TW202341995A

TW202341995A - 用於治療cns相關病症之神經活性類固醇

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Publication number: TW202341995A
Application number: TW112105363A
Authority: TW
Inventors: 羅伯特阿爾方索雷舍; 詹姆士多赫提; 杰佛瑞馬丁強納斯; 史帝芬傑凱恩思; 布魯斯漢丹剛杜斯; 艾米Ｅ布洛克; 蒂莫西Ｙ馬里亞諾
Original assignee: 美商賽吉醫療公司
Priority date: 2022-02-16
Filing date: 2023-02-15
Publication date: 2023-11-01
Also published as: KR20240148425A; AU2023220976A1; WO2023158668A1; IL315023A

Abstract

本發明係關於使用化合物(1)與另外抗抑鬱藥之組合，接著繼續投與該另外抗抑鬱藥於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法。

Description

用於治療CNS相關病症之神經活性類固醇

本發明係關於用化合物(1)及另外抗抑鬱藥於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法。

世界衛生組織(WHO)已將抑鬱症鑑別為世界範圍內殘疾之主要原因，且為全球疾病總負擔之主要因素(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/)。據估計抑鬱症已在全球範圍內影響約2.60億人。

在美國，2010年，據估計抑鬱症之經濟負擔(包括工作場所成本、直接成本及自殺相關成本)為2105億美元。根據WHO統計資料，每年超過700,000人死於自殺，且自殺係15至29歲死亡之第四大主要原因。美國成年人試圖自殺之比率已增加(從2004至2005年0.62%增加至2012至2013年0.79%)，其中年輕人(分別42%至50%)及彼等患有抑鬱症者(分別26%至54%)中試圖自殺比率更高。

精神障礙之診斷及統計手冊，第五版(DSM-5，美國精神病學協會2013)為重度抑鬱症(MDD)提供診斷標準。此等包括在同一個2週週期內9種抑鬱症狀中之至少5種(抑鬱情緒及/或失去興趣或樂趣，及影響食慾或體重、睡眠、精神運動活動、能量水平、罪惡感、專注力及自殺傾向之其他變化)，此表示先前功能發生變化。

抗抑鬱藥係用於治療抑鬱症之主要藥物。選擇性血清素攝取抑制劑(SSRI)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環抗抑鬱藥、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)及影響單胺能神經傳遞之其他化合物(諸如米氮平(mirtrazapine)及安非他酮(bupropion))代表抗抑鬱藥之主要類別。儘管廣泛使用抗抑鬱藥，但大規模研究已證實其效用有限，包括低緩解率及未治療之症狀。此外，此等藥劑可需4至8週來證實完全臨床效用，及在最常見之處方類別(SSRI及SNRI)之情況下，常見副作用(包括體重增加、GI症狀及性功能障礙)可防止滴定至適當之治療範圍內。

在評估抑鬱症治療於患有MDD之病患中之有效性之最大研究中，治療後病患達成緩解之時間為5.4至7.4週；約一半病患在6週後最終緩解，及40%病患需8週或更久來達成緩解。即使在緩解後，許多病患仍報告殘餘症狀之存在，通常與積極影響降低有關，諸如對曾認為愉快之活動失去興趣、疲勞、精力減退及睡眠及食慾/體重紊亂。因此，病患在等待當前標準護理藥物療法充分發揮作用時可保持症狀長達2個月。其等亦可必須應對非所需之副作用及殘餘症狀。此等態樣強調對更新的速效療法之需求。

因此，在重度抑鬱發作之急性期內，在藥物療法效用之潛伏期內，需改善症狀。

本發明之一態樣係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)或等效於約40 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

本發明之另一態樣係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥，其中該個體係未經治療的。

在一些實施例中，個體係未經治療的。

在一些實施例中，個體於開始第一治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，第一治療投與組合約14天。在一些實施例中，第二治療投與另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，該第二治療投與另外抗抑鬱藥28天。在一些實施例中，該第二治療投與另外抗抑鬱藥至少28天。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於第一及第二治療中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於第一及第二治療中以不同劑量投與。

在一些實施例中，化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，係於第二治療中未對個體投與。

在一些實施例中，在第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。在一些實施例中，在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。在一些實施例中，在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於第一治療及第二治療中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於第一治療及第二治療中以不同劑量投與。

在一些實施例中，第二治療中所投與之另外抗抑鬱藥係與第一治療中所投與之該另外抗抑鬱藥相同。

在一些實施例中，再投與個體化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發。在一些實施例中，在第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

本發明之另一態樣係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

本發明之另一態樣係關於一種於有需要之未經治療之個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共同開始投與包含治療有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽，化合物(1)，及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合。

在一些實施例中，個體於治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，組合係投與約14天。

在一些實施例中，化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。在一些實施例中，化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。在一些實施例中，化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。

在一些實施例中，治療進一步包括第二治療，其包括投與治療有效量之另外抗抑鬱藥。在一些實施例中，該第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與個體。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於第二治療中以與組合中相同之劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以相較於該組合中所投與之劑量不同劑量投與。在一些實施例中，該第二治療中所投與之另外抗抑鬱藥係與該組合中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

在一些實施例中，個體患有MDD。在一些實施例中，該個體患有伴有焦慮加劇之MDD。在一些實施例中，該個體正經歷重度抑鬱發作。在一些實施例中，該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。在一些實施例中，該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17、至少18、至少19或至少20之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少20之HAM-A總得分。

在一些實施例中，個體患有PPD。在一些實施例中，該個體患有伴有焦慮加劇之PPD。在一些實施例中，該個體正經歷分娩前後發作之重度抑鬱發作。在一些實施例中，該個體在分娩前後發作之重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。在一些實施例中，該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17、至少18、至少19或至少20之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少20之HAM-A總得分。

在一些實施例中，投與組合減少胃腸道治療引起之不良事件。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含腹瀉。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件由使用另外抗抑鬱藥之治療引起。

在一些實施例中，再投與個體化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發。在一些實施例中，在投與之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

在一些實施例中，投與化合物(1)。在一些實施例中，投與化合物(1)之醫藥上可接受之鹽。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)或伴有焦慮加劇之產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)或伴有焦慮加劇之產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一些實施例中，該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件的方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件的方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林(sertraline)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、度洛西汀(duloxetine)及地文拉法辛(desvenlafaxine)；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括共投與約14天 (a)約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及 (b)治療有效量之另外抗抑鬱藥，其中化合物(1)係投與一天一次，且其中在該第一治療中化合物(1)及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與至少28天治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括共投與約14天 (a)等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及 (b)治療有效量之另外抗抑鬱藥，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係投與一天一次，且其中在該第一治療中化合物(1)之醫藥上可接受之鹽及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與至少28天治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一些實施例中，個體正經歷重度抑鬱發作。在一些實施例中，該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。在一些實施例中，該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。

在一些實施例中，投與組合減少胃腸道治療引起之不良事件。在一些實施例中，提供第一治療減少胃腸道治療引起之不良事件。

在一些實施例中，胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件由使用另外抗抑鬱藥之治療引起。

在一些實施例中，個體係未經治療的。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，第一治療投與組合約14天。在一些實施例中，該第二治療投與另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以不同劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與個體。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於(i)及(ii)中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於(i)及(ii)中以不同劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係於(ii)中未對個體投與。在一些實施例中，在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。在一些實施例中，在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。在一些實施例中，在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。在一些實施例中，(ii)中所投與之另外抗抑鬱藥係與(i)中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

在一些實施例中，再投與個體化合物(1)，或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發。在一些實施例中，在第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與約14天包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合。

在一些實施例中，投與組合減少胃腸道治療引起之不良事件。在一些實施例中，提供該組合減少胃腸道治療引起之不良事件。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件由使用另外抗抑鬱藥之治療引起。

在一些實施例中，個體於開始治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，治療投與組合約14天。

在一些實施例中，組合中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。在一些實施例中，該組合中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。在一些實施例中，該組合中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。

在一些實施例中，治療進一步包括第二治療，其包括投與治療有效量之另外抗抑鬱藥。在一些實施例中，該第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以與該組合中相同之劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以相較於該組合中所投與之劑量不同劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與個體。在一些實施例中，該第二治療中所投與之另外抗抑鬱藥係與該組合中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該個體係未經治療的。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一些實施例中，共投與減少胃腸道治療引起之不良事件。在一些實施例中，該共投與減少胃腸道治療引起之不良事件。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件由使用抗抑鬱藥之治療引起。

在一些實施例中，個體係未經治療的。在一些實施例中，該個體於開始共投與前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始共投與前至少30天內未接受使用抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始共投與前至少60天內未接受使用抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與至少另外28天。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽在治療第14天後不投與。

在一些實施例中，共投與中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥係以各別劑型投與。在一些實施例中，該共投與中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥係同時投與。在一些實施例中，該共投與中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥係於不同時間投與。在一些實施例中，該抗抑鬱藥係自治療第1天至治療約第14天及在治療第14天後以相同劑量投與。在一些實施例中，該抗抑鬱藥係自治療第1天至治療約第14天及在治療第14天後以相同劑量投與。

在一項態樣中，本發明提供於有需要之未經治療之個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共同開始投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，及治療有效量之抗抑鬱藥之組合。

在本文描述之實施例之各者中，針對治療MDD之方法亦針對治療產後抑鬱症(PPD)。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2022年2月16日申請之美國臨時申請案第63/310,581號；2022年5月3日申請之美國臨時申請案第63/337,828號，及2023年1月30日申請之美國臨時申請案第63/482,200號的權益。前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。

定義

如本文使用，「化合物(1)」係指具有下式(或結構)之化合物：化合物(1)。

化合物(1)亦稱為祖蘭諾龍(zuranolone)，3α-羥基-3β-甲基-21-(4-氰基吡唑-1-基)-5β-19-降孕甾烷-20-酮，及由其IUPAC名稱： 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(CAS登記號1632051-40-1)。一種化學合成化合物(1)之方法係描述於美國專利第9,512,165號及PCT申請公開案第WO 2014/169833號中；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。化合物(1)之若干結晶形式及製備該等形式之方法係描述於美國專利第11,236,121號及PCT申請公開案第WO 2018/039378號中；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。化合物(1)之醫藥組合物及製備該等組合物之方法係描述於PCT申請公開案第WO 2022/020363A9號及美國申請案第17/579,541號中；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。化合物(1)之若干氘化形式及製備該等形式之方法係描述於PCT申請公開案第WO 2019/113494號及美國申請案第17/545,290號中；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。

化合物(1)係一種神經活性類固醇，已顯示其為GABA _A受體之正向變構調節劑，其靶向突觸及突觸外GABA _A受體。作為GABA _A受體之正向變構調節劑，化合物(1)充當用以治療CNS相關病症(例如，抑鬱症、產後抑鬱症及重度抑鬱症)及用以治療神經系統病症(例如，特發性震顫、癲癇及帕金森氏症(Parkinson’s disease))之治療劑。

如本文使用，「結晶」係指具有明確3維結構順序之給定化學實體之固相。原子、離子及/或分子係以規則、週期性方式排列於重複之3維晶格內。在各種實施例中，結晶材料可包含一或多種精密之結晶形式。

如本文使用，術語「結晶形式」、「結晶固體形式」、「晶體形式」、「固體形式」及本文中之相關術語係指包含給定物質(例如，化合物(1))之結晶修飾，包括單組分晶體形式及多組分晶體形式，及包括(但不限於)多晶型物、溶劑化物、水合物及鹽。

術語「大體上結晶」係指可為至少特定重量百分比結晶之形式。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%，或介於70%與100%之間的任何百分比。在某些實施例中，結晶度之特定重量百分比係至少90%。在某些其他實施例中，該結晶度之特定重量百分比係至少95%。在一些實施例中，化合物(1)可為本文及/或PCT申請公開案第WO 2018/039378號描述之結晶形式(例如，結晶形式A及C)中任一者之大體上結晶樣品；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。

術語「大體上純」係關於特定結晶形式(例如，化合物(1)之結晶形式)之組合物，其可為至少特定重量百分比不含雜質及/或其他固體形式。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%，或介於70%與100%之間的任何百分比。在某些實施例中，化合物(1)可為本文描述之結晶形式(例如，結晶形式A及C)中之任一者之大體上純樣品。在某些實施例中，化合物(1)可為大體上純形式A。在某些實施例中，化合物(1)可為大體上純形式C。

如本文使用，「XRPD」係指X射線粉末繞射。XRPD圖案係以2Q (繞射角)繪製於x軸上及強度繪製於y軸上之x-y圖。此等為可用以表徵結晶材料之繞射峰。該等繞射峰係通常藉由其等於該x軸上之位置而非該等繞射峰於該y軸上之強度來表示及提及，因為繞射峰強度可對樣品取向特別敏感(參見Pharmaceutical Analysis, Lee & Web，第255至257頁(2003))。因此，熟習此項技術者通常不使用強度來表徵結晶材料。與任何資料量測一樣，XRPD資料可存在可變性。除繞射峰強度之可變性外，繞射峰於該x軸上之位置亦可存在可變性。然而，此可變性通常可在出於表徵目的報告繞射峰之位置時加以考慮。繞射峰沿該x軸之位置之此可變性可來源於若干來源。一種此來源可為樣品製備。相同結晶材料在不同條件下製備之樣品可產生略有不同之繞射圖。諸如粒度、含水量、溶劑含量、溫度及定向之因素均可影響樣品使X射線繞射之方式。可變性之另一來源來自儀器參數。不同X射線粉末繞射儀使用不同參數操作且可導致同一晶體材料之略微不同的繞射圖案。同樣，不同軟體包以不同方式處理XRPD資料且此亦可導致可變性。可變性之此等及其他來源為一般技術者已知。由於可變性之此等來源，因此在各X射線繞射峰之值前可藉由術語「約」或藉由適當範圍界定實驗可變性(例如，± 0.1°、± 0.2°、± 0.3°、± 0.4°、± 0.5°等)。

術語「特徵峰」在提及給定化學實體之結晶形式(例如，化合物(1)之結晶形式)之XRPD圖案中之峰時係指其值跨越作為整體之彼特定結晶形式所特有2θ值範圍(例如，0°至40°)的特定繞射峰之集合。

「醫藥上可接受」意謂經聯邦或州政府監管機構或除美國外之國家之相應機構批准或可由其批准，或列入美國藥典或其他公認藥典中以用於動物中，且更特定言之，用於人類中。

「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母體化合物之所需藥理活性之本發明之化合物之鹽。特定言之，此等鹽係無毒的，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體言之，此等鹽包括：(1)酸加成鹽，以無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，及類似物；或以有機酸形成，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸，及類似物；或(2)當該母體化合物中存在之酸性質子係經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及類似物)配位時形成之鹽。僅以實例說明之，鹽進一步包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨，及類似物；及當該化合物含有鹼性官能基時，無毒有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及類似物。術語「醫藥上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受之陽離子相對離子。此等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽陽離子，及類似物例示。參見，例如，Berge等人，J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。

化學元素係根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，75ili版，內頁鑑別，且特定官能基係一般如其中描述定義。另外，有機化學之一般原則以及特定官能部分及反應性係描述於Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March, March' s Advanced Organic Chemistry，5ili版，John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press, Cambridge, 1987中。

如本文使用，當提及數值或範圍時，術語「約」容許該值或範圍之一定程度之可變性，例如，於規定值或規定範圍限值之10%或5%內。

如本文使用，術語「調節」係指GABA _A受體功能之抑制或增強。「調節劑」 (例如，調節GABA _A受體功能之化合物或其醫藥上可接受之鹽)可為例如該GABA _A受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。

如本文使用，且除非另有規定，否則術語「治療(treat、treating及treatment)」審慎考慮當個體罹患特定疾病、疾患或病症時發生之一種行為，該行為降低該疾病、疾患或病症(或其任何症狀)之嚴重程度，或延緩或減緩該疾病、疾患或病症之進展(「治療性治療」)，及亦審慎考慮在個體開始罹患該特定疾病、疾患或病症前發生之預防性行為。

術語「疾病」、「疾患」及「病症」於本文中可互換使用。

如本文使用，「未經治療」係指於當前抑鬱發作內先前尚未經另外抗抑鬱藥治療之個體。「未經治療」亦係指於開始治療(即第1天)前至少30天內未服用任何抗抑鬱藥之個體。在一些實施例中，該個體於開始治療(即第1天)前至少60天內未服用任何抗抑鬱藥。

漢密爾頓抑鬱評定量表(有時縮寫為「HRSD」、「HDRS」、「HAMD」或「HAM-D」)係用以提供對抑鬱症之指示之多項問卷。由馬克斯漢密爾頓於1960年公開之原始量表/版本包括17個用於評定之項目，及其他可用版本包括多達29個項目。如本文使用「HAMD-17」或「17-HAM-D」係指17項漢密爾頓抑鬱評定量表。在一些實施例中，「HAM-D總得分」及「HAMD-17總得分」可互換使用且係指使用該17項漢密爾頓抑鬱評定量表獲得之總得分。在一些實施例中，「HAM-D」後接著為分量表或單項得分(諸如HAM-D焦慮/軀體化分量表)係指使用該17項漢密爾頓抑鬱評定量表之分量表或單項得分。

術語「焦慮加劇」係用以參考或作為抑鬱症之症狀。「伴有焦慮加劇之MDD」或「伴有焦慮痛苦之MDD」可互換使用且係指存在焦慮加劇作為其等抑鬱症之症狀之患有MDD之個體。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之MDD係由於基線至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分表徵。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之MDD係由於基線至少39之HAM-D焦慮/軀體化分量表標準化或正常化得分表徵。在一些實施例中，至少39之HAM-D焦慮/軀體化分量表標準化或正常化得分係等同於至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表(原始)得分。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之MDD係由於基線(即在投與化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽前)至少17之HAM-A總得分表徵。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之MDD係由於基線至少18之HAM-A總得分表徵。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之MDD係由於基線至少20之HAM-A總得分表徵。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之MDD係根據美國精神病學協會精神障礙之診斷及統計手冊，第五版(DSM-5)定義進行定義，其係具有焦慮痛苦區分符之MDD。

在其他實施例中，「焦慮加劇」係由基於HAM-A焦慮項目及軀體項目之HAM-A得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由基於該等HAM-A焦慮項目之HAM-A得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由基於下列HAM-D項目之HAM-D得分表徵：精神焦慮、軀體焦慮、GI軀體症狀及/或一般軀體症狀。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由基於下列HAM-D項目之HAM-D得分表徵：精神焦慮。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由主要基於評估抑鬱症之軀體症狀之項目之HAM-D得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由主要基於評估抑鬱症之焦慮症狀之項目之HAM-D得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由主要基於評估抑鬱症之軀體症狀之項目之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由主要基於評估抑鬱症之焦慮症狀之項目之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由主要基於評估抑鬱症之軀體症狀之項目之MADRS得分表徵。在一些實施例中，「焦慮加劇」係由主要基於評估抑鬱症之焦慮症狀之項目之MADRS得分表徵。

「伴有焦慮加劇之PPD」、「伴有焦慮痛苦之PPD」或「分娩前後發作伴有焦慮痛苦之MDD」可互換使用且係指存在焦慮加劇作為其等抑鬱症之症狀之患有PPD之個體。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之PPD係根據美國精神病學協會精神障礙之診斷及統計手冊，第五版(DSM-5)定義進行定義，其係具有分娩前後發作區分符及具有焦慮痛苦區分符之MDD。在一些實施例中，伴有焦慮加劇之PPD係由如本文描述之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分、HAM-A總得分及/或MADRS得分表徵。

如本文使用，化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之「有效量」係指足以引起所需生物反應，例如，足以治療性功能障礙，例如，足以治療由治療誘導之性功能障礙之量。如由一般技術者將認知，本發明之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之有效量可取決於諸如以下之因素而變化：所需之生物終點、該化合物之藥物動力學、治療中之疾病、投與模式及個體之年齡、體重、健康及狀況。有效量包含治療性及預防性治療。

如本文使用，且除非另有規定，否則化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之「治療有效量」係足以於疾病、疾患或病症之治療中提供治療益處，或足以使與該疾病、疾患或病症相關聯之一或多種症狀延遲或最小化之量。化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之治療有效量意謂治療劑(單獨或與其他療法組合)於該疾病、疾患或病症之治療中提供治療益處之量。術語「治療有效量」可包含改善總體療法、減少或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療劑之治療效用之量。

在一替代實施例中，本發明審慎考慮在個體開始罹患特定疾病、疾患或病症前作為預防投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組合物。如本文使用，且除非另有規定，否則化合物之「預防有效量」係足以預防疾病、疾患或病症，或與該疾病、疾患或病症相關聯之一或多種症狀，或預防其復發之量。化合物之預防有效量意謂治療劑(單獨或與其他藥劑組合)於該疾病、疾患或病症之預防中提供預防益處之量。術語「預防有效量」可包含改善總體預防或增強另一預防劑之預防效用之量。

「個體」或「病患」係人類(例如，任何年齡組之男性或女性，例如，兒科個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如，年輕人、中年人或老年人))。

如本文使用，術語「劑量當量」意謂生物等效劑量。例如，50 mg劑量之化合物(1)之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽之劑量當量係提供50 mg劑量之化合物(1)游離鹼之生物等效劑量所需之醫藥上可接受之鹽(以重量計)之量。

如本文使用，術語「單位劑型」係經定義以係指對病患投與之化合物(1)之形式。具體言之，該單位劑型可為例如藥丸、膠囊或錠劑。在一些實施例中，該單位劑型係膠囊。在一些實施例中，該單位劑型係錠劑。

如本文使用，「固體劑型」意謂呈固體形式之醫藥劑量，例如，錠劑、膠囊、顆粒、粉末、沖劑、可重構粉末、乾粉吸入劑及咀嚼片。

如本文使用，術語「投與(administer、administering或administration)」係指於個體中或上植入、吸收、攝入、注射、吸入或以其他方式引入本文描述之化合物或其組合物。

如本文使用，「共投與」或投與「組合」意謂對單個病患投與選定治療劑，且包括藉由相同或不同之投與途徑或於相同或不同時間投與藥劑之治療方案。在一些實施例中，該等藥劑係呈固定劑量組合。在一些實施例中，該等藥劑不呈固定劑量。在一些實施例中，該等藥劑係經同時投與。在一些實施例中，該等藥劑係經循序投與。在一些實施例中，該等藥劑不呈固定劑量且係於相同或不同時間投與。

治療方法

本發明係關於治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症之方法。藉由本文描述之方法治療之MDD或PPD之診斷及嚴重程度可由精神障礙之診斷及統計手冊，第5版(DSM-5)之定義表徵。

抑鬱症

抑鬱症包括破壞性情緒調節障礙、重度抑鬱症(包括重度抑鬱發作)、持續性抑鬱症(心境惡劣)、經前煩躁障礙、物質/藥物誘導之抑鬱症、由於另一醫學病症引起之抑鬱症、其他特定抑鬱症及不明確抑鬱症。所有此等疾病之共同特徵係存在悲傷、空虛或易怒情緒，伴隨顯著影響個體正常工作之能力之軀體及認知變化。其等之間的不同之處在於持續時間、定時或推測病因之問題。

重度抑鬱症表示此類疾病中之典型病症。其特徵在於至少2週持續時間之離散發作(儘管大多數發作持續時間相當長)，涉及情感、認知及植物性神經系統功能之明顯變化及發作間緩解。重度抑鬱症之離散發作可稱為「重度抑鬱發作」或「抑鬱發作」。

重度抑鬱症

重度抑鬱症為此項技術中普遍已知。

在一些實施例中，MDD亦稱為抑鬱症或臨床抑鬱症及其係一種引起持續之悲傷感及興趣喪失之情感疾患。MDD影響個體可感受、思考及行為之方式，且可導致各種情緒及身體問題。

