CN102056484B - 用于热潮红的类固醇治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案涉及通过经犁鼻施用治疗有效剂量的类固醇剂来治疗遭受热潮红的个体的方法。热潮红可以是个体遭受的绝经后期或去势的结果。在许多实施方案中提供了通过对个体施用下述类固醇剂治疗遭受热潮红的个体的方法，所述类固醇剂含有己烷雌酚化合物例如16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮(16α，17αepoxy-10βhydroxyestr-4en-3one)。在其它一些实施方案中，含有所述类固醇试剂的药物组合物可被用于治疗遭受热潮红的个体。实施方案包括用于治疗男性去势以及遭受热潮红的绝经后期女性和男性的方法，通过经犁鼻施用含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂来减轻热潮红。

Description

用于热潮红的类固醇治疗
发明背景 
发明领域
本发明的实施方案一般而言涉及热潮红(hot flashes)的治疗，更特定地涉及通过对个体经犁鼻(vomeronasally)施用类固醇剂来治疗热潮红。 
相关领域描述 
热潮红 
热潮红是女性或男性个体的短暂热感觉，可伴随红色、潮热(flushed)的面部和出汗。热潮红的原因可与循环的改变相关。当接近皮肤表面的血管为了冷却而膨胀时发生热潮红，所述热潮红对脸产生红色、潮热的外观。个体也可以出汗来冷却身体。另外，一些个体经历快速的心率或寒战。伴随着出汗的热潮红也可发生在夜间。这些被称作盗汗(nightsweats)，并可干扰睡眠。热潮红是热潮红加上个体面部和颈部可见的红色外观。 
热潮红可以是绝经期最常见的症状。尽管热潮红的外观与雌激素消退重叠，但是这没有完全解释所述现象，因为在有症状和无症状的女性之间雌激素水平没有差异。黄体生成素(″LH″)脉冲不产生热潮红，也不导致内源阿片剂的改变。最近的研究提出，在有症状的绝经后女性中，热潮红由在缩小的中性温度区域内发挥作用的体核温度(″Tc″)的小量提高引发。这一缩小可归因于提高的中枢去甲肾上腺素能活化，这是由可乐定和一些放松程序减轻热潮红的观察结果所支持的一种论点。因为热潮红可由Tc提高来引发，所以降低Tc的程序如降低室温是有益的。雌激素通过提高Tc流汗阈值来减轻热潮红，尽管其内在机制是未知的。最近的研究提出，一些睡眠紊乱可归因于个体睡着时的热潮红。 
若干健康研究显示，被调查的女性中有75％报道在围绝经期和绝经后 期之间的时间段中具有热潮红，症状的持续时间平均为4年。热潮红通常持续约1分钟到约5分钟，小部分持续约6分钟或更久。热潮红的经历通常被描述为强烈的热、出汗、潮热、寒战和冷湿(clamminess)的感觉。出汗被报道最频繁地发生在面部、颈部和胸部，但是很少在尾部。 
表现为提高的皮肤温度和血流的外周血管舒张在热潮红期间发生于许多身体区域内。热潮红期间指头、颊、前额、上臂、胸部、腹部、背部、小腿和大腿中的皮肤温度提高。另外，指头、手、小腿和前额中的血流在热潮红期间可增加。这些改变典型地发生于所报道的热潮红发生的首个数秒内。出汗和皮肤电导(出汗的电度量)也在热潮红期间提高。 
自主神经系统紧张性的改变造成了热潮红的起始。自主神经系统的交感神经紧张性提高(或降低的副交感神经紧张性)期间释放的去甲肾上腺素(″NE″)在体温调节中发挥重要作用，其部分通过α2-肾上腺素能受体发挥作用。注射进实验室动物的视交叉前下丘脑(preoptic hypothalamus)时，NE引起外周血管舒张和热损失，之后体温下降。另外，性腺类固醇调控中枢NE活性。该理论由下述临床研究支持，所述临床研究显示选择性α2-肾上腺素能激动剂可乐定显著降低热潮红频率。 
提高的骨骼肌紧张性诱导的提高的战栗有助于身体热量的生产。使用肌电图(EMG)测量的骨骼肌战栗阈值在有症状的绝经后期女性中比无症状的绝经后期女性中更低。导致降低的骨骼肌紧张性的一些放松程序能够帮助减少热潮红。 
对热潮红昼夜节律的分析(针对24小时周期正弦波拟合)标明热潮红的峰值在下午6:30左右，在有症状的个体中Tc的昼夜节律被延迟约3小时。大部分热潮红之前是Tc的提高，这是一个统计学显著的作用(p＜0.05)。与所有非潮红时间段(36.70±0.005℃)相比，热潮红在显著(p＜0.02)更高的Tc(36.82±0.04℃)下开始。这些数据与下述假说一致：提高的Tc作为热潮红引发机制的部分发挥作用。 
因为热潮红在大部分妇女中发生时伴随着天然或手术绝经期中的雌激素减少，毫无疑问，雌激素与热潮红的起始有关。雌激素施用几乎消除了热潮红的事实支持了这一观点。然而，单独的雌激素减少没有解释这一症 状的病因，因为热潮红的发生和血浆、泌尿或阴道雌激素水平之间无关，有症状和无症状女性之间的血浆水平也没有差异。另外，可乐定(clonidine)降低热潮红频率而不改变循环的雌激素水平，并且青春期前的女孩具有低雌激素水平却无热潮红。因此，雌激素降低时必需的，但不足以解释热潮红的发生。LH的脑下垂体脉动和温度改变之间存在暂时的对应。然而，LH脉冲不是热潮红的基础。 
因此，提高的交感神经肾上腺素能紧张性(或降低的副交感神经紧张性)、提高的体温、提高的电皮活性(electrodermal activity)和提高的骨骼肌紧张性在有症状的绝经女性中有助于热潮红。 
通过实际去势(castration)或化学去势除去雄激素时男性也可经历热潮红。实际去势可以是事故或手术失去至少一个睾丸或两个睾丸，例如在睾丸癌、前列腺癌或转移的前列腺癌的治疗中。男性个体可在变性程序(gender transformation procedure)中接受实际去势。 
