KR102396328B1 - 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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보이드 엘. 해리슨
알베르 장 로비쇼
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리차드 토마스 베레시스
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Abstract

본원은 하기 화학식 I의 19-노르 C3,3-이치환된 C21-피라졸릴 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112021040185959-pat00257

(상기 화학식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 및 R7은 본원에서 정의된 바와 같음). 상기 화합물은 각종 CNS-관련 상태의 예방 및 치료, 예를 들면 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 및 이명의 치료에 유용하다.

Description

19-노르 C3,3-이치환된 C21-N-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법{19-NOR C3,3-DISUBSTITUTED C21-N-PYRAZOLYL STEROIDS AND METHODS OF USE THEREOF}
뇌 흥분성에 대한 조절제 뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 작용제로서 작용하는 신규하며 개선된 신경활성 스테로이드가 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법도 이러한 목적에 관한 것이다.
뇌 흥분성은 동물의 각성 수준 (혼수 내지 경련 범위의 연속체)으로서 정의되며, 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 뉴런 막을 가로지르는 이온의 전도도 조절을 담당한다. 휴지시, 뉴런 막은 약 -70 ㎷의 전위 (또는 막 전압)를 가지며, 세포 내부는 세포 외부에 대해 음성이 된다. 전위 (전압)는 뉴런 반투과성 막을 가로지르는 이온 (K+, Na+, Cl-, 유기 음이온) 균형의 결과이다. 신경전달물질은 시냅스전 소포에 저장되며, 뉴런 활동 전위의 영향 하에서 방출된다. 시냅스 간극으로 방출시, 흥분성 화학 전달물질, 예컨대 아세틸콜린은 막 탈분극 (-70 ㎷ 내지 -50 ㎷의 전위 변화)을 야기할 것이다. 이러한 효과는 Na+ 이온에 대한 막 투과성을 증가시키는 아세틸콜린에 의해 자극되는 시냅스후 니코틴성 수용체에 의해 매개된다. 감소된 막 전위는 시냅스후 활동 전위의 형태로 신경 흥분성을 자극시킨다.
GABA 수용체 복합체 (GRC)의 경우, 뇌 흥분성에 대한 영향은 신경전달물질인 GABA에 의해 매개된다. 뇌에서 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 사용하므로 GABA는 전체 뇌 흥분성에 상당한 영향을 미친다. GABA는 뉴런 막을 가로지르는 염화물 이온의 전도도를 조절하여 개개의 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC 위의 그의 인식 부위와 상호작용하여, GRC의 전기화학 기울기 하에 염화물 이온의 세포로의 흐름을 촉진한다. 이러한 음이온의 수준의 세포내 증가는 막 전위의 과분극을 유발하여 뉴런이 흥분 입력에 덜 민감하도록 한다 (즉, 감소된 뉴런 흥분). 환언하면, 뉴런에서의 염화물 이온 농도가 높을수록 뇌 흥분성 (각성의 수준)은 낮다.
GRC는 불안, 발작 행동 및 진정 매개를 담당하는 것으로 널리 알려져 있다. 따라서, GABA, 및 GABA와 같이 작용하거나 또는 GABA의 효과를 촉진시키는 약물 (예를 들어, 치료상 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발리움(Valium)®)은 GRC 상에서 특정 조절 부위와 상호작용하여 그의 치료상 유용한 효과를 생성한다. 누적된 증거는 이제 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위 뿐만 아니라, GRC가 신경활성 스테로이드에 대한 특징적인 부위를 함유한다는 것을 나타낸다 (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356 (1991)).
신경활성 스테로이드는 내생적으로 발생할 수 있다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 이들 스테로이드 대사물이 뇌 흥분성을 변경시키는 능력은 1986년에 알려졌다 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
난소 호르몬인 프로게스테론 및 그의 대사물은 뇌 흥분성에 상당한 영향을 미치는 것으로 입증되었다 (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). 프로게스테론 및 그의 대사물의 수준은 월경 주기의 단계에 따라 변경된다. 프로게스테론 및 그의 대사물의 수준은 월경 개시 이전에 감소되는 것으로 널리 알려져 있다. 월경 개시전 특정 신체 증상이 매달 반복되는 것도 또한 널리 알려져 있다. 월경전 증후군 (PMS)과 관련이 있는 이들 증상으로는 스트레스, 불안 및 편두통성 두통을 들 수 있다 (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). PMS를 갖는 대상체는 월경전에는 존재하며, 월경후에는 존재하지 않는 매달 반복되는 증상을 갖는다.
유사한 방식으로, 프로게스테론의 감소는 또한 여성 간질, 즉 월경성 간질에서 발작 빈도 증가와 일시적으로 관련되어 있다 (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). 보다 직접적인 상관관계는 프로게스테론 대사물의 감소와 함께 관찰되었다 (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). 또한, 원발성 전신 소발작을 갖는 대상체의 경우, 발작의 일시적 발생은 월경전 증후군 증상의 발생과 상관관계를 갖는다 (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). 스테로이드 데옥시코르티코스테론은 그의 월경 주기와 상관관계를 갖는 간질성 발작을 갖는 대상체의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
또한, 낮은 프로게스테론 수준과 관련된 증후군은 산후 우울증 (PND)이다. 출산 직후, 프로게스테론 수준이 급격하게 감소되어 PND 발병으로 이어진다. PND 증상의 범위는 경미한 우울증에서 입원을 필요로 하는 정신병까지이다. PND는 또한 중증의 불안 및 과민성과 관련되어 있다. PND-관련 우울증은 통상의 항우울증제로 치료될 수 없으며, PND를 경험한 여성에서는 PMS 발생률이 증가한다 (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
총괄적으로, 이러한 관찰은 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론, 보다 구체적으로는 월경성 간질, PMS 및 PND와 관련된 증상 또는 발작 행동의 증가로서 나타나는, 뇌 흥분성의 항상성 조절에 있어 그의 대사물에 대한 중대한 역할을 함축한다. 프로게스테론의 감소된 수준과 PMS, PND 및 월경 간질과 관련된 증상 사이의 상관관계 (Backstrom, T. et al., J Psychosom.Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984))는 그의 치료에서 프로게스테론의 사용을 촉구하였다 (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy", in Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282 및 Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). 그러나, 프로게스테론은 전술한 증후군의 치료에서 지속적으로 효과적이지는 않다. 예를 들면, PMS의 치료에서 프로게스테론에 대한 용량-반응 관계는 존재하지 않는다 (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).
뇌 흥분성에 대한 조절제 뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 작용제로서 작용하는 신규하며 개선된 신경활성 스테로이드가 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법도 이러한 목적에 관한 것이다.
본 발명은 부분적으로 우수한 효능, 약동학적 (PK) 성질, 경구 생체이용률, 제제화 가능성, 안정성, 안전성, 클리어런스 및/또는 대사를 갖는 예를 들면 프로게스테론, 데옥시코르티코스테론 및 그의 대사물과 관련된 신규한 19-노르 (즉, C19 데스메틸) 화합물을 제공하고자 하는 요구에 기초한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물의 핵심 특징은 C3 위치에서 (예를 들어, 3α 히드록시 모이어티인 1개의 치환기로의) 이치환이다. 본 발명자들은 히드록시 모이어티의 케톤으로의 산화에 대한 가능성을 배제하며, 추가의 대사를 방지하며, 글루쿠로니드화 등의 2차 배제 경로에 대한 가능성을 감소시키는 C-3에서의 이치환을 구상한다. 본 발명자들은 C3 이치환의 전체 효과가 전체 PK 파라미터를 개선시키고, 잠재적 독성 및 부작용을 감소시켜 특정 실시양태에서 경구 및/또는 장기 투여될 수 있게 한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 또 다른 핵심 특징은 메틸 기보다는 C19 위치에서의 수소의 존재 ("19-노르")이다. 본 발명자들은 19-노르 화합물이 그의 C19-메틸 대응부에 비하여 개선된 용해성 등의 개선된 물리적 성질을 갖는 것을 구상한다. 본 발명자들은 예를 들면 AB 고리계가 시스 배위에 있을 때 용해도의 추가의 향상을 구상한다.
따라서, 한 측면에서, 하기 화학식 I의 19-노르 C3,3-이치환된 C21-피라졸릴 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112021040185959-pat00001
(상기 화학식에서,
Figure 112021040185959-pat00002
단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고;
R2는 수소, 할로겐, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 -ORA2이며, 여기서 RA2는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고;
R3a는 수소 또는 -ORA3이며, 여기서 RA3은 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
R4a 및 R4b의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 할로겐이며, 단 C5 및 C6 사이의
Figure 112021040185959-pat00003
가 단일 결합인 경우, C5 및 R4a에서의 수소는 각각 독립적으로 알파 또는 베타 배위로 제공되며, R4b는 존재하지 않고;
R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
RGA의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착시 산소 보호기, 질소에 부착시 질소 보호기이거나, 또는, 2개의 RGA 기는 개재된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 I의 스테로이드, 그의 하위-속 및 그의 제약상 허용되는 염은 총괄적으로 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에서 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예방 유효량으로 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조절제로서 작용하며, 예를 들면 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조절제는 GABAA 수용체를 조절하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 상기 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 CNS-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 및 이명으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 장기 투여된다.
다른 목적 및 이점은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위의 참조로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 하기에 보다 구체적으로 기재된다. 화학적 원소는 (Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)의 내부 커버에 의해 확인되며, 구체적인 작용기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기화학의 일반적인 원리뿐 아니라, 특정한 관능성 모이어티 및 반응성은 (Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987)에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 그리하여 각종 이성질체 형태, 예를 들면 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 개개의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있거나 또는 라세미 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의한 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면 (Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972))을 참조한다. 본 발명은 추가로 기타의 이성질체가 본질적으로 없는 개개의 이성질체로서 또는 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 포함한다.
수치의 범위를 제시할 때, 각각의 값 및 그러한 값에서의 하위-범위를 포함시키고자 한다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함시키고자 한다.
하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖도록 하며, 상세한 설명 및 본 발명의 의도하는 범주를 이해하는데 있어서 유용하다. 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 포함할 수 있는 본 발명을 기재시, 하기 용어가 존재할 경우 달리 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기재시 하기 정의된 임의의 모이어티는 각종 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 하기 명시된 바와 같은 그의 범주내에서 상기 치환된 모이어티를 포함시키고자 하는 것으로 이해하여야 한다. 달리 명시되지 않는다면, 용어 "치환된"은 하기에 명시된 바와 같이 정의되어야 한다. 용어 "기" 및 "라디칼"은 본원에서 사용시 교환가능하게 사용 가능한 것으로 고려할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 단수 형태는 본원에서 물품의 문법적 목적어의 하나 또는 하나 초과 (즉 1개 이상)를 지칭하도록 사용될 수 있다. 예를 들면, "유사체"는 1개의 유사체 또는 1개 초과의 유사체를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼 ("C1-20 알킬")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬", 또한 본원에 "저급 알킬"로 지칭됨). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예로는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5) 및 n-헥실 (C6)을 들 수 있다. 알킬 기의 추가의 예로는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 들 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 알킬 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다. 통상의 알킬 약어로는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 2가 라디칼을 지칭한다. 다양한 수의 탄소가 특정한 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기에 제공될 경우, 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 쇄에서 탄소의 범위 또는 수를 지칭하는 것으로 이해한다. "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기는 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하며, 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 알킬 기를 지칭한다. 비치환된 알킬렌 기의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 1개 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시적 치환된 알킬렌 기로는 치환된 메틸렌 (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), 치환된 에틸렌 (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), 치환된 프로필렌 (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합) 및 임의로 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알케닐")을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 임의의 삼중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부일 수 있거나 (예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단일 수 있다 (예컨대 1-부테닐에서). C2-4 알케닐 기의 예로는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 들 수 있다. C2-6 알케닐 기의 예로는 전술한 C2-4 알케닐 기뿐 아니라, 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 들 수 있다. 알케닐의 추가의 예로는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 들 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 알케닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알케닐렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하며, 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 알케닐 기를 지칭한다. 예시적 비치환된 2가 알케닐렌 기로는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (예를 들어, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 1개 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시적 치환된 알케닐렌 기로는 치환된 에틸렌 (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), 치환된 프로필렌 (예를 들어, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 임의로 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알키닐")을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 임의의 이중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에 있을 수 있거나 (예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단에 있을 수 있다 (예컨대 1-부티닐에서). C2-4 알키닐 기의 예로는 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. C2-6 알케닐 기의 예로는 전술한 C2-4 알키닐 기뿐 아니라, 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 들 수 있다. 알키닐의 추가의 예로는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 들 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 알키닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는, 1개 이상의 치환기; 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"알키닐렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하며, 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 선형 알키닐 기를 지칭한다. 예시적 2가 알키닐렌 기로는 치환되거나 또는 비치환된 에티닐렌, 치환되거나 또는 비치환된 프로피닐렌 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 모 쇄내에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하며, 1개 이상의 헤테로원자가 모 탄소쇄 내의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되거나 및/또는 1개 이상의 헤테로원자가 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 부착 점 사이에 삽입되는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 기이다 ("헤테로C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C2-6 알킬"). 달리 명시되지 않는다면, 헤테로알킬 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알케닐"은 1개 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하는 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭하며, 1개 이상의 헤테로원자는 모 탄소쇄 내의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되고 및/또는 1개 이상의 헤테로원자는 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 부착 점 사이에 삽입된다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기이다 ("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 1개 이상의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 달리 명시되지 않는다면, 헤테로알케닐 기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알키닐"은 1개 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)을 더 포함하며, 1개 이상의 헤테로원자가 모 탄소쇄 내의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되고 및/또는 1개 이상의 헤테로원자가 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 부착 점 사이에 삽입되는 본원에서 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 1개 이상의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 달리 명시되지 않는다면, 헤테로알키닐 기의 경우는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기 각각의 2가 라디칼을 지칭한다. 탄소의 범위 또는 수가 특정한 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 또는 "헤테로알키닐렌" 기에 제공될 경우, 상기 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 쇄에서의 탄소의 범위 또는 수를 지칭하는 것으로 이해한다. "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌" 기는 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되지 않을 수 있다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 (예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖는) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들면 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들면 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들면 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되고, 라디칼 또는 부착 점은 상기 경우에서 아릴 고리에 존재하며, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계에서 탄소 원자의 수를 계속 지칭하는 고리계를 포함한다. 통상의 아릴 기로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 풀루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜티-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌 및 트리나프탈렌으로부터 유래한 기를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 아릴 기로는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸을 들 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 아릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
특정 실시양태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 시아노, 히드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노로부터 선택된 기 중 1개 이상으로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure 112021040185959-pat00004
(상기 화학식에서, R56 및 R57 중 1개는 수소일 수 있으며, R56 및 R57 중 1개 이상은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO알킬, COO아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴로부터 선택되거나; 또는 R56 및 R57은 연결되어 N, O 또는 S의 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 8개의 원자의 시클릭 고리 (포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다. R60 및 R61은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5-10-원 헤테로아릴 또는 치환된 5-10-원 헤테로아릴이다.
융합된 헤테로시클릴 기를 갖는 다른 대표적인 아릴 기는 하기를 들 수 있다:
Figure 112021040185959-pat00005
(상기 화학식에서, 각각의 W는 C(R66)2, NR66, O 및 S로부터 선택되며; 각각의 Y는 카르보닐, NR66, O 및 S로부터 선택되며; R66은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 및 5-10-원 헤테로아릴임).
"융합된 아릴"은 제2의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리와 공통으로 그의 고리 탄소 중 2개를 갖는 아릴을 지칭한다.
"아랄킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 및 아릴의 하위집합이며, 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환된 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 (예를 들어, 시클릭 배열에서 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 갖는) 5-10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계의 라디칼을 지칭하며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다 ("5-10-원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개의 고리 또는 2개의 고리 둘 다에서 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기로 융합되며, 부착 점은 헤테로아릴 고리에 존재하며, 그러한 경우에서 고리 원의 수는 헤테로아릴 고리계에서 고리 원의 수를 계속 지칭하는 고리계를 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기로 융합되며, 부착 점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 존재하며, 상기 경우에서 고리 원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계에서의 고리 원의 수를 지정하는 고리계를 포함한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서 부착 점은 어느 한 고리에 존재할 수 있으며, 즉 헤테로원자를 지니는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-10-원 방향족 고리계이다 ("5-10-원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5-8-원 방향족 고리계이다 ("5-8-원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5-6-원 방향족 고리계이다 ("5-6-원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는다면, 헤테로아릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14-원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로아릴 기로는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로아릴 기로는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 7-원 헤테로아릴 기로는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기로는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
대표적인 헤테로아릴의 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure 112021040185959-pat00006
(상기 화학식에서, 각각의 Y는 카르보닐, N, NR65, O 및 S로부터 선택되며; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 및 5-10-원 헤테로아릴임).
"헤테로아랄킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 및 헤테로아릴의 하위집합이며, 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 의해 치환된 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭하며 ("C3-10 카르보시클릴"), 비-방향족 고리계에서 0개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 카르보시클릴"). 예시적 C3-6 카르보시클릴 기로는 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 C3-8 카르보시클릴 기로는 전술한 C3-6 카르보시클릴 기뿐 아니라, 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 C3-10 카르보시클릴 기로는 전술한 C3-8 카르보시클릴 기뿐 아니라, 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 계가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭이거나 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하며 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화될 수 있거나 또는 부분 불포화될 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 융합되며, 부착 점이 카르보시클릴 고리에 있으며, 상기 경우에서 탄소 원자의 수는 카르보시클릭 고리계에서 탄소의 수를 계속 지정하는 고리계를 포함한다. 달리 명시되지 않는다면, 카르보시클릴 기의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예로는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 들 수 있다. C3-6 시클로알킬 기의 예로는 전술한 C5-6 시클로알킬 기뿐 아니라, 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 들 수 있다. C3-8 시클로알킬 기의 예로는 전술한 C3-6 시클로알킬 기뿐 아니라, 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 들 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 시클로알킬 기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭된다 ("3-10-원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 점은 원자가가 허용하는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭일 수 있거나 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계이며 ("비시클릭 헤테로시클릴"), 포화될 수 있거나 또는 부분 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 하나의 고리에서 또는 두 고리 다에서 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기로 융합되며, 부착 점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 위에 있는 고리계 또는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기로 융합되며, 부착 점이 헤테로시클릴 고리 위에 있는 고리계를 들 수 있으며, 그러한 경우에서 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계에서의 고리원의 수를 계속 지칭한다. 달리 명시되지 않는다면, 헤테로시클릴의 각각의 경우는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10-원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택되는 5-10-원 비-방향족 고리계이다 ("5-10-원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5-8-원 비-방향족 고리계이다 ("5-8-원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 5-6-원 비-방향족 고리계이다 ("5-6-원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6-원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6-원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6-원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 3-원 헤테로시클릴 기로는 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 4-원 헤테로시클릴 기로는 아제티디닐, 옥사타닐 및 티에타닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로시클릴 기로는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로시클릴 기로는 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 5-원 헤테로시클릴 기로는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로시클릴 기로는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로시클릴 기로는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 6-원 헤테로시클릴 기로는 트리아지나닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 7-원 헤테로시클릴 기로는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적 8-원 헤테로시클릴 기로는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로서 지칭함)로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리에 융합된 예시적 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로서 지칭함)로는 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클릴 기의 특정한 예로는 하기 예시된 예로 제시된다:
Figure 112021040185959-pat00007
(상기 화학식에서, 각각의 W는 CR67, C(R67)2, NR67, O 및 S로부터 선택되며; 각각의 Y는 NR67, O 및 S이며; R67은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10아릴, 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택됨). 이들 헤테로시클릴 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐 (카르바모일 또는 아미도), 아미노카르보닐아미노, 아미노술포닐, 술포닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 케토, 니트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 치환하는 기로는 예를 들면 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카르보닐 또는 티오카르보닐을 들 수 있다.