在一些實施例中，MDD係根據DSM-5定義及診斷，例如，MDD係根據標準A診斷，如下文描述。

標準A. 在同一2週週期內已存在下列症狀中之五種(或更多種)及表示先前功能發生變化；該等症狀中之至少一者係(1)抑鬱情緒或(2)失去興趣或樂趣。 1. 如由主觀報告(例如，感覺悲傷、空虛、絕望)指示或由他人作出觀察(例如，看起來淚流滿面)，一天中之大部分時間、幾乎每天處於抑鬱情緒。(注意：於兒童及青少年中，可為易怒情緒)。 2. 一天中之大部分時間、幾乎每天對所有或幾乎所有活動之興趣或樂趣明顯減弱(如由主觀描述或觀察指示)。 3. 當不節食或體重增加(例如，一個月內體重變化超過5%)，或幾乎每天食慾下降或增加時，體重顯著減輕(注意：於兒童中，考慮無法達成預期體重增加)。 4. 幾乎每天失眠或嗜睡。 5. 幾乎每天精神運動性激躁或遲緩(可由他人觀察，不僅為不安或減慢之主觀感受)。 6. 幾乎每天疲勞或精力減退。 7. 幾乎每天感覺無價值或過度或不適當之內疚(其可為妄想) (不僅對生病之自責或內疚)。 8. 幾乎每天思考或集中注意力之能力減弱，或猶豫不決(由主觀描述或如由於他人觀察)。 9. 反復出現死亡念頭(不僅對死亡之恐懼)、無特定計劃之反復出現自殺想法或自殺企圖或自殺之特定計劃。

下文描述之標準B至E係MDD之另外描述及可考慮用於描述或診斷MDD，但其等並非必需的。

標準B. 症狀於社會、職業或其他重要功能領域中引起臨床顯著之痛苦或損害。

標準C. 發作非歸因於物質之生理影響或另一醫學病症。

標準A至C表示重度抑鬱發作。

標準D. 重度抑鬱發作之發生無法由情感分裂性精神障礙、精神分裂症、類精神分裂症、妄想症或其他特定及不明確精神分裂症譜系疾病及其他精神性失常更好地解釋。

標準E. 從未出現躁狂發作或輕度躁狂發作。

在一些實施例中，重度抑鬱發作(MDE)係由如上文描述之MDD之症狀表徵之週期。

在一些實施例中，MDD係由個體中一或多次重度抑鬱發作(MDE)表徵之臨床過程。

在一些實施例中，MDD係根據如上文描述的標準A至C診斷。在一些實施例中， MDD係根據如上文描述的標準A至E診斷。

診斷特徵

除體重變化及自殺想法外，重度抑鬱症之標準症狀必須幾乎每天存在才可認為存在。除幾乎每天存在外，抑鬱情緒必須在一天之大部分日子期間存在。通常失眠或疲勞係目前主訴，及無法探測伴隨之抑鬱症狀將導致診斷不足。最初可否認悲傷但可通過面談或從面部表情及舉止中推斷引起。對於專注於軀體主訴之個體，臨床醫師應確定來自該主訴之痛苦是否係與特定抑鬱症狀相關聯。疲勞及睡眠障礙係存在於高比例病例中；精神運動障礙不太常見但指示更高之總體嚴重程度，妄想或近乎妄想之內疚之存在亦如此。

重度抑鬱發作之基本特徵係至少2週之週期，在此期間幾乎所有活動中均存在抑鬱情緒或失去興趣或樂趣(上文標準A)。於兒童及青少年中，該情緒可為易怒而非悲傷。個體亦必須經歷取自包括以下之列表之至少四種另外症狀：食慾或體重、睡眠及精神運動活動之變化；精力減退；感覺無價值或內疚；難以思考、集中注意力或做出決定；或反復出現死亡念頭或自殺想法或自殺計劃或企圖。為計入重度抑鬱發作，症狀必須為新出現或相較於患者之發作前狀態必須已明顯惡化。該等症狀必須持續一天中之大部分時間、幾乎每天，至少連續2週。該發作必須伴隨社會、職業或其他重要功能領域中臨床顯著之痛苦或損害。針對一些輕度發作之個體，功能可看起來正常但需明顯增加努力。

睡眠障礙可採取睡眠困難或睡眠過度之形式(標準A4)。當存在失眠時，其通常採取中段失眠(即，在夜間醒來及然後難以再入睡)或終期失眠(即，過早醒來及無法再入睡)之形式。亦可發生起始性失眠(即，入睡困難)。存在過度睡眠(嗜睡)之個體可於夜間經歷延長之睡眠發作或增加之白天睡眠。有時個體尋求治療之原因係睡眠不安。

在一些實施例中，MDD可具有經DSM-5定義之區分符，例如「焦慮痛苦」或「焦慮加劇」。

伴有焦慮痛苦之重度抑鬱症

經DSM-5定義，MDD之「焦慮痛苦」識別符指示在重度抑鬱發作或持續性抑鬱症(心境惡劣)之大多數日子裡，存在下列症狀中之至少兩者： 1.感覺激動或緊張。 2.感覺異常不安。 3.由於擔心而難以集中注意力。 4.擔心可發生可怕的事情。 5.感覺個體可失去對他或她自己之控制。

嚴重程度係定義為：輕度：兩種症狀。中度：三種症狀。中度至重度：四種或五種症狀。重度：四種或五種症狀且伴有運動激進。

「焦慮痛苦」及「焦慮加劇」於本文中可互換使用。

在初級護理及專業心理健康環境兩者中，均已指出焦慮痛苦為雙相及重度抑鬱症兩者中之突出特徵。高水平之焦慮已與更高之自殺風險、更長之患病時間及更大之治療無反應之可能性相關聯。

在服用抗抑鬱藥之患有重度抑鬱症(MDD)之病患中經常觀察到胃腸道治療引起之不良事件(TEAE)，且可導致治療停止。例如，一項研究(Oliva V.等人Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Jul 13;109:110266)發現艾司西酞普蘭及舍曲林係胃腸道上耐受性最低之抗抑鬱藥，除便秘及食慾增加外，與所有考慮之TEAE (噁心/嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加及口乾)相關聯。

產後抑鬱症

在一些實施例中，本文描述之方法中之各者亦針對治療產後抑鬱症(PPD)。

產後抑鬱症(PPD) (亦稱為產後抑鬱)係一種與分娩相關聯之情感疾患。產後抑鬱症(PPD)為此項技術中普遍已知。

PPD係經鑑別為產褥期中發生之最常見精神病(O’Hara MW、Wisner KL. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014;28(1):3-12)；且其可在妊娠晚期或分娩後發生。若不加以治療，則PPD可對婦女及她家人造成毀滅性後果。在一些實施例中，PPD之特徵在於母親由於悲傷及抑鬱情緒、對日常活動失去興趣、飲食及睡眠習慣改變、疲勞及精力減退、無法集中注意力及感覺無價值、羞恥或內疚而導致顯著之功能損害。產後抑鬱症亦攜載增加之自殺風險，其係發達國家中分娩後產婦死亡之主要原因。

專業衛生組織對其PPD發病之定義各不相同。例如，美國精神病學協會將PPD表徵為在懷孕期間或於分娩後4週內發病(DSM-5)。美國婦產科學院將PPD表徵為在懷孕期間或於產後12個月內發病(ACOG於2021年12月更新)。世界衛生組織將PPD表徵為於產後12個月內發病(國際疾病分類第10版(ICD-10))。因此，在一些實施例中，對藉由本文描述之方法治療之PPD之診斷可如該DSM-5之定義表徵。在一些實施例中，對藉由本文描述之方法治療之PPD之診斷可如該ACOG之定義表徵。在一些實施例中，對藉由本文描述之方法治療之PPD之診斷可如該ICD-10之定義表徵。

在一些實施例中，對藉由本文描述之方法治療之PPD及/或伴有焦慮加劇之PPD之診斷可如精神障礙之診斷及統計手冊，第5版(DSM-5)之定義表徵，即表徵為分娩前後發作之MDD及/或分娩前後發作伴有焦慮痛苦區分符之MDD。上文描述經該DSM-5定義之MDD及焦慮痛苦區分符。

分娩前後發作 ( 根據 DSM-5 之抑鬱症之區分符 )

若在懷孕期間或於分娩後4週內開始出現情緒症狀，則此區分符可適用於當前，或若目前未滿足重度抑鬱發作之全部標準，則適用於重度抑鬱症之最近一次發作。

情緒發作可在懷孕期間或產後發生。儘管根據分娩後隨訪週期之不同，估計值不同，但介於3%至6%之間的婦女將在懷孕期間或於分娩後之幾周或幾個月內經歷重度抑鬱發作之發病。百分之五十之「產後」重度抑鬱發作實際上在分娩前開始。因此，此等發作統稱為分娩前後發作。患有分娩前後重度抑鬱發作之婦女通常患有嚴重之焦慮及甚至驚恐發作。前瞻性研究已證實懷孕期間之情緒及焦慮症狀，及「產後抑鬱症(baby blues)」增加產後重度抑鬱發作之風險。分娩前後發作之情緒發作可呈現為有或無精神病特徵。殺嬰係最常與產後精神病發作相關聯，其等特徵在於命令式幻覺以殺害嬰兒或妄想該嬰兒著魔，但精神病症狀亦可發生於無此等特定妄想或幻覺之嚴重之產後情緒發作中。治療方法

本發明之一態樣係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)或等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一些實施例中，個體係未經治療的。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於第一及第二治療中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以不同劑量投與。

在一些實施例中，化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係於第二治療中未對個體投與。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於第一治療及第二治療中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第一治療及該第二治療中以不同劑量投與。

在一些實施例中，第二治療中所投與之另外抗抑鬱藥係與第一治療中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

在一些實施例中，個體於治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，組合係投與約14天。

在一些實施例中，治療進一步包括第二治療，其包括投與治療有效量之另外抗抑鬱藥。在一些實施例中，該第二治療投與另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽於該第二治療中未對個體投與。

在一些實施例中，該個體係未經治療的。

在另一態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要之個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

在一項態樣中，本發明係關於一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括共投與約14天 (a)等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及 (b)治療有效量之另外抗抑鬱藥，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係投與一天一次，且其中在該第一治療中化合物(1)之醫藥上可接受之鹽及該另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與至少28天治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

在一些實施例中，個體正經歷重度抑鬱發作。在一些實施例中，該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。在一些實施例中，該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少18之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少20之HAM-A總得分。

在一些實施例中，個體於基線具有至少24之HAM-D總得分及至少17之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少24之HAM-D總得分及至少18之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少24之HAM-D總得分及至少19之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少24之HAM-D總得分及至少20之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少24之HAM-D總得分及至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。

在一些實施例中，胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。在一些實施例中，該胃腸道治療引起之不良事件由使用另外抗抑鬱藥治療引起。

在一些實施例中，個體係未經治療的。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少30天內未接受使用該另外抗抑鬱藥治療。在一些實施例中，該個體於開始第一治療前至少60天內未接受使用該另外抗抑鬱藥治療。

在一些實施例中，第一治療投與該組合約14天。在一些實施例中，第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以不同劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與該個體。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係於(i)及(ii)中以相同劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於(i)及(ii)中以不同劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於(ii)中不投與個體。在一些實施例中，在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。在一些實施例中，在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。在一些實施例中，在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。在一些實施例中，(ii)中所投與之另外抗抑鬱藥係與(i)中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

在一些實施例中，再投與個體化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽及另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發。在一些實施例中，在第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

在一些實施例中，治療投與組合約14天。

在一些實施例中，治療進一步包括第二治療，其包括投與治療有效量之另外抗抑鬱藥。在一些實施例中，該第二治療投與另外抗抑鬱藥至少28天。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以與該組合中相同之劑量投與。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以相較於該組合中所投與之劑量不同劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與個體。在一些實施例中，該第二治療中所投與之另外抗抑鬱藥係與該組合中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

在一些實施例中，個體正經歷重度抑鬱發作。在一些實施例中，在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。在一些實施例中，該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少17之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少18之HAM-A總得分。在一些實施例中，該個體於基線具有至少20之HAM-A總得分。

藉由本文描述之方法治療之病症之嚴重程度(例如中度或重度)可藉由熟習此項技術者已知的方法表徵。此等方法可包括(但不限於)下列量表/評估：漢密爾頓抑鬱得分(HAM-D)、漢密爾頓焦慮得分(HAM-A)、蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)、臨床總體印象(CGI)量表、臨床總體改善印象量表(CGI-I)、臨床總體印象-疾病嚴重程度(CGI-S)、臨床總體印象-變化(CGI-C)、希恩殘疾量表(SDS)、9項病患健康問卷(PHQ-9)及簡表36健康調查第2版(SF-36v2)。前述量表/評估中之各者之得分係基於評估量測值中之各者且其等結果可作為總得分、分量表得分及/或單項得分報告。

化合物(1)之安全性及耐受性可藉由熟習此項技術者已知的方法評估。此等方法可包括(但不限於)收集並匯總不良事件(AE)、臨床實驗室量測、生命徵象及12導聯心電圖。突發性自殺意念及行為可使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)評估。鎮靜/嗜睡可使用史丹福嗜睡量表(SSS)評估。醫師戒斷檢查表-20總得分(PWC-20)可用以監測在停止使用化合物(1)之治療後潛在戒斷症狀之存在。

在一些實施例中，該方法提供治療效應。在一些實施例中，該治療效應係如量測於約42 (±3)天、約35 (±3)天、約28 (±3)天、約21 (±1)天、約18 (±1)天、約15 (±1)天、約12 (±1)天、約8 (±1)、約3 (±1)天或約1天內HAM-D總得分之降低進行觀察。在一些實施例中，該治療效應係於第一治療期或化合物(1)及另外抗抑鬱藥之組合投與結束時，即，於投與化合物(1)及另外抗抑鬱藥之14天投與結束時，HAM-D總得分自基線之降低。在一些實施例中，該治療效應係於第二治療期結束時HAM-D總得分自基線之降低。在一些實施例中，HAM-D總得分自基線之降低係自嚴重(例如，24或更大之HAM-D總得分；或26或更大之得分)至無症狀，即抑鬱症之緩解(例如，7或更低之HAM-D總得分)。在一些實施例中，HAM-D總得分自基線之降低係自嚴重(例如，24或更大之HAM-D總得分；或26或更大之總得分)至正常或輕度抑鬱症(例如，7或更低之HAM-D總得分；或18至13之HAM-D總得分)。在一些實施例中，第3天該HAM-D總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約8至10。在一些實施例中，第3天該HAM-D總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約8。在一些實施例中，第3天該HAM-D總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約9。在一些實施例中，治療期(即，第一治療或組合或共投與)該HAM-D總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約11。在一些實施例中，該治療期(即，第一治療或組合或共投與)該HAM-D總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約11.5。在一些實施例中，該治療期(即，第一治療或組合或共投與)該HAM-D總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約12。

在一些實施例中，該方法提供如由於約42 (±3)天、約35 (±3)天、約28 (±3)天、約21 (±1)天、約18 (±1)天、約15 (±1)天、約12 (±1)天、約8 (±1)、約3 (±1)天或約1天內蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)總得分之降低量測之治療效應。該蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)係十項診斷問卷(關於明顯悲傷、主觀悲傷、內在壓力、睡眠減少、食慾減退、專注困難、疲乏、快感缺失、悲觀想法及自殺想法)，精神科醫生使用該問卷來量測患有情感疾患之病患抑鬱發作之嚴重程度。0至6指示正常/無症狀；7至19指示輕度抑鬱症；20至34指示中度抑鬱症；及＞34指示嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該治療效應係於第一治療期或化合物(1)及另外抗抑鬱藥之組合投與結束時，即，於投與化合物(1)及另外抗抑鬱藥之14天投與結束時MADRS總得分自基線之降低。在一些實施例中，該治療效應係於第二治療期結束時MADRS總得分自基線之降低。在一些實施例中，MADRS得分自基線之降低係自嚴重(例如，30或更大之MADRS得分)至無症狀(例如，20或更低之MADRS得分)。在一些實施例中，第8天MADRS總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約12至14。在一些實施例中，第15天該MADRS總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約16至18。

在一些實施例中，該方法提供如由於約42 (±3)天、約35 (±3)天、約28 (±3)天、約21 (±1)天、約18 (±1)天、約15 (±1)天、約12 (±1)天、約8 (±1)、約3 (±1)天或約1天內漢密爾頓焦慮得分(HAM-A)之降低量測之治療效應。HAM-A係如下得分：＜17指示輕度嚴重，18至24輕度至中度嚴重及25至30中度至嚴重。在一些實施例中，該治療效應係於第一治療期或化合物(1)及另外抗抑鬱藥之組合投與結束時，即，於投與化合物(1)及另外抗抑鬱藥之14天投與結束時，HAM-A得分自基線之降低。在一些實施例中，該治療效應係於第二治療期結束時HAM-A得分自基線之降低。在一些實施例中，HAM-A得分自基線之降低係自嚴重(例如，25或更大之HAM-A得分)至無症狀(例如，17或更低之HAM-A得分)。在一些實施例中，該HAM-A得分自基線之降低係自嚴重(例如，25或更大之HAM-A得分)至輕度(例如，24或更低之HAM-A得分)。在一些實施例中，第3天該HAM-A總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約9。在一些實施例中，第8天該HAM-A總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約11。在一些實施例中，第15天該HAM-A總得分自基線之變化(LS平均值)係至少約14。

另外抗抑鬱藥

在一些實施例中，第一及第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及刺激劑(SMS)、血清素拮抗劑及再攝取抑制劑(SARI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、三環抗抑鬱藥(TCA)、四環抗抑鬱藥(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥、阿戈美拉汀(agomelatine)、艾氯胺酮(esketamine)、噻奈普汀(tianeptine)、氯胺酮(ketamine)、α-甲基色胺(α-methyltryptamine)、乙色胺(etryptamine)、乙基色胺(ethyltryptamine)、茚氯嗪(indeloxazine)、美地福明(medifoxamine)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹伐加賓(pivagabine)、腺苷蛋胺酸(ademetionine)、貫葉連翹(hypericum perforatum)、羥色胺酸(oxitriptan)、色胺酸(tryptophan)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、丁螺環酮(buspirone)、鋰(lithium)、甲狀腺素(thyroxine)、三碘甲腺胺酸(triiodothyronine)、阿米替林(amitriptyline)及利眠寧(chlordiazepoxide)、阿米替林及奮乃靜(perphenazine)、氟哌噻噸(flupentixol)及美利曲辛(melitracen)、奧氮平(olanzapine)及氟西汀(fluoxetine)或反苯環丙胺(tranylcypromine)及三氟拉嗪。

在一些實施例中，第一及第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係4-氯犬尿胺酸(4-Chlorokynurenine) (AV-101)、阿匹替奈(Apimostinel) (NRX-1074)、阿氯胺酮(Arketamine) (PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(Dextromethadone) (REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(Rislenemdaz) (CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、鹽酸安舒法辛(Toludesvenlafaxinem)、羥哌吡酮(Hypidone) (YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、沃替西汀(Vortioxetinem)、離胺右旋安非他命(Lisdexamfetamine)、米多安非他命(Midomafetamine)、R-胺磺必利(Aramisulpride)/S-胺磺必利(esamisulpride) (85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆(Gepirone)、普拉克索(Pramipexole)、賽洛西賓(Psilocybin)、佈雷拉嗪(Brilaroxazine)、卡利拉嗪(Cariprazine)、盧美哌隆(lumateperone)、魯拉西酮(lurasidone)、匹莫范色林(Pimavanserin)、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧孕烯醇酮(3β-Methoxypregnenolone) (MAP-4343)、PH-10 -伏美羅芬(vomeropherine)、阿替卡侖(Aticaprant)、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁丙諾啡(Buprenorphine)/薩米多芬(samidorphan)、BTRX-246040 (LY-2940094)、東莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、肉毒桿菌素A (OnabotulinumtoxinA)、JNJ-61393215、賽托雷生(Seltorexant)、BI-1358894、可瑞沙拉秦(Crisdesalazine)、芬克羅酮(Erteberel)、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多(Tramadol)、安非他酮/右美沙芬(dextromethorphan) (AXS-05；Auvelity ^TM)、卡比多巴(Carbidopa)/羥色胺酸(EVX-101)、環絲胺酸(Cycloserine)/魯拉西酮(NRX-101；Cyclurad)或氘右美沙芬(Deudextromethorphan)/奎尼丁(quinidine) (AVP-786、CTP-786)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係SSRI。在一些實施例中，該SSRI係舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀、茚達品(indalpine)或齊美利定(zimelidine)。在一些實施例中，該SSRI係舍曲林。在一些實施例中，該SSRI係艾司西酞普蘭。在一些實施例中，該SSRI係西酞普蘭。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係SNRI。在一些實施例中，該SNRI係度洛西汀、地文拉法辛、左旋米那普侖(levomilnacipran)、米那普侖(milnacipran)或文拉法辛(venlafaxine)。在一些實施例中，該SNRI係度洛西汀。在一些實施例中，該SNRI係地文拉法辛。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係SMS。在一些實施例中，該SMS係維拉佐酮(vilazodone)或伏硫西汀(vortioxetine)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係SARI。在一些實施例中，該SARI係奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)或依托哌酮(etoperidone)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係NRI。在一些實施例中，該NRI係瑞波西汀(reboxetine)、替尼沙秦(teniloxazine)、維洛沙嗪(viloxazine)或托莫西汀(Atomoxetine)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係NDRI。在一些實施例中，該NDRI係安非他酮、安非他命(amphetamine)、派醋甲酯(methylphenidate)、莫達非尼(modafinil)、阿米庚酸(amineptine)或諾米芬新(nomifensine)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係TCA。在一些實施例中，該TCA係阿米替林、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(diebnzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosluepin)、多慮平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛、硝基沙澤平(nitroxazepine)、去甲替林(notriptyline)、諾昔替林(noxiptiline)、奧匹哌醇(opipramol)、哌泊非嗪(pipofezine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、布替林(butriptyline)、地美替林(demexiptiline)、氟西嗪(fluacizine)、氧米帕明(imipraminoxide)、伊普吲哚(iprindole)、美他帕明(metapramine)、丙吡西平(propizepine)、奎紐帕明(quinupramine)、硫西新(tiazesim)或托芬那辛(tofenacin)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係TeCA。在一些實施例中，該TeCA係阿莫沙平(amoxapine)、馬普替林(maprotiline)、米塞林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)或司普替林(setiptiline)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係MAOI。在一些實施例中，該MAOI係異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺、苯莫辛(benmoxin)、異丙氯肼(iproclozide)、異丙煙肼(iproniazid)、美巴那肼(mebanazine)、煙肼醯胺(nialamide)、奧他莫辛(octamoxin)、苯異丙肼(pheniprazine)、苯氧丙肼(phenoxypropazine)、匹戊肼(pivhydrazine)、沙夫肼(safrazine)、司來吉蘭(selegiline)、卡羅沙酮(caroxazone)、美曲吲哚(metralindole)、嗎氯貝胺(moclobemide)、坡爾吲哚(pirlindole)、依普貝胺(eprobemide)、米那普林(minaprine)、托洛沙酮(toloxatone)或二苯美侖(bifemelane)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係非典型抗精神病藥。在一些實施例中，該非典型抗精神病藥係胺磺必利(amisulpride)、盧美哌隆、魯拉西酮、奎硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、盧美哌隆(lumateperone)、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)或利培酮(risperidone)。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

在一些實施例中，第一或第二治療，或組合，或共投與中之抗抑鬱藥係根據其標示上之處方資訊投與。

在一些實施例中，共投與係共同開始投與該化合物(1)或醫藥上可接受之鹽；及該抗抑鬱藥。

在一些實施例中，SSRI係舍曲林及係以約50 mg至約200 mg、或約50 mg至約100 mg、或約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg之劑量投與。在一些實施例中，該舍曲林劑量每天投與增加約25至約50 mg。在一些實施例中，舍曲林係以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，舍曲林係以約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，舍曲林係以約150 mg之劑量投與。在一些實施例中，舍曲林係以約200 mg之劑量投與。

在一些實施例中，SSRI係西酞普蘭及係以約10 mg至約40 mg、或約15 mg至約30 mg、或約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg或約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，西酞普蘭係以約20 mg之劑量投與。在一些實施例中，西酞普蘭係以約30 mg之劑量投與。在一些實施例中，西酞普蘭係以約40 mg之劑量投與。

