoporose in unterschiedlichem Ausmaß ein. Ferner werden Arzneistoffe mit einschränkender Wirkung auf die osteoklastische Aktivität dazu verwendet, den Verlust an Knochencalcium zu verlangsamen und gelegentlich zu korrigieren. Ferner wird eine Diät mit hohem Calciumgehalt zur Förderung der Knochendichte verwendet.
Kleine, dünne Körpertypen, insbesondere bei Frauen, stellen einen Hauptfaktor für die Veranlagung zu Osteoporose dar. Die Furcht vor Knochenbrüchen fördert die Bevorzugung einer sitzenden Haltung. Durch die überwiegende sitzende Haltung wird aber andererseits der Appetit tendenziell eingeschränkt, so dass eine Gefahr für die Körpermasse besteht. Bei gebrechlichen älteren Personen stellt Anosmie einen zusätzlichen Faktor bei Konstellationen dar, die eine Veranlagung zur Verringerung der Körpermasse bewirken.
Die vorliegende Erfindung zur Gewichtsförderung eignet sich zur Förderung der optimalen Körpermasse in Fällen, bei denen eine Veranlagung zu Osteoporose besteht. Außerdem kann die Behandlung als begleitende Therapie bei einer Östrogen-Ersatztherapie und bei anderen Therapien eingesetzt werden. Die Erfindung eignet sich insbesondere zur Behandlung von Fällen, bei denen eine exogene Behandlung mit Östrogen kontraindiziert ist, z. B. bei Frauen mit einer Brustkrebs-Krankengeschichte. Ferner ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verabreichung von fremdem Östrogen in geringeren Mengen, wodurch die Begleitrisiken verringert werden.
Prophylaktische Gewichtszunahme.
Die vorliegende Erfindung kann für eine Erhöhung des Gewichts vor gewichtsbelastenden Aktivitäten sorgen. Beispielsweise kann bei schwer untergewichtigen Frauen eine ernste Gefahr für sich selbst und ihr ungeborenes Kind bestehen, wenn sie durch schwere morgendliche Übelkeit belastet werden. Derartige Frauen werden in diesem Zustand häufig stationär ins Krankenhaus aufgenommen, was zum Teil auf die möglichen ernsthaften Auswirkungen der Hungersituation sowohl auf die Mutter als auch auf das ungeborene Kind zurückzuführen ist. Ferner haben untergewichtige Frauen häufig einen unregelmäßigen Monatszyklus, wobei eine Gewichtszunahme die Aussichten auf eine gewünschte Schwangerschaft verbessern kann.
Durch Anwendung der Erfindung können Frauen mit einem schwachen Körperbau, die eine Schwangerschaft in Betracht ziehen, ihr Gewicht vor der Empfängnis erhöhen, wodurch die Aussichten auf eine frühe Empfängnis erhöht werden und in einigen Fällen die vorerwähnten möglichen Beschwerden mit morgendlicher Übelkeit umgangen werden. Da ferner die Verabreichung nicht auf systemischem Wege erfolgt, bestehen keine Begleitrisiken für einen Fötus, wenn die Frau während der Behandlungsdauer schwanger wird.
Einsatzmöglichkeiten beim Sport.
Es gibt einen breiten Bereich von Situationen, bei denen eine Erhöhung der Körpermasse erstrebenswert ist. Beispielsweise werden die derzeitigen Möglichkeiten zum Aufbau von Körpermasse für sportliche Aktivitäten beim Wrestling, Bodybuilding, Fußball, Hockey, Gewichtheben und anderen Sportarten, bei denen zur Optimierung der Leistungsfähigkeit eine Erhöhung der Körpermasse verlangt wird, eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Gewichtsförderung kann dazu verwendet werden, eine Anzahl dieser herkömmlichen Möglichkeiten zu ersetzen, wobei zahlreiche der Begleitprobleme vermieden werden. Alternativ können die Wirkungen der vorliegenden Erfindung durch die gleichzeitige Anwendung herkömmlicher Verfahren ergänzt werden.
Eine selbstbestimmte vermehrte Nahrungsaufnahme wird von Athleten seit Tausenden von Jahren zur Erhöhung der Körpermasse, z. B. beim Sumo-Ringen, angewandt. In neuerer Zeit werden Nahrungsergänzungsmittel mit sehr hohem Kaloriengehalt dazu verwendet, die gewichtssteigernde Wirkung im Vergleich zu einer üblichen Diät zu erhöhen.
Ein Nachteil dieser Vorgehensweisen besteht darin, dass über eine normale Stoffwechselregulation eine Nahrungsaufnahme über die normale Hungeranregung hinaus zu einer Sättigung des Appetits führt. Diese natürliche Rückkoppelungshemmung hält von einer weiteren Nahrungsaufnahme ab. Eine selbstbestimmte Nahrungsaufnahme führt auch zu einem verringerten Stoffwechsel und zu einem bewegungsarmen Verhalten, was den gewichtsfördernden Wirkungen dieser Vorgehensweise zusätzlich entgegenwirkt. Ferner können Essgewohnheiten, die zu einer Nahrungsaufnahme angesichts eines Sättegefühls zwingen, sich während der athletisch aktiven Jahre eines Individuums festgesetzt haben. Diese Gewohnheiten führen zu Fettleibigkeit, wenn ein Athlet später zu einem bewegungsärmeren Lebensstil übergeht.
