TR201901745T4 - 19-nor C3,3-disübstitüe edilmiş C21- n-pirazolil steroidleri ve bunların kullanım yöntemleri. - Google Patents

19-nor C3,3-disübstitüe edilmiş C21- n-pirazolil steroidleri ve bunların kullanım yöntemleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201901745T4
TR201901745T4 TR2019/01745T TR201901745T TR201901745T4 TR 201901745 T4 TR201901745 T4 TR 201901745T4 TR 2019/01745 T TR2019/01745 T TR 2019/01745T TR 201901745 T TR201901745 T TR 201901745T TR 201901745 T4 TR201901745 T4 TR 201901745T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
TR2019/01745T
Other languages
English (en)
Inventor
Martinez Botella Gabriel
L Harrison Boyd
Jean Robichaud Albert
G Salituro Francesco
Thomas Beresis Richard
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of TR201901745T4 publication Critical patent/TR201901745T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Abstract

Burada Formül (I)'e ait 19-nor C3,3-disübstitüe edilmiş C21-pirazolil steroidleri ve bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları sağlanmaktadır; burada-, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 ve R7 burada tanımlandığı gibidir. Bu tür bileşiklerin, örneğin bir uyku bozukluğu, bir ruh hali bozukluğu, bir şizofreni spektrum bozukluğu, bir konvülzif bozukluk, bir bellek ve/veya kognisyon bozukluğu, bir hareket bozukluğu, bir kişilik bozukluğu, otizm spektrum bozukluğu, ağrı, travmatik beyin hasarı, bir vasküler hastalık, bir madde kullanımı bozukluğu ve/veya yoksunluk sendromu veya kulak çınlaması gibi CNS ile ilgili çeşitli rahatsızlıkların önlenmesi ve tedavisi için faydalı olduğu düşünülmektedir.

Description

TARIFNAME 19-NOR C3,3-DISÜBSTITÜE EDILMIS c21- N-PIRAZOLIL STEROIDLERI VE BUNLARIN KULLANIM YÖNTEMLERI Bulusun Alt Yapisi Beyin uyarilabilirligi, komadan konvülsiyonlara kadar degisen ve çesitli nörotransmiterler tarafindan düzenlenen bir süreklilik olarak, bir hayvanin uyarilma Seviyesi olarak tanimlanir. Genel olarak, nörotransmiterler, iyonlarin nöronal membranlar boyunca iletkenligini düzenlemekten sorumludur. Dinlenme halinde, nöronal membran yaklasik -70 mV'lik bir potansiyele (veya membran voltajina) sahiptir, hücre içi hücre disina göre negatiftir. Potansiyel (voltaj), nöronal yari geçirgen membran boyunca iyon (KI Na*, CI', organik anyonlar) dengesinin sonucudur.
Nörotransmiterler presinaptik veziküllerde depolanir ve nöronal aksiyon potansiyellerinin etkisi altinda salinir. Sinaptik yariga birakildiginda, asetilkolin gibi uyarici bir kimyasal verici membran depolarizasyonuna neden olur (potansiyelin -70 mV'den -50 mV'ye degismesi). Bu etkiye, Na* iyonlarina membran geçirgenligini artirmak için asetilkolin tarafindan uyarilan postsinaptik nikotinik reseptörleri aracilik eder. Düsük membran potansiyeli, bir postsinaptik aksiyon potansiyeli seklinde nöronal uyarilabilirligi uyarir.
GABA reseptör kompleksi (GRC) durumunda, beyin uyarilabilirligi üzerindeki etkiye bir nörotransmitter olan GABA aracilik eder. GABA'nin genel beyin uyarilabilirligi üzerinde derin bir etkisi vardir, çünkü beyindeki nöronlarin %40'a kadari GABA'yi bir nörotransmitter olarak kullanmaktadir. GABA, nöronal membran boyunca klorid iyonlarinin iletkenligini düzenleyerek bireysel nöronlarin uyarilabilirligini düzenler.
GABA, klorid iyonlarinin GRC'nin bir elektrokimyasal gradyanindan hücreye akisini kolaylastirmak için GRC üzerindeki tanima bölgesi ile etkilesime girer. Bu anyon seviyelerinde hücre içi bir artis, transmembran potansiyelinin hiperpolarizasyonuna neden olur ve nöronu uyarici girdilere daha az duyarli hale getirir (diger bir deyisle, azalan nöron uyarilabilirligi). Baska bir deyisle, nörondaki klorid iyonu konsantrasyonu arttikça, beyin uyarilma kabiliyeti (uyarilma seviyesi) düser.
GRC'nin anksiyete, nöbet aktivitesi ve sedasyon araciligindan sorumlu oldugu konunda yeterli belge bulunmaktadir. Dolayisiyla, GABA ve GABA gibi hareket eden veya GABA'nin (örnegin, Valium® gibi terapötik olarak faydali barbitüratlar ve benzodiazepinlerin (BZ'Ier)) etkilerini kolaylastiran ilaçlar, GRC üzerindeki spesifik düzenleme alanlariyla etkilesime girerek terapötik olarak faydali etkilerini üretir.
Pek çok göre benzodiazepin ve barbiturat baglanma bölgesine ek olarak GRC'nin nöroaktif steroidler için ayri bir alan içerdigini göstermistir (Lan, N.C. et al., Neurochem.
Nöroaktif steroidler endojen olarak olusabilir. En güçlü endojen nöroaktif steroidler, sirasiyla 30-hidroksi-5-indirgenmis pregnan-20-on ve Sor-21-dihidroksi-5-indirgenmis pregnan-20-on, progesteron ve deoksikortikosteronun metabolitleridir. Bu steroid metabolitlerinin beyin uyarilabilirligini degistirme yetenegi 1986'da kabul edilmistir Yumurtalik hormonu progesteron ve metabolitlerinin beyin uyarilabilirligi üzerinde derin etkileri oldugu gösterilmistir (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 227 (1987)). Progesteron ve metabolitlerinin seviyeleri, adet döngüsünün fazlarina göre degisir. Progesteron ve metabolit seviyelerinin adetlerin baslangicindan önce azaldigi iyi belgelenmistir. Adetlerin baslamasindan önce belirli fiziksel semptomlarin aylik olarak rekürensi de iyi bir sekilde belgelenmistir. Premenstrüel sendrom (PMS) ile iliskili olan bu semptomlar arasinda stres, anksiyete ve migren bas agrilari bulunur (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984). PMS'II deneklerde, erken dönemde mevcut olan ve adet sonrasi bulunmayan semptomlarda aylik rekürens görülür.
Benzer bir sekilde progesterondaki bir azalma da, kadin epileptiklerinde, diger bir deyisle, katamenial epilepsisindeki nöbet sikligindaki bir artisla geçici olarak bir azalma ile daha dogrudan bir iliski gözlenmistir (Rosciszewska et al., J. Neurol. olan denekler için, geçici nöbet insidansi, premenstrüel sendrom belirtilerinin görülme sikligi ile iliskilidir (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Steroid deoksikortikosteronun, menstrüel sikluslarina bagli epileptik nöbetleri olan deneklerin tedavisinde etkili oldugu bulunmustur (Aird, R.B. and Gordan, G., J.
Düsük progesteron seviyelerine de bagli bir sendrom postnatal depresyondur (PND).
Dogumdan hemen sonra progesteron seviyeleri, PND'nin baslamasina yol açan dramatik bir sekilde düser. PND semptomlari hafif depresyondan hastaneye yatmayi gerektiren psikoza kadar degisebilir. PND ayrica siddetli anksiyete ve sinirlilik ile iliskilidir. PND ile iliskili depresyon, klasik antidepresanlar tarafindan tedavi için uygun degildir ve PND yasayan kadinlar, artan PMS Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
Toplu olarak, bu gözlemler progesteron ve deoksikortikosteron ve daha spesifik olarak katamenial epilepsisi, PMS ve PND ile iliskili nöbet aktivitesinde ve semptomlarda bir artis olarak ortaya çikan beyin uyarilabilirliginin homeostatik regülasyonundaki metabolitleri için çok önemli bir rol oynamaktadir. Progesteronun azalmis seviyeleri ile PMS, PND ve katamenial epilepsi ile iliskili semptomlar arasindaki korelasyon (Backstrom, T. et al., J PsychosomObstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)), tedavilerde progesteronun kullanilmasina neden olmustur (Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy," in Advances iri Epileptology: and Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Bununla birlikte, yukarida belirtilen sendromlarin tedavisinde progesteron tutarli bir sekilde etkili degildir. Örnegin, PMS tedavisinde progesteron için doz-yanit iliskisi yoktur (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573- bilesikleri nörolojik aktivite ile açiklanmaktadir. Beyin uyarilabilirligi için modüle edici ajanlar ve ayrica CNS ile iliskili hastaliklarin önlenmesi ve tedavisi için ajanlar olarak islev gören yeni ve gelistirilmis nöroaktif steroidlere ihtiyaç vardir. Burada tarif edilen bilesikler, bilesimler ve yöntemler bu anlamda yönlendirilmistir.
Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, kismen, örnegin, progesteron, deoksikortikosteron ve bunlarin metabolitleri ile ilgili, örnegin iyi etkili, farmakokinetik (PK) özellikleri, oral biyoyararlanim, formüle edilebilirlik, stabilite, güvenlik, klerans ve/veya metabolizma özelliklerine sahip yeni 19-nor (diger bir deyisle C19 desmetil) bilesikleri saglama arzusuna dayanmaktadir. Burada tarif edilen bilesiklerin bir önemli özelligi, 03 pozisyonunda disübstitüsyondur (örnegin, bir sübstitüent, bir 30( hidroksi molekül bölümüdür. Bulus sahipleri, C-3'te disübstitüsyonu öngörür, bu da hidroksi molekül bölümünün ketona oksidasyon potansiyelini ortadan kaldiracak; daha fazla metabolizmayi önyelecek ve glukuronidasyon gibi sekonder eliminasyon yolaklari için potansiyeli azaltacaktir. Bulus sahipleri, ayrica C3 disübstitüsyonunun genel etkisinin, genel PK parametrelerinin iyilestirilmesi ve bazi uygulamalarda oral ve/veya kronik olarak uygulanmasinda olusabilecek potansiyel toksisiteler ve yan etkilerin azaltilmasi gerektigini öngörmektedir. Burada tarif edilen bilesiklerin bir baska önemli özelligi, bir metil grubundan ziyade 019 pozisyonunda ("19- veya") bir hidrojenin bulunmasidir. 019-metil muadilleri, gelistirilmis çözünürlük gibi gelismis fiziksel özelliklere sahip olacaklardir: Bulus sahipleri, örnegin, AB halka sistemi cis yapilanmada oldugunda, çözünürlügün daha da arttirilmasini öngörürler.
Bu nedenle, bir yönüyle burada, Formül (l)'e ait 19-nor 03,3-disübstitüe CZ1-pirazolil steroidleri: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari saglanmaktadir; burada: = bir tekli veya ikili bagi temsil eder; R1 istege bagli olarak alkoksi veya bir ila iki halo grubu (örnegin floro) ile sübstitüe edilmis C1-s-alkildir; R2, hidrojen, halojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2.s alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.6 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs. skarbosiklil veya -ORAZ'dir, burada RA2 hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-s alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-5 karbosiklildir; R3a, hidrojen veya -ORA3'tür; burada RAS, hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-6 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis CZ-ß alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-5 karbosiklildir, ve R3b, hidrojendir; veya R3a ve R3b, bir okso (:0) grubu olusturmak için birlestirilir; R4a ve R4b'nin her bir örnegi, Cs ve C6 arasindaki tek bir bag olmasi durumunda bagimsiz bir sekilde hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-e alkil veya halojendir, daha sonra C5 ve R4a'daki hidrojenden her biri bagimsiz olarak alfa veya beta yapilanmasinda saglanir; ve R4b yoktur; R5, R6 ve R7”nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, halojen, -NOz, -CN, N(RG^)C(=O)N(RG^)2, -SRGA, -S(O)RGA, örnegin -S(=O)RG^, -S(=O)2RG^, - S(=O)2ORG^, -OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2,-N(RG^)S(=O)2RG^, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-e alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-6 karboksilil ya da sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6 üyeli heterosilildir; ve R5, R6 ve R7'den en az biri halojen (örn. -F, -Cl, -Br), N02, -CN, -ORGA, - OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6- alkildir (örnegin -CH3, -CH20H3, haloalkil, örnegin CFg), burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2-alkildir; ve RGA'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cm alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.6 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03.5 karbonilil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6- heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroaril, oksijene eklendiginde bir oksijen koruyucu grup, nitrojene eklendiginde nitrojen koruyucu gruptur veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis bir heterosilil veya heteroaril halkasi olusturmak üzere iki RGA grubu müdahale eden atomlarla birlikte alinir.
Formül (l)'e ait steroidler, alt-cinsleri ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari burada toplu olarak "mevcut bulusa ait bilesikler" olarak adlandirilir.
Baska bir yönüyle, mevcut bulusun bir bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren farmasötik bir bilesim saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda mevcut bulusa ait bilesik, farmasötik bilesimde etkili bir miktarda saglanir. Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun bilesigi terapötik olarak etkili bir miktarda saglanir. Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun bilesigi profilaktik olarak etkili bir miktarda saglanir.
Burada tarif edilen mevcut bulusa ait bilesikler, bazi uygulamalarda GABA modülatörleri olarak islev görür; örnegin GABAA reseptörünü pozitif veya negatif sekilde etkiler. Santral sinir sisteminin (CNS) uyarilabilirliginin modülatörleri olarak, GABAA reseptörünü modüle etme yetenekleriyle aracilik edilen bu bilesiklerin CNS aktivitesine sahip olmasi beklenir.
Bu nedenle, baska bir yönüyle, ihtiyaç duyan bir denekte CNS ile iliskili bir bozuklugun tedavi edilmesinde kullanilan yöntemlerde kullanim için yukaridaki bilesikler saglanmis olup, denege mevcut bulusun bir bilesiginin etkili bir miktarinin verilmesini içerir. Bazi uygulamalarda CNS ile ilgili bozukluk, bir uyku bozuklugu, bir ruh hali bozuklugu, bir sizofreni spektrum bozuklugu, bir konvülsif rahatsizlik, bir hafiza ve/veya kognisyon bozuklugu, bir hareket bozuklugu, bir kisilik bozuklugu, otizm spektrum bozuklugu, agri, travmatik beyin hasari, bir damar hastaligi, madde kullanimi bozuklugu ve/veya yoksunluk sendromu ve kulak çinlamasindan olusan gruptan seçilir. Bazi uygulamalarda bilesik, oral, subkütan, intravenöz veya intramüsküler olarak uygulanir.
Bazi uygulamalarda, bilesik kronik olarak uygulanir.
Diger amaçlar ve avantajlar, teknikte uzman kisilerce, takip eden Ayrintili Açiklama, Örnekler ve Istemler göz önüne alindiginda açikça görülecektir.
Tanimlar Kimyasal Tanimlar Spesifik fonksiyonel gruplarin ve kimyasal terimlerin tanimlari asagida daha ayrintili olarak açiklanmaktadir. Kimyasal elementler, Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, iç kapak bölümüne göre ve özel fonksiyonel gruplar genel olarak burada tarif edildigi gibi tanimlanmistir. Ek olarak, organik kimyanin genel prensiplerinin yani sira spesifik fonksiyonel molekül bölümleri ve reaktivite, Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987'de açiklanmaktadir.
Bir deger araligi Iistelendiginde, aralik içindeki her bir degeri ve alt araligin kapsamasi Asagidaki terimlerin, asagida sunulan anlamlara sahip olmasi amaçlanmistir ve bu bulusun tarifi ve amaçlanan kapsamini anlamada yararlidir. Bilesikleri, bu bilesikleri içeren farmasötik bilesimleri ve bu bilesikleri ve bilesimleri kullanma yöntemlerini kapsayabilecek bulusu tarif ederken, eger varsa, asagidaki terimler, aksi belirtilmedikçe asagidaki anlamlara sahiptir. Ayrica, burada tarif edildigi zaman, asagida açiklanan molekül bölümlerinin herhangi birinin, çesitli sübstitüentler ile sübstitüe edilebilecegi ve ilgili tanimlarin, asagida belirtildigi gibi kendi kapsami dahilinde bu tür sübstitüe edilmis molekül bölümlerini içerme amaçli oldugu anlasilmalidir. Aksi belirtilmedikçe, "sübstitüe edilmis" terimi, asagida belirtildigi gibi tanimlanacaktir. Ayrica "gruplar" ve "radikaller" terimlerinin burada kullanildiginda degistirilebilir kabul edilebilir. "Bir'i ve "bu" maddeleri, burada maddenin dilbilgisel nesnelerini bir veya birden fazla (diger bir deyisle en az bir) ifade etmek için kullanilabilir. Örnek olarak "bir analog" bir analog veya birden fazla analog anlamina gelir. hidrokarbon grubunun bir radikalini ifade eder. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 12 karbon atomuna ("Ci-12 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 10 karbon atomuna ("C1-1o alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 9 karbon atomuna ("C1.g alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 8 karbon atomuna ("CH; alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 7 karbon atomuna ("Cw alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 6 karbon atomuna ("düsük alkil" olarak da deginilen "01.6 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 5 karbon atomuna ("C1-5 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 4 karbon atomuna ("C1-4 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 3 karbon atomuna ("C1.3 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 ila 2 karbon atomuna ("Ci-2 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 1 karbon atomuna ("01 alkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkil grubu 2 ila 6 karbon atomuna ("C2.s alkil") sahiptir. CH; alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-bütil (C4), tert-bütil (C4), sek-bütil (C4) yer alir. . izo-bütil (C4), n- pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (Cs), neopentil (Cs), 3-metiI-2-butanil (Cs), tersiyer amil (Cs) ve n-heksil (Cs) bulunur. Alkil gruplarinin ilave örnekleri arasinda n-heptil (C7), n- oktil (Cs) ve benzeri yer alir. Aksi belirtilmedikçe, bir alkil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilir, diger bir deyisle, sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis alkil") veya bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis (bir "sübstitüe edilmis alkil"), örnegin 1 ila 5 sübstitüent, 1 ila 3 sübstitüent veya 1 sübstitüent ile sübstitüe edilmis olabilir. Bazi uygulamalarda alkil grubu, sübstitüe edilmemis 01.10 alkildir (ör., -CH3). Bazi uygulamalarda alkil grubu, sübstitüe edilmis 01-10 alkildir. Ortak alkil kisaltmalari arasinda Me(-CH3), Et(-CH2CH3), Burada kullanilan sekliyle "alkilen , alkenilen" ve "alkinilen", sirasiyla bir alkil, alkenil ve alkinil grubunun divalent bir radikalini ifade eder. Belirli bir "alkilen", "alkenilen" ve dogrusal karbon divalent zincirdeki karbonlarin araligina ya da sayisi ile ilgili oldugu anlasilmaktadir. "Alkilen", "alkenilen" ve "alkinilen" gruplari, burada tarif edildigi gibi bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis olabilir. edilmis veya sübstitüe edilmemis olabilen bir alkil grubuna karsilik gelir. Sübstitüe edilmemis alkilen gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metilen (-CH2-), Örnegin bir veya daha fazla alkil (metil) grubu ile sübstitüe edilmis Örnek teskil edenki sübstitüe edilmis alkilen gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sübstitüe edilmis metilen (-CH (CH3)-, (-C(CH3)2-), sübstitüe edilmis etilen (-CH(CH3)CH2-, - CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-) sübstitüe edilmis propilen (-CH(CH3) (örnegin 1, 2, 3 veya 4 karbon-karbon çift baglari) ve istege bagli olarak bir veya daha fazla karbon-karbon üçlü baglarina (ör., 1, 2, 3 veya 4 karbon-karbon üçlü baglari) ("Cz. alkenil") sahip bir düz zincirli veya dallanmis hidrokarbon grubunun bir radikalini, ifade eder. Bazi uygulamalarda alkenil, üçlü bag içermez. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 10 karbon atomuna ("C2.10 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 9 karbon atomuna 'C2-g alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 8 karbon atomuna “C2-a alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 6 karbon atomuna '02.6 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 7 karbon atomuna ( alkenil grubu 2 ila 5 karbon atomuna ("Cz-5 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 4 karbon atomuna ("Cz.4alkenil“) sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 ila 3 karbon atomuna ("C2-3 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkenil grubu 2 karbon atomuna ("02 alkenil") sahiptir. Bir veya daha fazla karbon- karbon çift bag, dahili (2-bütenil gibi) veya terminal (örnegin 1-butenil gibi) olabilir. 02.4 alkenil gruplarinin örnekleri arasinda etenil (Cz), 1-pr0penil (Cs), 2-propenil (C3), 1- bütenil (C4), 2-bütenil (C4), bütadienil (C4) ve benzeri yer alir. 02.6 alkenil gruplarinin örnekleri, yukarida bahsedilen 02-4 alkenil gruplarinin yani sira pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (Cs) ve benzerlerini içerir. Alkenilin ek örnekleri, heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (Cs) ve benzerlerini içerir. Aksi belirtilmedikçe, bir alkenil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis, diger bir deyisle sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis alkenil") veya bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir (bir "sübstitüe edilmis alkenil"), örnegin 1 ila 5 sübstitüent, 1 ila 3 sübstitüent veya 1 sübstitüent. Bazi uygulamalarda alkenil grubu, sübstitüe edilmemis 02.10 alkenildir. Bazi uygulamalarda alkenil grubu, 02-10 alkenil ile sübstitüe edilir. edilmis veya sübstitüe edilmemis bir alkenil grubunu ifade eder. Örnek teskil eden sübstitüe edilmemis divalent alkenilen gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, etenilen (-CH=CH-) ve propenilen (ör., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-) bulunur. Örnek teskil eden örnegin bir veya daha fazla alkil (metil) grubu ile sübstitüe edilmis sübstitüe edilmis alkenilen gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sübstitüe edilmis etilen (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), sübstitüe edilmis propilen (örnegin - CH=CH-,-C(CH3)2-CH=CH-, -CHz-C(CH3)=CH-, -CHz-CH=C(CH3)-) ve benzerleri (örnegin 1, 2, 3 veya 4 karbon-karbon üçlü baglar) ve istege bagli olarak bir veya daha fazla karbon-karbon çift baglarina (örnegin 1, 2, 3 veya 4 karbon-karbon çift baglari) ("C2-20 alkinil") sahip bir düz zincirli veya dallanmis hidrokarbon grubunun bir radikalini ifade eder. Bazi uygulamalarda alkinil herhangi bir çift bag içermez. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 10 karbon atomuna ("Cz.1oalkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 9 karbon atomuna ("C2-9 alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 8 karbon atomuna ("C2-s alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 7 karbon atomuna sahiptir ("C2-7 alkinil"). Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 6 karbon atomuna ("Cz-s alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 5 karbon atomuna ("C2-5 alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 4 karbon atomuna ("Cg.4alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 ila 3 karbon atomuna sahiptir ("Cz-3 alkinil"). Bazi uygulamalarda, bir alkinil grubu 2 karbon atomuna ("02 alkinil") sahiptir. Bir veya daha fazla karbon-karbon üçlü baglari dahili (2-butinil gibi) veya terminal (örnegin 1-bütinil gibi) olabilir. C2-4 alkinil gruplarinin örnekleri sinirlama olmaksizin etinil (02), 1-propinil (Ca), 2-propinil (Ca), 1-bütinil (C4), 2-bütinil (C4) ve benzerlerini içerir. C2-s alkenil gruplarinin örnekleri, yukarida bahsedilen 02.4 alkinil gruplarinin yani sira pentinil (C5), heksinil (C6) ve benzerlerini içerir. AIkinilin ek örnekleri, heptinil (C7), oktinil (C8) ve benzerlerini içerir. Aksi belirtilmedigi sürece, bir alkinil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak istege göre sübstitüe edilir, diger bir deyisle, bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis alkinil") veya sübstitüe edilmistir (bir sübstitüent. Bazi uygulamalarda alkinil grubu, sübstitüe edilmemis 02-10 alkinildir. Bazi uygulamalarda alkinil grubu, 02-10 alkinil ile sübstitüe edilmistir. edilmis veya sübstitüe edilmemis bir dogrusal alkinil grubunu ifade eder. Örnek teskil eden divalent alkinilen gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis etilen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis propinilen ve benzeri yer alir.
Burada kullanildigi sekliyle "heteroalkil" terimi, burada tanimlandigi gibi parent zincir içinde 1 veya daha fazla (örnegin 1, 2, 3 veya 4) heteroatomu (örnegin oksijen, kükürt, nitrojen) içeren bir alkil grubunu ifade eder, burada bir veya daha fazla heteroatom ana karbon zinciri içinde bitisik karbon atomlari arasina eklenir ve/veya bir veya daha fazla heteroatom bir karbon atomu ve parent molekül arasina, diger bir deyisle, baglanma noktasi arasina eklenir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 10 karbon atomuna ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heteroCi-1oalkil") sahip olan bir doymus grubu ifade eder. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 9 karbon atomuna ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heteroC1-galkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 8 karbon atomuna ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heteroCi-galkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 7 karbon atomuna ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heteroC1_ 7alkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 6 karbon atomuna ve 1, 2 veya 3 heteroatomuna ("heteroCm alkil") sahip bir gruptur.
Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 5 karbon atomuna ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heteroCi-5 alkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 4 karbon atomuna ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heteroC1.4 alkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 3 karbon atomuna ve 1 heteroatomuna ("heteroC1.3 alkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 ila 2 karbon atomuna ve 1 heteroatomuna ("heteroC1.2 alkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 1 karbon atomuna ve 1 heteroatomuna ("heteroCi alkil") sahip doymus bir gruptur. Bazi uygulamalarda bir heteroalkil grubu, 2 ila 6 karbon atomuna ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heteroC2.e alkil") sahip doymus bir gruptur. Aksi belirtilmedikçe, bir heteroalkil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis heteroalkil") veya bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe (bir "sübstitüe edilmis heteroalkil") edilmistir. Bazi uygulamalarda heteroalkil grubu, bir sübstitüe edilmemis heteroC1-10 alkildir. Bazi uygulamalarda heteroalkil grubu, bir sübstitüe edilmis heter0C1.1o alkildir.
Burada kullanildigi sekliyle "heteroalkenil" terimi, burada tanimlandigi gibi bir veya daha fazla (örnegin 1, 2, 3 veya 4) heteroatomu (örnegin oksijen, sülfür, nitrojen, boron, silikon, fosfor) içerdigi bir alkenil grubunu ifade eder, burada bir veya daha fazla heteroatom, parent karbon zinciri içinde bitisik karbon atomlari arasina eklenir ve/veya bir veya daha fazla heteroatom, bir karbon atomu ve parent molekül arasina, diger bir deyisle baglanti noktasi arasina eklenir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkenil grubu, 2 ila 10 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heter002- alkenil") sahip bir grubu ifade eder. Bazi uygulamalarda bir heteroalkenil grubu, 2 ila 9 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heter002-9 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir heteroalkenil grubu 2 ila 8 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna (“heteroCz-g alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkenil grubu 2 ila 7 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heter002.7 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkenil grubu 2 ila 6 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1, 2 veya 3 heteroatomuna ("heter002.s alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkenil grubu 2 ila 5 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heter002.5 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir heteroalkenil grubu 2 ila 4 karbon atomuna, en az bir çift baga ve Ior 2 heteroatomuna ("heteroC2-4 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir heteroalkenil grubu 2 ila 3 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1 heteroatomuna ("heter002-3 alkenil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkenil grubu 2 ila 6 karbon atomuna, en az bir çift baga ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heter002.e alkenil") sahiptir. Aksi belirtilmedikçe, bir heteroalkenil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis heteroalkenil") veya bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmistir (bir "sübstitüe edilmis heteroalkenil"). Bazi uygulamalarda heteroalkenil grubu, sübstitüe edilmemis bir heteroCz-1o alkenildir. Bazi uygulamalarda heteroalkenil grubu, sübstitüe edilmis bir heteroC2-10 alkenildir.
Burada kullanildigi sekliyle "heteroalkinil" terimi, burada tanimlandigi gibi bir veya daha fazla (örnegin 1, 2, 3 veya 4) heteroatomu (örnegin oksijen, kükürt, nitrojen. bor. silikon, fosfor) içeren bir alkinil grubunu ifade eder, burada bir veya daha fazla heteroatom, parent karbon zinciri içinde bitisik karbon atomlari arasina eklenir ve/veya bir veya daha fazla heteroatom, bir karbon atomu ve parent molekül arasina, diger bir deyisle baglanti noktasi arasina yerlestirilir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu, 2 ila 10 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heteroC2-1o alkinil") sahip bir grubu ifade eder. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 9 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heter002-g alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 8 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heteroCz-s alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 7 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1, 2, 3 veya 4 heteroatomuna ("heter002.7 alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 6 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1, 2 veya 3 heteroatomuna ("heteroC2-s alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 5 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heter0C2-5 alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 4 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heter002.4 alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 3 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1 heteroatomuna ("heteroC2-3 alkinil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroalkinil grubu 2 ila 6 karbon atomuna, en az bir üçlü baga ve 1 veya 2 heteroatomuna ("heteroC2-6 alkinil") sahiptir. Aksi belirtilmedikçe, bir heteroalkinil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis heteroalkinil") veya bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmistir (bir "sübstitüe edilmis heteroalkinil"). Bazi uygulamalarda heteroalkinil grubu, bir sübstitüe edilmemis heteroCz-1o alkinildir. Bazi uygulamalarda heteroalkinil grubu, sübstitüe bir heter0C2-1o alkinildir.
Burada kullanilan sekliyle "alkilen", "alkenilen", "alkinilen", "heteroalkilen", heteroalkenil ve heteroalkinil grubunun divalent bir radikalini belirtir. Belirli bir "alkilen", için bir dizi veya bir miktar karbon saglandiginda, araligin veya sayinin, lineer karbon divalent zincirdeki karbonlar araligi veya sayisini ifade ettigi anlasilir. “Alkilen", burada tarif edildigi gibi bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis olabilir. sifir heteroatomlara sahip olan bir monosiklik veya polisiklik (örnegin bisiklik veya trisiklik) 4n+2 aromatik halka sisteminin (örnegin siklik bir dizide paylasilan 6. 10 veya 14 'IT elektronuna sahip olan) bir radikalini belirtir. Bazi uygulamalarda. bir aril grubu alti halka karbon atomuna ("Ce aril", örnegin fenil) sahiptir. Bazi uygulamalarda, bir aril grubu on halka karbon atomuna ("Cio aril", örn. 1-naftil ve 2-naftil gibi naftil) sahiptir.
Bazi uygulamalarda, bir aril grubu, on dört halka karbon atomuna ("014 aril", örnegin antrasil) sahiptir. "Aril" ayrica, yukarida tanimlandigi gibi aril halkasinin, bir veya daha fazla karbosiklil veya heterosiklil grubu ile kaynastirildigi halka sistemlerini de içerir; buradaki radikal veya baglanti noktasi, aril halkasi üzerindedir ve bu gibi durumlarda, karbon atomlarinin sayisi aril halka sistemindeki karbon atomlarinin sayisini belirleyeme devam eder. Tipik aril gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere, asferentilen, asenaftilen, asefenantilen, antrasen, azulen, benzen, chrysen, koronen, fluoren, fluoren, heksasen, heksafen, heksalen, as-indasen, s-indasen, indanen, inden, naftalen, oktasen, oktafen, oktalen, ovalen, penta-2,4-dien, pentasen, pentalen, pentafen, perilen, fenalen, fenantren, piken, pleiaden, piren, pirrasen, rubisen, trifenilen ve trinaftalen içerir. Özellikle aril gruplari arasinda fenil, naftil, indenil ve tetrahidronaftil bulunur. Aksi belirtilmedigi sürece, bir aril grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilir, diger bir deyisle, sübstitüe edilmemis (bir "sübstitüe edilmemis aril") veya bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis (bir "sübstitüe edilmis aril") olabilir. Bazi uygulamalarda aril grubu sübstitüe edilmemis 05-14 arildir.
Bazi uygulamalarda aril grubu, Cts-14 aril ile sübstitüe edilir.
Bazi uygulamalarda bir aril grubu halo, Ci-Cg alkil, 01-03 haloalkil, siyano, hidroksi, C1- C3 alkoksi ve amino arasindan seçilen bir veya daha fazla grup ile sübstitüe edilir.
Temsili sübstitüe edilmis arillerin örnekleri asagidakileri içerir: burada, R56 ve R57'den birinin hidrojen ve R56 ve R57'den en az birinin her birinin bagimsiz olarak Ci-Cg alkil, Ci-Ca haloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, alkanoil, Ci-Cg alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino NR58COR59, SOzNR58R59, S-alkil, SOaIkiI, SOzalkil, Saril, SOaril, SOzarilden seçilebilir; veya R56 ve R57, istege bagli olarak, N, 0 veya 8 grubundan seçilen bir veya daha fazla heteroatom ihtiva eden, 5 ila 8 atomluk bir siklik halka (doymus veya doymamis) olusturmak üzere birlestirilebilir. R6° ve R“, bagimsiz olarak hidrojen, C1-C8 alkil, C1-C4 haloalkil, C3- C1osikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Ce-Cio aril, sübstitüe edilmis Ce-Cioaril, 5-10 üyeli heteroaril veya sübstitüe edilmis 5-10 üyeli heteroarildir.