在一些實施例中，SSRI係艾司西酞普蘭及係以約10 mg至約40 mg、或約15 mg至約30 mg、或約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg或約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，艾司西酞普蘭係以約10 mg之劑量投與。在一些實施例中，艾司西酞普蘭係以約15 mg之劑量投與。在一些實施例中，艾司西酞普蘭係以約20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，SNRI係度洛西汀及係以約40 mg至約120 mg、或約60 mg至約100 mg、或約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg或約120 mg之劑量投與。在一些實施例中，度洛西汀係以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，度洛西汀係以約60 mg之劑量投與。

在一些實施例中，SNRI係地文拉法辛及係以約10 mg至約100 mg、或約20 mg至約50 mg、或約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg或約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，地文拉法辛係以約50 mg之劑量投與。

劑量

在一些實施例中，投與化合物(1)。在一些實施例中，投與化合物(1)之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物(1)係以非氘化形式存在。在一些實施例中，化合物(1)係以氘化形式存在。在一些實施例中，化合物(1)之氘化形式係彼等PCT申請公開案第WO 2019/113494號及美國申請案第17/545,290號中揭示並描述者；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，化合物(1)係以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約40 mg之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(1)係以約10 mg至約100 mg一天一次之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約20 mg至約60 mg一天一次之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約50 mg一天一次之劑量投與。在一些實施例中，化合物(1)係以約40 mg一天一次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(1)係以約50 mg一天一次之劑量投與少於2週。在一些實施例中，化合物(1)係以約50 mg一天一次之劑量投與約14天。在一些實施例中，化合物(1)係以約40 mg一天一次之劑量投與少於2週。在一些實施例中，化合物(1)係以約40 mg一天一次之劑量投與約14天。

在一些實施例中，於夜間對病患投與化合物(1)。在一些實施例中，在病患睡覺前不遲於1小時對該病患投與化合物(1)。在一些實施例中，在病患睡覺前不遲於15分鐘對該病患投與化合物(1)。

在一些實施例中，化合物(1)係與食物一起投與。在一些實施例中，化合物(1)係與含有脂肪之食物一起投與。含有脂肪之食物之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、雞蛋及乾酪。在一些實施例中，化合物(1)係於夜間與含有脂肪之食物一起投與(例如，於含有脂肪之晚餐之1小時內，或與含有脂肪之零食一起)。

在一些實施例中，化合物(1)係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌內、皮下、經陰道、經頰、經舌下、經直腸、局部、經吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物(1)係經口投與。

在一些實施例中，化合物(1)係以一或多個膠囊投與。在一些實施例中，治療有效量係由兩個膠囊投與。在一些實施例中，該治療有效量係由三個膠囊投與。在一些實施例中，該治療有效量係由兩個膠囊投與，其中至少一個膠囊包含約20 mg化合物(1)。在一些實施例中，該治療有效量係由兩個膠囊投與，其中至少一個膠囊包含約25 mg化合物(1)。在一些實施例中，該治療有效量係由兩個膠囊投與，其中至少一個膠囊包含約30 mg化合物(1)。在一些實施例中，該治療有效量係由兩個膠囊投與，其中各膠囊包含約20 mg化合物(1)。在一些實施例中，該治療有效量係由兩個膠囊投與，其中各膠囊包含約25 mg化合物(1)。在一些實施例中，該治療有效量係由兩個膠囊投與，其中一個膠囊包含約30 mg化合物(1)及另一個膠囊包含約20 mg化合物(1)。

在其他實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約10 mg至約100 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg至約60 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

在一些實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與少於2週。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與約14天。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與少於2週。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與約14天。

在一些實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係於夜間投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係在個體睡覺前不遲於1小時投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係在個體睡覺前不遲於15分鐘投與。

在一些實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係與食物一起投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係與含有脂肪之食物一起投與。含有脂肪之食物之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、雞蛋及乾酪。在一些實施例中，化合物(1)係於夜間與含有脂肪之食物一起投與(例如，於含有脂肪之晚餐之1小時內，或與含有脂肪之零食一起)。

在一些實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌內、皮下、經陰道、經頰、經舌下、經直腸、局部、經吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口投與。

在一些實施例中，化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經長期投與。

在一些實施例中，第一治療投與化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合約14天。

在一些實施例中，第二治療投與另外抗抑鬱藥至少28天。

在一些實施例中，化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係於第二治療中未對個體投與。

在一些實施例中，化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合可與另一藥劑組合投與。與另一藥劑組合投與可藉由熟習此項技術者顯而易見之任何技術進行，包括(例如)單獨、循序、同時及交替投與。

在一些實施例中，於第二治療中，另外抗抑鬱藥可與另一藥劑組合投與。與另一藥劑組合投與可藉由熟習此項技術者顯而易見之任何技術進行，包括(例如)單獨、循序、同時及交替投與。

化合物(1)之結晶形式

在一些實施例中，化合物(1)係以結晶形式。在一些實施例中，該結晶形式化合物(1)係PCT申請公開案第WO 2018/039378號中揭示之任何結晶形式；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括11.6至12.0度的2θ、介於且包括13.2至13.6度的2θ、介於且包括14.2至14.6度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ、介於且包括21.3至21.7度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括22.4至22.8度的2θ之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ及介於且包括21.3至21.7度的2θ之XRPD圖案。

在一些實施例中，化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括14.7至15.1度的2θ、介於且包括15.8至16.2度的2θ、介於且包括18.1至18.5度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ、介於且包括20.9至21.3度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括23.3至23.7度的2θ之XRPD圖案。在一些實施例中，化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ及介於且包括21.4至21.8度的2θ之XRPD圖案。

在一些實施例中，化合物(1)之結晶形式包含兩種或更多種結晶形式之混合物。

醫藥組合物

本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含化合物(1) (亦稱為「活性成分」)，及用於本文描述之組合及方法中之醫藥上可接受之賦形劑。在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含該活性成分之醫藥上可接受之鹽及用於本文描述之組合及方法中之醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該醫藥組合物包含有效量之該活性成分或該活性成分之醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該醫藥組合物包含治療有效量之該活性成分或該活性成分之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物(1)之醫藥組合物係PCT申請公開案第WO 2022/020363A9號中揭示之任何醫藥組合物；前述申請案之全部內容係以全文引用之方式併入本文中。

本文提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括(但不限於)經口(腸內)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌內(IM)投與及鼻內投與。在一些實施例中，該醫藥組合物係經口投與。

本發明之醫藥組合物可使用多種給藥方法進一步遞送。例如，在某些實施例中，該醫藥組合物可作為推注給藥，例如，以將血液中化合物之濃度提高至有效水準。推注劑量之放置取決於全身所需活性成分之全身水準，例如，肌內或皮下推注劑量容許該活性成分之緩慢釋放，而直接遞送至靜脈之推注(例如，透過IV滴注)容許快得多的遞送，其將血液中該活性成分之濃度快速提高至有效水準。在其他實施例中，該醫藥組合物可作為連續輸注投與，例如，藉由IV滴注，以提供個體體內該活性成分之穩態濃度之維持。此外，在又其他實施例中，該醫藥組合物可首先作為推注劑量投與，接著連續輸注。

用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液，或散裝粉末之形式。然而，更通常，該等組合物係以單位劑型呈現以促進精確給藥。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理離散單元，各單元含有與合適之醫藥賦形劑一起，經計算以產生所需治療效應之預定量之活性材料。典型單位劑型包括液體組合物或丸劑、錠劑、膠囊或類似物(在固體組合物之情況下)之預填充、預先量測之安瓿或注射器。於此等組合物中，該化合物通常係次要組分(約0.1至約50重量%或較佳約1至約40重量%)及剩餘物為有助於形成所需給藥形式之各種媒介物或賦形劑及加工助劑。

可經口投與、可注射或可局部投與之組合物之上文描述之組分係僅代表性的。其他材料，及處理技術及類似物係闡述於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Mack出版公司，Easton，pennsylvania之第8部分中，其係以引用之方式併入本文中。

本發明之組合物亦可以緩釋形式或自緩釋藥物遞送系統投與。代表性緩釋材料之描述可於Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。

儘管本文提供之醫藥組合物之描述係主要針對適用於對人類投與之醫藥組合物，但熟習技工將瞭解此等組合物一般係適用於對所有種類之動物投與。為使該等組合物適用於對各種動物投與，對適用於對人類投與之醫藥組合物之修飾係眾所周知的，且一般獸醫藥物學家可以一般實驗設計及/或進行此修飾。有關醫藥組合物之調配及/或製造之一般考量可(例如)於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins, 2005中找到。

套組

本發明之另一態樣提供一種套組，其包括包含化合物(1)、另外抗抑鬱藥之醫藥組合物，及描述一種用於治療如本文描述之重度抑鬱發作(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法之指令集。

在一項態樣中，本發明提供一種套組，其包括包含約40 mg至約50 mg化合物(1)、另外抗抑鬱藥之醫藥組合物，及描述一種用於治療重度抑鬱發作(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法之指令集，其中該方法提供(i)第一治療，其包括投與包含化合物(1)及另外抗抑鬱藥之醫藥組合物之組合；及(ii)第二治療，其包括投與該另外抗抑鬱藥。

在一項態樣中，本發明提供一種套組，其包括包含化合物(1)及另外抗抑鬱藥之醫藥組合物之組合，及描述一種使用該組合於未經治療之個體中治療重度抑鬱發作(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法之指令集。

本發明之另一態樣包括一種套組，其包含複數種治療有效劑量之化合物(1)、複數種治療有效劑量之另外抗抑鬱藥，及描述一種投與該等劑量以於未經治療之個體中治療重度抑鬱發作(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法之指令集。在一些實施例中，投與該等劑量之方法係本文描述之方法中之任一者。

在一些實施例中，化合物(1)之劑量係化合物(1)之個別劑量單位。在一些實施例中，個別劑量單位包含約20 mg至約30 mg化合物(1)。在一些實施例中，個別劑量單位包含約20 mg化合物(1)。在一些實施例中，個別劑量單位包含約25 mg化合物(1)。在一些實施例中，個別劑量單位包含約30 mg化合物(1)。在一些實施例中，該化合物(1)之個別劑量單位係膠囊或錠劑。在一些實施例中，該化合物(1)之個別劑量單位係膠囊。在一些實施例中，該化合物(1)之個別劑量單位係1、2、3或4號膠囊。在一些實施例中，該膠囊為1號。在一些實施例中，該膠囊係硬質明膠膠囊。在一些實施例中，除規定量之化合物(1) (例如，20 mg、25 mg或30 mg)外，該膠囊進一步包含交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、矽化微晶纖維素、膠體二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施例中，該複數種治療有效劑量之化合物(1)包含兩個膠囊。在一些實施例中，該複數種治療有效劑量之化合物(1)包含三個膠囊。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥之劑量係該另外抗抑鬱藥之個別劑量單位。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥之個別劑量單位係由商業製造商包裝及貼標籤。

在一些實施例中，另外抗抑鬱藥係舍曲林。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥之劑量係舍曲林之個別劑量單位。在一些實施例中，該舍曲林之個別劑量單位係錠劑。在一些實施例中，該舍曲林之個別劑量單位包含約25 mg、50 mg或100 mg舍曲林。在一些實施例中，該舍曲林之個別劑量單位係包含液體濃縮物之容器，其中每mL該濃縮物係等效於20 mg舍曲林。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係艾司西酞普蘭。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥之劑量係艾司西酞普蘭之個別劑量單位。在一些實施例中，該艾司西酞普蘭之個別劑量單位係錠劑。在一些實施例中，該艾司西酞普蘭之個別劑量單位包含約5 mg、10 mg或20 mg艾司西酞普蘭。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係西酞普蘭。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥之劑量係西酞普蘭之個別劑量單位。在一些實施例中，該西酞普蘭之個別劑量單位係錠劑。在一些實施例中，該西酞普蘭之個別劑量單位包含約10 mg、20 mg或40 mg西酞普蘭。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係度洛西汀。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥之劑量係度洛西汀之個別劑量單位。在一些實施例中，該度洛西汀之個別劑量單位係膠囊。在一些實施例中，該度洛西汀之個別劑量單位包含約20 mg、30 mg或60 mg度洛西汀。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥係地文拉法辛。在一些實施例中，該另外抗抑鬱藥之劑量係地文拉法辛之個別劑量單位。在一些實施例中，該地文拉法辛之個別劑量單位係錠劑。在一些實施例中，該地文拉法辛之個別劑量單位包含約25 mg、50 mg或100 mg地文拉法辛。

在一些實施例中，將指令集列印於合適之材料上。其他實施例

本文揭示之本發明標的之實施例單獨或與一或多項其他實施例組合可係有利的。在不限制前述描述之情況下，下文提供本發明之某些非限制性實施例，編號1至258。如熟習此項技術者一經閱讀本發明即將明瞭，經個別編號之實施例中之各者可經使用或與前面或後面經個別編號之實施例中之任一者組合。此意欲為實施例之所有此等組合提供支援且不限於下文明確提供之實施例之組合。

本發明之實施例：

實施例1. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例2. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例3. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例4. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例5. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥，其中該個體係未經治療的。

實施例6. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥，其中該個體係未經治療的。

實施例7. 一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例8. 一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例9. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例10. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例11. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例12. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括 (i) 投與約14天包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；接著 (ii) 投與至少28天治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例13. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括共投與約14天 (a)約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及 (b)治療有效量之另外抗抑鬱藥，其中化合物(1)係經一天一次投與，且其中在該第一治療中化合物(1)及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與至少28天治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例14. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括共投與約14天 (a)等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及 (b)治療有效量之另外抗抑鬱藥，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經一天一次投與，且其中在該第一治療中化合物(1)之醫藥上可接受之鹽及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與至少28天治療有效量之該另外抗抑鬱藥。

實施例15. 如實施例1、2、9或10中任一項之方法，其中該個體正經歷重度抑鬱發作。

實施例16. 如實施例15之方法，其中該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。

實施例17. 如實施例3、4、11或12中任一項之方法，其中該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。

實施例18. 如實施例3、4、11或12中任一項之方法，其中該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。

實施例19. 如實施例1至6或9至12中任一項之方法，其中投與該組合減少胃腸道治療引起之不良事件。

實施例20. 如實施例13或14之方法，其中提供該第一治療減少胃腸道治療引起之不良事件。

實施例21. 如實施例7、8、19或20中任一項之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。

實施例22. 如實施例21之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。

實施例23. 如實施例7、8或19至22中任一項之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件由使用另外抗抑鬱藥之治療引起。

實施例24. 如實施例1至4或7至23中任一項之方法，其中該個體係未經治療的。

實施例25. 如實施例1至4或7至23中任一項之方法，其中該個體於開始第一治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。

實施例26. 如實施例1至4或7至23中任一項之方法，其中該個體於開始第一治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

實施例27. 如實施例1至4或7至23中任一項之方法，其中該個體於開始第一治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

實施例28. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該第一治療投與該組合約14天。

實施例29. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天。

實施例30. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以相同劑量投與。

實施例31. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以不同劑量投與。

實施例32. 如實施例1至8中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與個體。

實施例33. 如實施例1至8中任一項之方法，其中在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。

實施例34. 如實施例33之方法，其中在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。

實施例35. 如實施例33之方法，其中在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。

實施例36. 如實施例9至14中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係於(i)及(ii)中以相同劑量投與。

實施例37. 如實施例9至14中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係於(i)及(ii)中以不同劑量投與。

實施例38. 如實施例9至14中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係於(ii)中未對個體投與。

實施例39. 如實施例9至14中任一項之方法，其中(i)中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。

實施例40. 如實施例39之方法，其中在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。

實施例41. 如實施例39之方法，其中在(i)中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。

實施例42. 如實施例1至41中任一項之方法，其中(ii)中所投與之另外抗抑鬱藥係與(i)中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

實施例43. 如實施例1至12中任一項之方法，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係經一天一次投與。

實施例44. 如實施例5、7、9或11中任一項之方法，其中化合物(1)係以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量投與。

實施例45. 如實施例1、3或44之方法，其中化合物(1)係以約50 mg之劑量投與。

實施例46. 如實施例1、3或44之方法，其中化合物(1)係以約40 mg之劑量投與。

實施例47. 如實施例45之方法，其中化合物(1)係以約50 mg一天一次之劑量投與。

實施例48. 如實施例46之方法，其中化合物(1)係以約40 mg一天一次之劑量投與。

實施例49. 如實施例6、8、10、12中任一項之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例50. 如實施例2、4或49之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例51. 如實施例2、4或49之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例52. 如實施例50之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

實施例53. 如實施例51之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

實施例54. 如實施例1至53中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌內、皮下、經陰道、經頰、經舌下、經直腸、局部、經吸入、鼻內或經皮投與。

實施例55. 如實施例54之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口投與。

實施例56. 如實施例1至55中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係與食物一起投與。

實施例57. 如實施例1至56中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經一天一次於夜間投與。

實施例58. 如實施例1至57中任一項之方法，其中再投與個體化合物(1)，或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發。

實施例59. 如實施例58之方法，其中該第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

實施例60. 如實施例1、3、5、7、9、11或13中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括11.6至12.0度的2θ、介於且包括13.2至13.6度的2θ、介於且包括14.2至14.6度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ、介於且包括21.3至21.7度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括22.4至22.8度的2θ之XRPD圖案。

實施例61. 如實施例1、3、5、7、9、11或13中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括14.7至15.1度的2θ、介於且包括15.8至16.2度的2θ、介於且包括18.1至18.5度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ、介於且包括20.9至21.3度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括23.3至23.7度的2θ之XRPD圖案。

實施例62. 如實施例1、3、5、7、9、11或13中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ及介於且包括21.3至21.7度的2θ之XRPD圖案。

實施例63. 如實施例1、3、5、7、9、11或13中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ及介於且包括21.4至21.8度的2θ之XRPD圖案。

實施例64. 如實施例1至63中任一項之方法，其中(i)及(ii)中之另外抗抑鬱藥係選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及刺激劑(SMS)、血清素拮抗劑及再攝取抑制劑(SARI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、三環抗抑鬱藥(TCA)、四環抗抑鬱藥(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

實施例65. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係SSRI。

實施例66. 如實施例65之方法，其中該SSRI係舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、茚達品或齊美利定。

實施例67. 如實施例66之方法，其中該SSRI係舍曲林。

實施例68. 如實施例66之方法，其中該SSRI係艾司西酞普蘭。

實施例69. 如實施例66之方法，其中該SSRI係西酞普蘭。

實施例70. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係SNRI。

實施例71. 如實施例70之方法，其中該SNRI係度洛西汀、地文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖或文拉法辛。

實施例72. 如實施例71之方法，其中該SNRI係度洛西汀。

實施例73. 如實施例71之方法，其中該SNRI係地文拉法辛。

實施例74. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係SMS。

實施例75. 如實施例74之方法，其中該SMS係維拉佐酮或伏硫西汀。

實施例76. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係SARI。

實施例77. 如實施例76之方法，其中該SARI係奈法唑酮、曲唑酮或依托哌酮。

實施例78. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係NRI。

實施例79. 如實施例78之方法，其中該NRI係瑞波西汀、替尼沙秦、維洛沙嗪或托莫西汀。

實施例80. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係NDRI。

實施例81. 如實施例80之方法，其中該NDRI係安非他酮、安非他命、派醋甲酯、莫達非尼、阿米庚酸或諾米芬新。

實施例82. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係TCA。

實施例83. 如實施例82之方法，其中該TCA係阿米替林、氧阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多慮平、丙咪嗪、洛非帕明、美利曲辛、硝基沙澤平、去甲替林、諾昔替林、奧匹哌醇、哌泊非嗪、普羅替林、曲米帕明、布替林、地美替林、氟西嗪、氧米帕明、伊普吲哚、美他帕明、丙吡西平、奎紐帕明、硫西新或托芬那辛。

實施例84. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係TeCA。

實施例85. 如實施例84之方法，其中該TeCA係阿莫沙平、馬普替林、米塞林、米氮平或司普替林。

實施例86. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係MAOI。

實施例87. 如實施例86之方法，其中該MAOI係異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、苯莫辛、異丙氯肼、異丙煙肼、美巴那肼、煙肼醯胺、奧他莫辛、苯異丙肼、苯氧丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司來吉蘭、卡羅沙酮、美曲吲哚、嗎氯貝胺、坡爾吲哚、依普貝胺、米那普林、托洛沙酮或二苯美侖。

實施例88. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係非典型抗精神病藥。

實施例89. 如實施例88之方法，其中該非典型抗精神病藥係胺磺必利、盧美哌隆、魯拉西酮、奎硫平、阿立哌唑、布瑞哌唑、盧美哌隆、魯拉西酮、奧氮平、奎硫平或利培酮。

實施例90. 如實施例64之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

實施例91. 如實施例1至63中任一項之方法，其中(i)或(ii)中之另外抗抑鬱藥係4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、鹽酸安舒法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、沃替西汀、離胺右旋安非他命、米多安非他命、R-胺磺必利/S-胺磺必利(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、賽洛西賓、佈雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10 -伏美羅芬、阿替卡侖、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁丙諾啡/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、東莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、肉毒桿菌素A、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉秦、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右美沙芬(AXS-05)、卡比多巴/羥色胺酸(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101；Cyclurad)或氘右美沙芬/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。

實施例92. 如實施例1至91中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係根據其標示上之處方資訊投與。

實施例93. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

實施例94. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

實施例95. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

實施例96. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

實施例97. 一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

實施例98. 一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。

實施例99. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與約14天包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；其中該個體係未經治療的。

實施例100. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與約14天包含治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之選自由以下組成之群之另外抗抑鬱藥之組合：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛；其中該個體係未經治療的。

實施例101. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合。

實施例102. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括投與包含等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合。

實施例103. 如實施例93、94或99至102中任一項之方法，其中該個體正經歷重度抑鬱發作。

實施例104. 如實施例103之方法，其中該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。

實施例105. 如實施例95、96或104中任一項之方法，其中該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。

實施例106. 如實施例95、96或104中任一項之方法，其中該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。

實施例107. 如實施例93至96或99至102中任一項之方法，其中投與該組合減少胃腸道治療引起之不良事件。

實施例108. 如實施例97或98之方法，其中提供該組合減少胃腸道治療引起之不良事件。

實施例109. 如實施例97、98、107或108中任一項之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。

實施例110. 如實施例109之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。

實施例111. 如實施例97、98或107至110中任一項之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件由使用另外抗抑鬱藥之治療引起。

實施例112. 如實施例93至111中任一項之方法，其中該個體於開始治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。

實施例113. 如實施例93至111中任一項之方法，其中該個體於開始治療前至少30天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

實施例114. 如實施例93至111中任一項之方法，其中該個體於開始治療前至少60天內未接受使用另外抗抑鬱藥治療。

實施例115. 如實施例93至98或101至102中任一項之方法，其中該治療投與該組合約14天。

實施例116. 如實施例93至102中任一項之方法，其中該組合中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與。

實施例117. 如實施例116之方法，其中該組合中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係同時投與。

實施例118. 如實施例116之方法，其中該組合中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。

實施例119. 如實施例93至118中任一項之方法，其中該治療進一步包括第二治療，其包括投與治療有效量之另外抗抑鬱藥。

實施例120. 如實施例119之方法，其中該第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天。

實施例121. 如實施例119之方法，其中該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以與該組合中相同之劑量投與。

實施例122. 如實施例119之方法，其中該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以相較於該組合中所投與之劑量不同劑量投與。

實施例123. 如實施例119之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與個體。

實施例124. 如實施例119至123中任一項之方法，其中該第二治療中所投與之另外抗抑鬱藥係與該組合中所投與之另外抗抑鬱藥相同。

實施例125. 如實施例93至102中任一項之方法，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係經一天一次投與。

實施例126. 如實施例93、95、97或99中任一項之方法，其中化合物(1)係以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量投與。

實施例127. 如實施例101或126之方法，其中化合物(1)係以約50 mg之劑量投與。

實施例128. 如實施例101或126之方法，其中化合物(1)係以約40 mg之劑量投與。

實施例129. 如實施例127之方法，其中化合物(1)係以約50 mg一天一次之劑量投與。

實施例130. 如實施例128之方法，其中化合物(1)係以約40 mg一天一次之劑量投與。

實施例131. 如實施例94、96、98或100中任一項之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例132. 如實施例102或131之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例133. 如實施例102或131之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例134. 如實施例132之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