화합물 위에 존재하는 기 또는 화합물을 기재하는데 사용시 "헤테로"는 화합물 또는 기에서의 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 치환되었다는 것을 의미한다. 헤테로는 상기 기재된 임의의 히드로카르빌 기, 예컨대 알킬, 예를 들면 헤테로알킬, 시클로알킬, 예를 들면 헤테로시클릴, 아릴, 예를 들면 헤테로아릴, 시클로알케닐, 예를 들면 1 내지 5개, 구체적으로는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 시클로헤테로알케닐 등에 적용될 수 있다.
"아실"은 -C(O)R20의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R20은 수소, 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴이다. "알카노일"은 R20이 수소를 제외한 기인 아실 기이다. 대표적인 아실 기로는 포르밀 (-CHO), 아세틸 (-C(=O)CH3), 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 (-C(=O)Ph), 벤질카르보닐 (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -C(O)-(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 4의 정수임)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R21은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된다.
"아실아미노"는 -NR22C(O)R23의 라디칼을 지칭하며, R22 및 R23의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴이거나 또는 R22는 아미노 보호기이다. 예시적 "아실아미노" 기로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 및 벤질카르보닐아미노를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 예시적 "아실아미노" 기는 -NR24C(O)-C1-C8 알킬, -NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -NR24C(O)-(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 4의 정수임)이며, 각각의 R24는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R25는 H, 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; R26은 H; 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록실로 치환된, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며; 단 R25 및 R26 중 1개 이상은 H가 아니다.
"아실옥시"는 -OC(O)R27의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R27은 수소, 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 및 벤질카르보닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R28은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 기 -OR29를 지칭하며, 여기서 R29는 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 기는 저급 알콕시, 즉, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 추가의 특정한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
특정 실시양태에서, R29는 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, 할로겐, 5-10-원 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들면 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적 '치환된 알콕시' 기로는 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -O-(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 4의 정수임)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환될 수 있다. 특정한 예시적 '치환된 알콕시' 기는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-시클로프로필, -OCH2CH2OH 및 -OCH2CH2NMe2이다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 화학식 -N(R38)2의 아미노 기를 지칭하며, 여기서 R38은 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 아미노 보호기이며, 여기서 R38의 1개 이상은 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 각각의 R38은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C6-C10 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, 4-10-원 헤테로시클릴 또는 C3-C10 시클로알킬; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알케닐; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알키닐; 또는, 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환된, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 또는 -(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 8의 정수임)로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R38 기는 둘 다 연결되어 알킬렌 기를 형성한다.
예시적 "치환된 아미노" 기로는 -NR39-C1-C8 알킬, -NR39-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR39-(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -NR39-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -NR39-(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 4, 예를 들면 1 또는 2의 정수임)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 각각의 R39는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내며; 존재하는 임의의 알킬 기는 그 자체가 할로, 치환되거나 또는 비치환된 아미노 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있으며; 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 혼동을 피하기 위해, 용어 '치환된 아미노'는 하기 정의된 바와 같은 기 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노 및 치환된 디알킬아미노를 들 수 있다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노 및 이치환된 아미노 기 둘 다를 포함한다.
"아지도"는 라디칼 -N3을 지칭한다.
"카르바모일" 또는 "아미도"는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
"치환된 카르바모일" 또는 "치환된 아미도"는 라디칼 -C(O)N(R62)2를 지칭하며, 각각의 R62는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 아미노 보호기이며, R62 중 1개 이상은 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R62는 H, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아랄킬, 5-10-원 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환된, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아랄킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬로부터 선택되지만; 단 1개 이상의 R62는 H가 아니다.
예시적 "치환된 카르바모일" 기로는 -C(O)NR64-C1-C8 알킬, -C(O)NR64-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)NR64-(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -C(O)NR64-(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 4의 정수임)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 각각의 R64는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 요오도 (I)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 기가 시클로알킬 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 통상의 시클로알킬알킬 기로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸 및 시클로옥틸에틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 알킬 기가 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 통상의 헤테로시클릴알킬 기로는 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐에틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 융합된 및 가교된 고리계를 비롯한 단일의 시클릭 고리 또는 복수의 축합된 고리를 가지며, 올레핀 불포화의 1개 이상, 특히 1 내지 2개의 부위를 갖는 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴 기를 지칭한다. 상기 시클로알케닐 기로는 단일 고리 구조, 예컨대 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로프로페닐 등을 들 수 있다.
"융합된 시클로알케닐"은 제2의 지방족 또는 방향족 고리와 공통으로 그의 고리 탄소 원자 중 2개를 가지며, 시클로알케닐 고리에 방향성을 부여하도록 위치하는 그의 올레핀성 불포화를 갖는 시클로알케닐을 지칭한다.
"에틸렌"은 치환되거나 또는 비치환된 -(C-C)-를 지칭한다.
"에테닐"은 치환되거나 또는 비치환된 -(C=C)-를 지칭한다.
"에티닐"은 -(C≡C)-를 지칭한다.
"질소-함유 헤테로시클릴" 기는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비-방향족 시클릭 기를 의미하며, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 예로는 아제티딘, 피페리디논 및 피페라존을 들 수 있다.
"티오케토"는 기 =S를 지칭한다.
본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환" 알킬, "치환된" 또는 "비치환" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행하거나 또는 아니거나 용어 "치환된"은 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 위에 존재하는 1개 이상의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들면 치환시 안정한 화합물, 예를 들면 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응 등의 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는다면, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환될 때, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기로의 치환을 포함하고자 하며, 본원에 기재된 임의의 치환기는 안정한 화합물을 형성한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소 등의 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적절한 치환기 및/또는 수소 치환기를 지녀서 안정한 모이어티를 형성할 수 있다.
예시적 탄소 원자 치환기로는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa, 예를 들면 -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14-원 헤테로아릴을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는 탄소 원자 위의 2개의 같은 자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc로 치환되며;
Raa의 각각의 경우는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14-원 헤테로아릴로부터 선택되거나 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14-원 헤테로시클릴 또는 5-14-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며;
Rbb의 각각의 경우는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14-원 헤테로아릴로부터 선택되거나 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14-원 헤테로시클릴 또는 5-14-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며;
Rcc의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14-원 헤테로아릴로부터 선택되거나 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14-원 헤테로시클릴 또는 5-14-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며;
Rdd의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(O)Ree, 예를 들면 -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나 또는 2개의 같은 자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며;
Ree의 각각의 경우는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10-원 헤테로시클릴 및 3-10-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되며;
Rff의 각각의 경우는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14-원 헤테로시클릴 또는 5-14-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되며;
Rgg의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은 자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며; X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자적 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 관련된 음으로 하전된 기이다. 예시적 반대이온으로는 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, SO4 -2 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 들 수 있다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적 질소 원자 치환기로는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14-원 헤테로아릴을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않거나 또는 질소 원자에 결합된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14-원 헤테로시클릴 또는 5-14-원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
이들 및 다른 예시적 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에서 상세하게 기재되어 있다. 본 발명은 임의의 방식으로 치환기의 상기 예시적 제시에 의해 한정하고자 하지 않는다.
다른 정의
용어 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주내에서 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용에 적절한 염을 지칭하며, 타당한 유해/유익 비와 적합하다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 버지(Berge) 등은 (J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19)에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래하는 것을 들 수 있다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 또는 이온 교환 등의 관련 기술분야에 사용된 다른 방법에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 붕산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 들 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 들 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 들 수 있다. 추가의 제약상 허용되는 염으로는 적절할 경우 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트 등의 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 들 수 있다.
투여를 고려하는 "대상체"로는 인간 (즉 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들면 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성년 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은 털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 교환가능하게 사용된다.
질환, 장애 및 상태는 본원에서 교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는다면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 상태의 경중도를 감소시키거나 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 서행화시키는, 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있으면서 발생하는 조치를 고려하며 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 이전에 발생하는 조치를 고려한다 ("예방적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 작용을 끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약물동태학, 처치되는 질환, 투여의 방식 및, 대상체의 연령, 건강 및 상태 등의 요인에 의존하여 변경될 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는다면, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나 또는 질환, 장애 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 치료제 단독으로 또는 기타의 치료법과 병용하여 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 치료를 개선시키고, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 배제하거나 또는 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는다면, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태 또는, 질환, 장애 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본 발명은 부분적으로 우수한 효능, 약동학적 (PK) 성질, 경구 생체이용률, 제제화 가능성, 안정성, 안전성, 클리어런스 및/또는 대사를 갖는 예를 들면 프로게스테론, 데옥시코르티코스테론 및 그의 대사물과 관련된 신규한 19-노르 (즉, C19 데스메틸) 화합물을 제공한다.
도 1 내지 도 52는 본원에 기재된 예시적 화합물의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I의 19-노르 C3,3-이치환된 C21-피라졸릴 신경활성 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112021040185959-pat00008
(상기 화학식에서,
Figure 112021040185959-pat00009
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고;
R2는 수소, 할로겐, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 -ORA2이며, RA2는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고;
R3a는 수소 또는 -ORA3이며, RA3은 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b은 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
R4a 및 R4b의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 할로겐이며, 단 C5 및 C6 사이의
Figure 112021040185959-pat00010
가 단일 결합인 경우, C5 및 R4a에서의 수소는 각각 독립적으로 알파 또는 베타 배위로 제공되며, R4b는 존재하지 않고;
R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
RGA의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착시 산소 보호기, 질소에 부착시 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시 또는 1 내지 2개의 할로 기 (예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나 또는 R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들면 -CF3)이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시 또는 1 내지 2개의 할로 기 (예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들면 -CF3)이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬이다.
전술한 기재에 기초하여 화학식 I의 스테로이드는 화합물의 A/B 고리계는 (하기 화학식 I-A에 제공된 바와 같은) 시스이고, 화합물의 A/B 고리계는 (하기 화학식 I-B에 제공된 바와 같은) 트랜스이며, 화합물의 B 고리는 (화학식 I-C에 제공된 바와 같은) C5-C6 이중 결합을 포함하는 3,3-이치환된 19-노르 신경활성 스테로이드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해한다:
<화학식 I-A>
Figure 112021040185959-pat00011
<화학식 I-B>
Figure 112021040185959-pat00012
<화학식 I-C>
Figure 112021040185959-pat00013
기 R1
본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 예시적 R1 C1-6 알킬 기로는 치환되거나 또는 비치환된 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), n-헥실 (C6), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 플루오로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CF3, -CH2F, -CHF2, 디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 클로로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2Cl, -CHCl2) 및 알콕시 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2OCH3 및 -CH2OCH2CH3)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 R1은 할로알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-3 알킬, 예를 들면 R1은 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다.
특정 실시양태에서, R1은 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들면 R1은 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 불소 원자로 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들면 R1은 -CH2F 또는 -CHF2이다.
특정 실시양태에서, R1은 1개 이상의 -ORA1 기로 치환된 C1-6 알킬이며, RA1은 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 -CH2ORA1이며, 예를 들면 RA1은 예를 들면 화학식 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2OCH2CH2CH3의 기 R1을 제공하기 위한 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알케닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐 (C2), 프로페닐 (C3) 또는 부테닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐, 프로페닐 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 에테닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 할로, 할로알킬 (예를 들어, CF3), 알콕시알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸) 또는 히드록실로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 트리플루오로에티닐, 시클로프로필에티닐, 시클로부틸에티닐 및 프로피닐, 플루오로프로피닐 및 클로로에티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴 및 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐 (C2), 프로피닐 (C3) 또는 부티닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 페닐로 치환된 에티닐 (C2), 프로피닐 (C3) 또는 부티닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, 페닐 치환기는 할로, 알킬, 트리플루오로알킬, 알콕시, 아실, 아미노 또는 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴로 치환된 에티닐 (C2), 프로피닐 (C3) 또는 부티닐 (C4)이다.
특정 실시양태에서, R1은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록실로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 아릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리할로알킬 또는 아실로 치환되거나 또는 비치환된 페닐로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 카르보시클릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 피리디닐 또는 피리미디닐로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 히드록실 또는 알콕시로 치환된 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 메톡시 또는 에톡시로 치환된 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 클로로로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로부틸이다.
기
Figure 112021040185959-pat00014
, R2, R3a, R3b, R4a 및 R4b
본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 수소, 할로겐, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 -ORA2이고, RA2는 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R2는 할로겐, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, R2는 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로 (즉 화학식 -CH2F, -CHF2, -CF3의 기 R2를 제공하기 위해)) 또는 -ORA2로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 실시양태에서, RA2는 즉 화학식 -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH2CH2CH3의 기 R2를 제공하기 위해 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -ORA2이다. 특정 실시양태에서, RA2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RA2는 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA2는 즉 화학식 -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH2CH2CH3의 기 R2를 제공하기 위한 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R2는 알파 배위의 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2는 베타 배위의 비-수소 치환기이다.
본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R3a는 수소 또는 -ORA3이고, RA3은 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R3b는 수소이거나; 또는 R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소이다.
특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, R3b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, R3a는 알파 또는 베타 배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, R3a는 -ORA3이며, R3a는 알파 배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, R3a는 -ORA3이고, R3a는 베타 배위로 존재한다. 특정 실시양태에서, RA3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RA3은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA3은 화학식 -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH2CH2CH3의 기 R3a를 제공하기 위한 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다.
본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R4a 및 R4b의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 할로겐이며, 단 C5 및 C6 사이의
Figure 112021040185959-pat00015
가 단일 결합인 경우, C5 및 R4a에서의 수소는 각각 독립적으로 알파 또는 베타 배위로 제공되고, R4b는 존재하지 않는다.
특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00016
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b 중 1개 이상은 수소이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00017
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b 중 1개 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00018
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b 중 1개 이상은 C1 알킬, 예를 들면 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00019
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b 중 1개 이상은 할로겐, 예를 들면 플루오로이다.
특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00020
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00021
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b는 둘 다 독립적으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00022
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b는 둘 다 독립적으로 C1 알킬, 예를 들면 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00023
는 단일 결합이고, R4a 및 R4b는 둘 다 할로겐, 예를 들면 플루오로이다.
특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00024
는 단일 결합을 나타내고, R4a는 알파 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00025
는 단일 결합을 나타내고, R4a는 베타 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다.
특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00026
는 이중 결합이고, R4a는 수소이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00027
는 이중 결합이고, R4a는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00028
는 이중 결합이고, R4a는 C1 알킬, 예를 들면 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서,
Figure 112021040185959-pat00029
는 이중 결합이고, R4a는 할로겐, 예를 들면 플루오로이다.
기 R5, R6 및 R7
본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴이다.
또한, 본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, RGA의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착시 산소 보호기, 질소에 부착시 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RGA의 각각의 경우는 독립적으로 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 치환되거나 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬), 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RGA의 각각의 경우는 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 2개 이상은 수소이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7은 모두 비치환된 피라졸릴을 제공하기 위한 수소이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 비-수소 치환기이다. 본원에 사용된 바와 같이, R5, R6 및 R7 "비-수소 치환기"는 R5, R6 및 R7이 수소는 아니지만, 할로겐, -NO2, -CN, -CF3, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴 중 임의의 하나라는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 할로겐, 예를 들면 플루오로, 브로모, 요오도 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R5는 할로겐, 예를 들면 플루오로, 브로모, 요오도 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R6은 할로겐, 예를 들면 플루오로, 브로모, 요오도 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R7은 할로겐, 예를 들면 플루오로, 브로모, 요오도 또는 클로로이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R5는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R6은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R7은 -NO2이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -CN이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R5는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6은 -CN이다. 특정 실시양태에서, R7은 -CN이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -ORGA이며, 예를 들면 RGA는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -ORGA, 예를 들면 -OH, -OCH3 또는 -OCF3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -ORGA, 예를 들면 -OH, -OCH3 또는 -OCF3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -ORGA이다. 특정 실시양태에서, R7은 -ORGA, 예를 들면 -OH, -OCH3 또는 -OCF3이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -N(RGA)2이며, 예를 들면 RGA는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -N(RGA)2, 예를 들면 -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R5는 -N(RGA)2, 예를 들면 -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R6은 -N(RGA)2, 예를 들면 -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R7은 -N(RGA)2, 예를 들면 -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA 또는 -C(=O)N(RGA)2이며, 예를 들면 RGA는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -C(=O)RGA, 예를 들면 -CHO, -C(=O)CH3 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -C(=O)RGA, 예를 들면 -CHO, -C(=O)CH3 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -C(=O)RGA, 예를 들면 -CHO, -C(=O)CH3 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -C(=O)RGA, 예를 들면 -CHO, -C(=O)CH3 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -C(=O)ORGA, 예를 들면 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -C(=O)ORGA, 예를 들면 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -C(=O)ORGA, 예를 들면 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -C(=O)ORGA, 예를 들면 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R5는 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R6은 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R7은 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA 또는 -OC(=O)N(RGA)2이며, 예를 들면 RGA는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -OC(=O)RGA, 예를 들면 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OC(=O)RGA, 예를 들면 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -OC(=O)RGA, 예를 들면 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -OC(=O)RGA, 예를 들면 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -OC(=O)ORGA, 예를 들면 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OC(=O)ORGA, 예를 들면 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -OC(=O)ORGA, 예를 들면 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -OC(=O)ORGA, 예를 들면 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R6은 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R7은 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 -N(RGA)C(=O)RGA, -N(RGA)C(=O)ORGA 또는 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2이며, 예를 들면 RGA는 수소 또는 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들면 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들면 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들면 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들면 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들면 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R5는 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들면 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R6은 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들면 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R7은 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들면 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R5는 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R6은 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, R7은 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들면 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA이며, 예를 들면 RGA는 수소, 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3), 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -SRGA, 예를 들면 -SCH3 또는 -S-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, 예를 들면 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3 또는 -S(=O)-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -S(=O)2RGA, 예를 들면 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3 또는 -S(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 -SRGA, 예를 들면 -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, 예를 들면 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, 예를 들면 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3 또는 -S(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 -SRGA, 예를 들면 -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, 예를 들면 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, 예를 들면 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3 또는 -S(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 -SRGA, 예를 들면 -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, 예를 들면 -S(=O)RGA, 예를 들면 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, 예를 들면 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3 또는 -S(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -S(=O)2ORGA이다. 특정 실시양태에서, R5는 -S(=O)2ORGA, 예를 들면 -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3 또는 -S(=O)2O아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 -S(=O)2ORGA, 예를 들면 -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3 또는 -S(=O)2O아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 -S(=O)2ORGA, 예를 들면 -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3 또는 -S(=O)2O아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -OS(=O)2RGA이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OS(=O)2RGA, 예를 들면 -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3 또는 -OS(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 -OS(=O)2RGA, 예를 들면 -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3 또는 -OS(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 -OS(=O)2RGA, 예를 들면 -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3 또는 -OS(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -S(=O)2N(RGA)2이다. 특정 실시양태에서, R5는 -S(=O)2N(RGA)2, 예를 들면 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCF3 또는 -S(=O)2-NH-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 -S(=O)2N(RGA)2, 예를 들면 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCF3 또는 -S(=O)2-NH-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 -S(=O)2N(RGA)2, 예를 들면 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCF3 또는 -S(=O)2-NH-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 -N(RGA)S(=O)2RGA이다. 특정 실시양태에서, R5는 -N(RGA)S(=O)2RGA, 예를 들면 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CF3 또는 -NHS(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 -N(RGA)S(=O)2RGA, 예를 들면 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CF3 또는 -NHS(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 -N(RGA)S(=O)2RGA, 예를 들면 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CF3 또는 -NHS(=O)2-아릴이며, 아릴은 치환되거나 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알킬 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 예시적 C1-6 알킬 기로는 치환되거나 또는 비치환된 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), n-헥실 (C6), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 플루오로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CF3, -CH2F, -CHF2, 디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 클로로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2Cl, -CHCl2) 및 알콕시 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2OCH3 및 -CH2OCH2CH3)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환된 C1-6 알킬이며, 예를 들면 R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 할로알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알케닐, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알케닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐 (C2), 프로페닐 (C3) 또는 부테닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐, 프로페닐 또는 부테닐이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C2-3 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 알키닐, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 알키닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 알킬, 할로, 할로알킬 (예를 들어, CF3), 알콕시알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸) 또는 히드록실로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 C4-5 카르보시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로부틸이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 예를 들면 치환되거나 또는 비치환된 3-4-원 헤테로시클릴, 치환되거나 또는 비치환된 4-5-원 헤테로시클릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 5-6-원 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다.
