DE2544061A1 - Pharmazeutische zubereitung iii - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung iiiInfo
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Description
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz Berlin, den 29. September 1975
25AA061
Pharmazeutische Zubereitung III
Die Erfindung betrifft Arzneimittel auf Basis von Norgestrel und dessen 17-Estern, die eine neuropsychotrope Wirkung von
der Art der Major-tranquilizer und insbesondere eine sedierende und neuroleptische Wirkung haben.
Norgestrel (13-Äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-^-gonen-3-on)
und seine Ester sind beispielsweise aus DT PS 1 468 6O4 bzw.
1 493 l6l bekannt.
Unter Estern des Norgestrel sind solche 17ß-Acyloxy-steroide zu verstehen, die sich von Carbonsäuren mit 2-18 Kohlenstoffatomen
ableiten. Die Säurereste können sich von gerad- oder verzweigtkettigen Säuren ableiten. Beispiele hierfür sind
Essig-, η-Butter-, Pivalin-, Valerian-, Önanth-, Undecan-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan- und Octadecansäure·
Unter dem Begriff Norgestrel sind an sich alle enantiomeren Formen, d.h. D-Norgestrel, L-Norgestrel und das Racemat DL-Norgestrel
zu verstehen.
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SCHERING AG
Es ist bekannt, daß einige Steroide eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben und hypnotisch sowie
anaesthetisch wirken.
Diese Steroide haben jedoch wegen ihrer bekannten Nebenwirkungen für die erfindungsgemäße Anwendung keine Bedeutung,
da sie z.B. zu einer unerwünschten Depression des Zentralnervensystems
führen.
Als Arzneimittel mit beruhigender Wirkung haben sich die Tranquilizer vom Strukturtyp der Benzodiazepine durchgesetzt.
Diese Wirkstoffe haben jedoch den Nachteil, daß durch ihre Anwendung eine psychische Abhängigkeit auftreten kann
(WHO Bull. k3_ Suppl., 1970 ks) . Bei längerem Gebrauch besteht
die Gefahr der Toleranzbildung. Weiterhin können z.B. die muskelrelaxierenden Eigenschaften dieser Substanzen zu unerwünschten
Nebenwirkungen führen (AMA Drug Evaluations, American Medical Assoc. Chicago, 1st ed.1971, p. N^7 ff.).
Als Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung sind allgemein die tricyclische Neuroleptika, wie z.B. Phenothiazin und die
Butyrophenone bekannt. Diese Verbindungen führen selbst bei
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normaler Dosierung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen. Als
eine Spätfolge kann tardative Dyskinesie auftreten. Es wurde nun gefunden, daß Norgestrel und seine Ester ein gegenüber
den bekannten Tranquilizern breiteres Wirkungsspektrum aufweisen mit dem zusätzlichen Vorteil, daß sie die aufgezeigten
Nebenwirkungen nicht besitzen. Dieses Ergebnis ist somit zum ersten Mal bei einer Substanz mit Steroidstruktur
erhalten worden.
DL-, D- und L-Norgestrel wurde im placebo-kontrollierten
Doppelblindversuch durch quantitative Pharmaco-Elektroencephalographie
(CEEG) und durch die Methode der evozierten Potentiale am Menschen untersucht (T.M. Itil et al. "Quantitative Pharmaco-Electroencephalography"
(The use of Computerized Cerebral Biopotentials in Psychotropic Drug Research) in "Psychotropic
Drug and the Human EEG", Modern Problems of Pharmacopsychiatry Series, S. Karger, Basel, New York: 197^), "Classification of
Psychotropic Drugs Based on Human Evoked Potentials", Bernd Saletu in: "Modern Problems of Pharmacopsychiatry", Vol. 8,
S. Karger, Basel 1974.
Die Wirkungen und Nebenwirkunden wurden darüberhinaus durch
experimental-psychologische Untersuchungen und mit verschiedenen Rating Scales, z.B. für neurologische und psychosomatische
Symptomatik, durch Self-Rating Scales für Sedierung,
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SCHERING AG
Angst und Depression, sowie durch ärztliche Interviews erfaßt.
Norgestrel und dessen Ester können somit beispielsweise bei der Behandlung von Schlafstörungen sowohl zum Einschlafen
als auch zum Durchschlafen, bei der Behandlung von allgemeiner Unruhe, von Angst- und Spannungszuständen bei akuter
und chronischer Schizophrenie angewendet werden.
Des weiteren eignen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen
zur Behandlung von Unruhe und Störungen, die aus Streßsituationen oder Reizüberflutungen resultieren sowie
von pathologischer Aggressivität.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zeichnen sich
dadurch aus, daß sie nicht toxisch sind und keine kataleptischen Nebenwirkungen aufweisen, d.h., daß sie keine motorischen
Störungen hervorrufen.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von
Norgestrel und dessen Estern im vorliegenden Anwendungsgebiet liegt insbesondere darin, daß auch bei langandauernder An- Wendung
keine Abhängigkeitsbildung und Toleranzbildung entstehen,
wie sie z.B. bei den Benzodiazepinen möglich sind.
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SCHERING AG
Bei der praktischen Anwendung ist insbesondere das L-Norgestrel und dessen Ester zur Behandlung von Frauen geeignet,
da die D-Form und das Racemat wegen ihrer endokrinen
Wirksamkeit für die angegebene Indikation eine unerwünschte Nebenwirkung darstellt. Bei männlichen Patienten können in
gleicher Weise alle Stereoisomeren des Norgestrels bzw. deren Ester appliziert werden.