實施例135. 如實施例133之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

實施例136. 如實施例93至135中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌內、皮下、經陰道、經頰、經舌下、經直腸、局部、經吸入、鼻內或經皮投與。

實施例137. 如實施例136之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口投與。

實施例138. 如實施例93至137中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係與食物一起投與。

實施例139. 如實施例93至138中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經一天一次於夜間投與。

實施例140. 如實施例93至139中任一項之方法，其中再投與個體化合物(1)，或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，及另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發。

實施例141. 如實施例140之方法，其中在該第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

實施例142. 如實施例93、95、97、99或101中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括11.6至12.0度的2θ、介於且包括13.2至13.6度的2θ、介於且包括14.2至14.6度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ、介於且包括21.3至21.7度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括22.4至22.8度的2θ之XRPD圖案。

實施例143. 如實施例93、95、97、99或101中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括14.7至15.1度的2θ、介於且包括15.8至16.2度的2θ、介於且包括18.1至18.5度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ、介於且包括20.9至21.3度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括23.3至23.7度的2θ之XRPD圖案。

實施例144. 如實施例93、95、97、99或101中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ及介於且包括21.3至21.7度的2θ之XRPD圖案。

實施例145. 如實施例93、95、97、99或101中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ及介於且包括21.4至21.8度的2θ之XRPD圖案。

實施例146. 如實施例93至145中任一項之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及刺激劑(SMS)、血清素拮抗劑及再攝取抑制劑(SARI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、三環抗抑鬱藥(TCA)、四環抗抑鬱藥(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

實施例147. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係SSRI。

實施例148. 如實施例147之方法，其中該SSRI係舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、茚達品或齊美利定。

實施例149. 如實施例148之方法，其中該SSRI係舍曲林。

實施例150. 如實施例148之方法，其中該SSRI係艾司西酞普蘭。

實施例151. 如實施例148之方法，其中該SSRI係西酞普蘭。

實施例152. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係SNRI。

實施例153. 如實施例152之方法，其中該SNRI係度洛西汀、地文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖或文拉法辛。

實施例154. 如實施例153之方法，其中該SNRI係度洛西汀。

實施例155. 如實施例153之方法，其中該SNRI係地文拉法辛。

實施例156. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係SMS。

實施例157. 如實施例156之方法，其中該SMS係維拉佐酮或伏硫西汀。

實施例158. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係SARI。

實施例159. 如實施例158之方法，其中該SARI係奈法唑酮、曲唑酮或依托哌酮。

實施例160. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係NRI。

實施例161. 如實施例160之方法，其中該NRI係瑞波西汀、替尼沙秦、維洛沙嗪或托莫西汀。

實施例162. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係NDRI。

實施例163. 如實施例162之方法，其中該NDRI係安非他酮、安非他命、派醋甲酯、莫達非尼、阿米庚酸或諾米芬新。

實施例164. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係TCA。

實施例165. 如實施例164之方法，其中該TCA係阿米替林、氧阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多慮平、丙咪嗪、洛非帕明、美利曲辛、硝基沙澤平、去甲替林、諾昔替林、奧匹哌醇、哌泊非嗪、普羅替林、曲米帕明、布替林、地美替林、氟西嗪、氧米帕明、伊普吲哚、美他帕明、丙吡西平、奎紐帕明、硫西新或托芬那辛。

實施例166. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係TeCA。

實施例167. 如實施例166之方法，其中該TeCA係阿莫沙平、馬普替林、米塞林、米氮平或司普替林。

實施例168. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係MAOI。

實施例169. 如實施例168之方法，其中該MAOI係異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、苯莫辛、異丙氯肼、異丙煙肼、美巴那肼、煙肼醯胺、奧他莫辛、苯異丙肼、苯氧丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司來吉蘭、卡羅沙酮、美曲吲哚、嗎氯貝胺、坡爾吲哚、依普貝胺、米那普林、托洛沙酮或二苯美侖。

實施例170. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係非典型抗精神病藥。

實施例171. 如實施例170之方法，其中該非典型抗精神病藥係胺磺必利、盧美哌隆、魯拉西酮、奎硫平、阿立哌唑、布瑞哌唑、盧美哌隆、魯拉西酮、奧氮平、奎硫平或利培酮。

實施例172. 如實施例146之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀，或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

實施例173. 如實施例93至145中任一項之方法，其中該組合及該第二治療中之另外抗抑鬱藥係4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、鹽酸安舒法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、沃替西汀、離胺右旋安非他命、米多安非他命、R-胺磺必利/S-胺磺必利(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、賽洛西賓、佈雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10 -伏美羅芬、阿替卡侖、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁丙諾啡/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、東莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、肉毒桿菌素A、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉秦、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右美沙芬(AXS-05)、卡比多巴/羥色胺酸(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101；Cyclurad)，或氘右美沙芬/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。

實施例174. 如實施例93至173中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係根據其標示之處方資訊投與。

實施例175. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

實施例176. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

實施例177. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

實施例178. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

實施例179. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該個體係未經治療的。

實施例180. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該個體係未經治療的。

實施例181. 一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

實施例182. 一種於有需要個體中減少抗抑鬱藥治療之胃腸道治療引起之不良事件之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。

實施例183. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例184. 一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例185. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例186. 一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及治療有效量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛。

實施例187. 如實施例175至176、179至180或183至184中任一項之方法，其中該個體正經歷重度抑鬱發作。

實施例188. 如實施例187之方法，其中該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇。

實施例189. 如實施例177至178、185至186或188中任一項之方法，其中該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分。

實施例190. 如實施例177至178、185至186或188中任一項之方法，其中該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。

實施例191. 如實施例175至180或183至186中任一項之方法，其中該共投與減少胃腸道治療引起之不良事件。

實施例192. 如實施例181或182之方法，其中提供該共投與減少胃腸道治療引起之不良事件。

實施例193. 如實施例181、182、191或192中任一項之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合。

實施例194. 如實施例193之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉。

實施例195. 如實施例181、182或192至194中任一項之方法，其中該胃腸道治療引起之不良事件由使用抗抑鬱藥之治療引起。

實施例196. 如實施例175至178或181至195中任一項之方法，其中該個體係未經治療的。

實施例197. 如實施例175至178或181至195中任一項之方法，其中該個體於開始共投與前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療。

實施例198. 如實施例175至178或181至195中任一項之方法，其中該個體於開始共投與前至少30天內未接受使用抗抑鬱藥治療。

實施例199. 如實施例175至178或181至195中任一項之方法，其中該個體於開始共投與前至少60天內未接受使用抗抑鬱藥治療。

實施例200. 如實施例175至199中任一項之方法，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與至少另外28天。

實施例201. 如實施例175至199中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽在治療第14天後不投與。

實施例202. 如實施例175至201中任一項之方法，其中該共投與中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥係以各別劑型投與。

實施例203. 如實施例203之方法，其中該共投與中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥係同時投與。

實施例204. 如實施例203之方法，其中該共投與中之化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥係於不同時間投與。

實施例205. 如實施例175至204中任一項之方法，其中該抗抑鬱藥係自治療第1天至治療約第14天及在治療第14天後以相同劑量投與。

實施例206. 如實施例175至204中任一項之方法，其中該抗抑鬱藥係自治療第1天至治療約第14天及在治療第14天後以相同劑量投與。

實施例207. 如實施例175至206中任一項之方法，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係經一天一次投與。

實施例208. 如實施例179、181、183及185中任一項之方法，其中化合物(1)係以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量投與。

實施例209. 如實施例175、177或208之方法，其中化合物(1)係以約50 mg之劑量投與。

實施例210. 如實施例175、177或208之方法，其中化合物(1)係以約40 mg之劑量投與。

實施例211. 如實施例209之方法，其中化合物(1)係以約50 mg一天一次之劑量投與。

實施例212. 如實施例210之方法，其中化合物(1)係以約40 mg一天一次之劑量投與。

實施例213. 如實施例180、182、184及186中任一項之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例214. 如實施例176、178或213之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例215. 如實施例176、178或213之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物之劑量投與。

實施例216. 如實施例214之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約50 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

實施例217. 如實施例215之方法，其中該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係以等效於約40 mg游離鹼化合物一天一次之劑量投與。

實施例218. 如實施例175至217中任一項之方法，其中化合物(1)或該化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌內、皮下、經陰道、經頰、經舌下、經直腸、局部、經吸入、鼻內或經皮投與。

實施例219. 如實施例218之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經口投與。

實施例220. 如實施例175至219中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係與食物一起投與。

實施例221. 如實施例175至220中任一項之方法，其中化合物(1)或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽係經一天一次於夜間投與。

實施例222. 如實施例175至222中任一項之方法，其中再投與個體該化合物(1)，或化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，及抗抑鬱藥之共投與以應對抑鬱症症狀之復發。

實施例223. 如實施例222之方法，其中在該第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。

實施例224. 如實施例175、177、179、181、183或185中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括11.6至12.0度的2θ、介於且包括13.2至13.6度的2θ、介於且包括14.2至14.6度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ、介於且包括21.3至21.7度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括22.4至22.8度的2θ之XRPD圖案。

實施例225. 如實施例175、177、179、181、183或185中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括14.7至15.1度的2θ、介於且包括15.8至16.2度的2θ、介於且包括18.1至18.5度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ、介於且包括20.9至21.3度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括23.3至23.7度的2θ之XRPD圖案。

實施例226. 如實施例175、177、179、181、183或185中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ及介於且包括21.3至21.7度的2θ之XRPD圖案。

實施例227. 如實施例175、177、179、181、183或185中任一項之方法，其中化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ及介於且包括21.4至21.8度的2θ之XRPD圖案。

實施例228. 如實施例175至227中任一項之方法，其中該抗抑鬱藥係選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及刺激劑(SMS)、血清素拮抗劑及再攝取抑制劑(SARI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、三環抗抑鬱藥(TCA)、四環抗抑鬱藥(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀，或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

實施例229. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係SSRI。

實施例230. 如實施例229之方法，其中該SSRI係舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、茚達品或齊美利定。

實施例231. 如實施例230之方法，其中該SSRI係舍曲林。

實施例232. 如實施例230之方法，其中該SSRI係艾司西酞普蘭。

實施例233. 如實施例230之方法，其中該SSRI係西酞普蘭。

實施例234. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係SNRI。

實施例235. 如實施例234之方法，其中該SNRI係度洛西汀、地文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖或文拉法辛。

實施例236. 如實施例235之方法，其中該SNRI係度洛西汀。

實施例237. 如實施例235之方法，其中該SNRI係地文拉法辛。

實施例238. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係SMS。

實施例239. 如實施例238之方法，其中該SMS係維拉佐酮或伏硫西汀。

實施例240. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係SARI。

實施例241. 如實施例240之方法，其中該SARI係奈法唑酮、曲唑酮或依托哌酮。

實施例242. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係NRI。

實施例243. 如實施例242之方法，其中該NRI係瑞波西汀、替尼沙秦、維洛沙嗪或托莫西汀。

實施例244. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係NDRI。

實施例245. 如實施例244之方法，其中該NDRI係安非他酮、安非他命、派醋甲酯、莫達非尼、阿米庚酸或諾米芬新。

實施例246. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係TCA。

實施例247. 如實施例246之方法，其中該TCA係阿米替林、氧阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多慮平、丙咪嗪、洛非帕明、美利曲辛、硝基沙澤平、去甲替林、諾昔替林、奧匹哌醇、哌泊非嗪、普羅替林、曲米帕明、布替林、地美替林、氟西嗪、氧米帕明、伊普吲哚、美他帕明、丙吡西平、奎紐帕明、硫西新或托芬那辛。

實施例248. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係TeCA。

實施例249. 如實施例248之方法，其中該TeCA係阿莫沙平、馬普替林、米塞林、米氮平或司普替林。

實施例250. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係MAOI。

實施例251. 如實施例250之方法，其中該MAOI係異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、苯莫辛、異丙氯肼、異丙煙肼、美巴那肼、煙肼醯胺、奧他莫辛、苯異丙肼、苯氧丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司來吉蘭、卡羅沙酮、美曲吲哚、嗎氯貝胺、坡爾吲哚、依普貝胺、米那普林、托洛沙酮或二苯美侖。

實施例252. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係非典型抗精神病藥。

實施例253. 如實施例252之方法，其中該非典型抗精神病藥係胺磺必利、盧美哌隆、魯拉西酮、奎硫平、阿立哌唑、布瑞哌唑、盧美哌隆、魯拉西酮、奧氮平、奎硫平或利培酮。

實施例254. 如實施例228之方法，其中該抗抑鬱藥係阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀或反苯環丙胺及三氟拉嗪。

實施例255. 如實施例175至227中任一項之方法，其中該抗抑鬱藥係4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、鹽酸安舒法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、沃替西汀、離胺右旋安非他命、米多安非他命、R-胺磺必利/S-胺磺必利(85:15比率(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、賽洛西賓、佈雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10 -伏美羅芬、阿替卡侖、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁丙諾啡/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、東莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、肉毒桿菌素A、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉秦、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右美沙芬(AXS-05)、卡比多巴/羥色胺酸(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101；Cyclurad)或氘右美沙芬/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。

實施例256. 如實施例175至255中任一項之方法，其中該抗抑鬱藥係根據其標示上之處方資訊投與。

實施例257. 如實施例13、14及175至255中任一項之方法，其中該共投與係共同開始投與該化合物(1)或醫藥上可接受之鹽；及該抗抑鬱藥。

實施例258. 一種於有需要之未經治療之個體中治療重度抑鬱症(MDD)之方法，其包括共同開始投與包含治療有效量之化合物(1)：化合物(1)，及治療有效量之抗抑鬱藥之組合。實例

為可更充分瞭解本文描述之本發明，列舉下列實例。提供本申請案中描述之實例以闡述本文提供之方法且不應以任何方式解釋為限制其範圍。

實例1：於患有重度抑鬱症(CORAL)之成人中比較化合物(1)加抗抑鬱藥相比於安慰劑加抗抑鬱藥之效用及安全性之第3階段隨機雙盲研究之研究方案。

術語之縮寫及定義之列表

縮寫	定義	縮寫	定義
ADT	抗抑鬱藥療法或抗抑鬱藥	ICH	人類用藥技術要求國際協調理事會
AE	不良事件	IND	試驗用新藥
ALT	丙胺酸胺基轉移酶	IP	試驗用藥品
ALP	鹼性磷酸酶	LS平均值	最小二乘平均值
AST	天冬胺酸胺基轉移酶	MADRS	蒙哥馬利阿斯伯格抑鬱症評定量表
BMI	身體質量指數	MedDRA	監管活動醫學詞典
BP	血壓	MMRM	混合效應模型重複量測
CFR	聯邦法規	NA	不適用
CGI-I	臨床總體印象-改善	NE	不可估計
CGI-S	臨床總體印象-嚴重程度	PD	藥效學或方案偏差
CI	置信區間	PI	處方資訊或首席研究員
CRO	合同研究組織	PK	藥物動力學
CSR	臨床研究報告	PT	首選術語
C-SSRS	哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表	PV	藥物警戒
IEC	獨立倫理委員會	QA	品質保證
ECG	心電圖或心電描記術	QC	品質控制
eCRF	電子病例報告表	QTcF	根據弗裡德里希(Fridericia’s)公式校正之QT
FAS	全分析集	SAE	嚴重不良事件
FDA	食品及藥物管理局	SE	標準誤差
GEE	廣義估計方程	SOC	系統器官分類
GCP	良好臨床實務	SOP	標準操作程序
GMP	良好製造實務	SNRI	血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑
HAM-D	漢密爾頓抑鬱評定量表	SSRI	選擇性血清素再攝取抑制劑
HAM-A	漢密爾頓焦慮評定量表	TEAE	治療引起之不良事件
IB	研究者手冊	TRT	治療
ICF	知情同意書

導論

重度抑鬱症(MDD)係與顯著死亡率、嚴重功能損害及生活品質(QoL)降低相關聯之心理健康障礙。最近幾十年，MDD (通常復發性病症)之全球盛行率，已在全國範圍內增加，尤其在COVID-19大流行期間。許多患有MDD之病患未接受治療或通常係治療不足的。事實上，美國少於三分之一患有抑鬱症者接受充分之治療。

標準護理(SOC)抗抑鬱藥療法(ADT) (諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)及血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))係有效但一般需數週或數月來改善抑鬱症狀，其等可導致自殺及治療停止之風險增加。

於緩解抑鬱症研究之序貫治療替代方案中，接受SOC ADT之患有MDD之病患緩解之平均時間在5.4至7.4週之範圍內。此外，急性治療後緩解之潛力降低及復發率隨各急性ADT治療步驟增加。由於通常報告之不良事件(AE)可導致不依從性及降低之QoL，因此現有SOC ADT亦可不適用於一些患有MDD之病患。因此，鑑於一些患有MDD之病患當前可用之治療之局限性，需提供快速反應及可耐受AE概況之新治療方案。

為尋求新穎治療，正研究抑鬱症之不同機制，特定言之興奮麩胺酸鹽與抑制γ-胺基丁酸(GABA)傳訊之間的平衡之破壞。可用藥劑透過γ-胺基丁酸能/麩胺酸能平衡顯示其等效應，有助於大腦網路之恢復。透過GABAA受體之結合，假設神經活性類固醇(NAS)快速恢復抑鬱症中失調之大腦區域中之網路平衡。化合物(1)係突觸及突觸外GABAA受體之正向變構調節劑，及臨床研發中之NAS (作為單一療法或輔助療法)分別作為LANDSCAPE及NEST臨床研發程序中患有MDD及PPD之成人之經口、每天一次、14天治療療程。作為該LANDSCAPE程序之部分，正在進行之SHORELINE研究(NCT03864614)係經設計以評估化合物(1) 30或50 mg之14天治療療程之安全性及耐受性，及於1年或更短日子期間需多達總計5個治療療程。來自該SHORELINE研究之中期結果顯示約80%對第一療程化合物(1) 50 mg有反應並持續超過28天之病患在長達1年之治療隨訪內接受總計1或2個治療療程。其他已完成之研究顯示化合物(1) 50 mg相比於安慰劑在第15天導致抑鬱症狀改善，其中無論是否伴隨使用穩定SOC ADT，於患有MDD或PPD之病患中早在第2或3天即出現效應。然而，於前述研究中未研究與SOC ADT共同開始之化合物(1)之效用及安全性。

瞭解化合物(1)快速改善抑鬱症狀之潛力，包括當與ADT共同開始時係重要的，因為先前文獻顯示達成早期治療反應之患有MDD之個體可能比彼等未達成早期反應或具有持續或未解決症狀者達成更佳結果。此外，化合物(1)之14天治療療程之潛力可導致更大之依從性。與SOC ADT共同開始化合物(1)亦可導致經改善之效用，因為NAS具有不同於其他ADT之作用機制。

對具有通常與ADT相關聯之最小副作用且無需長期療法之新穎療法存在未滿足之需求。

鑑於SSRI及SNRI ADT之普遍使用，此研究提供的用於藉由自使用慢發作、長期投與之ADT之治療轉換為共同開始化合物(1)與SOC ADT來達成更快速反應之可能性的臨床背景係有效的。

目標及終點

此研究之主要目標係評估化合物(1)加抗抑鬱藥相較於安慰劑加抗抑鬱藥在MDD治療中之效用。次要目標係評估病患報告之結果(PRO)量測，因為其等與抑鬱症狀相關，並評估化合物(1)加抗抑鬱藥之安全性及耐受性。其他目標係評估PRO量測，因為其等與健康相關之生活品質相關，並使用群體PK方法評估化合物(1)之PK。

終點

主要終點係由第3天的17項漢密爾頓抑鬱評定量表(HAM-D)總得分自基線之變化指示。

關鍵次要終點係盲蔽治療期間內HAM-D總得分自基線之變化(CFB) (針對定期隨訪-第3天、第8天、第12天、第15天，使用相等權重)。其他次要終點包括第15天第42天HAM-D總得分自基線之變化，於盲蔽治療結束前後HAM-D總得分自基線之變化(針對定期隨訪第12天、第15天、第18天，使用相等權重)，第15天及第42天之HAM-D反應，第15天及第42天之HAM-D緩解，第15天臨床總體印象-嚴重程度(CGI-S)自基線之變化，CGI-I反應，定義為「很大改善」或「極大改善」，第3天及第15天，第15天MADRS總得分自基線之變化，第15天MADRS反應(MADRS總得分自基線減少≥50%)，第15天MADRS緩解(MADRS總得分≤10)，第15天HAM-A總得分自基線之變化，達成首次HAM-D反應之時間，第15天抑鬱症狀自基線之變化，如由PHQ-9，及治療引起之不良事件(TEAE)之發生率及嚴重程度評估。

其他終點包括如由對SF-36v2之反應評估之健康相關之生活品質之PRO量測自基線至第15天之變化，PRO量測自基線至第15天之變化，因為其等與如由希恩殘疾量表(SDS)評估之功能相關，臨床實驗室量測、生命徵象及心電圖(ECG)自基線之變化，使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)之自殺想法及行為，使用20項醫師戒斷檢查表(PWC-20)之潛在戒斷症狀，及如經由群體PK方法評估之藥物動力學(PK)參數(例如，清除率)及曝露估計值(例如，給藥間隔內曲線下面積，最大血漿濃度)。

總體研究設計

此係於患有MDD之成人中之隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究。根據由合格之醫療專業人員進行之精神障礙之診斷及統計手冊之結構化臨床訪談，第五版(DSM-5)臨床試驗版(SCID 5-CT)作出對MDD之診斷。

研究由長達28天之篩選期、14天雙盲治療期及28天ADT持續期構成。該篩選期開始於在篩選隨訪時簽署知情同意書(ICF)。確定資格之初步篩選程序包括完成MGH-ATRQ及HAM-D。

參與者隨機接受自第1天至第14天每天晚上投與之盲蔽化合物(1) 50 mg或安慰劑。另外，所有參與者均接受2類ADT中之1者：以開放標籤方式自第1天至研究結束，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI；舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭)或血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI；度洛西汀或地文拉法辛)。該ADT係根據其標示上之處方資訊投與。研究者基於臨床護理標準分配5種ADT中之1者；該參與者於當前抑鬱發作內必須先前尚未使用經指定之ADT治療且於第1天前之30天內必須尚未服用任何ADT (或於第1天前之60天內服用氟西汀)。隨機化係由ADT類別(SSRI或SNRI)進行分層。

在雙盲治療期後，在研究之剩餘時間(ADT持續期)內，每天晚上繼續該ADT。在此期間(第3至6週)，可在研究者之酌情決定下及根據其標示上之處方資訊，基於個體反應，已修飾ADT給藥。

在第42天/研究隨訪結束時，在篩選與完成評估之間，不容許啟動可對效用或安全性終點具有潛在影響之其他抗抑鬱藥或任何其他藥物。

參與者在門診基礎上每天一次於約8 PM與含有脂肪之食物一起(例如，於含有脂肪之晚餐之1小時內，或與含有脂肪之零食一起)自我投與盲蔽試驗用藥品(IP)，歷時14天。在治療期內，同時投與ADT及化合物(1)/安慰劑；分配度洛西汀之參與者亦於早上投與ADT (每天兩次給藥)作為前7天分劑量之部分。如評估時間表(表1)中概述，參與者返回至研究中心。

於治療期內，只要不存在劑量限制安全性/耐受性問題，參與者即可接受化合物(1)/安慰劑。無法耐受化合物(1)/安慰劑50 mg之參與者在治療期之剩餘日子期間接受40 mg。在研究者看來無法耐受化合物(1)/安慰劑40 mg劑量之參與者可於該研究者之酌情決定下停止化合物(1)/安慰劑。若停止盲蔽IP，則於該研究者之酌情決定下可繼續ADT。