Kaynastirilmis bir heterosiklil grubuna sahip diger temsili aril gruplari asagidakileri l` 7/1 J 1 /1 Y :1.` 1,/ s_ 2 burada her W, C(R65)2, NRGG, O ve S arasindan seçilir; ve her Y, karbonil, NRBG, O ve S arasindan seçilir; ve R66 bagimsiz olarak hidrojen, 01-08 alkil, Ca-Cio sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Cs-Cio aril ve 5-10 üyeli heteroarildir. heterosiklil halkasi ile ortak olan iki halkali karbona sahip bir aril anlamina gelir. sübstitüe edilmis bir aril grubu ile sübstitüe edilmis istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir alkil grubunu ifade eder. aromatik halka sisteminin (örnegin siklik bir dizide paylasilan 6 veya 10 'IT elektronuna sahip olan) halka karbon atomlarina ve aromatik halka sisteminde saglanan 1-4 halka heteroatomlarina sahip bir radikali belirtir, burada her heteroatom bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfür ("5-10 üyeli heteroaril") arasindan seçilir. Bir veya daha fazla nitrojen atomu içeren heteroaril gruplarinda, baglanma noktasi, bir degerligin izin verdigi sekilde bir karbon veya nitrojen atomu olabilir. Heteroaril bisiklik halka sistemleri, bir veya her iki halkada bir veya daha fazla heteroatom içerebilir. karbosiklil veya heterosiklil grubu ile kaynastirildigi halka sistemlerini kapsar. burada baglanma noktasi heteroaril halkasi üzerindedir ve bu gibi durumlarda, halka elemanlarinin sayisi heteroaril halka sisteminde halka elemanlarinin sayisini belirlemeye devam eder. "Heteroaril" ayrica yukarida tarif edildigi gibi heteroaril halkanin bir veya daha fazla aril grubu ile kaynastirildigi halka sistemlerini de içerir, burada baglanma noktasi ya aril ya da heteroaril halkasidir ve bu gibi durumlarda halka elemanlarinin sayisi kaynasmis (ariI/heteroaril) halka sistemindeki halka elemanlarinin sayisini belirlemeye devam eder. Bir halkanin bir heteroatom (örn. indoIiI, kinolinil, karbazolil ve benzerleri) içermedigi bisiklik heteroaril gruplarinda, baglanma noktasi her iki halkada olabilir, örnegin ya bir heteroatom tasiyan halka (örnegin 2-indolil) veya bir heteroatom içermeyen halka (örnegin 5-indolil).
Bazi uygulamalarda, bir heteroaril grubu, aromatik halka sisteminde saglanan halka karbon atomlarina ve 1-4 halka heteroatomlarina sahip olan 5-10 üyeli bir aromatik halka sistemi olup, burada her heteroatom bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden seçilir ("5-10 üyeli heteroaril"). Bazi uygulamalarda, bir heteroaril grubu, aromatik halka sisteminde saglanan halka karbon atomlarina ve 1-4 halka heteroatomlarina sahip olan bir 5-8 üyeli aromatik halka sistemi olup, burada her heteroatom bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden seçilir ("5- 8 üyeli heteroaril").
Bazi uygulamalarda, bir heteroaril grubu, aromatik halka sisteminde saglanan halka karbon atomlarina ve 1-4 halka heteroatomlarina sahip olan 5-6-üyeli bir aromatik halka sistemi olup, burada her heteroatom bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden seçilir ("5-6-üyeli heteroaril"). Bazi uygulamalarda, 5-6-üyeli heteroaril, bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen 1-3 halka heteroatomuna sahiptir. Bazi uygulamalarda, 5-6-üyeli heteroaril, bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen 1-2 halka heteroatomuna sahiptir. Bazi uygulamalarda, 5-6- üyeli heteroaril, nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen 1 halka heteroatomuna sahiptir. Bazi uygulamalarda bir heteroaril grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis, örn. sübstitüe edilmemis ("sübstitüe edilmemis heteroaril") veya bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmistir ("sübstitüe edilmis heteroaril"). Bazi uygulamalarda heteroaril grubu, sübstitüe edilmemis 5-14 üyeli heteroarildir. Bazi uygulamalarda heteroaril grubu, 5-14 üyeli heteroaril ile sübstitüe edilir.
Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 5-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin pirrolil, furanil ve tiyofenil içerir. Iki heteroatom içeren örnek teskil eden 5-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ve izotiazolil içerir. Üç heteroatom içeren örnek teskil eden 5-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin triazolil, oksadiazolil ve tiadiazolil içerir. Dört heteroatom içeren örnek teskil eden 5-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin. tetrazolil içerir.
Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 6-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin piridinil içerir. Iki heteroatom içeren örnek teskil eden ö-üyeli heteroaril gruplari sinirlama olmaksizin piridazinil, pirimidinil ve pirazinil içerir. Üç veya dört heteroatom içeren örnek teskil eden 6-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin sirasiyla triazinil ve tetrazinili içerir. Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 7-üyeli heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin, azepinil, oksepinil ve tiyepinil içerir. Örnek teskil eden ,6-bisiklik heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiyofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiyazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil ve purinil içerir. Örnek teskil eden 6,6-bisiklik heteroaril gruplari, sinirlama olmaksizin naftiridinil, pteridinil, kinolinil, izokinolinil, sinolinil, kuinoksalinil, ftalazinil ve kinazolinil içerir.
Temsili heteroarillerin örnekleri asagidakileri içerir: 1..' "1: .. x; N I "5." f l ;13211 Y." --. Y y burada her bir Y, karbonil, N, NR“, O ve S arasindan seçilir; ve R65 bagimsiz olarak hidrojen, Ci-Ca alkil, C3-C1o sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Cs-Cio aril ve 5-10 üyeli heteroarildir. bagli olarak sübstitüe edilmis bir heteroaril grubu ile sübstitüe edilmis, istege bagli olarak sübstitüe edilmis bir alkil grubuna refere eder. karbon atomuna ("C3-10 karbosiklil") ve sifir heteroatomlara sahip aromatik olmayan bir siklik hidrokarbon grubunun bir radikalini belirtir. Bazi uygulamalarda bir karbosiklil grubu, 3 ila 8 halka karbon atomuna ("Ca.a karbosiklil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir karbosiklil grubu, 3 ila 6 halka karbon atomuna ("Cs.s karbosiklil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir karbosiklil grubu, 3 ila 6 halka karbon atomuna ("Ca-6 karbosiklil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir karbosiklil grubu, 5 ila 10 halka karbon atomuna ("C5.10 karbosiklil") sahiptir. Örnek teskil eden 03.6 karbosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin, siklopropil (C3), siklopropenil (Ca), siklobütil (C4), siklobutenil (C4), siklopentil (C5), siklopentenil (C5), sikloheksil (Ce), sikloheksenil (Ce), sikloheksadienil (Cs) ve benzerlerini içerir. Örnek teskil eden C3-8 karbosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin, yukarida bahsedilen 03-6 karbosiklil gruplarinin yani sira sikloheptil (C7), sikloheptenil (C7), sikloheptadienil (C7), sikloheptatrienil (C7), siklooktil (Cs), siklooktil (Ca), bisikl0[2.2.1]heptanil (C7), bisiklo[2.2.2]0ktanil (Cs) ve benzerlerini içerir. Örnek teskil eden (33-10 karbosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin, yukarida belirtilen 03.8 karbosiklil gruplarinin yani sira siklononil (C9), siklononenil (Cg), siklodesil (Cm), siklodesenil (010), oktahidro-1H-indenil (Cg), dekahidronaftalenil (Cm), spir0[4.5]dekanil (Cm) ve benzerlerini içerir. Yukaridaki örneklerin gösterdigi gibi, bazi uygulamalarda, karbosiklil grubu ya monosiklik ("monosiklik karbosiklil") ya da bir bisiklik sistem ("bisiklik karbosiklil") gibi kaynasmis, köprülü ya da spiro-kaynasmis halka sistemi olup doymus ya da kismen doymamis olabilir. "Karbosiklil" ayrica yukarida tarif edildigi gibi karbosiklil halkasinin bir veya daha fazla aril veya heteroaril grubuyla birlestirildigi halka sistemlerini de içerir, burada baglanma noktasi karbosiklil halkasi üzerindedir ve bu gibi durumlarda, karbon atomu sayisi karbosiklik halka sistemindeki karbon sayisini belirlemeye devam eder. Bazi uygulamalarda bir karbosiklil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis, örn. sübstitüe edilmemis (bir edilmistir (bir "sübstitüe edilmis karbosiklil"). Bazi uygulamalarda karbosiklil grubu, sübstitüe edilmemis 03-10 karbosiklildir. Bazi uygulamalarda karbosiklil grubu, sübstitüe edilmis bir (33-10 karbosiklildir.
Bazi uygulamalarda "karbosiklil", 3 ila 10 halka karbon atomuna ("0340 sikloalkil") sahip olan bir monosiklik, doymus karbosiklil grubudur. Bazi uygulamalarda bir sikloalkil grubu, 3 ila 8 halka karbon atomuna ("Cs.g sikloalkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir sikloalkil grubu, 3 ila 6 halka karbon atomuna ("Ca.5 sikloalkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir sikloalkil grubu, 5 ila 6 halka karbon atomuna ("C5.6 sikloalkil") sahiptir. Bazi uygulamalarda bir sikloalkil grubu, 5 ila 10 halka karbon atomuna ("C5.10 sikloalkil") sahiptir. 05-6 sikloalkil gruplarinin örnekleri arasinda siklopentil (C5) ve sikloheksil (C5) bulunur. 03-6 sikloalkil gruplarinin örnekleri arasinda yukarida bahsedilen 05-5 sikloalkil gruplarinin yani sira siklopropil (Cs) ve siklobütil (C4) yer alir. 03.8 sikloalkil gruplarinin örnekleri, yukarida bahsedilen 03-6 sikloalkil gruplarinin yani sira sikloheptil (C7) ve siklooktil (Ca) içerir. Bazi uygulamalarda bir sikloalkil grubunun her bir örnegi bagimsiz olarak sübstitüe edilmemistir (bir "sübstitüe edilmemis sikloalkil") veya bir veya daha fazla sübstitüentle sübstitüe edilmistir (bir "sübstitüe edilmis sikloalkil"). Bazi uygulamalarda sikloalkil grubu, sübstitüe edilmemis 03.10 sikloalkildir. Bazi uygulamalarda sikloalkil grubu, 03-10 sikloalkil ile sübstitüe edilir. ve sülfürden seçildigi, halka karbon atomlarina ve 1 ila 4 halka heteroatomuna sahip 3- ila 10-üyeli aromatik olmayan halka sisteminin bir radikalini belirtir ("3-10 üyeli heterosiklil"). Bir veya daha fazla nitrojen atomu içeren heterosiklil gruplarinda, baglanma noktasi, bir degerligin izin verdigi sekilde bir karbon veya nitrojen atomu olabilir. Bir heterosiklil grubu, monosiklik olabilir ("monosiklik" heterosiklil") veya bisiklik bir sistem ("bisiklik heterosiklil“) gibi kaynasmis, köprülü veya spiro halka sistemi, ve doymus veya kismen doymamis olabilir. Heterosiklil bisiklik halka sistemleri, bir veya daha fazla halka içinde bir veya daha fazla heteroatom içerebilir. "Heterosiklil" ayrica yukarida tarif edildigi gibi heterosiklil halkasinin bir veya daha fazla karbosiklil grubu ile kaynastirildigi halka sistemlerini de içerir, burada baglanti noktasi ya karbosiklil ya da heterosiklil halkasi üzerinde ya da halka sistemlerindedir, burada, yukarida tanimlandigi gibi, heterosiklil halkasi bir veya daha fazla aril veya heteroaril grubu ile kaynastirilir, burada baglanma noktasi heterosiklil halkasi üzerindedir ve bu gibi durumlarda, halka üyelerinin sayisi heterosiklil halka sisteminde halka elemanlarinin sayisini belirlemeye devam eder. Bazi uygulamalarda heterosiklilin her bir örnegi bagimsiz olarak istege bagli olarak sübstitüe edilmis, örn. sübstitüe edilmemis (bir edilmistir (bir "sübstitüe edilmis heterosiklil"). Bazi uygulamalarda heterosiklil grubu, sübstitüe edilmemis 3-10 üyeli heterosiklildir. Bazi uygulamalarda heterosiklil grubu, 3- üyeli heterosiklil ile sübstitüe edilir.
Bazi uygulamalarda bir heterosiklil grubu, halka karbon atomlarina ve 1-4 halka heteroatomlarina sahip olan, her heteroatomun bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden seçildigi 5-10 üyeli aromatik olmayan bir halka sistemidir ("5-10 üyeli heterosiklil"). Bazi uygulamalarda bir heterosiklil grubu, halka karbon atomlarina ve 1-4 halka heteroatomuna sahip olan, 5-8 üyeli aromatik olmayan bir halka sistemidir, burada her heteroatom bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden ("5-8 üyeli heterosiklil") seçilir. Bazi uygulamalarda bir heterosiklil grubu, halka karbon atomlarina ve 1-4 halka heteroatomlarina sahip olan, 5-6-üyeli aromatik olmayan bir halka sistemidir, burada her heteroatom bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfürden ("5-6- üyeli heterosiklil") seçilir. Bazi uygulamalarda, 5-6-üyeli heterosiklil, bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen 1-3 halka heteroatomuna sahiptir. Bazi uygulamalarda, 5-6-üyeli heterosiklil, bagimsiz olarak nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen 1-2 halka heteroatomuna sahiptir. Bazi uygulamalarda, 5-6-üyeli heterosiklil, nitrojen, oksijen ve sülfür arasindan seçilen bir halka heteroatomuna sahiptir.
Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 3-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin azirdinil, oksiranil ve tiyorenil içerir. Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 4-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin azetidinil, oksetanil ve tietanil içerir.
Bir heteroatom Içeren örnek teskil eden 5-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropirrolil ve pirrolil-2,5-di0n içerir. Iki heteroatom içeren örnek teskil eden 5-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin, dioksolanil, oksasülfuranil, disülfuranil ve 0ksazolidin-2-on içerir. Üç heteroatom içeren örnek teskil eden 5-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin triazolinil, oksadiazolinil ve tiadiazolinil içerir. Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 6-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil ve tianil içerir. Iki heteroatom içeren örnek teskil eden 6-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin piperazinil, morfolinil, ditianil ve dioksanil içerir. Üç heteroatom içeren örnek teskil eden 6-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin, triazinanil, oksadiazinanil, tiadiazinanil, oksatiazinanil ve dioksazinanil içerir. Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 7-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin azepanil, oksepanil ve tiyepanil içerir. Bir heteroatom içeren örnek teskil eden 8-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin azosanil, okzantil ve tiyosanil içerir. Bir 06 aril halkasina kaynastirilan örnek teskil eden 5-üyeli heterosiklil gruplari (burada ayrica 5,6-bisiklik bir heterosiklik halka olarak adlandirilir), sinirlama olmaksizin indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil ve benzerlerini içerir.
Bir aril halkasina (6,6-bisiklik heterosiklik halka olarak da adlandirilir) kaynastirilan örnek teskil eden 6-üyeli heterosiklil gruplari, sinirlama olmaksizin tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil ve benzerlerini içerir.
Asagidaki görsel örneklerde heterosiklil gruplarinin özel örnekleri gösterilmektedir: burada her bir W, CR67, C(R67)2, NR”, O ve S arasindan seçilir; ve her bir Y NR“, O ve S arasindan seçilir; ve R67 bagimsiz olarak hidrojen, C1-Cs alkil, C3-C10 sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Cs-Cio aril, 5-10 üyeli heteroarildir. Bu heterosiklil halkalari istege bagli olarak asil, asilamino, asiloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, Sübstitüe edilmis amino, aminokarbonil (karbamoil veya amido), aminokarbonilamino, aminosülfonil, sülfonilamino, aril, ariloksi, azido, karboksil, siyano, sikloalkil, halojen, hidroksi, keto, nitro, tiyol, -S-alkil, -Saril, -S(O)-alkil, -S(O)-aril, -S(O) 2.alkil ve -S(O)2-arilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla grup ile Sübstitüe edilebilir. Sübstitüe eden gruplar arasinda, örnegin, Iaktam ve üre türevlerini saglayan karbonil veya tiyokarbonil bulunur.
Bir bilesik veya bir bilesik üzerinde bulunan bir grubu tanimlamak için kullanildiginda oksijen veya sülfür heteroatomu ile yer degistirdigini ifade eder. Hetero, alkil, örnegin heteroalkil, sikloalkil, örnegin heterosiklil, aril, örnegin heteroaril, sikloalkenil, örn. sikloheteroalkenil ve 1 ila 5 ve özellikle 1 ila 3 heteroatom içeren benzerleri gibi, yukarida tarif edilen hidrokarbil gruplarindan herhangi birine uygulanabilir. sübstitüe edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroarildir. "Alkanoil", Rzo'nin hidrojen disinda bir grup oldugu bir asil grubudur. Temsili asil gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, formiI(-CHO), asetil (-C(=O)CH3), sikloheksilkarbonil, sikloheksilmetiIkarbonil, benzoil (C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-Cs alkil, -C(O)-(CH2)t(Cs-C10 aril), - C(O)-(CH2)t(5-10üyeli heteroaril), -C(O)-(CH2)i(Ca-Cio sikloalkil) ve --C(O)-(CH2)t(4-1O üyeli heterosiklil) bulunur, burada t 0 ila 4 arasinda bir tamsayidir. Bazi uygulamalarda R“, halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis C1-Cs alkildir; veya C3-C1o sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Ce-Cio aril, arilalkil, 5-10 üyeli heteroaril veya heteroarilalkildir, bunlarin her biri, sübstitüe edilmemis Ci-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1- C4alkoksi, sübstitüe edilmemis Ci-C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis Ci-C4 haloalkoksi veya hidroksidir. bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis karbosiklil, sübstitüe edilmemis heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril veya burada tanimlandigi gibi sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroarildir, veya R22 bir amino koruyucu gruptur. Örnek teskil eden "asilamino" gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, formilamino, asetilamino, sikloheksilkarbonilamino, sikloheksilmetil- karbonilamino, benzoilamino ve benzilkarbonilamino yer alir. Özel örnek teskil eden NR24C(O)-(CH2)t(5-1O üyeli) heteroaril), -NR24C(O)-(CH2)t(Cg-C1ocycloalkil), and- NR24C(O)-(CH2)i(4-1O üyeli heterosiklil) yer alir, burada t 0 ila 4 arasinda bir tamsayidir ve R24, bagimsiz olarak H veya 01-03 alkili temsil eder. Bazi uygulamalarda R25, halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis H, Ci-Ca alkil; Cs-Cio sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Cs-Cio aril, arilalkil, 5-10 üyeli heteroaril veya heteroarilalkildir, her bir sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis Ci-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis C1- C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilir; ve Rze, halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis H, C1-Ca alkildir; C3-C10 sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, (Je-Cm aril, arilalkil, 5- üyeli heteroaril veya heteroarilalkildir, her biri sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkoksi veya hidroksil ile sübstitüe edilir; R25 ve R26'nin en az biri H degildir. sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroarildir. Temsili örnekler arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, formil, asetil, sikloheksilkarbonil, sikloheksilmetilkarbonil, benzoil ve benzilkarbonil yer alir. Bazi uygulamalarda R28, halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis heteroaril veya heteroarilalkil bulunur, her biri sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilir. edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroarildir. Özel alkoksi gruplari, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-bütoksi, tert-bütoksi, sek- butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi ve 1,2-dimetilbüt0ksidir. Özel alkoksi gruplari düsük alkoksidir, diger bir deyisle 1 ila 6 karbon atomu içerir. Diger özel alkoksi gruplari 1 ila 4 karbon atomuna sahiptir.
Bazi uygulamalarda R29, amino, sübstitüe edilmis amino, Cs-Clo aril, ariloksi, karboksil, siyano, C3-C10 sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, halojen, 5-10 üyeli heteroaril, hidroksil, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiyol, alkiI-S(O)-, ariI-S(O)-, alkil-S(O)2- ve ariI-S(O)2-*den olusan gruptan seçilen bir 1 veya daha fazla sübstitüente, örnegin 1 ila 5 sübstitüente ve özellikle 1 ila 3 sübstitüente, özellikle 1 sübstitüente sahip olan bir gruptur. Örnek teskil eden "sübstitüe edilmis alkoksi“ gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, -O-(CH2)I(Cö-C1o aril), -O-(CH2)t(5-1O üyeli heteroaril), -O-(CH2)i(Cg-C10 sikloalkil) ve -- O-(CH2)t(4-10 üyeli heterosiklil) bulunur, burada t, 0 ila 4 arasinda bir tam sayidir ve mevcut olan herhangi bir aril, heteroaril, sikloalkil veya heterosiklil grubu, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis Ci-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis C1- C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis Ci-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilebilir. Özel örnek teskil eden 'sübstitüe edilmis alkoksi' gruplari -OCF3, -OCHzcFs, -OCHzPh, -OCHz-siklopropiI,-OCH20H20H, ve -OCHzCHzNMe2'dIL R38 hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroaril veya bir amino koruyucu gruptur, R38'in en az biri hidrojen degildir. Bazi uygulamalarda her bir R38 bagimsiz olarak hidrojen, C1-Ca alkil, Cg-Cs alkenil, Cs-Ca alkinil, Ce-Cio aril, 5-10 üyeli heteroaril, 4-10 üyeli heterosiklil veya Ca-Cio sikloalkil veya halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis Ci-Cg alkil; halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis Ca-Ca alkenil; halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis Ca-Cs veya -(CH2)i(4-1O üyeli heterosiklil)'den seçilir, burada t, 0 ila 8 arasinda bir tamsayidir, her biri sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis Ci-C4hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis 01-04 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilir; veya her iki R38 grubu bir alkilen grubu olusturmak için birlestirilir. Örnek teskil eden "sübstitüe edilmis amino" gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak ila 4 arasinda bir tamsayidir, örnegin 1 veya 2'dir, her R39 bagimsiz olarak H veya C1- C3 alkili temsil eder; ve mevcut olan herhangi bir alkil grubu, halo, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis amino veya hidroksi ile sübstitüe edilebilir; ve mevcut herhangi bir aril, heteroaril, sikloalkil veya heterosiklil grubu, sübstitüe edilmemis Ci-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis Ci-C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilebilir. Süpheye yer birakmamak için, "sübstitüe edilmis amino" terimi, asagida tanimlandigi gibi alkilamino, sübstitüe edilmis alkilamino, alkilarilamino, sübstitüe edilmis alkilarilamino, arilamino, sübstitüe edilmis arilamino, dialkilamino ve sübstitüe edilmis dialkilamino gruplarini içerir. Sübstitüe edilmis amino, hem mono-sübstitüe edilmis amino hem de disübstitüe edilmis amino gruplarini kapsar. ifade eder, burada her bir R62 bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkinil, sübstitüe edilmemis karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroaril veya bir amino koruyucu gruptur, burada Röz'nin en az biri bir hidrojen degildir. Bazi uygulamalarda R52, H, Ci-Cs alkil, Ca-Cio sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Ce-Cio aril, aralkil, 5-10 üyeli heteroaril ve heteroaralkilden seçilir; her biri halo veya hidroksi ile sübstitüe edilmis 01- C8 alkil; veya C3-C1o sikloalkil, 4-10 üyeli heterosiklil, Ca-Cm aril, aralkil, 5-10 üyeli heteroaril veya heteroaralkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1-C4alk0ksi, sübstitüe edilmemis C1- C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1-C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilir; en az bir R62 H degildir. Örnek teskil eden "sübstitüe edilmis karbamoil" gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, C(O) NR64-Ci-Ca alkil, -C(O)NR64-(CH2)t(Cs-C1o aril), -C(O)N64- heterosiklil) bulunur, burada t 0 ila 4 arasinda bir tamsayidir, her R64 bagimsiz olarak H veya Ci-Ca alkili temsil eder ve mevcut olan herhangi bir aril, heteroaril, sikloalkil veya heterosiklil grubu, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkil, halo, sübstitüe edilmemis C1-C4 alkoksi, sübstitüe edilmemis C1-C4 haloalkil, sübstitüe edilmemis C1- C4 hidroksialkil veya sübstitüe edilmemis Ci-C4 haloalkoksi veya hidroksi ile sübstitüe edilebilir. uygulamalarda, halo grubu, floro veya klorodur. ifade eder. Tipik sikloalkilalkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere, siklopropilmetil, siklobütilmetil, siklopentilmetil, sikloheksilmetil, sikloheptilmetil, siklooktilmetil, siklopropiletil, siklobütiletil, siklopentiletil, sikloheksiletil, sikloheptiletil ve siklooktiletil ve benzerlerini içerir. radikalini ifade eder. Tipik heterosiklilalkil gruplari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirrolidinyiletil, piperidiniletil, piperazinyiletil, morfoliniletil ve benzeri yer alir. sistemleri içeren bir tekli siklik halka veya çoklu yogunlastirilmis halkalara sahip, ve en az bir ve özellikle de 1 ila 2 olefinik doymamislik bölgelerine sahip olan, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis karbosiklil grubunu ifade eder. Bu gibi sikloalkenil gruplari, örnek olarak, sikloheksenil, siklopentenil, siklopropenil ve benzerleri gibi tekli halka yapilarini içerir. sikloalkenil halkasina aromatiklik kazandirmak üzere olefinik doymamisliga sahip olan iki halkali karbon atomuna sahip olan bir sikloalkenili ifade eder. piperidin (örn. 2-piperidinil, 3-piperidinil ve 4-piperidinil), pirolidin (örnegin 2-pirrolidinil ve 3-pirrolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin ve N-metil piperazin gibi N-alkil piperazinler dahil en az bir nitrojen atomu içeren 4- ila 7- üyeli aromatik olmayan siklik bir grup anlamina gelir. Özel örnekler azetidin, piperidon ve piperazonu içerir.
Burada tanimlandigi gibi alifatik, alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril gruplari istege bagli olarak sübstitüe edilir (örnegin "sübstitüe edilmis" veya " sübstitüe edilmemis" alifatik, “"sübstitüe edilmis" veya "sübstitüe edilmemis" alkil, sübstitüe edilmemis" alkinil, "sübstitüe edilmis" veya " sübstitüe edilmemis" karbosiklil, sübstitüe edilmemis" aril veya "sübstitüe edilmis" veya " sübstitüe edilmemis" heteroaril grubu). Genel olarak, “istege bagli olarak" ifadesi ile kullanilan veya kullanilmayan veya nitrojen atomu), örn. bir sübstitüent gibi bir izin verilebilir sübstitüentle sübstitüe edildigi anlamina gelir, örnegin sübstitüsyon üzerine, yeniden düzenleme, siklizasyon, eleme ya da baska reaksiyonlar gibi, kendiliginden transformasyona ugramayan bir bilesik gibi, bir stabil bilesik ile sonuçlanan bir sübstitüent. Aksi belirtilmedikçe, pozisyonunda bir sübstitüente sahiptir ve herhangi bir belirli yapidaki birden fazla konum sübstitüe edildiginde sübstitüent, her pozisyonda ayni veya farklidir. "Sübstitüe edilmis" teriminin, burada tarif edilen sübstitüentlerin herhangi biri de dahil olmak üzere, stabil bir bilesigin olusumu ile sonuçlanan. organik bilesiklerin izin verilen tüm sübstitüentler ile sübstitüe edilmesini kapsadigi düsünülmektedir. Mevcut bulus, stabil bir bilesige ulasmak için bu tür tüm kombinasyonlari tasarlar. Bu bulusun amaçlari için, nitrojen gibi heteroatomlar, heteroatomlarin degerliklerini karsilayan ve stabil bir molekül bölümün olusumu ile sonuçlanan, burada tarif edildigi gibi hidrojen sübstitüentlerine ve/veya herhangi bir uygun sübstitüente sahip olabilir. Örnek teskil eden karbon atomu sübstitüentleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, halojen, CN, -NO2, -N3, -SOzH, -SOaH, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, - N(Rbb)3*X', -N(ORc°)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRCC, -C(=O)Raa, -COzH, -CHO, -C(OR°°)2, - S(=O)Raa, -OS(=O)Raa,-Si(Raa)3, -OSI(Raa)s -C(=S)N(Rbb)z, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, ve 5-14 üyeli heteroaril bulunur, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 Rdd grubu ile sübstitüe veya bir karbon atomu üzerindeki iki geminal hidrojeni :0, :8, =NN(Rbb)2, grubu ile yer degistirir. heteroaril arasindan seçilir veya iki Raa grubu, bir 3-14 üyeli heterosiklil veya 5- 14 üyeli heteroaril halkasi olusturmak üzere birlestirilir, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 Rdd grubu ile sübstitüe edilir; Rbb'nin her bir örnegi, bagimsiz olarak, hidrojen, -OH, -ORaa,-N(R°°)2, -CN, - 14 aril ve 5-14 üyeli heteroaril arasindan seçilir veya iki Rbb grubu bir 3-14 üyeli heterosiklil veya 5-14 üyeli heteroaril halkasi olusturmak üzere birlestirilir, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 Rddgrubu ile sübstitüe edilir; heteroaril arasindan seçilir veya iki RCC grubu, bir 3-14 üyeli heterosiklil veya 5- 14 üyeli heteroaril halkasi olusturmak üzere birlestirilir, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 R“ grubu ile sübstitüe edilir; Rdd'nin her bir örnegi, bagimsiz olarak, halojen, -CN, -NOz, -N3,-SOzH, -SOaH, - SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree,-P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, 01-6 alkil, aril, 5-10 üyeli heteroaril arasindan seçilir, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril, bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 Rgg grubu ile sübstitüe edilir, veya iki geminal Rdd sübstitüenti, = 0 veya = Slyi olusturmak üzere birlestirilebilir; Ree'nin her bir örnegi, bagimsiz olarak, 01-6 alkil, C1-6alloalkil, Czealkenil, C2- arasindan seçilir, burada her alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroarilin bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 Rgg grubu ile sübstitüe edilir; R"'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, 01-5 alkil, Cm, perhaloalkil, C2-e heteroaril arasindan seçilir veya iki R"grubu bir 3-14 üyeli heterosiklil veya 5-14 üyeli heteroaril halkasi olusturmak üzere birlestirilir, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya Rgg grubu ile sübstitüe edilir; ve Rgg'nin her bir örnegi, bagimsiz olarak, halojen, , -CN, -N02, -N3, -SOzH, - alkil), -NH(OH), -SH, -SC1.5 alkil, -SS(Cq.6 alkil), -C(=O)(C1.e alkil), -COzH, - CO2(C1-e alkil), -OC(=O)(Ci.s alkil), -ocoz(ci.s alkil). -C(=O)NH2, -C(=O)N(Ci-6 alkil)2,-OC(=O)NH(C,- NHCO2(C1-s alkil), -NHC(=O)N(C1.s alkil)2, -NHC(=O)NH(Ci-e alkil), C(=NH)N(C1.e alkil)2, -C(=NH)NH(Ci-s alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(Ci_ alkil)2,-OC(NH)NH(Ci-e alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1.5 alkil)2, NHC(=NH)NH2,-NH802(C1-6 alkil), -sozN(Ci.6 alkil)2, -SOzNH(C1.s alkil), alkil)3, -OSI(C1-6 alkil)3-C(=S)N(C1.s alkil)2, C(=S)NH(Ci.e alkil), C(=S)NH2, - C(=O)S(Ci-e alkil), -C(=S)SCi.s alkil, -SC(=S)SC1.s alkil, -P(=O)2(C1-e alkil), salloalkil, Czealkenil, Czsalkinil, C3-1o-karbosiklil, 05-10 aril, 3-10 üyeli heterosiklil, -10 üyeli heteroarilden seçilir; veya iki geminal Rgg sübstitüenti, = 0 veya = S'yi olusturmak üzere birlestirilebilir; burada X bir karsi iyondur.
Bir "karsi iyon" veya "anyonik karsi iyon", elektronik nötrlügün muhafaza edilmesi için bir katyonik kuatemer amino grubu ile iliskili negatif yüklü bir gruptur. Örnek teskil eden karsi iyonlar arasinda halojenür iyonlari (örn. F-, CI-, Br-, I-), N03', CIO4', OH', H2PO4', HSO4', sülfonat iyonlari (örnegin Metansülfonat, triflorometansülfonat, p-tolüensülfonat, benzensülfonat), 10-kamf0r sülfonat, naftalen-2-sülfonat, naftalen-i-sülfonik asit-5- sülfonat, etan-1-sülf0nik asit-2-sülf0nat ve benzeri) ve karboksilat iyonlari (örnegin asetat, etanoat, propanoat) benzoat, gliserat, Iaktat, tartrat, glikolat ve benzeri) bulunur.