Athleten haben sich auch auf die Verwendung von systematisch verabreichten Steroiden zur Förderung des Körperaufbaus gestützt. Diese wirkungsstarken Arzneistoffe sind derzeit bei den meisten Wettkämpfen verboten. Zur Durchsetzung dieser Verbote sind obligatorische Urintests auf Steroide nunmehr üblich.
Bei zahlreichen systemischen Steroid-Arzneistoffen, die ursprünglich legal waren, handelt es sich nunmehr um kontrollierte Substanzen. Individuen, die derartige Arzneistoffe vor der Veränderung dieses Status eingesetzt haben, setzen häufig diese Anwendung fort. Dabei besteht die Gefahr einer strafrechtlichen Verfolgung mit möglichen Gefängnissanktionen und dem Verlust des Arbeitsplatzes.
Neben der Erkenntnis, dass eine systemische Steroidanwendung bei Sportereignissen zu einem unfairen Vorteil führt, bestehen starke Bedenken bezüglich der zahlreichen Nebenwirkungen von in hohen Dosen systemisch verabreichten Steroiden, einschließlich Toxizität und aggressivem Verhalten. Insbesondere bei jungen Athleten können die Nebenwirkungen zu Herzproblemen und anderen schwerwiegenden Entwicklungskomplikationen führen.
Die vorliegende Erfindung mit gewichtsfördernder Wirkung erweist sich bei Sportarten mit hoher Körpermasse als vorteilhaft, ohne dass die begleitenden Nachteile und Nebenwirkungen der derzeitigen Vorgehensweisen gegeben sind. Eine systemische Belastung mit synthetischen Steroiden entfällt. Ferner kann die Gewichtszunahme vor Beginn der Sportsaison erreicht werden, wobei ein normaleres Gewichtsniveau im restlichen Verlauf des Jahres aufrechterhalten wird. Durch Vermeidung einer selbstbestimmten Nahrungsaufnahme über die Sättigung hinaus, wird eine Festlegung auf ungesunde Ernährungsgewohnheiten vermieden.
Verabreichung
Breiter Bereich von Patientengruppen.
Die erfindungsgemäße Aktivität ist bei Männern ähnlich wie bei Frauen. Bei einem Test durch ein Elektrovomerogramm zeigten Männer eine durchschnittliche Reaktion von 30 mV und Frauen Reaktionen von 50 mV (vergl. das nachstehende Beispiel 2).
Etwaige erfindungsgemäße Aktivitätsunterschiede zwischen den Geschlechtern schließen es nicht aus, dass Männer sich in vorteilhafter Weise der gewichtsfördernden Eigenschaften der Erfindung bedienen. Berücksichtigt man die Stärke der erfindungsgemäßen VNO-Reaktion, so besteht möglicherweise nur eine geringe oder gar keine Notwendigkeit zu einer Modifikation der Dosierung bei Männern. Mäßige geschlechtsbedingte Variationen der Reaktionen sind vermutlich angesichts der robusten Wirkungen der Erfindung bei beiden Geschlechtern nur unbedeutend.
Die vergleichbare VNO-Reaktion bei Männern und Frauen auf die erfindungsgemäße gewichtssteigernde Zusammensetzung stellt eine starke Stütze für die Vorhersage dar, dass Mädchen vor der Pubertät und Frauen in der Menopause sowie Kinder einen Nutzen aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ziehen. Signifikanterweise zeigten verschiedene Versuchsreihen, dass die Erfindung keinen Einfluss auf LH, FSH oder andere Hormone, die spezifisch für Frauen vor der Menopause sind, ausübt (vergl. das nachstehende Beispiel 3). Die fehlende Modifikation von Reproduktionshormonen durch die vorliegende Erfindung lässt darauf schließen, dass die Wirkung der Erfindung nicht auf Frauen vor der Menopause beschränkt ist.
Erfindungsgemäß wird eine ungewönlich starke Reaktion im VNO hervorgerufen, verglichen mit anderen pharmakologisch aktiven Vomeropherinen. Diese robuste Reaktion stellte die Motivation für anfängliche Studien dar, um die Möglichkeiten der Wirkungen der Freisetzung von gonadotrophem Hormon zu testen. Beispielsweise ergab sich eine VNO-Reaktion gegenüber der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, nämlich (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, von 30 mV bei Männern und von 50 mV bei Frauen (vergl. das nachstehende Beispiel 2). Dieses Ergebnis lässt eine vernünftige Vorhersage dahingehend zu, dass die Erfindung eine wirksame Behandlung für die meisten Ziel-Patientenpopulationen zulässt.
Dosierungsniveaus.
Wirksame Dosierungsniveaus für den Wirkstoff der Erfindung bei Anwendung auf die Gesichtshaut des Patienten, können im Bereich von etwa 1 bis 100 μg, vorzugsweise von etwa 10 bis 50 μg und insbesondere von etwa 20 bis 30 μg liegen. Wenn der Wirkstoff direkt in das VNO eingeführt wird, kann eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils etwa 1 pg bis etwa 1 ng oder vorzugsweise etwa 10 pg bis 50 pg betragen. Wenn der Wirkstoff durch eine Salbe, Creme oder Aerosol in den Nasengang verabreicht wird, beträgt eine wirksame Menge etwa 100 pg bis etwa 100 μg und vorzugsweise etwa 1 ng bis etwa 10 μg.