一經完成研究，合格參與者即有機會進入化合物(1)之長期開放標籤研究。

合格

納入標準參與者在進行任何研究專用程序前簽署ICF；參與者係年齡介於18至64歲(含)之間的男性或女性；參與者身體健康狀況良好且經研究者確定，於身體檢查、12導聯ECG或臨床實驗室測試中無臨床顯著發現；參與者同意遵守研究要求；經SCID-5-CT診斷，參與者已診斷為MDD，及症狀存在至少4週；參與者於篩選時及第1天(在給藥前)具有≥24之HAMD-17總得分；參與者願意延遲開始任何抗抑鬱藥(除非符合方案)、抗焦慮藥、抗失眠藥、精神刺激藥、處方阿片類藥物方案或新心理療法(包括失眠認知行為療法[CBT-I])直至研究完成後。正接受心理療法之參與者必須在第1天前至少60天已按照常規時間表接受療法並旨在於該研究之持續日子期間維持該時間表；女性參與者同意在參與研究期間及在IP之最後一個劑量後之30天內使用至少一種高效避孕方法(參見下文)，除非她處於絕經後(至少12個月無其他醫學原因之自發性閉經，及證實性促卵泡激素＞40 mIU/mL)，及/或手術不育(雙側卵巢切除術、子宮切除術及/或雙側輸卵管切除術)，或未發生有懷孕風險之性關係(不包括禁欲)；於篩選時或於第1天(在投與化合物(1)前)正母乳餵養之女性參與者必須願意自僅於第1天接受化合物(1)前直至化合物(1)/安慰劑之最後一個劑量後之7天暫時停止給她孩子餵奶；男性參與者同意在研究持續日子期間及在接受化合物(1)後之5天內使用可接受之有效避孕方法，除非該參與者未發生有懷孕風險之性關係；男性參與者願意在治療期間及在接受化合物(1)之最後一個劑量後之5天內放棄捐精；參與者同意在研究之持續日子期間避免濫用藥物及酗酒；及參與者願意、能夠及有資格服用方案中規定之5種ADT中之至少1者(合格ADT係在當前抑鬱發作期間尚未服用且該參與者無禁忌症之ADT；此外，若在當前抑鬱發作期間已服用艾司西酞普蘭，則參與者無資格服用西酞普蘭，且反之亦然)。

排除標準

取消滿足下列標準中之任一者之參與者參與此研究之資格：經研究者判斷，參與者處於顯著之自殺風險下，或存在與MDD之當前發作相關聯之自殺未遂；參與者在懷孕期間或產後四週已出現當前抑鬱發作，或該參與者已在產後6個月期間呈現用於篩選；參與者患有在研究者看來將限制該參與者完成或參與此臨床研究之能力的代謝、肝、腎、血液、肺、心血管、胃腸道、肌肉骨骼、皮膚病學、泌尿生殖系統、神經系統或眼、耳、鼻及喉疾患，或任何其他急性或慢性病症之近期病史或活躍之臨床顯著表現；BMI ≤18或≥45 kg/m2係排他性的；篩選時BMI為40至44.9 kg/m2 (含)係經受如上文描述之更廣泛之醫學共病評估；參與者患有難治性抑鬱症，定義為持續性抑鬱症狀，儘管於當前重度抑鬱發作(排除抗精神病藥)內使用2種不同類別之足夠劑量之抗抑鬱藥之治療進行至少4週之治療。出於此目的使用馬塞諸塞州總醫院抗抑鬱藥治療反應問卷(MGH ATRQ)；參與者接受迷走神經刺激術、電休克療法，或已於當前重度抑鬱發作內服用氯胺酮；參與者於第1天前之28天內正接受失眠認知行為療法(CBT-I)；參與者已知對化合物(1)、異孕烷酮或相關化合物過敏；參與者已於第1天前之30天內服用抗抑鬱藥，及/或已於第1天前之60天內服用氟西汀；女性參與者之妊娠測試呈陽性或確認懷孕；參與者在篩選或基線隨訪時具有臨床顯著之異常12導聯ECG (使用弗裡德里希方法計算之平均QT間隔(QTcF) 男性＞450 msec或女性＞470 msec，係從該研究中排除之依據)；根據研究者評估，參與者患有活動性精神病；參與者具有癲癇病史；參與者具有雙相情感障礙、精神分裂症及/或情感分裂性精神障礙病史；在篩選前12個月內，參與者具有使用DSM-5標準診斷之輕度、中度或重度物質使用障礙(包括苯二氮平類)病史，或參與者具有在篩選前至少6個月內未持續緩解之輕度或中度物質使用障礙病史；參與者於篩選前30天內已曝露於另一研究性藥物或裝置；參與者先前已接受布瑞諾龍(brexanolone)或參與化合物(1)或SAGE- 547 (布瑞諾龍)臨床試驗；參與者於28天或五個半衰期(以較長者為準)內已使用細胞色素P450 (CYP)3A4之任何已知強抑制劑或於第1天前之14天內食用葡萄柚汁、葡萄柚或塞維利亞柑橘，或含有此等之產品；參與者已於第1天前之28天內使用任何強CYP3A誘導劑，諸如利福平(rifampin)、卡馬西平(carbamazepine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、米托坦(mitotane)、苯妥英(phenytoin)或聖約翰草(St John’s Wort)；於篩選時或在給藥前第1天，參與者之藥物及/或酒精篩選呈陽性；在完成第42天隨訪前，參與者計劃經受擇期手術；參與者於第1天前之28天內正服用苯二氮平類、巴比妥酸鹽、或γ-胺基丁酸A型(GABAA)調節劑(例如，艾司佐匹克隆(eszopiclone)、佐匹克隆(zopiclone)、紮來普隆(zaleplon)及唑吡坦(zolpidem))或已每天或幾乎每天(每週≥4次)使用此等藥劑超過1年。參與者自第1天前之60天正服用任何半衰期≥48小時之苯二氮卓類藥物或GABA調節劑(例如，安定(diazepam))；參與者於第1天前之14天內正服用非GABA抗失眠藥藥物(例如，專門針對失眠及/或非處方睡眠輔助藥之處方治療劑)，或第一代或第二代(典型/非典型)抗精神病藥。允許使用非鎮靜抗組胺藥；參與者已於篩選前一年內經診斷患有任何類型之癌症(不包括基底細胞癌及原位黑色素瘤)及/或針對其進行治療；參與者具有睡眠呼吸暫停病史；參與者已進行胃旁路手術、已進行袖狀胃切除術或胃束帶術，或具有任何干擾胃腸道運輸之相關程序；參與者於第1天前之28天內正定期或視需要服用精神刺激藥(例如，派醋甲酯、安非他命)或阿片類藥物；參與者係贊助商、研究者、研究者之代理或研究機構工作人員之親屬；參與者預期於14天治療期內進行夜間工作；或參與者於篩選時具有可偵測B型肝炎表面抗原、抗C型肝炎病毒(HCV)及陽性HCV病毒載量或人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體。

投與之劑量及模式

化合物(1)可以硬質明膠膠囊的形式用於經口投與；提供多個膠囊(以30 mg或20 mg劑量強度)至總50 mg劑量，及基於耐受性可選擇減少至40 mg。

盲蔽安慰劑係以外觀與化合物(1)匹配之硬質明膠膠囊的形式提供，用於經口投與。

舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀或地文拉法辛係根據其標示上之處方資訊投與。

建議舍曲林係根據其標示上之處方資訊投與，自第1週每天晚上以50 mg開始及建議第2週每天晚上劑量增加至100 mg。

建議西酞普蘭係根據其標示上之處方資訊投與，自20 mg/天開始。

建議艾司西酞普蘭係根據其標示上之處方資訊投與，自10 mg/天開始。

建議度洛西汀係根據其標示上之處方資訊投與，自40或60 mg/天開始(分別分為20或30 mg，前7天每天兩次)。

建議地文拉法辛係根據其標示上之處方資訊投與，自50 mg/天開始。

治療之持續時間

盲蔽化合物(1)或安慰劑係每天一次投與14天；開放標籤ADT係根據根據其標示上之處方資訊投與42天。

劑量合理性

於MDD (217-MDD-301)中針對化合物(1) 20及30 mg之一項大型多中心研究之結果支持需更高穩態濃度之化合物(1)以容許參與者經歷最大抗抑鬱藥及抗焦慮劑益處。化合物(1)係以50 mg晚間劑量及基於耐受性視需要減少至40 mg之14天方案投與。於來自利用30 mg劑量(鑑別為最小有效劑量)之先前化合物(1)研究之結果之內文中，該50 mg劑量之化合物(1)預期顯示有利之益處-風險概況。基於超過2000名參與者跨不同劑量/濃度曝露之當前安全性資料庫，預期化合物(1)維持可接受之耐受性概況。

舍曲林係市售SSRI，經指示用於治療MDD及其他精神失常。如經批准之美國處方資訊(PI)中描述之舍曲林之劑量及投與建議在患有MDD之病患中每天50 mg之起始劑量，若對該起始劑量存在不足之反應，則劑量每週遞增增加每天25至50 mg，至每天200 mg之最大劑量。在此研究中，建議每天50 mg之起始劑量持續7天，隨後增加至每天100 mg。

西酞普蘭及艾司西酞普蘭係市售SSRI，其等均經指示用於MDD之急性及維持治療。艾司西酞普蘭亦經指示用於治療廣泛性焦慮症。美國PI中用於MDD之西酞普蘭之起始劑量係20 mg/天及艾司西酞普蘭係10 mg/天，最大值分別為40 mg/天及20 mg/天。在此研究中，前14天針對西酞普蘭建議20 mg/天之起始劑量及針對艾司西酞普蘭建議10 mg/天之起始劑量；隨後可考慮劑量增加，除正服用西酞普蘭＞60歲之參與者外。

度洛西汀係市售SNRI，經指示用於治療MDD、廣泛性焦慮症及疼痛障礙。美國PI中用於MDD之起始劑量係40至60 mg/天。儘管無證據表明劑量大於60 mg/天賦予任何另外益處，但最大劑量係120 mg/天。在此研究中，建議40或60 mg/天之起始劑量(分別分為20或30 mg，前7天每天兩次)。

地文拉法辛係市售SNRI，經指示用於治療MDD。美國PI中之推薦劑量係50 mg/天。在此研究中，建議50 mg/天之劑量。無證據表明劑量大於50 mg/天賦予任何另外益處。

治療分配

根據第1天之隨機化時間表，將參與者分配至盲蔽IP (化合物(1)或安慰劑)。研究者基於臨床護理標準分配5種ADT中之1者。在當前抑鬱發作期間，該參與者先前不可能已服用針對參與者指定之ADT。此外，若在該當前抑鬱發作期間已服用艾司西酞普蘭，則無法分配西酞普蘭，且反之亦然。

隨機化係由抗抑鬱藥類別(SSRI或SNRI)分層。

劑量調整標準

於治療期內，只要不存在劑量限制安全性/耐受性問題，參與者即可接受化合物(1)/安慰劑。無法耐受50 mg (如由研究者確定)之參與者在治療期之剩餘日子期間接受40 mg。

於研究者之酌情決定下，任何時候無法耐受40 mg劑量之參與者均可停止給藥。此等參與者應已經隨訪並根據評估時間表完成評估。

於第3至6週內，ADT給藥可基於個體反應，根據研究者自由裁量權及根據其標示上之處方資訊修飾。

既往及伴隨藥物及/或補充劑

記錄於篩選前之30天內及在整個研究之持續日子期間服用之所有藥物及/或補充劑之開始及結束日期、途徑、劑量/單位、頻率及適應症。另外，記錄於篩選前之6個月內服用之精神藥物。

在研究期間之任何時候研究者均可酌情決定給藥經確定對參與者之福利而言必需之任何藥物及/或補充劑。

禁用藥物

禁用下列特定類別之藥物：在第42天就診期間開始新精神藥物；自第1天就診期間前之30天(氟西汀60天)至第42天就診期間開始新抗抑鬱藥療法；自第-28天至第42天就診期間(自第-60天起使用半衰期≥48小時之苯二氮平類或GABA調節劑)使用任何苯二氮平類、巴比妥酸鹽、GABAA調節劑、含有GABA之藥劑；自第-28天至第42天就診期間長期或視需要之精神刺激藥(例如，派醋甲酯、安非他命)或阿片類藥物；自第-14天至第42天就診期間第一代(典型)抗精神病藥(例如，氟哌啶醇、奮乃靜)及第二代(非典型)抗精神病藥(例如，阿立哌唑、奎硫平)；自第-14天至第1天使用任何非GABA抗失眠藥藥物(例如，專門用於失眠及/或非處方睡眠輔助藥之處方治療劑)。允許使用非鎮靜抗組胺藥；自篩選前30天至第42天就診期間曝露於另一研究性藥物或裝置；自第-28天或第1天前之5個半衰期(以較長者為準)至治療期CYP3A4之任何已知強抑制劑；自第-28天至治療期使用任何強CYP3A誘導劑，諸如利福平、卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英或聖約翰草；或根據標示上之處方資訊經指定之SSRI/SNRI之任何禁忌症。

其他限制

根據標示上之處方資訊，考慮指定SSRI/SNRI及伴隨藥物之任何特定限制。

於第1天前之14天內及於整個治療期內禁止食用葡萄柚汁、葡萄柚或塞維利亞柑橘，或含有此等之產品。

在整個研究之持續日子期間不鼓勵飲酒或濫用藥物。

正泌乳或積極母乳餵養之女性參與者必須自第1天開始停止給嬰兒餵奶直至化合物(1)/安慰劑之最後一個劑量後7天。

在第42天就診期間禁止擇期手術或程序。

參與者於治療期內不得參加夜間工作。

感到鎮靜、嗜睡及/或頭暈之參與者應避免駕駛或參加任何需警惕之活動。

若參與者意欲於隨訪期(第42天)繼續時間表，則允許參與者在第1天前至少60天按常規時間表接受心理療法。禁止開始新心理療法直至研究完成。

隨機化及盲蔽

參與者係以1:1比率隨機接受化合物(1)或匹配之安慰劑。參與者、機構工作人員及贊助商對治療分配不知情。所有參與者亦接受開放標籤ADT。隨機化係經由互動式響應技術(IRT)系統集中進行。隨機化時間表係由獨立統計學家制定。對盲蔽治療(化合物(1)或安慰劑)之分配係基於該隨機化時間表。該等隨機化時間表係經嚴格保密，僅授權人員可訪問直至揭盲時刻。在已鎖定資料庫後，打破研究之盲蔽。

試驗用藥品

盲蔽試驗用藥品

化合物(1)可以含有白色至灰白色粉末之硬質明膠膠囊的形式獲得。除規定量之化合物(1)藥物物質外，活性化合物(1)膠囊含有交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、矽化微晶纖維素、膠體二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉作為賦形劑。膠囊係以20 mg及30 mg劑量強度可用。

盲蔽安慰劑係以外觀與化合物(1)匹配之硬質明膠膠囊的形式提供。

開放標籤試驗用藥品

由商業製造商包裝並貼標籤之舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、度洛西汀及地文拉法辛係由協力廠商供應商供應。開放標籤IP將根據包裝插頁儲存及投與。開放標籤IP在此研究期間係僅如此方案中指導使用。

盲蔽試驗用藥品包裝及貼標籤

將化合物(1)及安慰劑提供給負責將盲蔽IP分配至含有密封單位劑量之適當貼標籤、參與者專用套組中之臨床藥劑師及/或指定之機構工作人員。40 mg及50 mg劑量之各單位劑量由2個膠囊構成。關於包裝及貼標籤之另外資訊係提供於藥劑手冊中。

由贊助商為化合物(1)及安慰劑製備具有所有所需資訊且符合所有可適用FDA聯邦法規及良好之製造實務/良好之臨床實務指南標籤。

盲蔽試驗用藥品儲存

將化合物(1)及安慰劑儲存在室溫(59至86℉；15至30℃)下，安全且與其他藥物分開。

盲蔽及開放標籤試驗用藥品投與

盲蔽IP及開放標籤ADT係每天一次於約8 PM與含有脂肪之食物一起經口投與(例如，於含有脂肪之晚餐之1小時內，或與含有脂肪之零食一起)。含有脂肪之零食之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、雞蛋及乾酪。分配度洛西之汀參與者亦在前7天早上投與度洛西汀(每天兩次分劑量給藥)。

若參與者錯過盲蔽IP或開放標籤IP之劑量，則該參與者應跳過該劑量(例如，其等不應於早上服用該劑量)並在第二天晚上服用下一計劃劑量。

效用及臨床藥理學評估

效用評估

漢密爾頓抑鬱評定量表(HAM-D)

主要結果量測係第3天17項HAM-D總得分自基線之變化。同一評級人為針對個別參與者進行所有HAM-D評估作出一切努力。於篩選時使用過去7天(1週)之評估時間表，且「自上次就診以來」係用於所有其他就診。

17項HAM-D係用於評定已診斷為抑鬱之參與者中的抑鬱症之嚴重程度。該17項HAM-D包含與下列症狀相關之個人等級：抑鬱情緒(悲傷、絕望、無助、無價值感)、罪惡感、自殺、失眠(早、中、晚)、工作及活動、遲緩(思維及語言遲鈍；注意力受損；運動活動減少)、煩亂、焦慮(精神及軀體)、軀體症狀(胃腸道及全身)、生殖器症狀、疑病症、體重及洞察力損失。該HAM-D總得分係作為17項個別項目得分之總和計算。

除HAM-D總得分自基線之變化之主要效用終點外，針對該HAM-D亦得出數個次要效用終點。漢密爾頓抑鬱評定量表之分量表得分係作為包含各分量表之項目之總和計算。漢密爾頓抑鬱反應評定量表定義為HAM-D總得分自基線降低50%或更大。漢密爾頓抑鬱緩解評定量表定義為具有≤7之HAM-D總得分。

蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)

MADRS係用以於患有情感疾患之參與者中量測抑鬱發作之嚴重程度之10項診斷問卷。其係經設計為HAM-D之輔助，相較於該漢密爾頓量表，其對由抗抑鬱藥及其他形式之治療引起之變化更敏感。較高MADRS得分指示更嚴重之抑鬱症，且各項目產生0至6之得分。總得分在0至60之範圍內。MADRS總得分係作為10項個別項目得分之總和計算。

漢密爾頓焦慮(HAM-A)評定量表

14項HAM-A將用於評定焦慮症狀之嚴重程度。14個項目中之各者係由一系列症狀定義，及量測精神焦慮(精神激躁及心理痛苦)及軀體焦慮(與焦慮相關之軀體主訴)兩者。HAM-A之得分係藉由分配0 (不存在)至4 (非常嚴重)之得分，其中總得分範圍為0至56計算，其中＜17指示輕度嚴重，18至24，輕度至中度嚴重程度，及25至30，中度至重度嚴重程度。該HAM-A總得分係作為14項個別項目得分之總和計算。

臨床總體印象(CGI)

CGI係臨床研究中通常利用之驗證量測，其允許臨床醫師將多個資訊源整合至參與者病症之單一評級中。請參見，例如，Joan Busner及Steven D. Targum，「The Clinical Global Impressons Scale」，psychiatry (Edgmont). 2007 Jul; 4(7): 28-37。一般而言，該CGI具有兩個組成部分-CGI-嚴重程度(SGI-S)，其評定疾病嚴重程度，及CGI-改善(CGI-I)，其評定自開始(基線)治療之變化。

相對於臨床醫師對具有相同診斷之參與者之過往經驗，CGI-S使用7點李克特(Likert)量表以評定評估時參與者疾病之嚴重程度。考慮到總臨床經驗，參與者在評定時對精神疾病之嚴重程度評估為1 =正常，根本未患病；2 =臨界患精神病；3 =輕度疾病；4 =中度疾病；5 =明顯患病；6 =重病；及7 =極嚴重疾病。

CGI-I採用7點李克特量表以量測治療後參與者病症之總體改善。無論是否完全由於藥物治療，研究者均將對參與者總改善進行評定。反應選擇包括：0 =未評估，1 =極大改善，2 =很大改善，3 =最小改善，4 =無變化，5 =最小惡化，6 =更惡化，及7 =非常惡化。該CGI-I係僅於治療評估後進行評定。藉由定義，所有CGI-I評估均針對基線病症評估。CGI-I反應係定義為具有「極大改善」或「很大改善」之CGI-I得分。

簡表36第2版

醫學結果研究SF-36v2係已於許多不同疾病狀態下經受驗證之健康狀態之36項量測。該SF-36v2涵蓋8個健康維度，其等包括4個身體健康狀態域(身體功能、角色參與身體健康問題[角色-身體]、身體疼痛及一般健康)及4個心理健康狀態域(生命力、社會功能、角色參與情緒健康問題[角色-情緒]及心理健康)。另外，藉由對8個個別域進行加權線性組合產生2個匯總得分，身體成分匯總及精神成分匯總。該SF-36v2可以兩個回憶期獲得：標準回憶期係4週及急性回憶期係1週。此研究使用急性版本，其要求病患回應如其等與過去一週相關之問題。較高SF-36v2得分指示更佳之健康狀態。

病患健康問卷

PHQ-9係參與者評定之抑鬱症狀嚴重程度量表。為監測新診斷參與者或當前抑鬱症治療之參與者經時嚴重程度，參與者可於基線及之後定期完成問卷。得分係基於對特定問題之回應，如下：0 =完全沒有；1 =數天；2 =超過一半天數；及3 =幾乎每天。

PHQ-9總得分將作為9項個別項目得分之總和計算。該PHQ-9總得分將如下分類：1至4 =最小抑鬱症，5至9 =輕度抑鬱症，10至14 =中度抑鬱症，15至19 =中度嚴重抑鬱症；及20至27 =嚴重抑鬱症。

希恩(Sheehan)殘疾量表

SDS係參與者評定之評估，其量測工作/學校、社會生活及家庭生活或家庭責任受精神病症狀影響之程度。SDS總得分在最小值0至最大值30之範圍內。針對該SDS總得分，較低得分指示更佳之結果及較高得分指示更差之結果。認為自基線值之負變化(得分降低)視為更佳結果，及認為自基線值之正變化(得分增加)視為更差結果。該SDS含有3個項目；該總得分係作為該等3個項目之得分之總和計算。

臨床藥理學評估

藥物動力學評估

經由群體PK方法評估藥物動力學參數(例如，清除率)及曝露估計值(例如，給藥間隔內曲線下面積、最大血漿濃度)。來自此研究之資料可與來自其他研究之資料組合以支持分析且可單獨報告。

血液樣本採集

用於PK分析之血漿樣本將根據採樣時間表採集。研究者或指定人員將安排使得如生物分析指導運輸血漿樣本。

若經臨床指示及於研究者之酌情決定下(例如，針對異常或嚴重AE)，則可於任何時候採集另外PK樣本。在劑量調整之情況下，若可能，則應恰在該劑量調整前已採集臨時PK樣本。

各樣本標有至少具有研究編號、參與者編號及就診日期之唯一識別符。採集血液樣本之日期及實際時間記錄於病例報告表上。

樣本分析

於合格實驗室使用經驗證之液相層析術-串級質譜法進行用於測定化合物(1)之血漿樣本之生物分析。

安全性評估

哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)

在研究期間使用C-SSRS監測自殺傾向。此量表由以下構成：基線評估，其評估有自殺想法及行為之參與者之終生經歷，及基線後評估，其側重於自上次研究隨訪以來之自殺傾向。該C-SSRS包括對自殺想法及行為評估之「是」或「否」回應，及意念嚴重程度之數字評定，若存在則(自1至5，及5係最嚴重)。

於篩選時完成「基線/篩選」 C-SSRS表(終生病史及過去24個月)。如表1中概述，「自上次就診以來」 C-SSRS表係於所有隨後時間點完成。

醫師戒斷檢查表

賓夕法尼亞州醫師戒斷檢查表(PWC)由35個項目構成，其係經研發以量測苯二氮卓及苯二氮卓類停藥症狀。PWC-20係該PWC之較短版本，其係基於先前試驗中提供與安慰劑最佳區別之20個項目。該PWC-20係由按0 (不存在)至3 (嚴重)之量表評定之20種症狀(例如，食慾不振、噁心-嘔吐、腹瀉、焦慮-緊張、易怒等)之列表組成。該PWC-20係用以監測停藥化合物(1)後潛在戒斷症狀之存在。