본원에서는 비-수소 치환기로서 R5, R6 및 R7의 예시적 조합을 고려한다.
예를 들면, 특정 실시양태에서, 화학식
Figure 112021040185959-pat00030
의 C21-피라졸릴은 하기 화학식의 일치환된 피라졸릴 고리이다:
Figure 112021040185959-pat00031
(상기 화학식에서, R5, R6 및 R7은 각각 본원에서 정의된 바와 같은 비-수소 치환기임).
특정 실시양태에서, 화학식
Figure 112021040185959-pat00032
의 C21-피라졸릴은 하기 화학식의 이치환된 피라졸릴 고리이다:
Figure 112021040185959-pat00033
(상기 화학식에서, R5, R6 및 R7은 각각 본원에서 정의된 바와 같은 비-수소 치환기임).
특정 실시양태에서, 화학식
Figure 112021040185959-pat00034
의 C21-피라졸릴은 삼치환된 피라졸릴 고리이며, 각각의 R5, R6 및 R7은 각각 본원에서 정의된 바와 같은 비-수소 치치환기이다.
특정 실시양태의 다양한 조합
특정 실시양태의 다양한 조합을 본원에서 추가로 고려한다.
예를 들면, R2가 수소 또는 비-수소 알파 치환기인 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A1, 화학식 I-B1 또는 화학식 I-C1의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A1>
Figure 112021040185959-pat00035
<화학식 I-B1>
Figure 112021040185959-pat00036
<화학식 I-C1>
Figure 112021040185959-pat00037
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 연결되어 =O (옥소)를 형성한다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R4a는 수소, 플루오로, -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a는 비-수소 치환기이며, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
R2는 수소 또는 비-수소 베타 치환기인 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A2, 화학식 I-B2 또는 화학식 I-C2의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A2>
Figure 112021040185959-pat00038
<화학식 I-B2>
Figure 112021040185959-pat00039
<화학식 I-C2>
Figure 112021040185959-pat00040
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 연결되어 =O (옥소)를 형성한다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R4a는 수소, 플루오로, -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a는 비-수소 치환기이고, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이며, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
R3a는 수소 또는 비-수소 알파 치환기이며, R3b는 수소인 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A3, 화학식 I-B3 또는 화학식 I-C3의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A3>
Figure 112021040185959-pat00041
<화학식 I-B3>
Figure 112021040185959-pat00042
<화학식 I-C3>
Figure 112021040185959-pat00043
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2는 알파 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2는 베타 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R4a는 수소, 플루오로, -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a는 비-수소 치환기이고, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이고, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이며, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
R3a가 수소 또는 비-수소 베타 치환기이며, R3b는 수소인 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A4, 화학식 I-B4 또는 화학식 I-C4의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A4>
Figure 112021040185959-pat00044
<화학식 I-B4>
Figure 112021040185959-pat00045
<화학식 I-C4>
Figure 112021040185959-pat00046
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2는 알파 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2는 베타 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R4a는 수소, 플루오로, -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a는 비-수소 치환기이고, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이며, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
R3a 및 R3b가 연결되어 옥소 기를 형성하는 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A5, 화학식 I-B5 또는 화학식 I-C5의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A5>
Figure 112021040185959-pat00047
<화학식 I-B5>
Figure 112021040185959-pat00048
<화학식 I-C5>
Figure 112021040185959-pat00049
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2는 알파 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2는 베타 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R4a는 수소, 플루오로, -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a 및 R4b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R4a는 비-수소 치환기이고, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이며, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
R4a가 비-수소 치환기인 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A6 또는 화학식 I-B6의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A6>
Figure 112021040185959-pat00050
<화학식 I-B6>
Figure 112021040185959-pat00051
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2는 알파 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2는 베타 배위로 존재하는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R3a 및 R3b는 연결되어 =O (옥소)를 형성한다. 특정 실시양태에서, R4a는 플루오로, -CH3 또는 -CF3이고, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4b는 플루오로, -CH3 또는 -CF3이고, R4a는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이고, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
R4a가 비-수소 치환기인 특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-A7 또는 화학식 I-B7의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I-A7>
Figure 112021040185959-pat00052
<화학식 I-B7>
Figure 112021040185959-pat00053
특정 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 또는 치환되거나 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이며, RGA는 치환되거나 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이며, R5, R6 및 R7의 각각의 경우는 수소이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021040185959-pat00054
Figure 112021040185959-pat00055
Figure 112021040185959-pat00056
Figure 112021040185959-pat00057
및 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021040185959-pat00058
,
Figure 112021040185959-pat00059
및 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021040185959-pat00060
Figure 112021040185959-pat00061
및 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021040185959-pat00062
,
Figure 112021040185959-pat00063
및 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021040185959-pat00064
,
Figure 112021040185959-pat00065
Figure 112021040185959-pat00066
Figure 112021040185959-pat00067
Figure 112021040185959-pat00068
및 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 스테로이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021040185959-pat00069
Figure 112021040185959-pat00070
Figure 112021040185959-pat00071
및 그의 제약상 허용되는 염.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 (또한 "활성 성분"으로도 지칭함) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예방 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (장관) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 경막내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 비롯한 각종 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 일반적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료되는 상태, 투여의 선택된 경로, 투여되는 실제의 화합물, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 경중도 등을 비롯한 관련 상황에 비추어 주치의가 결정할 것이다.
CNS-장애의 개시를 방지하는데 사용시, 본원에 제공된 화합물은 상태가 발생할 우려가 있는 대상체에게, 통상적으로 주치의의 권고 및 감독하에 상기 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 우려가 있는 대상체로는 일반적으로 상태의 가족력이 있거나 또는 유전자 테스트 또는 스크리닝에 의해 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 것을 들 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 장기 투여될 수 있다 ("장기 투여"). 장기 투여는 연장된 시간에 걸쳐, 예를 들면 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸쳐 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는, 예를 들면 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 지속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 장기 투여는 예를 들면 장시간에 걸쳐 치료 범위내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하고자 한다.
본 발명의 제약 조성물은 각종 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들면 혈중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위해 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 위치는 신체 전체로 원하는 활성 성분의 전신 수준에 의존하며, 예를 들면 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하는 반면, 정맥에 직접 (예를 들면 IV 점적을 통하여) 전달된 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입으로서, 예를 들면 IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 체내 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 볼루스 투여로서 우선 투여한 후, 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로는 조성물은 정확한 투여량을 촉진하기 위해 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량의 적절한 물리적 불연속 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적절한 제약 부형제와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 통상의 단위 투여 형태로는 액체 조성물의 사전충전된, 사전계측된 앰풀 또는 주사제 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 들 수 있다. 상기 조성물에서, 화합물은 일반적으로 소량 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 각종 비히클 또는 부형제이며, 가공 조제는 원하는 투여 형태를 형성하는 것을 돕는다.
경구 투여의 경우, 1일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 통상적으로 3회의 경구 투여가 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 투여량은 본원에서 제공된 화합물 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏을 제공하며, 바람직한 투여량은 각각 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏, 특히 약 1 내지 약 5 ㎎/㎏을 제공한다.
경피 투여량은 일반적으로 주사 투여를 사용하여 달성되는 것보다 더 낮거나 또는 유사한 혈중 수준을 달성하도록 선택되며, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위내의 양이다.
주사 투여량 수준은 모두 약 1 내지 약 120 시간, 특히 24 내지 96 시간에 대해 약 0.1 ㎎/㎏/시 내지 적어도 10 ㎎/㎏/시 범위내이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 또는 초과의 사전부하 볼루스는 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하도록 투여될 수 있다. 최대 총 투여량은 40 내지 80 ㎏ 인간 대상체에 대해 약 2 g/일을 초과하는 것으로 예상되지 않는다.
경구 투여에 적절한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분산제, 착색제, 향미제 등과 함께 적절한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들면 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제를 포함할 수 있다.
주사용 조성물은 통상적으로 주사용 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 주사용 부형제에 기초한다. 상기와 같이, 상기 조성물 중의 활성 화합물은 통상적으로 부성분, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이며, 나머지는 주사용 부형제 등이다.
경피 조성물은 통상적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제제화된다. 연고로서 제제화될 때, 활성 성분은 통상적으로 파라핀성 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안으로, 활성 성분은 예를 들면 수중유 크림 베이스와 함께 크림 중에 제제화될 수 있다. 상기 경피 제제는 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 경피 투과의 안전성을 향상시키기 위해 추가의 성분을 포함한다. 모든 상기 공지의 경피 제제 및 성분은 본원에 제공된 범주내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 형태 또는 고체 매트릭스 다양체의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구 투여 가능한, 주사 가능한 또는 국소 투여 가능한 조성물을 위한 상기 기재된 성분은 단지 예시일 뿐이다. 다른 물질뿐 아니라, 가공 기법 등은 본원에 참조로 포함되는 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)의 파트 8에 명시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 기재는 (Remington's Pharmaceutical Sciences)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제제는 물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 가장 흔한 시클로덱스트린은 메틸화, 히드록시알킬화, 아실화 및 술포알킬에테르 치환을 비롯한(이에 제한되지는 않음) 결합된 당 모이어티에 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는 각각 6, 7 및 8α-1,4-결합된 글루코스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린, 예를 들면 캡티솔(Captisol)®로 공지된 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다. 예를 들면 미국 제5,376,645호를 참조한다. 특정 실시양태에서, 제제는 헥사프로필-β-시클로덱스트린 (예를 들어, 물 중에 10-50%)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 생성하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 형성하는 것이다.
하기 제제예는 본 발명에 의해 생성될 수 있는 대표적인 제약 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 제약 조성물로 한정되지는 않는다.
제제예 1 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 240-270 ㎎ 정제 (정제당 80-90 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
제제예 2 - 캡슐: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 전분 희석제와 대략 1:1 중량비로 혼합할 수 있다. 혼합물을 250 ㎎ 캡슐 (캡슐당 125 ㎎의 활성 화합물)로 채웠다.
제제예 3 - 액제: 본 발명의 화합물 (125 ㎎)을 수크로스 (1.75 g) 및 크산탄 검 (4 ㎎)과 혼합할 수 있으며, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 물 중의 미정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (11:89, 50 ㎎)로 미리 생성된 용액과 혼합하였다. 벤조산나트륨 (10 ㎎), 향미제 및 색소를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 충분한 물을 첨가하여 총 부피 5 ㎖로 생성할 수 있다.
제제예 4 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 450-900 ㎎ 정제 (150-300 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
제제예 5 - 주사제: 본 발명의 화합물을 완충된 멸균 염수 주사 가능한 수성 매체 중에서 약 5 ㎎/㎖의 농도로 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
제제예 6 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 90-150 ㎎ 정제 (정제당 30-50 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
제제예 7 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 30-90 ㎎ 정제 (정제당 10-30 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
제제예 8 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 0.3-30 ㎎ 정제 (정제당 0.1-10 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
제제예 9 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 150-240 ㎎ 정제 (정제당 50-80 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
제제예 10 - 정제: 본 발명의 화합물을 건조 분말로서 건조 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 혼합물을 정제 프레스내에서 270-450 ㎎ 정제 (정제당 90-150 ㎎의 활성 화합물)로 형성하였다.
사용 및 치료 방법
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은 예를 들면 GABA 조절제로서 작용하도록 설계된 C21-치환된 신경활성 스테로이드에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 대상체에서의 마취 및/또는 진정의 유도를 위한 치료제로서 유용한 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 앵겔만 증후군을 갖는 대상체)에서 CNS-관련 장애 (예를 들어, 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌손상, 혈관 질환, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 또는 이명)를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 고려된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 진정 및/또는 마취를 유도하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 정맥내 투여에 의해 투여된다.
초기 연구 (예를 들면 Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987) 참조)는 특정한 3α-히드록실화 스테로이드가 보고된 것보다 GABA 수용체 복합체 (GRC)의 조절제로서 여러 자릿수로 더 강력하다는 것을 입증하였다 (예를 들면 Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987) 참조). 마제스카(Majewska) 등 및 해리슨(Harrison) 등은 3α-히드록실화-5-환원된 스테로이드가 훨씬 더 낮은 수준의 유효성에서만 가능할 수 있다는 것을 교시하였다. 시험관내 및 생체내 실험 데이터는 이들 스테로이드가 그의 높은 효능으로 인해 GRC를 통한 뇌 흥분성의 조절에 치료상 유용하다는 것이 입증되었다 (예를 들면 Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995) 참조).
다양한 합성 스테로이드는 또한 신경활성 스테로이드로서 생성되었다. 예를 들면 치료상 이로운 방식으로 스트레스, 불안, 불면증, 발작 장애 및 기분 장애 (GRC-활성제로 치료할 수 있음), 예컨대 우울증을 치료하는데 유용한 신경활성 스테로이드 화합물을 개시하는 미국 특허 제5,232,917호를 참조한다. 또한, 이들 스테로이드가 스트레스, 불안, 수면, 기분 장애 및 발작 장애에 대한 치료상 이로운 효과가 이미 규명된 상호작용의 다른 공지의 부위 (예를 들어, 바르비투레이트, 벤조디아제핀 및 GABA)와는 별개인 GRC 상의 특유한 부위에서 상호작용한다는 것이 이미 입증되었다 (예를 들면 Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders", in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs", in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; 및 Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987) 참조). 이들 화합물은 (투여의 다른 형태와 함께) 그의 기간, 효능 및 경구 활성에 바람직하다.
본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물은 일반적으로 GABA 작용을 조절하도록 설계되며, 그리하여 대상체에서 CNS-관련 상태의 치료 및 예방을 위한 신경활성 스테로이드로서 작용하게 된다. 본원에 사용된 바와 같이, 조절은 GABA 수용체 작용의 억제 또는 강화작용을 지칭한다. 따라서, 본원에 제공된 화합물 및 제약 조성물은 인간 및 비-인간 포유동물을 비롯한 포유동물에서의 CNS 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서의 용도를 갖는다. 따라서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 언급된 치료 방법 뿐만 아니라 이러한 방법을 위한 화합물, 및 이러한 방법에 유용한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 본 발명의 범위 내에 포함하며, 이들로 확장된다.
GABA-조절과 관련된 예시적 CNS 상태로는 수면 장애 [예를 들면 불면증], 기분 장애 [예를 들면 우울증, 기분저하 장애 (예를 들어, 경미한 우울증), 양극성 장애 (예를 들어, I 및/또는 II), 불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애 (GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 강박 장애 (예를 들어, 강박 장애 (OCD))], 정신분열증 스펙트럼 장애 [예를 들면 정신분열증, 분열정동 장애], 경련성 장애 [예를 들면 간질 (예를 들어, 간질 지속상태 (SE)), 발작], 기억 및/또는 인지 장애 [예를 들면 주의력 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (예를 들어, 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 혈관형 치매], 운동 장애 [예를 들면 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환], 인격 장애 [예를 들면 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) [예를 들면 자폐증, 시냅스병증과 같은 단일 원인의 자폐증, 예를 들면 레트 증후군, 유약 X 증후군, 앵겔만 증후군], 통증 [예를 들면 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증], 외상성 뇌손상 (TBI), 혈관 질환 [예를 들면 졸중, 허혈, 혈관 기형], 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군 [예를 들면 오피에이트, 코카인 및/또는 알콜 중독] 및 이명을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약리학상 활성제의 조합이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 조합 투여는 예를 들면 별도, 순차, 동시 및 교대 투여를 비롯한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 임의의 기법에 의해 진행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 뇌 흥분성과 관련된 상태에 민감하거나 또는 이를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 뇌 흥분성의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 스트레스 또는 불안의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 스트레스 또는 불안의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 발작 행동의 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 발작 행동의 완화 또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 불면증의 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 불면증의 완화 또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 실질적인 반동성 불면증을 유도하지 않으면서, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면의 수준을 실질적으로 유지하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, PMS 또는 PND의 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 PMS 또는 PND의 완화 또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 기분 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 기분 장애의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 기분 장애는 우울증이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 마취를 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 향상 또는 기억 장애 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머 질환이다. 특정 실시양태에서, 장애는 레트 증후군이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 장기 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.