Behandlungsverfahren.
Bei üblichen auf oralem, intravenösem oder intramuskulärem Wege verabreichten Arzneistoffen ist es bekannt, dass unterschiedliche Dosierungs- und Behandlungsverfahren für verschiedene Klassen von Patienten gegeben sind. Beispielsweise sind in pädiatrischen Fällen die Dosen häufig geringer als bei der Verabreichung an Erwachsene, um die Unterschiede im Körpergewicht auszugleichen. Ferner unterscheiden sich die Toxizitätswerte und Clearance-Geschwindigkeiten bei Kindern häufig von denen Erwachsener. Bei geriatrischen und bettlägerigen Patienten kann es auch zu einer beeinträchtigten Arzneistoff-Clearance kommen. Dies ist auch der Fall bei Patienten mit Nierenschäden.
Im Fall von VNO-aktiven Arzneistoffen bestehen in den Patientengruppen ebenfalls Unterschiede in Bezug auf Dosierungen, zeitliche Abstimmung und andere Erwägungen bei der Arzneistoffverabreichung. Jedoch sind bestimmte Gesichtspunkte bei VNO-Medikationen wesentlich weniger kritisch. Beispielsweise stellt die Körpergröße einen wesentlich geringeren Faktor bei der Festlegung der Dosierungen dar. Die Clearance-Geschwindigkeiten werden durch eine Nierenfehlfunktion nicht beeinträchtigt. Somit hat das VNO als Arzneistoff-Verabreichungsstelle Vorteile in Bezug auf diese Gesichtspunkte. In einigen Fällen ist es jedoch noch zweckmäßig, Anpassungen der Dosierungsniveaus für verschiedene Patientengruppen vorzunehmen. Diese Modifikationen lassen sich vom Fachmann leicht ermitteln, beispielsweise durch experimentelle Bemühungen bezüglich der Dosen und der Zeitpunkte der Dosierungen.
Verabreichungsmaßnahmen.
Wie im vorstehenden Abschnitt über den Stand der Technik ausgeführt, hat die Verabreichung von Pharmazeutika über das VNO gegenüber einer herkömmlichen Arzneistoffverabreichung besondere Vorteile. Die verabreichten Dosen sind außerordentlich klein, was für die Dosierungstechniken besondere Möglichkeiten eröffnet. Aufgrund der minimalen systemischen Belastung durch diese Medikationen werden Bedenken wegen Arzneistoff-Wechselwirkungen, pränataler Belastung bei der Verabreichung an schwangere Frauen, einer jugendlichen Empfindlichkeit und anderer üblicher Belastungen drastisch verringert oder vollständig beseitigt.
Verabreichung einer Einzeldosis.
Das erfindungsgemäße gewichtsfördernde Verfahren nützt die besonderen Vorteile der VNO-Verabreichung aus. Es gibt eine Vielzahl von Ausführungsformen für erfindungsgemäße Verabreichungsformen sowie für Produkte zur Durchführung dieser Verfahren, einschließlich geeigneter Dispenser. Ein einfaches Nasenspray-Fläschchen kann eine Dosis bereitstellen, ähnlich den Fläschchen, die zur Verabreichung von nasalen Dekongestionsmitteln, bei denen typischerweise ein wasserlösliches Derivat des Wirkstoffes benötigt wird. Für eine genauere Dosierung kann ein mit einem Treibmittel versehenes Fläschchen verwendet werden, ähnlich den Fläschchen, die für die Verabreichung von Asthma-Arzneistoffen verwendet werden. Das letztgenannte Verabreichungsverfahren bedient sich typischerweise eines hydrophoben Derivats der erfindungsgemäßen Verbindung.
Obgleich eine kumulative Wirkung durch die Einwirkung des Wirkstoffes gegeben sein kann, kann die Verabreichung einer feststehenden Dosis dazu herangezogen werden, eine Koordination mit Plänen oder natürlichen Rhythmen vorzunehmen, um eine verstärkte Wirkung zu erreichen. Beispielsweise gibt es bei schwangeren Frauen mit täglicher "morgendlicher Übelkeit" häufig spezielle Perioden während des Tages, typischerweise am späten Abend, bei denen ihre Übelkeit weniger akut ist. Sofern die Frau den Wirkstoff vor diesem Zeitpunkt verabreicht, kann ihr erhöhter Appetit auf den am besten geeigneten Zeitraum abgestimmt werden.
Gleichermaßen kann bei besonders schlanken, überempfindlichen Teenagern eine Periode während des Tages existieren, an denen sie ruhiger sind und weniger zu Essstörungen neigen. Dies kann häufig dann der Fall sein, wenn beispielsweise die Anspannung während der Schulzeit weggefallen ist oder wenn sie es gewohnt sind, am späten Abend eine kleine Mahlzeit einzunehmen. Auch hier kann die Dosierung des Wirkstoffes zeitlich so abgestimmt werden, dass eine Optimierung bezüglich der Vorliebe zur Nahrungsaufnahme erfolgt. Kinder die an Essstörungen leiden, weisen ebenfalls Tageszeiten auf, bei denen sie leichter einer Nahrungsaufnahme zugänglich sind.