不良及嚴重不良事件

不良事件定義

AE係經投與藥品之病患或臨床研究參與者中出現且未必與此治療有因果關係之任何異常醫學事件。因此，AE可為無論是否與藥用(研究用)產品相關，暫時與使用該藥用(研究用)產品相關聯之任何不利及非預期徵象(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病。於臨床研究中，即使尚未投與研究治療，AE仍可包括於任何時候(包括基線或洗除期)出現之非所需之醫學病症。

TEAE係定義為IP開始後出現之AE，或IP開始後及整個研究過程中出現之預先存在之醫學病症/AE之任何惡化。術語IP包括臨床研究中投與之任何Sage IP、對照品或安慰劑。

若實驗室異常及生命徵象自基線之變化及ECG導致研究治療之停止或中斷、需治療性醫學干預、符合方案特定標準(若適用)或若研究者認為其等係臨床顯著的，則認為其等係AE。符合SAE標準之任何異常均應以加快之方式報告。明顯歸因於另一AE之實驗室異常及生命徵象自基線之變化及ECG無需離散報告(例如，在脫水之內文下之電解質紊亂、在敗血症之內文下之化學及血液學紊亂)。

在任何參與者已簽署知情同意書後出現及整個研究之持續日子期間出現之所有AE，無論其等是否與該研究相關，均應報告給Sage Therapeutics。

無關於研究者確定之因果關係，由於AE終止IP之參與者均應進行隨訪，直至事件得以解決、認為穩定或該研究者確定該事件不再為臨床顯著的。只要醫學指示即由該研究者隨訪在該研究中於該參與者之最後一次AE評估時未解決之任何AE，但無需進一步記錄於eCRF中。若經判斷有必要，則贊助商或其代表保留在該研究結束時要求持續存在AE/SAE之任何病患之另外資訊之權利。

嚴重不良事件定義

SAE係於任何劑量下之任何異常醫學事件：導致死亡；將參與者置於直接死亡風險(危及生命之事件)下；然而，此不包括以更嚴重形式發生，可引起死亡之事件；要求病患住院或延長現有住院時間；導致持續或嚴重之殘疾或能力不足；或導致先天畸形或先天缺陷。

SAE亦可為在研究者看來可已危及參與者或可需醫學干預來預防上文列舉之結果中之1者(此等事件之實例包括需於急診室中強化治療之過敏性支氣管痙攣或無需住院治療之在家發生之抽搐)的任何其他醫學重要事件。

在任何參與者已簽署ICF及整個研究之持續日子期間出現之所有SAE，無論其等是否與該研究相關，均必須記錄於由Sage Therapeutics提供之SAE報告表上。研究者隨訪當該參與者完成其最後一次研究隨訪時仍持續存在之任何SAE，直至事件得以解決、穩定、返回至基線狀態，或直至該參與者死亡或無法再隨訪。

即使參與者住院，仍認為預先計劃或擇期之程序或例行性預定治療不視為SAE。現場已tp記錄下列中之所有：在獲得參與者對參與研究之同意前，預定預先計劃或擇期程序或例行性預定治療(或於待預定之等待名單上)；及在研究者看來，在參與者同意參與研究與進行程序或治療時之間，需預先計劃或擇期程序或例行性預定治療之病症先前存在且未惡化或進展。

與試驗用藥品之關係

研究者必須確定各AE與IP之關係(無關、相關)。當評估AE及SAE與該IP之關係時，應考慮下列定義。

無關-若事件不存在由IP引起之合理可能性，則認為AE與該IP之使用「無關」。指向此評估之因素包括(但不限於)：投與IP與事件之間缺乏時間關係、產物與AE之間存在生物學上不可信之關係或AE存在更可能之替代解釋。

相關-若事件存在由研究產品引起之合理可能性，則認為AE與IP之使用「相關」。指向此評估之因素包括(但不限於)：陽性再刺激、投與藥物與事件之間合理之時間順序、可疑藥物之已知反應模式、停藥或劑量減少後之改善、藥物與AE之間生物學上可信之關係或缺乏AE之替代解釋。

記錄不良事件

不良事件由參與者自發地及/或在回應於來自研究人員之開放性問題時報告或由在研究期間於研究地點記錄之觀察結果揭示。在可能之情況下，AE術語應以標準醫學術語報告。針對各AE，研究者評估並報告發作(日期及時間)、解決(日期及時間)、強度、因果關係、採取之行動、結果及嚴重性(若適用)，及其是否引起參與者中斷IP或提前退出該研究。

根據下列量表評估強度：輕度：參與者幾乎未注意到症狀或不使參與者感到不適；不影響表現或功能；緩解症狀通常無需處方藥；中度：嚴重程度足以使參與者感到不適之症狀；日常活動之表現受影響；參與者無法繼續研究；需治療症狀；重度：症狀引起嚴重不適；症狀導致喪失行為能力或對參與者之日常生活有顯著影響；嚴重程度可引起使用IP之治療之終止；可針對症狀給予治療及/或參與者住院。

在嚴重與重度AE之間加以區分係重要的。嚴重程度係強度之量測，而嚴重性係由本文描述之標準定義。可未必認為嚴重強度之AE係嚴重的。

超劑量

無關於相關聯之臨床表現(例如，頭痛、異常實驗室值)之存在，認為超劑量係AE並因此記錄於eCRF上。超劑量之任何臨床表現亦必須已作為AE記錄於該eCRF上。另外，所有超劑量均必須已記錄於超劑量表上並於現場發現該超劑量之24小時內發送給Sage或指定人員。

表1：評估時間表

就診	篩選期	雙盲、安慰劑對照治療期	ADT持續期
就診日期	D-28至 D-1	D1	D3 (±1d)	D8 (+1d)	D12 (±1d)	D15 (+1d)	D18 (±1d)	D21 (±1d)	D28 (±3d)	D35 (±3d)	D42 (±3d) /ET
就診編號	V1	V2	V3	V4	V5	V6	V7	V8	V9	V10	V11
研究程序
知情同意書	X
重複參與者檢查 ^a	X
納入/排除	X	X
血清FSH測試 ^b	X
SCID-5-CT	X
MGH ARQ	X
人口統計數據	X
病史/家族史 ^c	X
參與者訓練 ^d		X
隨機化		X
身體檢查 ^e	X	X									X
體重/身高	X					X (僅體重)					X (僅體重)
臨床實驗室評估 ^f	X	X		X		X		X	X		X
藥物及酒精篩選 ^g	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
妊娠測試 ^h	X	X				X			X		X
肝炎及HIV篩選	X
探索血液樣本 ⁱ	O			O		O
探索基因樣本 ^j	O
生命徵象 ^k	X	X	X	X	X	X	X		X		X
12導聯ECG ^l	X	X				X					X
C-SSRS ^m	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
HAM-D ^{n, o}	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
MADRS		X		X		X			X		X
HAM-A ^o		X		X		X			X		X
CGI-S	X	X	X	X	X	X		X	X	X	X
CGI-I			X	X	X	X		X	X	X	X
SF-36v2		X		X		X			X		X
PHQ-9		X	X	X		X			X		X
SDS		X		X		X			X		X
PWC-20		X				X	X	X	X
血漿PK p			X	X	X	X
化合物(1)/安慰劑分配		X		X
化合物(1)/安慰劑投與		X (每天晚上一次至第14天(含))
IP依從性 ^q		X
ADT投與 ^r		X
IP責任/回報			X	X		X		X	X	X	X
AEs/SAEs ^{c, s}	X
先前/伴隨藥物/程序 ^{c, t}	X

縮寫：AE =不良事件；CGI-I =臨床總體印象-改善；CGI-S -臨床總體印象-嚴重程度；C-SSRS =哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；D =天；EOT =治療結束；ET =提前終止；ECG =心電圖；FSH =促卵泡激素；HAM-A =漢密爾頓焦慮評定量表；HAM-D =漢密爾頓抑鬱評定量表，17項；HIV =人類免疫缺陷病毒；IP =試驗用藥品；MADRS =蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表；MGH ATRQ =馬塞諸塞州總醫院抗抑鬱藥治療反應問卷；PHQ-9 = 9項病患健康問卷；PWC- 20 = 20項醫師戒斷檢查表；O =任選；PK =藥物動力學；SCID-5-CT =精神障礙之診斷及統計手冊之結構化臨床訪談，第五版臨床試驗版；SDS =希恩殘疾量表；SF-36v2 = 36項簡表調查第2版；V =就診。 ^a提前結束治療之參與者應儘可能快地(較佳治療結束後第二天)返回至現場以進行治療結束(EOT)隨訪。視需要，若參與者在門診就診期間於同一天結束IP並終止研究，則該EOT及ET隨訪可於同一天；在此情況下，應進行所有EOT隨訪評估。 ^b將要求參與者授權將其等唯一參與者識別符輸入註冊中心(www.subjectregistry.com)，目的為鑑別可符合參與另一臨床研究之排除標準之參與者。 ^c在篩選未手術不育之女性參與者時將進行血清FSH測試以確認自發性閉經≥12個月之女性參與者是否符合方案定義之絕經後標準。 ^d將由現場人員訓練參與者使用進行研究必需之軟體應用及裝置。 ^e將於篩選時進行全面身體檢查及此後將進行簡略身體檢查。全面身體檢查包括評估身體系統(例如，頭、眼、耳、鼻及喉；心臟；肺；腹部；及四肢)。簡略身體檢查包括簡要之病史，接著進行針對性身體檢查。 ^f安全性實驗室測試將包括血液學、血清化學、凝血及尿液分析。 ^g選定濫用藥物之尿液毒理學及酒精呼氣測試。 ^h用於未手術不育且不符合方案定義之絕經後標準之女性參與者之篩選時之血清妊娠測試及此後尿液妊娠測試。 ⁱ在獲得同意之情況下，用於探索激素及生物化學測試之任選血液樣本。 ^j在獲得同意之情況下，用於探索生物標誌物測試之任選基因樣本。 ^k當在抽血的同時預定生命徵象時，將首先獲得生命徵象。生命徵象包括口腔溫度(℃)、呼吸速率、心跳速率及血壓(仰臥及站立)。在參與者已休息5分鐘後於所有預定時間點以仰臥姿勢採集心跳速率及血壓及然後在約3分鐘後以站立姿勢採集。如臨床指示，可於研究者之酌情決定下重複生命徵象。 ^l將採集一式三份ECG。當在同一天進行ECG及PK樣本採集時，將在PK樣本採集前進行12導聯ECG。 ^m將於篩選時完成「基線/篩選」 C-SSRS表。將於所有隨後時間點完成「自上次就診以來」 C-SSRS表。 ⁿ在就診期間儘可能早得完成HAM-D。 ^oHAM-D量表之評估時間表將係指於篩選時之過去7天(1週)及所有其他就診之「自上次就診以來」。HAM-A量表之評估時間表將係指所有就診時之過去7天(1週)。 ^p將在門診就診期間隨時採集血液樣本用於PK分析。在劑量調整之情況下，若可能，則應剛好在劑量調整前採集臨時PK樣本。必須記錄樣本採集之日期及時間及最後一個劑量投與之日期及時間。當在同一天進行ECG及PK樣本採集時，將在PK樣本採集前進行12導聯ECG。 ^q將經由智慧型手機上使用之藥物依從性監測平臺監測IP投與以確認IP攝取。在參與者結束IP後將不捕獲IP依從性。 ^r將根據標示上之處方資訊投與ADT。 ^s將在知情同意書時開始並於參與者參與研究之整個持續日子期間採集AE。 ^t將於篩選時採集既往藥物及將於每次隨後就診採集伴隨藥物及/或程序。

實例2：研究實例1之結果。

匯總

此係實例1中描述的於患有重度抑鬱症(MDD)之參與者中之隨機、雙盲、平行組、活性/安慰劑對照之第3階段研究(NCT04476030)。該研究評估同時投與化合物(1)及標準護理(SOC)抗抑鬱藥(ADT；SSRI或SNRI)之效用及安全性。化合物(1)係僅服用14天，但ADT係繼續服用直至該研究結束(42天)。圖1係臨床研究設計之示意圖。簡而言之，研究期由長達28天之篩選期，接著14天之雙盲治療療程(治療期)，及然後繼續SOC ADT治療之28天、開放標籤隨訪期構成。

該研究達成其目標，證實在第3天及於2週治療期內抑鬱症狀快速及統計學顯著減少，達成主要及關鍵次要終點。於首次量測之時間點(第3天)以化合物(1) 50 mg與開放標籤護理標準抗抑鬱藥(ADT)共同開始證實此顯著性，經17項漢密爾頓抑鬱評定量表(HAMD-17)中自基線之變化評估。該研究亦達成其關鍵次要終點，以化合物(1)與護理標準ADT共同開始證實於2週治療期內使用相等權重量測，相較於ADT與安慰劑共同開始，抑鬱症狀之統計學顯著改善。

化合物(1)一般耐受性良好且未鑑別出歸因於化合物(1)之新安全性信號。為達成其預定義之目標，研究支持化合物(1)，當與護理標準共同開始時，相較於單獨使用ADT之治療，加速抑鬱症治療之益處之潛力。

總計440名參與者係以1:1比例隨機分為化合物(1) + ADT及安慰劑+ ADT治療組。總計430名參與者接受至少一個劑量之盲蔽治療(安全組) - 212名於化合物(1) + ADT中及218名於安慰劑+ ADT中。

統計分析

安全集包括所有接受盲蔽研究藥物之病患。全分析集(FAS)包括安全集中針對效用評估中之至少一者(HAMD-17、漢密爾頓焦慮評定量表[HAM-A]、蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表或9項病患健康問卷)具有有效基線且≥1基線後總得分之所有隨機病患或彼等針對臨床總體印象-改善得分及/或臨床總體印象-嚴重程度得分具有有效基線且≥1基線後值者。

假定真實差異為3點及標準偏差(SD)為9點，382名可評估病患之樣本量係經確定以提供90%能力來使用0.05之雙側α水平偵測主要終點中之統計學顯著差異。可評估病患係彼等經隨機分組並接受盲蔽研究藥物及具有有效之基線且≥1基線後HAMD-17評估者。

使用重複量測之混合效應模型分析連續終點，包括主要及關鍵次要終點。藉由使用固定序列策略進行該關鍵次要終點之多重性調整。僅當該主要終點於2側0.05水平上統計學顯著時，該關鍵次要終點可於相同顯著性水平下測試。除主要及關鍵次要終點外，未針對多重性調整效用終點，且此等終點之差異係用標稱p值報告。使用FAS分析所有效用相關之終點。

使用廣義估計方程方法分析HAMD-17反應、HAMD-17緩解及CGI-I反應。採用卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)方法來估計達成首次HAMD-17反應之時間，其中該分析中包括有反應或經審查之病患之數量及百分比。類似地，採用該卡普蘭-梅爾方法來估計達成首次HAMD-17緩解之時間。

於患有伴有焦慮加劇之MDD之病患中亦分析第3天及一段日子期間HAMD-17總得分之CFB，定義為於基線HAM-A總得分≥20，將其預先指定為亞群。

結果

參與者安置、人口統計學及基線臨床特性

於440名隨機病患中，於治療期內，430名接受≥1個劑量之研究藥物(化合物(1) +ADT，n=212；安慰劑+ADT，n=218；安全集) (圖2)，其中5名病患(分別n=2及n=3)在第1天後過早結束研究，及無基線後效用資料，於FAS中留下總計425名病患(分別n=210及n=215)。總計186 (87.7%)名接受化合物(1) +ADT之病患及193 (88.5%)名接受安慰劑+ADT之病患完成治療；分別180 (84.9%)及177 (81.2%)名病患完成該研究。

在給藥化合物(1)或安慰劑之參與者中，總計80.9% (348/430)；安慰劑+ ADT中80.3% (175/218)及化合物(1)+ADT中81.6% (173/212)完成ADT。

表2顯示研究之病患安置。

表2：病患安置

	化合物(1) + ADT N=220	安慰劑+ ADT N=220
經給藥，n	212	218
完成研究	180 (84.9)	177 (81.2)
結束研究	32 (15.1)	41 (18.8)
停止原因
病患退出	16 (7.5)	20 (9.2)
不良事件	11 (5.2)	10 (4.6)
無法隨訪	4 (1.9)	7 (3.2)
醫師決定	1 (0.5)	1 (0.5)
方案偏差	0	2 (0.9)
不依從研究藥物	0	1 (0.5)

人口統計數據及基線特性

進入研究之參與者之人口統計學及基線特性在治療組之間平衡(可比較) (表3)。化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT組中之大多數病患為女性(分別60.8%及64.2%)、白人(72.2%及77.1%)且有抗抑鬱藥使用史(54.2%及55.0%)。接受化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT之病患之平均年齡分別為38.6及37.7歲。接受化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT之病患中自首次發作開始之中值時間分別為4914及4838天，及兩組中之病患均已經歷中值3次抑鬱發作(包括當前一次)。接受化合物(1)+ADT之病患於基線之平均(SD) HAMD-17總得分為26.8 (2.5)及接受安慰劑+ADT之病患為26.6 (2.6)。約一半接受化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT (分別49.5%及53.2%)之病患於基線患有伴有焦慮加劇之MDD (定義為HAM-A總得分≥20)。

接受化合物(1)之病患以下列比例共同開始使用選定ADT之SOC治療：艾司西酞普蘭(73/210；34.8%)、舍曲林(66/210；31.4%)、地文拉法辛(33/210；15.7%)、度洛西汀(21/210；10.0%)及西酞普蘭(17/210；8.1%)；SSRI (156/210；74.3%)及SNRI (54/210；25.7%)。接受安慰劑之病患以下列比例共同開始使用選定ADT之SOC治療：艾司西酞普蘭(77/218；35.3%)、舍曲林(53/218；24.3%)、地文拉法辛(32/218；14.7%)、度洛西汀(27/218；12.4%)及西酞普蘭(29/218；13.3%)；及SSRI (159/218；72.9%)及SNRI (59/218；27.1%)。

表3：人口統計數據及基線特性-安全集

特性	化合物(1) +ADT n=212	安慰劑+ADT n=218
年齡，歲，平均值± SD	38.6 ± 12.72	37.7 ± 12.28
性別，n (%)
女性	129 (60.8)	140 (64.2)
男性	83 (39.2)	78 (35.8)
種族，n (%)
白人	153 (72.2)	168 (77.1)
黑人或美國黑人	46 (21.7)	31 (14.2)
亞洲人	6 (2.8)	12 (5.5)
其他	3 (1.4)	3 (1.4)
＞1個種族	2 (0.9)	4 (1.8)
美洲印第安人或阿拉斯加州土著居民	1 (0.5)	0
夏威夷原住民或其他太平洋島民	1 (0.5)	0
種族劃分，n (%)
西班牙人或拉丁美洲人	41 (19.3)	52 (23.9)
非西班牙人或拉丁美洲人	171 (80.7)	166 (76.1)
BMI，kg/m ²，平均值± SD	29.1 ± 6.26	29.9 ± 6.44
HAMD-17總得分，平均值± SD	26.8 ± 2.51	26.6 ± 2.58
MADRS總得分，平均值± SD	35.2 ± 4.70	34.9 ± 4.89
HAM-A總得分，平均值± SD	19.9 ± 5.28	20.4 ± 5.80
CGI-S得分，平均值± SD	5.0 ± 0.54	4.9 ± 0.57
自初始診斷為MDD起之年數，中值(範圍)	6.95 (0.0-46.5)	7.10 (0.0-44.9)
任何抗抑鬱藥使用史，n (%)
是	115 (54.2)	120 (55.0)
否	97 (45.8)	98 (45.0)
自當前發作開始起之天數，中值(範圍)	282.0 (45-7817)	323.0 (11-4575)
自首次發作開始起之天數，中值(範圍) ^a	4914.0 (403-16990)	4838.0 (229-17794)
經歷抑鬱發作之數量，中值(範圍) ^b	3.0 (1-100)	3.0 (1-100)
於基線HAM-A總得分≥20，n (%)	105 (49.5)	116 (53.2)

^a自首次抑鬱發作起之天數係作為第一個劑量之日期與首次抑鬱發作之開始日期之間的天數計算。 ^b包括當前發作。 ADT抗抑鬱藥療法、BMI身體質量指數、CGI-S臨床總體印象-嚴重程度、HAM-A漢密爾頓焦慮評定量表、HAMD-17 17項漢密爾頓抑鬱評定量表、MADRS蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表、MDD重度抑鬱症、SD標準偏差。

效用分析

主要終點

如由第3天HAMD-17之CFB評估(最小二乘[LS]平均值[標準誤差(SE)] CFB，-8.9 [0.4]相比於-7.0 [0.4]；LS平均值差值[SE]為-1.9 [0.55]；p=0.0004 (表4；圖3)，使用化合物(1) + ADT治療之病患證實相較於彼等接受安慰劑加ADT者，第3天抑鬱症狀之統計學顯著改善。第3天之此等改善於由病患基線特性定義之亞群中相似(圖6)。

表4：第3天HAM-D總得分自基線之變化

統計資料	安慰劑+ ADT (N=215)	化合物(1) + ADT (N=210)
第3天之n	210	204
LS平均值(SE)	-7.0 (0.38)	-8.9 (0.39)
TRT差值(95% CI)	-1.9 (-3.0, -0.9)
P值	0.0004

LS平均值=最小二乘平均值，SE=標準誤差，TRT=治療，Diff=差值

次要終點

關鍵次要終點(盲蔽治療期間內針對定期隨訪[第3、8、12及15天]使用相等權重之HAMD-17總得分之CFB)證實於治療之14天內，相較於彼等接受安慰劑+ADT者，接受化合物(1)+ADT之病患之統計學顯著改善(LS平均值[SE] CFB，-11.7 [0.40]相比於-10.1 [0.39]；p=0.0054；表5.1；圖4)。該關鍵次要終點係使用相等權重計算，針對定期隨訪第3天、第8天、第12天及第15天的於治療期內的對比HAM-D總得分自基線之最小二乘(LS)平均值(SE)變化(表5.2)。

表5.1：在第3、8、12及15天於盲蔽治療期內的HAM-D總得分自基線之變化。

統計資料	安慰劑+ ADT (N=215)	化合物(1) + ADT (N=210)
LS平均值(SE)	-10.1 (0.39)	-11.7 (0.40)
TRT差值(95% CI)	-1.6 (-2.7, -0.5)
P值	0.0054

LS平均值=最小二乘平均值，SE=標準誤差，TRT=治療，Diff=差值

表5.2：第3、8、12及15天HAM-D總得分自基線之變化(適用於關鍵次要終點)。

就診	安慰劑+ ADT (N=215)	化合物(1) + ADT (N=210)	p值
第3天	-7.0	-8.9	0.0004
第8天	-9.2	-11.3	0.0012
第12天	-11.4	-12.8	0.0381
第15天	-12.9	-13.7	0.2477

其他次要終點

使用全分析集評估之其他次要效用終點包括第15及42天HAMD-17總得分自基線之變化(CFB)；盲蔽治療結束前後HAMD-17總得分之CFB (針對第12、15及18天之定期隨訪使用相等權重)；HAMD-17反應，定義為第15及42天HAMD-17總得分自基線減少≥50%；達成首次HAMD-17反應之時間；HAMD-17緩解，定義為第15及42天HAMD-17總得分≤7；第15天蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)總得分之CFB；MADRS反應，定義為第15天MADRS總得分自基線減少≥50%；MADRS緩解，定義為第15天MADRS總得分≤10；第3及15天自基線「極大改善」或「很大改善」之臨床總體印象-改善(CGI-I)反應；第15天臨床總體印象-嚴重程度(CGI-S)之CFB；第15天漢密爾頓焦慮評定量表(HAM-A)總得分之CFB；及如由9項病患健康問卷(PHQ-9)評估之第15天抑鬱症狀之CFB。

於第1、3、8、12、15、21、28、35及42天評估CGI-S。於第1、8、15、28及42天評估MADRS及HAM-A。於第3、8、12、15、21、28、35及42天評估CGI-I。於第1、3、8、15、28及42天評估PHQ-9。