Nitrojen atomlari, bir degerligin izin verdigi sekilde sübstitüe edilebilir veya sübstitüe edilemez ve birincil, ikincil, üçüncül ve dördüncül nitrojen atomlarini içerir. Örnek nitrojen atomu sübstitüentleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, hidrojen, -OH, -ORaa, - 14 üyeli heterosiklil , 06.14 aril ve 5-14 üyeli heteroaril içerir veya bir nitrojen atomuna bagli iki RCC grubu, bir 3-14 üyeli heterosiklil veya 5-14 üyeli heteroaril halkasi olusturmak üzere birlestirilir, burada her bir alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, heterosiklil, aril ve heteroaril bagimsiz olarak 0, 1, 2, 3, 4 veya 5 R“1 grubu ile sübstitüe edilir ve Raa, Rbb, RCC ve Rdd yukarida tanimlandigi gibidir.
Bu ve diger örnek niteligindeki sübstitüentler, Detayli Açiklama, Örnekler ve istemlerde daha ayrintili olarak açiklanmaktadir. Bulusta, herhangi bir sekilde, sübstitüentlerin yukaridaki örnek listesinin herhangi bir sekilde sinirlandirilmasi amaçlanmamaktadir.
Diger tanimlar tahris, alerjik tepki ve benzeri olmaksizin insan ve diger hayvanlarin dokulari ile temas halinde kullanim için uygun olan tuzlari ifade eder ve makul bir fayda/risk orani ile orantilidir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, teknolojide iyi bilinmektedir. Örnegin Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19'da farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ayrintili olarak tarif eder. Burada tarif edilen bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, uygun inorganik ve organik asitler ve bazlardan türetilenleri içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir, toksik olmayan asit ilaveli tuzlarin örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, sülfürik asit ve perklorik asit gibi inorganik asitlerle veya asetik asit, oksalik asit, maleik asit, tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit veya malonik asit gibi organik asitlerle veya iyon degisimi gibi teknikte kullanilan baska yöntemler kullanilarak olusturulan bir amino grubunun tuzlaridir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda adipat, aljinat, askorbat, aspartat, benzensülfonat, benzoat, bisülfat, borat, bütirat, kamptorat, kamforsülfonat, sitrat, siklopentanepropionat, diglukonat, dodesilsülfat, etansülfonat, format, fumarat, glukoheptonat, gliserofosfat, glukonat, hemisülfat, heptanoat, heksanoat, hidroiyodür, 2-hidroksi-etansülfonat, laktobionat, Iaktat, Iaurat, lauril sülfat, malat, maleat, malonat, metansülfonat, 2-naftalensülf0nat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persülfat, 3- fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propiyonat, stearat, süksinat, sülfat, tartrat, tiyosiyanat, p-tolüensülfonat, undekanoat, valerat tuzlari ve benzerleri bulunur. Uygun bazlardan türetilen tuzlar, alkali metal, alkali toprak metali, amonyum ve N+(C1'4alkil)4 tuzlarini içerir. Temsili alkali veya toprak alkali metal tuzlari, sodyum, kabul edilebilir tuzlar, uygun oldugunda, toksik olmayan amonyum, kuaterner amonyum ve halojenür, hidroksit, karboksilat, sülfat, fosfat, nitrat, düsük alkil sülfonat ve aril sülfonat gibi karsit iyonlar kullanilarak olusturulan amin katyonlari içerir.
Uygulamanin gerçeklestirilmesi düsünülen bir "denek", insanlar ile sinirli olmamakla birlikte (örnegin herhangi bir yas grubunun bir erkek veya disi, örn. bir pediatrik denek (örn. bebek, çocuk, ergen) veya yetiskin denek (Örnegin genç yetiskin, orta yasli yetiskin veya yasli yetiskin)) ve/veya diger insan olmayan hayvanlar, örn. primatlar gibi (örnegin sinomolgus maymunlari, rhesus maymunlari) memeliler, sigirlar, domuzlar, atlar, koyunlar, keçiler, kemirgenler, kediler ve / veya köpekler. Bazi uygulamalarda, denek bir insandir. Bazi uygulamalarda denek, insan olmayan bir hayvandir. "Insan", Hastalik, bozukluk ve durum burada birbirinin yerine kullanilmaktadir.
Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe "tedavi etmek", “tedavi etme" ve bozuklugun ve durumun ciddiyetini azaltan veya hastaligin, bozuklugun ve durumun ilerlemesini geciktiren veya yavaslatan ("terapötik tedavi") bir eylemi ve ayni zamanda, bir denegin hastalik, bozukluk veya durumdan muzdarip olmadan meydana gelen bir eylemi ("profilaktik tedavi") kapsar.
Genel olarak bir bilesigin "etkili bir miktari", arzu edilen biyolojik tepkinin ortaya çikarilmasi için yeterli bir miktari ifade eder. Bu teknikte uzman kisiler tarafindan takdir edilecegi gibi, burada tarif edilen bir bilesigin etkili miktari, arzu edilen biyolojik son nokta, bilesigin farmakokinetigi, tedavi edilen hastalik, uygulama sekli, denegin yasi ve sagligi ve bu gibi faktörlere bagli olarak degisebilir. Etkili bir miktar, terapötik ve profilaktik tedaviyi kapsamaktadir.
Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe, bir bilesigin "terapötik olarak etkili bir miktari", bir hastalik, bozukluk veya durumun tedavisinde bir terapötik fayda saglamak veya hastalik, bozukluk veya durumla iliskili bir veya daha fazla semptomu geciktirmek veya en aza indirmek için yeterli bir miktardir. Bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktari, tek basina veya hastalik, bozukluk veya durumun tedavisinde terapötik bir fayda saglayan baska terapilerle kombinasyon halinde bir miktar terapötik ajan anlamina gelir. "Terapötik olarak etkili miktar" terimi, genel terapiyi gelistiren, semptomlari veya hastalik ve durumun nedenlerini azaltan veya önleyen veya baska bir terapötik ajanin terapötik etkinligini arttiran bir miktari kapsayabilir.
Burada kullanildigi haliyle ve aksi belirtilmedikçe bir bilesigin "profilaktik olarak etkili bir miktari", bir hastalik, bozukluk veya durumu veya hastalik. bozukluk veya durumla iliskili bir veya daha fazla semptomun önlenmesi veya tekrarlanmasinin önlenmesi için yeterli bir miktardir. Bir bilesigin profilaktik olarak etkili bir miktari, tek basina veya hastalik, bozukluk veya durumun önlenmesinde profilaktik bir yarar saglayan diger maddelerle kombinasyon halinde bir terapötik madde miktari anlamina gelir. "Profilaktik olarak etkili miktar" terimi, genel profilaksiyi gelistiren veya baska bir profilaktik ajanin profilaktik etkinligini arttiran bir miktari kapsayabilir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi SEKILLER 1-52, burada tarif edilen örnek teskil eden bilesiklerin temsili 1H NMR spektrumunu göstermektedir Bulusun Bazi Uygulamalarinin Detayli Açiklamasi Burada tarif edildigi gibi mevcut bulus, Formül (l)'e ait 19-nor C3,3-disübstitüe 021- pirazolil nöroaktif steroidleririi: R4** (I) ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini saglamaktadir; 3 bir tekli veya ikili bagi temsil eder; R1 istege bagli olarak alkoksi veya bir ila iki halo grubu (örnegin floro) ile sübstitüe edilmis C1-s-alkildir; R2, hidrojen, halojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2.s alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.6 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs. skarbosiklil veya -ORAZ'dir, burada RA2 hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-s alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-5 karbosiklildir; R3a, hidrojen veya -ORA3'tür; burada RAS, hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-6 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis CZ-ß alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03.5 karbosiklildir, ve R3b, hidrojendir; veya R3a ve R3b, bir okso (:0) grubu olusturmak için birlestirilir; R4a ve R4b'nin her bir örnegi, Cs ve C6 arasindaki tek bir bag olmasi durumunda bagimsiz bir sekilde hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-e alkil veya halojendir, daha sonra C5 ve R4a'daki hidrojenden her biri bagimsiz olarak alfa veya beta yapilanmasinda saglanir; ve R4b yoktur; R5, R6 ve R7”nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, halojen, -NOz, -CN, S(=O)2ORG^, -OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2,-N(RG^)S(=O)2RG^, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-e alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-6 karboksilil ya da sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6 üyeli heterosilildir; ve R5, R6 ve R7'den en az biri halojen (örn. -F, -Cl, -Br), N02, -CN, -ORGA, - OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6- alkildir (örnegin -CH3, -CH20H3, haloalkil, örnegin CFg), burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2-alkildir; ve RGA'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cm alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.6 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03.5 karbonilil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6- heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroaril, oksijene eklendiginde bir oksijen koruyucu grup, nitrojene eklendiginde nitrojen koruyucu gruptur veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis bir heterosilil veya heteroaril halkasi olusturmak üzere iki RGA grubu müdahale eden atomlarla birlikte alinir.
Yukarida belirtilen açiklamaya dayanarak, Formül (l)'a ait steroidlerin, bilesigin A/B halka sisteminin cis (Formül (lA)'da temin edildigi gibi) oldugu, burada bilesigin A/B halka sistemi, trans (Formül (IB)`de temin edildigi gibi) oldugu ve burada bilesigin B halkasinin, bir Cs-Cs çift bagi içerdigi (Formül (IC)'de saglandigi gibi) 3,3-sübstitüe edilmemis 19-n0r nöroaktif steroidleri: (1-0, ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini kapsadigi anlasilmaktadir. Örnek R1 C1-5alkil gruplari, sübstitüe edilmemis metil (C1), etil (Cz), n-propil (Ca), izopropil (Cs), n-bütil (C4), tert-bütil, (C4), sec-bütil (C4), izo-bütil (C4), n-pentil (C5), 3- pentanil (C5), amil (Cs), neopentil (C5), 3-metiI-2-bütanil ( C5), tersiyer amil (C5), n-heksil (C5), bir veya iki floro grubu ile sübstitüe edilmis C1-5 alkil (örnegin, -CHzF, CHF2 veya difloroetil), bir veya iki kloro grubu ile sübstitüe edilmis 01-5 alkil (örnegin, -CH2CI, - CHCI2) ve alkoksi gruplariyla sübstitüe edilmis 01.5 alkil (örnegin -CH200H3 ve - CH20CH2CH3) içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Bazi uygulamalarda R1, Me, Et, n- Pr, n-Bu, i-Bu, florometil, klorometil, diflorometil, difloroetil, metoksimetil, metoksietil veya etoksimetildir.
Bazi uygulamalarda R1, sübstitüe edilmemis C1-3 alkildir, örnegin R1, -CH3, -CH2CH3 veya -CH2CHzCH3'tür.
Bazi uygulamalarda R1, bir veya iki flor atomu ile sübstitüe edilmis Cm alkildir; örnegin R1, -CH2F veya -CHFz'diL CH20CH2CH2CH3 formülüne sahip bir R1 grubu temin etmek için burada RM, -CH3, - CH20H3 veya -CH2CH2CH3'tür.
Burada genel olarak tanimlandigi gibi, R2 hidrojen, halojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-6 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-5 karbosiklil veya -ORAZ'dIr, burada RAZ, hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-6 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-s alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-3 karbosiklildir.
Bazi uygulamalarda R2, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, R2 halojen, örnegin floro, kloro, bromo veya iyododur. Bazi uygulamalarda, R2 floro veya klorodur. Bazi uygulamalarda R2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-ealkil. örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-ealkildir. Örnegin, bazi uygulamalarda, R2 istege bagli olarak halo (örnegin bromo, kloro, floro (diger bir deyisle, -CH2F, -CHF2, -CF3 formülüne sahip bir R2 grubunu saglayacak sekilde) ile sübstitüe edilmis C1-salkildir. Bazi uygulamalarda veya -OCH20H2CH3 formülüne sahip bir R2 grubunu saglar. Bazi uygulamalarda R2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.6 alkenildir, Bazi uygulamalarda R2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-6 alkinil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.3alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03.4alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-ealkinildir. Bazi uygulamalarda R2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-6 karbosiklil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-4karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5 karbosiklil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs-skarbosiklildir. Bazi uygulamalarda R2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklobütildir. Bazi uygulamalarda R2, -CH3, -CH2CH3, -CH20H20H3 veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropildir. Bazi uygulamalarda R2 - ORAZ'dir. Bazi uygulamalarda, RA2 hidrojendir. Bazi uygulamalarda RAZ, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis alkil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-ealkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil, veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-5alkildir. Bazi uygulamalarda RAZ, hidrojen, -CH3, - OCHzCHzCHs formülüne sahip bir R2 grubunu saglar. Bazi uygulamalarda, R2 alfa yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir. Bazi uygulamalarda, R2 beta yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Burada genel olarak tanimlandigi gibi R”, hidrojen veya -ORA3`tür; buradaki RA3, hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-8 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs-s karboksilildir ve R3”, hidrojendir; veya R3a ve R”, bir okso(= 0) grubu olusturmak için birlestirilir.
Bazi uygulamalarda, hem R3?i hem de R3b'nin her ikisi de hidrojendir.
Bazi uygulamalarda Rsa ve Rsb, bir okso(=O) grubu olusturmak için birlestirilir.
Bazi uygulamalarda R“, -ORA3'tür ve R“, hidrojendir. Bazi uygulamalarda R3a'nin - ORA3, R3a'nin alfa veya beta yapilandirmasindadir. Bazi uygulamalarda R3a, -ORA3'tür, R3a, alfa yapilandirmasindadir. Bazi uygulamalarda R3a, -ORA3'tür, R3a, beta yapilandirmasindadir. Bazi uygulamalarda, RA3 hidrojendir. Bazi uygulamalarda RA3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.ealkil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci.2alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs-ealkildir. Bazi uygulamalarda, RA3 hidrojen, -CH3,-CH2CH3, veya -CH20H20H3'tür, diger bir deyisle - OH, -OCH3, -OCH2CH3, veya -OCH2CHzCH3 formülüne sahip bir R33 grubunu sunar.
Burada genel olarak tanimlandigi gibi, Rda ve R4b'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.s alkil veya halojendir; eger CS ve C6 arasindaki ----- Cö'te bir tekli bag ise, R4a'nin her biri bagimsiz bir sekilde alfa veya beta yapilandirmasinda saglanir ve R4b yoktur.
Bazi uygulamalarda 2, bir tekli bagdir, R4a'dan en az biri ve R“, hidrojendir. Bazi uygulamalarda :, bir tekli bagdir, R4a ve R4b'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6 alkil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1- zalkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ca -4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs-ealkildir. Bazi uygulamalarda ----- bir tekli bagdir, R4a'dan ve R“dan en az biri, Cialkil, örnegin -CH3 veya -CFgitür. Bazi uygulamalarda 2, bir tekli bagdir, R4a'dan ve R4bidan en az biri, halojen, örnegin florodur.
Bazi uygulamalarda :, bir tekli bagdir ve R4ai ve R4b'nin her ikisi de hidrojendir. Bazi uygulamalarda :, bir tekli bagdir ve her ikisi de R461 ve R4b'nin bagimsiz olarak sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.6 alkil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-2 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-salkil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-5alkildir. Bazi uygulamalarda :, bir tekli bagdir ve R“ ve R4b'nin her ikisi de bagimsiz olarak C1- alkil, örnegin -CH3 veya -CF3'IÜF. Bazi uygulamalarda ----- , bir tekli bagdir ve R46 ve R4b'nin her ikisi de halojen, örnegin florodur.
Bazi uygulamalarda, burada ----- bir tekli bagi temsil eder, R48 alfa yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir. Bazi uygulamalarda, burada ----- tek bir bagi temsil eder, R4a beta yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda :, bir çift bagdir ve R“, hidrojendir. Bazi uygulamalarda :bir çift bagdir ve R4a sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-5 alkil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ca.4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5. ealkildir. Bazi uygulamalarda, 2 bir çift bagdir ve R“ C1 alkildir, örnegin -CH3 ya da - CFg'tür. Bazi uygulamalarda, 2 bir çift bagdir bir çift bagdir ve R“ halojen, örnegin florodur.
R5, R5 ve R7 gruplari Burada belirtilen R5, R6 ve R7'nin tercih edilen degerlerinin tümü, mevcut bulusun formülünün sartlarina tabidir, diger bir deyisle, bu gruplarin hangi degerlerini varsayilirsa varsayilsin, bunlardan en az biri halojendir (örnegin -F, -CI, -Br), N02, CN, - OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-s-alkildir (örn. -CH3, -CH2CH3, haloalkil, örnegin CF3), burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2-alkildir.
Burada genel olarak tanimlandigi gibi, R5, Rö ve R7'nin her örnegi bagimsiz olarak hidrojen, halojen, -NOz, -CN, -ORGA, -N(RG^)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORG^, -OC(=O)RG^, - N(RG^)C(=O)N(RG^)2, -SRGA, -S(O)RG^, örnegin S(=O)RG^, -S(=O)2RG^, -S(=O)2ORG^,- OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2, -N(RG^)S(=O)2RG^, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-8 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-5alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cm alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-5 karboksilil ya da sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6- üyeli heterosilil; Ayrica burada genel olarak tanimlandigi gibi, RGA'nin her örnegi bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2.e> alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-e alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-e karbosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6- üyeli heterosilil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroaril, oksijene eklendiginde bir oksijen koruyucu grup, nitrojene eklendiginde nitrojen koruyucu gruptur veya iki RGA grubu, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis bir heterosilil veya heteroaril halkasi olusturmak için müdahale eden atomlarla birlikte alinir. Bazi uygulamalarda, RGA'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cm alkil (örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ci-2alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cz-3alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Ca-4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil, veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5.salkil), sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroarildir. Bazi uygulamalarda, her bir RGA örnegi hidrojen, -CH3, -CH20H3 veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis fenildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri hidrojendir. Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den en az ikisi hidrojendir. Bazi uygulamalarda, sübstitüe edilmemis bir pirazolil saglamak için R5, R6 ve R7'nin tümü hidrojendir.
Mevcut bulusa göre, R5, R6 ve R7'den en az biri hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Burada kullanildigi üzere, bir R5, R6 ve R7 "hidrojen olmayan sübstitüent", R5, R6 ve R7'nin hidrojen olmadigi, ancak halojen, -NOz, -CN, -ORGA, -N(RG^)2, -C(=O)RG^, - S(=O)2N(RG^)2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.s-alkil oldugu anlamina gelir, burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-2-alkildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri, halojen, örnegin floro, bromo, iyodo veya klorodur. Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den biri halojendir. Bazi uygulamalarda R5, halojen, örnegin floro, bromo, iyodo veya klorodur. Bazi uygulamalarda R6, halojen, örnegin floro, bromo, iyodo veya klorodur. Bazi uygulamalarda R7, halojen, örnegin floro, bromo, iyodo veya klorodur. Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den en az biri -NOz'dir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri -NOz'dir. Bazi uygulamalarda, R5 -NOz'dir. Bazi uygulamalarda R6, -NOz'din Bazi uygulamalarda R7, -NOz'din Bazi uygulamalarda R5, RG ve R7'den en az biri -CN'dir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri -CN'dir. Bazi uygulamalarda R5, -CN'dir. Bazi uygulamalarda R6, -CN'dir.
Bazi uygulamalarda R7, -CN'dir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri -ORGA, örnegin RGA, -CH3 veya CFg'tür. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri -ORGA, örnegin -OCH3 veya - OCFa'IÜl'. Bazi uygulamalarda, R5 -ORGA, örnegin, - OCH3 veya -OCF3'tür. Bazi uygulamalarda, R'5 -ORGA'dir. Bazi uygulamalarda R7, -ORGA, örnegin -OCH3 veya - OCFs'tür.
Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den en az biri -N (RG^)2'dir, örn. RGA CH3 veya CFg'tür. Bazi uygulamalarda, R5, Rß ve R7'den biri -N(RG^)2, örnegin -N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda R5, -N(RG^)2, örnegin -N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda R6, -N(RG^)2, örnegin -N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda, R7 -N(RG^)2, örnegin -N(CH3)2'dir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri -C(=O)RGA veya -C(=O)ORG^, örnegin RGA, -CH3 veya CFa'tür. Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den biri -C(=O)ORG^, örnegin C(= O)CH3, veya -C(=O)CHzCH3`tür. Bazi uygulamalarda R5, -C(=O)ORG^, örnegin C(= 0)Ci-i3 veya -C(=O)CH2CH3'tür. Bazi uygulamalarda R6, -C(=O)ORG^, örnegin C(= O)CH3, veya -C(=O)CH2CH3'tür. Bazi uygulamalarda R7, --C(=O)ORG^, örnegin C(= O)CH3, veya -C(=O)CHgCH3'tür. Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den biri - C O)ORGA, örnegin C(= O)CH3, veya -C(=O)CH20H3'tür. Bazi uygulamalarda R5, C O)ORG^, örnegin C(= O)CH3, veya C=-( O)CHzCH3'tür. Bazi uygulamalarda R6, C O)ORG^, örnegin C(= O)CH3, veya -C=( O)CH20H3'tür. Bazi uygulamalarda R7, C O)ORG^, örnegin C(= O)CH3, veya -C(= O)CH20H3'tür.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri -OC(=O)RG^, -OC(=O)ORG^, veya OC(=O)N(RG^)2'dir, örn. burada RGA, hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.s alkildir (örnegin -CH3 veya -CF3). Bazi uygulamalarda R5, R8 ve R7'den biri --OC(=O)RG^, örnegin -OC(=O)CH3'tÜr. Bazi uygulamalarda R5, -OC(=O)RG^, örnegin -OC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R6, -OC(=O)RG^, örnegin - OC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R7, -OC(=O)RG^, örnegin -OC(=O)CH3,tür. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri -OC(=O)RGA, örnegin -OC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R5, -OC(=O)RG^, örnegin -OC(=O)CH3”tür. Bazi uygulamalarda, R6 - OC(=O)RG^, örnegin -OC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R7, -OC(=O)RG^, örnegin - OC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R5, Rß ve R7'den biri -OC (= 0) N (RGA) 2, örnegin -OC (= 0) NHCH3 veya -OC (= 0) N (CHB) 2'dir. Bazi uygulamalarda R5, - OC(=O)N(RG^)2,örn.,-OC(=O)NHCH3 veya -OC(=O)N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda R5, --OC(=O)N(RG^)2, örn.,-OC(=O)NHCH3 veya -OC(=O)N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda R7, -OC(=O)N(RG^)2, örn.,-OC(=O)NHCH3 veya -OC(=O)N(CH3)2'dir.
Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den en az biri -N(RG^)C(=O)RG^, -N(RG^)C(=O)ORG^, veya -N(RG^)C(=O)N(RG^)2'dir, örn. burada RGA, hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-6alkildir (örnegin -CH3 veya -CF3). Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri -N(RG^)C(=O)RG^, örnegin -NHC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R5, - N(RGA)C(=O)RG^, Örnegin -NHC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R6, -N(RG^)C(=O)RG^, Örnegin -NHC(=O)CH3'Iür. Bazi uygulamalarda R7, -N(RGA)C(=O)RGA, örnegin - NHC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri --N(RG^)C(=O)RG^, örnegin -NHC(=O)CH3'tür. Bazi uygulamalarda R5, N(RG^)C(=O)ORG^, örnegin - NHC(=O)OCH3'tür. Bazi uygulamalarda R6, N(RG^)C(=O)ORG^, örnegin - NHC(=O)OCH3'tür. Bazi uygulamalarda R7, N(RG^)C(=O)ORG^, örnegin - NHC(=O)OCH3'tür. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den biri - N(RG^)C(=O)N(RG^)2, örnegin -NHC(=O)NH2 veya -NHC(=O)N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda R5, -N(RG^)C(=O)N(RG^)2, örnegin -NHC(=O)NH2 veya - NHC(=O)N(CH3)2'dIr. Bazi uygulamalarda R6, -N(RG^)C(=O)N(RG^)2, örnegin - NHC(=O)NH2 veya -NHC(=O)N(CH3)2'dir. Bazi uygulamalarda R7, - N(RG^)C(=O)N(RG^)2, örnegin -NHC(=O)NH2 veya -NHC(=O)N(CH3)2”dir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri SRGA, -S(O)RG^, S(=O)2RG^, - S(=O)2ORG^, -OS(=O)2RG^, veya -S(=O)2N(RGA)2'dir, örn. burada RGA, -CH3 veya CFg'tür. Bazi uygulamalarda R5, R5 ve R7'den biri -SRGA, örn. -SCHÃIÜTÂ Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den biri -S(O)RG^`dir, örnegin -S(=O)RG^, örnegin, S(=O)CH3, -S(=O)CF3'tür. Bazi uygulamalarda. R5, R'5 ve R7'den biri -8 (= 0) 2RGA, örnegin -8 (= 0) ZCH3, -S (= 0) 2CF3'tür. Bazi uygulamalarda R5, -SRGA, örnegin - SCHa, -SCF3; -S(O)RG^, örnegin -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RG^, örnegin - S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3'tür. Bazi uygulamalarda R6, -SRGA, örnegin -SCH3, -SCFs: - S(O)RG^, örnegin S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, örnegin -S(=O)2CH3- S(=O)RG^'dir, örnegin ., -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RG^, örnegin -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3'dir.
Bazi uygulamalarda, R5. R6 ve R7'den biri S(=O)2ORG^'dir. Bazi uygulamalarda R5, - S(=O)2ORG^, örnegin S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3'tür. Bazi uygulamalarda R5- S(=O)2ORG^, örnegin S(=O)2OCH3, -S(=O)zoCF3'tür. Bazi uygulamalarda R7, - R7'den biri -S(=O)2ORG^'dir. Bazi uygulamalarda R5, S(=O)2ORG^, örnegin S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3'tür. Bazi uygulamalarda R6, S(=O)2ORG^, örnegin S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3'tür. Bazi uygulamalarda R7, S(=O)2ORG^, örnegin S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3'tür. Bazi uygulamalarda, R5, R6 ve R7'den biri - S(=O)2N(RG^)2'dir. Bazi uygulamalarda, RS-S(=O)2N(RG^)2'dir. Bazi uygulamalarda R6, S(=O)2N(RG^)2'dir. Bazi uygulamalarda R7, -S(=O)2N(RG^)2'dir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-ealkil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.2alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Czealkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs.4alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-6alkildir. Örnek teskil eden C1.5alkil gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-bütil (C4), tert-bütil (C4), sec-bütil (C4), izo-bütil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-bütanil (C5) edilmis C ve alkoksi gruplariyla sübstitüe edilmis C1-s alkil (örnegin -CHzOCHa ve -CH20CH2CH3). Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7`den en az biri sübstitüe edilmis C1-5 alkildir, örnegin R5, R6 ve R7'den en az biri haloalkil, alkoksialkil veya aminoalkildir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, florometil, klorometil, diflorometil, triflorometil, trifloroetil, difloroetil, 2,2,2-trifl0r0-1,1-dimetiI-etil, metoksimetil, metoksietil veya etoksimetildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-5 alkenil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cz-3alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-4alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkenil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-aalkenildir.
Bazi uygulamalarda R5, R5 ve R7'den en az biri, alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil veya hidroksil içeren gruptan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis etenil (Cz), propenil (C3) veya butenildir (C4)'dir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri, alkil, halo, haloalkil, alkoksialkil veya hidroksi ile sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis etenil, propenil veya butenildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis CZ-G alkinil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Czgalkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-4alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C5-5alkinildir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri alkil, halo, haloalkil (örn. CF3), alkoksialkil, sikloalkil (Örnegin siklopropil veya siklobütil) veya hidroksil ile sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis etinil, propinil veya butinildirdir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-4 karbosiklil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3- 4karbosiklil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C4-5karbosiklil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs-skarboksiklildir. Bazi uygulamalarda R5, R5 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil ya da sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklobütildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6- üyeli heterosilil, örnegin sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3-4 üyeli heterosilil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 4-5 üyeli heterosilil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 5-6 üyeli heterosilildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe halojendir; burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2 alkildir (örnegin Hidrojen olmayan sübstitüentler olarak örnek teskil eden R5, R6 ve R7 kombinasyonlari burada ele alinmistir. Örnegin, bazi uygulamalarda, formül CZl-pirazolil burada R5, R6 ve R7lnin her biri, burada tanimlandigi gibi hidrojen olmayan sübstitüentlerdir.
Bazi uygulamalarda, formül C21-pirazolil asagidaki formüle sahip bir di-sübstitüe pirazolil halkasidir: .5' _ 52.5 burada R5, R6 ve R7, burada tanimlandigi gibi hidrojen olmayan sübstitüentlerdir.
Bazi uygulamalarda, formül 021-pirazolil R5, R6 ve R7'nin her birinin burada tanimlandigi gibi hidrojen olmayan sübstitüentler oldugu bir tri-sübstitüe edilmis pirazolil halkasidir.
Bazi Uygulamalarin Çesitli Kombinasyonlari Bazi uygulamalarin çesitli kombinasyonlari, burada ayrica ele alinmaktadir. Örnegin, burada Rz'nin hidrojen veya hidrojen olmayan alfa sübstitüenti oldugu bazi uygulamalarda, Formül (l-A1), (l-B1) veya (l-C1)'e ait bir steroid: veya (l-Cll, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda R1, -CH3, -CH2CH3,-CH2F, -CHF2 veya CH20CH3'tür. Bazi uygulamalarda R2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHzCH2CH3, -CH3, -CHzcHg, - CH20H20H3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro veya klorodur.
Bazi uygulamalarda, R38 ve R3b'nin her ikisi de hidrojendir. Bazi uygulamalarda, R3** ve R3b =O (okso) olusturmak üzere birlestirilir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içerir, burada R4a hidrojen, floro, -CH3 veya-CFg'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir CS-Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-C6 çift bagi içermez, burada R43 ve R4b'nin her ikisi - CH3 veya -CFs'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir CS-Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, florodur. Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-C6 çift bagi içermez, burada, R4a hidrojen olmayan bir sübstitüent ve R4b hidrojendir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, CZ1-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis CRG^, -CN, -N02 veya halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2 alkildir (örnegin -CH3, -CF3).
Bazi uygulamalarda, R2 hidrojen veya hidrojen olmayan bir beta sübstitüenttir, burada Formül (l-A2), (l-B2) veya (l-Cz)'e ait bir steroid: veya (I'CZL veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda R1, -CH3, -CH2CH3,-CH2F, -CHF2 veya CHgocHg'tür. Bazi uygulamalarda R2, -OH, -OCHs, -OCHzCHa, -OCHzCHzCHs, -CHs, -CHzcHa, - CH20H20H3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro veya klorodur.
Bazi uygulamalarda, RSa ve R3b'nin her ikisi de hidrojendir. Bazi uygulamalarda, R3a ve R3b =O (okso) olusturmak üzere birlestirilir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-CG çift bagi içerir, burada R4a hidrojen, floro, -CH3 veya-CFs'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir 05-06 çift bagi içermez, burada R48 ve R4b'nin her ikisi, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi - CHa veya -CFs'tün Bazi uygulamalarda Halka B, bir CS-Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, florodur. Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-C6 çift bagi içermez, burada, R4** hidrojen olmayan bir sübstitüent ve R4b hidrojendir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, CZ1-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis RG^, -CN, -N02 veya halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-2 alkildir (örnegin -CH3, -CF3).
Bazi uygulamalarda R3a, hidrojen veya hidrojen olmayan bir alfa sübstitüenttir ve R“, hidrojendir, burada Formül (l-A3), (l-B3) veya (l-C3)'e ait bir steroid: veya (I'C3), veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda R1, -CH3, -CH2CH3,-CH2F, -CHF2 veya CH20CH3'IÜF. Bazi uygulamalarda R2, -OH, -OCHa, -OCH20H3, -OCHzCHzCH3, -CH3, -CH2CH3, - CH20H20H3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro veya klorodur.
Bazi uygulamalarda, R2 alfa yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, R2 beta yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-C6 çift bagi içerir, burada R43 hidrojen, floro, -CH3 veya-CFs'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir C5-Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içermez, burada R4&i ve R4b'nin her ikisi -CH3 veya -CF3'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir CS- Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, florodur. Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içermez, burada, R4a hidrojen olmayan bir sübstitüent ve R4b hidrojendir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis RG^, -CN, -N02 veya halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2 alkildir (örnegin Bazi uygulamalarda R3a, hidrojen veya hidrojen olmayan bir beta sübstitüenttir ve R3b, hidrojendir, burada Formül (l-A4), (I-B4) veya (l-C4)'e ait bir steroid: i` [-ÄJI R" ll'ßh veya (I-C4), veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda R1, -CH3, -CH20H3,-CH2F, -CHF2 veya CHzOCH3'IÜl'. Bazi CH2CH2CH3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro veya klorodur.
Bazi uygulamalarda, R2 alfa yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, R2 beta yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-Cö çift bagi içerir, burada R4a hidrojen, floro, -CH3 veya-CFg'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir 05-06 çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi -CH3 veya -CFg'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir C5- C6 çift bagi içermez, burada R4&` ve R4b'nin her ikisi, florodur. Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-C6 çift bagi içermez, burada, R4a hidrojen olmayan bir sübstitüent ve R4b hidrojendir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis RG^, -CN, -N02 veya halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2 alkildir (örnegin Bazi uygulamalarda, R3a ve R3b bir okso grubu olusturmak üzere birlestirilir, burada Formül (l-A5), (I-B5) veya (l-C5)'e ait bir steroid: veya (LGS), veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda R1, -CH3, -CH2CH3,-CH2F, -CHFzveya CHzOCHs'tür. Bazi uygulamalarda R2, -OH, -OCHs, -OCHzCHg, -OCH2CH2CH3, -CHs, -CH2CH3, - CH20H2CH3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro veya klorodur.