Eine einzige Tagesdosis des Wirkstoffes kann in Form eines trockenen Pulvers im wesentlichen auf die gleiche Weise wie eine Prise Schnupftabak verabreicht werden. Eine bevorzugte Verabreichungseinrichtung besteht in der Verwendung einer Dosiervorrichtung. Anstelle der Verwendung in reiner Form befindet sich bei dieser Verabreichungsform der Wirkstoff typischerweise auf einem Träger. Diese Vorgehensweise wird bevorzugt, da der Einfluss von geringen Dosierungen des erfindungsgemäßen Wirkstoffes so intensiv ist, dass der Träger benötigt wird, um eine geeignete Dosierung bereitzustellen und eine Überdosierung zu vermeiden.
Sofern die Dosishöhen variieren, können zerbrechliche Kapseln verwendet werden. Diese Verabreichungsweise ergibt eine Einwirkung von abgemessenen Einzeldosen. Die zerbrechlichen Kapseln können in Form einer Blisterpackung bereitgestellt werden, wobei die Tage oder Zeitpunkte der Dosierungen neben der entsprechend abgemessenen Dosis aufgedruckt sind. Beispielsweise kann die optimale Zeitspanne vor einer vorgesehenen Mahlzeit in der Nähe der entsprechenden Dosis aufgedruckt sein.
Kontinuierliche und stoßweise Verabreichung von Dosen.
Es ist möglich, den Wirkstoff in Wellenform zu verabreichen. Der Bestandteil steigt normalerweise in die Nase, wodurch eine kontinuierliche Dosis des Bestandteils an das VNO abgegeben wird. Die wellenförmige Vorgehensweise wurde von den Erfindern experimentell an Ratten angewandt.
Weitere Vorgehensweisen einer kontinuierlichen oder stoßförmigen Dosierung können die Bereitstellung eines Gels oder Pflasters, die den Wirkstoff enthalten, in der Nase umfassen. Diese Verabreichungsmöglichkeiten führen zu einer Retention des Wirkstoffes in der Nase über eine längere Zeitspanne hinweg, was zu einer kontinuierlichen Einwirkung führt. Der Wirkstoff kann auch in einer Darreichungsform zur langsamen Freisetzung oder zeitlich abgestimmten Freisetzung eingekapselt werden, wodurch mögliche Probleme einer Ermüdung und begleitende Rückschläge vermieden werden.
Die Verabreichung kann erfindungsgemäß auch in Form einer Salbe erfolgen. Diese Verabreichungsweise führt ebenfalls zu einer Langzeitwirkung. Daher wird die erfindungsgemäße Salbenausführungsform typischerweise in der Nähe des VNO jedoch nicht direkt an diesem durchgeführt. Eine geeignete Platzierungsstelle liegt auf der Oberlippe. Die Salbe ermöglicht eine längere Einwirkungszeit des Wirkstoffes als bestimmte andere Vorgehensweisen.
Verabreichung zusammen mit einer anderen Behandlung.
Patienten, die einen Vorteil aus der vorliegenden Erfindung ziehen können, werden häufig mit anderen Maßnahmen behandelt. Respiratorische Einwirkungsvorrichtungen können für eine gleichzeitige Verabreichung des Wirkstoffes zusammen mit anderen Substanzen sorgen. Beispielsweise werden chronisch kranke Patienten häufig mit zusätzlichem Sauerstoff (entweder in einem Sauerstoffzelt oder durch Nasenschläuche) versorgt. Derartige Patienten können ambulant versorgt werden, indem sie beispielsweise ihre Sauerstoffanlagen mit sich tragen. Respiratoren werden häufig bei sehr kranken, bettlägerigen Patienten verwendet.
Respiratorische Verabreichungsanlagen können mit einer Dosis des Wirkstoffes ergänzt werden, um eine einfache Verabreichung durch Einführung in den Luftstrom zu bewirken. Diese Verabreichung mit der Luft kann für gleichzeitige einzelne, abgemessene Dosen oder für eine Einwirkung auf kontinuierlicher Basis sorgen.
Aufgrund der relativ stabilen chemischen Struktur des Wirkstoffes sind zahlreiche Verabreichungsmaßnahmen geeignet. Zerstäubungsgeräte, Verdampfungsgeräte, Ultraschallgeräte und andere Vorrichtungen, die einen Nebel auf Luftbasis erzeugen, können zur Verabreichung geeigneter Dosen des Wirkstoffes (auch hier entweder in abgemessenen Dosen oder auf kontinuierlicher Basis) verwendet werden. Eine kontinuierliche institutionelle Dosis in speziellen Räumen in Krankenanstalten kann bereitgestellt werden, wo derzeit Befeuchter oder andere Luftzirkulationsmechanismen eingesetzt werden.
Stoßweise Dosiseinwirkung.
Ein möglicher Nachteil einer kontinuierlichen Einwirkung des Wirkstoffes auf das VNO ist die potentielle Ermüdung des VNO- Rezeptors sowie eine potentielle Reaktionswirkung nach Absetzen der Verabreichung. Um dieses potentielle Problem zu vermeiden, können mehrere Verabreichungstechniken eingesetzt werden.