於第15天，化合物(1)+ADT組中HAMD-17總得分自基線之LS平均值(SE)變化為-13.7 (0.50)及安慰劑+ADT組中為-12.9 (0.49) (LS平均值差值[SE]，-0.8 [0.70]；p=0.2477)。於第42天，針對兩組，HAMD-17總得分自基線之LS平均值(SE)減少均為-14.9 (0.56) (LS平均值差值[SE]，-0.1 [0.79]，p=0.9248；圖5)。

相較於接受安慰劑+ ADT之病患，接受化合物(1) + ADT之病患在第3天前達成明顯更高之治療反應速率(21.6% [44/204]相比於12.4% [26/210]；p=0.0143；圖7A)。第15天化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT組中達成HAMD-17反應之病患之百分比分別為53.4%及49.2% (勝算比[95%信賴區間(CI)]，1.15 [0.78、1.69]；p=0.4946)及第42天59.9%及65.3% (勝算比[95% CI]，0.82 [0.55、1.24]；p=0.3579；圖7A)。在研究期間，化合物(1)+ADT組中總計158 (75.2%)名病患及安慰劑+ADT組中157 (73.0%)名病患達成HAMD-17反應，其中估計達成首次HAMD-17反應之中值時間分別為13天及15天。

相較於接受安慰劑+ ADT之病患，明顯更高比例之接受化合物(1) + ADT之病患在第8天前達成治療緩解(13.7% [28/205]相比於6.9% [14/215]；p=0.0179；圖7B)。在化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT組中，具有HAMD-17緩解之病患之比例分別為第15天29.1%及21.8% (勝算比[95% CI]，1.41 [0.89、2.24]；p=0.1417)及第42天37.9%及39.2% (勝算比[95% CI]，0.94 [0.62、1.44]；p=0.7872；圖7B)。在研究期間九十八(46.7%)名接受化合物(1)+ADT之病患及106 (49.3%)名接受安慰劑+ADT之病患達成HAMD-17緩解，其中兩個治療組中估計達成首次緩解之中值時間均為43天。

圖8中顯示MADRS總得分之CFB。第8天，化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT之MADRS總得分之LS平均值(SE) CFB分別為-13.6 (0.71)及-11.2 (0.71)，且組間係標稱顯著差異(LS平均值差值[SE]，-2.4 [1.0]，p=0.0167)。於第15天，接受化合物(1)+ADT之病患之MADRS總得分之LS平均值(SE) CFB為-17.2 (0.76)及彼等接受安慰劑+ADT者為-15.9 (0.75) (LS平均值差值[SE]，-1.3 [1.06]，p=0.2322)。於第15天，化合物(1)+ADT組中達成MADRS反應之病患之比例為51.6%及安慰劑+ADT組中為48.2% (勝算比[95%置信區間；CI]，1.13 [0.76、1.68]；p=0.5439)。第15天化合物(1)+ADT組中達成MADRS緩解之病患之比例為30.9%及安慰劑+ADT組中為28.4% (勝算比[95% CI]，1.09 [0.70、1.69]；p=0.7054)。

於第3天，化合物(1)+ADT組中達成CGI-I反應之病患之比例為22.9%及安慰劑+ADT組中為12.9%且組間係標稱顯著差異(勝算比[95% CI]，2.05 [1.21、3.47]；p=0.0079；圖9)。於第15天，兩個治療組中＞50%之病患達成CGI-I反應(化合物(1)+ADT，56.6%；安慰劑+ADT，54.3%；勝算比[95% CI]，1.09 [0.74、1.62]；p=0.6588)。

盲蔽治療結束前後(於12、15及18天內)接受化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT之病患之HAMD-17總得分之LS平均值(SE) CFB分別為-13.2 (0.46)及12.7 (0.45) (p=0.4458)。第15天接受化合物(1)+ADT及安慰劑+ADT之病患之PHQ-9總得分之LS平均值差值[SE]分別為-8.9 (0.44)及-8.7 (0.44) (p=0.7758)。表6中亦匯總此等另外次要終點。

表6：次要終點之匯總

	化合物(1)+ADT (n=210)	安慰劑+ADT (n=210)
次要終點	n	LS平均值CFB (SE)	n	LS平均值CFB (SE)	絕對值變化/ 差值	p值
第15天HAM-D得分之CFB	189	-13.7 (0.50)	197	-12.9 (0.49)	-0.8	0.2477
第42天HAM-D得分之CFB	177	-14.9 (0.56)	176	-14.9 (0.56)	-0.1	0.9248
第15天CGI-S得分之CFB	189	-1.9 (0.09)	197	-1.7 (0.09)	-0.2	0.1993
第15天HAM-A總得分之CFB	188	-9.5 (0.44)	197	-9.0 (0.44)	-0.5	0.4188
第15天MADRS總得分之CFB	188	-17.2 (0.76)	197	-15.9 (0.75)	-1.3	0.2322
第15天PHQ-9總得分之CFB	188	-8.9 (0.44)	196	-8.7 (0.44)	-0.2	0.7758
	n/N	%	n/N	%	OR (95% CI)	p值
第12天HAMD-17反應	90/188	47.9	81/191	42.4	1.22 (0.82, 1.82)	0.3244
第15天HAMD-17反應	101/189	53.4	97/197	49.2	1.15 (0.78, 1.69)	0.4946
第18天HAMD-17反應	96/181	53.0	109/190	57.4	0.87 (0.58, 1.29)	0.4783
第42天HAMD-17反應	106/177	59.9	115/176	65.3	0.82 (0.55, 1.24)	0.3579
第15天HAMD-17緩解	55/189	29.1	43/197	21.8	1.41 (0.89, 2.24)	0.1417
第42天HAMD-17緩解	67/177	37.9	69/176	39.2	0.94 (0.62, 1.44)	0.7872

其他次要終點未針對多重性進行調整，且因此所有p值均視為標稱值。HAMD-17反應係定義為HAMD-17總得分之CFB (改善)≥50%。HAMD-17緩解係定義為HAMD-17總得分≤7。CGI-I反應係定義為經「很大」或「極大」改善。 ADT抗抑鬱藥療法、自基線之CFB變化、CGI-S臨床總體印象-嚴重程度、CI置信區間、HAM-A漢密爾頓焦慮評定量表、HAMD-17 17項漢密爾頓抑鬱評定量表、LS最小二乘法、MADRS蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表、OR勝算比、pHQ-9 9項病患健康問卷、SE標準誤差。

伴有焦慮加劇之MDD

此研究包括使用來自FAS之資料對患有伴有焦慮加劇之MDD之病患之亞群進行預先指定之分析。圖10A及10B顯示患有伴有焦慮加劇之MDD之病患之HAMD-17總得分經時自基線之變化。如由HAMD-17總得分之LS平均值CFB (LS平均值[SE]，-9.3 [0.57]相比於-6.0 [0.55]；p＜0.0001)量測，接受化合物(1)+ADT之患有於基線伴有焦慮加劇之MDD之病患證實第3天抑鬱症狀之標稱顯著改善。針對彼等接受化合物(1)+ADT者，盲蔽治療期間內(第3、8、12及15天針對定期隨訪使用相等權重)患有伴有焦慮加劇之MDD之病患之HAMD-17總得分之改善亦為標稱顯著的(LS平均值[SE]，-11.7 [0.61]相比於-9.4 [0.59]；p=0.0078)。

表7顯示如由另一量表(HAM-D分量表)分類之伴有焦慮加劇之MDD之HAM-D總得分之CFB。＞=7之HAM-D焦慮分量表得分導致伴有焦慮加劇之MDD。

表7：藉由HAM-D分量表量測之伴有焦慮加劇之抑鬱症之HAM-D總得分自基線之變化。

就診	統計資料	基線HAM-D焦慮分量表得分＞=7*	基線HAM-D焦慮分量表得分＜7*
安慰劑+ ADT (N=197)	化合物(1) + ADT (N=183)	安慰劑+ ADT (N=18)	化合物(1) + ADT (N=27)
第3天	n	193	179	17	25
LS平均值(SE)	-6.9 (0.40)	-9.2 (0.42)	-8.2 (1.31)	-7.4 (1.07)
TRT差值(95% CI)	-2.3 (-3.4, -1.1)	0.8 (-2.6, 4.3)
P值	0.0001	0.6246
第8天	n	185	178	17	27
LS平均值(SE)	-9.2 (0.47)	-11.4 (0.49)	-9.2 (1.70)	-10.1 (1.36)
TRT差值(95% CI)	-2.2 (-3.6, -0.9)	-0.9 (-5.3, 3.5)
P值	0.0010	0.6760
第12天	n	175	162	16	26
LS平均值(SE)	-11.2 (0.49)	-12.7 (0.51)	-12.6 (1.75)	-13.1 (1.39)
TRT差值(95% CI)	-1.4 (-2.9, -0.0)	-0.5 (-5.0, 4.0)
P值	0.0433	0.8257
第15天	n	180	162	17	27
LS平均值(SE)	-13.0 (0.52)	-13.8 (0.55)	-12.1 (1.58)	-12.9 (1.26)
TRT差值(95% CI)	-0.9 (-2.3, 0.6)	-0.8 (-4.9, 3.3)
P值	0.2599	0.6916
第18天	n	173	156	17	25
LS平均值(SE)	-13.7 (0.54)	-13.0 (0.57)	-14.5 (1.40)	-13.1 (1.12)
TRT差值(95% CI)	0.7 (-0.8, 2.3)	1.2 (-2.5, 4.8)
P值	0.3624	0.5127
第21天	n	158	145	15	21
LS平均值(SE)	-13.4 (0.54)	-13.2 (0.56)	-14.4 (1.68)	-13.7 (1.35)
TRT差值(95% CI)	0.1 (-1.4, 1.7)	0.7 (-3.7, 5.1)
P值	0.8518	0.7553
第28天	n	168	154	16	25
LS平均值(SE)	-13.3 (0.54)	-13.8 (0.56)	-15.7 (1.70)	-13.9 (1.35)
TRT差值(95% CI)	-0.5 (-2.0, 1.1)	1.8 (-2.6, 6.2)
P值	0.5530	0.4090
第35天	n	158	143	14	24
LS平均值(SE)	-14.5 (0.56)	-14.9 (0.58)	-16.5 (2.05)	-14.5 (1.59)
TRT差值(95% CI)	-0.4 (-2.0, 1.2)	2.0 (-3.3, 7.3)
P值	0.6289	0.4440
第42天	n	163	152	13	25
LS平均值(SE)	-14.7 (0.59)	-14.7 (0.61)	-16.6 (1.88)	-16.0 (1.42)
TRT差值(95% CI)	-0.0 (-1.7, 1.7)	0.5 (-4.3, 5.3)
P值	0.9817	0.8230

LS平均值=最小二乘平均值，SE=標準誤差，TRT=治療，Diff=差值；*等效於正常化得分＞=39或＜39。

基於表明LANDSCAPE項目中化合物(1)於患有伴有焦慮加劇之MDD病患中之益處之一致發現，此研究前瞻性地計劃研究此群體。於此研究亞群中，相較於與安慰劑共同開始之ADT，如由主要及關鍵次要終點量測，與ADT共同開始之化合物(1)在減少抑鬱症狀方面更佳，證實為此群體解決未滿足需求之潛力，該群體對長期投與ADT之反應性歷來較低。

表8顯示如由HAM-A總得分分類之伴有焦慮加劇之MDD之HAM-D總得分之CFB。＞=20之HAM-A總得分導致伴有焦慮加劇之MDD。圖10A及圖10C顯示分別使用化合物(1) +ADT及安慰劑+ ADT治療之伴有焦慮加劇之MDD及無焦慮加劇之MDD之病患中HAM-D總得分之CFB。相比於接受安慰劑加ADT之病患，接受化合物(1)加ADT之患有伴有焦慮加劇之MDD之病患(HAM-A ≥20)證實抑鬱症狀之顯著改善(圖10A及圖10B)。

表8：藉由HAM-A總得分量測的伴有焦慮加劇之抑鬱症之HAM-A總得分自基線之變化

就診	統計資料	基線HAM-A總得分＞=20	基線HAM-A總得分＜20
安慰劑+ ADT (N=113)	化合物(1) +ADT (N=105)	安慰劑+ ADT (N=102)	化合物(1) + ADT (N=105)
第3天	n	111	103	99	101
LS平均值(SE)	-6.0 (0.55)	-9.3 (0.57)	-8.2 (0.52)	-8.6 (0.52)
TRT差值(95% CI)	-3.3 (-4.9, -1.7)	-0.4 (-1.9, 1.0)
P值	＜.0001	0.5633
第8天	n	106	105	96	100
LS平均值(SE)	-8.5 (0.68)	-11.1 (0.69)	-9.9 (0.59)	-11.5 (0.59)
TRT差值(95% CI)	-2.6 (-4.5, -0.7)	-1.6 (-3.2, 0.1)
P值	0.0083	0.0638
第12天	n	96	94	95	94
LS平均值(SE)	-10.8 (0.71)	-12.4 (0.73)	-12.0 (0.62)	-13.2 (0.62)
TRT差值(95% CI)	-1.6 (-3.6, 0.4)	-1.2 (-2.9, 0.5)
P值	0.1186	0.1798
第15天	n	102	92	95	97
LS平均值(SE)	-12.3 (0.73)	-13.9 (0.76)	-13.6 (0.66)	-13.5 (0.65)
TRT差值(95% CI)	-1.6 (-3.7, 0.4)	0.1 (-1.8, 1.9)
P值	0.1225	0.9412
第18天	n	95	88	95	93
LS平均值(SE)	-13.4 (0.75)	-13.2 (0.78)	-14.2 (0.67)	-13.0 (0.67)
TRT差值(95% CI)	0.2 (-1.9, 2.4)	1.2 (-0.6, 3.1)
P值	0.8188	0.1905
第21天	n	87	83	86	83
LS平均值(SE)	-12.9 (0.76)	-13.3 (0.79)	-14.1 (0.69)	-13.5(0.69)
TRT差值(95% CI)	-0.4 (-2.6, 1.8)	0.6 (-1.3, 2.5)
P值	0.7093	0.5232
第28天	n	93	88	91	91
LS平均值(SE)	-13.5 (0.75)	-14.0 (0.77)	-13.6 (0.69)	-13.8 (0.69)
TRT差值(95% CI)	-0.4 (-2.6, 1.7)	-0.1 (-2.1, 1.8)
P值	0.6852	0.8822
第35天	n	84	83	88	84
LS平均值(SE)	-14.5 (0.78)	-15.3 (0.79)	-14.9 (0.74)	-14.4 (0.74)
TRT差值(95% CI)	-0.8 (-3.0, 1.4)	0.5 (-1.6, 2.6)
P值	0.4639	0.6391
第42天	n	89	89	87	88
LS平均值(SE)	-14.5 (0.81)	-15.1 (0.83)	-15.3 (0.77)	-14.8 (0.76)
TRT差值(95% CI)	-0.7 (-3.0, 1.6)	0.6 (-1.6, 2.7)
P值	0.5704	0.6035

LS平均值=最小二乘平均值，SE=標準誤差，TRT=治療，Diff=差值

表9顯示HAM-A總得分自基線之變化。自基線之負變化指示自基線之改善。負治療差值指示導致化合物(1) + ADT優於安慰劑+ ADT。經時HAM-A結果顯示與已針對HAM-D總得分觀察到之趨勢相似之趨勢。圖11顯示HAM-A總得分之CFB。

表9：HAM-A總得分自基線之變化。

就診	統計資料	安慰劑+ ADT (N=215)	化合物(1) + ADT (N=210)
第8天	n	202	204
LS平均值(SE)	-6.4 (0.42)	-7.5 (0.42)
TRT差值(95% CI)	-1.1(-2.3, 0.0)
P值	0.0569
第15天	n	197	188
LS平均值(SE)	-9.0 (0.44)	-9.5 (0.44)
TRT差值(95% CI)	-0.5(-1.7, 0.7)
P值	0.4188
第28天	n	179	174
LS平均值(SE)	-10.2 (0.46)	-10.2 (0.46)
TRT差值(95% CI)	-0.0 (-1.3, 1.3)
P值	0.9680
第42天	n	176	176
LS平均值(SE)	-11.1 (0.47)	-11.0 (0.47)
TRT差值(95% CI)	0.1(-1.2, 1.4)
P值	0.8456

LS平均值=最小二乘平均值，SE=標準誤差，TRT=治療

安全性分析

化合物(1) + ADT一般耐受性良好且未鑑別出新安全性問題或趨勢。

74.1%接受化合物(1) +ADT之病患中及65.6%接受安慰劑+ADT之病患中報告至少一種TEAE (表10)。由病患經歷之大多數TEAE係輕度或中度的。未發生死亡。最常見TEAE (在化合物(1) +ADT相比於安慰劑+ADT組中存在於≥10%病患中)係嗜睡(18.4%相比於8.3%)、頭暈(13.2%相比於7.3%)、頭痛(14.7%相比於11.8%)及噁心(9.0%相比於23.4%)。此研究中報告兩種嚴重之TEAE，均於化合物(1)+ADT組中(研究者認為第7天之癲癇樣現象係與盲蔽化合物(1)相關及認為第23天之慢性阻塞性肺病加重係與盲蔽化合物(1)或ADT [舍曲林]無關)。

嚴重之治療引起之不良事件

化合物(1)+ADT組中兩名(0.9%)病患經歷嚴重之治療引起之不良事件。兩名參與者均分配至SSRI。一名病患在第7天在接受化合物(1) 50 mg後約1小時經歷癲癇樣現象；該事件由研究者評估為與化合物(1)相關而無導致該事件之因素。停用化合物(1)且該事件於22分鐘內得以解決。該病患完成艾司西酞普蘭10 mg給藥及本研究。

另一病患在ADT持續期內在舍曲林100 mg給藥之第23天經歷慢性阻塞性肺病加重。該時間在第25天得以解決且由研究者評估為與ADT無關。

於接受化合物(1) +ADT之病患中鑑別自殺想法/行為信號(經C-SSRS評估)或戒斷症狀(經PWC-20評估)自基線未增加。自第3天至第42天，於任何基線後隨訪時，有自殺想法之病患之比例於化合物(1)+ADT組中在4.8%至11.7%之範圍內及於安慰劑+ADT組中在6.0%至12.4%之範圍內(表12)。無接受安慰劑+ADT之病患經歷自殺行為。針對接受化合物(1)+ADT之病患，一名病患於基線時經歷自殺行為及另一病患在第28天經歷自殺行為。在第18天(化合物(1)+ADT病患為-0.6，安慰劑+ADT病患為-1.1)、第21天(-0.8、-1.0)觀察到PWC-20總得分自基線之平均下降，且在治療組之間係相似的(表13)。

化合物(1) + ADT組中治療引起之不良事件(TEAE)之發生率為74.1% (157/212)相比於安慰劑+ ADT組中65.6% (143/218)。於雙盲治療期內：化合物(1) + ADT組中68.4% (145/212)相比於安慰劑+ ADT中59.2% (129/218)。於ADT持續期內：化合物(1) + ADT組中31.6% (67/212)相比於安慰劑+ ADT中27.5% (60/218)。兩個治療組中大多數參與者經歷強度為輕度至中度之TEAE。

表10：按最大嚴重程度及其他安全性參數匯總之治療引起之不良事件。 ^a

安全性參數	安慰劑+ ADT (n=218)	化合物(1) + ADT (n=212)
任何TEAE ^b	143 (65.6%)	157 (74.1%)
輕度	83 (38.1%)	76 (35.8%)
中度	55 (25.2%)	73 (34.4%)
重度	5 (2.3%)	8 (3.8%)
由於TEAE所致之劑量減少	6 (2.8%)	20 (9.4%)
由於TEAE所致之治療停止	8 (3.7%)	14 (6.6%)
由於TEAE所致之研究退出	10 (4.6%)	11 (5.2%)
嚴重之AE	0	2 (0.9%) ^c

^a安全集報告TEAE。該安全集係定義為投與盲蔽化合物(1) 50 mg或安慰劑之所有隨機病患。化合物(1)+ADT組中TEAE係由發生率降冪排列。 ^bTEAE之最大嚴重程度。 ^c一名病患在第7天在接受化合物(1) 50 mg後約1小時經歷癲癇樣現象；該事件係經評估為與化合物(1)相關。另一病患在ADT持續期之第23天經歷其慢性阻塞性肺病加重；該事件係經評估為與化合物(1)或ADT無關且於兩天後得以解決。

化合物(1) + ADT組中導致研究藥物停止及從研究中退出之大多數TEAE係由於神經系統紊亂內之TEAE，與先前報告之化合物(1)資料一致。

下表11中呈現化合物(1) + ADT組中最常見之TEAE (在任一治療組中於超過5%參與者中觀察到)。

表11：最常見(於任何治療組中＞5%)之治療引起之不良事件(安全集)之匯總。

首選術語	安慰劑+ ADT (n=218)	化合物(1) + ADT (n=212)
任何TEAE	143 (65.6%)	157 (74.1%)
嗜睡	18 (8.3%)	39 (18.4%)
頭暈	16 (7.3%)	28 (13.2%)
頭痛	32 (14.7%)	25 (11.8%)
失眠	17 (7.8%)	21 (9.9%)
口乾	19 (8.7%)	20 (9.4%)
噁心	51 (23.4%)	19 (9.0%)
疲勞	11 (5.0%)	18 (8.5%)
腹瀉	21 (9.6%)	13 (6.1%)
食慾減退	7 (3.2%)	12 (5.7%)
鎮靜	6 (2.8%)	12 (5.7%)
震顫	3 (1.4%)	11 (5.2%)

表12：於各C-SSRS評估時間點有自殺想法或行為之病患之比例

研究隨訪日	化合物(1)+ADT N=212	安慰劑+ADT N=218
n	自殺想法	自殺行為	n	自殺想法	自殺行為
基線 ^a	212	104 (49.1)	1 (0.5)	218	98 (45.0)	0
3	205	19 (9.3)	0	209	26 (12.4)	0
8	205	24 (11.7)	0	203	23 (11.3)	0
12	188	17 (9.0)	0	193	13 (6.7)	0
15	189	14 (7.4)	0	198	14 (7.1)	0
18	182	17 (9.3)	0	190	12 (6.3)	0
21	166	18 (10.8)	0	173	16 (9.2)	0
28	180	15 (8.3)	1 (0.6)	184	11 (6.0)	0
35	167	8 (4.8)	0	172	14 (8.1)	0
42	177	11 (6.2)	0	176	16 (9.1)	0

資料作為(%)顯示。 ^a基線考慮在第一個劑量之盲蔽試驗用藥品前之所有評估，排除終身評估，並計算每個問題之最差值。

表13：PWC-20總得分自基線至第28天之變化

	化合物(1)+ADT n=212	安慰劑+ADT n=218
研究隨訪	觀察值	CFB ^a	觀察值	CFB ^a
第1天	13.7 ± 8.20	N/A	14.8 ± 8.53	N/A
第15天	7.0 ± 6.16	N/A	7.3 ± 6.03	N/A
第18天	6.5 ± 5.80	-0.6 ± 4.31	6.3 ± 5.81	-1.1 ± 3.76
第21天	6.5 ± 5.91	-0.5 ± 5.25	6.1 ± 5.52	-1.7 ± 4.48
第28天	6.5 ± 6.20	-0.8 ± 5.91	6.7 ± 5.55	-1.0 ± 5.12

資料作為平均值± SD顯示。 ^a基線係指盲蔽治療之最後一個劑量後1天內之最後一個劑量後之首次評估。較高或增加之PWC-20總得分表明更嚴重之戒斷症狀。

通常與SSRI/SNRI相關聯之TEAE

下文呈現某些已知與SSRI及SNRI相關聯之TEAE。鑑於研究設計(化合物(1)與ADT共同開始)，此等TEAE類別係經審查為彼等與ADT相關之受關注者。

睡眠障礙：化合物(1) + ADT組中12.7% (27/212)相比於安慰劑+ ADT組中9.6% (21/218) 雙盲治療期：化合物(1) + ADT組中9.9% (21/212) 安慰劑+ ADT組中9.2% (20/218) ADT持續期：化合物(1) + ADT組中3.8% (8/212) 安慰劑+ ADT組中0.5% (1/218)