化学去势可以通过施用抗雄激素化合物或黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone)拮抗剂化合物来诱导。化学去势可在前列腺癌或转移的前列腺癌的治疗期间发生，但是偶然发生于其它医学病症中。在一些例子中，化学去势可以被用于主动降低男性个体的性能力，例如在某些性侵犯者的治疗中。 
过去的热潮红疗法 
雌激素替代疗法。使用口服剂型、鼻喷雾，和最近使用贴片的低剂量经皮施用，全身性施用17β-雌二醇来治疗绝经期间降低的雌激素水平。然而，雌激素替代疗法被报道为与孕酮一起施用时提高乳腺癌、冠心病(″CHD″)、血栓栓塞、中风和痴呆的风险，单独施用时提高中风的风险而不降低CHD风险。考虑到这些治疗改变的风险-益处比例，它们目前以更低的剂量施用。 
若干最近的研究报道了某些抗抑郁药在热潮红治疗中的效力。一种选择性血清素重摄取抑制剂(“SSRI”)——帕罗西汀(Paroxetine)显示在报道2-3次热潮红/天的165位女性中将热潮红复合得分降低62％(12.5 mg/天)和65％(25.0mg/天)。安慰剂应答速率为37.8％。氟西汀(Fluoxetine)是用于治疗热潮红的另一SSRI。在81位乳腺癌存活者的研究中，交叉分析显示热潮红频率的降低超过安慰剂条件约20％。一种血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂——文拉法辛(venlafaxine)也显示了在治疗热潮红中的效力。在229位女性的研究中，文拉法辛在75mg/天和150mg/天时将热潮红分值从基线降低60％，在37.5mg/天时降低37％，与之相比，安慰剂降低27％。这些抗抑郁药的副作用包括恶心、口干、嗜睡、食欲下降和失眠。除了副作用和缓慢发生作用之外，抗抑郁药要求在达到治疗效果之前持续施用若干周。 
可乐定通过提高Tc出汗阈值减轻热潮红。两项小型安慰剂对照研究发现，口服可乐定将热潮红频率降低46％，经皮可乐定将热潮红频率降低80％。对接受他莫昔芬的乳腺癌存活者进行的两项更大的研究显示，对口服和经皮可乐定而言，与安慰剂相比更小，但是显著的热潮红频率降低。然而，可乐定缓慢发生作用，并且具有包括高血压、口干和镇静的副作用。 
加巴喷丁(Gabapentin)是与电压门控钙通道的α2δ亚基结合的抗惊厥药，偶然发现其在一些患者中减轻热潮红。对59位女性进行的对照研究发现热潮红频率降低45％，与之相比，安慰剂降低29％。加巴喷丁的副作用包括头晕和外周浮肿。 
异黄酮或植物雌激素具有雌激素特性，它们被发现于大豆制品和红三叶草(red clover)中。黑升麻(Black cohosh)是用于治疗热潮红的另一种由植物衍生的物质。对22个对照研究、12个基于大豆的研究和10个基于其它植物化合物的研究的近期综述发现，相对于安慰剂而言，热潮红没有一致的改善。 
非药物治疗包括降低Tc和室温的程序，例如穿着多层(dressing inlayers)并使用风扇或空调、减轻体重、戒烟和放松程序。 
犁鼻器(Vomeronasal Organ)和犁鼻信息素(Vomeropherins) 
犁鼻器(“VNO”，也已知为“雅各布逊氏器”)是存在于大部分脊 椎动物，包括人中的双边化学感受器官(bilateral chemosensory organ)。在哺乳动物中，这一器官可以通过鼻孔(作为存在于鼻中隔下缘(inferiormargin of the nasal septum)的一对盲管憩室(blind tubular diverticula))到达，并且在大部分物种中与信息素接受相关。位于上腭(suprapalatinal)的犁鼻器神经上皮的轴突形成犁鼻神经，并且直接输入脑的下丘脑和杏仁核边缘。末端神经元的远端轴突也可以在VNO中发挥化学感受受体的作用。所述神经与下丘脑具有直接的突触连接。 
递送至犁鼻器区域的人信息素与局部的接收器结合并引发神经信号，所述神经信号到达脑，诱导生理和行为改变。称作犁鼻信息素的人信息素合成类似物在被空气递送至VNO时可诱导强有力的生理、药理和行为改变，所述犁鼻信息素是能够与VNO中受体结合的物质。这一信息由人志愿者中进行的若干研究支持，所述研究使用功能性磁共振成像和正电子发射断层显像(positron emission tomography)，显示犁鼻信息素选择性活化脑区域(下丘脑、边缘系统、扣带回(cingulate gyrus)、丘脑前部(anterior thalamus)和前额皮质(prefrontal cortex))，在那里整合其生理、药理和行为作用。 
发明内容
本发明的实施方案涉及通过经犁鼻施用治疗有效剂量的类固醇剂来治疗遭受热潮红的个体的方法。热潮红可以是个体遭受的绝经后期或去势的结果。在许多实施方案中提供了通过对个体施用类固醇剂治疗遭受热潮红的个体的方法，所述类固醇剂含有己烷雌酚(estrene)化合物例如16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮(16α，17αepoxy-10βhydroxyestr-4-en-3one)。在其它实施方案中，含有所述类固醇剂的药物组合物可被用于治疗遭受热潮红的个体。实施方案包括用于治疗由于绝经后期或去势而遭受热潮红的女性或男性个体的方法，通过经犁鼻施用含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂来减轻热潮红。 
在一个实施方案中，提供了治疗遭受热潮红的男性去势者的方法，所述方法包括对所述男性去势者经犁鼻施用治疗有效剂量的类固醇剂，所述 类固醇剂包含16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。所述类固醇剂可以在热潮红发作时被施用给所述男性去势者，或者可以以每日方案施用给所述男性去势者。在一些例子中，所述类固醇剂可以在所述每日方案期间每天被施用2到8次，在其它例子中，可以在所述每日方案期间每天被施用3到5次，例如4次。在一些实施方案中，所述治疗有效剂量的类固醇剂以从约100ng(纳克)到约4,000ng，优选地从约400ng到约1,600ng，例如约800ng范围内的浓度或用量包含16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。 