Bazi uygulamalarda, R2 alfa yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, R2 beta yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içerir, burada R48 hidrojen, floro, -CH3 veya-CFg'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir 05-06 çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir CS-Cö çift bagi içermez, burada R43 ve R4b'nin her ikisi -CH3 veya -CF3'IÜF. Bazi uygulamalarda Halka B, bir C5- Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi, florodur. Bazi uygulamalarda, Halka B bir CS-CG çift bagi içermez, burada, R4a hidrojen olmayan bir sübstitüent ve R4b hidrojendir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis RG^, -CN, -NOz veya halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.2 alkildir (örnegin Bazi uygulamalarda R4a, hidrojen olmayan bir sübstitüentdir, burada Formül (l-A6) veya (l-B6)'ya ait bir steroid: il-.\(›) veya RA" l. l-Bbl veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda R1, -CH3, -CH2CH3,-CH2F, -CHF2 veya CH20CH3'tür. Bazi uygulamalarda R2, -OH, -OCHs, -OCH2CH3, -OCHzCHzCHs, -CH3, -CHzcHs, - CH20H20H3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro veya klorodur.
Bazi uygulamalarda, R2 alfa yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, R2 beta yapilandirmasinda hidrojen olmayan bir sübstitüenttir.
Bazi uygulamalarda, Halka B bir C5-C6 çift bagi içerir, burada R48 hidrojen, floro, -CH3 veya-CFs'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir CS-Cö çift bagi içermez, burada R48 ve R4b'nin her ikisi, hidrojendir. Bazi uygulamalarda, Halka B bir CS-Cö çift bagi içermez, burada R4a ve R4b'nin her ikisi -CH3 veya -CFg'tür. Bazi uygulamalarda Halka B, bir C5- C6 çift bagi içermez, burada R461 ve R4b'nin her ikisi, florodur. Bazi uygulamalarda, Halka B bir 05-06 çift bagi içermez, burada, R48 hidrojen olmayan bir sübstitüent ve R4b hidrojendir. Bazi uygulamalarda, C21-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, CZ1-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir.
Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2 alkildir (örnegin Bazi uygulamalarda, R4a hidrojen olmayan bir sübstitüentdir, burada Formül (l-A6) veya (l-B6)'ya ait bir steroid: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda, CZ1-pirazolil halka, mono-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda, CZ1-pirazolil halka di-sübstitüe edilmis bir pirazolildir. Bazi uygulamalarda R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis CRG^, -CN, -N02 veya halojendir, burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2 alkildir (örnegin -CHa, -CF3).
Bazi uygulamalarda Formül (I)'e sahip bir steroid, asagidakilerden olusan gruptan: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilir.
Bazi uygulamalarda Formül (l)'e ait bir steroid, asagidakilerden olusan gruptan: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilir.
Bazi uygulamalarda Formül (I)'e ait bir steroid, asagidakilerden olusan gruptan ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilir.
Bazi uygulamalarda Formül (l)'e ait bir steroid, asagidakilerden olusan gruptan: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilir.
Bazi uygulamalarda Formül (l)'e ait bir steroid, asagidakilerden olusan gruptan: 38-13 88-12 59-11 83-15 88-14 ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilir.
Farmasötik Bilesim/er Baska bir yönüyle, bulus, bu bulusa ait bir bilesik ("aktif içerik" olarak da bilinir) ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyandan olusan bir farmasötik bilesim saglar.
Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim etkin bir miktarda aktif içerik içerir. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim, aktif içerigin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir.
Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim profilaktik olarak etkili bir miktarda aktif içerik içerir. Burada saglanan farmasötik bilesimler, bunlarla sinirli olmamak üzere oral (enteral) uygulama, parenteral (enjeksiyon yoluyla) uygulama, rektal uygulama, transdermal uygulama, intradermal uygulama, intratekal uygulama, subkütan (SC) uygulama, intravenöz (IV) uygulama, intramüsküler (IM) uygulama ve intranazal uygulama dahil olmak üzere çesitli yollarla uygulanabilir.
Genel olarak, burada saglanan bilesikler etkili bir miktarda uygulanirlar. Fiilen uygulanan bilesigin miktari tipik olarak, tedavi edilecek kosulu, seçilen uygulama yolunu, uygulanan fiili bilesigi, bireysel hastanin yasini, kilosunu ve yanitini, hastanin semptomlarinin ciddiyeti ve benzerlerini içeren ilgili durumlar isiginda, bir doktor tarafindan belirlenir.
Bir CNS bozuklugunun baslangicini önlemek için kullanildiginda, burada saglanan bilesikler, yukarida açiklanan dozaj seviyelerinde, tipik olarak tavsiye üzerine ve hekimin gözetimi altinda, rahatsizligi gelistirme için risk altinda olan bir hastaya uygulanacaktir. Belirli bir rahatsizligi gelistirme için risk altinda olan denekler, genellikle, aile öyküsünde bu rahatsizliga sahip olanlari veya rahatsizligi gelistirme konusunda özellikle duyarli olduklari genetik testler veya taramalarla tespit edilenleri Burada saglanan farmasötik bilesimler ayrica kronik olarak da uygulanabilir ("kronik uygulama"). Kronik uygulama, bir bilesigin veya farmasötik bilesiminin, örnegin 3 ay, 6 ay, 1 yil, 2 yil, 3 yil, 5 yil vb. gibi uzun bir süre boyunca uygulanmasina karsilik gelir veya süresiz olarak örnegin denegin hayatinin geri kalani için devam ettirilebilir. Bazi uygulamalarda, kronik uygulamanin, kanda, örnegin uzun süre boyunca terapötik pencerede sabit bir bilesik seviyesi saglamasi amaçlanmaktadir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, çesitli dozaj yöntemleri kullanilarak da verilebilir. Örnegin, bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim örnegin kandaki bilesigin konsantrasyonunu etkili bir seviyeye yükseltmek için bir bolus olarak verilebilir. Bolus dozunun yerlestirilmesi, vücutta arzu edilen aktif içerigin sistemik seviyelerine baglidir, örnegin bir intramüsküler ya da sübkutan bolus dozu, aktif içerigin yavasça salinmasina izin verirken, bir damar dogrudan damarlara (örn. lV damla ile), kandaki aktif içerigin konsantrasyonunu etkili bir seviyeye hizla yükselten çok daha hizli bir uygulama saglar.
Baska uygulamalarda farmasötik bilesim, denek gövdesinde aktif bilesenin kararli durum konsantrasyonunun korunmasini saglamak için örnegin lV damla yoluyla sürekli bir infüzyon halinde uygulanabilir. Ayrica, yine de baska uygulamalarda, farmasötik bilesim ilk olarak bir bolus dozu olarak ve ardindan sürekli infüzyon olarak uygulanabilir.
Oral uygulamaya yönelik bilesimler, hacimli sivi çözeltiler veya süspansiyonlar veya hacimli tozlar formunda olabilir. Bununla birlikte, daha yaygin olarak, bilesimler dogru dozlamayi kolaylastirmak için birim dozaj formlarinda sunulur. "Birim dozaj formlari" terimi, insan denekler ve diger memeliler için birlesik dozajlar olarak uygun fiziksel olarak ayri birimler anlamina gelir; her birim, uygun bir farmasötik eksipiyan ile birlikte arzu edilen terapötik etkiyi üretmek üzere hesaplanan önceden belirlenmis bir miktarda aktif içerik içerir. Tipik birim dozaj formlari, kati bilesimler durumunda önceden doldurulmus, önceden kaplanmis, sivi bilesimlerin siringalarini veya haplar, tabletler, kapsüller veya benzerlerini içerir. Bu tür bilesimlerde bilesik genellikle küçük bir bilesendir (agirlik olarak yaklasik %0.1 ila yaklasik %50 veya tercihen yaklasik %1 ila yaklasik %40), geri kalani çesitli vehiküller veya ekspisiyanlardir ve arzu edilen dozajin olusturulmasina yardimci olan islem yardimcilari formundadir.
Oral dozajda, günde bir ila bes ve özellikle iki ile dört ve tipik olarak üç oral doz, temsili rejimlerdir. Bu dozaj modellerini kullanarak, her bir doz, burada yaklasik 0.01 ila yaklasik 20 mg/kg bilesik saglanir, tercih edilen dozlarda her biri yaklasik 0.1 ila yaklasik 10 mg/kg ve özellikle yaklasik 1 ila yaklasik 5 mg/kg saglanir.
Transdermal dozlar genellikle, genel olarak agirlik olarak yaklasik %001 ila yaklasik , tercihen agirlik olarak yaklasik %01 ila yaklasik %20, tercihen agirlik olarak %01 ila yaklasik %20, agirlik olarak yaklasik %01 ila yaklasik %10 ve daha fazla tercihen agirlik olarak yaklasik %05 ile yaklasik %15 arasinda degisen bir miktarda, enjeksiyon dozlari kullanilarak elde edilenlere benzer veya daha düsük kan seviyeleri saglayacak sekilde seçilir.
Enjeksiyon dozu seviyeleri, yaklasik 1 ila yaklasik 120 saat ve özellikle de 24 ila 96 saat boyunca, yaklasik 0.1 mg/kg/saat ila en az 10 mg/kg/saat arasindadir. Yeterli sabit durum seviyelerinin elde edilmesi için yaklasik 0.1 mg/kg ila yaklasik 10 mg/kg veya daha fazla bir ön yükleme bolusu da uygulanabilir. 40 ila 80 kg insan hasta için maksimum toplam dozun yaklasik 2 g/günü asmasi beklenmemektedir.
Oral uygulamaya uygun sivi formlari, tamponlar, süspanse edici ve dagitici maddeler, renklendiriciler, tat vericiler ve benzerleri ile uygun bir sulu veya susuz vehikül içerebilir.
Kati formlar, örnegin, asagidaki içeriklerin herhangi birini veya benzer yapidaki bilesikleri içerebilir: mikrokristalli selüloz, sakiz kitre veya jelatin gibi bir baglayici; nisasta veya Iaktoz gibi bir eksipiyan, aljinik asit, Primogel veya misir nisastasi gibi bir ayristirma ajani; magnezyum stearat gibi bir kayganlastirici; kolloidal silikon dioksit gibi bir yaglayici; sukroz veya sakarin gibi bir tatlandirici madde; veya nane, metil salisilat veya portakal aromasi gibi bir Iezzetlendirici.
Enjekte edilebilir bilesikler tipik olarak enjekte edilebilir steril salin veya fosfat tamponlu salin veya teknikte bilinen baska enjekte edilebilir eksipiyanlara dayanmaktadir. Daha önce oldugu gibi, bu tür bilesimlerdeki aktif bilesik tipik olarak küçük bir bilesendir, geri kalan kismi enjekte edilebilir eksipiyan ve benzeridir, genellikle agirlik olarak yaklasik Transdermal bilesimler tipik olarak aktif bilesenleri içeren topikal bir merhem veya krem seklinde formüle edilir. Bir merhem olarak formüle edildiginde, aktif içerikler tipik olarak bir parafinik veya suyla karisabilen bir merhem bazi ile birlestirilir. Alternatif olarak, aktif içerikler, örnegin su içinde bir yag kremasi bazli bir krem halinde formüle edilebilir. Bu tür transdermal formülasyonlar teknikte iyi bilinmektedir ve genellikle aktif içeriklerin veya Formülasyonun stabilitesinin dermal penetrasyonunu arttirmak için ilave içerikler içerir. Bu gibi bilinen tüm transdermal formülasyonlar ve içerikler, burada saglanan kapsam dahilindedir. Burada saglanan bilesikler ayrica bir transdermal cihaz tarafindan da uygulanabilir. Buna göre, transdermal uygulama, rezervuar veya gözenekli membran tipinde veya bir kati matris çesidinde bir yama kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Oral olarak uygulanabilir, enjekte edilebilir veya topikal olarak uygulanabilir bilesimler için yukarida tarif edilen bilesenler sadece temsilidir. Diger teknikler ve isleme teknikleri ve benzerleri, Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania'da belirtilmistir.
Mevcut bulusa ait bilesikler, sürekli salim formlarinda veya sürekli salim ilaç uygulama sistemlerinden de uygulanabilir. Temsili sürekli salim maddelerinin bir açiklamasi Remington's Pharmaceutical Sciences'da bulunabilir.
Mevcut bulus ayrica, mevcut bulusun bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir formülasyonlari ile de ilgilidir. Bir uygulamada, formülasyon su içerir. Baska bir uygulamada, formülasyon bir siklodekstrin türevi içerir. En yaygin siklodekstrinler, istege bagli olarak asagidakileri içeren bagli seker molekül bölümleri üzerinde bir veya daha fazla sübstitüent içeren, sirasiyla 6, 7 ve 8 or-1,4-bagli glikoz birimlerinden olusan a, [3- ve y-siklodekstrinlerdir; metillenmemis, hidroksialkillenmis, asillenmis ve sülfoalkileter sübstitüsyonu içerir ancak bunlarla ile sinirli degildir. Bazi uygulamalarda siklodekstrin, bir sülfoalkil eter ß-siklodekstrindir, örnegin Captisol® olarak da bilinen sülfobütil eter ß-siklodekstrindir. Bakiniz, örnegin, U.S: 5,376,645. Bazi uygulamalarda formülasyon, hekzapropil-ß-siklodekstrin (örnegin, suda %10-50) içerir.
Mevcut bulus ayrica, mevcut bulusun bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuzuna iliskindir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu hazirlamak için kullanilabilecek asit, toksik olmayan bir asit ilave tuzu, diger bir deyisle hidroklorid, hidroiyod, hidrobromid, nitrat, sülfat, bisülfat, fosfat, asetat, Iaktat, sitrat, tartrat, süksinat, maleat, fumarat, benzoat, para-tolüensülfonat ve benzerleri gibi farmakolojik olarak kabul edilebilir anyonlar içeren bir tuzdur.
Asagidaki formülasyon örnekleri, bu bulusa göre hazirlanabilen temsili farmasötik bilesimleri göstermektedir. Bununla birlikte, mevcut bulus, asagidaki farmasötik Örnek Formülasyon 1 - Tabletler: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 1:2 agirlik oraninda kuru birjelatin baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim, bir tablet presi içinde 240-270 mg tabletler (tablet basina 80-90 mg aktif bilesik) halinde olusturulur. Örnek Formüiasyon 2 - Kapsüller: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 1:1 agirlik oraninda bir nisasta seyrelticisine sahip kuru bir toz halinde karistirilabilir. Karisim 250 mg kapsül (kapsül basina 125 mg aktif bilesik) içine doldurulur. Örnek Formülasyon 3 - Sivi: Mevcut bulusa ait bir bilesik (125 mg), sukroz (1.75 9) ve ksantan zamki (4 mg) ile karistirilabilir ve elde edilen karisim, 10 Nolu bir U.S. ag içinden geçirilerek, daha önce su içinde önceden yapilmis bir mikrokristalin selüloz ve sodyum karboksimetil selüloz çözeltisi (11:89, 50 mg) ile karistirilmistir. Sodyum benzoat (10 mg), tat ve renk su ile seyreltilir ve karistirilarak eklenir. Toplam 5 mL'lik bir hacim üretmek için yeterli su ilave edilebilir. Örnek Formülasyon 4 - Tablet/er: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 1:2 agirlik oraninda kuru birjelatin baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim bir tablet presinde 450-900 mg tabletler (150.300 mg aktif bilesik) halinde olusturulur. Örnek Formülasyon 5 - Enjeksiyon: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 5 mg/mL'Iik bir konsantrasyona kadar tamponlanmis bir steril salin enjekte edilebilir sulu ortam içerisinde çözünebilir veya süspanse edilebilir. Örnek Formülasyon 6 - Tab/etler: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 1:2 agirlik oraninda kuru birjelatin baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim bir tablet presinde 90-150 mg tabletler (tablet basina 30-50 mg aktif bilesik) halinde olusturulur. Örnek Formülasyon 7 - Tab/etler.' Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 12 agirlik oraninda kuru birjelatin baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim, bir tablet preste 30-90 mg tabletler (tablet basina 10-30 mg aktif bilesik) halinde olusturulur. Örnek Formülasyon 8 - Tabletler: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 12 agirlik oraninda kuru birjelatin baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim, bir tablet preste 0.3-30 mg tabletler (tablet basina 0.1-10 mg aktif bilesik) halinde olusturulur. Örnek Formü/asyon 9 - Tabletler: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 12 agirlik oraninda kuru birjelatin baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim, bir tablet preste 150-240 mg tabletler (tablet basina 50-80 mg aktif bilesik) halinde olusturulur. Örnek Formülasyon 10 - Tabletler: Mevcut bulusa ait bir bilesik, yaklasik 1: 2 agirlik oraninda kuru jelatin bir baglayici ile kuru bir toz halinde karistirilabilir. Yaglayici olarak az miktarda magnezyum stearat eklenir. Karisim, bir tablet presi içinde 270-450 mg tabletler (tablet basina 90-150 mg aktif bilesik) halinde olusturulur.
Kullanim Yöntemlerinde ve Tedavide Kullanilan Bilesik/er Burada genel olarak tarif edildigi gibi, mevcut bulus, örnegin GABA modülatörleri olarak çalismak üzere tasarlanan C21 sübstitüe edilmis nöroaktif steroidlere yöneliktir. Bazi uygulamalarda, bu gibi bilesiklerin bir denekte anestezi ve/veya sedasyonun uyarilmasi için terapötik ajanlar olarak yararli oldugu düsünülmektedir. Bazi uygulamalarda, bu gibi bilesiklerin, CNS ile iliskili bir bozuklugu (örn. bir uyku bozuklugu, bir ruh hali bozuklugu, bir sizofreni spektrum bozuklugu, bir konvülsif rahatsizlik, bir hafiza ve/veya kognisyon bozuklugu, bir hareket bozuklugu, bir kisilik bozuklugu, otizm spektrum bozuklugu, agri, travmatik beyin hasari, bir damar hastaligi, madde kullanimi bozuklugu ve/veya yoksunluk sendromu ve kulak çinlamasi) olan ihtiyaç sahibi bir denegin (örnegin Rett sendromlu bir hasta, Frajil X sendromu veya Angelman sendromu) tedavisinde yararli olacagi öngörülmektedir.
Bu nedenle, bir yönüyle, mevcut bulus, bir denekte sedasyon ve/veya anestezi indükleme yönteminde kullanim için bulusa ait bilesikler sunar; bu, denege bu bulusa ait bir bilesiginin veya bunlarin bir bilesiminin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Bazi uygulamalarda bilesik, intravenöz uygulama yoluyla uygulanir.
Daha önceki çalismalar (bakiniz., örnegin Gee et al., European Journal of reseptör kompleksinin (GRC) modülatörleri olarak diger bildirilenlerden daha kuvvetli ve Harrison et al. 3a-hidroksiIe-5-indirgenmis steroidlerin sadece çok daha düsük etkinlik seviyelerine sahip oldugunu göstermistir. In vitro ve in vi'vo deneysel veriler simdi, bu steroidlerin yüksek potansiyelinin, GRC yoluyla beyin uyarilabilirliginin modülasyonunda terapötik olarak faydali olmalarini sagladigini göstermistir (bakiniz Nöroaktif steroidler olarak çesitli sentetik steroidler de hazirlanmistir. Örnegin, terapötik olarak faydali bir sekilde, depresyon gibi GRC-aktif maddelere uygun nöroaktif steroid bilesiklerini stres, kaygi, uykusuzluk, nöbet bozukluklari ve ruh hali bozukluklarinin tedavisinde kullanildiginin açiklandigi U.S. Patenti 5,232,917'ye bakiniz. Ayrica, bu steroidlerin GRC üzerinde, bilinen diger etkilesimli bölgelerden (ör. barbitüratlar, benzodiazepinler ve GABA) farkli olan, stres, anksiyete, uyku, ruh hali bozukluklari ve nöbet bozukluklari üzerinde terapötik olarak yararli oldugu etkilenen benzersiz bir bölgede etkilesime girdigi daha önce gösterilmistir (bakiniz, örnegin Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third süreleri, etkililikleri ve oral aktiviteleri (diger uygulama sekilleriyle birlikte) dolayisiyla arzu edilir.
Bu tarifnamede anlatildigi gibi, mevcut bulusa ait bilesikler, genel olarak GABA fonksiyonunu modüle etmek ve bu nedenle bir denekte CNS ile iliskili durumlarin tedavisi ve önlenmesi için nöroaktif steroidler olarak görev yapmak üzere tasarlanmistir. Burada kullanildigi gibi modülasyon, GABA reseptörü fonksiyonunun inhibisyonu veya kuvvetlendirilmesi anlamina gelir. Buna göre, burada saglanan bilesikler ve farmasötik bilesimler, insanlar ve insan olmayan memeliler dahil olmak üzere memelilerde CNS kosullarinin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesi için terapötik olarak kullanim alani bulmaktadir. Bu nedenle ve daha önce belirtildigi gibi, mevcut bulus, belirtilen tedavi yöntemlerinde kullanim için mevcut bulusun bilesiklerini ve ayrica bu tür bilesiklerin, bu tür yöntemler için faydali ilaçlarin hazirlanmasini kapsar.
GABA-modülasyonu ile ilgili örnek teskil eden CNS kosullari, bunlarla sinirli olmamak üzere, uyku bozukluklari [örn. uykusuzluk], ruh hali bozukluklari [örnegin depresyon, distimik bozukluk (örn. hafif depresyon), bipolar bozukluk (örnegin l ve/veya II), anksiyete bozukluklari (örnegin genellestirilmis anksiyete bozuklugu (GAD), sosyal anksiyete bozuklugu), stres, travma sonrasi stres bozuklugu (TSSB), zorlayici bozukluklar (örnegin Obsesif kompulsif bozukluk (OKB))], sizofreni spektrum bozukluklari [örnegin sizofreni, sizoaffektif bozukluk], konvülsif bozukluklar [örnegin epilepsi (örnegin status epilepticus (SE)), nöbetler], hafiza ve/veya kognisyon bozukluklari [örnegin dikkat bozukluklari (örnegin dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (ADHS)), demans (örnegin Alzheimer tipi demans, Lewis vücut tipi demans, vasküler tip demans], hareket bozukluklari [örnegin Huntington hastaligi, Parkinson hastaligi], kisilik bozukluklari [örnegin anti-sosyal kisilik bozuklugu, Obsesif kompulsif kisilik bozuklugu], otizm spektrum bozukluklari (ASD) [örn. otizm, sinaptopati gibi otizmin monogenetik nedenleri, örnegin Rett sendromu, Kirilgan X sendromu, Angelman sendromu], agri [örnegin nöropatik agri, yaralanma ile iliskili agri sendromlari, akut agri, kronik agri] travmatik beyin hasari (TBI), vasküler hastaliklar yoksunluk sendromlari [örnegin afyonlara, kokaine ve/veya alkole bagimlilik] ve kulak çinlamasini içerir.
Baska bir yönüyle, mevcut bulusun bir bilesigi ve bir baska farmakolojik açidan aktif maddenin bir kombinasyonu saglanmaktadir. Burada saglanan bilesikler, tek aktif madde olarak uygulanabilirler veya diger maddeler ile kombinasyon halinde uygulanabilirler. Kombinasyon halinde uygulama, örnegin ayri, sirali, eszamanli ve alternatif uygulama dahil olmak üzere teknikte uzman kisilerce bilinen herhangi bir teknik ile ilerleyebilir.
Baska bir yönüyle, beyin uyarilabilirligi ile iliskili bir durumdan etkilenen veya süphelenilen bir denekte, beyin uyarilabilirligini tedavi etmek veya önlemek için bir yöntemde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan denege bulusa ait bilesigin, veya bunun bir bilesiminin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Baska bir yönüyle, bir denekte stres veya kaygiyi tedavi etmek veya önlemek için bir yöntemde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan denege mevcut bulusa ait bilesigin veya bunun bir bilesiminin etkili bir miktarda uygulanmasini içerir.
Baska bir yönüyle, bir denekte nöbet aktivitesinin hafifletilmesi veya önlenmesi için bir yöntemde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu türlü tedaviye ihtiyaci olan denege mevcut bulusa ait bilesigin etkili bir miktarinin uygulanmasini Baska bir yönüyle, bir denekte uykusuzlugu hafifletme veya önleme yönteminde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu türlü tedaviye ihtiyaci olan denege mevcut bulusa ait bilesigin veya bunun bir bilesiminin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Hali hazirda baska bir yönüyle, uykuyu uyarma ve büyük ölçüde normal uykuda bulunan REM uykusu seviyesini sürdürme yönteminde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu türlü tedaviye ihtiyaci olan denege mevcut bulusa ait bilesigin veya bunun bir bilesiminin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Baska bir yönüyle, bir denekte PMS veya PND'yi hafifletme veya önleme yönteminde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu türlü tedaviye ihtiyaci olan denege mevcut bulusa ait bilesigin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Baska bir yönüyle, bir denekte ruh hali bozukluklarini tedavi etmek veya önlemek için bir yöntemde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve bu türlü tedaviye ihtiyaci olan denege mevcut bulusa ait bilesigin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda ruh hali bozuklugu, depresyondur.
Baska bir yönüyle, bir denekte anestezi indükleme yönteminde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve denege mevcut bulusa ait bilesigin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Baska bir yönüyle, bir denekte kognisyon artirma veya hafiza bozuklugunu tedavi etme yönteminde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve denege mevcut bulusa ait bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Bazi uygulamalarda bozukluk, Alzheimer hastaligidir. Bazi uygulamalarda, hastalik Rett sendromudur.
Baska bir yönüyle, bir denekte dikkat bozuklugunu tedavi etme yönteminde kullanim için mevcut bulusa ait bilesikler saglanmaktadir ve denege mevcut bulusa ait bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda, dikkat bozuklugu ADHD'dir.
Bazi uygulamalarda, denege kronik olarak uygulanan bir yöntemde kullanim için bilesik saglanmaktadir. Bazi uygulamalarda, bilesik denege oral, subkütan, intramüsküler veya intravenöz olarak uygulanir.
Anestezi/Sedasyon Anestezi, farmakolojik olarak indüklenen ve geri dönüslü bir amnezi, analjezi, yanit verme kaybi, iskelet kasi reflekslerinin kaybi, azalmis stres yaniti veya bunlarin tümüdür. Bu etkiler, tek basina, dogru etki kombinasyonunu saglayan tek bir ilaçtan elde edilebilir veya ara sira çok spesifik sonuç kombinasyonlari elde etmek için bir ilaç kombinasyonuyla (örnegin hipnotikler, sedatifler, paralitikler, analjezikler) elde edilebilir.
Anestezi, hastalarin aci ve sikinti yasamadan ameliyat ve diger prosedürlerden geçmelerini saglar.
Sedasyon, genellikle tibbi bir prosedür veya teshis prosedürünü kolaylastirmak için bir farmakolojik ajan uygulanmasi ile irritabilite veya ajitasyonun azaltilmasidir.
Sedasyon ve analjezi, minimal sedasyondan (anksiyoliz) genel anesteziye kadar degisen bilinç durumlarini içerir.
Minimal sedasyon, anksiyoliz olarak da bilinir. Minimal sedasyon, hastanin sözel komutlara normal sekilde yanit verdigi, ilaca bagli bir durumdur. Bilissel islev ve koordinasyon bozulabilir. Ventilatör ve kardiyovasküler fonksiyonlar tipik olarak etkilenmez.
Orta düzeyde sedasyon/analjezi (bilinçli sedasyon), hastanin yalniz basina veya hafif dokunsal stimülasyon esliginde sözel komuta kasten yanit verdigi, ilaca bagli bir bilinç depresyonudur. Patent hava yolunu korumak için genellikle herhangi bir müdahale gerekmez. Kendiliginden ventilasyon tipik olarak yeterlidir. Kardiyovasküler fonksiyon genellikle korunur.
Derin sedasyon/analjezi, hastanin kolayca uyandirilamadigi, tekrarlanan veya agrili stimülasyonun ardindan kasitli olarak (agrili bir uyaricidan bir refleks çekimi degildir) yanit veren, ilaca bagli bir bilinç depresyonudur. Bagimsiz ventilatör fonksiyonu bozulabilir ve hasta bir patent hava yolunu korumak için yardima ihtiyaç duyabilir.
Spontan ventilasyon yetersiz olabilir. Kardiyovaskülerfonksiyon genellikle korunur.
Genel anestezi, hastanin uyarici olmadigi, hatta agrili uyaranlara ragmen, ilaca bagli bir bilinç kaybidir. Bagimsiz ventilatör fonksiyonunu sürdürme yetenegi genellikle bozulmakta ve bir patent hava yolunu sürdürmek için siklikla yardim Istenmektedir.
Spontan ventilasyona veya ilaca bagli nöromüsküler fonksiyonun depresyonuna bagli olarak pozitif basinçli ventilasyon gerekebilir. Kardiyovasküler fonksiyon bozulabilir.
Yogun bakim ünitesinde (ICU) sedasyon, hastanin çevre bilincini depresyonuna ve dis stimülasyona tepkilerini azaltmalarina izin verir. Kritik bir hastaligi olan hastanin bakiminda rol oynayabilir ve hastalar arasinda ve hastaliklari süresince bireyler arasinda degisecek genis bir semptom kontrolü yelpazesini kapsar. Kritik bakimda agir sedasyon, genellikle nöromüsküler bloke edici ajanlarla endotrakeal tüp toleransi ve ventilatör senkronizasyonu kolaylastirmak için kullanilmistir.
Bazi uygulamalarda, sedasyon (örnegin uzun süreli sedasyon, sürekli sedasyon) YBÜ'de uzun süre indüklenir ve korunur (örnegin 1 gün, 2 gün, 3 gün, 5 gün, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, 1 ay, 2 ay). Uzun süreli sedasyon ajanlari uzun süreli etkilere sahip olabilir. Yogun bakim ünitesindeki sedasyon ajanlari, kisa eliminasyon yari ömrüne sahip olabilir.
Bilinçli sedasyon olarak da adlandirilan prosedürel sedasyon ve analjezi, bir hastanin kardiyorespiratuar fonksiyonunu korurken rahatsiz edici prosedürleri tolere etmesine izin veren bir durumu indüklemek için analjezik ile veya olmaksizin sedatifleri veya disosiyatif ajanlari uygulama teknigidir.
Anksiyete bozukluklari Anksiyete bozuklugu, birkaç farkli anormal ve patolojik korku ve endise biçimini kapsayan bir terimdir. Mevcut psikiyatrik tani kriterleri çok çesitli anksiyete bozukluklarini içermektedir.
Genellestirilmis anksiyete bozuklugu, herhangi bir nesneye veya duruma odaklanmayan uzun süreli anksiyete ile karakterize yaygin bir kronik hastaliktir. Yaygin anksiyeteden muzdarip olanlar, spesifik olmayan kalici bir korku yasar ve endise duyarlar ve günlük meselelerle asiri derecede ilgilenirler. Yaygin anksiyete bozuklugu yasli eriskinleri etkileyen en yaygin anksiyete bozuklugudur.
Panik bozuklugunda, kisi ürperme, titreme, kafa karisikligi, bas dönmesi, mide bulantisi, zorlukla nefes alma gibi sik görülen kisa siddetli dehset ve kaygi ataklari geçirir. APA tarafindan on dakikadan kisa bir süre Için aniden ortaya çikan ve doruga çikan korku veya rahatsizlik olarak tanimlanan bu panik ataklar birkaç saat sürebilir ve her ne kadar spesifik bir sebep her zaman bilinmese de, stres, korku ve hatta egzersizle tetiklenebilir. Tekrarlayan beklenmedik panik ataklara ek olarak, bir panik bozuklugu tanisi da söz konusu ataklarin kronik sonuçlara sahip olmasini gerektirir: ya ataklarin potansiyel etkileri hakkinda endise, persistant gelecek ataklarin korkusu ya da ataklarla ilgili davranislardaki önemli degisiklikler. Buna göre, panik bozuklugu çekenler, belirli panik ataklarinin disinda bile semptomlar yasarlar. Genellikle, kalp atislarindaki normal degisiklikler panik hastasi tarafindan fark edilir ve kalplerinde bir sorun oldugunu düsünmelerine veya baska bir panik atak geçirmelerine neden olur.
Bazi durumlarda, panik ataklar sirasinda bedensel isleyise dair yüksek bir farkindalik (hipervijilans) meydana gelir, burada algilanan herhangi bir fizyolojik degisiklik olasi yasami tehdit edici bir hastalik olarak yorumlanir (diger bir deyisle asiri hipokondriyazis).
Obsesif kompulsif bozukluk, esas olarak tekrarlayan obsesyonlar (üzücü, inatçi ve müdahaleci düsünceler veya görüntüler) ve kompülsiyon (belirli eylemler veya ayinler gerçeklestirme dürtüsü) karakterize edilen bir tür endise rahatsizligidir. OCD düsünce modeli, gerçekte olamayan bir nedensel iliskiye olan inanci içerdigi için batil inançlara benzetilebilir. Genellikle proses tamamen mantiksizdir; örnegin, belli bir düzende yürüme kompülsiyonu, yaklasmakta olan zararin obsesyonunu hafifletmek için kullanilabilir. Ve birçok durumda, kompülsiyon tamamen açiklanamaz, sadece sinirlilik tarafindan tetiklenen bir ritüeli tamamlama dürtüsüdür. Az sayidaki vakada, OCD hastalari yalnizca açik bir kompülsiyon olmadan obsesyonlar yasayabilir; çok daha az sayida hasta yalnizca kompülsiyon yasamaktadir.