In der medizinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Basis von Norgestrel und dessen Estern
subcutan, intramuskulär oder per os appliziert werden, wobei die Wirkung sowohl bei Injektion als auch bei oraler
Applikation äquivalent ist. Die tägliche Dosis beträgt O»05 - 5OO, vorzugsweise 0,5 mg - 200 mg/Tag. Sie kann einmalig
oder durch mehrmalige Gabe verabfolgt werden. Der Applikationsbereich kann indessen auch nach unten oder nach
oben ausgedehnt werden in Abhängigkeit vom individuellen Bedarf und der Vorschrift des Fachmannes.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem Norgestrel und dessen
Ester, insbesondere solche Ester mit 1-8 Kohlenstoffatomen,
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SCHERING AG
— &~ - Gewerblicher Rechtsschutz
mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen,
Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt
werden, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw.
Für Injektionen kommen insbesondere ölige Lösungen, wie z.B. Lösungen in Sesam-, Rizinus- und Baumwollsamenöl infrage.
Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit noch
Verdünnungsmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Zur Erreichung
einer protränierten Wirkung können Norgestrel und dessen
Ester auch in mikroverkapselter Form eingesetzt werden. Für die orale Applikation sind insbesondere Kapseln, Tabletten,
Dragees, Pillen, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen geeignet. Die Wirkstoffmenge in den so formulierten Arzneimitteln
beträgt 0,05 - 100 mg, vorzugweise 0,1 - ^O mg.
Nachfolgend wird die Formulierung einiger Arzneimittelspezialitäten
anhand verschiedener Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ester des Norgestrels werden
nach an sich bekannten Methoden der Veresterung von Steroiden hergestellt.
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
50,0 mg 17ß-Acetoxy-D-13-äthyl-17a-äthinyl-4-gonen-3-on
•werden mit 11O,5 mg Milchzucker, 59,5 mg Maisstärke,
2,0 mg Aerosil, 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25 und 0,5 mg
Magnesiumstearat homogen gemischt und ohne vorherige Granulierung
zu runden, biplanen Tabletten mit einer Bruchkerbe und einem Endgewicht von 225 mS gepreßt.
Zur Herstellung einer Injektionslösung werden 100,0 mg L-13-Äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on in 6l8,6 mg
Benzylbenzoat (USP XVII) und 353,4 mg Rizinusöl (DAB 7,
USP XVII) gelöst, die Lösung steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 3 ml-Ampullen abgefüllt.
Je 0,1 mg DL-13-Äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on
(mikronisiert, Teilchengröße 2-8 μπι) werden mit 150 mg Milchzucker
(DAB 7, USP XVII) homogen gemischt und in Hartgelatine Steckkapseln (5 x 15 mm) abgefüllt.
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Formul*r-Nr: 1439-1
Kart MÄMd-Dr AWES "^" ' *' "^ ^""^ Postanschrift: SCHER1NG AG · D-1 Berlin 65 . Postfach 6S 0311
Stellv.: Dr. Herbert Asmls Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Versender des Aufsichtsrata: Dr. Eduard, Schwartzkoppen ISiSS ΑΚΑ& Ä ^Älr^S^ÄS
ϊ!^ 283 u. AG Kamen HBB 0061 ^ WSS£tSBlii^iiSSSU*' ^ - ^1""
SCHERING AG
*· Sa — Gewerblicher Rechtsschutz
Analog Beispiel 1 werden 10 mg L-13-Äthyl-17a-äthinyl-17ßhydroxy-4-gonen-3-on
mit 110,5 mg Milchzucker, 59>5 mg Maisstärke,
2,0 mg Aerosil, 2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25 und 0,5 mg Magnesiumstearat zu Tabletten mit einem Endgewicht
von 185 mg gepreßt.
- 9 -709814/0880 FormularN
Claims (2)
1. Arzneimittel mit neuropsychotroper Wirkung auf Basis von
Norgestrel und dessen Estern.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Wirkstoff L-Norgestrel ist.
3'. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit neuropsychotroper
Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Norgestrel und dessen Ester in an sich bekannter Weise mit Trägersubstanzen,
Verdünnungsmitteln und/oder Geschmackskorrigentien verarbeitet und in die letztlich gewünschte Applikationsform
überführt.
k. Verfahren nach Anspruch 3>
dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Wirkstoff L-Norgestrel ist,
5· Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß
Norgestrel und dessen Ester in einer Menge von O,05 - 100 mg,
vorzugsweise 0,1 - 50 mg pro Applikationseinheit eingearbeitet
werden.
7098U/0880
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERINQ AG · D-1 Berlin SS · Postfach SS 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, BankleltzaM 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis __..„. , Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 108700800, Banktoltzahl 10040000
Vorsitzender des Aufslchtsrats: Dr. Eduard v. Schwartekoppen . Berliner Disconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/5008Γ§βπΜ·«ζ«π1100 700
SiU der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesetlschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE3029726A1 (de) * | 1980-08-06 | 1982-02-25 | Werner Dr.med. 4400 Münster Steinschulte | Postkoitale kontrazeptiva mit norgestrel oder levonorgestrel |
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Cited By (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: HERRMANN, WERNER MARTIN, PROF. DR., 1000 BERLIN, D |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL., 8000 MUENCHEN PFENNING, J., |
|
| 8131 | Rejection |