在一些实施方案中，含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂被局部施用给所述男性去势者的犁鼻器。在一个实施方案中，施用期间犁鼻器可暴露给包含所述类固醇剂的鼻喷雾或鼻粉末喷雾。鼻喷雾含有所述类固醇剂和水，还可含有至少一种赋形剂。赋形剂可以是丙二醇、乙醇或其混合物。在另一例子中，鼻粉末喷雾可含有所述类固醇剂的气雾剂微粒。在其它例子中，施用期间犁鼻器可暴露给含有所述类固醇剂的霜剂、凝胶或软膏剂。所述类固醇剂还被定时释放剂、缓释剂或(例如pH或温度依赖性的)受控释放剂包裹。 
在一些实施方案中，所述男性去势者被实际去势，例如所述男性去势者的至少一个睾丸在手术去势或意外去势期间被去除。通常，所述男性去势者的两个睾丸均在实际去势期间被手术或意外地去除。在一个实施方案中，所述男性去势者已被施用了癌症治疗，也就是说，所述男性去势者目前可以是癌症患者，或者可以是前癌症患者。癌症治疗可针对睾丸癌、前列腺癌或转移的前列腺癌，并且所述实际去势在癌症治疗期间被施用。在另一实施方案中，所述男性去势者可以是变性者，并且所述去势在手术变性或性别改变程序期间被施用。 
在其它一些实施方案中，所述男性去势者被化学去势，所述去势可以是暂时去势或永久去势。在一些例子中，所述男性去势者在治疗期间被施用给至少一种抗雄激素化合物。抗雄激素化合物可以是比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、其衍生物、其盐或其组合。在其它例子中，所述男性去势者在治疗期间被施用给至少一种黄体生成素释放激素拮抗剂化合物。黄体生成素释放激素拮抗剂化合物可以是布舍瑞林、戈舍瑞林、醋酸 亮丙瑞林、曲普瑞林、其衍生物、其盐、或其组合。在其它例子中，经化学去势的男性可已被施用了癌症治疗，例如针对前列腺癌、转移的前列腺癌或脑癌。 
在一个例子中，所述男性去势者可在癌症治疗期间或之后被暂时去势。或者，男性去势者在癌症治疗期间或之后被永久去势。在一些情况下，所述男性去势者可在治疗期间被化学去势以降低性能力并遭受热潮红，所述热潮红可以通过施用含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂来治疗。 
在其它实施方案中，提供了用于治疗遭受热潮红的个体的方法，所述方法包括对所述个体在鼻通路中施用治疗有效剂量的类固醇剂，其中所述类固醇剂与所述个体鼻神经上皮细胞表面的受体特异性结合，以减轻热潮红，并且所述鼻神经上皮细胞是除了嗅觉上皮(olfactory epithelia)之外的其它组织的部分。在一个特定的例子中，提供了用于治疗遭受热潮红的男性去势者的方法，所述方法包括在所述男性去势者的鼻通路中施用治疗有效量的类固醇剂，其中所述类固醇剂与所述男性去势者鼻神经上皮细胞表面的受体特异性结合，以减轻热潮红。 
在一个实施方案中，用于治疗热潮红的类固醇剂是具有化学式： 
的己烷雌酚化合物，其中， 
R1可选自一个氢原子、两个氢原子、甲基、亚甲基、一个卤素原子和两个卤素原子；R2不存在，或者可选自氢和甲基；R3可选自氧代、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基、苯甲酰基、环戊丙酰基、葡糖苷酸和磺酰基；R4可选自氢、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基和卤素；R5不存在，或者可选自氢、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；R6是氢或卤素；“a”代表类固醇A环任选的芳香族不饱和度，或“b”、“c”和“d”各自是任选的双键；“e”、“f”、“g”、“h”、“i”和“j”各自是任选的双键；且“e”也可以与C16和C17形成环氧环。 
在一个例子中，可存在“a”并且“g”、“h”或“i”可以任选地是双键。另外，“h”和“i”可均为双键。在另一例子中，“b”可以是双键。在另一例子中，“j”可以是双键。在另一例子中，“c”可以均为双键。在另一个例子中，“c”和“d”可以是双键。在另一个例子中，R2可以是甲基且“e”可以是双键。 
在一些例子中，己烷雌酚化合物可选自雌-4，16-二烯-3-酮；雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇；雌-4，16-二烯-3α-醇；雌-4，9(10)，16-三烯-3-酮；雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇-6-酮；3-甲氧基-雌-2，5(10)，16-三烯；雌-5(10)，16-二烯-3α-醇；和雌-1，3，5(10)，16-四烯-3，6α-二醇。在其它例子中，R5可以是甲基，并且任选地，所述己烷雌酚化合物可选自雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇；雌-1，3，5(10)，6-四烯-3-醇；和雌-1，3，5(10)，7-四烯-3-醇。在另一个例子中，R1可以是亚甲基，并且任选地，所述己烷雌酚化合物可以是17-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8(9)己烯-3-醇。 