Eine einfache und elegante Vorgehensweise zur Bereitstellung einer stoßartigen Einwirkung besteht darin, für einen Dosisstrom mit der normalen Atmung zu sorgen. Beispielsweise kann der Wirkstoff in einem geeigneten Träger (z. B. einer Lösung auf Alkoholbasis oder einem Gel) auf die Oberlippe getupft werden. Anschließend erfolgt mit der nasalen Atmung eine intermittierende Einwirkung des Materials. Durch Platzieren eines Gels oder Kissens mit einem Gehalt an dem Wirkstoff in der Nähe des VNO (jedoch nicht direkt an diesem) würde ebenfalls eine intermittierende Einwirkung erreicht werden.
Bei einigen Zuständen kann es bevorzugt sein, eine stärker kontinuierliche Einwirkung des Wirkstoffes oder eine kontinuierliche Einwirkung auf niedrigem Niveau mit intermittierenden höheren Einwirkungspeaks zu erreichen. Das geeignete Behandlungsverfahren ergibt sich bei Anwendung üblicher Optimierungskriterien.
Wirkstoff
Struktur der Verbindung.
In der vorliegenden Anmeldung beziehen sich die Ausdrücke "Pregnan" oder "Pregnan-Steroid" auf einen polycyclischen Kohlenwasserstoff mit einer Steroidstruktur mit vier Ringen, wobei eine Methylierung in den 10- und 13-Positionen und eine Ethylierung (einschließlich ungesättigte Gruppen) in der 17-Position vorliegen. Den 19-Norpregnanen fehlen ein Methylsubstituent oder ein anderer kohlenstoffhaltiger Substituent an C-10, wo normalerweise C-19 auftreten würde. 19-Norpregnene stellen eine Untergruppe von Pregnanen dar und enthalten mindestens eine Doppelbindung. Die folgende Strukturformel zeigt die Steroidstruktur mit vier Ringen, die den 19-Norpregnanen gemeinsam ist (die, wie bereits erwähnt, Pregnene umfassen). Bei der Beschreibung der Position von Gruppen und Substituenten bedient man sich des folgenden Nummerierungssystems:
Der erfindungsgemäße Wirkstoff weist die allgemeine Strukturformel auf:
worin
R₁ = H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, SO₃H oder ein Salz davon,
R₂ = C_1-4-Alkyl,
R₃ = H oder Methyl,
und ein oder zwei nicht-benachbarte Mitglieder von a, b, c und d gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten.
Die 13- und 17-Positionen stellen chirale Zentren dar. In der vorliegenden Anmeldung bedeutet (sofern nichts anderes angegeben wird) eine Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel (I), dass es sich bei der 13-Methylgruppe um eine 13β-Gruppe handelt, während es sich bei der 17-Ethylgruppe entweder um eine α- oder β-Gruppe handeln kann (wenn nur eines von beiden angegeben wird, dann wird es spezifisch als das 17α- oder 17β-Diastereomere identifiziert). Die Verbindung 19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol weist die in der vorstehenden Formel (I) dargestellte Struktur auf, wobei R₁ H bedeutet, R₂ Ethyl bedeutet und R₃ H bedeutet und keine der fakultativen Doppelbindungen vorhanden ist. Somit erfordert die Bezeichnung 19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol (ohne weitere Angaben) entweder eine 17α- oder eine 17β-Substitution.
Die spezielle Verbindung (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol weist somit die nachstehende Strukturformel (Ia) auf:
Synthesen für die Verbindungen vom Typ der Formel (I) und insbesondere von (Ia) sind ausführlich im US-Patent 5 792 757 (Jennings-White et al.) beschrieben. Die Offenbarung dieser und anderer Druckschriften, die an anderen Stellen in dieser Anmeldung erwähnt werden, wird durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht. Die Verbindung der Formel (Ia) stellt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Zu weiteren bevorzugten Ausführungsformen gehören 17β-Methylöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol und 21-Methyl-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Es ist ersichtlich, dass einige Substituenten (wie Halogen) an den erfindungsgemäßen Verbindungen zulässig sind, vorausgesetzt sie fördern bei einer Person die Gewichtszunahme oder den Appetit.
Synthese von Wirkstoffen.
Verbindungen, die eine Verwandtschaft mit bestimmten Verbindungen, die in der erfindungsgemäßen gewichtsfördernden Zusammensetzung verwendet werden, zeigen, sind im Stand der Technik beschrieben. Diese Ausführungen im Stand der Technik beschreiben eine klinische Anwendung, die sich deutlich von der der erfindungsgemäßen gewichtsfördernden Zusammensetzung unterscheidet. Betrachtet man diese herkömmlichen therapeutischen Vorgehensweisen, so wird die Lehre vermittelt, dass diese Verbindungen in einer Zusammensetzung verabreicht werden, die beim erfindungsgemäßen gewichtsfördernden Verfahren unwirksam oder ungeeignet wäre. Gleichermaßen sind die Zusammensetzungen, die bestimmte der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendeten Verbindungen enthalten, unterschiedlich. Die vorliegende Zusammensetzung muss speziell so ausgestattet sein, dass sie für die VNO-Verabreichung geeignet ist.
Ein geeignetes Schema, das so modifiziert werden kann, dass die bevorzugten aktiven Komponenten der vorliegenden Erfindung erzeugt werden, findet sich im US-Patent 3 946 052 (Crowe et al.). Bei dem gemäß diesem Patent hergestellten Endprodukt handelte es sich um 17-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol und ferner sind niedere Alkylhomologe dieser Komponente erwähnt. In diesen Dokumenten wird ausgeführt, dass es sich beim 17β-Substituenten um Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl handelt. Ferner wird auf weitere Syntheseschemata verwiesen, die sich bei Peters et al., J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S.1642, finden.