En büyük anksiyete bozuklugu kategorisi, korku ve endise durumunun belirli bir tesvik veya durum tarafindan tetiklendigi tüm durumlari içeren Fobi'dir. Bundan muzdarip olanlar tipik olarak, bir hayvandan bir bölgeye ve bir vücut sivisina kadar herhangi bir sey olabilen, korktuklari nesneye rastlamanin korkunç sonuçlarini düsünürler.
Travma sonrasi stres bozuklugu ya da PTSD, travmatik bir deneyim sonucu ortaya çikan bir anksiyete bozuklugudur. Travma sonrasi stres, dövüs, tecavüz, rehine durumlari ve hatta ciddi kaza gibi asiri bir durumdan kaynaklanabilir. Ayrica, siddetli strese uzun süre (kronik) maruz kalmaktan kaynaklanabilir, örnegin bireysel savaslara dayanan ancak uzun savaslarla mücadele edemeyen askerler. Yaygin belirtiler arasinda geçmise dönüsler, önleyici davranislar ve depresyon bulunur.
Nörodejeneratif Hastaliklar ve Bozukluklar veya nöronlarin ölümü ile baglantili hastaliklari ve bozukluklari içerir. Nörodejeneratif hastaliklar ve bozukluklar, bunlarla sinirli olmamak üzere Alzheimer hastaligi (hafif, orta veya ciddi bilissel bozulma ile iliskili semptomlar dahil); amyotrofik lateral skleroz (ALS); anoksik ve iskemik yaralanmalar; ataksi ve kasilma (sizoaffektif bozukluk veya sizofreni tedavisinde kullanilan ilaçlarin neden oldugu nöbetlerin tedavisi ve önlenmesi dahil); iyi huylu unutkanlik; beyin ödemi; McLeod nöroakansitoz sendromu (MLS) dahil olmak üzere serebellar ataksi; kapali kafa travmasi; koma; siddetli yaralanmalar (örnegin, omurilik yaralanmasi ve kafa travmasi); çok enfarktüslü demans ve yaslilik bunamasi dahil bunama; bilinç bozukluklari; Down Sendromu; maddeye bagli veya ilaca bagli Parkinsonizm (nöroleptik kaynakli akut akatizi, akut distoni, Parkinsonizm veya tardif diskinezi, nöroleptik malign sendrom veya ilaca bagli postural tremor gibi); epilepsi; kirilgan X sendromu; Gilles de la Tourette sendromu; kafa travmasi; isitme bozuklugu ve kaybi; Huntington hastaligi; Lennox sendromu; Ievodopa kaynakli diskinezi; zeka geriligi; akineziler ve akinetik (sert) sendromlar (bazal ganglion kalsifikasyonu, kortikobazal dejenerasyon, çoklu sistem atrofisi, Parkinsonizm-ALS demans kompleksi, Parkinson hastaligi, postensefalitik parkinsonizm ve progresif supranükleer palsi dahil) korre (iyi huylu kalitsal kor, ilaca bagli korea, hemiballizm, Huntington hastaligi, nöroakantositoz, Sydenham koresi ve semptomatik korea gibi), diskinezi (karmasik tikler, semptomatik korea gibi) dahil olmak üzere kas spastisitesi veya zayifligi ile iliskili kas spazmlari ve bozukluklari ve semptomatik tikler), miyoklonus (jeneralize miyoklonus ve fokal siyoklonus dahil), tremor (istirahat tremor, postural tremor ve niyet tremor gibi) ve distoni (aksiyal distoni, distonik yazar kramp, hemiplejik distoni, patonik distoni, distonik distoni blepharospasm, oromandibular distoni ve spazmodik distoni ve tortikolis gibi); göz hasari, retinopati veya gözün maküler dejenerasyonu dahil nöronal hasar; serebral inme, tromboembolik inme, hemorajik inme, serebral iskemi, serebral vazospazm, hipoglisemi, amnezi, hipoksi, anoksi, perinatal asfiksi ve kalp durmasinin ardindan nörotoksik yaralanma; Parkinson hastaligi; nöbet; status epilecticus; felç; kulak çinlamasi; tübüler skleroz ve viral enfeksiyon, nörodejenerasyonu (örnegin edinilmis immün yetmezlik sendromu (AIDS) ve ensefalopatilerin neden oldugu) içerir. Nörodejeneratif hastaliklar ayrica bunlarla sinirli olmamak üzere, beyin felci, tromboembolik inme, hemorajik inme, beyin iskemisi, beyin vazospazmi, hipoglisemi, amnezi, hipoksi, anoksi, perinatal asfiksi ve kalp durmasinin ardindan nörotoksik hasari içerir. Bir nörodejeneratif hastaligi tedavi etme veya önleme yöntemleri ayrica nörodejeneratif bozuklugun karakteristik nöronal fonksiyon kaybinin tedavi edilmesini veya önlenmesini de içerir.
Epilepsi Epilepsi zamanla tekrarlanan nöbetler ile karakterize bir beyin hastaligidir. Epilepsi türleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, jeneralize epilepsi, örnegin, çocukluk çagi yoklugu epilepsisi, jüvenil naylonlonik epilepsi, uyaniklikta grand-mal nöbetleri ile epilepsi, West sendromu, Lennox-Gastaut sendromu, parsiyel epilepsi, örnegin temporal lob epilepsi; frontal Iob epilepsisi, çocukluk çagi benign fokal epilepsisi, Status epileptikus (SE) Status epileptikus (SE) örnegin konvülsif status epileptikus, örnegin erken status epileptikus, yerlesik status epileptikus, refrakter status epileptikus, süper refrakter status epileptikus; non-konvülsif status epileptikus, örnegin jeneralize status epileptikus, kompleks parsiyel status epileptikus; jeneralize periyodik epileptiform desarjlar; ve periyodik Iateralize epileptiform desarjlari içerebilir. Konvülsif status epileptikus, konvülsif status epileptik nöbetlerin varligi ile karakterizedir ve erken status epileptikusu, yerlesik status epileptikusu, refrakter status epileptikusu, süper-refrakter status epileptikusu içerebilir. Erken status epileptikus birinci basamak tedavi ile tedavi edilir. Yerlesik status epileptikus, birinci basamak tedavi ile tedaviye ragmen devam eden status epileptik nöbetleri ile karakterize edilir ve ikinci basamak tedavi uygulanir.
Refrakter status epileptikus, birinci ve ikinci basamak tedavileri ile tedaviye ragmen devam eden status epileptik nöbetleri ile karakterizedir ve genel olarak genel bir anestezi uygulanir. Süper refrakter status epileptikus, birinci basamak tedavi, ikinci basamak tedavi ve 24 saat veya daha fazla genel anestezi ile yapilan tedaviye ragmen devam eden status epileptik nöbetleri ile karakterizedir.
Non-konvülsif status epileptikusu, örnegin fokal non-konvülsif status epileptikus, örnegin kompleks kismi non-konvülsif status epileptikus, basit kismi non-konvülsif status epileptikus, ince non-konvülsif status epileptikus; jeneralize non-konvülsif status epileptikus, örnegin geç baslangiçli absans non-konvülsif status epileptikus, atipik olmayan non-konvülsif status epileptikus veya tipik absans non-konvülsif status epileptikusu içerebilir.
Burada tarif edilen bilesimler ayrica bir CNS bozukluguna sahip olan bir hastaya, örnegin travmatik bir beyin hasari, status epileptikus, örnegin konvülsif status epileptikus, örnegin erken status epileptikus, yerlesik status epileptikus, refrakter status epileptikus, süper refrakter status epileptikus; non-konvülsif status epileptikus, örnegin, jeneralize status epileptikus, kompleks parsiyel status epileptikus; jeneralize periyodik epileptiform desarjlar; ve periyodik Iateralize epileptiform desarjlari olan bir hastaya nöbet baslamadan önce profilaktik olarak uygulanabilir.
Bir nöbet, beyindeki anormal elektriksel aktivite bölümünün ardindan meydana gelen davranistaki fiziksel bulgular veya degisikliklerdir. "Nöbet" terimi genellikle ve kontrol edilemez bir sekilde sallanmasidir. Konvülsiyonlar sirasindai kisinin kaslari tekrar eden sekilde daralir ve gevser.
Davranis tipine ve beyin aktivitesine bagli olarak, nöbetler iki genis kategoriye ayrilir: jeneralize ve parsiyel (ayrica lokal veya fokal olarak da adlandirilir). Nöbet tipinin siniflandirilmasi, doktorlarin hastanin epilepsisi olup olmadigini teshis etmesine yardimci olur.
Jeneralize nöbetler, beynin tamamindaki elektriksel uyarilar tarafindan üretilirken, parsiyel nöbetler, beynin nispeten küçük bir bölümündeki elektriksel uyarilar tarafindan (en azindan baslangiçta) üretilir. Nöbetleri yaratan beyin bölümü bazen fokal olarak adlandirilir.
Alti tür jeneralize nöbet türü vardir. En yaygin ve dramatik ve bu nedenle en iyi bilinenleri, ayni zamanda grand-mal nöbet olarak da adlandirilan jeneralize konvülsiyondur. Bu tip nöbetlerde hasta bilincini yitirir ve genellikle çöker. Bilinç kaybini ila 60 saniye boyunca jeneralize vücut sertlestirmesi (nöbetin "tonik" fazi olarak adlandirilir), ardindan 30 ila 60 saniye süreyle siddetli sarsilma ("klonik" faz) takip eder, ardindan hasta derin bir uyku ("postiktal" veya nöbet sonrasi faz) içine girer. Grand-mal nöbetler sirasinda, dil isirma ve idrar tutamama gibi yaralanmalar ve kazalar meydana gelebilir.
Absans nöbetleri, az veya hiç semptomsuz kisa bir bilinç kaybina (sadece birkaç saniye) neden olur. Genellikle çocuk olan hasta, genellikle bir aktiviteyi keser ve bos bakar. Bu nöbetler aniden baslar ve biter ve günde birkaç kez olusabilir. Hastalar “suur kaybinin” farkinda olmalari disinda, genellikle nöbet geçirdiklerinin farkinda olmazlar.
Miyoklonik nöbetler, genellikle vücudun her iki tarafinda, sporadik jerklerden olusur.
Hastalar bazen jerkleri kisa elektrik soklari olarak tanimlar. Siddete maruz kaldiklarinda, bu nöbetler nesnelerin düsürülmesine veya istemsiz olarak atilmasina neden olabilir.
Klonik nöbetler, ayni anda vücudun iki tarafini da içeren, tekrarlayan, ritmikjerklerdir.
Tonik nöbetler, kaslarin sertlesmesi ile karakterize edilir.
Atonik nöbetler, özellikle kollarda ve bacaklarda, genellikle bir düsüsle sonuçlanan ani ve genel kas tonusu kaybindan olusur.
Burada tarif edilen nöbetler epileptik nöbetleri içerebilir; akut tekrarlayan nöbetler; küme nöbetleri; sürekli nöbetler; araliksiz nöbet; uzun süreli nöbetler; tekrarlayan nöbetler; status epileptikus nöbetleri, örnegin refrakter konvülsif status epileptikus, non-konvülsif status epileptikus nöbetleri; refrakter nöbetler; miyoklonik nöbetler; tonik nöbetler; tonik- klonik nöbetler; basit parsiyel nöbetler; karmasik parsiyel nöbetler; ikincil olarak jeneralize nöbetler; atipik absans nöbetleri; absans nöbeti; atonik nöbetler; iyi huylu Rolandic nöbetleri; atesli nöbetler; duygusal nöbetler; odak nöbetleri; gelastik nöbetler; jeneralize baslangiçli nöbetler; infantil spazmlar; Jacksonian nöbetleri; masif bilateral miyoklonus nöbetleri; multifokal nöbetler; yenidogan baslangiçli nöbetler; gece nöbetleri; oksipital Iob nöbetleri; travma sonrasi nöbetler; hafif nöbetler; Sylvan nöbetleri; görsel refleks nöbetleri; veya yoksunluk nöbetleri. Örnekler Burada tarif edilen bulusun daha iyi anlasilmasi için asagidaki örnekler verilmistir. Bu basvuruda tarif edilen sentetik ve biyolojik örnekler, burada saglanan bilesikleri, farmasötik bilesimleri ve yöntemleri göstermek için sunulmaktadir ve kapsamlari sinirlayici olarak yorumlanmamalidir.
Malzemeler ve yöntemler Burada saglanan bilesikler, asagidaki genel yöntem ve prosedürler kullanilarak kolayca temin edilebilir baslangiç materyallerinden hazirlanabilir. Tipik veya tercih edilen proses kosullarinin (diger bir deyisle reaksiyon sicakliklari, süreleri, reaktiflerin mol oranlari, çözücüler, basinçlar, vs.) verildigi durumda, aksi belirtilmedigi sürece baska proses sartlarinin da kullanilabilecegi takdir edilecektir. Optimum reaksiyon kosullari, kullanilan özel reaktifler veya çözücü ile degisebilir, ancak bu kosullar teknikte uzman bir kisi tarafindan rutin optimizasyonla belirlenebilir.
Ek olarak, teknikte uzman kisilerce açikça görülecegi gibi, bazi fonksiyonel gruplarin istenmeyen reaksiyonlara girmesini önlemek için geleneksel koruma gruplari gerekli olabilir. Belirli bir fonksiyonel grup için uygun bir koruma grubunun seçimi ve ayrica koruma ve korumanin kaldirilmasi için uygun kosullar bu alanda iyi bilinmektedir. Örnegin, çok sayida koruyucu grup ve bunlarin dahil edilmesi ve çikarilmasi, T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 ve burada belirtilen referanslarda tarif edilmistir.
Burada saglanan bilesikler bilinen standart prosedürlerle izole edilebilir ve saflastirilabilir. Bu gibi prosedürler arasinda yeniden kristalizasyon, kolon kromatografisi, HPLC veya süper kritik akiskan kromatografisi (SFC) bulunur (ancak bunlarla sinirli degildir). Asagidaki semalar, burada listelenen temsili pirazollerin hazirlanmasina iliskin detaylarla sunulmaktadir. Burada saglanan bilesikler bilinen veya ticari olarak temin edilebilen baslangiç malzemelerinden ve reaktiflerden organik sentez alaninda uzman bir kisi tarafindan hazirlanabilir. Burada saglanan enantiomerlerin/diastereomerlerin ayrilmasinda/saflastirilmasinda kullanim için mevcut olan örnek kiral kolonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® 00- H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® 0G, CHIRALCEL® OJ ve CHIRALCEL® OK'dir.
Burada bildirilen 1H-NMR (örnegin ara ürünler için), bir bilesigin, örnegin burada tarif edilen bir bilesigin tam NMR spektrumunun kismi bir temsili olabilir. Örnegin, bildirilen 1H-NMR, yaklasik 1 ila yaklasik 2,5 ppm arasinda 6 (ppm) arasindaki bölgeyi hariç tutabilir. Temsili örnekler için tam 1H-NMR spektrumunun kopyalari, Sekillerde saglanmaktadir.
Preparatif HPLC için örnek teskil eden genel yöntem: Kolon: Waters RBridge, prep 10 mL NH3.H20). Akis hizi: 25 mL/dak Analitik HPLC için örnek teskil eden genel yöntem: Mobil faz: A: su (10 mM NH4H003), B: asetonitril Derece: 1.6 veya 2 dakikada %5 - %95 B Akis hizi: 1.8 veya 2 mL/dak; Sentetik Prosedürler Bulusun bilesikleri, teknikte tarif edilen yöntemlere uygun olarak hazirlanabilir (Upasani 40:61-72) ve teknikte uzman kisilerce bilinen uygun reaktifler, baslangiç maddeleri ve saflastirma yöntemlerini kullanilabilir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen bilesikler, genel olarak Semalar 1.4'te gösterilen yöntemler kullanilarak hazirlanabilir, bunlar 19- nor pregnan bromidin bir nükleofil ile nükleofilik bir sübstitüsyonunu içerir. Bazi uygulamalarda nükleofil, THF içindeki K2003 varliginda 19-n0r pregnan bromid ile reaksiyona girer.
RI_ iy ...n 7 k' H' E." " K› H`, ”I, "3 F _ ii [Ili ) R”. x" __A __af _ N 1-”'-""' v ~›:I x'i' ' NükleoiilR “ qi H H püf), `\. "dis“ TJ." - H :iugr F.'i'ii"4 gi'iizi. Rar-'J ?14 1:_94' Sema 2 Br Nükleofil RN" RO ' H :Ksiien koruma grubu Sema 3 Hr Nükleofil R"” RU = H oksiien kcvruma grubu Örnek 1. SA ve SA ara ürünlerinin sentezi MAD MeMgBr UPPMB' iisLBaNI-is pcc BI;` aköz HB! CHgCIg MeOH SA-B bilesiginin sentezi. Tetrahidrofuran ( içindeki SA bilesigi (50 g, 184 mmol) ve paladyum siyahi (2.5 9) ve konsantre hidrobromik asit (. 10 atm hidrojen ile hidrojenize edilmistir. 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, karisim bir selit pedi içinden filtrelenmistir ve filtrat, ham bilesik elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Asetondan yeniden kristalizasyon, SA-B bilesigini (42.0 9, verim: %834) beyaz toz olarak vermistir. 1H NMR: (, 2.18- SA-C bilesiginin sentezi. 600 mL anhidröz toluen içindeki SA-B solüsyonu (42.0 9, (459.19 mmol, 3.0 es., yeni hazirlanmis) solüsyonuna -78°C'de N2 altinda damlatilarak eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi -78°C`de 1 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde 3.0 M MeMgBr (, -78°C'de N2 altinda yukaridaki karisima damlatilarak yavas yavas eklenmistir. Akabinde reaksiyon karisimi, bu sicaklikta 3 saat boyunca karistirilmistir. TLC (Petrol eteri/etil asetat = 321), reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Akabinde doygun aköz NH4CI, -78°C'de yukaridaki karisima damlatilarak yavas yavas eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, karisim filtrelenmistir, filtre pastasi EtOAc ile yikanmistir, organik katman, su ve tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz N32804 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir, SA-C bilesigini (40.2 9, verim: üzerinde flas Kromatografi ile saflastirilmistir. 1H NMR: ( ö 2.47-2.41 SA-D bilesiginin sentezi. THF ( solüsyonuna, THF ( solüsyonu O°C`de eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi 60°C'de 1 saat boyunca karistirilmistir, akabinde THF ( 60°C'de damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 18 saat boyunca 60 °C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmustur ve Doygun NH4CI ile söndürülmüstür, EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, SA-D bilesigini (38.4 9, verim:%92) bir beyaz toz olarak elde etmek üzere bir flas kolon kromatografi (Petrol eteri/ etil asetat50:1 ila 10:1) yoluyla saflastirilan ham ürünü vermek üzere kurutulmus ve konsantre edilmistir. 1H SA-E bilesiginin sentezi. Kuru THF ( solüsyonuna, BH3.Me28 ( solüsyonu buz banyosu altinda damlatilarak eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi 3 saat boyunca oda sicakliginda ( reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Karisim O °C'ye sogutulmustur ve 3.0 M aköz NaOH solüsyonu ( eklenmistir.
Karisim, oda sicakliginda ( 2 saat boyunca karistirilmistir ve akabinde filtrelenmistir, EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, doygun aköz Na28203, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve renksiz yag olarak ham ürünü (43 g, ham) vermek üzere vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. mmol) solüsyonuna, PCC (53.8 9, 268.32 mmol) parçalar halinde eklenmistir. Akabinde reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 3 saat boyunca ( karistirilmistir. TLC (Petrol eteri/ etil asetat3z1), reaksiyonun tamamlandigini göstermistir, akabinde reaksiyon karisimi filtrelenmistir, DCM ile yikanmistir. Organik faz, doygun aköz Nazszos, tuzlu su ile yikanmistir, Na2SO4 araciligiyla kurutulmustur ve ham ürünü vermek üzere vakumda konsantre edilmistir. Ham ürün, SA-F bilesigini (25.0 9, verim: kromatografi (Petrol eteri/ etil asetat50:1 ila 821) yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (SA- SA bilesiginin sentezi. ve aköz HBr mmol)eklenmistir. Reaksiyon karisimi 17 °C'de 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, O°C`de doygun aköz NaHCOs ile söndürülmüstür ve EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmustur ve konsantre edilmistir.
Kalinti, SA bilesigini (9.5 9, verim: %76.14) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere (PE: EA=1521 ila 6:1) ile elüe edilen silika jel üzerinde kolon kromatografi yoluyla Örnek 2. SB ve SB ara ürünlerinin sentezi H 0. LIISNINH; SB-B ve SB-C bilesiklerinin sentezi. Küçük Iityum parçalari (7.63 9, 1.1 mol), üç boyunlu bir balon içinde 2.7 Lllik yogun amonyaga -70 °Cide eklenmistir. Lityumun tamami çözüldügünde, mavi solüsyon -50 °C`ye isitilmistir. 800 ml'lik anhidröz BuOH (8.14 9, 110 mmol) solüsyonu damlatilarak eklenmistir ve reaksiyon karisimi açik sariya dönene kadar 90 dakika boyunca karistirilmistir. Amonyum klorür (70 g) eklenmistir ve fazla amonyak, buharlasmaya birakilmistir. Kalinti, ve diklorometan ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, doygun NaHC03 solüsyonu ile yikanmistir, Nazso4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir sonraki adimda daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak kullanilan SB-B ve SB-C karisimini (21 g, %70) vermek üzere konsantre edilmistir. 50 mL'lik anhidröz diklorometan içindeki SB-B ve SB-C (21 g, 76 mmol) solüsyonu, 450 mL'lik diklorometan içindeki bir piridinyum klorokromat (PCC) (32.8 9, 152 mmol) solüsyonuna eklenmistir. 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, koyu kahverengi reaksiyon karisimina 2N NaOH solüsyonu ( eklenmistir ve 10 dakika boyunca bir kez daha karistirilmistir. Ortaya çikan solüsyon diklorometan ile özütlenmistir, kombine organik katmanlar 2N HCI, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SB-C baslik bilesigini (16.8 9, %80) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/etil asetat = 2021 ila 1021) üzerinde kromatografi yoluyla saflastirilmistir. SB-B ile ilgili 1H NMR (. SB-C ile ilgili 1H NMR SB-D bilesiginin sentezi. SB-C bilesiginin (16.8 9. 61.3 mmol) metanol ( karistirma sonrasinda, solvent vakum ile uzaklastirilmistir. Ham ürün, diklorometan (, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SB- D bilesigini (14 9, 43.8 mmol, %71) vermek üzere bazik alümina (petrol eteri/ etil asetat SB-E bilesiginin sentezi. 0 °C`de THF ( süspansiyonuna, etiltrifenilfosfonyum bromür (26 g, 70 mmol) yavas yavas eklenmistir. 60 °C`de 3 saat boyunca karistirma sonrasinda, SB-D bilesigi (79, 21.9 mmol) eklenmistir ve karisim 60 °C'de 2 saat boyunca bir kez daha karistirilmistir. Oda sicakligina sogutma sonrasinda, reaksiyon karisimi, doygun amonyum klorür içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SB-E ham bilesigini (7.36 9, %100) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.
SB-F bilesiginin sentezi. SB-E ham bilesiginin ( içindeki solüsyonu, 1N aköz HCI yoluyla pH = 3 olacak sekilde asitlestirilmistir. 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, etil asetat (250 mL x 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SB-F bilesigini (4.8 9, 16.7 mmol, iki adim için %76) elde etmek üzere kolon kromatografi SB-G bilesiginin sentezi. 0 °C'de THF (50 mL) içindeki MeMgBr (THF içinde 28 mmol, 1M) solüsyonuna SB-F bilesiginin ( içindeki solüsyonu 30 dakika içinde siringa pompasi vasitasiyla eklenmistir. 0 °C`de 5 saat boyunca karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi, bir gece oda sicakliginda isinmaya birakilmistir ve karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, buzlu soguk su ile söndürülmüstür ve etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre eteri/etil asetat = 10:1) vermek üzere flas kolon kromatografi (petrol eteri/ etil asetat = SB-H bilesiginin sentezi. SB-G bilesiginin ( içindeki solüsyonuna, boran-tetrahidrofuran kompleksi (20 mL; THF içinde 1.0 M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (10 mL) ve ardindan oda sicakliginda karistirildiktan sonra, karisim EtOAc (3 x ile özütlenmistir.
Kombine organik katmanlar, %10 aköz Na2 ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SB-H ham bilesigini (29, olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.
SB-l bilesiginin sentezi. SB-H ham bilesiginin (2 9, 6.62 mmol) 60 mL'Iik yas diklorometan (diklorometan, birkaç mililitrelik HZO ile çalkalanmistir, akabinde su katmanindan ayrilmistir) içindeki solüsyonuna Dess-Martin periodinane (5.5 9, 13 mmol) eklenmistir. 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, diklorometan (3 x ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, %10 aköz Na28203 ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SB-l bilesigini (19, 3.14 mmol, iki adim için %47) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/ SB bilesiginin sentezi. SB-l bilesiginin (600 mg, 1.89 mmol) MeOH (20 mL) içindeki solüsyonuna 5 damla HBr (%48) ve ardindan bromin (302 mg, 1.89 mmol) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su içine dökülmüstür, akabinde etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SB ham bilesigini (600 mg)vermek üzere konsantre edilmistir.
SB-J bilesiginin sentezi. SB bilesiginin (600 mg, 1.5 mmol) aseton 10 mL içindeki solüsyonu, CF3COOH ( ile islenmistir. 30 dakika boyunca reflüks edildikten sonra, CF3COONa tuzu (4.49 9, 33 mmol) 10 saatlik bir zaman dilimi içinde parçalar halinde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogumaya birakilmistir ve solvent in vaccuo uzaklastirilmistir. Kalinti, etil asetat ile özütlenmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Karisim, SB- J(300 mg, verim: iki adim için %50) elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/etil asetat = Örnek 3. SA-V bilesiginin sentezi H 0. ACC. ago FtOAL H /0 l-BUOK.THF 1)BH3THF MeSH' LiA|H< _ NaH DMSO THF mL asetik anhidrite eklenmistir. Reaksiyon karisimi 5 saat boyunca 120°C'ye isitilmistir, bir beyaz kati olarak SA-K (10 g, %87 verim) elde etmek üzere vakum ile Mkmdagwmnsun1H NMR( 578(s,1HL 555(s.1HL HzO içindeki solüsyonuna, 0°C'de mCPBA (11 9, 63.6 mmol) eklenmistir, oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. reaksiyon karisimi, 500 mL EtOAc ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir, akabinde bir beyaz kati olarak SA-L-1 (2.2 9, %24 verim) (ilk olarak elüe edilmistir) ve beyaz kati olarak SA-L (1.1 9, %12 verim) (ikinci olarak elüe edilmistir) elde etmek üzere silika jel (Petrol eteri/etil asetat = 5:1) üzerinde silika jel flas kromatografi ile saflastirilmistir. SA-L-1:1H NMR (400 MHz, SA-M bilesiginin sentezi. 50 mL EtOAc içindeki SA-L (2 9, 6.94 mmol) solüsyonuna , Pd\C 200 mg eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 atm H2 içinde 15 saat boyunca hidrojenize edilmistir. Reaksiyon karisimi, vakum ile buharlastirilmistir, akabinde bir beyaz kati olarak SA-M (1.5 9, %75 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol 1H), 0.88 (5, 3H).
SA-N bilesiginin sentezi. solüsyonuna , TsOH 50 mg eklenmistir, 2 saat boyunca 60 °C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi, 500 mL EtOAc ile özütlenmistir, 100 mL doygun NaHCOs, 100 mL tuzlu su solüsyonu ile yikanmistir ve bir beyaz kati olarak SA-N (1 g, %91 verim) elde etmek üzere vakum ile buharlastirilmistir.
SA-O bilesiginin sentezi. 30 mL THF içindeki etiltrifenilfosfonyum bromür (10.67 9, saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 500 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su solüsyonlari ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir, akabinde bir beyaz kati olarak SA-O (2 g, %62 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol eteri/etil SA-P bilesiginin sentezi. 10 mL DCM içindeki SA-O (0.5 9, 1.43 mmol) solüsyonuna , -78°C'de DAST 0.5 mL eklenmistir. Reaksiyon karisimi, -78°C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir, akabinde 5 mL doygun NaHC03 ile söndürülmüstür, 50 mL DCM ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmus ve vakum ile konsantre edilmistir, bir beyaz kati olarak SA-P 175 mg, %35 verim elde etmek üzere kromatografi (Petrol eteri/etil asetat = 30:1) ile saflastirilmistir.
SA-Q bilesiginin sentezi. 20 mL THF içindeki SA-P (350 mg, 1 mmol) solüsyonuna , 2 M HCI 2 mL eklenmistir, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 5 mL HzO ile söndürülmüstür ve 100 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir, akabinde bir beyaz kati olarak SA-Q (210 mg, %60 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol eteri/etil asetat = 10:1) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 4.80466 (m, SA-R bilesiginin sentezi. 10 mL'lik DMSO içindeki karistirilmis bir trimetilsülfonyum boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, 5 mL'Iik DMSO içindeki SA-Q (486 mg, 1.6 mmol) süspansiyonu damlatilarak eklenmistir. 15 saatten sonra, reaksiyon karisimi, buzlu soguk su ( içine dökülmüstür ve 300 mL EtOAc ile özütlenmistir, 100 mL tuzlu su solüsyonu ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir, akabinde SA-R ve izomerini bir beyaz kati olarak (290 mg, %58 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol eteri/etil asetat = 10:1) ile saflastirilmistir.
SA-S bilesiginin sentezi. SA-R ve izomerinin (300 mg, 0.94 mmol) 10 mL THF içindeki solüsyonuna, LiAH4 (100 mg, 2.7 mmol) eklenmistir, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 5 mL HzO ile söndürülmüstür ve 100 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir, akabinde bir beyaz kati olarak SA-S (140 mg, %48 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol eteri/etil asetat = 3:1) ile saflastirilmistir. 1H NMR(4OO MHz, (m'deki belirgin 8), 0.92 (3, 3H).
SA-T bilesiginin sentezi. Kuru THF (5 mL) içindeki SA-S(100 mg, 0.3 mmol) solüsyonuna, boran-tetrahidrofuran kompleksi (1 mL; THF içinde 1.0 M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (1 mL) ve ardindan oda sicakliginda karistirildiktan sonra. karisim EtOAc (3 x ile özütlenmistir.
Kombine organik katmanlar, %10 aköz Na2 ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve bir beyaz kati olarak SA-T (100 mg, %91) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün. daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.
SA-U bilesiginin sentezi. 20 mL DCM içindeki SA-T solüsyonuna (100 mg, 0.29 mmol, PCC (190 mg, 0.87 mmol) eklenmistir, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 5 mL H20 ile söndürülmüstür ve 100 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir, akabinde bir beyaz kati olarak SA-U (53 mg, %53 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol SA-V bilesiginin sentezi MeOH (5 mL) içindeki SA-U solüsyonuna (40 mg, 0.11 boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, buzlu su içine dökülmüstür, akabinde EtOAc (10 mL x 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SA-V ham bilesigini bir beyaz kati olarak (40 mg, %80 verim) vermek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. Örnek 4. SB-W bilesiginin sentezi 100mL'lik DMSO içindeki karistirilmis bir trimetilsülfonyum iyodür solüsyonuna (8.1 9, sicakliginda karistirildiktan sonra, SB-F bilesiginin ( içindeki süspansiyonu damlatilarak eklenmistir. Karisim 2.5 saat boyunca bir kez daha karistirilmistir, akabinde buzlu soguk su içine dökülmüstür ve eter ( ile özütlenmistir. Kombine eter katmanlari, akabinde tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SB-S (2.2 9) ham ürününü vermek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.
SB-T bilesiginin sentezi. SB-S bilesigi (2.2 9, 7.3 mmol), kuru etanol ( içinde çözülmüstür ve Na (672 mg, 29.2 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 6 saat boyunca reflüks karistirilmistir. Etanol, buharlastirilmistir ve kalinti, diklorometan içinde çözülmüstür ve HzO (3 x 50 mL) ve tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Hedef ham bilesik, silika jel kromatografi (petrol eteri/etil asetat = 1021 ila 5:1) vasitasiyla saflastirilmistir ve bir beyaz kati olarak SB- SB-U bilesiginin sentezi. SB-T bilesiginin ( içindeki solüsyonuna, boran-tetrahidrofuran kompleksi (20 mL'Iik THF içinde 1.M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (10 mL), ardindan sicakliginda 1 saat boyunca karismaya birakilmistir. akabinde EtOAc (3 x ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, %10 aköz Na2, tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SB-U ham bilesigini (1.89, %100) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir..