在其它一些例子中，R1可以是亚甲基或一个氢原子，且R2是甲基。在其它例子中，“f”可以是双键且R2是甲基。所述己烷雌酚化合物的一些特定的例子可选自1，3，5(10)，16-雌四烯-3-醇-甲醚；1，3，5(10)，16-雌四烯-3-醇；乙酸1，3，5(10)，16-雌四烯-3-基酯；和丙酸1，3，5(10)，16-雌四烯-3-基酯。在一个例子中，己烷雌酚化合物是1，3，5(10)，16-雌四烯-3-醇。在另一个例子中，己烷雌酚化合物可以是雌-4，16-二烯-10β-醇-3-酮。在另外的例子中，“e”与C16和C17形成环氧环，并且任选地，所述己烷雌酚化合物可以是16α，17α-环氧-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇或者可以是16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮。 
在其它一些实施方案中，本发明提供了用于治疗具有约50ng/dL或更少睾酮水平并且遭受热潮红的男性个体的方法，所述方法包括对所述男性个体经犁鼻施用治疗有效剂量的下述类固醇剂，所述类固醇剂包含16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。在一些例子中，所述男性个体的睾酮水平约为20ng/dL或更少。 
类固醇剂可以在热潮红发作时被施用给所述男性个体，或者可以以每日方案施用给所述男性个体。在一些例子中，类固醇剂可以在所述每日方案期间每天被施用2到8次，在其它例子中，可以在所述每日方案期间每天被施用3到5次，例如4次。在一些实施方案中，所述治疗有效剂量的类固醇剂以从约100ng到约4,000ng，优选地从约200ng到约3,000ng，更优选地从约400ng到约1,600ng，例如约800ng范围内的浓度或用量含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。在其它实施方案中，所述男性个体可以是如上文所述被实际去势或化学去势的男性去势者。 
在其它一些实施方案中，提供了用于治疗在绝经后期期间遭受热潮红的个体的方法，所述方法包括对所述个体经犁鼻施用治疗有效剂量的含有己烷雌酚化合物(16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮)的类固醇剂。遭受热潮红的个体经历的绝经后期可以是药物诱导的绝经后期、手术诱导的绝经后期或天然存在的绝经后期。要用类固醇剂治疗的个体可以是男性或女性。 
在一些例子中，可以通过施用类固醇剂治疗由于药物诱导的绝经后期而遭受热潮红的男性个体。在其它例子中，可以通过施用如本文所述的类固醇剂治疗遭受药物诱导的热潮红的男性个体。药物诱导的热潮红可以由对经历雄激素依赖性疗法的男性个体施用抗雄激素化合物而被药物诱导。 
在其它一些例子中，可以通过施用类固醇剂治疗由于手术诱导的绝经后期而遭受热潮红的女性个体。在一些例子中，女性个体可经历手术去除或者单纯地缺少至少一个女性生殖器官例如子宫、卵巢、输卵管和/或其它女性生殖器官的全部或一部分。女性个体可已被施予手术，例如子宫切除术期间。这类手术通常使得女性个体的激素水平发生可观的变化，这导致热潮红。 
发明详述 
本发明的实施方案涉及通过经犁鼻施用治疗有效剂量的类固醇剂来治疗遭受热潮红的个体的方法。遭受热潮红的个体包括绝经后期女性和绝经后期男性，以及男性去势者和例如在子宫切除期间经历子宫、卵巢、输卵管和/或其它女性生殖器官去除的女性。 
在一些实施方案中，提供了通过经犁鼻施用类固醇剂来治疗遭受热潮红的个体的方法，所述类固醇剂含有己烷雌酚化合物如16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。在其它一些实施方案中，含有类固醇剂的药物组合物可以被用于治疗遭受热潮红的个体。实施方案包括治疗由于绝经后期或去势而遭受热潮红的女性或男性个体的方法，通过经犁鼻施用含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂来减轻热潮红。 
在一个实施方案中，提供了治疗遭受热潮红的男性去势者或其他个体的方法，所述方法包括对所述男性去势者经犁鼻施用治疗有效剂量的含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂。所述类固醇剂可以在热潮红发作时被施用给所述男性去势者或其他个体，或者可以以每日方案施用给所述男性去势者。含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂迅速发挥减轻或预防热潮红的作用，例如在从约30秒到约3分钟范围内的时间段中、在对男性去势者或其它个体经犁鼻施用治疗有效剂量后立即发挥作用。 
在一些例子中，所述类固醇剂可以在所述每日方案期间每天被施用2到8次，在其它例子中，可以在所述每日方案期间每天被施用3到5次，例如4次。在一些实施方案中，所述治疗有效剂量的类固醇剂以从约100ng(纳克)到约4,000ng，优选地从约200ng到约3,000ng，更优选地从约400ng到约1,600ng，例如约800ng范围内的浓度或用量包含16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。 
在一些实施方案中，含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂被局部施用给所述男性去势者或其它个体的犁鼻器。在一个实施方案中，施用期间犁鼻器可暴露给包含所述类固醇剂的鼻喷雾或鼻粉末喷雾。鼻喷雾含有所述类固醇剂和水，还可含有至少一种赋形剂。赋形剂可以是丙二醇、乙醇或其混合物。在另一例子中，鼻粉末喷雾可含有所述类固醇 剂的气雾剂微粒。在其它例子中，施用期间犁鼻器可暴露给含有所述类固醇剂的霜剂、凝胶或软膏剂。所述类固醇剂还可被定时释放剂、缓释剂或受控释放剂包裹。 