Während Crowe et al. sich als Lehre für ein Syntheseschema in Bezug zur allgemeinen Klasse der Verbindungen eignet, unterscheidet sich die Anwendung der Verbindung gemäß der Lehre von Crowe et al. hochgradig von der Anwendung der erfindungsgemäßen gewichtsfördernden Zusammensetzung. Crowe et al. vermitteln die Lehre, dass ihre Verbindungen als oral verabreichtes Kontrazeptivum zu verwenden sind. Crowe et al. lehren ferner ein Dosierungsniveau, das um zahlreiche Größenordnungen höher als die erfindungsgemäß geeigneten Niveaus ist, d. h. in täglichen Dosen von 0,01 mg bis 5 mg.
Das von den Erfindern entwickelte Syntheseverfahren zur Herstellung des Kaliumsatzes der Sulfatverbindung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist im nachstehenden Beispiel 1 beschrieben. Dieses Derivat wurde entwickelt, um eine erhöhte Wasserlöslichkeit zu erreichen.
Die Syntheseverfahren für die Pregnane der Formel I, bei denen R₁ die Bedeutung C_1-4-Alkyl oder Alkanoyl hat, sind dem Fachmann geläufig. Für die Pregnane, bei denen R₁ die Bedeutung C_1-4-Alkyl und insbesondere Methyl hat, ist zu erwarten, dass sie eine erhöhte Flüchtigkeit aufweisen, die für bestimmte Verabreichungsarten von Bedeutung ist, z. B. bei den vorstehend beschriebenen Inhalationsgeräten mit aktiver Treibmittelwirkung.
Beispiel 1
Synthese des Kaliumsatzes von 19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ylsulfat
Das folgende Syntheseverfahren liefert das Kaliumsalz einer Ausführungsform des Wirkstoffes. Diese Verbindung weist eine erhöhte Wasserlöslichkeit auf und eignet sich somit gut für einen Träger auf Wasserbasis.
Ein Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex (1,91 g, 12,0 mmol) wurde zu 19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol (568,9 mg, 2,0 mmol) in 5 ml trockenem Dimethylformamid (gelagert über Molekularsieben) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Suspension tropfenweise unter raschem Rühren zu Triethanolamin (5,97 g, 40,0 mmol) in 100 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Lösung wurde durch Celite^R 503-Filtrierhilfsmittel gegeben. Das Filtrat wurde zu Kaliumcarbonat (3,56 g, 25,8 mmol) in 10 ml Wasser unter raschem Rühren gegeben und anschließend durch eine grobe Glasfritte filtriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Aceton gewaschen und sodann über P₂O₅ unter Vakuum getrocknet. Man erhielt einen gelbbraunen Feststoff (1,0179 g, 2,528 mmol, 126%) vom F. 221–>250°C.
Beispiel 2
Screening-Versuche für die VNO-Reaktivität gegenüber (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol
In vitro-Studie CL002.
Diese Studie wurde unter Verwendung von VNO-Zellen durchgeführt, die von gesunden männlichen und weiblichen Versuchspersonen gewonnen worden waren. Es wurde festgestellt, dass Zellen sowohl von Männern als auch von Frauen auf die Anwendung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol mit der Entwicklung eines Einwärtsstroms reagierten und dass die Stärke dieses Stroms dosisabhängig war. Bei (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol-Konzentrationen von 10^–7 M und mehr unterschied sich diese Reaktion signifikant von der Kontrollreaktion. Ferner war die Stärke der Reaktion in Zellen von Frauen größer als in Zellen von Männern.
Die maximale Wirkung wurde bei einer Konzentration von 10^–5 M festgestellt, wobei an diesem Punkt der durchschnittliche maximale Einwärtsstrom 96 pA in Zellen von Frauen und 55 pA in Zellen von Männern betrug.
In vivo-Studie CL001.
Diese Studien wurde an gesunden männlichen und weiblichen freiwilligen Versuchspersonen durchgeführt, die jeweils mit einer einzigen Dosis von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol getestet wurden. Die durchschnittliche maximale Amplitude der EVG (Elektrovomerogramm)-Reaktion auf eine intranasale Verabreichung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, angegeben als Größe des Unterschieds zur Reaktion gegenüber Placebo, betrug 30 mV bei Männern und 50 mV bei Frauen (ein Unterschied gegenüber dem Placebo von 13,9 mV bei Frauen und von 5,3 mV bei Männern). Bei beiden Geschlechtern war die maximale Amplitude der Reaktion gegenüber (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol signifikant größer als gegenüber dem Placebo. Ferner war die maximale Amplitude der Reaktion bei Frauen größer als bei Männern.
Verfahren:
Zur VNO-Stimulation wurde eine 10^–8 M Lösung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol-Vomeropherin in Propylenglykol (PG) hergestellt. Ein Dampfstoß (Dauer: 2 Sekunden) des Vomeropherins wurde durch Durchleiten von sauberer Luft durch die Lösung (Luftstrom: 3 ml/min) erhalten. Dadurch wurde eine geschätzte Menge von 200 pg (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol an das VNO abgegeben. Als Kontrolle diente ein Stoß von PG allein in Dampfform.