性功能障礙：化合物(1) + ADT組中4.7% (10/212)相比於安慰劑+ ADT組中3.7% (8/218) 雙盲治療期：化合物(1) + ADT組中3.8% (8/212) 安慰劑+ ADT組中3.2% (7/218) ADT持續期：化合物(1) + ADT組中0.9% (2/212) 安慰劑+ ADT組中0.5% (1/218)

胃腸道疾病：化合物(1) + ADT組中29.7% (63/212)相比於安慰劑+ ADT組中43.1% (94/218)。

實例1之研究結果表明相比於單獨服用當前ADT，化合物(1)與ADT共同開始可提供抑鬱症狀之更快速改善，支援化合物(1)作為用於患有MDD之成人之潛在輔助療法。

討論

此研究係經設計以評估抑鬱症狀之快速改善-MDD治療中未滿足之關鍵需求-透過共同開始化合物(1)與SOC ADT。第3天HAMD-17總得分之CFB之主要終點證實相比於安慰劑+ADT，化合物(1) +ADT對抑鬱症狀之改善明顯更大，為化合物(1)作為患有MDD之病患開始SOC ADT之實用、快速作用之治療提供臨床證據。重要地，先前證實化合物(1)在作為單一療法或作為穩定ADT之附加物投與時於患有MDD之病患中係有效且一般耐受性良好。來自該研究之結果支持若藥物經批准，則化合物(1)作為臨床醫師之另一潛在治療方案。

關鍵次要終點更廣泛地檢查使用化合物(1) +ADT之此時間效益，顯示此等改善於全盲治療期內係統計學顯著的，且不僅限於第3天。此等結果支持在治療期內於患有MDD之成人中，相比於安慰劑+ADT，使用化合物(1) +ADT更快速且持續改善抑鬱症狀；該治療期後開放標籤ADT之持續係與兩個治療組中持續之改善相關聯。

使用化合物(1)與SOC ADT共同開始之治療一般耐受性良好，且安全性信號與彼等報告於化合物(1)之先前研究中者一致。儘管兩個治療組中之病患均經歷與研究藥物之已知安全性概況一致之輕度至中度AE，但相比於安慰劑+ADT，使用化合物(1) +ADT觀察到更低之胃腸道AE (例如，噁心、腹瀉)發生率。整個研究中均未報告自殺想法/行為及戒斷症狀自基線之增加(分別經C-SSRS及PWC-20評估)。在該研究完成後，允許病患轉入開放標籤SHORELINE研究(NCT03864614)，在該研究中其等可視需要於≤1年內接受總計多達五次14天化合物(1)療程。因為化合物(1)可於給藥期後提供持續益處，因此相較於安慰劑+ADT，共同開始化合物(1)與SOC ADT可能改善長期結果，尤其鑑於病患普遍無法依從長期投與之SOC ADT。SHORELINE及現實世界證據均將進一步闡明化合物(1)之長期益處。

約一半患有MDD之病患中出現焦慮加劇症狀。此等病患在歷史上顯示相較於彼等無焦慮症狀者更差之結果，包括無法達成或更長時間達成反應或緩解及更大之殘餘症狀之風險。針對患有伴有焦慮加劇之MDD之病患，相比於安慰劑+ADT，治療期內使用化合物(1) +ADT之HAMD-17總得分之CFB標稱明顯更大，表明化合物(1)於此群體中之特殊益處。儘管ADT通常與苯二氮平類一起使用，以治療患有伴有焦慮加劇之MDD之病患，兩種藥物均必須長期使用以獲得持續之臨床益處。鑑於與長期使用苯二氮卓相關聯之安全性風險增加，需替代選擇。

此研究之局限性包括大量安慰劑反應。接受安慰劑+ADT之病患證實治療期內HAMD-17總得分之CFB比先前接受ADT之患有MDD之病患中已報告者高約3點。抑鬱症研究中通常觀察到大量安慰劑反應，導致藥物治療效應之低估。本研究中高頻率之研究隨訪(前15天內5次隨訪)可能有助於該安慰劑反應，與統合分析(meta-analyse)一致，顯示每週兩次心理社會干預比每週一次干預更有效治療抑鬱症。現實世界中之臨床隨訪通常不如臨床研究中頻繁；在1981年1月與2001年12月之間公開之41項雙盲、安慰劑對照ADT試驗之統合分析發現，安慰劑對照ADT試驗中更頻繁之隨訪評估係與大量安慰劑反應相關聯。預期偏差可能有助於安慰劑反應升高，不僅來自早期益處之預期結果，亦來自所有病患均應獲益之假定，因為所有病患均接受至少1 (若非2)種活性ADT。然而，共同開始化合物(1)與SOC ADT證實比單獨現有經口ADT更快之早期治療反應。此可特別適用於長期投與ADT可為適當的，但臨床上亦指示快速改善之病患中。

鑑於MDD之顯著異質性，LANDSCAPE臨床研發計劃之一個目標係評估化合物(1)於多種臨床場景中之效用，可能支持針對患有MDD之成人指示之首次經口NAS。總體而言，化合物(1)+ADT耐受性良好，及安全性概況與該計劃之其他研究中呈現者一致。本研究之結果支持若經批准，則化合物(1)作為輔助療法以實際適應任何ADT治療之開始，為患有MDD之病患潛在提供抑鬱症狀之快速改善之潛在用途。等效物及範圍

在申請專利範圍中，除非與內文另有相反指示或另外從中顯而易見，否則諸如「一」、「一個」及「該」的冠詞可意謂一個或多於一個。除非與內文另有相反指示或另外從中顯而易見，否則若給定產品或方法中存在、採用或另外與其相關之組成員中之一者、多於一者或所有，則認為滿足一組之一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或說明書。本發明包括其中給定產品或方法中存在、採用或另外與其相關之組之恰好一個成員之實施例。本發明包括其中給定產品或方法中存在、採用或另外與其相關之該組成員之多於一者或所有之實施例。

此外，本發明包含所列舉請求項中之一或多者之一或多個限制、元件、條項及描述性術語引入另一請求項內的所有變更、組合及排列。例如，依賴於另一請求項之任何請求項可經修飾以包括依賴於同一基本請求項之任何其他請求項中發現之一或多個限制。在以列表形式(例如，以馬庫什(Markush)組形式)呈現元件之情況下，亦揭示該等元件之各亞群，且可從該組中移除任何元件。應瞭解，一般而言，其中本發明或本發明之態樣係稱為包含本發明之特定元件及/或特徵、某些實施例或本發明之態樣由此等元件及/或特徵構成或基本上由其構成。為簡單起見，本文中尚未以同樣的話具體闡述彼等實施例。亦應注意術語「包含」及「含有」意欲為開放性且允許包括另外元件或步驟。在給定範圍之情況下，包括終點。此外，除非從內文及一般技術者之瞭解中另有指示或另外顯而易見，否則作為範圍表示之值可假定本發明之不同實施例中規定之範圍內之任何特定值或子範圍，至該範圍之下限之單位之十分之一，除非內文另有明確規定。

本申請案涉及各種授權專利、公開之專利申請案、期刊論文及其他公開案，其等中之所有均以引用之方式併入本文中。若本發明併入之參考文獻中之任一者與本說明書之間存在矛盾，則應以本說明書為準。另外，落於先前技術內之本發明之任何特定實施例可從隨附申請專利範圍之任一者或多者中明確排除。因為認為一般技術者已知此等實施例，所有即使本文未明確闡述該排除仍可將其等排除。本發明之任何特定實施例均可出於任何原因從任何請求項中排除，無論是否與先前技術之存在相關。

儘管已參考本發明之特定實施例描述本發明，但熟習此項技術者應瞭解可作出各種變化且可替換等效物而不背離本發明之真實精神及範圍。另外，可作出許多修飾以使特定情況、材料、物質組成、方法、方法步驟或步驟適應本發明之目標、精神及範圍。所有此等修飾均意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。

圖1係實例1之臨床研究之方案研究設計。

圖2顯示實例2之研究之病患安置。

圖3係顯示第3天HAM-D總得分自基線之變化(CFB)之條形圖。使用重複量測之混合效應模型顯示全分析集之資料。*p＜0.05。

圖4係顯示盲蔽治療期間(治療期間14天；第3、8、12及15天使用相等權重)HAM-D總得分之CFB之條形圖。使用重複量測之混合效應模型顯示全分析集之資料。針對第3、8、12及15天之定期隨訪，使用相等權重估計該盲蔽治療期間HAMD-17總得分自基線之變化。*p＜0.05。

圖5係顯示HAM-D總得分(最小二乘平均值(LSM) (±SE))經時自基線之變化之線圖。使用重複量測之混合效應模型顯示全分析集之資料。第3天係主要終點；所有其他時間點均未針對多重性進行調整，且認為p值係標稱值。*p＜0.05。虛線表示治療期結束及該主要終點之最終評估。

圖6係第3天HAMD-17總得分中治療差異之森林圖。顯示全分析集之資料。

圖7A顯示於各種時間點之HAM-D反應(HAMD-17中自基線減少≥50%)之條形圖。顯示全分析集之資料。終點未針對多重性進行調整且認為p值係標稱值。*p＜0.05。

圖7B顯示於各種時間點之HAM-D緩解(HAMD-17 ≤7)之條形圖。顯示全分析集之資料。終點未針對多重性進行調整且認為p值係標稱值。*p＜0.05。

圖8顯示顯示MADRS總得分(LSM(±SE))自基線之變化之線圖。使用重複量測之混合效應模型顯示全分析集之資料。此等終點未針對多重性進行調整，且認為p值係標稱值。*p＜0.05。

圖9顯示藉由研究隨訪之CGI-I反應之條形圖。顯示全分析集之資料。將反應定義為「極大改善」或「很大改善」之CGI-I得分。此等終點未針對多重性進行調整，且認為p值係標稱值。*p＜0.05。

圖10A係顯示患有伴有焦慮加劇之MDD病患中HAM-D總得分經時自基線之變化之線圖。顯示全分析集之資料。針對顯著之標稱值差異*p＜0.05。p值未針對多重性進行調整。術語「焦慮加劇」係僅用以參考或作為抑鬱症之症狀。

圖10B顯示患有伴有焦慮加劇之MDD病患中HAMD-17總得分自基線之變化之亞群分析。將患有伴有焦慮加劇之MDD病患定義為具有≥20之基線HAM-A總得分。使用重複量測之混合效應模型顯示全分析集之資料。術語「焦慮加劇」係僅用以參考或作為抑鬱症之症狀。此等終點未針對多重性進行調整，且認為p值係標稱值。*p＜0.05。

圖10C係顯示患有無焦慮加劇之MDD病患中HAM-D總得分經時自基線之變化之線圖。顯示全分析集之資料。p值未針對多重性進行調整。

圖11係顯示HAM-A (LSM (±SE) )經時自基線之變化之線圖。

Claims

一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含約40 mg至約50 mg化合物(1)或等效於約40 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥。
一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括： (i) 提供第一治療，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合；及 (ii) 提供第二治療，其包括投與治療有效量之該另外抗抑鬱藥，其中該個體係未經治療的(treatment-naïve)。
如請求項1之方法，其中該個體係未經治療的。
如請求項1至3中任一項之方法，其中 a. 該個體於開始該第一治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療； b. 該個體於開始該第一治療前至少30天內未接受使用該另外抗抑鬱藥治療；或 c. 該個體於開始該第一治療前至少60天內未接受使用該另外抗抑鬱藥治療。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該第一治療投與該組合約14天。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天。
如請求項1至6中任一項之方法，其中 a. 該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以相同劑量投與；或 b. 該另外抗抑鬱藥係於該第一及第二治療中以不同劑量投與。
如請求項1至7中任一項之方法，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與該個體。
如請求項1至8中任一項之方法，其中 a. 在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及該另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及/或 b. 在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及該另外抗抑鬱藥係同時投與；或 c. 在該第一治療中化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及該另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係 a. 於該第一治療及該第二治療中以相同劑量投與；或 b. 於該第一治療及該第二治療中以不同劑量投與。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該第二治療中所投與之該另外抗抑鬱藥係與該第一治療中所投與之該另外抗抑鬱藥相同。
一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括投與包含治療有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合，其中該個體係未經治療的。
一種於有需要之未經治療之個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共同開始(co-initiation)投與包含治療有效量之化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽，化合物(1) 及治療有效量之另外抗抑鬱藥之組合。
如請求項12或13之方法，其中 a. 該個體於該治療前至少30天內未接受任何抗抑鬱藥治療； b. 該個體於該治療前至少30天內未接受使用該另外抗抑鬱藥治療；或 c. 該個體於該治療前至少60天內未接受使用該另外抗抑鬱藥治療。
如請求項12至14中任一項之方法，其中該組合係投與約14天。
如請求項12至15中任一項之方法，其中 a. 化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及該另外抗抑鬱藥係以各別劑型投與；及/或 b. 化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及該另外抗抑鬱藥係同時投與；或 c. 化合物(1)，或其醫藥上可接受之鹽，及該另外抗抑鬱藥係於不同時間投與。
如請求項12至16中任一項之方法，其中該治療進一步包括第二治療，其包括投與治療有效量之另外抗抑鬱藥；視需要，其中該第二治療投與該另外抗抑鬱藥至少28天；視需要，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽於該第二治療中不投與該個體。
如請求項17之方法，其中 a. 該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以與該組合中相同之劑量投與； b. 該另外抗抑鬱藥係於該第二治療中以相較於該組合中所投與之劑量不同劑量投與；視需要，其中該第二治療中所投與之該另外抗抑鬱藥係與該組合中所投與之該另外抗抑鬱藥相同。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體患有MDD；視需要，其中該個體患有伴有焦慮加劇之MDD；視需要，其中該個體正經歷重度抑鬱發作；視需要，其中該個體在重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇；視需要，其中該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分；及/或視需要，其中該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體患有PPD；視需要，其中該個體患有伴有焦慮加劇之PPD；視需要，其中該個體正經歷分娩前後(peripartum)發作之重度抑鬱發作；視需要，其中該個體在分娩前後發作之重度抑鬱發作之大部分日子期間焦慮加劇；視需要，其中該個體於基線具有至少7之HAM-D焦慮/軀體化分量表得分；及/或視需要，其中該個體於基線具有至少17或至少20之HAM-A總得分。
如請求項1至20中任一項之方法，其中投與該組合減少胃腸道治療引起之不良事件；視需要，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹部疼痛、消化不良、厭食症、食慾增加，或口乾，或其任何組合；視需要，其中該胃腸道治療引起之不良事件包含噁心及/或腹瀉；及/或視需要，其中該胃腸道治療引起之不良事件由使用該另外抗抑鬱藥之治療引起。
如請求項1至21中任一項之方法，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係投與一天一次。
如請求項1至22中任一項之方法，其中投與化合物(1)。
如請求項2至22中任一項之方法，其中投與化合物(1) a. 約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量； b. 約50 mg之劑量； c. 約40 mg之劑量； d. 約50 mg之劑量一天一次；或 e. 約40 mg之劑量一天一次。
如請求項1至22中任一項之方法，其中投與化合物(1)之醫藥上可接受之鹽。
如請求項2至22中任一項之方法，其中投與化合物(1)之醫藥上可接受之鹽 a. 以等效於約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg該游離鹼化合物之劑量； b. 以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量； c. 以等效於約40 mg該游離鹼化合物之劑量； d. 以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次；或 e. 以等效於約40 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係經口、非經腸、皮內、鞘內、肌內、皮下、經陰道、經頰、經舌下、經直腸、局部、經吸入、鼻內或經皮投與；視需要，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係經口投與；視需要，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係與食物一起投與；及/或視需要，其中化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽係一天一次於夜間投與。
如請求項1至11中任一項之方法，其中再投與該個體化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽及該另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發；視需要，其中在該第一治療之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。
如請求項12至18中任一項之方法，其中再投與該個體化合物(1)或其醫藥上可接受之鹽及該另外抗抑鬱藥之組合以應對抑鬱症症狀之復發；視需要，其中在該投與之最後一個劑量與該再投與之第一個劑量之間有至少6週間隔。
如請求項1至24或27至29中任一項之方法，其中 a. 化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括11.6至12.0度的2θ、介於且包括13.2至13.6度的2θ、介於且包括14.2至14.6度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ、介於且包括21.3至21.7度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括22.4至22.8度的2θ之XRPD圖案； b. 化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括14.7至15.1度的2θ、介於且包括15.8至16.2度的2θ、介於且包括18.1至18.5度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ、介於且包括20.9至21.3度的2θ、介於且包括21.4至21.8度的2θ及介於且包括23.3至23.7度的2θ之XRPD圖案； c. 化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.7至10.1度的2θ、介於且包括14.6至15.0度的2θ、介於且包括16.8至17.2度的2θ、介於且包括20.5至20.9度的2θ及介於且包括21.3至21.7度的2θ之XRPD圖案；或 d. 化合物(1)係呈結晶形式，具有包含峰介於且包括9.3至9.7度的2θ、介於且包括10.6至11.0度的2θ、介於且包括13.0至13.4度的2θ、介於且包括18.7至19.1度的2θ及介於且包括21.4至21.8度的2θ之XRPD圖案。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及刺激劑(SMS)、血清素拮抗劑及再攝取抑制劑(SARI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、三環抗抑鬱藥(TCA)、四環抗抑鬱藥(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥、阿戈美拉汀(agomelatine)、艾氯胺酮(esketamine)、噻奈普汀(tianeptine)、氯胺酮(ketamine)、α-甲基色胺(α-methyltryptamine)、乙色胺(etryptamine)、乙基色胺(ethyltryptamine)、茚氯嗪(indeloxazine)、美地福明(medifoxamine)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹伐加賓(pivagabine)、腺苷蛋胺酸(ademetionine)、貫葉連翹(hypericum perforatum)、羥色胺酸(oxitriptan)、色胺酸(tryptophan)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、丁螺環酮(buspirone)、鋰(lithium)、甲狀腺素(thyroxine)、三碘甲腺胺酸(triiodothyronine)、阿米替林(amitriptyline)及利眠寧(chlordiazepoxide)、阿米替林及奮乃靜(perphenazine)、氟哌噻噸(flupentixol)及美利曲辛(melitracen)、奧氮平(olanzapine)及氟西汀(fluoxetine)，或反苯環丙胺(tranylcypromine)及三氟拉嗪。
如請求項1至31中任一項之方法，其中該另外抗抑鬱藥係 a. SSRI；視需要，其中該SSRI係舍曲林(sertraline)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀、茚達品(indalpine)或齊美利定(zimelidine)；視需要，其中該SSRI係舍曲林；視需要，其中該SSRI係艾司西酞普蘭；視需要，其中該SSRI係西酞普蘭； b. SNRI；視需要，其中該SNRI係度洛西汀(duloxetine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、米那普侖(milnacipran)或文拉法辛(venlafaxine)；視需要，其中該SNRI係度洛西汀；視需要，其中該SNRI係地文拉法辛； c. SMS；視需要，其中該SMS係維拉佐酮(vilazodone)或伏硫西汀(vortioxetine)； d. SARI；視需要，其中該SARI係奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)或依托哌酮(etoperidone)； e. NRI；視需要，其中該NRI係瑞波西汀(reboxetine)、替尼沙秦(teniloxazine)、維洛沙嗪(viloxazine)或托莫西汀(Atomoxetine)； f. NDRI；視需要，其中該NDRI係安非他酮(bupropion)、安非他命(amphetamine)、派醋甲酯(methylphenidate)、莫達非尼(modafinil)、阿米庚酸(amineptine)或諾米芬新(nomifensine)； g. TCA；視需要，其中該TCA係阿米替林、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(diebnzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosluepin)、多慮平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、洛非帕明(lofepramine)、美利曲辛、硝基沙澤平(nitroxazepine)、去甲替林(notriptyline)、諾昔替林(noxiptiline)、奧匹哌醇(opipramol)、哌泊非嗪(pipofezine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、布替林(butriptyline)、地美替林(demexiptiline)、氟西嗪(fluacizine)、氧米帕明(imipraminoxide)、伊普吲哚(iprindole)、美他帕明(metapramine)、丙吡西平(propizepine)、奎紐帕明(quinupramine)、硫西新(tiazesim)或托芬那辛(tofenacin)； h. TeCA；視需要，其中該TeCA係阿莫沙平(amoxapine)、馬普替林(maprotiline)、米塞林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)或司普替林(setiptiline)； i. MAOI；視需要，其中該MAOI係異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺、苯莫辛(benmoxin)、異丙氯肼(iproclozide)、異丙煙肼(iproniazid)、美巴那肼(mebanazine)、煙肼醯胺(nialamide)、奧他莫辛(octamoxin)、苯異丙肼(pheniprazine)、苯氧丙肼(phenoxypropazine)、匹戊肼(pivhydrazine)、沙夫肼(safrazine)、司來吉蘭(selegiline)、卡羅沙酮(caroxazone)、美曲吲哚(metralindole)、嗎氯貝胺(moclobemide)、坡爾吲哚(pirlindole)、依普貝胺(eprobemide)、米那普林(minaprine)、托洛沙酮(toloxatone)或二苯美侖(bifemelane)； j. 非典型抗精神病藥；視需要，其中該非典型抗精神病藥係胺磺必利(amisulpride)、盧美哌隆(lumateperone)、魯拉西酮(lurasidone)、奎硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、盧美哌隆(lumateperone)、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)或利培酮(risperidone)； k. 阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚氯嗪、美地福明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、羥色胺酸、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲腺胺酸、阿米替林及利眠寧、阿米替林及奮乃靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀，或反苯環丙胺及三氟拉嗪；或 l. 4-氯犬尿胺酸(4-Chlorokynurenine) (AV-101)、阿匹替奈(Apimostinel) (NRX-1074)、阿氯胺酮(Arketamine) (PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(Dextromethadone) (REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(Rislenemdaz) (CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、鹽酸安舒法辛(Toludesvenlafaxinem)、羥哌吡酮(Hypidone) (YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、沃替西汀(Vortioxetinem)、離胺右旋安非他命(Lisdexamfetamine)、米多安非他命(Midomafetamine)、R-胺磺必利(Aramisulpride)/S-胺磺必利(esamisulpride) (85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆(Gepirone)、普拉克索(Pramipexole)、賽洛西賓(Psilocybin)、佈雷拉嗪(Brilaroxazine)、卡利拉嗪(Cariprazine)、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林(Pimavanserin)、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧孕烯醇酮(3β-Methoxypregnenolone) (MAP-4343)、PH-10 -伏美羅芬(vomeropherine)、阿替卡侖(Aticaprant)、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁丙諾啡(Buprenorphine)/薩米多芬(samidorphan)、BTRX-246040 (LY-2940094)、東莨菪鹼(Scopolamine) (DPI-386)、JNJ-39393406、肉毒桿菌素A (OnabotulinumtoxinA)、JNJ-61393215、賽托雷生(Seltorexant)、BI-1358894、可瑞沙拉秦(Crisdesalazine)、芬克羅酮(Erteberel)、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多(Tramadol)、安非他酮/右美沙芬(dextromethorphan) (AXS-05)、卡比多巴(Carbidopa)/羥色胺酸(EVX-101)、環絲胺酸(Cycloserine)/魯拉西酮(NRX-101；Cyclurad)或氘右美沙芬(Deudextromethorphan)/奎尼丁(quinidine) (AVP-786、CTP-786)；視需要，其中該另外抗抑鬱藥係根據其標示之處方資訊投與。
一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。
一種於有需要個體中治療重度抑鬱症(MDD)或產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。
一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)或伴有焦慮加劇之產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及約40 mg至約50 mg化合物(1)：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。
一種於有需要個體中治療伴有焦慮加劇之重度抑鬱症(MDD)或伴有焦慮加劇之產後抑鬱症(PPD)之方法，其包括共投與治療有效量之抗抑鬱藥及等效於約40 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量之化合物(1)之醫藥上可接受之鹽：化合物(1)，其中該共投與發生於治療約第1天至治療約第14天，其中該抗抑鬱藥在治療第14天後繼續投與。
如請求項33至36中任一項之方法，其中該個體係未經治療的。