在一些实施方案中，所述男性去势者被实际去势，例如所述男性去势者的至少一个睾丸在手术去势或意外去势期间被去除。通常，所述男性去势者的两个睾丸均在实际去势期间被手术或意外地去除。在一个实施方案中，所述男性去势者已被施用了癌症治疗，也就是说，所述男性去势者目前可以是癌症患者，或者可以是前癌症患者。癌症治疗可针对睾丸癌、前列腺癌或转移的前列腺癌，并且所述去势在癌症治疗期间被施用。在另一实施方案中，所述男性去势者可以是去势的变性者，并且所述去势在手术变性或性别改变程序期间被施用。 
在其它实施方案中，所述男性去势者被化学去势，所述去势可以是暂时去势或永久去势。在一些例子中，所述男性去势者在治疗期间被施用给至少一种抗雄激素化合物。抗雄激素化合物可以是比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、其衍生物、其盐或其组合。在其它例子中，所述男性去势者在治疗期间被施用给至少一种黄体生成素释放激素拮抗剂化合物。黄体生成素释放激素拮抗剂化合物可以是布舍瑞林、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、其衍生物、其盐、或其组合。在其它例子中，男性去势者可已被施用了癌症治疗，例如针对前列腺癌、转移的前列腺癌或脑癌。 
在一个例子中，所述男性去势者可在癌症治疗期间或之后被暂时去势。或者，男性去势者在癌症治疗期间或之后被永久去势。在一些情况下，所述男性去势者可在治疗期间被化学去势以降低性能力并遭受热潮红，所述热潮红可以通过施用含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂来治疗。 
在其它实施方案中，提供了用于治疗遭受热潮红的个体的方法，所述方法包括对所述个体在鼻通路中施用治疗有效剂量的类固醇剂，其中所述类固醇剂与所述个体鼻神经上皮细胞表面的受体特异性结合，以减轻热潮红，并且所述鼻神经上皮细胞是除了嗅觉上皮(olfactory epithelia)之外的其它组织的部分。在一个特定的例子中，提供了用于治疗遭受热潮红的男 性去势者的方法，所述方法包括在所述男性去势者的鼻通路中施用治疗有效量的类固醇剂，其中所述类固醇剂与所述男性去势者鼻神经上皮细胞表面的受体特异性结合，以减轻热潮红。 
在一个实施方案中，用于治疗热潮红的类固醇剂是具有化学式： 
的己烷雌酚化合物，其中， 
R1可选自一个氢原子、两个氢原子、甲基、亚甲基、一个卤素原子和两个卤素原子；R2不存在，或者可选自氢和甲基；R3可选自氧代、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基、苯甲酰基、环戊丙酰基、葡糖苷酸和磺酰基；R4可选自氢、羟基、低级烷氧基、低级酰氧基和卤素；R5不存在，或者可选自氢、羟基、低级烷氧基和低级酰氧基；R6是氢或卤素；“a”代表类固醇A环任选的芳香族不饱和度，或“b”、“c”和“d”各自是任选的双键；“e”、“f”、“g”、“h”、“i”和“j”各自是任选的双键；且“e”也可以来自具有C16和C17的环氧环。 
在一个例子中，可存在“a”并且“g”、“h”或“i”可以任选地是双键。另外，“h”和“i”可均为双键。在另一例子中，“b”可以是双键。在另一例子中，“j”可以是双键。在另一例子中，“c”可以均为双键。在另一个例子中，“c”和“d”可以是双键。在另一个例子中，R2可以是甲基且“e”可以是双键。 
在一些例子中，己烷雌酚化合物可选自雌-4，16-二烯-3-酮；雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇；雌-4，16-二烯-3α-醇；雌-4，9(10)，16-三烯-3-酮；雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇-6-酮；3-甲氧基-雌-2，5(10)，16-三烯；雌-5(10)，16-二烯-3α-醇；和雌-1,3,5(10)，16-四烯-3,6α-二醇。在其它例子中，R5可以是甲基，并且任选地，所述己烷雌酚化合物可选自雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇；雌-1,3,5(10)，6-四烯-3-醇；和雌-1,3,5(10)，7-四烯-3-醇。在另一个例子中，R1可以是亚甲基，并且任选地，所述己烷雌酚化合物可以是17-亚甲基-雌-1,3,5(10)，6，8(9)己烯-3-醇。 
在其它一些例子中，R1可以是亚甲基或一个氢原子，且R2是甲基。在其它例子中，“f”可以是双键且R2是甲基。所述己烷雌酚化合物的一些特定的例子可选自1,3,5(10),16-雌四烯-3-醇-甲醚；1,3,5(10),16-雌四烯-3-醇；乙酸1,3,5(10)，16-雌四烯-3-基酯；和丙酸1,3,5(10),16-雌四烯-3-基酯。在一个例子中，己烷雌酚化合物是1,3,5(10),16-雌四烯-3-醇。在另一个例子中，己烷雌酚化合物可以是雌-4,16-二烯-10β-醇-3-酮。在另外的例子中，“e”与C16和C17形成环氧环，并且任选地，所述己烷雌酚化合物可以是16α,17α-环氧-雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇或者可以是16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮。 
在其它一些实施方案中，提供了用于治疗具有约50ng/dL或更少睾酮水平并且遭受热潮红的男性个体的方法，所述方法包括对所述男性个体经犁鼻施用治疗有效剂量的类固醇剂，所述类固醇剂包含16α,17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。在一些例子中，所述男性个体的睾酮水平约为20ng/dL或更少。 