Die Verarbeitung und die Analyse der Ergebnisse erfolgte indirekt. Die Amplitude oder Frequenz der verschiedenen Parameter wurden gemessen. Der Mittelwert und die Standardabweichung des Mittelwerts wurden für sämtliche Parameter 5 Minuten nach Stimulation mit der Kontrolle und mit (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol erhalten. Die Signifikanz der Ergebnisse wurde unter Anwendung des gepaarten, zweiseitigen Student-t-Tests und Varianzanalyse untersucht.
Datenanalyse:
Nachstehend sind die Ergebnisse bei weiblichen Personen zusammengestellt. EVG: 13,8 mV; elektrodermale Aktivität (EDA): +109, 4 μS; respiratorische Frequenz (RF): +3,0 Zyklen/min; Herzfrequenz (CF): 0 Schläge/min; Elektromyogramm (EMG): 0 Hz; Körpertemperatur (BT): +0,2°C, alpha-kortikale Aktivität (α-CA): +35,8 μV²/Hz; beta-kortikale Aktivität (β-CA): –2,2 μV²/Hz. Insgesamt erweist sich das Verhalten als EVG++, EDA+, α-CA++, wobei + einen mäßigen Anstieg der Aktivität und ++ einen erheblichen Anstieg der Aktivität bedeutet. Diese Zahlenwerte geben die durchschnittliche Wirkung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, subtrahiert von der durchschnittlichen Wirkung des Placebo, für jeden gemessenen biologischen Parameter wieder.
Bei acht weiblichen Personen induzierte das Vomeropherin (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol (200 pg) einen robusten durchschnittlichen EVG-Wert, gefolgt von Veränderungen einiger autonomer Parameter und EEG. Der EDA-Wert nahm gegenüber Placebo erheblich zu und gegenüber dem durchschnittlichen männlichen EVG-Wert (p < 0,05). Daran schlossen sich Veränderungen einiger autonomer Parameter und des EEG-Werts an. Der EDA-Wert stieg gegenüber dem Placebo signifikant an (p < 0,05). Der alpha-Rhythmus, aufgezeichnet von T4A2, stieg gegenüber dem Placebo signifikant an (p < 0,05). Damit verbunden war ein verringerter beta-Rhythmus in CA2 (p < 0,05), verglichen mit dem Effekt von Placebo. Weitere autonome Parameter und der EMG-Wert blieben unverändert.
Nachstehend findet sich eine Zusammenfassung der Ergebnisse von 6 männlichen Personen: EVG: +5,3; EDA: +79,1; RF: –1,7; CF: 0; EMG: 0; BT: –1,2; α-CA: –11,7; β-CA: –64,9. Das Verhalten von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol bei dieser Studie kann als EVG+, EDA+ und β-CA–– zusammengefasst werden. Diese Zahlenwerte geben die durchschnittliche Wirkung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, subtrahiert von der durchschnittlichen Wirkung des Placebo, für jeden gemessenen biologischen Parameter an.
Bei Männern bewirkten (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol eine durchschnittliche EVG-Reaktion, die sich signifikant von der Wirkung des Placebo unterschied (p < 0,05), jedoch auch kleiner als die bei weiblichen freiwilligen Personen festgestellten Werte waren. Daran schloss sich ein erhöhter EDA-Wert an (p < 0,05) aber in einem geringeren Ausmaß als die EDA-Veränderung, die bei weiblichen Personen festgestellt wurde. Die Körpertemperatur und der alpha-Rhythmus nahmen ebenfalls bei männlichen Personen, die mit (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol behandelt worden waren, verglichen mit dem Placebo ab (p < 0,05). Weitere biologische Parameter veränderten sich bei Männern nicht signifikant.
Schlussfolgerungen:
Das Vomeropherin (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol ist sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Personen im VNO aktiv. Die induzierten autonomen EEG-Änderungen sind geringer, verglichen mit den Wirkungen von anderen Vomeropherinen mit bekannten psychotropen Wirkungen. Bei weiblichen Personen induzierte (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol einen hohen EVG-Wert, befolgt von einem erhöhten EDA-Wert und alpha-Gehirnwellen und verringerte beta-Wellen.
Die Studie CL001 und die Studie CL002 stimmen beide mit der Aussage überein, dass VNOs der beiden Geschlechter auf (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol reagieren. Die Reaktion ist bei Frauen größer als bei Männern.
Beispiel 3
Gonadotropin-Sekretionsstudie (Entdeckung der gewichtsfördernden Aktivität)
Die Studie CL003 war dazu bestimmt, mögliche Einflüsse von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol auf die Gonadotropin-Sekretion bei freiwilligen weiblichen Versuchspersonen zu untersuchen. Da Gonadotropine typischerweise stoßweise mit 4 bis 6 Maxima pro Tag sezerniert werden, wurde (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol in Abständen von 10 Minuten innerhalb einer Periode von 6 Stunden verabreicht. Diese zeitliche Abstimmung wurde gewählt, um festzustellen, ob (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol das Muster des Ausstoßes und/oder die Größe der Gonadotropin-Freisetzung beeinflusste. Es wurden keine übereinstimmenden Veränderungen der Gonadotropin-Sekretion festgestellt. Ferner wurden keine Veränderungen des menstruellen Zyklusmusters oder der Ovulation beobachtet.