마취/진정
마취는 기억상실증, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응 또는 동시에 이들 모두의 약리학상 유도된 및 가역적 상태이다. 이러한 효과는 효과의 정확한 조합만을 제공하는 단일 약물로부터, 또는 때때로 결과의 매우 특정한 조합을 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합을 사용하여 얻을 수 있다. 마취는 환자가 달리 경험하게 될 곤란 및 통증 없이 수술 및 다른 시술을 겪게 한다.
진정은 일반적으로 의학적 시술 또는 진단적 시술을 용이하게 하기 위해, 약리학적 작용제를 투여하여 과민성 또는 불안을 감소시키는 것이다.
진정 및 진통은 최소 진정 (불안완화) 내지 전신 마취 범위의 의식 상태의 연속체를 포함한다.
최소 진정은 또한 불안완화로 공지되어 있다. 최소 진정은 환자가 정상적으로 언어 명령에 반응하는 약물-유도된 상태이다. 인지 기능 및 조정력이 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 통상적으로 영향을 받지 않는다.
중등도 진정/진통 (의식하 진정)은 환자가 단독 또는 광 촉각 자극이 수반된 언어 명령에 의도한대로 반응하는 약물-유도된 의식 저하 상태이다. 일반적으로 환자의 기도를 유지하는데 인터벤션(intervention)이 요구되지 않는다. 자발 환기가 통상적으로 적절하다. 심혈관 기능이 일반적으로 유지된다.
깊은 진정/진통은 환자가 쉽게 각성될 수는 없으나, 반복적 또는 통증성 자극에 따라 의도한대로 반응하는 (통증성 자극으로부터의 회피 반사가 아님) 약물-유도된 의식 저하 상태이다. 독립적 환기 기능은 손상될 수 있으며, 환자는 환자의 기도를 유지하기 위한 도움을 필요로 할 수 있다. 자발적 환기는 부적절할 수 있다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.
전신 마취는 환자가 심지어는 통증성 자극에도 각성되지 않는 약물-유도된 의식 상실 상태이다. 독립적 환기 기능을 유지하는 능력은 종종 손상되며, 종종 환자의 기도를 유지하기 위한 도움이 필요하다. 양압 환기는 저하된 자발적 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유도된 저하로 인해 필요할 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.
중환자실 (ICU)에서의 진정은 환자의 환경 의식을 저하시키고 외부 자극에 대한 환자 반응을 감소시킨다. 이는 위독한 환자의 간호에서 소정의 역할을 할 수 있으며, 환자 사이에서 그리고 이들이 질병에 걸린 기간 동안 개인에 따라 달라질 것인 광범위한 증상 조절을 포함한다. 중환자 관리시의 강력한 진정은 종종 신경근 차단제를 사용하여 기관내관 내성 및 산소호흡기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 진정 (예를 들어, 장기간 진정, 연속 진정)은 연장된 기간 (예를 들어, 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월, 2 개월) 동안 ICU에서 유도 및 유지된다. 장기간 진정제는 장기간의 작용을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.
종종 의식 진정으로 지칭되는 시술 진정 및 진통은 심폐 기능을 유지하면서 대상체가 불쾌한 수술을 견뎌내도록 하는 상태를 유도하기 위해 진통제를 사용하거나 또는 사용하지 않고 진정제 또는 해리제를 투여하는 기법이다.
불안 장애
불안 장애는 비정상적이며 병적인 공포 및 불안의 여러 가지 상이한 형태를 아우르는 포괄적 용어이다. 현행 정신과적 진단 기준은 다양한 불안 장애를 인식하는 것이다.
범불안 장애는 임의의 하나의 대상 또는 상황에 집중하지 못하는 장기간 지속되는 불안을 특징으로 하는 통상적인 만성 장애이다. 범불안 장애를 앓고 있는 환자는 특정되지 않는 지속적인 공포 및 걱정을 경험하며, 일상다반사에 지나치게 근심을 갖게 된다. 범불안 장애는 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 불안 장애이다.
공황 장애에서는 인간이 종종 전율, 떨림, 혼란, 현기증, 오심, 호흡 곤란으로 나타나는 강한 공포심 및 불안의 짧은 발작을 겪는다. 10 분 미만 이내에 갑작스럽게 발생하여 최고조에 이르는 공포 또는 불편으로서 APA에 의해 정의된 이러한 공황 발작은 수시간 지속될 수 있으며, 구체적인 원인이 항상 분명하지는 않더라도, 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있다. 반복되는 예상 밖의 공황 발작 이외에, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 만성 결과, 즉 발작의 잠재적인 암시에 대한 걱정, 미래의 발작에 대한 끊임없는 두려움 또는 발작과 관련된 행동에서의 유의한 변화를 가질 것을 요구한다. 따라서, 공황 장애를 겪고 있는 인간은 구체적인 공황 사례 이외의 것에서도 증상을 경험한다. 종종, 공황 장애 환자는 심장박동의 정상적인 변화를 감지하여 자신의 심장이 무언가 잘못되었다고 생각하게 되거나 또는 또 다른 공황 발작을 하려고 한다. 일부 사례에서, 신체 기능의 고조된 인식 (과다각성)은 공황 발작 중에 발생하며, 임의의 감지된 생리적 변화는 가능한 생명을 위협하는 병 (즉, 극심한 심기증)으로 해석된다.
강박 장애는 주로 반복적인 강박사고 (고통스러우며, 집요하며, 거슬리는 사고 또는 영상) 및 강박행위 (특정 행동 또는 의식을 행하려는 충동)을 특징으로 하는 불안 장애의 한 유형이다. OCD 사고 패턴은 실제로는 존재하지 않는 인과 관계에서의 믿음을 수반하는 한 미신에 비유될 수 있다. 종종, 그러한 과정은 완전히 터무니 없으며; 예를 들면 특정한 패턴으로 보행하려는 충동이 임박한 피해의 강박사고를 완화시키는데 사용될 수 있다. 그리고 다수의 사례에서, 충동은 완전히 설명할 수 없으며, 단순히 신경과민에 의해 촉발된 의식을 완수하고자 하는 욕구이다. 소수의 사례에서, OCD 환자는 외현적 강박행위가 없는 강박사고만을 경험할 수 있으며; 훨씬 더 적은 수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.
불안 장애의 단일의 가장 큰 카테고리는 공포와 불안이 특정한 자극 또는 상황에 의해 촉발되는 모든 경우를 포함한 공포증의 것이다. 환자는 통상적으로 동물 내지는 장소 내지는 체액으로부터의 임의의 것이 될 수 있는 공포의 대상을 접함으로써 무서운 결과를 예상한다.
외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생하는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 전투, 강간, 인질 상황 또는 심지어 중대 사고 등의 극한 상황으로부터 발생할 수 있다. 또한 극심한 스트레스 요인에 장시간 (장기) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들면 각개 전투는 참지만, 지속적인 전투는 대처할 수 없는 군인이 있다. 공통적인 증상으로는 회상장면, 회피성 행동 및 암울함을 들 수 있다.
신경변성 질환 및 장애
용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손실 또는 뉴런의 사멸과 관련되어 있는 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애로는 알츠하이머 질환 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 관련 증상 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하는데 사용된 약물에 의해 야기되는 발작의 치료 및 예방을 위한 것 포함); 건망증; 뇌부종; 맥레오드(McLeod) 신경유극적혈구증가증 증후군 (MLS)을 비롯한 소뇌 실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상성 손상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 비롯한 치매; 의식 장애; 다운 증후군; 약물-유발 또는 의약-유발 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군 또는 의약-유발 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 손상; 청각 장애 및 상실; 헌팅톤 질환; 레녹스 증후군; 레보도파 유발 이상운동증; 정신 지체; 무운동증을 비롯한 운동 장애 및 무운동 (근경직) 증후군 (기저핵 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증 및 점진적 핵상 마비 포함); 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유발 무도병, 편무도병, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병 및 증후성 무도병), 이상운동증 (복합 틱, 단순 틱 및 증후성 틱 등의 틱 포함), 근간대성경련 (전신성 근간대성경련 및 국소성 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 근육 긴장이상성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증 및 국소성 이상긴장증, 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증 및 연축성 발성장애 및 사경 포함)을 비롯한 근육 강직 또는 쇠약과 관련된 근육 경련 및 장애; 안구 손상, 망막병증 또는 눈의 황반 변성을 비롯한 신경 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실증, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장정지에 따른 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증 및 바이러스성 감염 유발 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의해 야기됨)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 신경변성 질환은 졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실증, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장정지에 따른 신경독성 손상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법은 신경변성 장애의 특징인 신경 기능 상실의 치료 또는 예방을 포함한다.
간질
간질은 시간에 따른 반복된 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형으로는 전신 간질, 예를 들면 소아기 결신 간질, 연소성 근간대성 간질, 각성시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들면 측두엽 간질, 전두엽 간질, 아동기의 양성 초점성 간질을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
간질 지속상태 (SE)
간질 지속상태 (SE)는 예를 들면 경련성 간질 지속상태, 예를 들면 조기 간질 지속상태, 확립 간질 지속상태, 난치성 간질 지속상태, 초-난치성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들면 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질모양 뇌파; 및 주기성 편측 간질모양 뇌파를 들 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질 지속성 발작의 존재를 특징으로 하며, 조기 간질 지속상태, 확립 간질 지속상태, 난치성 간질 지속상태, 초-난치성 간질 지속상태를 들 수 있다. 조기 간질 지속상태는 일차 요법으로 치료된다. 확립 간질 지속상태는 일차 요법을 사용하는 치료에도 불구하고 지속되는 간질지속성 발작을 특징으로 하며, 이차 요법을 투여한다. 난치성 간질 지속상태는 일차 및 이차 요법을 사용하는 치료에도 불구하고 지속되는 간질지속성 발작을 특징으로 하며, 전신 마취를 일반적으로 투여한다. 초-난치성 간질 지속상태는 24 시간 이상 동안 일차 요법, 이차 요법 및 전신 마취를 사용하는 치료에도 불구하고 지속되는 간질 지속성 발작을 특징으로 한다.
비-경련성 간질 지속상태는 예를 들면 국소성 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들면 복합성 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 비-경련성 간질 지속상태; 전신 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들면 노년기 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비전형적 결신 비-경련성 간질 지속상태 또는 전형적 결신 비-경련성 간질 지속상태를 들 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 CNS 장애, 예를 들면 외상성 뇌손상, 간질 지속상태, 예를 들면 경련성 간질 지속상태, 예를 들면 조기 간질 지속상태, 확립 간질 지속상태, 난치성 간질 지속상태, 초-난치성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들면 전신성 간질 지속상태, 복합성 부분 간질 지속상태; 전신성 주기 간질모양 뇌파; 및 주기 측향화 간질모양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서; 및 발작의 개시 전에 투여될 수 있다.
발작
발작은 뇌에서 비정상적인 전기 활성의 우발후 발생하는 행동에서의 신체적 발견 또는 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 교환가능하게 사용된다. 경련은 환자의 몸을 급격하게 그리고 감당할 수 없게 떠는 것이다. 경련 중에는 환자의 근육은 수축과 이완을 반복한다.
행동 및 뇌 활성의 유형에 의존하여, 발작은 전신성 및 부분 (또한 국소성 또는 초점성으로 지칭함)인 2종의 넓은 카테고리로 나뉜다. 발작의 유형 분류는 의사가 환자가 간질을 갖느냐의 여부를 진단하는 것을 돕는다.
전신성 발작은 전기 충격에 의해 뇌 전체로부터 발생되는 한편, 부분 발작은 뇌의 비교적 작은 부분에서 전기 충격에 의해 (적어도 초기에) 발생된다. 발작을 생성하는 뇌의 부분은 때때로 병터로 지칭된다.
6종의 전신성 발작이 존재한다. 가장 흔하며, 심각하여 가장 널리 알려진 것은 대발작으로 지칭되는 전신성 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 잃으며, 일반적으로 쓰러진다. 의식을 잃은 후, 30 내지 60 초 동안 전신성 경직 (발작의 "긴장성" 단계로 지칭함)에 이어서 30 내지 60 초 동안 격렬한 경련 ("간대" 단계)을 일으키며, 그후 환자는 깊은 잠에 빠진다 ("발작후" 또는 후-발작 단계). 대발작 중에는 교설벽 및 요실금 등의 손상 및 사고가 발생할 수 있다.
결신 발작은 증상이 약간 있거나 또는 없이 짧은 의식 상실 (단지 수 초 동안)을 야기한다. 가장 흔하게는 아동인 환자는 통상적으로 활동을 중단하고, 멍하게 바라본다. 이러한 발작은 갑작스럽게 시작하여 끝을 맺으며, 하루에도 여러번 발생할 수 있다. 환자는 일반적으로 "시간이 지났다"는 것을 알아차릴 수 있는 것을 제외하고는 발작이 일어났는지를 알지 못한다.
간대성근경련 발작은 일반적으로 몸의 양쪽에서의 산발성 반사로 이루어진다. 환자는 종종 반사를 짧은 전기 충격으로 설명한다. 심할 때는 이러한 발작은 물건을 떨어뜨리거나 또는 부지불식간에 물건을 던질 수 있다.
간대 발작은 몸의 양쪽에서 동시에 포함되는 반복적 율동성 반사이다.
긴장성 발작은 근육이 뻣뻣해지는 것을 특징으로 한다.
무긴장성 발작은 특히 팔 다리에서 근긴장도의 갑작스러우며 전신적인 상실로 이루어져서 종종 쓰러지게 된다.
본원에 기재된 발작으로는 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 끊임없는 발작; 연장된 발작; 재발되는 발작; 간질 지속상태 발작, 예를 들면 난치성 경련성 간질 지속상태, 비-경련성 간질 지속상태 발작; 난치성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합성 부분 발작; 속발성 전신 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란드 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 초점성 발작; 홍소 발작; 전신 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 광범성 양측성 근간대성 경련 발작; 다초점성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비정형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 들 수 있다.
실시예
본원에 기재된 본 발명을 보다 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위해 하기 실시예를 기재한다. 본원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 화합물을 예시하기 위해 제공하며, 본원에 제공된 제약 조성물 및 방법은 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 간주하여서는 안된다.
물질 및 방법
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 입수가 용이한 출발 물질로부터 생성될 수 있다. 통상적이거나 또는 바람직한 공정 조건 (즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제시될 경우, 달리 명시되지 않는다면 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매와 함께 변경될 수 있으나, 그러한 조건은 통상의 최적화에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 특정한 작용기가 원치않는 반응을 실시하지 않도록 통상의 보호기가 요구될 수 있다. 특정한 작용기에 적절한 보호기뿐 아니라, 보호 및 탈보호에 적절한 조건의 선택은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 다양한 보호기 및 그의 도입 및 제거는 본원에 참조로 인용된 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991)에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지의 표준 절차에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 상기 절차는 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, HPLC 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 들 수 있다 (그러나, 이에 한정되지는 않는다). 하기 반응식은 본원에 제시된 대표적인 피라졸의 제조에 관하여 상세하게 제시된다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성의 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 생성될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체/부분입체이성질체의 분리/정제에 사용하기 위해 입수 가능한 예시적 키랄 컬럼으로는 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-10, 키랄셀(CHIRALCEL)® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 보고된 1H-NMR (예를 들어, 중간체의 경우)은 화합물, 예를 들면 본원에 기재된 화합물의 전체 NMR 스펙트럼의 부분 제시일 수 있다. 예를 들면, 보고된 1H NMR은 약 1 내지 약 2.5 ppm의 δ (ppm) 사이의 구역은 제외시킬 수 있다. 대표적인 실시예에 대한 전체 1H-NMR 스펙트럼의 복사본은 도면에 제공한다.
정제용 HPLC를 위한 예시적 일반적인 방법: 컬럼: 워터스 알브릿지(Waters RBridge) 프렙 10 ㎛ C18, 19*250 ㎜. 이동상: 아세토니트릴, 물 (NH4HCO3) (30 ℓ 물, 24 g NH4HCO3, 30 ㎖ NH3·H2O). 유속: 25 ㎖/min
분석용 HPLC를 위한 예시적 일반적인 방법: 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: 아세토니트릴 구배: 1.6 또는 2 분 이내에 5%-95% B 유속: 1.8 또는 2 ㎖/min; 컬럼; 엑스브릿지(XBridge) C18, 4.6*50 ㎜, 45℃에서 3.5 ㎛.
합성 절차
본 발명의 화합물은 관련 기술분야(Upasani et al., J. Med. Chem. 1997, 40:73-84; and Hogenkamp et al., J. Med. Chem. 1997, 40:61-72)에 기재된 방법에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 친핵체를 사용한 19-노르 프레그난 브로마이드의 친핵성 치환을 포함하는, 반응식 1 내지 4에 제시된 방법을 사용하여 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친핵체를 THF 중의 K2CO3의 존재하에서 19-노르 프레그난 브로마이드와 반응시킨다.
<반응식 1>
Figure 112021040185959-pat00072
<반응식 2>
Figure 112021040185959-pat00073
<반응식 3>
Figure 112021040185959-pat00074
실시예 1. SA 및 SA 중간체의 합성
Figure 112021040185959-pat00075
화합물 SA-B의 합성. 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 및 진한 브롬화수소산 (1.0 ㎖) 중의 화합물 SA (50 g, 184 mmol) 및 팔라듐 블랙 (2.5 g)을 10 atm 수소로 수소화시켰다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물을 얻었다. 아세톤으로부터 재결정시켜 화합물 SA-B (42.0 g, 수율: 83.4%)를 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112021040185959-pat00076
화합물 SA-C의 합성. 600 ㎖ 무수 톨루엔 중의 SA-B (42.0 g, 153.06 mmol)의 용액을 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-tert-부틸-4-메틸펜옥시드 (MAD) (459.19 mmol, 3.0 eq, 새로 생성함) 용액에 N2 하에서 -78℃에서 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그후, 3.0 M MeMgBr (153.06 ㎖, 459.19 mmol)을 상기 혼합물에 N2 하에서 -78℃에서 서서히 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 그 후, 포화 수성 NH4Cl을 상기 혼합물에 -78℃에서 서서히 적가하였다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 위의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 화합물 SA-C (40.2 g, 수율: 90.4%)를 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112021040185959-pat00077
화합물 SA-D의 합성. THF (500 ㎖) 중의 PPh3EtBr (204.52 g, 550.89 mmol)의 용액에 THF (300 ㎖) 중의 t-BuOK (61.82 g, 550.89 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반한 후, THF (300 ㎖) 중에 용해시킨 SA-C (40.0 g, 137.72 mmol)를 60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc (3×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 50:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 화합물 SA-D (38.4 g, 수율: 92%)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00078
화합물 SA-E의 합성. 무수 THF (800 ㎖) 중의 SA-D (38.0 g, 125.62 mmol)의 용액에 BH3·Me2S (126 ㎖, 1.26 mol)의 용액을 얼음-배쓰 하에서 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온 (14-20℃)에서 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1)는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3.0 M 수성 NaOH 용액 (400 ㎖)에 이어서 30% 수성 H2O2 (30%, 300 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온 (14-20℃)에서 교반한 후, 여과하고, EtOAc (3*500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 Na2S2O3, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 (43 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SA-F의 합성. 디클로로메탄 (800 ㎖) 중의 SA-E (43.0 g, 134.16 mmol) 및 PCC (53.8 g, 268.32 mmol)의 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온 (16-22℃)에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1)는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈으며, 그 후 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세정하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2S2O3, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 50:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 화합물 SA-F (25.0 g, 수율: 62.5%, 2 단계에 걸쳐)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00079
화합물 SA의 합성. 200 ㎖의 MeOH 중의 SA-F (10 g, 31.4 mmol) 및 수성 HBr (5 방울, 물 중의 48%)의 용액에 브롬 (5.52 g, 34.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 17℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3로 0℃에서 켄칭시키고, EtOAc (150 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 (PE:EA=15:1 내지 6:1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 SA (9.5 g, 수율: 76.14%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: rt 5.4 min; m/z 379.0, 381.1, 396.1.