类固醇剂可以在热潮红发作时被施用给所述男性个体，或者可以以每日方案施用给所述男性个体。在一些例子中，类固醇剂可以在所述每日方案期间每天被施用2到8次，在其它例子中，可以在所述每日方案期间每天被施用3到5次，例如4次。在一些实施方案中，所述治疗有效剂量的类固醇剂以从约100ng到约4,000ng，优选地从约200ng到约3,000ng，更优选地从约400ng到约1,600ng，例如约800ng范围内的浓度含有16α,17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。在其它实施方案中，所述男性个体可以是如上文所述被实际去势或化学去势的男性去势者。 
在其它一些实施方案中，提供了用于治疗在绝经后期期间遭受热潮红的个体的方法，所述方法包括对所述个体经犁鼻施用治疗有效剂量的含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂。遭受热潮红的个体经历的绝经后期可以是药物诱导的绝经后期、手术诱导的绝经后期或天然存在的绝经后期。要用类固醇剂治疗的个体可以是男性或女性。 
在一些例子中，可以通过施用类固醇剂治疗由于药物诱导的绝经后期而遭受热潮红的男性个体。在其它一些例子中，可以通过施用如本文所述的类固醇剂治疗遭受药物诱导的热潮红的男性个体。药物诱导的热潮红可以由对经历雄激素依赖性疗法的男性个体施用抗雄激素化合物而被药物诱导。 
在其它一些例子中，可以通过施用类固醇剂治疗由于手术诱导的绝经后期而遭受热潮红的女性个体。在一些例子中，女性个体可经历手术去除其子宫、卵巢、输卵管和/或其它女性生殖器官，例如在子宫切除期间。这类手术通常使得女性个体的激素水平发生可观的变化，这导致热潮红。 
在一些实施方案中，含有16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的类固醇剂可以按照与热潮红种群昼夜节律相关的频率被施用。在其它实施方案中，含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂可以按照与男性去势者的热潮红昼夜节律相关的频率被施用。 
“潮红”(“Hot flash”)或“热潮红”(“hot flashes”)包括短暂的热感受，任选地伴随着潮热和出汗，还任选地伴随着心动过速和寒战，如绝经后期个体和男性去势者中所经历的。所述术语还包括“潮热”(“hot flushes”)和“盗汗”。 
“围绝经期女性”是经历部分、但未完全停止月经的青春期后女性。“绝经后期女性”是经历了完全停止月经的青春期后女性。“绝经女性”包括围绝经期女性和绝经后期女性。这些女性中的绝经可以是天然的(例如伴随衰老)、手术(例如通过去除两侧卵巢)或由化学治疗诱导(例如由使用雌激素拮抗剂例如氟维司群、雷洛昔芬、他莫昔芬和toremifine的治疗诱导)。 
“去势者”、“男性去势者”或“去势的男性”是经历了实际去势或化学去势的青春期后男性。化学去势可包括施用至少一种抗雄激素化合物，例如比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、其衍生物、其盐或其 组合。化学去势也可包括施用至少一种黄体生成素释放激素拮抗剂化合物，例如布舍瑞林、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、其衍生物、其盐、或其组合。 
通常，正常成年男性具有大于50ng/dL的睾酮浓度水平。然而，男性去势者或具有低睾酮浓度的其它男性个体可具有约50ng/dL或更少，例如约35ng/dL或更少，约20ng/dL或更少，或甚至约10ng/dL或更少的睾酮水平。男性去势者、绝经后期男性和具有这些低睾酮浓度的其它男性个体频繁经历热潮红。因此在本文的一个实施方案中，可以通过经犁鼻施用治疗有效剂量的，含有16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的类固醇剂来治疗具有约50ng/dL或更少的睾酮水平或浓度并且遭受热潮红的男性个体。 
“经犁鼻施用”(“Vomeronasal administration”或“vomeronasallyadministering”)是向人犁鼻器的施用。在临床上，这可以通过使用下述探针来完成，所述探针被专门设计为将所述类固醇剂基本仅仅施用至犁鼻器。适用于施用类固醇剂的探针描述于一般分配的美国专利No.5,303,703中，所述专利通过引用并入本文。然而，更一般地，经犁鼻施用包括以下述方式鼻内施用，所述方式根据预期将类固醇剂一般指向犁鼻器。在一个例子中，可以使用探针来犁鼻使用含有己烷雌酚化合物如16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的类固醇剂，以减轻热潮红。 
“治疗有效量”是下述类固醇剂用量，所述用量被施用至遭受热潮红的个体的犁鼻器时，足以实现热潮红的治疗。在一个实施方案中，治疗有效量的类固醇剂含有己烷雌酚如16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮，以减轻热潮红。 
热潮红的“治疗”(“treating”或“treatment”)包括以下之一项或多项： 
(1)抑制热潮红的发生， 
(2)在热潮红发生时缓解热潮红，和 
(3)缓和热潮红的症状。 
己烷雌酚化合物16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的制备描述于共同受让的美国专利No.6,057,439中，所述专利通过引用并入本文。类固醇 化合物16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮具有以下化学结构： 