Überraschenderweise erhielten die Untersucher von den Versuchspersonen nach der Studie spontane Berichte, die zeigten, dass sie einen verstärkten Appetit hatten. Im Anschluss an diese anekdotischen Berichte übergaben die Untersucher den Personen 1 Monat nach Beendigung ihrer Teilnahme an der Studie einen Fragebogen, um diese Wirkung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol in systematischer Weise zu ermitteln. Sämtliche Personen gaben an, dass sie einen stark gesteigerten Appetit aufwiesen, der mit der Behandlung mit (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol bei der Studie verbunden war.
Beispiel 4
Folgestudien über die Gewichtsförderung
Studie CL004.
Die Studie CL004 wurde im Anschluss an die überraschenden Ergebnisse in Bezug auf den Appetit bei der Studie CL003 durchgeführt. Mit dieser Studie sollte eine stärker fokussierte Untersuchung der Einflüsse von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol auf den Appetit durchgeführt werden. Um für ein vergleichbares Untersuchungsschema wie bei der ursprünglichen Studie zu sorgen, wurde das gleiche Dosierungsschema (1 Dosis alle 10 Minuten über 6 Stunden hinweg) wie bei der Studie CL003 eingehalten.
Die Studie CL004 wurde nach Beendigung der Studie CL003 durchgeführt. Die Zwischenbefunde besagen, dass sämtliche Personen in dieser Studie über eine Appetitsteigerung für mindestens 1 Woche nach Verabreichung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, jedoch nicht nach Verabreichung des Placebo berichteten. Diese Appetitsteigerung war mit einer anhaltenden Zunahme des Körpergewichts verbunden.
Studie CL005.
Diese Studie diente dazu, die Einflüsse von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol auf die Nahrungsaufnahme bei den Studien CL003 und CL004 im Einzelnen zu untersuchen. Das Dosierungsschema von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol war das gleiche wie bei den vorhergehenden Studien. Die Nahrungsaufnahme und der Appetit wurden bei dieser Studie sehr ausführlich geprüft. Die Personen machten innerhalb einer Periode von 3 bis 4 Monaten Aufzeichnungen über ihren Appetit, die Nahrungsaufnahme und dergl. Die vorläufige Analyse der Daten zeigt, dass die Verabreichung von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, jedoch nicht die Verabreichung des Placebo mit einer empfundenen Appetitsteigerung für mindestens 1 Woche nach der Arzneistoffverabreichung verbunden war.
Studie CL006.
Die Studie CL006 diente dazu, für eine klinisch aussagekräftigere Bewertung des Dosierungsschemas von (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol sowie für eine stärker kontrollierte Umgebung, in der die Einflüsse auf den Appetit und die Nahrungsaufnahme bewertet wurden, zu sorgen. Bei dieser Studie erhielten Personen (17β)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol zusammen mit den Mahlzeiten und sie blieben während der gesamten Studie in einem Institut zur Stoffwechseluntersuchung. Eine informelle Analyse der im Blindversuch ermittelten Daten dieser noch laufenden Studie lässt darauf schließen, dass sich bei einigen Teilnehmern eine mit der Behandlung in Verbindung stehende Zunahme der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts ergab.
Die Erfindung wurde vorstehend anhand von bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben; für den Fachmann ist es aber ersichtlich, dass bestimmte äquivalente Zusammensetzungen, Verfahren, Anwendungen und Produkte mit gleicher Wirksamkeit als Ersatz dafür bereitgestellt werden können. Derartige Äquivalente fallen unter den Schutzumfang der nachstehenden Patentansprüche.

Claims

Verwendung eines Pregnans der Formel:
worin R₁ = H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, SO₃H oder ein Salz davon, R₂ = C_1-4-Alkyl, R₃ = H oder Methyl, und ein oder zwei nicht-benachbarte Mitglieder von a, b, c und d gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung der Gewichtszunahme über das vomeronasale Organ, das aber keine systemische Wirkung durch Resorption im Kreislaufsystem ausübt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich beim Pregnan um (17β)19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol, 17β-Methylöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol oder 21-Methyl-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-3-ol handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel an ein Individuum verabreicht wird, das an einer Störung oder einer Krankheit in Verbindung mit Gewichtsverlust leidet.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit oder Störung um Anorexia nervosa, Anosmie, Gewichtsverlust bei älteren Personen, AIDS, Krebs, morgendliche Übelkeit bei Schwangeren, Osteoporose, Nierenkrankheiten oder Essstörungen bei Kindern handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel eine wirksame Menge eines Pregnans von etwa 1 pg bis etwa 100 μg pro Dosiseinheit umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel auf die Gesichtshaut des Patienten aufgebracht wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die wirksame Menge eines Pregnans etwa 1 μg bis etwa 100 μg pro Dosiseinheit beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel direkt dem VNO des Patienten zugeführt wird.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel eine wirksame Menge eines Pregnans von etwa 1 pg bis etwa 1 ng pro Dosiseinheit umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel in den Nasengang in Form einer Salbe, einer Creme oder eines Aerosols verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Arzneimittel eine wirksame Menge eines Pregnans von etwa 100 pg bis etwa 100 μg pro Dosiseinheit umfasst.