SB-V bilesiginin sentezi. SB-U ham bilesiginin (1.89, 5.2mm0l) solüsyonu, 60 mL'Iik HzO doygun diklorometan (diklorometan birkaç mililitrelik HzO ile çalkalanmistir, akabinde su katmanindan ayrilmistir) içinde çözülmüstür, Dess-Martin periodinane (449, 10.4 mmol) eklenmistir. 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi diklorometan (3 x ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar % 10 aköz Na28203 ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SB-V (19, 2.8 mmol, iki adim için %56) elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/ etil asetat = 1011 ila 521) üzerinde kromatografi yoluyla saflastirilmistir . 1H NMR (, SB-W bilesiginin sentezi. SB-V bilesiginin (600 mg, 1.65 mmol) MeOH (20 mL) içindeki solüsyonuna 5 damla HBr (%48) ve ardindan bromin (264 mg, 1.65 mmol) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi, buzlu su içine dökülmüstür akabinde etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SB-W ham bilesigini (600 mg, %100) vermek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. LCMS: Rt = 7.25 dakika m/z = 463.1 [M+Na]*. Örnek 5. SA-AA bilesiginin sentezi CDA SlCÄKLIGl oda 5 cak ig : SA-X bilesiginin sentezi. 0°C'de THF (20 mL) içindeki EtMgBr (5 mmol, 1M in THF) solüsyonuna, SA-W bilesiginin ( içindeki solüsyonu dakika içinde siringa pompasi vasitasiyla eklenmistir. 5 saat boyunca 0°C`de karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi bir gece oda sicakliginda isinmaya birakilmistir ve karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, buzlu soguk su ile söndürülmüstür ve EtOAc (15 mL x 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Beyaz kalinti, SA-X bilesigini (900mg) vermek üzere flas kolon kromatografi (petrol eteri/etil asetat= 20:1 ila 1021) yoluyla saflastirilmistir.
SA-Y bilesiginin sentezi. SA-X bilesiginin ( içindeki solüsyonuna boran-tetrahidrofuran kompleksi (2 mL'Iik THF içinde 1.0 M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (1 mL) ve ardindan %30 aköz H202 ( solüsyonu ile yavas yavas söndürülmüstür. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karismaya birakilmistir, akabinde EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar %10 aköz Na2, tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SA-Y bilesigini (260 mg, ham) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir..
SA-Z bilesiginin sentezi. SA-Y bilesiginin (260mg, ham) solüsyonu, 10 mL diklorometan içinde çözülmüstür, PCC (449 mg,) eklenmistir. 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi diklorometan (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar % 10 aköz NaCI (10 mL), tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir.
Kalinti, SA-Z basligini (15 mg,) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/etil asetat = 411 ila 2:1) üzerinde kromatografi yoluyla saflastirilmistir. 1H SA-AA bilesiginin sentezi. SA-Z bilesiginin (30 mg, 0.09mmol) MeOH (5 mL) içindeki solüsyonuna 2 damla HBr (%48) ve ardindan bromin (100 mg, 0.62 mmol) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi buzlu su içine dökülmüstür, akabinde etil asetat (15 mL x 3) ile özütlenmistir, Kombine organik katmanlar tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SA-AA bilesigini (36mg ham) vermek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.. Örnek 6. SA-JJ bilesiginin sentezi SA-DD ve SA-EE bilesiginin sentezi. SA-BB ve SA-CC bilesik karisimi (5.0 9, 16.7 mmol) kuru metanol içinde ( eklenmistir ve solüsyon, 16 saat boyunca reflüks edilmistir. Metanol, akabinde buharlastirilmistir ve kalinti, diklorometan içinde çözülmüstür ve HZO (3 x 50 mL) ve tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Hedef ham bilesik, silika jel kromatografi (petrol eteri/etil asetat = beyaz kati olarak vermek üzere konsantre edilmistir.
SA-FF ve SA-GG bilesiginin sentezi. SA-DD ve SA-EE reaktant karisiminin (4.69, içindeki solüsyonuna, BH3.THF (1.0 M, 27.7 mL, 27.7 mmol) eklenmistir, solüsyon, 25 °C`de bir gece karistirilmistir, akabinde reaksiyon, su katimi (5 mL) yoluyla söndürülmüstür. 2 M NaOH solüsyonu (30 mL) ve ardindan % H202 (30 mL) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir.
Karisim, etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2>< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün karisimi, daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir..
SA-HH ve SA-ll bilesiginin sentezi. SA-FF ve SA-GG ham reaktant karisiminin (4.99, 13.9 mmol, teorik miktar) diklorometan (40 mL) içindeki solüsyonuna parçalar halinde Piridinyum klorokromat (PCC) (6.09, 27.8 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de bir gece karistirilmistir, akabinde karisim, kisa bir silika jel pedi içinden filtrelenmistir ve silika jel, diklorometan ( ile yikanmistir. Tüm filtratlar, vakum ile kombine edilmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SA-HH ürününü (2.19, 6.03 mmol, Verim=%43 (2 adim)) beyaz kati olarak ve SA-ll ürününü (2.29, 6.32 mmol, Verim=%45 (2 adim)) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat= ö 1.98 (m, 1H), 0.61 (3, 3H). içindeki solüsyonuna %48 hidrobromik asit (152 mg, 0.903 mmol) ve ardindan bromin (241 m9, eklenmistir. Solüsyon 25 °C`de 1.5 saat boyunca isitilmistir, akabinde karisim, soguk su (50 mL) içine dökülmüstür ve ortaya çikan kati, etil asetat (2><50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SA-JJ ham ürünü, daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SB-K bilesiginin sentezi. SB-E bilesiginin (5 g, 15 mmol) kuru THF (20 mL) içindeki solüsyonuna, boran-tetrahidrofuran kompleksi (30 mL'Iik THF içinde 1.0 M solüsyon) eklenmistir ve reaksiyon karisimi ortam sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir, akabinde % 10 aköz NaOH (56 mL) yavas yavas eklenmistir. Karisim buz içinde sogutulmustur ve % 30 aköz H202 (67mL) solüsyonu yavas yavas eklenmistir. Karisim ortam sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir ve akabinde. EtOAc (3 x ile özütlenmistir. Kombine EtOAc özütleri, % 10 aköz Na28203 ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur. Solventin filtrasyonu ve uzaklastirilmasi, bir sonraki adimin reaksiyonu için ham ürünü 3.2 9 vermistir.
SB-L bilesiginin sentezi. SB-K bilesiginin ( içindeki solüsyonuna 2M HCI (3 mL) eklenmistir. Reaksiyon solüsyonu oda sicakliginda 12 saat boyunca karistirilmistir, akabinde solvent, düsük basinç altinda uzaklastirilmistir.
Hedef ham bilesik, bir beyaz kati olarak 2.2 g'lik ürün, verim: %81.40 vermek üzere silika jel kromatografi (petrol eteri/etil asetat = 10:1 ila 5:1) yoluyla saflastirilmistir.
SB-M bilesiginin sentezi. 100 mL'lik DMSO içindeki karistirilmis bir trimetilsülfonyum eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda (15°C) karistirildiktan sonra SB- Lbilesiginin (2.2 9 , 7.2 mmol) 20 mL'Iik DMSO içindeki solüsyonu damlatilarak eklenmistir. 2.5 saat sonra, reaksiyon karisimi buzlu soguk su içine dökülmüstür ve eter ( ile özütlenmistir. Kombine eter katmanlari akabinde tuzlu su (, filtrelenmistir ve bir sonraki adimin reaksiyonu için ham ürünü 1.6 9 vermek üzere konsantre edilmistir.
SB-N bilesiginin sentezi. SB-M bilesigi (1.6 9, 5 mmol) 60 mL'Iik HzO doygun CH20I2 içinde çözülmüstür. (Bir ayirma hunisi kullanilarak, CH2CI2, birkaç mililitrelik HzO ile çalkalanmistir ve akabinde su katmanindan ayrilmistir). DMP eklenmistir (4.2 9, 10 mmol) ve ortaya çikan reaksiyon karisimi 24 saat boyunca yogun sekilde karistirilmistir. Reaksiyon solüsyonu DCM ( ile seyreltilmistir, % 10 aköz Na28203 ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, baslik bilesigini (1.2 9, 3.79 mmol, %75) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/etil asetat = 20:1 ila 10:1) Üzerinde kromatografi yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR(: SB-P ve SB-Q sentezi. SB-N bilesigi (1.2 9, 3.8 mmol) kuru metanol ( içinde çözülmüstür ve Na (262 mg, 11.4 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 16 saat boyunca reflüks edilmistir. Metanol buharlastirilmistir ve kalinti, diklorometan içinde çözülmüstür ve HzO (3 x 50 mL) ve tuzlu su ( ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Hedef ham bilesik, bir beyaz kati olarak SB- eteri/etil asetat = 10:1 ila 5:1) yoluyla saflastirilmistir. SB-P: 1H NMR(400 MHz, SB-R bilesiginin sentezi. SB-P reaktantinin (190 mg, 0.545 mmol) metanol (15 mL) içindeki solüsyonuna %48 hidrobromik asit (275 mg, 1.635 mmol) ve ardindan bromin (435 mg, eklenmistir. Solüsyon, 1.5 saat boyunca 25 °C`de isitilmistir. Akabinde karisim sogutulmus su (50 mL) içine dökülmüstür. Ortaya çikan solüsyon, etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir Örnek 9. SB-FF bilesiginin sentezi selecllour katalih `SSH Fippn38, CHgOl- l-ELOK THF MCSOI 13 EHJMCZS THFl-BUO( Z) akozNaDF HzUl çikan reaksiyon karisimi, -4 °C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. TLC, reaksiyonun tamamlandigini gösterdikten sonra, akabinde karisim filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Ürün, beyaz kati olarak SB-KK (26.3 9, % 41.8 verim) elde etmek üzere kolon kromatografi yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (SB-KK)(, ö SB-X bilesiginin sentezi. 20 oC'de EtOAc ( içindeki SB-KK solüsyonuna (27 9, 92.98 mmol), akabinde karisim içine Pd/C(2.7 g, % 5) eklenmistir. Solüsyon, hidrojen altinda 20 °C 1 atm'de 10 saat boyunca karistirilmistir. LCMS, reaksiyonun tamamlandigini gösterdikten sonra, ve akabinde karisim filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Ürün, beyaz kati olarak SB-X (15.6 9, %56.38) vermek üzere (Petrol eteri/ kolon kromatografi yoluyla saflastirilmistir.1H NMR (SB-X)(, ö SB-Y bilesiginin sentezi. 23 °C'de MeOH ( içindeki SB-X solüsyonuna (47 9, saat boyunca karistirilmistir. TLC, reaksiyonun tamamlandigini gösterdikten sonra ve akabinde karisim filtrelenmistir ve beyaz kati olarak SB-Y (35 g, % 64.33) vermek Üzere konsantre edilmistir. 1H NMR (SB-Y) (=4.74-4.57 (m, SB-Z bilesiginin sentezi. 150 mL THF içindeki etiltrifenilfosfonyum bromür Reaksiyon karisimi 1 saat boyunca 60 °C`ye isitilmistir ve ilave bir 15 saat boyunca 60 °C'de karistirilan karisima SB-Y (35 9, 103.41 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve 1500 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve beyaz kati olarak SB-Z (120 g, ham) elde etmek üzere konsantre edilmistir. 1H NMR (SB- SB-AA bilesiginin sentezi. , 2M aköz HCI 90 mL eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1 saat boyunca 22 °C`de karistirilmistir. TLC, reaksiyonun tamamlandigini gösterdikten sonra, akabinde reaksiyon, aköz NaHCOa ile söndürülmüstür. Reaksiyon 500 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ortaya çikan kalinti, beyaz kati olarak SB-AA (24 g, % 76.23 verim) elde etmek üzere kromatografi NMR (SB-AA) (, 262-242 Reaksiyon içindeki SB-AA solüsyonu (24 9, 78.83 mmol) reaksiyon içine eklenmistir. Reaksiyon 23 °C'de 2.5 saat boyunca karistirilmistir. TLC, reaksiyonun tamamlandigini gösterdikten sonra, akabinde reaksiyon buzlu su ile söndürülmüstür. Reaksiyon elde etmek üzere vakum ile buharlastirilmistir. 1H NMR (SB-BB) (, ö 23 °C'de karistirilmistir. TLC, reaksiyonun tamamlandigini gösterdikten sonra, akabinde reaksiyon, su ile söndürülmüstür. Reaksiyon 1000 mL EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ortaya çikan kalinti, beyaz kati olarak SB-CC (19 g, % 75.19 verim) elde etmek üzere kromatografi NMR (SB-CC) (. 2.41- SB-DD bilesiginin sentezi. Kuru THF ( içindeki SB-CC solüsyonuna (19 9, eklenmistir. 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde BM aköz NaOH ( ve ardindan % 30 aköz H solüsyonu ile yavas yavas söndürülmüstür. 1.5 saat boyunca 20 °C'de karistirma sonrasinda, karisim filtrelenmistir ve EtOAc ( ile özütlenmistir.
Kombine organik katmanlar aköz Na28203 ile islenmistir. özütlenmistir, kurutulmustur ve ham olarak SB-DD (21 g, ham) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.. karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve 20 mL CH20I2 ile özütlenmistir, aköz NaHCOs, aközNazszog, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Kalinti, beyaz kati olarak SB-EE (12 9, %60.15 verim) elde etmek üzere kromatografi (Petrol mmol), 0 oC'de HBr (5 damla) ve Brz ( eklenmistir. Reaksiyon 2 saat boyunca 16 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi aköz NaHCOa ile söndürülmüstür ve konsantre edilmistir. Akabinde karisim 1000 ml EtOAc ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ürün, beyaz kati :1-8:1-6:1-3:1) ile elüe edilen silika jel üzerinde kolon kromatografi yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (SB-FF) (, 3.95- Örnek 12. SC-O bilesiginin sentezi 1) LIHMDS, HMPA, THF I 2;. Me MeOH Hgo M3,“ PhJPEIB' MeJSOI NaH DMSO-THF Me." 2›. akü: Naili** HPO; içindeki solüsyonuna asetik anhidrit ( eklenmistir. Karisim 60 °C'de bir gece karistirilmistir. Akabinde solüsyon, buzlu su ( içine dökülmüstür.
Beyaz çökelek filtrelenmistir ve etil asetat ( içinde çözülmüstür. Ortaya çikan solüsyon, kalinti piridini uzaklastirmak amaciyla doygun CuSO4.5H20 solüsyonu (2 X ayrica yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat = 421) yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (.
SC-C bilesiginin sentezi. SC-B reaktantinin ( mmol) eklenmistir. Solüsyon, -78°C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir. Akabinde HMPA ( eklenmistir. Solüsyon, -78 °C'de 30 dakika boyunca bir kez daha karistirilmistir. Akabinde iyodometan ( eklenmistir.
Solüsyon, -78 °C'de 2 saat boyunca daha fazla karistirilmistir ve oda sicakligina isitilmistir ve 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon, su katimi (10 mL) yoluyla söndürülmüstür. THF solventinin çogu, vakum ile uzaklastirilmistir. Akabinde kalinti, etil asetat ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur. Solventin vakum ile olarak vermistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.. 1HNMR (, 2.05 (3H, miktar) metanol ( içindeki solüsyonuna sodyum hidroksit (2.81 9, 70.32 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 60 °C'de 1 saat boyunca isitilmistir. Akabinde metanol solventinin çogu vakum ile uzaklastirilmistir. Kalinti solüsyon, pH 5-6 olacak sekilde 2 M HCI ile asitlestirilmistir. Aköz katman, etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, SC-D saf mmol, Verim=%50) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat= SC-E bilesigi : 1HNMR (, 1.11 (3H, d), 0.81 (3H, s).
SC-F bilesiginin sentezi. Sivi amonyaga (, -78 °C'de Iityum (1.80 9, 260 mmol) eklenmistir. Sivi, akabinde masmavi renk almistir. Akabinde SC-D reaktantinin ( içindeki solüsyonu, Li-amonya solüsyonuna eklenmistir. Karisim -78 °C'de 4 saat boyunca karistirilmistir.
Akabinde reaksiyonu söndürmek üzere NH4CI katisi (20 g) eklenmistir. Karisim rengi masmaviden beyaza dönmüstür. Karisim oda sicakligina isinmaya birakilmistir ve amonyak, bir çekerocak içinde bir gece buharlastirilmistir. Kalintiya su ( eklenmistir. Karisim, pH 6-7 olacak sekilde konsantre HCI ile asitlestirilmistir. Akabinde etil asetat ( ile ayrica özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-F ham ürünü, daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-G bilesiginin sentezi. SC-F ham reaktantinin (1.749 9, 6.022 mmol) diklorometan mmol)eklenmistir. Karisim oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon, kisa bir selit pedi içinden filtrelenmistir. Selit, CH20I2 ( ile yikanmistir. Kombine mmol, Verim=%75) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat= SC-H bilesiginin sentezi. SC-G reaktantinin (1.948 9, 6.754 mmol) anhidröz metanol eklenmistir. Solüsyon, 70 °C'de 3 saat boyunca isitilmistir. Reaksiyon, doygun Nazcos solüsyonunun (10 mL) katimi yoluyla söndürülmüstür. Metanol solventinin çogu vakum ile uzaklastirilmistir.Akabinde kalinti, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, doygun N82CO3 solüsyonu (2>< ile yikanmistir. Kombine aköz katmanlar, etil asetat (50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su ( ile yikanmistir. magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, SC-H ürününü (652 mg, 1.949 mmol, Verim=%29) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat= 10:1, eklenen %01 NEt3) yoluyla saflastirilmistir. Ayrica, baslangiç materyali (1.338 9) de ayni zamanda geri kazanilmistir. Böylece, geri kazanilan baslangiç materyaline dayali verim, %92'dir.1H NNM (: SC-l bilesiginin sentezi. Anhidröz THF (20 mL) içindeki etiltrifenilfosfonyum bromür Solüsyon rengi, akabinde kirmizimsi olmustur ve 70 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir.
Akabinde SC-H reaktanti (1.642 9, 4.909 mmol) bir parça halinde eklenmistir.
Solüsyon, 70 °C'de bir gece isitilmistir. Reaksiyon, su katimi (10 mL) yoluyla söndürülmüstür. Karisim etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon tuzlu su (2>< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-l ham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir. mmol, teorik miktar) 2 M HCI (3 mL) eklenmistir. Solüsyon, ortam sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Karisim etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, doygun Na2C03 solüsyonu (2X1OO mL) ile yikanmistir. Kombine aköz katmanlar etil asetat ( ile özütlenmistir. Kombine organik özütler tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, bir miktar ayrilmamis PPh3 ile kontamine edilen SC-J ham ürününü (1.746 9) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat =100:3) yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR spektrumumun entegrasyonu üzerinden degerlendirildiginde, istenen ürün ila PPh3 orani, 3:1'dir, böylece istenen ürün SC-J miktari, : SC-K bilesiginin sentezi. Anhidröz DMSO (30 mL) içindeki trimetilsülfoksonyum 23.69 mmol) eklenmistir. Karisim 25 °Clde 1 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde anhidröz THF (10 mL) içindeki ham ürün solüsyonu (1.746 9, bir miktar kalinti PPh3 ile gece karistirilmistir. Reaksiyon, su katimi (5 mL) yoluyla söndürülmüstür. Karisim etil asetat (, ve ardindan tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-K ham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-L bilesiginin sentezi. SC-K ham ürününün (teorik miktar, 1.417 9, 4.506 mmol), anhidröz THF (30 mL) içindeki solüsyonuna parçalar halinde Iityum alüminyum hidrür karistirilmistir. Akabinde reaksiyon, etil asetat (5 mL) ve ardindan su (5 mL) katimi yoluyla söndürülmüstür. Bir beyaz kati, filtrelenmistir ve etil asetat (SX1OO mL) ile iyice yikanmistir. Kombine filtrat, tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum i'le konsantre edilmistir. Kalinti, SC-L ürününü flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat=20:1) yoluyla saflastirilmistir.
SC-M bilesiginin sentezi. SC-L reaktantinin (458 mg, 1.447 mmol) anhidröz THF (15 mL) içindeki solüsyonuna, BH3.THF (1.0 M, eklenmistir. Solüsyon, °C'de bir gece karistirilmistir. Akabinde reaksiyon, su katimi (5 mL) yoluyla eklenmistir. Karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim etil asetat yikanmistir. magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-N bilesiginin sentezi. SC-M ham reaktantinin (484 mg, 1.447 mmol, teorik miktar) diklorometan (40 mL) içindeki solüsyonuna parçalar halinde piridinyum dikromat (PDC) Akabinde karisim, kisa bir silika jel pedi içinden filtrelenmistir ve silika jel, diklorometan (3><50 mL) ile yikanmistir. Tüm filtrat, vakum ile kombine edilmis ve konsantre kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat=8:1) yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, SC-O bilesiginin sentezi. SC-N reaktantinin (100 mg, 0.301 mmol) metanol (10 mL) (241 mg, eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de 1.5 saat boyunca isitilmistir. Akabinde karisim, sogutulmus su (50 mL) içine dökülmüstür. Ortaya çikan kati, etil asetat (2›<50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-O ham ürünü, daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir. Örnek 13. SC-Y bilesiginin sentezi HJJCIH, I'll' '- : 'HF PDC - ~ TsOhlLO ”GFB“ /.\ .
CHi›C|:.- , PhMe 0+0. 554? SC-T Mem' M 04,431. ' WC, ' “03:“ ›'4 R SC-P bilesiginin sentezi. NH3'e (sivi, 2.0 L) -78 °C'de Iityum (7.0 9, 1 mol) eklenmistir. içindeki solüsyonu damlatilarak eklenmistir. Karisim - 78 °C'de 4 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde reaksiyonu söndürmek üzere NH4CI katisi (50 g) eklenmistir. Karisim rengi, masmaviden beyaza dönmüstür. Karisim oda sicakligina isinmaya birakilmistir ve amonyak, bir gece buharlastirilmistir. Kalinti, 0.5 N aköz HCI (50 mL) içinde çözülmüstür ve diklorometan ( ile özütlenmistir.
Kombine organik katmanlar, doygun NaHCOa ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, SC-P ürününü (18.98 9, 68.7%) beyaz kati olarak almak üzere SC-Q bilesiginin sentezi. 19. numunesi, 0 °C'de 50 mL THF içinde çözülmüstür. Akabinde THF(3M) içindeki 70 mL MeMgBr 30 dakika içinde damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon 8 saat boyunca 0 °C'de tutulmustur.
Reaksiyon karisimi, buzlu soguk su ile söndürülmüstür ve EtOAc ( ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Beyaz kalinti, SC- Qürününü (19.0 9, %94) beyaz kati olarak vermek üzere flas kolon kromatografi SC-R bilesiginin sentezi. SC-Q bilesiginin (19.0 9, 65.07 mmol) diklorometan ( eklenmistir.
Karisim oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon, kisa bir selit pedi içinden filtrelenmistir. Selit, CH2CI2(3>< ile yikanmistir. Kombine CH2CI2 solüsyonu, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, SC-R ürününü (10.0 9, %53) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (Petrol eteri/etil asetat =5:1) yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (. 1.21 (3H, s), 0.87 (3H, s).
SC-S bilesiginin sentezi. SC-R bilesiginin (5.0 9, 17.2 mmol) anhidröz toluen ( üzerinde p-toluensülfonik asit eklenmistir, karisim 45 °C altinda 1 saat boyunca karistirilmistir. Çözünmez yan ürünler. Petrol eteri/etil asetat (10 / 1) ile elüsyon yoluyla silika jelden uzaklastirilmistir. SC-S ham ürünü (3.20 9, 11.75 mmol) daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. diklorometan içindeki solüsyonuna mCPBA (4.04 9, 23.50mm0l) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, akabinde CH2CI2 ile özütlenmistir, kombine organik katman, NaH003(1OO mL) ve tuzlu su ile iki kez yikanmistir, Na2SO4 araciligiyla kurutulmustur ve konsantre edilmistir. SC- T ham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-U bilesiginin sentezi. SC-T bilesiginin (11.75 mmol) metanol içindeki solüsyonuna H2804(0.5mL) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon solüsyonu, akabinde CH2CI2 ( ile özütlenmistir, kombine organik katman, NaHC03(1OO mL) ve tuzlu su ile yikanmistir, N82804 araciligiyla kurutulmustur ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC-U bilesigini (3.30 9, 10.30 mmol, Verim = %87 iki adim için) beyaz kati olarak elde etmek üzere kromatografi (Petrol eteri/etil asetat = 10:1) yoluyla saflastirilmistir.
SC-V bilesiginin sentezi. Anhidröz THF (20 mL) içindeki etiltrifenilfosfonyum bromür kirmizimsi renk almistir ve 70 °C'de 3 saat boyunca isitilmistir. Akabinde SC-U bilesigi gece isitilmistir, akabinde su katimi (10 mL) yoluyla söndürülmüstür. Karisim, EtOAc yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-V ham ürünü (1.90 9) daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir SC-W bilesiginin sentezi. SC-V bilesiginin ( içindeki solüsyonuna, BHg-THF (THF içindeki 18 mL'Iik 1.0M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (12 mL) ve ardindan %30 H ile yavas yavas söndürülmüstür. Karisim, oda sicakliginda 1 saat boyunca karismaya birakilmistir, akabinde EA ( ile özütlenmistir. Kombine araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SC-W ham bilesigini (1.86 9, 5.31 mmol) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir..
SC-X bilesiginin sentezi. SC-W ham bilesiginin (1.86 9, 5.31 mmol) diklorometan (50 mL) içindeki solüsyonuna, parçalar halinde piridinyum dikromat (PDC) (3.98 g, 10.62 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 oCide bir gece karistirilmistir. Akabinde karisim, kisa bir silika jel pedi içinden filtrelenmistir ve silika jel, diklorometan ( ile yikanmistir. Tüm filtrat, vakum ile kombine edilmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC- X ürününü (1.20 9, 3.45 mmol, 65%) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (Petrol eteri/etil asetat =10:1) yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (500 MHz, SC-Y bilesiginin sentezi. SC-X reaktantinin (100 mg, 0.287 mmol) metanol (10 mL) 1.505 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de 1.5 saat boyunca isitilmistir. Akabinde karisim, sogutulmus su (50 mL) içine dökülmüstür. Ortaya çikan kati, etil asetat (2><50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum i'le konsantre edilmistir. SC- Yham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir. Örnek 14. SC-EE bilesiginin sentezi PhSOgCHF; LHMDSJTHF ..
HMPA Pnûß ;Cu SC-Z ve SC-AA bilesiginin sentezi. -78 °C'de N2 altinda SA-E bilesiginin (800 mg, içindeki solüsyonuna, LHMDS (4 mL, 1M in THF) damlatilarak eklenmistir. -78 °C'de 2 saat boyunca karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi, doygun aköz NH4CI solüsyonu (10 mL) ile söndürülmüstür ve oda sicakligina isinmaya birakilmistir, akabinde Et20 (20 mL x 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC-Z ve SC-AA (700 mg) bilesiginin karisimini vermek üzere silika jel kolon kromatografi (petrol eteri/ etil asetat = 10/ 1) yoluyla saflastirilmistir. Karisim, SC- Zbilesigini (200 mg, t= 4.31 dakika) elde etmek üzere kiraI-HPLC yoluyla ayrica saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.77-7.75 (m, SC-BB bilesiginin sentezi. -20 °C'de Nz altinda SC-AA bilesiginin (100 mg, 0.209 mmol) ve anhidröz NazHPO4'ün (100 mg) anhidröz metanol (5 mL) içindeki solüsyonuna, Na/Hg amalgam (500 mg) eklenmistir. -20 °C`de 0 °C`ye 1 saat boyunca karistirma sonrasinda, metanol solüsyonu, disari aktarilmistir ve kati kalinti, Et20 (5 x 3 mL) ile yikanmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC- BB bilesigini (36 mg, 0.106 mmol, %51) vermek üzere silika jel kromatografi (petrol eteri/ etil asetat = 10/ 1) yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR(, SC-CC bilesiginin sentezi. SC-BB bilesiginin ( içindeki solüsyonuna, boran-tetrahidrofuran kompleksi (THF içindeki 1.34 mL'Iik 1.0 M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (1 mL) ardindan %30 aköz H202 solüsyonu ( ile yavas yavas söndürülmüstür. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karismaya birakilmistir, akabinde EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, %10 aköz Na2, tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SC-CC ham bilesigini (210 mg) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir..
SC-DD bilesiginin sentezi. SC-CC ham bilesiginin (210 mg) solüsyonu, 10 mL'lik HzO doygun diklorometan (diklorometan, birkaç mililitrelik H20 ile çalkalanmistir, akabinde su katmanindan ayrilmistir) içinde çözülmüstür, Dess-Martin periodinane (380 mg, 0.896 mmol) eklenmistir. 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi, diklorometan (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC- DD bilesigini (90 mg, 0.254 mmol, 57%) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel (petrol eteri/ etil asetat = 5: 1) üzerinde kromatografi yoluyla saflastirilmistir.'H 0.62 (8, 3H).
SC-EE bilesiginin sentezi. SC-DD bilesiginin (80 mg, 0.226 mmol) MeOH (5 mL) içindeki solüsyonuna, 2 damla HBr (%48) ve ardindan bromin (100 mg, 0.63 mmol) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi buzlu su içine dökülmüstür, akabinde etil asetat (15 mL x 3) ile özütlenmistir, Kombine organik katmanlar, tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SC-EE ham bilesigini (95 mg) vermek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir. Örnek 15. SC-ll bilesiginin sentezi iyi _1 ' H:) ' ' MS` ..x'i 58: son: “00 ii l 1 ..3. tüm& 4 1 H I› SC-FF bilesiginin sentezi. SB-F reaktantinin ( içindeki solüsyonuna etilmagnezyum bromid (THF içinde 3M, O°C'de damlatilarak eklenmistir. Solüsyon, akabinde yavas yavas isitilmistir ve ortam sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyonu söndürmek üzere Doygun NH4CI solüsyonu (20mL) eklenmistir ve ortaya çikan solüsyon, etil asetat (3 x 100mL) ile özütlenmistir. Özütler, tuzlu su ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri: etil asetat=10:1) yoluyla saflastirilmistir.
SC-GG bilesiginin sentezi. SC-FF reaktantinin (500 mg, 1.58 mmol) anhidröz THF (10 mL) içindeki solüsyonuna, oda sicakliginda BH3.THF (1.0 M, eklenmistir ve solüsyon, 25 °C`de bir gece karistirilmistir. Akabinde reaksiyon, su katimi (5 mL) yoluyla söndürülmüstür, 2 M NaOH solüsyonu (10 mL) ve ardindan % 30 H202 (10 mL) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde karisim, etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-GG ham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-HH bilesiginin sentezi. SC-GG reaktantinin (6.53 9, 19.67 mmol) bir buzlu su sogutma banyosu içinde sogutulan anhidröz DCM (100mL) içindeki solüsyonuna, parçalar halinde piridinyum klorokromat (8.489, 39.34m0l) eklenmistir. Karisim, ortam sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon, akabinde DCM (50mL) ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir. Kombine organik solüsyonlar, tuzlu su (100mL) ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, SC- HH ürününü (2.59, 7.53mm0l, verim%39) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri: etil asetat=10:1) yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR(500 MHz, SC-ll bilesiginin sentezi. SC-HH reaktantinin (80 mg, 0.24 mmol) metanol (5 mL) içindeki solüsyonuna %48 hidrobromik asit (148 mg, 0.884mmol) ve ardindan bromin (241 mg, eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de 1.5 saat boyunca isitilmistir, akabinde karisim, sogutulmus su (50 mL) içine dökülmüstür. Ortaya çikan kati, etil asetat (2><50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik özütler, tuzlu su (20 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. 86-" ham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir. Örnek 16. SC-SS bilesiginin sentezi PAL-;SL NaH 2 "n'IC NaO-l 4201 Pmw'fZ-CM eda si:a\l gl SC-MM ve SC-NN bilesiginin sentezi. SA-KK ve SA-LL reaktant karisiminin (3.09, .0mmol, 1:1) bir karisimina, kuru (Bu)4NF eklenmistir, akabinde karisim 100 °C”de bir gece isitilmistir. Kalinti karisim, 50 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, tuzlu su solüsyonu ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC-MM ve SC-NN ürün karisimini (2.19, 6.5 mmol, %65) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat=20:1) yoluyla saflastirilmistir.
SC-OO ve SC-PP bilesiginin sentezi. SC-MM ve SC-NN reaktant karisiminin (2.19, içindeki solüsyonuna, BH3.THF (1.0 M, 13.0 mL, 13.0 mmol) eklenmistir, solüsyon, 25 °C'de bir gece karistirilmistir. Akabinde reaksiyon, su katimi (5 mL) yoluyla söndürülmüstür. 2 M NaOH solüsyonu (20 mL) ve ardindan % 30 H eklenmistir. Karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Karisim etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2>< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün karisimi, daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-QQ ve SC-RR bilesiginin sentezi. SC-OO ve SC-PP ham reaktant karisiminin (2.29, 6.5 mmol, teorik miktar) diklorometan (40 mL) içindeki solüsyonuna, parçalar halinde Piridinyum klorokromat (Pcc) (2.89, 13.0 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C`de bir gece karistirilmistir. Akabinde karisim, kisa bir silika jel pedi içinden filtrelenmistir ve silika jel, diklorometan ( ile yikanmistir. Tüm filtrat, vakum ile kombine edilmis ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC-QQ ürününü (910 mg, 2.7 mmol, Verim=%41 (2 adim)) beyaz kati olarak ve SC-RR ürününü (850 mg. 2.5 mmol. Verim=%39 (2 adim)) beyaz kati olarak elde etmek üzere flas kromatografi (petrol eteri/ etil asetat=15:1) yoluyla saflastirilmistir. SC-QQ bilesigi: 1HNMR (: 4.17 (d, RR bilesigi:1HNMR(, 2.54 (t, 1H), 0.62 (3, 3H).