使用单次(至多100μg/大鼠、400μg/兔、600μg/狗)和重复(至多50μg/大鼠/天，300μg/狗/天)鼻内剂量以及单次(大鼠、小鼠、兔中至多2.5mg/kg)和重复(大鼠和兔中至多2.5mg/kg/天)静脉剂量的16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮，在大鼠、小鼠、兔和狗中进行的急性和多剂量(28天)毒性研究证明，所述化合物在测试的所有物种中被良好耐受，没有观察到死亡或不良临床征兆或对实验室或病理学参数的影响。 
遗传毒性测试揭示在Ames回复突变实验和体内骨髓微核测试中检查时，没有证据显示所述化合物有诱变或诱裂(clastogenic)潜能。在怀孕兔中进行的生殖毒性研究揭示，器官发生时间段期间以多达2.5mg/kg/天的静脉内剂量施用的化合物没有造成对母系或垃圾参数(litterparameters)的不良影响。使用所述化合物进行的临床前药物代谢动力学研究证实，通过将鼻内剂量重复或单一提高到至多100μg/大鼠、400μg/兔、600μg/狗来施用时具有非常低的全身暴露。以至多2.5mg/kg的单一重复静脉内剂量给予大鼠、兔或狗时，所述化合物的血浆浓度通常是与剂量成比例并且迅速降低的。 
在14位育龄女性的组中，每次施用含有500ng 16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的鼻喷雾的鼻内施用(通过含有50μl 10μg/mL 16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮水溶液的Valois鼻内喷雾泵施用，所述水溶液含有2％丙二醇和2％乙醇)引起与载剂相比呼吸频率、肌电图活性、电皮活性(皮肤电导)和体核温度的统计学显著的降低；和迷走神经紧张性的统计学显著的提高；和非统计学显著的心率提高。 
在育龄女性中进行的另一测试中，含有1,600ng 16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的鼻喷雾的鼻内递送(使用含有50μl 16μg/mL 16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮水溶液的Valois鼻内喷雾泵通过鼻孔进行一次施 用，所述水溶液含有2％丙二醇和2％乙醇)引起体核温度1±0.23℃的迅速(潜伏期0.5到4分钟)降低，所述降低持续9±2.5分钟。所述施用还在施用后约5分钟内降低了交感神经肾上腺素能系统(通过测量生理学窦性心律不齐评价)，所述效应保持了从约15分钟到约20分钟范围内的时间段。包括体核温度降低在内的这些结果证明了16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的经犁鼻施用对于治疗热潮红的效力。 
配制物和施用 
可以通过合适的途径经犁鼻施用含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂。施用途径包括但不限于局部应用(例如皮局部应用，或优选鼻内霜剂或凝胶)、鼻喷雾、鼻粉末喷雾等等。药物配制物通常应当是被设计为将药物穿过粘膜施用的配制物或经皮配制物。 
这些配制物的合适递送设备是计量鼻喷雾泵，其通常被用于鼻内递送针对变态反应和哮喘的类固醇，和针对子宫内膜异位症的LHRH拮抗剂那法瑞林。这类泵由包括Valois Pharma，Corporation在内的大量制造商制造。提供液体体积，使得配制物被有效递送而无过量配制物流回鼻窦或从鼻滴下，发现50μL的体积是便利的，尽管更大或更小的体积也可以是令人满意的。 
在一个实施方案中，含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的类固醇剂的治疗有效剂量可以从约100ng到约4,000ng，优选地，从约200ng到约3,000ng，更优选地，从约400ng到约1,600ng，例如，约800ng。在另一实施方案中，药物组合物含有治疗有效计量的类固醇剂，所述类固醇剂含有16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮。药物组合物可含有范围从约100ng到约4,000ng，优选地，从约200ng到约3,000ng，更优选地，从约400ng到约1,600ng，例如，约800ng浓度的类固醇剂。药物组合物可以是鼻喷雾配制物、鼻粉末喷雾配制物、霜剂、凝胶、软膏剂、悬浮液或溶液。 
在一个实施方案中，用于预防或减轻热潮红的治疗期间，犁鼻器可以暴露给含有类固醇剂的鼻喷雾或鼻粉末喷雾。在一个例子中，鼻喷雾配制 物可含有类固醇剂(例如含有16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮)和水。在另一例子中，鼻喷雾配制物可还含有至少一种药物可接受的赋形剂。所述赋形剂可以是二醇醚、醇、或二醇醚与醇的混合物。例如，所述赋形剂可以是丙二醇、乙醇或其混合物。鼻喷雾配制物的液体混合物可具有从约1％到约10％，优选地，从约2％到约6％，更优选地，从约3％到约5％，例如，约4％范围内体积浓度的赋形剂。鼻喷雾配制物的液体混合物可具有从约0.5％到约5％，优选地，从约1％到约3％，更优选地，从约1.5％到约2.5％，例如，约2％范围内体积浓度的丙二醇，和从约0.5％到约5％，优选地，从约1％到约3％，更优选地，从约1.5％到约2.5％，例如，约2％范围内体积浓度的乙醇。在一个例子中，鼻喷雾在液体混合物中含有类固醇剂，所述液体混合物含有按体积计约96％的水、约2％的丙二醇和约2％的乙醇。鼻喷雾配制物也可含有防腐剂，例如苯扎氯胺。鼻喷雾配制物的液体混合物可具有从约0.1％到约0.001％范围内，例如约0.01％重量/体积浓度的防腐剂。类固醇剂可溶于或悬浮于液体混合物中。 