실시예 2. SB 및 SB 중간체의 합성
Figure 112021040185959-pat00080
화합물 SB-B 및 SB-C의 합성. 작은 조각의 리튬 (7.63 g, 1.1 mol)을 3목 플라스크내의 2.7 ℓ의 응축된 암모니아에 -70℃에서 첨가하였다. 모든 리튬이 용해되자마자, 청색 용액을 -50℃로 가온시켰다. 800 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 19-노란드로스트-4-엔-3,17-디온 SB-A (1, 30 g, 110 mmol) 및 tert-BuOH (8.14 g, 110 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물이 담황색이 될 때까지 90 분 동안 교반하였다. 염화암모늄 (70 g)을 첨가하고, 과잉의 암모니아를 방치하여 증발시켰다. 잔류물을 0.5N HCl (500 ㎖) 및 디클로로메탄 (500 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 SB-B 및 SB-C의 혼합물 (21 g, 70%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 50 ㎖의 무수 디클로로메탄 중의 SB-B 및 SB-C (21 g, 76 mmol)의 용액을 450 ㎖의 디클로로메탄 중의 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) (32.8 g, 152 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 2N NaOH 용액 (500 ㎖)을 암갈색 반응 혼합물에 첨가하고, 또 다른 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 2N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 SB-C (16.8 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00081
화합물 SB-D의 합성. 메탄올 (250 ㎖) 중의 화합물 SB-C (16.8 g. 61.3 mmol)의 용액에 요오드 (1.54 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (150 ㎖), 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 알루미나 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100:1)에 의해 정제하여 화합물 SB-D (14 g, 43.8 mmol, 71%)를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00082
화합물 SB-E의 합성. THF (100 ㎖) 중의 t-BuOK (7.36 g, 65.7 mmol)의 현탁액에 0℃에서 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (26 g, 70 mmol)를 서서히 첨가하였다. 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 화합물 SB-D (7 g, 21.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고, EtOAc (2×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SB-E (7.36 g, 100%)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SB-F의 합성. THF (50 ㎖) 중의 미정제 화합물 SB-E (7.36 g，21.9 mmol)의 용액을 1N 수성 HCl에 의해 pH=3으로 산성으로 만들었다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 화합물 SB-F (4.8 g, 16.7 mmol, 2 단계 동안 76%)를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00083
화합물 SB-G의 합성. THF (50 ㎖) 중의 MeMgBr (28 mmol, THF 중의 1M)의 용액에 0℃에서 무수 THF (10 ㎖) 중의 화합물 SB-F (4.8 g, 16.8 mmol)의 용액을 주사기 펌프에 의해 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 백색 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 화합물 SB-G (2.5 g, 8.28 mmol, 49%; Rf=0.35, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00084
화합물 SB-H의 합성. 무수 THF (50 ㎖) 중의 화합물 SB-G (2 g, 6.62 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (20 ㎖; THF 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (10 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (12 ㎖)으로 서서히 켄칭시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SB-H (2 g, 100%)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SB-I의 합성. 60 ㎖의 젖은 디클로로메탄 중의 미정제 화합물 SB-H (2 g, 6.62 mmol)의 용액에 (디클로로메탄을 H2O 수 밀리리터와 함께 진탕시킨 후, 물층으로부터 분리함) 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디네이트 (5.5 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 화합물 SB-I (1 g, 3.14 mmol, 2 단계 동안 47%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00085
화합물 SB의 합성. MeOH (20 ㎖) 중의 화합물 SB-I (600 ㎎, 1.89 mmol)의 용액에 5 방울의 HBr (48%)에 이어서 브롬 (302 ㎎, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SB (600 ㎎)를 수득하였다.
화합물 SB-J의 합성. 아세톤 10 ㎖ 중의 화합물 SB (600 ㎎, 1.5 mmol)의 용액을 CF3COOH (6.8 ㎖) 및 Et3N (9.5 ㎖)으로 처리하였다. 30 분 동안 환류시킨 후, CF3COONa 염 (4.49 g, 33 mmol)을 여러 부분으로 10 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 SB-J (300 ㎎, 수율: 2 단계 동안 50%)를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00086
실시예 3. SA-V 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00087
화합물 SA-K의 합성. 화합물 SA-J (10 g, 36.7 mmol)를 50 ㎖ 아세틸 클로라이드 및 50 ㎖ 아세트산 무수물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 5 시간 동안 가열하고, 진공하에 증발시켜 SA-K를 백색 고체로서 수득하였다 (10 g, 87% 수율).
Figure 112021040185959-pat00088
화합물 SA-L의 합성. 200 ㎖ THF 및 20 ㎖ H2O 중의 반응물 SA-K (10 g, 31.8 mmol)의 용액에 mCPBA (11 g, 63.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 500 ㎖ EtOAc로 추출하고, 100 ㎖ 포화 Na2SO3, 100 ㎖ 포화 NaHCO3 및 100 ㎖ 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 실리카 겔 위의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 SA-L-1을 백색 고체 (2.2 g, 24% 수율) (1차 용출됨)로서 및 SA-L을 백색 고체 (1.1 g, 12% 수율) (2차 용출됨)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00089
화합물 SA-M의 합성. 50 ㎖ EtOAc 중의 SA-L (2 g, 6.94 mmol)의 용액에 Pd/C 200 ㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm H2 중에서 15 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시킨 후, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:2)에 의해 정제하여 SA-M을 백색 고체 (1.5 g, 75% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00090
화합물 SA-N의 합성. 100 ㎖ MeOH 중의 SA-M (1 g, 3.4 mmol)의 용액에 TsOH 50 ㎎을 첨가하고, 60℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 500 ㎖ EtOAc로 추출하고, 100 ㎖ 포화 NaHCO3, 100 ㎖ 염수 용액로 세정하고, 진공하에 증발시켜 SA-N을 백색 고체 (1 g, 91% 수율)로서 수득하였다.
화합물 SA-O의 합성. 30 ㎖ THF 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.67 g, 28.84 mmol)의 용액에 KOt-Bu (3.23 g, 28.80 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. SA-N (3.23 g, 9.6 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수 용액으로 세정하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 SA-O를 백색 고체 (2 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00091
화합물 SA-P의 합성. 10 ㎖ DCM 중의 SA-O (0.5 g, 1.43 mmol)의 용액에 DAST 0.5 ㎖를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 5 ㎖ 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 50 ㎖ DCM으로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1)에 의해 정제하여 SA-P를 백색 고체 (175 ㎎, 35% 수율)로서 수득하였다.
화합물 SA-Q의 합성. 20 ㎖ THF 중의 SA-P (350 ㎎, 1 mmol)의 용액에 2 M HCl 2 ㎖를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O로 켄칭시키고, 100 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 SA-Q를 백색 고체 (210 ㎎, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00092
화합물 SA-R의 합성. 10 ㎖의 DMSO 중의 트리메틸술포늄 요오다이드 (3.2 g, 16 mmol)의 교반된 용액에 NaH (60%; 400 ㎎, 16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5 ㎖의 DMSO 중의 SA-Q (486 ㎎, 1.6 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 15 시간 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)에 붓고, 300 ㎖ EtOAc로 추출하고, 100 ㎖ 염수 용액으로 세정하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 SA-R 및 그의 이성질체를 백색 고체 (290 ㎎, 58% 수율)로서 수득하였다.
화합물 SA-S의 합성. 10 ㎖ THF 중의 SA-R 및 그의 이성질체 (300 ㎎, 0.94 mmol)의 용액에 LiAH4 (100 ㎎, 2.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O로 켄칭시키고, 100 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 SA-S를 백색 고체 (140 ㎎, 48% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00093
화합물 SA-T의 합성. 무수 THF (5 ㎖) 중의 SA-S (100 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (1 ㎖; THF 중의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (1 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (1 ㎖)로 서서히 켄칭시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 SA-T를 백색 고체 (100 ㎎, 91%)로서 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SA-U의 합성. SA-T (100 ㎎, 20 ㎖ DCM 중의 0.29 mmol)의 용액에 PCC (190 ㎎, 0.87 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O로 켄칭시키고, 100 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 SA-U를 백색 고체(53 ㎎, 53% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00094
화합물 SA-V의 합성. MeOH (5 ㎖) 중의 SA-U (40 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 2 방울의 HBr (48%)에 이어서 브롬 (150 ㎎, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물인 SA-V를 백색 고체 (40 ㎎, 80% 수율)로서 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4. SB-W 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00095
100 ㎖의 DMSO 중의 트리메틸술포늄 요오다이드 (8.1 g, 36.9 mmol)의 교반된 용액에 NaH (60%; 1.26 g, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, DMSO (20 ㎖) 중의 화합물 SB-F (2.2 g, 7.2 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 또 다른 2.5 시간 동안 교반한 후, 빙냉수에 붓고, 에테르 (100 ㎖×3)로 추출하였다. 그후, 합한 에테르층을 염수 (100 ㎖× 3)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물인 SB-S (2.2 g)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SB-T의 합성. 화합물 SB-S (2.2 g, 7.3 mmol)를 무수 에탄올 (250 ㎖) 중에 용해시키고, Na (672 ㎎，29.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, H2O (3×50 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 목표 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하고, 농축시켜 SB-T（1.8 g，82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00096
화합물 SB-U의 합성. 무수 THF (50 ㎖) 중의 화합물 SB-T (1.8 g, 5.2 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 M 용액 20 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (10 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (12 ㎖)으로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SB-U (1.8 g, 100%)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SB-V의 합성. 미정제 화합물 SB-U (1.8 g, 5.2 mmol)의 용액을 60 ㎖의 H2O 포화 디클로로메탄 중에 용해시키고 (디클로로메탄을 수 밀리리터의 H2O와 함께 진탕시킨 후 물층으로부터 분리함), 데스-마틴 페리오디네이트 (4.4 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 SB-V (1 g, 2.8 mmol, 2 단계 동안 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00097
화합물 SB-W의 합성. MeOH (20 ㎖) 중의 화합물 SB-V (600 ㎎, 1.65 mmol)의 용액에 5 방울의 HBr (48%)에 이어서 브롬 (264 ㎎, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SB-W (600 ㎎, 100%)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. LCMS: Rt=7.25 min. m/z=463.1 [M+Na]+.
실시예 5. SA-AA 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00098
화합물 SA-X의 합성. THF (20 ㎖) 중의 EtMgBr (5 mmol, THF 중의 1M)의 용액에 0℃에서 무수 THF (5 ㎖) 중의 화합물 SA-W (858 ㎎, 3 mmol)의 용액을 주사기 펌프에 의해 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, EtOAc (15 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 백색 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 화합물 SA-X (900 ㎎)를 수득하였다.
화합물 SA-Y의 합성. 무수 THF (5 ㎖) 중의 화합물 SA-X (200 ㎎, 0.66 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 M 용액 2 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (1 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (1.2 ㎖)으로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 SA-Y (260 ㎎, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SA-Z의 합성. 화합물 SA-Y (260 ㎎, 미정제)의 용액을 10 ㎖ 디클로로메탄 중에 용해시키고, PCC (449 ㎎)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 NaCl (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 표제 SA-Z (15 ㎎)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00099
화합물 SA-AA의 합성. MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 SA-Z (30 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에 2 방울의 HBr (48%)에 이어서 브롬 (100 ㎎, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트 (15 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 SA-AA (36 ㎎ 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 6. SA-JJ 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00100
화합물 SA-DD 및 SA-EE의 합성. 화합물 혼합물 SA-BB 및 SA-CC (5.0 g, 16.7 mmol)를 무수 메탄올 (250 ㎖) 중에 용해시키고, Na 금속 (1.2 g, 50.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 그후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, H2O (3×50 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 목표 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하고, 농축시켜 생성물 혼합물 SA-DD 및 SA-EE (4.6 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 SA-FF 및 SA-GG의 합성. 무수 THF (30 ㎖) 중의 반응물 혼합물 SA-DD 및 SA-EE (4.6 g, 13.9 mmol)의 용액에 BH3·THF (1.0 M, 27.7 ㎖, 27.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 2 M NaOH 용액 (30 ㎖)에 이어서 30% H2O2 (30 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 SA-HH 및 SA-II의 합성. 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 미정제 반응물 혼합물 SA-FF 및 SA-GG (4.9 g, 13.9 mmol, 이론양)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)를 일부분씩 첨가하였다 (6.0 g, 27.8 mmol). 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드에 여과하고, 실리카 겔을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 세정하였다. 모든 여과액을 합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1)에 의해 정제하여 생성물 SA-HH (2.1 g, 6.03 mmol, 수율=43% (2 단계))를 백색 고체로서 그리고 생성물 SA-II (2.2 g, 6.32 mmol, 수율=45% (2 단계))를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00101
화합물 SA-JJ의 합성. 메탄올 (10 ㎖) 중의 반응물 SA-II (100 ㎎, 0.301 mmol)의 용액에 48% 브롬화수소산 (152 ㎎, 0.903 mmol)에 이어서 브롬 (241 ㎎, 0.077 ㎖, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 붓고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SA-JJ를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 8. SB-R 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00102
화합물 SB-K의 합성. 무수 THF (20 ㎖) 중의 화합물 SB-E (5 g, 15 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 M 용액 30 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10% 수성 NaOH (56 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, H2O2의 30% 수용액 (67 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거에 의해 그 다음 단계의 반응을 위한 미정제 생성물 3.2 g을 수득하였다.
화합물 SB-L의 합성. THF (40 ㎖) 중의 화합물 SB-K (3.2 g, 9 mmol)의 용액에 2M HCl (3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 목표 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 2.2 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 81.40%.
화합물 SB-M의 합성. 100 ㎖의 DMSO 중의 트리메틸술포늄 요오다이드 (6.43 g, 31.5 mmol)의 교반된 용액에 60 중량% NaH (1.26 g, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 실온 (15℃)에서 1 시간 동안 교반한 후, 20 ㎖의 DMSO 중의 화합물 SB-L (2.2 g, 7.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에테르 (100 ㎖×3)로 추출하였다. 그후, 합한 에테르층을 염수 (100 ㎖×3)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 그 다음 단계의 반응을 위한 미정제 생성물 1.6 g을 수득하였다.