SC-SS bilesiginin sentezi. SC-RR reaktantinin (100 mg, 0.301 mmol) metanol (10 mL) içindeki solüsyonuna %48 hidrobromik asit (152 mg, 0.903 mmol) ve ardindan bromin (241 mg, eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de 1.5 saat boyunca isitilmistir. Akabinde karisim, sogutulmus su (50 mL) içine dökülmüstür.
Ortaya çikan kati, etil asetat (2><50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik Özütler, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. SC-SS ham ürünü daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-TT ve SC-UU bilesiginin sentezi. -78 °C'de N2 altinda SB- F bilesiginin (1,39, 4.5 mmol) ve PhSOzCHzF'nin ( içindeki solüsyonuna, LHMDS ( damlatilarak eklenmistir. -78 °C`de 2 saat boyunca karistirma sonrasinda, reaksiyon karisimi doygun aköz NH4C| solüsyonu (10 mL) ile söndürülmüstür ve oda sicakligina isinmaya birakilmistir, akabinde &20 (20 mL x 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC-TT ve SC-UU bilesiginin karisimini (1.53 9) vermek üzere silika jel kolon kromatografi (petrol eteri/ etil asetat :10/ 1) yoluyla saflastirilmistir. Karisim, SC-TT- 1bilesigini (220 mg, t= 3.41dakika) elde etmek üzere kiraI-HPLC yoluyla ayrica saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.75-7.74 (m, 2 (, 7.71- 3H); SC-UU-2 (, 7.99-7.97 mmol) ve anhidröz NazHPO4'ün (100 mg) anhidröz metanol (15 mL) içindeki solüsyonuna, Na/Hg amalgam (400 mg) eklenmistir. -20 °C`de O °C'ye 1 saat boyunca karistirma sonrasinda, metanol solüsyonu, disari aktarilmistir ve kati kalinti, 520 (5 x 3 mL) ile yikanmistir. Kombine organik fazin solventi vakum altinda uzaklastirilmistir, ve 20 ml tuzlu su eklenmistir ve ardindan Et20 ile özütlenmistir. Kombine eter fazi, MgSO4 ile kurutulmustur ve eter ham ürünü vermek üzere uzaklastirilmistir, bu, 99 mg, ayrica saflastirilmistir. 1H NMR (, 4.21- SC-XX bilesiginin sentezi. SC-WW bilesiginin (95 mg, içindeki solüsyonuna boran-tetrahidrofuran kompleksi (THF içinde 1 mL'Iik 1.0 M solüsyon) eklenmistir. 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi bir buz banyosu içinde sogutulmustur, akabinde %10 aköz NaOH (1 mL) ve ardindan %30 aköz H202 solüsyonu ( ile yavas yavas söndürülmüstür. Karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karismaya birakilmistir, akabinde EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, %10 aköz N82, tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve SC-XX bilesigini (120mg ham) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Ham ürün, daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki adimda kullanilmistir.
SC-YY bilesiginin sentezi. SC-XX bilesiginin (120 mg ham) solüsyonu, 10 mL'lik yas diklorometan (diklorometan birkaç mililitrelik H20 ile çalkalanmistir. akabinde su katmanindan ayrilmistir) içinde çözülmüstür, Dess-Martin periodinane (300 mg, 707 mmol) eklenmistir. 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi diklorometan (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, % 10 kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SC-YY bilesigini (70 mg, asetat = 1: 5) üzerinde kromatografi yoluyla saflastirilmistir.1H NMR (500 MHZ, SC-ZZ bilesiginin sentezi. Metanol (5 mL) içindeki reaktant (200 mg, 0.594 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C`de 2 saat boyunca isitilmistir.
Akabinde karisim, sogutulmus su (50 mL) içine dökülmüstür. Ortaya çikan kati, etil asetat (2>< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün daha fazla saflastirma olmaksizin direkt olarak bir sonraki adimda kullanilmistir. Örnek 18. SA-1 ve SA-2 bilesiklerinin sentezi MC" ,IHI H K;CO,.THF_ HICJM 1:11 H H:CJ.__WAIH1 H sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. SA- 1: 1H NMR(, 4.95(1H, 24H), 0.9 (s, 3H). Örnek 19. SA-3 bilesiginin sentezi H3C`_L__ __ w" H K,co,, THF Haci" ""“IH'” " sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (18mg, %216) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, ö Örnek 20. SA-4 bilesiginin sentezi Kzcog, THF sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (ng, %174) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, ö = 410.1 [M+H]*. Örnek 21. SA-5 bilesiginin sentezi sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (37mg, %65) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir: 1H NMR ( Örnek 22. SA-6 bilesiginin sentezi Kzcoz, THF eklenmistir. Reaksiyon karisimi 18 saat boyunca bu sicaklikta karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi suya dökülmüstür, EtOAc ( ile özütlenmistir, organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, anhidröz Na2804 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir, bir beyaz toz olarak SA-6 (230 mg, verim: %655) elde etmek üzere flas kromatografi silika kolon (petrol eteri/ etil asetat 1021 ila 221) ile saflastirilmistir.1H NMR (, 4.92- 3H). LCMS: rt = 1.29 dakika, m/z = 399.2 [M+H]+. Örnek 23. SA-7 bilesiginin sentezi K2C03, THF H3C `A saat boyunca karistirilmistir. Kalinti karisim, 5 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (8mg, %21) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir: 1H NMR (, Örnek 24. SA-8 bilesiginin sentezi saat boyunca karistirilmistir. Kalinti karisim 5mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (12mg, %31) elde etmek üzere ters faz prep- HPLC yoluyla saflastirilmistir: 1H NMR (, 8.01 (5, 1H), , 1.99-1.96 (m, Örnek 25. SA-9 bilesiginin sentezi KZCOJ, THF H3C _. saat boyunca karistirilmistir. Kalinti karisim 5mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, bir beyaz kati olarak SA-9 (9mg, %22) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir: 1H NMR (, 4.85 Örnek 26. SA-10 ve SA-11 bilesiklerinin sentezi (:8, If" Il N.: .'51 ne.: is ~ c 4 `I` - ~ i: i- H "tl-10: ii Hic-` V I 'j " SA suc› no H 0.4mmol) ve SA (79 mg, 0.2mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Kalinti karisim 5mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, bir etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. SA-1O bilesigi: 1H NMR (, 2.59 bilesigi: 1H NMR (, Örnek 27. SA-12 bilesiginin sentezi K2003, THF saat boyunca karistirilmistir. Kalinti karisim, 5mL HgO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (11mg, %30) elde etmek üzere ters faz prep- HPLC yoluyla saflastirilmistir: 1H NMR (, , 2.05- Karsilastirmali Örnek 28. SA-13 bilesiginin sentezi Kzcog, THF ch ; boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (11mg, %318) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, 6.35 (s,1H), , 0.68 (5, Örnek 29. SA-14 bilesiginin sentezi Kzcog. THF Anhidröz THF ( solüsyonuna 4-(triflorometiI)-1H-pirazol (85.5 mg, 0.628 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (86.8 mg, 0.628 mmol) eklenmistir. Solüsyon, oda sicakliginda bir gece isitilmistir, akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon tuzlu su (2><50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, ürünü (69 mg, 0.152 mmol, Verim=%48 (2 adim)) beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel kromatografi (petrol eteri/ etil asetat =: 7.72 Örnek 30. SA-15 bilesiginin sentezi Anhidröz THF (5 mL) içindeki ham reaktant (249.5 mg, 0.629 mmol, teorik miktar) karistirilmistir, akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2›< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, ürünü (56 mg, 0.136 mmol, Verim=%22 (2 adim)) beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel kromatografi (petrol eteri/ etil asetat =: 7.08 4-etil-1H-pirazol sentezi ruh" .i :SI 4-etiniltrimetilsilan-1H-pirazol sentezi. EtzNH (30 mL) ve THF (30 mL) içindeki solüsyonuna, N2 atmosferi altinda etiniltrimetilsilan (9.823 9, eklenmistir ve karisim oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Akabinde siyah solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2›<1OO mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile kati olarak elde etmek üzere silika jel kromatografi (: petrol eteri/ etil asetat =7.5:1) yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (. 8.07 (1 H, mmol) solüsyonuna, Iityum hidroksit hidrat (970 mg, 23.14 mmol) eklenmistir.
Solüsyon, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir, akabinde THF solventinin çogu, vakum ile uzaklastirilmistir. Solüsyon, asetik asit katimi ile nötralize edilmistir ve ortaya çikan karisim, diklorometan ( ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, ürünü (828 mg, 8.99 mol, Verim=%78) uçuk kahverengimsi kati olarak elde etmek üzere silika jel kromatografi (: petrol eteri / etil asetat =4:1) yoluyla saflastirilmistir.1HNMR(, solüsyonuna, karbon üzerinde agirlikça %10 Pd/C (165.6 mg, 0.16 mmol) eklenmistir.
Reaksiyon karisimi bir hidrojen balonu ile bir gece hidrojenize edilmistir. Küçük bir numune solüsyon filtrelenmistir, vakum ile konsantre edilmistir ve reaksiyonun tamamlandigini belirlemek üzere 1HNMR ile karakterize edilmistir. Reaksiyon karisiminin tamami, selit yoluyla filtrelenmistir ve selit, etanol (20 mL) ile yikanmistir.
Kombine filtrat, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, ürünü (643 mg, 6.69 mmol, Verim=%74) uçuk sari sivi olarak elde etmek üzere kisa bir silika jel pedi (: petrol eteri/ etil asetat =: 12.48 Örnek 31. SA-16 bilesiginin sentezi Anhidröz THF (5 mL) içindeki ham reaktant (249.5 mg, 0.629 mmol. teorik miktar) akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2›< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum adim)) beyaz kati olarak elde etmek üzere silika jel kromatografi (: petrol eteri / etil 4-metilsülfonil-1H-pirazol sentezi Br 13 B L` THF m-CPBA o= (S ,.n- u" (% CF COHCHCl Ö 4-metiltiyo-1H-pirazol sentezi. Anhidröz THF (5 mL) içindeki 4-bromo-1H-pirazol (200 mg, 1.361 mmol) solüsyonuna, 0°C`de n-BuLi (2.5 M, eklenmistir.
Solüsyon, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. 0°C'de MeSSMe (128 mg, eklenmistir ve reaksiyon solüsyonu, 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon, etil asetat (50 mL) ve su (50 mL) içine dökülmüstür. Ayrilan organik katman, tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kokusu nedeniyle, ham ürün daha fazla saflastirma olmaksizin bir sonraki oksidasyon reaksiyonunda kullanilmistir. 4-metilsülfonil-1H-pirazol sentezi. Diklorometan ( içindeki ham reaktant (155.4 mg, 1.361 mmol, teorik miktar) solüsyonuna, 0°C'de trifloroasetik asit ( eklenmistir. Akabinde 3-kloroperbenzoik asit (m-CPBAi agirlikça %85, 863 mg, 4.25 mmol) parçalar halinde eklenmistir ve solüsyon, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, doygun Na2C03 solüsyonu ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, ürünü (51 mg, 0.349 mmol, Verim=%26 (2 adim)) uçuk sari renkli kalin yag olarak elde etmek üzere silika jel kromatografi (etil asetat ila etil asetat: metanol =, Örnek 32. SA-17 bilesiginin sentezi Anhidröz THF ( içindeki ham reaktant (124.8 mg, 0.315 mmol, teorik miktar) solüsyonuna, 4-(metilsülfoniI)-1H-pirazol (51 mg, 0.349 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (48 mg, 0.349 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 40 °Clde 2 saat boyunca isitilmistir, akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, (2><50 mL) tuzlu su ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre adim) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, s\ Cchig, 15°C mL'Iik DCM içindeki SA (200 mg, 0.46 mmol) solüsyonuna oda sicakliginda ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi 6 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. TLC, reaksiyonun tamamlandigini göstermistir. Reaksiyon karisimi, doygun aköz Na ile özütlenmistir.
Organik katmanlar, doygun aköz Na28203 (10 mL), tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, anhidröz Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SA-17 (140.5 mg, verim: %65) vermek üzere silika jel kolonu (petrol Örnek 33. SA-18 bilesiginin sentezi mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 18 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc (50 mLx2) ile özütlenmistir. Organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, N32804 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, SA-18 bilesigirii (165 mg. verim: %76) beyaz toz olarak vermek üzere silika jel kolonu (Petrol eteri/ etil asetat10/1 ila 2/1) yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR: (, 4.94-4.80 (m, Örnek 35. SA-20 bilesiginin sentezi p 7- N N x` `4-22` i 7_ -. __. a. _. "\. xy.'- boyunca karistirilmistir. LCMS, reaksiyonun tamamlandigina isaret etmistir. Akabinde - 78 °C`de doygun aköz Na28203 karisima eklenmistir. Akabinde reaksiyon. oda sicakligina( ile özütlenmistir, su (10 mL), tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, anhidröz N32804 araciligiyla kurutulmustur ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SA-20(90 mg, verim: %723) vermek üzere silika jel kolonu (Petrol eteri/etil asetat = 111 ila EtOAc) yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR: (, 7.81 (3, H20], 469.2 [M+Na]. Örnek 36. SA-21 bilesiginin sentezi Fi ß 35"Ci'âsaal SA bilesiginin ( içindeki süspansiyonuna, 4-fl0r0-1 H- °C'de 15 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi, 50 mL EtOAc ile özütlenmistir, 100 mL H20 ve 100 mL tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SA-21 (19 mg, 0.05 mmol, % 20 verim) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (500 MHz, (ESI) m/z: 403.4 [M+H]*. Örnek 37. SA-22 bilesiginin sentezi .. LM 1' "} _ 27--- "UY-!IM THF _mil . 14 N. J _› H *4 I* H H H" ig'c '%.çv sf`x.Fîîfxl"*! SA bilesiginin ( içindeki süspansiyonuna, 1H-pirazol- °C`de 15 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi 50 mL EtOAc ile özütlenmistir, 100 mL H20 ve 100 mL tuzlu su ile yikanmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ortaya çikan kalinti, bir beyaz kati olarak SA-22 (23 mg, 0.056mn0l, 410.2 [M+H]*.
Karsilastirmali Örnek 38. SA-23 bilesiginin sentezi K2C03, THF 0.4mmol) ve SA-JJ bilesigi (85 mg, 0.2mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir, akabinde kalinti karisim, 5 mL H2O içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur. filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, bir beyaz kati olarak SA-23 (29 mg, %35) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir.1HNMR(: 7.55 MS: rt = 2.27 dakika, m/z = 415.3 [M+H]* Örnek 39. SA-24 bilesiginin sentezi i. ' 1 El' KN.! .[ Niî" SA-JJ bilesiginin ( içindeki solüsyonuna K2003 (190 mg, 14 mmol) ve 1H-pirazol-4-karbonitril (130 mg, 1.4 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon oda sicakliginda bir gece karistirilmistir, akabinde reaksiyon, EtOAc (20 mL) ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SA-24(30 mg, %24) vermek üzere prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H m). LC-MS: rt=2.25 dakika; m/z=+ Karsilastirmali Örnek 40. SA-25 bilesiginin sentezi KZCOS, THF, °C, 15 saat karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi, bir beyaz kati olarak SA-25 (11 mg, %57 verim) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR(500 Karsilastirmali Örnek 42. SA-27 bilesiginin sentezi saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAo (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (12m9, %348) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir.1HNMR(,7.42- Örnek 43. SA-28 bilesiginin sentezi KZCO3, THF sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (22 mg. %616) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (: Örnek 44. SA-29 bilesiginin sentezi çikan karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde karisim 20 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti karisim, SA-29 baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (46 mg, 0.0923 mmol, verim=%20) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, dakika, m/z = 499.3 [M+H]+ Örnek 61. SA-30 bilesiginin sentezi K2003, THF sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi 5 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (10 mg, %270) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, ö 424.3(M+ + 1).
Karsilastirmali Örnek 45. SA-31 bilesiginin sentezi THF (5 mL) içindeki K2COs (55 mg, 0.4 mmol) süspansiyonuna 1H-pirazol (28mg, 0.4mmol) ve SC-SS bilesigi (83 mg, 0.2 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir, akabinde kalinti karisim, 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, bir beyaz kati olarak SA-31 (7 mg, %9) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. SA-31 bilesigi: 1HNMR ( ö Örnek 46. SA-32 bilesiginin sentezi sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir, akabinde kalinti karisim, 5 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti karisim, bir beyaz kati olarak SA-32 (20 mg, %23) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. SA-32 bilesigi: 1HNMR ( Örnek 47. SA-33 bilesiginin sentezi KZCO3. THF karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Kalinti karisim 20 mL H20 içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X 50 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (50 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti karisim, SA-33 baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (53 mg, 0.110 mmol, Verim=% 25.6) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, Karsilastirmali Örnek 49. SA-35 bilesiginin sentezi mmol) ve SA-AA (36 mg, 0.09 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SA-35 (8mg, %21.6) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR ( 6.33 3H). LC-MS: rt=2.39dakika, m/z = .
Karsilastirmali Örnek 50. SB-1 bilesiginin sentezi KZCO3. THF mmol) ve SB bilesigi (36 mg, 0.09 mmol) eklenmistir. 15 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, tiltrelenmistir ve konsantre edilmistir. Reaksiyon karisimi, Örnek 51. SB-2 bilesiginin sentezi Anhidröz THF (3 mL) içindeki ham SB (124.8 mg, 0.314 mmol, teorik miktar) solüsyonuna 4-siyanopirazol (58.5 mg, 0.628 mmol) ve ardindan potasyum karbonat Akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon. tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, istenen ürünü (34.6 mg, 0.0845 mmol, iki adim toplam verim=%27) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, 5.01 (1H, Örnek 52. SB-3 bilesiginin sentezi miktar) solüsyonuna 4-metilsülfoniI-1H-pirazol (110 mg, 0.754 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (130 mg, 0.942 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de bir gece isitilmistir ve akabinde solüsyon, diklorometan ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, 4-metilsülf0niI-1H-pirazol ile kontamine edilen ham ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografi (petrol eteri/ etil asetat =1:3) yoluyla saflastirilmistir. Ham ürün, akabinde beyaz kati olarak saf ürün (38.4 mg, 0.083 mmol, iki adim toplam verim=%8.8) elde etmek üzere etil asetattan yeniden kristalize edilmistir. 1HNMR (, 7.87 (1H, s). LCMS: rt = 2.15 dakika, m/z = 463.3 [M+H]+ Karsilastirmali Örnek 53. SB-4 bilesiginin sentezi Anhidröz THF (5 mL) içindeki ham reaktant (61.1 mg, 0.143 mmol, teorik miktar) solüsyonuna 1H-pirazol (97 mg, 1.43 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (198 mg, 1.43 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 50 °C'de bir gece isitilmistir. Akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, tuzlu su ile yikanmistir (2><50 mL), magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, SB-4 ürününü (7 mg, 0.0169 mmol, iki adim toplam verim=%12) beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, 6.33 (1 H, Örnek 54. SB-5 bilesiklerinin sentezi Anhidröz THF (3 mL) içindeki ham reaktant (122.6 mg, 0.287 mmol, teorik miktar) solüsyonuna 4-siyanopirazol (134 mg, 1.435 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (198 mg, 1.435 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 60 °C`de bir gece isitilmistir. Akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2>< ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, beyaz kati olarak istenen ürün SB-5 (12.4 mg, 0.0282 toplam verim=%3.3) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. SB- bilesigi 1HNMR (, Örnek 55. 88-? bilesiginin sentezi Anhidröz THF ( solüsyonuna 4-metilsülfonil-1H-pirazol (126 mg, 0.861 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (119 mg, 0.861 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de bir gece isitilmistir, akabinde solüsyon, diklorometan ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, tuzlu su (2><50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, 4-metilsülfoniI-1H-pirazol ile kontamine edilen ham ürünü elde etmek üzere silika jel kromatografi (petrol eteri/ etil asetat :1 :3) yoluyla saflastirilmistir. Ham ürün, akabinde beyaz kati olarak saf ürün (50 mg, 0.101 mmol, iki adim toplam verim=%12) elde etmek üzere etil asetattan yeniden kristalize edilmistir. 1HNMR (, Karsilastirmali Örnek 56. SB-8 bilesiginin sentezi K2C03. THF mmol) ve SB-W bilesigi (36 mg, 0.09 mmol) eklenmistir. 15 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Reaksiyon karisimi, baslik bilesigini bir beyaz kati olarak (15.6 mg, 0.073 mmol, %40.4) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, 6.33 (t, 1H), , Örnek 57. SB-9 bilesiginin sentezi Kzcoß. THF oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 X 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (2 X 10 mL) ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SB-9 (43.5 mg, 0.095 mmol, Karsilastirmali Örnek 58. 88-10 bilesiginin sentezi 3 E//N K2C03, THF, °C, 15 saat boyunca karistirilmistir. Solüsyon, akabinde etil asetat ( ile seyreltilmistir ve ortaya çikan solüsyon, tuzlu su ( ile yikanmistir, sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Reaksiyon karisimi, bir beyaz kati olarak 88-10 (15 mg, %38 verim) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, 6.33 (3, 1H), , 0.70-2.25 Örnek 59. SB-11 bilesiginin sentezi SB-FF ham reaktantinin ( içindeki solüsyonuna 4-siyanopirazol (22.7 mg, 0.244 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (33.7 mg, 0.244 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 25 °C'de bir gece karistirilmistir. Akabinde solüsyon, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, istenen ürünü (14.2 mg, 0.0332 mmol, iki adim toplam verim=%27) beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir.1HNMR(, Örnek 60. SB-12 bilesiginin sentezi Kzcoa DMF 58-12 °C`de 1 saat boyunca karistirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, su (10 mL) ile söndürülmüstür ve EtOAc (15 mLx2) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmustur ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SB- edilen silika jel üzerinde kolon kromatografi yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (SB- 12): (, 466-447 (m, Örnek 61. 33-13 bilesiginin sentezi Kgcovv.. DMF mg, karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. TLC, reaksiyonun bittigini göstermistir. Reaksiyon karisimi tuzlu su (10 mL) içine dökülmüstür ve EtOAc (10 mLx2) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar Na2804 araciligiyla kurutulmustur, ham ürünü vermek üzere konsantre edilmistir, bu, bir beyaz kati olarak SB-13 (30 mg, verim: %28) vermek üzere silika jel kolonu yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR: (, 3H). LCMS: rt = 1.23 dakika, m/z = 428.2 [M+H]*. Örnek 62. 83-14 sentezi KZCQ3 niviF 58-14 boyunca karistirilmistir. Ortaya çikan karisim su (3 ml) içine dökülmüstür. Karisim EtOAc (2 mL x 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (5 mL) ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, bir pembe kati olarak SB-14 (80 mg. verim: %74) vermek üzere silika jel kolonu (Petrol eteri/etil asetat = 6 Örnek 63. SB-15 sentezi N&S m-CPBA 0.45 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 20 °C`de 2 saat boyunca karistirilmistir.
Doygun aköz NaSzOa solüsyonu (5 mL) eklenmistir. Ortaya çikan karisim 20°C'de 30 dakika boyunca karistirilmistir ve EtOAc (5 mL X 3) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, Na2804 araciligiyla kurutulmustur ve vakumda konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SB-15 (30 mg, %47) vermek üzere silika jel kolonu (Petrol eteri/etil asetat = 1/2) yoluyla saflastirilmistir. 1H 3H). LCMS: rt = 0.85 dakika, m/z = 481.2 [M+H]*.
Karsilastirmali Örnek 66. 88-18 bilesiginin sentezi SC-O ham reaktantinin (62 mg, içindeki mg, 0.30 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 50 °C`de bir gece isitilmistir. Akabinde solüsyon, etil asetat ( tuzlu su ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR(500 MHz, Karsilastirmali Örnek 67. SB-19 sentezi I:) K2C0351THF SC-Y bilesiginin (60mg, ham) kuru THF (2 mL) içindeki solüsyonuna, potasyum karbonat (100 mg) ve 1H-pirazol (60 mg, 0.09mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi ortam sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir ve akabinde EtOAc (3 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (10 mL) ile yikanmistir, MgSO4 araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir. Kalinti, SB-19 baslik bilesigini (7mg, %12) beyaz kati olarak elde etmek üzere preparatif HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, 6.33 (22H, m), 0.68 (3H, s).
Karsilastirmali Örnek 68. 88-20 bilesiginin sentezi SC-ll ham reaktantinin ( içindeki solüsyonuna, 3H-pirazol (82 mg, 1.2 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (170 mg, 1.2 mmol) eklenmistir ve solüsyon, 60 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi, etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon tuzlu su ( ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, SB-20 ürününü (24 mg, 0.06 mmol, Verim=%25) beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR(, 4.89 (1H, Örnek 69. 38-21 bilesiginin sentezi SC-II ham reaktantinin ( içindeki solüsyonuna 1H-pirazoI-4-karbonitril (112 mg, 1.2 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (170 mg, 1.2 mmol) eklenmistir ve solüsyon, 60 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon tuzlu su (2><50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, SB-21 ürününü (46 mg, 0.109 mmol, Verim=%45) bir beyaz kati olarak elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, m). LCMS:rt=2.47 dakika, m/z=424.2 [M+H]+ Örnek 70. 33-22 bilesiginin sentezi SC-ZZ ham reaktantinin ( içindeki solüsyonuna, 1H-pirazoI-4-karbonitril (112 mg, 1.2 mmol) ve ardindan potasyum karbonat (1709, 1.2 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 60 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir akabinde solüsyon, oda sicakligina sogutulmustur ve etil asetat ( ile seyreltilmistir. Ortaya çikan solüsyon tuzlu su (2><50 mL) ile yikanmistir, magnezyum sülfat araciligiyla kurutulmustur ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, SB- faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1HNMR (, Karsilastirmali Örnek 71. 88-23 sentezi mmol) ve SB bilesigi (30 mg, 0.07 mmol) eklenmistir. 15 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi 5 mL HzO içine dökülmüstür ve EtOAc (2 x 10 mL) ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar tuzlu su (2 x 10 mL) ile yikanmistiri sodyum sülfat araciligiyla kurutulmustur, filtrelenmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, bir beyaz kati olarak SB-23 (19.3 mg, %66) elde etmek üzere ters faz prep-HPLC yoluyla saflastirilmistir. 1H NMR (, Analiz Yöntemleri Burada saglanan bilesikler, çesitli analizler kullanilarak degerlendirilebilir; örnekleri asagida açiklanmistir.
TBPS Baglama Steroi'd Inhibisyonu uM GABA'nin varliginda siçan beyni kortikal membranlari kullanilarak [358]-t- Bütilbisiklofosforotiyonat (TBPS) baglanma deneyleri tarif edilmistir (Gee vd., J.
Kisaca, karbondioksit-anestezi uygulanmis Sprague-Dawley siçanlarinin (200-250 9) dekapitasyonunu takiben korteksler hizli bir sekilde çikarilir. Korteksler, bir cam/teflon homojenlestirici kullanilarak 10 hacim buz soguklugunda 0.32 M sukroz içinde homojenlestirilir ve 4 °C'de 10 dakika boyunca 1500 x g'de santrifüjlenir. Elde edilen süpernatantlar, P2 peletlerini elde etmek için 10,000 x g'de 20 dakika boyunca 4 °C'de santrifüjlenir. P2 peletleri, 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfat pH 7.4 tamponunda yeniden süspanse edilir ve 4 °C'de 10 dakika boyunca 10.000 x g'de santrifüjlenir. Bu yikama prosedürü iki kez tekrarlanir ve peletler, 10 hacim tampon içerisinde yeniden süspanse edilir. Membran süspansiyonlarinin alikotlari (, 3 nM [358] -TBPS ve (M GABA varliginda dimetil sülfoksit (DMSO) (nihai %05) içinde çözülmüs 5 pL test ilaci alikotlari ile inkübe edilir. Inkübasyon, tamponla 1.0 mL'Iik nihai bir hacme getirilir.
Spesifik olmayan baglanma, 2 (M etiketlenmemis TBPS varliginda belirlenir ve %15 ila arasindadir. Oda sicakliginda 90 dakikalik bir inkübasyonun ardindan, deneyler bir cam hasat cihazi (Brandel) kullanilarak cam elyaf filtrelerden (Schleicher ve Schuell No. 32) süzülerek sonlandirilir ve üç kez buz soguklugunda tamponla durulanir. Filtre bagli radyoaktivite, sivi sintilasyon spektrometresi ile ölçülür. Her bir konsantrasyon için ortalama her bir ilacin toplam verilerinin dogrusal olmayan egri uyumu, Prism (GraphPad) kullanilarak yapilir. Kareler toplami F-testi ile önemli ölçüde daha düsükse, veriler tam bir inhibisyon modeli yerine kismi modele uyarlanir. Benzer sekilde, kareler toplami F-testi ile önemli ölçüde daha düsükse. veriler bir bilesen engelleme modeli yerine iki bilesene uyarlanir. Spesifik baglanma için %50 inhibisyon (ICso) ve maksimum inhibisyon derecesi (Imax) üreten test bilesiginin konsantrasyonu, bireysel deneyler için toplam veriler için kullanilan ayni model ile belirlenir ve daha sonra bireysel deneylerin ortalamalari + SEM'Ieri hesaplanir. Pikrotoksin, TBPS baglanmasini saglam bir sekilde inhibe ettigi kanitlandigi için bu çalismalar için pozitif kontrol görevi çesitli bilesikler taranir veya taranabilir. Bu analizler yukarida açiklanan prosedürlere Rekombinant aißzyz ve (14336 GABAA reseptör/erinin yama klamp elektrofizyolojisi Heterolog hücre sistemlerinde GABAA reseptör modülatörlerimizin farmakolojik özelliklerini ölçmek için hücresel elektrofizyoloji kullanilir. Her bir bilesik, bir submaksimal agonist dozunda (GABA ECzo = 2 uM) GABA aracili akimlari etkileme kabiliyeti bakimindan test edilmistir. LTK hücreleri, GABA reseptörünün 01ß2V2 alt birimleriyle stabil sekilde transfekte edilir ve CHO hücreleri, Lipofecatamine yöntemi ile birlesme derecesinde pasajlandi ve daha sonra antibiyotik veya antimikotik içermeyen 2 ml kültür komple ortam içeren 35 mm'lik steril kültür kaplarina ekildi. Konfluent hücre 1308). Uzak hücrelerdeki yanitlar yeterince voltajla kenetlenmediginden ve birlesme hücreler tekli hücrelerin kaydedilmesini saglayan bir yogunlukta ekilmistir (diger hücrelere görünür baglantilar olmadan).
Bütün hücre akimlari, PatchMaster yazilimi kullanilarak veya yüksek verimli QPatch platformu (Sophion) kullanilarak HEKA EPO-10 amplifikatörleri ile ölçüldü. Tüm deneyler için Bath çözeltisi (mM içinde): NaCI 137 mM, KCI 4 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl 7.4 bulunmaktaydi. Bazi durumlarda, %0.005 oraninda kremofor da eklenmistir. Hücre içi (pipet) çözeltisi sunlari Deneyler sirasinda, hücreler ve çözeltiler oda sicakliginda (19 °C - 30 °C) tutuldu.
Manuel yama klamp kayitlari için, mikroskoptaki kap tutucu üzerine hücre kültürü kaplari konuldu ve banyo çözeltisiyle sürekli olarak perfüze edildi (1 mI/dak). Yama elektrotlari ve hücre arasinda bir Gigaohm sizdirmazligi olusturulduktan sonra (pipet direnç araligi: hücre zari hücre iç kismina elektriksel erisim saglamak için pipet ucu boyunca yirtildi ( tüm hücre eki yapilandirmasi). QPatch sistemi kullanilarak yapilan deneyler için, hücreler banyo çözeltisindeki QPatch sistemine süspansiyon olarak aktarildi ve otomatik tüm hücre kayitlari yapildi.
Hücreler -80 mV tutma potansiyeline voltajla kenetlendi. Test maddelerinin analizi için, GABA reseptörleri, test maddesinin artan konsantrasyonlarinin sirali ön inkübasyonundan sonra 2 pM GABA ile uyarildi. Ön inkübasyon süresi 30 saniye idi ve GABA uyaricisinin süresi 2 saniye idi. Test ürünleri, stok çözeltiler (10mM) olusturmak için DMSO içinde çözüldü. Test maddeleri banyo çözeltisinde 0.01, 0.1, 1 ve 10 uM'ye seyreltildi. Her hücre üzerinde test konsantrasyonlarinin tüm konsantrasyonlari test edildi. Göreceli yüzde güçlenmesi, GABA ECzo'ye yanit olarak, sadece GABA ECzo'ye yanit olarak 100'Ie çarpilarak en yüksek genlikle bölünen test maddesinin mevcudiyetinde pik genligi olarak tanimlanmistir.