在另一例子中，鼻粉末喷雾可含有所述类固醇剂的气雾剂微粒(例如含有16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮)。类固醇剂的气雾剂微粒可以通过加压气体供应例如一氧化氮、氮、二氧化碳、多种氯氟烃或其混合物来施用。 
在其它一些例子中，用于预防或减轻热潮红的施用期间，犁鼻器可以暴露给含有所述类固醇剂(例如含有16α，17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮)的霜剂、凝胶或软膏剂中。所述类固醇剂还可以被定时释放剂、缓释剂或受控释放剂包裹，例如在具体的pH或温度下释放所述类固醇剂。 
预期所述剂量中不超过数个百分点将真正到达犁鼻器，因此基本仅仅施用至犁鼻器时治疗有效量可能会低20倍。鼻内和直接犁鼻的这些剂量充分低于可能引起除通过犁鼻器介导之外的其它全身效应的任何水平。 
因为经犁鼻施用的16α，17α环氧-10β羟基雌-4-烯-3酮的迅速起效，预期所述化合物可以根据需要被施用，例如当个体感觉到热潮红发作时立即施用，以缓解和减轻热潮红的症状。还预期所述化合物可以在全天中按照时间表模式施用，例如从约2次/天到8次/天，例如从约3次/天到5次/ 天，例如4次/天，来预防热潮红的发生。这类按照时间表的施用可基于均匀的时间表，例如上午8点、正午、下午4点和下午8点(对4次/天施用而言)，或者基于不均匀的时间表，其中在有症状群体或被治疗个体任一中，施用频率与热潮红的昼夜节律相关。因此，施用例如可以在上午9点、下午3点、下午5点和下午7点(也是4次/天)，以最大化热潮红发作频率最大时的施用。当然，即便使用按照时间表的施用，如果仍然经历热潮红，也可能根据需要施用所述化合物。 
尽管前文涉及本发明的实施方案，但是可以想到本发明的其它实施方案而不偏离本发明的基本范围，并且本发明的范围仅由附带的权利要求书确定。 

Claims (17)

1.16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮在制造用于治疗遭受热潮红的绝经女性个体的药物中的用途，其中所述药物适于施用给所述女性个体的犁鼻器。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述女性个体是围绝经期女性个体。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述女性个体是绝经后期女性个体。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述女性个体由于手术诱导或药物诱导而遭受热潮红。
5.根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮在热潮红发作时被施用。
6.根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮以每日方案施用。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮每天被施用2到8次。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮每天被施用3到5次。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮每天被施用4次。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的施用与热潮红的群体昼夜节律相关。
11.根据权利要求6所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的施用与被治疗的女性个体的热潮红的昼夜节律相关。
12.根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮在药物组合物中被施用。
13.根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中所述16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮在鼻喷雾中被施用。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述鼻喷雾包括16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的水溶液。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述鼻喷雾包括16μg/mL的16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮、2％的丙二醇和2％的乙醇的水溶液。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述鼻喷雾中16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的含量为每次施用200至3000ng。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述鼻喷雾中16α,17α-环氧-10β-羟基雌-4-烯-3-酮的含量为每次施用400至1600ng。
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