화합물 SB-N의 합성. 화합물 SB-M (1.6 g, 5 mmol)을 60 ㎖의 H2O 포화 CH2Cl2 중에 용해시켰다 (분별 깔때기를 사용하여 CH2Cl2를 수 밀리리터의 H2O와 함께 진탕시킨 후, 물층으로부터 분리하였다). DMP (4.2 g, 10 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 DCM (100 ㎖)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g，3.79 mmol, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00103
SB-P 및 SB-Q의 합성. 화합물 SB-N (1.2 g, 3.8 mmol)을 무수 메탄올 (250 ㎖) 중에 용해시키고, Na (262 ㎎，11.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, H2O (3×50 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고，MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 목표 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 SB-P（300 ㎎，25%，SB-Q（300 ㎎，25%)를 백색 고체로서 수득하였다
Figure 112021040185959-pat00104
화합물 SB-R의 합성. 메탄올 (15 ㎖) 중의 반응물 SB-P (190 ㎎, 0.545 mmol)의 용액에 48% 브롬화수소산 (275 ㎎, 1.635 mmol)에 이어서 브롬 (435 ㎎, 0.139 ㎖, 2.725 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 9. SB-FF 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00105
화합물 SB-KK의 합성. 600 ㎖ CH3CN 중의 SA-K (68 g, 216.27 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(selectflour) (90.22 g, 324.4 mmol)를 일부분씩 -4℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -4℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC이 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1-15:1-10:1-8:1-6:1-5:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 SB-KK (26.3 g, 41.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00106
화합물 SB-X의 합성. EtOAc (350 ㎖) 중의 SB-KK (27 g, 92.98 mmol)의 용액에 20℃에서 Pd/C(2.7 g, 5%)를 혼합물 중에 첨가하였다. 용액을 20℃, 1 atm, 10 시간 동안 수소 하에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트 40:1-35:1-30:1-25:1-20:1-15:1-10:1-6:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 SB-X (15.6 g, 56.38%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00107
화합물 SB-Y의 합성. MeOH (600 ㎖) 중의 SB-X (47 g, 160.75 mmol)의 용액에 23℃에서 2.35 g의 TsOH를 혼합물 중에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 SB-Y (35 g, 64.33%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00108
화합물 SB-Z의 합성. 150 ㎖ THF 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (115.17 g, 310.23 mmol)의 용액에 KOt-Bu (34.81 g, 310.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열한 후, SB-Y (35 g, 103.41 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 추가의 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1,500 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 농축시켜 SB-Z를 백색 고체 (120 g, 미정제)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00109
화합물 SB-AA의 합성. 600 ㎖ THF 중의 SB-Z (120 g, 미정제)의 용액에 2M 수성 HCl 90 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응을 수성 NaHCO3로 켄칭시켰다. 반응을 500 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=150:1-125:1-100:1-80:1-60:1- 50:1)에 의해 정제하여 SB-AA를 백색 고체 (24 g, 76.23% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00110
화합물 SB-BB의 합성. 50 ㎖ THF 중의 Me3SOI (78.07 g, 354.75 mmol)의 용액에 50 ㎖ THF 중의 t-BuOK (39.81 g, 354.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (300 ㎖) 중의 SB-AA (24 g, 78.83 mmol)의 용액을 반응에 첨가하였다. 반응을 2.5 시간 동안 23℃에서 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응을 빙수로 켄칭시켰다. 반응을 500 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공하에 증발시켜 SB-BB를 미정제 생성물 (50 g)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00111
화합물 SB-CC의 합성. 300 ㎖ THF 중의 SB-BB (50 g, 미정제물)에 LiAlH4 (8.99 g, 236.49 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응을 물로 켄칭시켰다. 반응을 1,000 ㎖ EtOAc로 추출시키고, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100:1-80:1-60:1-50:1-40:1-30:1)에 의해 정제하여 SB-CC를 백색 고체 (19 g, 75.19% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00112
화합물 SB-DD의 합성. 무수 THF (500 ㎖) 중의 SB-CC (19 g, 59.29 mmol)의 용액에 C2H9BS (59.29 ㎖; THF 중의 10 M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 3M 수성 NaOH (160 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (100 ㎖)으로 켄칭시켰다. 20℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물 여과하고, EtOAc (300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 Na2S2O3로 처리하고, 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 SB-DD를 미정제물 (21 g, 미정제)로서 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SB-EE의 합성. 200 ㎖ CH2Cl2 중의 SB-DD (21 g, 59.29 mmol)의 용액에 PCC (25.56 g, 118.58 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 20 ㎖ CH2Cl2로 추출하고, 수성 NaHCO3, 수성 Na2S2O3, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1-10:1-6:1)에 의해 정제하여 SB-EE를 백색 고체 (12 g, 60.15% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00113
화합물 SB-FF의 합성. 1,500 ㎖ MeOH 중의 SB-EE (12 g, 35.66 mmol)의 용액에 HBr (5 방울) 및 Br2 (2.01 ㎖, 39.23 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 16℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, 농축시켰다. 그 후, 혼합물을 1,000 ㎖ EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트=12:1-10:1-8:1-6:1-3:1)로 용출시키는 실리카 겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 SB-FF를 백색 고체 (12.3 g, 83.03% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00114
실시예 12. SC-O 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00115
화합물 SC-B의 합성. 피리딘 (30 ㎖) 중의 반응물 SC-A (10.0 g, 36.44 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (5.0 ㎖, 52.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 빙수 (200 ㎖)에 부었다. 백색 첨전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 CuSO4·5H2O 용액 (2×200 ㎖)으로 세정하여 잔류 피리딘을 제거하였다. 유기층을 염수 (200 ㎖)로 추가로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-B (11.125 g, 35.16 mmol, 수율=96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00116
화합물 SC-C의 합성. THF (150 ㎖) 중의 반응물 SC-B (4.68 g, 14.79 mmol)의 용액에 LiHMDS (1.0 MTHF 중의 용액, 17.74 ㎖, 17.74 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, HMPA (3.09 ㎖, 17.74 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 또 다른 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 요오도메탄 (2.76 ㎖, 44.37 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 추가로 교반하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 대부분의 THF 용매를 진공 하에서 제거하였다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×200 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물 SC-C (4.50 g, 13.62 mmol, 수율=92%)를 진한 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112021040185959-pat00117
화합물 SC-D & SC-E의 합성. 메탄올 (100 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-C (11.62 g, 35.16 mmol, 이론양)의 용액에 수산화나트륨 (2.81 g, 70.32 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 대부분의 메탄올 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류 용액을 2 M HCl에 의해 pH 5-6으로 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 순수한 생성물 SC-D (2.354 g, 8.162 mmol, 수율=23%) 및 순수한 생성물 SC-E (5.306 g, 18.40 mmol, 수율=50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00118
화합물 SC-F의 합성. 액체 암모니아 (200 ㎖)에 리튬 (1.80 g, 260 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 그 후, 액체는 심청색이 되었다. 그 후, t-BuOH (1.0 ㎖, 10.40 mmol) 및 THF (100 ㎖) 중의 반응물 SC-D (3.0 g, 10.40 mmol)의 용액을 Li-암모니아 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, NH4Cl 고체 (20 g)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물은 심청색으로부터 백색으로 변색되었다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 암모니아를 후드 내에서 밤새 증발시켰다. 잔류물에 물 (300 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진한 HCl에 의해 pH 6-7로 산성화하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)를 첨가하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-F를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
화합물 SC-G의 합성. 디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-F (1.749 g, 6.022 mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트 (PDC) (3.398 g, 9.033 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트의 짧은 패드로 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 세정하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-G (1.298 g, 4.50 mmol, 수율=75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00119
화합물 SC-H의 합성. 무수 메탄올 (50 ㎖) 중의 반응물 SC-G (1.948 g, 6.754 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (128 ㎎, 0.6754 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 포화 Na2CO3 용액 (10 ㎖)의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 대부분의 메탄올 용매를 진공 하에서 제거하였다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 Na2CO3 용액 (2×100 ㎖)으로 세정하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1, 0.1% NEt3 첨가함)에 의해 정제하여 생성물 SC-H (652 ㎎, 1.949 mmol, 수율=29%)를 백색 고체로서 수득하였다. 또한, 출발 물질 (1.338 g)도 또한 회수하였다. 따라서, 회수된 출발 물질에 기초한 수율은 92%이었다.
Figure 112021040185959-pat00120
화합물 SC-I의 합성. 무수 THF (20 ㎖) 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.795 g, 23.69 mmol)의 용액에 t-BuOK (2.658 g, 23.69 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 용액은 적색을 띠며, 이를 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물 SC-H (1.642 g, 4.909 mmol)를 한번에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-I는 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 SC-J의 합성. THF (30 ㎖) 중의 미정제 생성물 SC-I (1.702 g, 4.909 mmol, 이론양)에 2 M HCl (3 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 Na2CO3 용액 (2×100 ㎖)로 세정하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100:3)에 의해 정제하여 미정제 생성물 SC-J (1.746 g)를 백색 고체로서 수득하고, 이는 일부 분리 불가한 PPh3로 오염되었다. 1H NMR 스펙트럼의 적분에 의해 판단하면, 원하는 생성물 대 PPh3의 비는 3:1이어서 원하는 생성물 SC-J의 양은 1.354 g (4.506 mmol)이며, 수율은 92%이었다.
Figure 112021040185959-pat00121
화합물 SC-K의 합성. 무수 DMSO (30 ㎖) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.213 g, 23.69 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% wt, 948 ㎎, 23.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (10 ㎖) 중의 미정제 반응물 (1.746 g, 일부 잔류 PPh3로 오염됨, 이론양, 1.354 g, 4.506 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 물 (2×100 ㎖)에 이어서 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-K를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 SC-L의 합성. 무수 THF (30 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-K (이론양, 1.417 g, 4.506 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (342 ㎎, 9.012 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 ㎖)에 이어서 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 백색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (5×100 ㎖)로 철저히 세정하였다. 합한 여과액을 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-L (458 ㎎, 1.447 mmol, 2 단계 총 수율=32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 SC-M의 합성. 무수 THF (15 ㎖) 중의 반응물 SC-L (458 ㎎, 1.447 mmol)의 용액에 BH3·THF (1.0 M, 7.23 ㎖, 7.23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 2 M NaOH 용액 (10 ㎖)에 이어서 30% H2O2 (10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 SC-N의 합성. 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-M (484 ㎎, 1.447 mmol, 이론양)의 용액에 피리디늄 디크로메이트 (PDC) (1633 ㎎, 4.341 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드에 여과하고, 실리카 겔을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 세정하였다. 모든 여과액을 합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=8:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-N (305 ㎎, 0.917 mmol, 수율=63% (2 단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00122
화합물 SC-O의 합성. 메탄올 (10 ㎖) 중의 반응물 SC-N (100 ㎎, 0.301 mmol)의 용액에 48% 브롬화수소산 (152 ㎎, 0.903 mmol)에 이어서 브롬 (241 ㎎, 0.077 ㎖, 1.505 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-O를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 13. SC-Y 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00123
화합물 SC-P의 합성. NH3 (액체, 2.0 ℓ)에 리튬 (7.0 g, 1 mol)을 -78℃에서 첨가하였다. 액체가 심청색으로 변색된 후, t-BuOH (7.4 g, 100 mmol) 및 THF (20 ㎖) 중의 화합물 SC-A (27.0 g, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, NH4Cl 고체 (50 g)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물은 심청색으로부터 백색으로 변색되었다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 암모니아를 밤새 증발시켰다. 잔류물을 0.5 N 수성 HCl (50 ㎖) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (200 ㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-P (18.98 g, 68.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00124
화합물 SC-Q의 합성. 19.0 g 화합물 SC-P (68.84 mmol)의 샘플을 50 ㎖ THF 중에서 0℃에서 용해시켰다. 그 후, THF 중의 70 ㎖ MeMgBr (3M)을 30 분 이내에 적가하였다. 반응을 0℃에서 8 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, EtOAc (200 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 백색 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-Q (19.0 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00125
화합물 SC-R의 합성. 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 화합물 SC-Q (19.0 g, 65.07 mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트 (PDC) (48.9 g, 130.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트의 짧은 패드에 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 세정하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-R (10.0 g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00126
화합물 SC-S의 합성. 무수 톨루엔 (100 ㎖) 중의 화합물 SC-R (5.0 g, 17.2 mmol)의 용액에 실리카 겔 위의 p-톨루엔술폰산 (80 g)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10/1)로 용출시켜 실리카 겔로부터 불용성 부-생성물을 제거하였다. 미정제 생성물 SC-S (3.20 g, 11.75 mmol)를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 SC-T의 합성. 10 ㎖ 무수 디클로로메탄 중의 화합물 SC-S (3.20 g, 11.75 mmol)의 용액에 mCPBA (4.04 g, 23.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 NaHCO3 (100 ㎖) 및 염수로 2회 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-T를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 SC-U의 합성. 메탄올 중의 화합물 SC-T (11.75 mmol)의 용액에 H2SO4 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 CH2Cl2 (200 ㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 NaHCO3 (100 ㎖) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 화합물 SC-U (3.30 g, 10.30 mmol, 2 단계의 경우 수율=87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 SC-V의 합성. 무수 THF (20 ㎖) 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (11.52 g, 31.0 mmol)의 용액에 t-BuOK (3.48 g, 31.0 mmol)를 첨가하였다. 용액은 적색이 되었으며, 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 화합물 SC-U (3.30 g, 10.30 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 밤새 가열한 후, 물 (10 ㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-V (1.90 g)를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 SC-W의 합성. 무수 THF (20 ㎖) 중의 화합물 SC-V (1.90 g, 5.72 mmol)의 용액에 BH3-THF (THF 중의 1.0M 용액 18 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (12 ㎖)에 이어서 30% H2O2 (20 ㎖)로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, EA (100 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (50 ㎖), 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SC-W (1.86 g, 5.31 mmol)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SC-X의 합성. 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 미정제 화합물 SC-W (1.86 g, 5.31 mmol)의 용액에 피리디늄 디크로메이트 (PDC) (3.98 g, 10.62 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드에 여과하고, 실리카 겔을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 세정하였다. 모든 여과액을 합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-X (1.20 g, 3.45 mmol, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00127
화합물 SC-Y의 합성. 메탄올 (10 ㎖) 중의 반응물 SC-X (100 ㎎, 0.287 mmol)의 용액에 48% HBr (152 ㎎, 0.903 mmol)에 이어서 브롬 (0.08 ㎖, 1.505 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-Y를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 14. SC-EE 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00128
화합물 SC-Z 및 SC-AA의 합성. THF (25 ㎖) 및 HMPA (0.5 ㎖) 중의 화합물 SA-E (800 ㎎, 2.79 mmol) 및 PhSO2CF2H (540 ㎎, 2.79 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 하에서 LHMDS (4 ㎖, THF 중의 1M)를 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 한 후, Et2O (20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제하여 화합물 SC-Z 및 SC-AA의 혼합물 (700 ㎎)을 얻었다. 혼합물을 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하여 화합물 SC-Z (200 ㎎, t=4.31 min)를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00129
화합물 SC-BB의 합성. 무수 메탄올 (5 ㎖) 중의 화합물 SC-AA (100 ㎎, 0.209 mmol) 및 무수 Na2HPO4 (100 ㎎)의 용액에 -20℃에서 N2 하에서 Na/Hg 아말감 (500 ㎎)을 첨가하였다. -20℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 메탄올 용액을 기울려 따르고, 고체 잔류물을 Et2O (5×3 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제하여 화합물 SC-BB (36 ㎎, 0.106 mmol, 51%)를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00130
화합물 SC-CC의 합성. 무수 THF (5 ㎖) 중의 화합물 SC-BB (150 ㎎, 0.443 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 M 용액 1.34 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (1 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (1.2 ㎖)로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SC-CC (210 ㎎)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SC-DD의 합성. 미정제 화합물 SC-CC (210 ㎎)의 용액에 10 ㎖의 H2O 포화 디클로로메탄 중에 용해시키고 (디클로로메탄을 수 밀리리터의 H2O와 함께 진탕시킨 후, 물층으로부터 분리함), 데스-마틴 페리오디네이트 (380 ㎎, 0.896 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 화합물 SC-DD (90 ㎎, 0.254 mmol, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00131
화합물 SC-EE의 합성. MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 SC-DD (80 ㎎, 0.226 mmol)의 용액에 2 방울의 HBr (48%)에 이어서 브롬 (100 ㎎, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트 (15 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 화합물 SC-EE (95 ㎎)를 얻었다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
실시예 15. SC-II 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00132
화합물 SC-FF의 합성. 무수 THF (50 ㎖) 중의 반응물 SB-F (4.4 g, 15.38 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중의 3M, 51.28 ㎖)를 0℃에서 적가하였다. 그 후, 용액을 서서히 가온시키고, 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-FF (3.15 g, 10.00 mmol, 64.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 SC-GG의 합성. 무수 THF (10 ㎖) 중의 반응물 SC-FF (500 ㎎, 1.58 mmol)의 용액에 BH3·THF (1.0 M, 7.23 ㎖, 7.23 mmol)를 실온에서 첨가하고, 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 2 M NaOH 용액 (10 ㎖)에 이어서 30% H2O2 (10 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-GG를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 SC-HH의 합성. 빙수 냉각 배쓰 내에서 냉각시킨 무수 DCM (100 ㎖) 중의 반응물 SC-GG (6.53 g, 19.67 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (8.48 g, 39.34 mol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 DCM (50 ㎖)로 희석하고, 여과하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-HH (2.5 g, 7.53 mmol, 수율 39%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00133
화합물 SC-II의 합성. 메탄올 (5 ㎖) 중의 반응물 SC-HH (80 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 48% 브롬화수소산 (148 ㎎, 0.884 mmol)에 이어서 브롬 (241 ㎎, 0.077 ㎖, 1.505 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-II를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 16. SC-SS 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00134
화합물 SC-MM 및 SC-NN의 합성. 반응물 혼합물 SA-KK 및 SA-LL의 혼합물 (3.0 g, 10.0 mmol, 1:1)에 무수 (Bu)4NF를 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 잔류 혼합물을 50 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1)에 의해 정제하여 생성물 혼합물 SC-MM 및 SC-NN (2.1 g, 6.5 mmol, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 SC-OO 및 SC-PP의 합성. 무수 THF (30 ㎖) 중의 반응물 혼합물 SC-MM 및 SC-NN (2.1 g, 6.5 mmol)의 용액에 BH3·THF (1.0 M, 13.0 ㎖, 13.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 2 M NaOH 용액 (20 ㎖)에 이어서 30% H2O2 (20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 SC-QQ 및 SC-RR의 합성. 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 미정제 반응물 혼합물 SC-OO 및 SC-PP (2.2 g, 6.5 mmol, 이론양)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (Pcc) (2.8 g, 13.0 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드에 여과하고, 실리카 겔을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 세정하였다. 모든 여과액을 합하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=15:1)에 의해 정제하여 생성물 SC-QQ (910 ㎎, 2.7 mmol, 수율=41% (2 단계))를 백색 고체로서, 생성물 SC-RR (850 ㎎, 2.5 mmol, 수율=39% (2 단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00135
화합물 SC-SS의 합성. 메탄올 (10 ㎖) 중의 반응물 SC-RR (100 ㎎, 0.301 mmol)의 용액에 48% 브롬화수소산 (152 ㎎, 0.903 mmol)에 이어서 브롬 (241 ㎎, 0.077 ㎖, 1.505 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 SC-SS를 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 17. SA-ZZ 화합물의 합성
Figure 112021040185959-pat00136
화합물 SC-TT 및 SC-UU의 합성. THF (25 ㎖) 및 HMPA (0.5 ㎖) 중의 화합물 SB-F (1.3 g, 4.5 mmol) 및 PhSO2CH2F (790 ㎎, 4.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 하에서 LHMDS (5.5 ㎖, THF 중의 1M)를 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 한 후, Et2O (20 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 정제하여 화합물 SC-TT 및 SC-UU의 혼합물 (1.53 g)을 얻었다. 혼합물을 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하여 화합물 SC-TT-1 (220 ㎎, t=3.41 min)을 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00137
화합물 SC-WW의 합성. 무수 메탄올 (15 ㎖) 중의 화합물 SC-TT-1 (200 ㎎, 0.434 mmol) 및 무수 Na2HPO4 (100 ㎎)의 용액에 -20℃에서 N2 하에서 Na/Hg 아말감 (400 ㎎)을 첨가하였다. -20℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 메탄올 용액을 기울려 따르고, 고체 잔류물을 Et2O (5×3 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 상의 용매를 진공 하에서 제거하고, 20 ㎖ 염수를 첨가한 후, Et2O로 추출하였다. 합한 에테르 상을 MgSO4로 건조시키고, 에테르를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)에 의해 추가로 정제하여 생성물 99 ㎎, 69%를 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00138
화합물 SC-XX의 합성. 무수 THF (5 ㎖) 중의 화합물 SC-WW (95 ㎎, 0.296 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 M 용액 1 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH (1 ㎖)에 이어서 H2O2의 30% 수용액 (1.2 ㎖)으로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 SC-XX (120 ㎎ 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
화합물 SC-YY의 합성. 화합물 SC-XX (120 ㎎ 미정제)의 용액에 10 ㎖의 젖은 디클로로메탄 중에 용해시키고 (디클로로메탄을 수 밀리리터의 H2O와 함께 진탕시킨 후, 물층으로부터 분리함), 데스-마틴 페리오디네이트 (300 ㎎, 707 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위의 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:5)에 의해 정제하여 화합물 SC-YY (70 ㎎, 2 단계의 경우 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00139
화합물 SC-ZZ의 합성. 메탄올 (5 ㎖) 중의 반응물 (200 ㎎, 0.594 mmol)의 용액에 48% 브롬화수소산 (300 ㎎, 1.782 mmol)에 이어서 브롬 (475 ㎎, 0.152 ㎖, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉수 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 18. 화합물 SA-1 및 SA-2
Figure 112021040185959-pat00140
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (50 ㎎, 0.36 mmol)의 현탁액에 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (80 ㎎, 0.59 mmol) 및 SA (100 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 SA-1 (15 ㎎, 13.2%), SA-2 (5 ㎎, 4.4%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00141
실시예 19. 화합물 SA-3의 합성
Figure 112021040185959-pat00142
THF (5 ㎖)중의 K2CO3 (50 ㎎, 0.36 mmol)의 현탁액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 ㎎, 0.71 mmol) 및 SA (72 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (18 ㎎, 21.6%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00143
실시예 20. 화합물 SA-4의 합성
Figure 112021040185959-pat00144
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (50 ㎎, 0.36 mmol)의 현탁액에 에틸 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (100 ㎎, 0.97 mmol) 및 SA (50 ㎎,0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9 ㎎, 17.4%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00145
실시예 21. 화합물 SA-5의 합성
Figure 112021040185959-pat00146
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (50 ㎎, 0.36 mmol)의 현탁액에 에틸 1-(1H-피라졸-5-일)에타논 (100 ㎎, 0.91 mmol) 및 SA (50 ㎎,0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (37 ㎎, 65%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00147
실시예 22. 화합물 SA-6의 합성
Figure 112021040185959-pat00148
10 ㎖ 무수 DMF 중의 SA (350 ㎎, 0.88 mmol) 및 K2CO3 (243.5 ㎎, 1.76 mmol)의 용액을 4-메틸-1H-피라졸 (144.6 ㎎, 1.76 mmol)을 N2 하에서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2*50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 실리카 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 SA-6 (230 ㎎, 수율: 65.5%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00149
실시예 23. 화합물 SA-7의 합성
Figure 112021040185959-pat00150
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 4-클로로-4H-피라졸 (21 ㎎, 0.21 mmol) 및 SA (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (8 ㎎, 21%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00151
실시예 24. 화합물 SA-8의 합성
Figure 112021040185959-pat00152
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 4-니트로-4H-피라졸 (20 ㎎, 0.18 mmol) 및 SA (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (12 ㎎, 31%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00153
실시예 25. 화합물 SA-9의 합성
Figure 112021040185959-pat00154
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 4-브로모-4H-피라졸 (26 ㎎, 0.18 mmol) 및 SA (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-9를 백색 고체 (9 ㎎, 22%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00155
실시예 26. 화합물 SA-10 및 SA-11의 합성
Figure 112021040185959-pat00156
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (55 ㎎, 0.4 mmol)의 현탁액에 3-메틸-4H-피라졸 (33 ㎎, 0.4 mmol) 및 SA (79 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-10을 백색 고체 (9 ㎎, 11%) 및 SA-11를 백색 고체 (11 ㎎, 14%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00157
실시예 27. 화합물 SA-12의 합성
Figure 112021040185959-pat00158
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 3,5-디메틸-4H-피라졸 (17 ㎎, 0.18 mmol) 및 SA (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11 ㎎, 30%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00159
실시예 28. 화합물 SA-13의 합성
Figure 112021040185959-pat00160
THF (6 ㎖) 중의 K2CO3 (50 ㎎, 0.36 mmol)의 현탁액에 3H-피라졸 (16 ㎎, 0.23 mmol) 및 SA (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11 ㎎, 31.3%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00161
실시예 29. 화합물 SA-14의 합성
Figure 112021040185959-pat00162
무수 THF (2.5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (124.8 ㎎, 0.315 mmol, 이론양)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (85.5 ㎎, 0.628 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (86.8 ㎎, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 가열한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (69 ㎎, 0.152 mmol, 수율=48% (2 단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00163
실시예 30. 화합물 SA-15의 합성
Figure 112021040185959-pat00164
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (249.5 ㎎, 0.629 mmol, 이론양)의 용액에 3.4-디메틸-1H-피라졸 (120.7 ㎎, 1.256 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (173.6 ㎎, 1.256 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:3)에 의해 정제하여 생성물 (56 ㎎, 0.136 mmol, 수율=22% (2 단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00165
4-에틸-1H-피라졸의 합성
Figure 112021040185959-pat00166
4-에티닐트리메틸실란-1H-피라졸의 합성. Et2NH (30 ㎖) 및 THF (30 ㎖) 중의 반응물 (3.88 g, 20 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.45 g, 3 mmol), CuI (0.571 g, 3 mmol)의 용액에 에티닐트리메틸실란 (9.823 g, 14.1 ㎖, 100 mmol)을 N2 대기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 흑색 용액을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=7.5:1)에 의해 정제하여 생성물 (1.90 g, 11.57 mmol, 수율=58%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00167
4-에티닐-1H-피라졸의 합성. THF (20 ㎖) 및 물 (4 ㎖) 중의 반응물 (1.90 g, 11.57 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (970 ㎎, 23.14 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 대부분의 THF 용매를 진공 하에서 제거하였다. 아세트산을 첨가하여 용액을 중화시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (200 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)에 의해 정제하여 생성물 (828 ㎎, 8.99 mol, 수율=78%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00168
4-에틸-1H-피라졸의 합성. 에탄올 (50 ㎖) 중의 반응물 (828 ㎎, 8.99 mmol)의 용액에 10 wt% 탄소상 Pd/C (165.6 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선으로 밤새 수소화시켰다. 작은 샘플 용액을 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 1H NMR에 의해 특징화하여 반응이 완료된 것을 결정하였다. 모든 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 셀라이트를 에탄올 (20 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)의 짧은 패드에 의해 정제하여 생성물 (643 ㎎, 6.69 mmol, 수율=74%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00169
실시예 31. 화합물 SA-16의 합성
Figure 112021040185959-pat00170
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (249.5 ㎎, 0.629 mmol, 이론양)의 용액에 4-에틸-1H-피라졸 (120.7 ㎎, 1.256 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (173.6 ㎎, 1.256 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=2:3)에 의해 정제하여 생성물 (29.5 ㎎, 0.0714 mmol, 수율=11% (2 단계))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00171
4-메틸술포닐-1H-피라졸의 합성
Figure 112021040185959-pat00172
4-메틸티오-1H-피라졸의 합성. 무수 THF (5 ㎖) 중의 4-브로모-1H-피라졸 (200 ㎎, 1.361 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 1.8 ㎖, 4.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeSSMe (128 ㎎, 0.12 ㎖, 1.361 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)에 부었다. 분리된 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 그의 냄새로 인하여 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 산화 반응에 사용하였다.
4-메틸술포닐-1H-피라졸의 합성. 디클로로메탄 (2.7 ㎖) 중의 미정제 반응물 (155.4 ㎎, 1.361 mmol, 이론양)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.1 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 3-클로로퍼벤조산 (m-CPBA, 85% wt, 863 ㎎, 4.25 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 포화 Na2CO3 용액 (3×50 ㎖)에 이어서 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (51 ㎎, 0.349 mmol, 수율=26% (2 단계))을 담황색 짙은 오일로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00173
실시예 32. 화합물 SA-17의 합성
(a)
Figure 112021040185959-pat00174
무수 THF (2.5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (124.8 ㎎, 0.315 mmol, 이론양)의 용액에 4-(메틸술포닐)-1H-피라졸 (51 ㎎, 0.349 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (48 ㎎, 0.349 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 SA-17 (4 ㎎, 0.00865 mmol, 수율=2.8% (2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00175
(b)
Figure 112021040185959-pat00176
30 ㎖의 DCM 중의 SA (200 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 m-CPBA (236 ㎎, 1.16 mmol)를 실온 (15-19℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3에 붓고, DCM (50 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 Na2S2O3 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 5/1-1/2)에 의해 정제하여 SA-17 (140.5 ㎎, 수율: 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00177
실시예 33. 화합물 SA-18의 합성
Figure 112021040185959-pat00178
5 ㎖ 무수 DMF 중의 SA (200 ㎎, 0.50 mmol) 및 K2CO3 (138.2 ㎎, 1.00 mmol)의 혼합물에 4-(메틸티오)-1H-피라졸 (114.2 ㎎, 1.00 mmol)을 N2 하에서 실온 (25℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 화합물 SA-18 (165 ㎎, 수율: 76%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112021040185959-pat00179
실시예 35. 화합물 SA-20의 합성
Figure 112021040185959-pat00180
10 ㎖의 DCM 중의 SA (100.0 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 m-CPBA (51.86 ㎎, 0.26 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 그 후, 포화 수성 Na2S2O3을 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응을 실온 (16-22℃)으로 가온되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 ㎖×2)로 추출하고, 물 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 EtOAc)에 의해 정제하여 SA-20 (90 ㎎, 수율: 72.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00181
실시예 36. 화합물 SA-21의 합성
Figure 112021040185959-pat00182
THF (25 ㎖) 중의 화합물 SA (100 ㎎, 0.25 mmol)의 현탁액에 4-플루오로-1H-피라졸 (64.5 ㎎, 0.75 mmol) 및 K2CO3 (103 ㎎, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50 ㎖ EtOAc로 추출하고, 100 ㎖ H2O 및 100 ㎖ 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-21을 백색 고체 (19 ㎎, 0.05 mmol, 20% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00183
실시예 37. 화합물 SA-22의 합성
Figure 112021040185959-pat00184
THF (25 ㎖) 중의 화합물 SA (100 ㎎, 0.25 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸-3-카르보니트릴 (70 ㎎, 0.75 mmol) 및 K2CO3 (103 ㎎, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50 ㎖ EtOAc로 추출하고, 100 ㎖ H2O 및 100 ㎖ 염수로 세정하고, 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-22를 백색 고체 (23 ㎎, 0.056 mnol, 24% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00185
실시예 38. 화합물 SA-23의 합성
Figure 112021040185959-pat00186
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (55 ㎎, 0.4 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸 (28 ㎎, 0.4 mmol) 및 화합물 SA-JJ (85 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-23을 백색 고체 (29 ㎎, 35%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00187
실시예 39. 화합물 SA-24의 합성
Figure 112021040185959-pat00188
THF (3 ㎖) 중의 화합물 SA-JJ (120 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 K2CO3 (190 ㎎, 1.4 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (130 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-24 (30 ㎎, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00189
실시예 40. 화합물 SA-25의 합성
Figure 112021040185959-pat00190
THF (5 ㎖) 중의 SA-V (20 ㎎, 0.04 mmol)의 현탁액에 피라졸 (30 ㎎, 0.45 mmol) 및 K2CO3 (60 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-25를 백색 고체 (11 ㎎, 57% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00191
실시예 42. 화합물 SA-27의 합성
Figure 112021040185959-pat00192
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 3H-피라졸 (16 ㎎, 0.23 mmol) 및 SC-EE (36 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (12 ㎎, 34.3%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00193
실시예 43. 화합물 SA-28의 합성
Figure 112021040185959-pat00194
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (20 ㎎, 0.23 mmol) 및 SC-EE (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (22 ㎎, 61.6%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00195
실시예 44. 화합물 SA-29의 합성
Figure 112021040185959-pat00196
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (127 ㎎, 0.92 mmol)의 현탁액에 4-(메틸술포닐)-1H-피라졸 (67 ㎎, 0.46 mmol) 및 반응물 (200 ㎎, 0.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 20 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 SA-29를 백색 고체 (46 ㎎, 0.0923 mmol, 수율=20%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00197
실시예 61. 화합물 SA-30의 합성
Figure 112021040185959-pat00198
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (20 ㎎, 0.21 mmol) 및 SA-AA (36 ㎎, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (10 ㎎, 27.0%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00199
실시예 45. 화합물 SA-31의 합성
Figure 112021040185959-pat00200
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (55 ㎎, 0.4 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸 (28 ㎎, 0.4 mmol) 및 화합물 SC-SS (83 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-31을 백색 고체 (7 ㎎, 9%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00201
실시예 46. 화합물 SA-32의 합성
Figure 112021040185959-pat00202
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (55 ㎎, 0.4 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (37 ㎎, 0.4 mmol) 및 화합물 SC-SS (83 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 잔류물 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-32를 백색 고체 (20 ㎎, 23%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00203
실시예 47. 화합물 SA-33의 합성
Figure 112021040185959-pat00204
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (119 ㎎, 0.86 mmol)의 현탁액에 4-(메틸술포닐)-1H-피라졸 (63 ㎎, 0.43 mmol) 및 반응물 SC-SS (180 ㎎, 0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물 혼합물을 20 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 SA-33을 백색 고체 (53 ㎎, 0.110 mmol, 수율=25.6%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00205
실시예 49. 화합물 SA-35의 합성
Figure 112021040185959-pat00206
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸 (20 ㎎, 0.23 mmol) 및 SA-AA (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SA-35를 백색 고체 (8 ㎎, 21.6%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00207
실시예 50. 화합물 SB-1의 합성
Figure 112021040185959-pat00208
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 피라졸 (13 ㎎, 0.18 mmol) 및 화합물 SB (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00209
실시예 51. 화합물 SB-2의 합성
Figure 112021040185959-pat00210
무수 THF (3 ㎖) 중의 미정제 SB (124.8 ㎎, 0.314 mmol, 이론양)의 용액에 4-시아노피라졸 (58.5 ㎎, 0.628 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (86.8 ㎎, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 (34.6 ㎎, 0.0845 mmol, 2 단계 총 수율=27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00211
실시예 52. 화합물 SB-3의 합성
Figure 112021040185959-pat00212
무수 THF (7.5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (374.3 ㎎, 0.942 mmol, 이론양)의 용액에 4-메틸술포닐-1H-피라졸 (110 ㎎, 0.754 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (130 ㎎, 0.942 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 가열한 후, 용액을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:3)에 의해 정제하여 4-메틸술포닐-1H-피라졸로 오염된 미정제 생성물을 얻었다. 그 후, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 (38.4 ㎎, 0.083 mmol, 2 단계 총 수율=8.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00213
실시예 53. 화합물 SB-4의 합성
Figure 112021040185959-pat00214
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (61.1 ㎎, 0.143 mmol, 이론양)의 용액에 1H-피라졸 (97 ㎎, 1.43 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (198 ㎎, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 SB-4 (7 ㎎, 0.0169 mmol, 2 단계 총 수율=12%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00215
실시예 54. 화합물 SB-5의 합성
Figure 112021040185959-pat00216
무수 THF (3 ㎖) 중의 미정제 반응물 (122.6 ㎎, 0.287 mmol, 이론양)의 용액에 4-시아노피라졸 (134 ㎎, 1.435 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (198 ㎎, 1.435 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 SB-5 (12.4 ㎎, 0.0282 mmol, 2 단계 총 수율=9.8%) 및 부-생성물 (4.2 ㎎, 0.00955 mmol, 2 단계 총 수율=3.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00217
실시예 55. 화합물 SB-7의 합성
Figure 112021040185959-pat00218
무수 THF (7.5 ㎖) 중의 미정제 반응물 (368 ㎎, 0.861 mmol, 이론양)의 용액에 4-메틸술포닐-1H-피라졸 (126 ㎎, 0.861 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (119 ㎎, 0.861 mmol)을 첨가하엿다. 용액을 25℃에서 밤새 가열한 후, 용액을 디클로로메탄 (200 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:3)에 의해 정제하여 4-메틸술포닐-1H-피라졸로 오염된 미정제 생성물을 얻었다. 그 후, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 순수한 생성물 (50 ㎎, 0.101 mmol, 2 단계 총 수율=12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00219
실시예 56. 화합물 SB-8의 합성
Figure 112021040185959-pat00220
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액에 피라졸 (13 ㎎, 0.18 mmol) 및 화합물 SB-W (36 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (15.6 ㎎, 0.073 mmol, 40.4%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00221
실시예 57. 화합물 SB-9
Figure 112021040185959-pat00222
THF (10 ㎖) 중의 K2CO3 (63 ㎎, 0.46 mmol)의 현탁액에 4-시아노피라졸 (43 ㎎, 0.46 mmol) 및 화합물 SB-W (100 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SB-9를 백색 고체 (43.5 ㎎, 0.095 mmol, 41.7%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00223
실시예 58. 화합물 SB-10의 합성
Figure 112021040185959-pat00224
THF (5 ㎖) 중의 SB-FF (40 ㎎, 0.09 mmol)의 현탁액에 1H-피라졸 (30 ㎎, 0.45 mmol) 및 K2CO3 (60 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SB-10을 백색 고체 (15 ㎎, 38% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00225
실시예 59. 화합물 SB-11의 합성
Figure 112021040185959-pat00226
무수 THF (1.5 ㎖) 중의 미정제 반응물 SB-FF (50.7 ㎎, 0.122 mmol, 이론양)의 용액에 4-시아노피라졸 (22.7 ㎎, 0.244 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (33.7 ㎎, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 (14.2 ㎎, 0.0332 mmol, 2 단계 총 수율=27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00227
실시예 60. 화합물 SB-12의 합성
Figure 112021040185959-pat00228
2 ㎖의 DMF 중의 SB-FF (85 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 4-메틸-1H-피라졸 (33.6 ㎎, 0.41 mmol) 및 K2CO3 (84.84 ㎎, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (15 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트=12/1 내지 2/1)로 용출시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 SB-12 (23.1 ㎎, 수율: 31.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00229
실시예 61. 화합물 SB-13의 합성
Figure 112021040185959-pat00230
SB-FF (100 ㎎, 0.241 mmol), 1H-피라졸-3-카르보니트릴 (45 ㎎, 0.48 mmol), K2CO3 (66 ㎎, 0.48 mmol) 및 DMF (3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 염수 (10 ㎖)에 붓고, EtOAc (10 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 SB-13 (30 ㎎, 수율: 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00231
실시예 62. SB-14의 합성
Figure 112021040185959-pat00232
DMF (2 ㎖) 중의 SB-FF (100 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 A1 (55 ㎎, 0.48 mmol) 및 K2CO3 (100 ㎎, 0.72 mmol)을 19℃에서 첨가하였다. 반응을 19℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 ㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 SB-14 (80 ㎎, 수율: 74%)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00233
실시예 63. SB-15의 합성
Figure 112021040185959-pat00234
DCM (5 ㎖) 중의 SB-14 (80 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 m-CPBA (90 ㎎, 0.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaS2O3 용액 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc (5 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)에 의해 정제하여 SB-15 (30 ㎎, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00235
실시예 66. 화합물 SB-18의 합성
Figure 112021040185959-pat00236
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-O (62 ㎎, 0.150 mmol)의 용액에 1H-피라졸 (20.4 ㎎, 0.30 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (41.5 ㎎, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 SB-18 (10 ㎎, 0.0251 mmol, 수율=17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00237
실시예 67. SB-19의 합성
Figure 112021040185959-pat00238
무수 THF (2 ㎖) 중의 화합물 SC-Y (60 ㎎, 미정제)의 용액에 탄산칼륨(100 ㎎) 및 1H-피라졸 (60 ㎎,0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, EtOAc (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 SB-19 (7 ㎎, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00239
실시예 68. 화합물 SB-20의 합성
Figure 112021040185959-pat00240
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-II (100 ㎎, 0.241 mmol)의 용액에3H-피라졸 (82 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (170 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 SB-20 (24 ㎎, 0.06 mmol, 수율=25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00241
실시예 69. 화합물 SB-21의 합성
Figure 112021040185959-pat00242
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-II (100 ㎎, 0.241 mmol)의 용액에1H-피라졸-4-카르보니트릴 (112 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (170 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 SB-21 (46 ㎎, 0.109 mmol, 수율=45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00243
실시예 70. 화합물 SB-22의 합성
Figure 112021040185959-pat00244
무수 THF (5 ㎖) 중의 미정제 반응물 SC-ZZ (100 ㎎, 0.241 mmol)의 용액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (112 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (170 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 SB-22 (38 ㎎, 0.09 mmol, 수율=38%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00245
실시예 71. SB-23의 합성
Figure 112021040185959-pat00246
THF (5 ㎖) 중의 K2CO3 (19 ㎎, 0.14 mmol)의 현탁액에 피라졸 (10 ㎎, 0.14 mmol) 및 화합물 SB (30 ㎎, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 SB-23을 백색 고체 (19.3 ㎎, 66%)로서 수득하였다.
Figure 112021040185959-pat00247
검정 방법
본원에 제공된 화합물은 다양한 검정을 사용하여 평가될 수 있으며; 그의 예는 하기에 기재된다.
TBPS 결합의 스테로이드 억제
5 μM GABA의 존재하에서 래트의 뇌 피질막을 사용한 [35S]-t-부틸비시클로포스포로티오네이트 (TBPS) 결합 검정이 기재되어 있다 (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
간략하게, 이산화탄소-마취된 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (200-250 g)를 단두시킨 후 피질을 신속하게 제거하였다. 유리/테플론 균질화기를 사용하여 10 부피의 빙냉 0.32 M 수크로스 중에서 피질을 균질화시키고, 1,500×g에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 상청액을 10,000×g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리하여 P2 펠릿을 얻었다. P2 펠릿을 200 mM NaCl/50 mM Na-K 포스페이트 pH 7.4 완충액 중에서 재현탁시키고, 10,000×g에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 이러한 세정 절차를 2회 반복하고, 펠릿을 10 부피의 완충액 중에 재현탁시켰다. 막 현탁액의 분액 (100 ㎕)을 5 μM GABA의 존재하에서 디메틸 술폭시드 (DMSO) (최종 0.5%) 중에 용해시킨 테스트 약물의 분액 5 ㎕ 및 3 nM [35S]-TBPS와 함께 배양하였다. 배양은 완충액과 함께 1.0 ㎖의 최종 부피가 되도록 하였다. 2 μM 비표지된 TBPS의 존재하에서 비특이성 결합을 측정하고, 15 내지 25% 범위내이었다. 실온에서 90 분 배양후, 세포 수확기 (브란델(Brandel))를 사용하여 유리 섬유 필터 (슐라이허 앤 슐(Schleicher and Schuell) No. 32)로 여과하여 검정을 중지시키고, 빙냉 완충액으로 3회 헹구었다. 필터 결합된 방사성은 액체 신틸레이션 분광분석법에 의해 측정하였다. 각각의 농도에 대해 평균을 구한 각각의 약물에 대한 전체 데이터의 비선형 곡선 핏팅(fitting)은 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))를 사용하여 실시하였다. 자승의 합이 F-테스트에 의해 크게 감소될 경우 완전 억제 모델 대신에 데이터를 부분 억제 모델에 핏팅하였다. 유사하게, 자승의 합이 F-테스트에 의해 크게 감소될 경우 1 성분 억제 모델 대신에 2 성분 억제 모델에 데이터를 핏팅하였다. 특이성 결합의 50% 억제를 생성하는 테스트 화합물의 농도 (IC50) 및 억제의 최대 정도 (Imax)는 전체 데이터에 대해 사용된 동일한 모델을 사용하여 개개의 실험에 대해 구한 후, 개개의 실험의 평균±SEM.s를 계산하였다. 피크로톡신은 TBPS 결합을 강력하게 억제하는 것으로 나타났으므로 이들 실험에 대한 양성 대조군으로서 작용한다.
시험관내 [35S]-TBPS 결합의 조절제로서 그의 가능성을 측정하기 위해 각종 화합물을 스크리닝하거나 또는 스크리닝할 수 있다. 이러한 검정은 상기 논의된 절차에 따라 수행되거나 또는 수행될 수 있다.
재조합 α 1 β 2 γ 2 및 α 4 β3δ GABA A 수용체의 패치 클램프 전기생리학
세포 전기생리학은 이종 세포계에서 본원의 GABAA 수용체 조절제의 약리 성질을 측정하는데 사용된다. 각각의 화합물은 준-최대 작용제 투여량 (GABA EC20=2μM)에서 GABA 매개 전류에 영향을 미치는 그의 능력에 대해 테스트한다. LTK 세포는 GABA 수용체의 α1β2γ2 서브유닛으로 안정하게 전달감염시키고, CHO 세포를 리포펙타민 방법에 의해 α4β3δ 서브유닛으로 일시적으로 전달감염시켰다. 세포를 약 50-80%의 전면성장률에서 계대배양한 후, 항생제 또는 항진균제 없이 2 ㎖ 배양액 완전 배지를 함유하는 35 ㎜ 멸균 배양 접시에 시딩하였다. 세포의 융합 클러스터를 전기적 커플링시킨다 (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308). 원위 세포에서의 반응이 적절하게 전압 클램핑되지 않으며, 커플링의 정도에 대한 불확실성으로 인하여 (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928.), (다른 세포로의 가시적 연결 없이) 단세포의 기록을 가능케 하는 밀도로 세포를 배양하였다.
패치마스터(PatchMaster) 소프트웨어를 사용하거나 또는 고 처리 큐패치(QPatch) 플랫폼 (소피온(Sophion))을 사용하여 HEKA EPC-10 증폭기로 전세포 전류를 측정하였다. 모든 실험에 대한 배치 용액은 NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, D-글루코스 10 mM, pH (NaOH) 7.4를 함유하였다 (mM 단위). 일부 경우에서, 0.005% 크레모포르를 또한 첨가하였다. 세포내 (피펫) 용액은 KCl 130 mM, MgCl2 1 mM, Mg-ATP 5 mM, HEPES 10 mM, EGTA 5 mM, pH 7.2를 함유하였다. 실험 중에, 세포 및 용액을 실온 (19℃-30℃)에서 유지하였다. 수동 패치 클램프 기록의 경우, 모든 배양 접시를 현미경의 접시 홀더에 놓고, 배쓰 용액으로 연속 관류시켰다 (1 ㎖/min). 패치 전극 및 세포 (피펫 저항 범위: 2.5 MΩ-6.0 MΩ; 시일 저항 범위: >1 GΩ) 사이에서 기가오옴(Gigaohm) 시일을 형성한 후, 피펫 팁에 의해 세포막을 파열시켜 세포 내부 (전세포 패치-구조)로 전기 접근을 확실히 한다. 큐패치 시스템을 사용한 실험의 경우, 배쓰 용액 중의 큐패치 시스템에 현탁액으로서 세포를 전달하고, 자동화 전세포 기록을 실시하였다.
-80 ㎷의 유지 전위에서 세포를 전압 클램핑시켰다. 테스트 물품의 분석의 경우, 증가하는 농도의 테스트 물품의 순차 예비-배양후 2 μM GABA에 의해 GABA 수용체를 자극하였다. 예비배양 기간은 30 s이었으며, GABA 자극의 기간은 2 s이었다. 테스트 물품을 DMSO 중에 용해시켜 스톡 용액 (10 mM)을 형성하였다. 테스트 물품을 배쓰 용액 중에서 0.01, 0.1, 1 및 10 μM로 희석하였다. 모든 농도의 테스트 물품을 각각의 세포에 테스트하였다. 상대적 비율 강화는 테스트 물품의 존재하에서 GABA EC20에 반응하는 피크 진폭을 GABA EC20 단독에 반응하는 피크 진폭으로 나누고 100을 곱한 것으로 정의하였다.
래트에서 직립 반사 손실
혈장 약물동태학 및 진정의 정성적 평가는 하기 절차에 따라 스프라그 돌리 래트 수컷에서 얻었다. 레트에게 정맥내 볼루스 투여에 의해 (60 초) 적절한 비히클 중에서 5 내지 15 ㎎/㎏ 범위내의 투여량에서 발의 배부 정맥에 의해 투여한다. 진정을 평가하기 위해, 투여량 투여를 위한 측와위로 손에 의해 래트를 가볍게 눌렀다. 감소된 근긴장이 투여량 투여 중에 관찰될 경우, 결박을 점진적으로 감소시켰다. 동물이 직립 위치로 되돌아올 수 없을 경우, 시간을 직립 반사 손실 (LRR)의 개시로서 기록하였다. LRR이 투여 중에 발생하지 않는 경우, 등쪽 횡와위에 배치하여 5 분 간격으로 동물을 평가하였다. 30초 간격 내에 2회 연속의 느릿느릿 움직임 또는 불완전한 직립은 직립 반사 손실로 한다. LRR의 개시 후, 동물을 동일한 방식으로 매5분마다 평가하였다. 직립 반사의 회복은 래트가 등쪽 횡와위로 배치된 20 초 이내에 완전하게 다시 일어나는 능력으로서 정의된다. LRR의 기간은 LRR 및 직립 반사의 복귀 사이의 시간 간격으로서 정의한다.
급성 PTZ 방법
테스트 화합물의 항경련 효과는 (Giardina & Gasior (2009) Curr Protoc Pharmacol., Chapter 5)에 기재된 방법과 유사하게 마우스에서 펜틸렌테트라졸-유도된 발작 검정으로 평가하였다. CD-1 마우스 수컷을 제어된 조건 (22±2℃의 온도 및 12:12 명암 주기, 8:00 am에 불을 켬) 하에서 5개의 군으로 가두고, 물 및 음식은 자유롭게 먹도록 하였다. 마우스를 행동기능 테스트 전 1 주 동안 가두었으며, 이때 체중이 25-35 g이었다. 펜틸렌테트라졸 (PTZ, 시그마(Sigma))을 멸균 0.9% 염수 중에서 피하 투여용 12 ㎎/㎖의 농도로 용해시켰다. 테스트 화합물을 제제화하고, PTZ 주사 이전에 미리 결정된 시점 (통상적으로 30 또는 60 분)에서 경구 섭식 또는 복강내 주사에 의해 투여하였다. 모든 용액은 새로 생성하고, 체중 1 ㎏당 10 ㎖의 부피로 투여한다.
화합물 투여 전, 마우스를 적어도 30 분 동안 실험실에 적응시켰다. 마우스를 적어도 4개의 군 (비히클 및 적어도 3개 투여량의 테스트 화합물)으로 군당 10 마리의 마우스로 무작위로 나누었다. 화합물 투여 후, 미리 결정된 시점 (30 또는 60 분) 동안 진정의 정성 평가를 위해 마우스를 관찰하였다. 약물 사전처리 시간 후, 마우스에게 PTZ (120 ㎎/㎏)를 피하 주사하였다. PTZ 주사 직후, 마우스를 관찰실 (25×15×15 ㎝)에 각각 넣고, 3-채널 타이머를 작동시켰다. 각각의 마우스를 30 분 동안 연속 관찰하고, 처치에 대해 알지 못하는 관찰자에 의해 하기 행동을 기록하였다: 1) 3 초간 지속되는 잠복기 내지 간대성 경련에 이어서 직립 반사의 부재, 2) 몸통과 90도 각도를 초과하는 사지 모두 강직되어 뻗는 것을 특징으로 하는 잠복기 내지 긴장성 경련, 3) 잠복기 내지 사망, 4) 간대성 및 긴장성 경련의 수. 데이터는 평균±S.E.M으로서 제시하며, 던넷(Dunnett) 또는 본페로니(Bonferroni) 사후 검정의 일원 분산 분석을 사용하여 잠복기에서의 유의적 차이 및, 비히클과 투여군 사이의 수를 검출하였다. p값<0.05는 통계적 유의성으로 간주하였다.
[표 1]
예시적 화합물의 TBPS 결합
Figure 112021040185959-pat00248
Figure 112021040185959-pat00249
Figure 112021040185959-pat00250
표 1의 경우: TBPS: A"는 IC50<10 nM을 나타내며, "B"는 IC50 10 내지 <50 nM을 나타내며, "C"는 IC50 50 nM 내지 <100 nM을 나타내며, "D"는 IC50 100 nM 내지 <500 nM을 나타내며, "E"는 IC50 500 nM 이상을 나타낸다.
[표 2]
GABAA-R에서 예시 화합물의 전기생리학 평가
Figure 112021040185959-pat00251
표 2의 경우, EC50: "A"는 EC50<100 nM을 나타내며, "B"는 EC50 100 내지 500 nM 이하를 나타내며, "C"는 EC50>500 nM 내지 1,000 nM을 나타내며, "D"는 IC50>1,000 nM 내지 2,000 nM을 나타내며, "E"는 EC50>2,000 nM을 나타낸다. Emax: "A"는 0 내지 500의 Emax를 나타내며, "B"는 >500 내지 1,000의 Emax를 나타내며, "C"는 >1,000의 Emax를 나타낸다.
[표 3]
GABAA-R에서 예시 화합물의 전기생리학 평가
Figure 112021040185959-pat00252
Figure 112021040185959-pat00253
표 3의 경우, GABAA 수용체 α1β2γ2 및 α4β3δ% 효율: "A" 10-100, "B" >100-500, "C" >500; D는 데이터가 입수 불가하거나 또는 측정하지 않았다는 것을 나타낸다.
[표 4]
직립 반사 손실 (래트 IV, 5 mpk)
Figure 112021040185959-pat00254
A <15 min; B 15-60 min; C > 60 min
LRR: 직립 반사 손실
[표 5]
최소 유효 항경련 용량은 PTZ-처치된 마우스에서 잠복기 내지 긴장성 발작을 크게 감소시키는 최저 투여량으로서 정의됨
Figure 112021040185959-pat00255
A < 3 mpk; B ≥ 3 mpk
다른 실시예
청구범위에서, "단수 형태"는 반대의 의미로 나타내지 않거나 또는 그렇지 않고 문맥으로부터 명백하지 않을 경우 1개 또는 1개 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이의 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은 1개, 1개 초과 또는 전부의 군의 구성원이 반대의 의미로 나타내지 않거나 또는 그렇지 않고 문맥으로부터 명백하지 않을 경우 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나 또는 이에 사용되거나 또는 그렇지 않다면 이에 관련되어 있을 경우 충족되는 것으로 간주한다. 본 발명은 군의 정확하게 1개의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 사용되거나 또는 그렇지 않다면 이에 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원의 1개 초과 또는 전부가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 사용되거나 또는 그렇지 않다면 이에 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 제시된 청구항으로부터의 하나 이상의 한정, 요소, 조항 및 서술하는 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형예, 조합예 및 치환예를 포함한다. 예를 들면, 또 다른 청구항에 종속하는 임의의 청구항은 동일한 기준 청구항에 의존하는 임의의 다른 청구항에 존재하는 하나 이상의 한정을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 제시된 바와 같이, 예를 들면 마쿠시 그룹 포맷으로 제시될 경우, 요소의 각각의 하위군도 또한 개시되며, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로 해당 발명 또는 해당 발명의 측면은 특정한 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되며, 해당 발명의 특정한 실시양태 또는 해당 발명의 측면은 그러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다. 간단하게 나타내기 위해, 그러한 실시양태는 본원에서 그러한 용어로써 구체적으로 명시되지 않는다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "함유하는(containing)"은 개방형을 의미하며, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 제시될 경우, 종점이 포함된다. 또한, 반대의 의미로 나타내거나 또는 그렇지 않고 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나의 이해로부터 명백하지 않을 경우, 범위로서 나타낸 값은, 문맥이 명백하게 나타내지 않는다면 범위의 하한의 단위의 10번째까지 본 발명의 상이한 실시양태에서 명시된 범위내의 임의의 구체적인 값 또는 하위범위를 가정할 수 있다.
본원은 각종 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문 및 다른 공보를 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 문헌 및 본 명세서 사이에 충돌이 존재할 경우, 본 명세서가 우선하여야 한다. 또한, 종래 기술에 포함되는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 임의의 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 그러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에게 공지되어 있는 것으로 여겨지므로, 제외가 본원에서 명백하게 명시되지 않더라도 이들은 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 종래 기술의 존재와 상관 없이 어떠한 이유든지 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 통상의 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 실시양태의 다수의 등가예를 인지하거나 또는 확인할 수 있다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 상세한 설명으로 한정하고자 하지 않지만, 그보다는 첨부한 청구범위에 명시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에서 정의한 바와 같이 본 발명의 정신 또는 범주로부터 벗어남이 없이 본 명세서에 대한 다양한 수정예 및 변형예가 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 SA-4의 화합물을 포함하는, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기분 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 SA-4>
    Figure 112021052474896-pat00310
  2. 하기 구조를 갖는 화합물 SA-4의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기분 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112021052474896-pat00311
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기분 장애가 우울증인 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기분 장애가 산후 우울증인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기분 장애가 범불안 장애인 제약 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기분 장애가 양극성 장애인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 양극성 장애가 양극성 I인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 양극성 장애가 양극성 II인 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여 또는 근육내 투여를 위한 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여용으로 제제화되는 것인, 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 하기 구조를 갖는 화학식 SA-4의 화합물을 포함하는, 진전의 치료를 필요로 하는 대상체에서 진전을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 SA-4>
    Figure 112022010798519-pat00314
  20. 하기 구조를 갖는 화합물 SA-4의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 진전의 치료를 필요로 하는 대상체에서 진전을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022010798519-pat00315
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여 또는 근육내 투여를 위한 것인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여용으로 제제화되는 것인, 제약 조성물.
  23. 하기 구조를 갖는 화학식 SA-4의 화합물을 포함하는, 이명의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이명을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 SA-4>
    Figure 112021052474896-pat00316
  24. 하기 구조를 갖는 화합물 SA-4의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 이명의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이명을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112021052474896-pat00317
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여 또는 근육내 투여를 위한 것인 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여용으로 제제화되는 것인, 제약 조성물.
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