Siçanlarda Dogrultma Refleks Kaybi Erkek Sprague Dawley siçanlarinda plazma farmakokinetigi ve nitel bir sedasyon degerlendirmesi asagidaki prosedüre göre elde edildi. Siçanlar. uygun bir tasiyici içinde 5 ila 15 mg/kg arasinda degisen dozlarda ayak dorsal damari yoluyla intravenöz bolus dozu (60 saniye) ile dozlandi. Sedasyonu degerlendirmek için, siçanlar doz uygulamasi için el ile lateral bir pozisyona hafifçe tutturuldu. Doz uygulamasi sirasinda kas tonusunda azalma gözlenirse, kisitlama kademeli olarak azaltilmistir. Hayvanin dik pozisyona geri dönmesi mümkün olmadiginda, zaman, dogrultma refleks (LRR) kaybinin baslangici olarak kaydedildi. LRR'nin dozlama sirasinda gerçeklesmemesi durumunda, hayvanlar dorsal sirt üstü sekilde yerlestirilerek 5 dakikalik araliklarla degerlendirildi. 30 saniyelik araliklarla art arda iki kez yavas yavas veya eksik bir sekilde dogrultma, bir dogrultma refleksinin kaybi olarak nitelendirilir. LRR'nin baslamasindan sonra, hayvanlar her 5 dakikada bir ayni sekilde degerlendirildi.
Dogrultma refleksinin geri kazanimi, bir siçanin dorsal sirt üstü sekilde yerlestirilmesinden 20 saniye sonra kendisini tamamen düzeltebilme yetenegi olarak tanimlanmaktadir. LRR'nin süresi, LRR ile dogrultma refleksinin geri dönüsü arasindaki zaman araligi olarak tanimlanir.
Akut PTZ Yöntemi Test bilesiklerinin antikonvülsan etkisi, Giardina & Gasior (2009) Curr Protoc Pharmacol., Chapter 5'te tarif edilen yöntemlere benzer farelerde, pentilenetetazol ile indüklenen nöbet analizinde degerlendirilmistir. Erkek CD-1 fareleri, bes kisilik gruplar halinde yerlestirildi. Kontrollü kosullar altinda (22 ± 2 °C ve 12:12 aydinlik-karanlik döngüsü sicakligi, sabah 8:00'de aydinlanir) ve su ve yiyecekler yeterince mevcuttu.
Fareler davranis testinden önce 1 hafta boyunca bekletildi, bu sirada agirliklari 25-35 9 idi. Pentilentetrazol (PTZ, Sigma) deri alti uygulama için 12 mg/mL konsantrasyonunda steril %0.9 salin içinde çözüldü. Test bilesikleri, PTZ enjeksiyonundan önce önceden belirlenmis bir zaman noktasinda (tipik olarak 30 veya 60 dakika) oral gavaj veya periton içi enjeksiyon yoluyla formüle edildi ve uygulandi. Tüm çözeltiler taze hale getirildi ve 10 mI/kg vücut agirligi hacminde verildi.
Fareler, bilesik uygulamasindan önce test odasina en az 30 dakika boyunca ortama alistirildi. Fareler en az dört test grubuna (araç ve test bilesiginin en az üç dozu) grup basina 10 fare ile randomize edildi. Bilesik uygulandiktan sonra, önceden belirlenmis bir zaman noktasi için (30 veya 60 dakika) sedasyonun kalitatif degerlendirmesi için fareler gözlendi. Ilaç ön tedavi süresinin ardindan farelere PTZ (120 mg/kg) s.c.. enjekte edildi. PTZ enjeksiyonunun hemen ardindan, fareler ayri ayri gözlem odalarina (25x15x15cm) yerlestirildi ve üç kanalli bir zamanlayici baslatildi. Her bir fare, 30 dakika boyunca sürekli olarak gözlendi ve asagidaki davranislar, tedaviler hakkinda bilgisi olmayan olan gözlemciler tarafindan kaydedildi: 1) 3 saniye boyunca devam eden klonik konvülsiyonlarda Iatens ve ardindan, tonik konvülsiyonlara karsi dogrultma refleksinin olmamasi (2) Vücuduyla 90 derecelik bir açiyi geçen tüm dört uzuvlarin rijit uzatilmasi ile karakterize edilen tonik konvülsiyonlarda Iatens 3) ölüme Iatens 4) klonik ve tonik konvülsiyon sayisi. Veriler ortalama ± 8.E.M olarak sunuldu ve vehikül ile doz grubu arasindaki Iatens ve sayidaki önemli farklari tespit etmek için Dunnett veya Bonferron'un post-hoc testi ile tek yönlü varyans analizi kullanildi. p <0.05 degeri istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
Tablo 1. Örnek teskil eden bilesiklerin TBPS baglanmasi.
Isim TBPS leo (nM)* Isim TBPS IC50 (nM)* 33-10 55-19 53-20 Tablo 2. GABAA-R'deki örnek teskil eden bilesiklerin elektrofizyolojik degerlendirilmesi isim E050 (nM)** Emaks (%) isim E650 (nM)** Emaks (%) gösterir.
Tablo 3. GABAA-R'deki örnek teskil eden bilesiklerin elektrofizyolojik degerlendirilmesi I _ GABA (oi CHO'da manuel uM'de % etkinlik yama, 10 pM'de % etkinlik GABA (01 ß2y2) Ltk'de Qpatch, pM'de % etkinlik GABA (a4ß3ö) CHO'da manuel yama, 10 pM'de % etkinlik GABA (01 ß2y2) Ltk'de Qpatch, pM'de % etkinlik GABA (a4ß3ö) CHO'da manuel yama, 10 pM'de % etkinlik GABA (u CHO'da manuel pM'de % etkinlik yama, 10 pM'de % etkinlik 500, i'C" > 500; D, verilerin mevcut olmadigini veya belirlenemedigini gösterir.
Tablo 4. Dogrultma Refleks Kaybi (Siçan IV, 5 mpk) Bilesik Siçan LRR Süresi LRR: Dogrultma Refleks Kaybi Tablo 5. Minimum etkili antikonvülsan dozlar, PTZ ile tedavi edilmis farelerde tonik nöbetlerde gecikme süresini önemli ölçüde azaltan en düsük doz olarak tanimlanmaktadir.

Claims (3)

  1. ISTEMLER Formül (l)'e ait bir bilesik olup: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olup; 3 bir tekli veya ikili bagi temsil eder; R1 istege bagli olarak alkoksi veya bir ila iki halo grubu (örnegin floro) ile sübstitüe edilmis Ci-s-alkildir; R2, hidrojen, halojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1.e alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2.s alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02.6 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cs. skarbosiklil veya -ORAZ'dir, burada RA2 hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmis 01-5 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-e alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-s alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-a karbosiklildir; R3a, hidrojen veya -ORAS'tün burada RA3, hidrojen veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-6 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2.5 alkinil veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-6 karbosiklildir, ve R3“, hidrojendir; veya R3&i ve R“, bir okso (:0) grubu olusturmak için birlestirilir; R4& ve R4b'nin her bir örnegi, 05 ve Ce arasindaki tek bir bag olmasi durumunda bagimsiz bir sekilde hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Cm alkil veya halojendir, daha sonra C5 ve R4a'daki hidrojenden her biri bagimsiz olarak alfa veya beta yapilanmasinda saglanir; ve R4b yoktur; R5, RG ve R7'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, halojen, -NOz, -CN, - N(RG^)C(=O)N(RG^)2, -SRGA, -S(O)RG^, örnegin -S(=O)RG^, -S(=O)2RG^, - S(=O)2ORG^, -OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2, -N(RG^)S(=O)2RG^, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.6 alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C2-e alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C3-6 karboksilil ya da sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 3- ila 6 üyeli heterosilildir; ve R5, R6 ve R7'den en az biri halojen (örn. -F, -CI, -Br), N02, -CN, -ORGA, - OS(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2,, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.6- alkildir (örnegin -CH3, -CH2CH3, haloalkil, örnegin CFg), burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-
  2. 2-alkildir; ve RGA'nin her bir örnegi bagimsiz olarak hidrojen, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis CH; alkil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-6 alkenil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 02-5 alkinil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 03-6 karbonilil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis
  3. 3- ila 6- heterosiklil, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis aril, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis heteroaril, oksijene eklendiginde bir oksijen koruyucu grup, nitrojene eklendiginde nitrojen koruyucu gruptur veya sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis bir heterosilil veya heteroaril halkasi olusturmak üzere iki RGA grubu müdahale eden atomlarla birlikte alinir. . Istem 1'e göre Formül (l)'e ait bilesik olup, burada bilesik, Formül (l-A)'ya ait bir bilesikten seçilen bilesik olup: burada bilesik, Formül (l-B)'ye ait bir bilesikten seçilen bilesiktir: (1-13) . istem lie göre bilesik olup, burada R1 sübstitüe edilmemis 01.6 alkil; istege bagli olarak alkoksi ile sübstitüe edilmis bir 01-5 alkil; istege bagli olarak bir veya iki halo ile sübstitüe edilmis (örnegin floro) bir 01-5 alkil; -CH3, -CH20H3, -CH2F, - CHF2, -CHzOCHzCH3,veya -CHzocHg'tün CH3, -CHzCHg, -CHzCH2CH3, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis siklopropil, floro, kloro veya hidrojendir. . Istem 1'e göre bilesik olup, burada Raa ve R3b'nin her ikisi de hidrojendir. . istem ile göre bilesik olup, burada ----- bir tekli bagi temsil eder ve a) R4a ve R4b'nin her ikisi de hidrojendir; b) R4a ve R4b'nin her ikisi de florodur; 0) R“ hidrojen, floro, -CH3 veya -CFs'tür; veya d) R4&i sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis Omalkil veya halojendir ve R4b hidrojendir; örnegin, R4a florodur. . istem 1'e göre bilesik olup, burada a) R5, R6 ve R7'den en az biri hidrojendir; b) R5, R6 ve R7'den en az ikisi hidrojendir; c) R5, R6 ve R7'nin tümü hidrojendir; d) R5, R6 ve R7'den en az biri sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-2 alkil (örnegin -CF3), -COzRG^,-C(=O)RG^, -CN, -NOg, halojen, -SRGA, -S(=0)RG^, -S(=O)2RG^, -S(=O)2ORG^, veya -S(=O)2N(RG^)2, burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1“2 alkil; örnegin burada R5, R6 ve R7'den en az biri - CN'dir; veya burada R5, R6 ve R7'den en az biri -SRGA, -S(=O)RG^, -S(=O)2RG^, - S(=O)2ORG^, veya -S(=O)2N(RG^)2'dir, burada RGA sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-2 alkildir; örnegin burada R5, R6 ve R7'den en az biri S(=O)2RG^'dir ve/veya örnegin RGA -CH3'tür; veya e) R5 ve R7, hidrojendir. istem 1'e göre bilesik olup, burada R5, halojen (örnegin -F, -Cl, -Br), ), -NOz, - S(=O)2ORG^,-OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RG^)2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1- e alkil (örnegin -CH3, -CH20H3, haloalkil, örnegin -CF3); burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1-2 alkildir. istem 1'e göre bilesik olup, burada a) R2, R3a, R3”, R4a, ve R4b hidrojendir; b) R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R5, ve R7'den en az Üçü hidrojendir; o) R2, R3a, R3b, R4a, R“, R5, R6, ve R7'den en az dördü hidrojendir; veya (:1) R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6, ve R7'den en az besi hidrojendir; örnegin burada, R6 Halojen (örnegin -F, -CI, -Br), -NOz, -CN, -C(=O)RG^, -C(=O)ORG^, - SRGA, -S(=O)RG^,-S(=O)2RG^, -S(=O)2N(RG^)2, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis C1- 6 alkil (örnegin -CH3, -CH20H3, haloalkil, örnegin -CF3); burada RGA, sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01.2 alkildir; örnegin burada R5, -CN'dir; veya burada R1 sübstitüe edilmis veya sübstitüe edilmemis 01-6 alkil (örnegin haloalkil, örnegin -CF3, -CHF2, -CH2F) veya alkoksidir. Istem 1'e göre bilesik olup, burada bilesik, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: .4x ""^' .1, ,H M. .7. _ 'Jr 1! ,PL 1 .x .1 . 1 ."H.. . NT* 3 _K (îTN (Iri-"'14 NCI "lâ" “" H 10 12. istem 1'e göre farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olup, burada farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, asagidaki bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur 13. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyani içeren bir farmasötik bilesimdir. istem 13'e göre farmasötik bilesim olup, burada farmasötik bilesim, asagidaki bilesigi içermektedir istem 13'e göre farmasötik bilesim olup, burada farmasötik bilesim, asagidaki bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermektedir. Istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya istemler 13 ila 15'ten herhangi birine göre bir farmasötik bilesim olup, ihtiyaci olan bir denekte CNS ile iliskili bir bozuklugun tedavisinde kullanim içindir. istem 16'ya göre kullanim için istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya istemler 13 ila 15'ten herhangi birine göre bir farmasötik bilesim olup, burada CNS ile iliskili bozukluk bir uyku bozuklugu, bir ruh hali bozuklugu, bir sizofreni spektrum bozuklugu, bir konvülzif bozukluk, bir bellek ve/veya kognisyon bozuklugu, bir hareket bozuklugu, bir kisilik bozuklugu, otizm spektrum bozuklugu, agri, travmatik beyin hasari bir vasküler hastalik, bir madde kullanimi bozuklugu ve/veya yoksunluk sendromu veya kulak çinlamasidir. Istem 16'ya göre kullanim için istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya istemler 13 ila 15'ten herhangi birine göre bir farmasötik bilesim olup, burada i) bilesik oral, subkütan, intravenöz veya intramüsküler olarak uygulanir; ii) bilesik kronik olarak uygulanir. Bilesik olup ihtiyaci olan bir denekte CNS ile iliskili bir bozuklugun tedavisinde kullanim Istem 19'e göre kullanim için bilesik olup, burada CNS ile iliskili bozukluk bir uyku bozuklugu, bir ruh hali bozuklugu, bir sizofreni spektrum bozuklugu, bir konvülzif bozukluk, bir bellek ve/veya kognisyon bozuklugu, bir hareket bozuklugu, bir kisilik bozuklugu, otizm spektrum bozuklugu, agri, travmatik beyin hasari bir vasküler hastalik, bir madde kullanimi bozuklugu ve/veya yoksunluk sendromu veya kulak çinlamasidir. istem 19,8 göre kullanim için bilesik olup, i) i) bilesik oral, subkütan, intravenöz veya intramüsküler olarak uygulanir; ii) bilesik kronik olarak uygulanir.
TR2019/01745T 2013-04-17 2014-04-17 19-nor C3,3-disübstitüe edilmiş C21- n-pirazolil steroidleri ve bunların kullanım yöntemleri. TR201901745T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013074323 2013-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201901745T4 true TR201901745T4 (tr) 2019-03-21

Family

ID=51730809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/01745T TR201901745T4 (tr) 2013-04-17 2014-04-17 19-nor C3,3-disübstitüe edilmiş C21- n-pirazolil steroidleri ve bunların kullanım yöntemleri.

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9512165B2 (tr)
EP (3) EP3498725B1 (tr)
JP (6) JP6470258B2 (tr)
KR (4) KR102239541B1 (tr)
CN (3) CN108440633B (tr)
AU (4) AU2014256229B2 (tr)
BR (1) BR112015026380A8 (tr)
CA (1) CA2909545A1 (tr)
CY (2) CY1121228T1 (tr)
DK (2) DK2986623T3 (tr)
ES (2) ES2886182T3 (tr)
HK (1) HK1224301A1 (tr)
HR (2) HRP20190232T1 (tr)
HU (2) HUE055554T2 (tr)
IL (4) IL310348A (tr)
LT (2) LT3498725T (tr)
MX (2) MX362543B (tr)
PL (2) PL2986623T3 (tr)
PT (2) PT3498725T (tr)
RS (2) RS62312B1 (tr)
RU (1) RU2675855C2 (tr)
SG (2) SG10201802389SA (tr)
SI (2) SI3498725T1 (tr)
TR (1) TR201901745T4 (tr)
WO (1) WO2014169833A1 (tr)
ZA (1) ZA201507740B (tr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2812250T3 (es) 2005-11-28 2021-03-16 Marinus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de ganaxolona y procedimientos para la preparación y uso de las mismas
EP3572417A3 (en) 2011-10-14 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
EP2806877B1 (en) 2012-01-23 2019-10-09 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations comprising a complex of allopregnanolone and sulfobutyl ether beta-cyclodextrin
US10039777B2 (en) 2012-03-20 2018-08-07 Neuro-Lm Sas Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
PL2986623T3 (pl) 2013-04-17 2019-04-30 Sage Therapeutics Inc 19-nor C3,3-dipodstawione steroidy C21-n-pirazolilowe i sposoby ich stosowania
AU2014256228C1 (en) 2013-04-17 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PT3488852T (pt) 2013-08-23 2021-02-03 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
SG10202009859YA (en) 2014-10-16 2020-11-27 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
NZ769042A (en) 2014-10-16 2023-12-22 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
LT3224269T (lt) 2014-11-27 2020-07-10 Sage Therapeutics, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti cns sutrikimams gydyti
CN104558092B (zh) * 2014-12-29 2017-01-18 北京理工大学 一种甾体皂苷化合物及其制备方法和用途
ES2857082T3 (es) 2015-01-26 2021-09-28 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC
ES2935476T3 (es) 2015-02-20 2023-03-07 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
CN104910236B (zh) * 2015-06-26 2016-08-17 西北农林科技大学农药研究所 吡唑基甾体衍生物及其制备方法、用途
EP3362042A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CA3158448A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
CA3030413A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481844B1 (en) * 2016-07-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
US20180042903A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
AU2017315682B2 (en) * 2016-08-23 2021-11-11 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor C3, 3-disubstituted C21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN110520131A (zh) * 2017-04-18 2019-11-29 马瑞纳斯制药公司 缓释可注射的神经类固醇制剂
EP3678670A1 (en) * 2017-09-07 2020-07-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
EP4218767A1 (en) * 2017-09-14 2023-08-02 Sage Therapeutics, Inc. A 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof
US20210228596A1 (en) * 2017-10-12 2021-07-29 Sage Therapeutics, Inc. Method of treating cns disorders with neurosteroids and gabaergic compounds
KR20200096596A (ko) 2017-12-08 2020-08-12 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체
JP2021506904A (ja) * 2017-12-22 2021-02-22 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害の処置のための組成物および方法
JP2021510695A (ja) * 2018-01-12 2021-04-30 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ＣＮＳ障害の処置における使用のためのアザ、オキサ、およびチア−プレグナン−２０−オン−３α−オール化合物
KR20200120661A (ko) * 2018-02-11 2020-10-21 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 스테로이드 유도체 조절제, 그의 제조 방법 및 그의 용도
JP2021512909A (ja) * 2018-02-11 2021-05-20 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用
TW202005653A (zh) * 2018-06-12 2020-02-01 美商賽吉醫療公司 19-去甲c3,3-二取代之c21-n-吡唑類固醇及其使用方法
CN111040015B (zh) * 2018-10-15 2022-03-18 南京诺瑞特医药科技有限公司 19-去甲-c21取代类固醇衍生物
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
CN113383004A (zh) 2018-12-05 2021-09-10 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇及其使用方法
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
CN116589521A (zh) * 2019-01-08 2023-08-15 成都康弘药业集团股份有限公司 甾体类化合物、用途及其制备方法
EP3911331A4 (en) * 2019-01-14 2023-01-18 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. TETRAZOLONE SUBSTITUTED STEROIDS AND USE THEREOF
CN111454318A (zh) * 2019-01-20 2020-07-28 浙江易众化工有限公司 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法
WO2020155057A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 深圳仁泰医药科技有限公司 γ-氨基丁酸调节剂的晶型X及其制备方法和应用
WO2020242772A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of sage-217 and processes for preparation thereof
WO2020243488A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof
EP3990469A1 (en) * 2019-06-27 2022-05-04 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
WO2020264512A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compounds for treating cns disorders
CA3144701A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
CA3145923A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 David Czekai Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
EP4011897A4 (en) * 2019-08-07 2024-02-21 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd SALT AND CRYSTAL FORM OF A STEROID DERIVATIVE REGULATOR
IL291835A (en) * 2019-09-30 2022-06-01 Athenen Therapeutics Inc Preparations which preferentially increase subtypes of GABA receptors and methods of using them
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
MX2022006014A (es) 2019-12-06 2022-06-22 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
BR112023000990A2 (pt) * 2020-07-20 2023-03-28 Sage Therapeutics Inc Formulações de esteroide c21-n-pirazolil 19-nor c3,3- dissubstituído e métodos de uso das mesmas
IL304080A (en) 2021-01-28 2023-08-01 Sage Therapeutics Inc Use of neuroactive steroids to treat sexual dysfunction
KR20230158033A (ko) 2021-03-17 2023-11-17 세이지 테라퓨틱스, 인크. 주요 우울 장애의 치료를 위한 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드
EP4329769A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression in a lactating female
WO2022232504A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21 -n-pyrazolyl steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression
TW202341995A (zh) 2022-02-16 2023-11-01 美商賽吉醫療公司 用於治療cns相關病症之神經活性類固醇
WO2023163879A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856415A (en) 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
FR1380417A (fr) 1962-05-15 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation
NL297205A (tr) * 1962-08-28
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US3169134A (en) 1963-03-21 1965-02-09 Searle & Co 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols
US3511860A (en) * 1966-09-26 1970-05-12 Syntex Corp Synthesis of 19-nor and ring a aromatic steroids and intermediates therefor
NL6801449A (tr) * 1968-02-01 1969-08-05
BE754111A (fr) 1969-07-29 1971-01-29 Upjohn Co Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation
GB1434919A (en) 1972-06-15 1976-05-12 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy androstanes
GB1380246A (en) 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof
US3943124A (en) 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
US3983111A (en) 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1430942A (en) 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes
GB1436324A (en) 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
ES432106A1 (es) 1973-11-30 1976-11-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de d-homo-20-cetopregna- nos.
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
DE2438020A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
IL48628A0 (en) 1974-12-23 1976-02-29 Schering Ag D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur
DE2526373C2 (de) 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-20-Ketosteroiden
US4192871A (en) 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
GB1570394A (en) 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
GB1581234A (en) 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
GB1581235A (en) 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5319115A (en) 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
WO1993005786A1 (en) 1991-09-13 1993-04-01 Cocensys, Inc. Novel gabaa receptor with steroid binding sites
DE4232681C2 (de) 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
JP4008024B2 (ja) * 1993-05-24 2007-11-14 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ Ｇａｂａａレセプター複合体と相互作用させるための化合物
CZ300694A3 (en) 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
US5939545A (en) * 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
CA2183231A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Ravindra B. Upasani Androstanes and pregnanes for allosteric modulation of gaba receptor
JP2002500616A (ja) 1994-07-21 2002-01-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 神経学的に活性なアミノステロイド
US5792757A (en) * 1994-08-04 1998-08-11 Pherin Pharmaceuticals 19-nor-pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
MX9703826A (es) 1994-11-23 1998-02-28 Cocensys Inc Androstano y series del pregnano para la modulacion alosterica del receptor gaba.
BR9608592A (pt) 1995-06-06 1999-06-29 Cocensys Inc Esteróides neuroativos da série do androstano e do pregnano
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US5935545A (en) 1997-07-11 1999-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride
MXPA01010915A (es) * 1999-04-29 2002-11-07 Purdue Pharma Ltd Esteroides sustituidos con 3alfa-hidroxi-3beta mexoximetil- 21 -heterociclo, con actividad anestesica.
US7018406B2 (en) 1999-11-17 2006-03-28 Corevalve Sa Prosthetic valve for transluminal delivery
ES2243442T3 (es) 2000-02-18 2005-12-01 Taiho Pharmaceutical Company Limited Procedimiento de preparacion de derivados esteroides.
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
JP2004518637A (ja) 2000-11-03 2004-06-24 ワシントン・ユニバーシティ 細胞保護活性を有する修飾されたヒドロキシ置換芳香族構造体
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
CA2520142C (en) 2003-03-24 2011-01-04 Sterix Limited Oestrogen derivatives as inhibitors of steroid sulphatase
CA2527019A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
US20070099880A1 (en) 2003-11-24 2007-05-03 Blizzard Timothy A Estrogen receptor modulators
WO2005105822A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Euro-Celtique S.A. 3-alpha-hydroxy 21-n- heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
CA2578789A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070014719A1 (en) 2004-09-29 2007-01-18 Reading Christopher L Steroid analogs and characterization and treatment methods
US8030298B2 (en) * 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
EA013744B1 (ru) 2005-06-09 2010-06-30 Еуро-Селтик С.А. Фармацевтические композиции на основе нейроактивного стероида и их применение
CN101432274A (zh) * 2006-04-05 2009-05-13 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配体的磺酰基-3-杂环吲唑衍生物
CN101506221B (zh) * 2006-09-19 2012-09-12 索尔瓦药物有限公司 雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途
US20090203658A1 (en) 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
JP5663303B2 (ja) 2007-06-15 2015-02-04 リサーチ トライアングル インスティテュート Ｇａｂａレセプタークロライドイオノフォアの潜在的アロステリック調節特性を有するアンドロスタンステロイドおよびプレグナンステロイド
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
KR100958286B1 (ko) * 2007-11-15 2010-05-19 한국과학기술원 ａ１Ｇ Ｔ―타입 칼슘 채널을 억제하여 본태성 진전증을예방 및 치료하는 방법
US20090264443A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CZ301216B6 (cs) 2008-07-10 2009-12-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití
US20100120733A1 (en) 2008-11-07 2010-05-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
WO2011079047A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
EP2598513A1 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
US20120214987A1 (en) 2010-12-15 2012-08-23 Yu Ge Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
WO2012109752A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Socpra Sciences Et Génie, S.E.C. Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria
CZ201181A3 (cs) 2011-02-15 2012-09-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
EP2695948B1 (en) 2011-03-23 2016-12-28 Etsuro Ito Method and kit for super-high-sensitivity measurement of protein and nucleic acid, and novel enzyme substrate
CA2843436A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Regents Of The University Of California Novel 17.beta.-heteroaryl-substituted steroids as modulators of gaba a receptors
DK2753632T3 (da) * 2011-09-08 2023-07-10 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelse heraf
EP3572417A3 (en) * 2011-10-14 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
WO2013188792A2 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
SG10201607230SA (en) 2012-06-19 2016-10-28 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, Uses And Solid Forms Of Obeticholic Acid
WO2014028398A2 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
US9765110B2 (en) 2012-10-08 2017-09-19 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
WO2014071449A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Goodchild Investments Pty Ltd Neuroactive steroids and their use to facilitate neuroprotection
NZ709211A (en) 2012-12-18 2018-02-23 Univ Washington Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US8939545B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Eastman Kodak Company Inkjet printing with managed airflow for condensation control
WO2014108808A2 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Henry James Lorne Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration
CA2831054C (en) 2013-01-09 2016-08-30 Sapna Life Sciences Corp. Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury
GB201302368D0 (en) 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
AU2014256228C1 (en) 2013-04-17 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
PL2986623T3 (pl) 2013-04-17 2019-04-30 Sage Therapeutics Inc 19-nor C3,3-dipodstawione steroidy C21-n-pirazolilowe i sposoby ich stosowania
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PT3488852T (pt) 2013-08-23 2021-02-03 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
SI3705488T1 (sl) 2014-05-29 2022-10-28 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporaba le-teh
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
SG10202009859YA (en) 2014-10-16 2020-11-27 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
NZ769042A (en) 2014-10-16 2023-12-22 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
LT3224269T (lt) 2014-11-27 2020-07-10 Sage Therapeutics, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti cns sutrikimams gydyti
ES2857082T3 (es) 2015-01-26 2021-09-28 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC
CN105985396A (zh) 2015-02-16 2016-10-05 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物
ES2935476T3 (es) 2015-02-20 2023-03-07 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
UY36741A (es) 2015-06-21 2016-12-30 Prevacus Inc Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales
EP3347368A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Viewpoint Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND FORMULATIONS FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASES
EP3362042A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
EP3377070A4 (en) 2015-11-20 2019-07-10 Sage Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
CA3158448A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
CA3030413A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481844B1 (en) 2016-07-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
AU2017315682B2 (en) 2016-08-23 2021-11-11 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor C3, 3-disubstituted C21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN108727453A (zh) 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 新型pd-1抑制剂及其应用
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
CN111065394B (zh) 2017-08-31 2023-03-31 武田药品工业株式会社 中枢神经系统病症的治疗
EP3678670A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
JP7312169B2 (ja) 2017-11-10 2023-07-20 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン
UY38213A (es) 2018-05-04 2019-10-31 Acerus Pharmaceuticals Corp Derivados de neuroesteroides y usos de estos

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022205157A1 (en) 2022-07-28
JP2022058758A (ja) 2022-04-12
AU2020256400B2 (en) 2022-04-28
RS58297B1 (sr) 2019-03-29
NZ713303A (en) 2021-03-26
JP2021001220A (ja) 2021-01-07
LT2986623T (lt) 2019-02-25
IL278487B (en) 2021-10-31
RU2675855C2 (ru) 2018-12-25
KR20220062690A (ko) 2022-05-17
US20200155576A1 (en) 2020-05-21
EP2986623B1 (en) 2018-11-07
US10172871B2 (en) 2019-01-08
PT2986623T (pt) 2019-02-06
IL286794B1 (en) 2024-02-01
RU2015149008A (ru) 2017-05-22
US20220110950A1 (en) 2022-04-14
CN108440633B (zh) 2021-07-13
BR112015026380A2 (pt) 2017-07-25
ES2709434T3 (es) 2019-04-16
KR102614507B1 (ko) 2023-12-19
IL242089B (en) 2020-11-30
AU2020256400A1 (en) 2020-11-12
EP3498725A1 (en) 2019-06-19
HRP20211314T1 (hr) 2021-11-26
CY1121228T1 (el) 2020-05-29
MX362543B (es) 2019-01-24
SI2986623T1 (sl) 2019-03-29
JP2023154010A (ja) 2023-10-18
HK1224301A1 (zh) 2017-08-18
JP6710730B2 (ja) 2020-06-17
BR112015026380A8 (pt) 2019-12-31
EP2986623A1 (en) 2016-02-24
ZA201507740B (en) 2017-09-27
MX2022007490A (es) 2022-07-05
WO2014169833A1 (en) 2014-10-23
SG10201802389SA (en) 2018-04-27
AU2018278844A1 (en) 2019-01-03
JP6470258B2 (ja) 2019-02-13
PL3498725T3 (pl) 2021-11-08
DK2986623T3 (en) 2019-03-04
SI3498725T1 (sl) 2021-11-30
KR20210041121A (ko) 2021-04-14
KR102396328B1 (ko) 2022-05-10
US11241446B2 (en) 2022-02-08
CN113527400A (zh) 2021-10-22
CA2909545A1 (en) 2014-10-23
IL310348A (en) 2024-03-01
JP6784735B2 (ja) 2020-11-11
AU2014256229B2 (en) 2018-10-04
RU2018143835A (ru) 2019-01-16
US9512165B2 (en) 2016-12-06
HUE041369T2 (hu) 2019-05-28
EP2986623A4 (en) 2016-09-28
CN105339381B (zh) 2018-04-27
AU2014256229A9 (en) 2016-03-17
JP2019001807A (ja) 2019-01-10
KR20230172622A (ko) 2023-12-22
AU2018278844B2 (en) 2020-07-16
EP3498725B1 (en) 2021-06-09
KR102239541B1 (ko) 2021-04-14
LT3498725T (lt) 2021-09-27
PT3498725T (pt) 2021-09-09
ES2886182T3 (es) 2021-12-16
DK3498725T3 (da) 2021-08-30
JP2018199716A (ja) 2018-12-20
CY1125416T1 (el) 2023-03-24
JP7085601B2 (ja) 2022-06-16
HUE055554T2 (hu) 2021-12-28
US20170246191A1 (en) 2017-08-31
HRP20190232T1 (hr) 2019-03-22
WO2014169833A9 (en) 2016-03-03
MX2015014600A (es) 2016-03-03
AU2014256229A1 (en) 2015-11-05
JP2016517851A (ja) 2016-06-20
US10342810B2 (en) 2019-07-09
CN108440633A (zh) 2018-08-24
CN105339381A (zh) 2016-02-17
EP3909966A1 (en) 2021-11-17
US20160108080A1 (en) 2016-04-21
RS62312B1 (sr) 2021-09-30
US20180311262A1 (en) 2018-11-01
KR20150143690A (ko) 2015-12-23
IL286794A (en) 2021-10-31
SG11201508550XA (en) 2015-11-27
PL2986623T3 (pl) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201901745T4 (tr) 19-nor C3,3-disübstitüe edilmiş C21- n-pirazolil steroidleri ve bunların kullanım yöntemleri.
US11344563B2 (en) 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
AU2017203495B2 (en) 19-Nor Neuroactive Steroids And Methods Of Use Thereof
US20200165291A1 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2014169836A1 (en) 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
RU2812930C2 (ru) 19-нор c3,3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения
NZ752696B2 (en) 19-nor C3,3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof