RU2812930C2

RU2812930C2 - 19-нор c3,3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения

Info

Publication number: RU2812930C2
Application number: RU2018143835A
Authority: RU
Inventors: Габриэль Мартинез БОТЕЛЛА; Бойд Л. ХАРРИСОН; Альбер Жан Робишо; Франческо Дж. САЛИТУРО; Ричард Томас БЕРЕЗИС
Original assignee: Сейдж Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2013-04-17
Filing date: 2014-04-17
Publication date: 2024-02-05

Abstract

Изобретение относится к применению соединения формулы:

для лечения расстройства, опосредованного ГАМК, выбранного из аффективного расстройства, тревожного расстройства, биполярного расстройства, тремора или шума в ушах у субъекта, нуждающегося в этом и для ингибирования или потенцирования функции ГАМК-рецептора у субъекта, страдающего расстройством, опосредованным ГАМК, выбранным из аффективного расстройства, тревожного расстройства, биполярного расстройства, тремора или шума в ушах. Технический результат: получено новое соединение, которое обладает активностью в отношении ГАМК-рецептора и может быть использовано для лечения опосредованного расстройства. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 5 табл., 52 ил., 71 пр.

Description

Предпосылки создания изобретения

Возбудимость головного мозга определяют как уровень состояния активности ЦНС (центральной нервной системы) животного, континуум, который находится в диапазоне от комы до конвульсий, и регулируется различными нейротрансмиттерами. В общем, нейротрансмиттеры отвечают за регулирование проводимости ионов через нейронные мембраны. В состоянии покоя нейронная мембрана имеет потенциал (или напряжение мембраны) примерно -70 мВ, при этом внутренняя оболочка клетки имеет отрицательный заряд по отношению к внешней оболочке. Потенциал (напряжение) является результатом ионного (K+, Na+, Cl-, органические анионы) баланса через нейронную полупроницаемую мембрану. Нейротрансмиттеры хранятся в пресинаптических везикулах и высвобождаются под влиянием нейронных потенциалов действия. При высвобождении в синаптическую щель, возбуждающий химический транмиттер, такой как ацетилхолин, будет вызывать деполяризацию мембраны (изменение потенциала от -70 мВ до -50 мВ). Этот эффект опосредован постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином с повышением проницаемости мембраны для ионов Na+. Пониженный мембранный потенциал стимулирует возбудимость нейронов в виде постсинаптического потенциала действия.

В случае ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) рецепторного комплекса (ГРК), эффект на возбудимость головного мозга опосредовано ГАМК, нейротрансмиттером. ГАМК оказывает сильное влияние на общую возбудимость головного мозга, поскольку до 40% нейронов головного мозга используют ГАМК в качестве нейротрансмиттера. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов путем регулирования проводимости хлорид-ионов через нейронную мембрану. ГАМК взаимодействует с сайтом своего распознавания на ГРК для продвижения потока хлорид-ионов по градиенту электрохимического потенциала ГРК в клетку. Внутриклеточный рост уровней этого аниона вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейрон менее чувствительным к возбуждающим стимулам (то есть снижается возбудимость нейрона). Иными словами, чем выше концентрация хлорид-ионов в нейроне, тем ниже возбудимость головного мозга (уровень возбуждения).

Документально подтверждено, что ГРК отвечает за опосредование состояния беспокойства, судорожной активности и седативного эффекта. Таким образом, ГАМК и лекарственные средства, которые действуют подобно ГАМК или способствуют эффектам ГАМК (например, терапевтически полезные барбитураты и бензодиазепины (BZs), такие как Валиум®), обеспечивают их терапевтически полезные эффекты путем взаимодействия с определенными регуляторными сайтами в ГРК. Полученные свидетельства на данный момент указывают, что помимо сайта связывания бензодиазепинов и барбитуратов, ГРК содержит отдельный сайт для нейроактивных стероидов (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356 (1991)).

Нейроактивные стероиды могут возникать эндогенно. Самые сильные эндогенные нейроактивные стероиды представляют собой 3α-гидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он и 3α-21-дигидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он, метаболиты гормональных стероидов прогестерона и дезоксикортикостерона, соответственно. Способность этих стероидных метаболитов изменять возбудимость головного мозга была признана в 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

Было продемонстрировано, что гормон яичников прогестерон и его метаболиты оказывают сильные эффекты на возбудимость головного мозга (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Уровни прогестерона и его метаболитов изменяются в зависимости от фазы менструального цикла. Документально доказано, что уровни прогестерона и его метаболитов снижаются перед началом менструации. Ежемесячное повторение определенных физических симптомов перед началом менструации также было подтверждено документально. Эти симптомы, которые стали ассоциироваться с предменструальным синдромом (ПМС), включают стресс, тревожность, головные боли по типу мигрени (Dalton, K., Premenstrual Syndrome и Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Субъекты с ПМС имеют повторяющиеся ежемесячно симптомы, которые присутствуют в предменструальном цикле и отсутствуют в постменструальном цикле.

Аналогичным образом снижение уровня прогестерона также соотносится во времени с увеличением частоты припадков у женщин-эпилептиков, то есть, менструальной эпилепсией (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Более прямую корреляцию наблюдали со снижением метаболитов прогестерона (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Кроме того, для субъектов с первичным генерализованным малым эпилептическим припадком, периодическую частоту припадков соотносили с частотой симптомов предменструального синдрома (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Было определено, что стероид дезоксикортикостерон является эффективным для лечения субъектов с эпилептическими приступами, соотносящимися с их менструальными циклами (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).

Синдром, также связанный с низкими уровнями прогестерона, представляет собой послеродовую депрессию (ПРД). Сразу же после родов уровни прогестерона резко снижаются, приводя к возникновению ПРД. Симптомы ПРД бывают разной степени тяжести от легкой депрессии до психоза, требующего госпитализации. ПРД также ассоциируется с тяжелыми тревожными расстройствами и раздражительностью. ПРД-ассоциированная депрессия не поддается лечению классическими антидепрессантами, и женщины с ПРД наблюдается большее число случаев ПМС (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

В совокупности эти наблюдения предполагают решающую роль для прогестерона и дезоксикортикостерона и, более конкретно, их метаболитов в гомеостатическом регулировании возбудимости головного мозга, что проявляется как увеличение судорожной активности или симптомов, связанных с менструальной эпилепсией, ПМС и ПРД. Корреляция между пониженными уровнями прогестерона и симптомами, связанными с ПМС, ПРД и менструальной эпилепсией (Backstrom, T. et al., J Psychosom.Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)), подсказала возможность использования прогестерона в их лечении (Mattson et al., “Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy,” in Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282 and Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Однако прогестерон не является неизменно эффективным при лечении вышеупомянутых синдромов. Например, не существует никакой взаимозависимости доза - ответ для прогестерона в лечении ПМС (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).

Необходимы новые и улучшенные нейроактивные стероиды, которые действуют как модулирующие средства для возбудимости головного мозга, а также как средства для профилактики и лечения заболеваний, связанных с ЦНС. Соединения, композиции и способы, описанные в настоящей заявке, направлены на эту цель.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение основано частью на желании обеспечить новые 19-нор (то есть, C19 десметил) соединения, например, родственные прогестерону, дезоксикортикостерону и их метаболитам, с хорошей эффективностью, фармакокинетическими (ФК) свойствами, биодоступностью при пероральном применении, способностью к формулированию, стабильностью, безопасностью, чистотой и/или метаболизмом. Одной ключевой особенностью соединений, описанных в настоящей заявке, является дизамещение в положении C₃ (например, одним заместителем, представляющим собой 3α гидроксигруппу). Предвиденное авторами изобретения дизамещение в положении C-3 исключит возможность окисления гидроксигруппы до кетона, предотвратит дальнейший метаболизм и уменьшит возможность для вторичных путей выведения, таких как глюкуронирование. Авторы изобретения также предполагают, что общим эффектом C₃ дизамещения должно быть улучшение в целом ФК параметров и снижение потенциальной токсичности и побочных эффектов, что может позволить, в некоторых вариантах воплощения, вводить средство перорально и/или хронически. Еще одна ключевая особенность соединений, описанных в настоящей заявке, это присутствие водорода в положении C19 (“19-нор”), а не метильной группы. Авторы изобретения предполагают, что 19-нор соединения, по сравнению с их С19-метильными аналогами, будут иметь улучшенные физические свойства, такие как улучшенная растворимость. Авторы изобретения предполагают дальнейшее улучшение растворимости, например, когда AB кольцевая система находится в цис конфигурации.

Таким образом, в одном аспекте в настоящем изобретении обеспечиваются 19-нор C3,3-дизамещенные C21-пиразолильные стероиды формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли;

где:

представляет собой простую или двойную связь;

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил;

R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b соединены с образованием оксо (=O) группы;

в каждом случае R^4a и R^4b независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил или галоген, при условии, что если между C₅ и C₆ представляет собой простую связь, тогда водород в положении C₅ и заместитель R^4a каждый независимо представлен в альфа- или бета-конфигурации и R^4b отсутствует;

в каждом случае R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)_2,-SR^GA, -S(O)R^GA, e.g., -S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил; и

в каждом случае R^GA независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу, если присоединен к кислороду, азот-защитную группу, если присоединен к азоту, или две R^GA группы взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца.

Стероиды формулы (I), их подвиды и их фармацевтически приемлемые соли совместно обозначены в настоящей заявке как “соединения по настоящему изобретению”.

В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах воплощения соединение по настоящему изобретению представлено в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения соединение по настоящему изобретению представлено в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах воплощения соединение по настоящему изобретению представлено в профилактически эффективном количестве.

Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, действуют в некоторых вариантах воплощения как ГАМК модуляторы, например, воздействуя на ГАМКA рецептор либо положительным, либо отрицательным образом. В качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС), что опосредовано их способностью модулировать ГАМКA рецептор, предполагают, что такие соединения должны обладать ЦНС-активностью.

Таким образом, в другом аспекте представлены способы лечения расстройства, связанного с ЦНС, у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах воплощения связанное с ЦНС расстройство выбрано из группы, включающей расстройство сна, аффективное расстройство, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или когнитивной способности, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройства аутистического спектра, боль, травматическое поражение головного мозга, сосудистое заболевание, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами и/или абстинентный синдром отмены и шум в ушах. В некоторых вариантах воплощения, соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В некоторых вариантах воплощения соединение вводят в течение длительного времени.

Другие объекты и преимущества станут очевидными для специалиста в данной области из рассмотрения последующего подробного описания, примеров и формулы изобретения.

Определения

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны ниже более подробно. Химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., на обороте обложки, и специфические функциональные группы, как правило, определяются, как описано в этом документе. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, OR^GAnic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced OR^GAnic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive OR^GAnic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of OR^GAnic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Соединения, описанные в настоящей заявке, могут включать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей при помощи способов, известных специалисту в данной области, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены путем асимметричного синтеза. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные в настоящей заявке в виде индивидуальных изомеров по существу свободных от других изомеров и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.

Когда указан диапазон значений, это предназначено для того, чтобы охватить каждое значение и поддиапазон в этом диапазоне. Например, “C_1-6 алкил” предназначен для охвата C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1–6, C_1–5, C_1–4, C_1–3, C_1–2, C_2–6, C_2–5, C_2–4, C_2–3, C_3–6, C_3–5, C_3–4, C_4–6, C_4–5 и C_5-6 алкила.

Следующие термины предполагаются как имеющие значения, представленные ниже, и являются полезными для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения. При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также понимать, что, когда описанные в настоящей заявке любые из групп, определенных ниже, могут быть замещены различными заместителями, то соответствующие определения предназначены для включения таких замещенных групп в пределах их объема, как описано ниже. Если не указано иное, термин “замещенный” должен определяться, как описано ниже. Следует также понимать, что термины “группы” и “радикалы” можно считать взаимозаменяемыми при использовании в настоящей заявке. Артикли “a” и “an” могут быть использованы в настоящей заявке для обозначения одного или более чем одного (т.е., по меньшей мере одного) из грамматических объектов этого артикля. В качестве примера, “аналог” (определяемый неопределенным артиклем “an”) означает один аналог или более чем один аналог.

“Алкил” относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода (“C_1-20 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (“C_1-12 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода (“C_1-10 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода (“C_1-9 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода (“C_1-8 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода (“C_1-7 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (“C_1-6 алкил”, также называемый в настоящей заявке как “низший алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода (“C_1-5 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода (“C_1-4 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода (“C_1-3 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода (“C_1-2 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит 1 атом углерода (“C₁ алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода (“C_2-6 алкил”). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной (“незамещенный алкил”) или замещенной (“замещенный алкил”) одним или несколькими заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10 алкил (например, -CH₃). В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10 алкил. Общепринятые алкильные аббревиатуры включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), n-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

В контексте настоящей заявки “алкилен”, “алкенилен” и “алкинилен” относятся к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной и алкинильной группы соответственно. Когда представлен диапазон или число углеродных атомов для конкретной “алкиленовой”, “алкениленовой” и “алкиниленовой” группы, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству углеродных атомов в линейной углеродной двухвалентной цепи. “Алкиленовые”, “алкениленовые” и “алкиниленовые” группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

“Алкилен” относится к алкильной группе, где два атома водорода удалены с получением двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и подобные. Типичные замещенные алкиленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются этим, замещенный метилен (-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-,-CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) и подобные.

“Алкенил” относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связей углерод-углерод) и необязательно одну или несколько тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связей углерод-углерод) (“C_2-20 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения, алкенил не содержит никаких тройных связей. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода (“C_2-10 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода (“C_2-9 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода (“C_2-8 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода (“C_2-7 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода (“C_2-6 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода (“C_2-5 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода (“C_2-4 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода (“C_2-3 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкенильная группа содержит 2 атома углерода (“C₂ алкенил”). Одна или несколько двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (такими, как в 2-бутениле) или концевыми (такими, как в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и подобные. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают указанные выше C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной (“незамещенный алкенил”) или замещенной (“замещенный алкенил”) одним или несколькими заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10 алкенил. В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-10 алкенил.

“Алкенилен” относится к алкенильной группе, где два атома водорода удалены с получением двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Типичные незамещенные двухвалентные алкениленовые группы включают, но не ограничиваются этим, этенилен (-CH=CH-) и пропенилен (например, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-). Типичные замещенные алкениленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются этим, замещенный этилен (-C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-), замещенный пропилен (например, -C(CH₃)=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH(CH₃)-, -CH=CHC(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH=CH-,-C(CH₃)₂CH=CH-, -CH₂C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=C(CH₃)-) и подобные.

“Алкинил” относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связей углерод-углерод) и необязательно одну или несколько двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связей углерод-углерод) (“C₂-20 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения, алкинил не содержит двойных связей. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода (“C_2-10 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода (“C_2-9 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода (“C_2-8 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода (“C_2-7 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода (“C_2-6 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода (“C_2-5 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода (“C_2-4 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода (“C_2-3 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения алкинильная группа содержит 2 атома углерода (“C₂ алкинил”). Одна или несколько тройных связей углерод-углерод могут быть внутренними (такими, как в 2-бутиниле) или концевыми (такими, как в 1-бутиниле). Примеры C_2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и подобные. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают указанные выше C_2-4 алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкинильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной (“незамещенный алкинил”) или замещенной (“замещенный алкинил”) одним или несколькими заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа представляет собой незамещенный C_2-10 алкинил. В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа представляет собой замещенный C_2-10 алкинил.

“Алкинилен” относится к линейной алкинильной группе, где два атома водорода удалены с получением двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Типичные двухвалентные алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный этинилен, замещенный или незамещенный пропинилен и подобные.

Термин “гетероалкил”, в контексте настоящей заявки, относится к алкильной группе, определенной в настоящей заявке, которая дополнительно включает 1 или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, сера, азот, бор, кремний, фосфор) в исходной цепи, где один или несколько гетероатомов встроены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов встроены между атомом углерода и родительской молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_1-10 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_1-9 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_1-8 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_1-7 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома (“гетероC_1-6 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_1-5 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_1-4 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом (“гетероC_1-3 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом (“гетероC_1-2 алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом (“гетероC₁ алкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-6 алкил”). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкильная группа независимо является незамещенной (“незамещенный гетероалкил”) или замещенной (“замещенный гетероалкил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероC_1-10 алкил. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероC_1-10 алкил.

Термин “гетероалкенил”, в контексте настоящей заявки, относится к алкенильной группе, определенной в настоящей заявке, которая дополнительно включает один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, сера, азот, бор, кремний, фосфор), где один или несколько гетероатомов встроены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов встроены между атомом углерода и родительской молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-10 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-9 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-8 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-7 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2 или 3 гетероатомов (“гетероC_2-6 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-5 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-4 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 гетероатом (“гетероC_2-3 алкенил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-6 алкенил”). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкенильная группа независимо является незамещенной (“незамещенный гетероалкенил”) или замещенной (“замещенный гетероалкенил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетероC_2-10 алкенил. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетероC_2-10 алкенил.

Термин “гетероалкинил”, в контексте настоящей заявки, относится к алкинильной группе, определенной в настоящей заявке, которая дополнительно включает один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, сера, азот, бор, кремний, фосфор), где один или несколько гетероатомов встроены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов встроены между атомом углерода и родительской молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-10 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-9 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-8 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (“гетероC_2-7 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2 или 3 гетероатома (“гетероC_2-6 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-5 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-4 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 гетероатом (“гетероC_2-3 алкинил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома (“гетероC_2-6 алкинил”). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкинильная группа независимо является незамещенной (“незамещенный гетероалкинил”) или замещенной (“замещенный гетероалкинил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетероC_2-10 алкинил. В некоторых вариантах воплощения, гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетероC_2-10 алкинил.

В контексте настоящей заявки, “алкилен”, “алкенилен”, “алкинилен”, “гетероалкилен”, “гетероалкенилен” и “гетероалкинилен” относятся к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной, алкинильной группы, гетероалкильной, гетероалкенильной и гетероалкинильной группы, соответственно. Когда диапазон или число углеродных атомов представлены для конкретной “алкиленовой”, “алкениленовой”, “алкиниленовой”, “гетероалкиленовой”, “гетероалкениленовой” или “гетероалкиниленовой” группы, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству углеродных атомов в линейной углеродной двухвалентной цепи. “Алкиленовые”, “алкениленовые”, “алкиниленовые”, “гетероалкиленовые”, “гетероалкениленовые” и “гетероалкиниленовые” группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

“Арил” относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклическом порядке), содержащей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, предусмотренных в ароматической кольцевой системе (“C_6-14 арил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения арильная группа содержит шесть кольцевых атомов углерода (“C₆ арил”; например, фенил). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения арильная группа содержит десять кольцевых атомов углерода (“C₁₀ арил”; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения арильная группа содержит четырнадцать кольцевых атомов углерода (“C₁₄ арил”; например, антрацил). “Арил” также включает кольцевые системы, где арильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находятся на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, группы, образованные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флурена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. В частности, арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной (“незамещенный арил”) или замещенной (“замещенный арил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14 арил. В некоторых вариантах воплощения арильная группа представляет собой замещенный C_6-14 арил.

В некоторых вариантах воплощения арильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C_1-C₈ алкила, C_1-C₈ галогеналкила, циано, гидрокси, C_1-C₈ алкокси и амино.

Примеры репрезентативных замещенных арилов включают следующие:

и ,

где один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может представлять собой водород, и по меньшей мере один из R⁵⁶ и R⁵⁷, каждый независимо, выбран из C_1-C₈ алкила, C_1-C₈ галогеналкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, C_1-C₈ алкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵9 NR⁵⁸SO₂R⁵9, COOалкила, COOарила, CONR⁵⁸R⁵9, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵9, S-алкила, SOалкила, SO₂алкила, Sарила, SOарила, SO₂арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть объединены с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного), состоящего из 5-8 атомов, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляют собой водород, C_1-C₈ алкил, C_1-C₄ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, замещенный C₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил или замещенный 5-10-членный гетероарил.

Другие репрезентативные арильные группы, содержащие конденсированную гетероциклильную группу, включают следующие:

и ,

где каждый W выбран из C(R⁶⁶)₂, NR⁶⁶, O и S; и каждый Y выбран из карбонила, NR⁶⁶, O и S; и R⁶⁶ независимо представляет собой водород, C_1-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил.

“Конденсированный арил” относится к арилу, содержащему два из его кольцевых атомов углерода, общих со вторым арильным или гетероарильным кольцом или с карбоциклильным или гетероциклильным кольцом.

“Аралкил” представляет собой подгруппу алкила и арила, определенных в настоящей заявке, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, которая замещена необязательно замещенной арильной группой.

“Гетероарил” относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6 или 10 π электронов, распределенных в циклическом порядке), содержащей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, предусмотренных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (“5-10-членный гетероарил”). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. “Гетероарил” включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число кольцевых атомов продолжает обозначать число кольцевых атомов в гетероарильной кольцевой системе. “Гетероарил” также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо гетероарильном кольце, и в таких случаях, число кольцевых атомов обозначает число кольцевых атомов в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и подобные), точка присоединения может быть на любом кольце, то есть, либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (“5-10-членный гетероарил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (“5-8-членный гетероарил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (“5-6-членный гетероарил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения 5-6-членный гетероарил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, в каждом случае гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной (“незамещенный гетероарил”) или замещенной (“замещенный гетероарил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

Примеры репрезентативных гетероарилов включают следующие:

,

где каждый Y выбран из карбонила, N, NR⁶⁵, O и S; и R⁶⁵ независимо представляет собой водород, C_1-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил.

“Гетероаралкил” представляет собой подгруппу алкила и гетероарила, определенных в настоящей заявке, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, которая замещена необязательно замещенной гетероарильной группой.

“Карбоциклил” или “карбоциклический” относится к радикалу не-ароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода (“C_3-10 карбоциклил”) и ноль гетероатомов в не-ароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода (“C_3-8 карбоциклил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода (“C_3-6 карбоциклил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода (“C_3-6 карбоциклил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода (“C_5-10 карбоциклил”). Иллюстративные C_3-6 карбоциклильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и подобные. Иллюстративные C_3-8 карбоциклильные группы включают, без ограничения, указанные выше C_3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2,2,1]гептанил (C₇), бицикло[2,2,2]октанил (C₈) и подобные. Иллюстративные C_3-10 карбоциклильные группы включают, без ограничения, указанные выше C_3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталинил (C₁₀), спиро[4,5]деканил (C₁₀) и подобные. Как проиллюстрируют вышеуказанные примеры, в некоторых вариантах воплощения карбоциклильная группа является либо моноциклической (“моноциклический карбоциклил”), либо содержит конденсированную, связанную мостиковой связью или спиро-кольцевую систему, такую как бициклическая система (“бициклический карбоциклил”), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. “Карбоциклил” также включает кольцевые системы, где карбоциклильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной (“незамещенный карбоциклил”) или замещенной (“замещенный карбоциклил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 карбоциклил. В некоторых вариантах воплощения, карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-10 карбоциклил.

В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения “карбоциклил” представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода (“C_3-10 циклоалкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода (“C_3-8 циклоалкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода (“C_3-6 циклоалкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода (“C_5-6 циклоалкил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода (“C_5-10 циклоалкил”). Примеры C_5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6 циклоалкильных групп включают указанные выше C₅-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8 циклоалкильных групп включают указанные выше C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа является независимо незамещенной (“незамещенный циклоалкил”) или замещенной (“замещенный циклоалкил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 циклоалкил. В некоторых вариантах воплощения, циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10 циклоалкил.

“Гетероциклил” или “гетероциклический” относится к радикалу 3-10-членной не-ароматической кольцевой системы, содержащей кольцевые атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния (“3-10-членный гетероциклил”). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической (“моноциклический гетероциклил”), либо может представлять собой конденсированную, связанную мостиковой связью или спиро-кольцевую систему, такую как бициклическая система (“бициклический гетероциклил”), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. “Гетероциклил” также включает кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число кольцевых атомов продолжает обозначать число кольцевых атомов в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил независимо является необязательно замещенным, то есть, незамещенным (“незамещенный гетероциклил”) или замещенным (“замещенный гетероциклил”) одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную не-ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния (“5-10-членный гетероциклил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную не-ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (“5-8-членный гетероциклил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную не-ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы (“5-6-членный гетероциклил”). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения 5-6-членный гетероциклил содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Иллюстративные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азоцанил, оксецанил и тиоцанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C₆ арильным кольцом (также называемые в настоящей заявке как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и подобные. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемые в настоящей заявке как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и подобные.

Конкретные примеры гетероциклильных групп представлены в следующих иллюстративных примерах:

,

где каждый W выбран из CR⁶⁷, C(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷, O и S; и каждый Y выбран из NR⁶⁷, O и S; и R⁶⁷ независимо представляет собой водород, C_1-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклильные кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, амино, замещенный амино, аминокарбонил (карбамоил или амидо), аминокарбониламино, аминосульфонил, сульфониламино, арил, арилокси, азидо, карбоксил, циано, циклоалкил, галоген, гидрокси, кето, нитро, тиол, -S-алкил, -S-арил, -S(O)-алкил,-S(O)-арил, -S(O)₂-алкил и -S(O)₂-арил. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые обеспечивают, например, лактамные и мочевинные производные.

“Гетеро”, когда используется для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может относиться к любой из углеводородных групп, описанных выше, таким как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил и подобные, содержащим от 1 до 5 и, в частности, от 1 до 3 гетероатомов.

“Ацил” относится к радикалу -C(O)R²⁰, где R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке. “Алканоил” представляет собой ацильную группу, где R²⁰ представляет собой группу, отличную от водорода. Репрезентативные ацильные группы включают, но не ограничиваются этим, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH₃), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH₂Ph), --C(O)-C_1-C₈ алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4. В некоторых вариантах воплощения, R²¹ представляет собой C_1-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

“Ациламино” относится к радикалу NR²²C(O)R²³, где каждый из R²² и R²³ в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке, или R22 представляет собой амино-защитную группу. Иллюстративные “ациламино” группы включают, но не ограничиваются этим, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметил-карбониламино, бензоиламино и бензилкарбониламино. Конкретные иллюстративные “ациламино” группы представляют собой -NR²²C(O)-C_1-C₈ алкил, -NR²²C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR²²C(O)-(CH₂)t(5-10-членный гетероарил), -NR²²C(O)-(CH₂)t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR²²C(O)-(CH₂)t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, и каждый R²⁴ независимо представляет собой H или C_1-C₈ алкил. В некоторых вариантах воплощения, R²⁵ представляет собой H, C_1-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси; и R²⁶ представляет собой H, C_1-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидроксилом; при условии, что по меньшей мере один из R²⁵ и R²⁶ отличен от H.

“Ацилокси” относится к радикалу -OC(O)R²⁷, где R²⁷ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил. В некоторых вариантах воплощения, R²⁸ представляет собой C_1-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

“Алкокси” относится к группе -OR²⁹, где R²⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретные алкокси группы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкокси группы представляют собой низший алкокси, то есть, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные конкретные алкокси группы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

В некоторых вариантах воплощения, R²⁹ представляет собой группу, которая содержит 1 или несколько заместителей, например от 1 до 5 заместителей, и конкретно от 1 до 3 заместителей, в частности, 1 заместитель, выбранный из группы, включающей амино, замещенный амино, C₆-C₁₀ арил, арилокси, карбоксил, циано, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, галоген, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиол, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)₂- и арил-S(O)₂-. Типичные группы ‘замещенный алкокси’ включают, но не ограничиваются этим, -O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -O-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы, сами по себе могут быть замещены незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Конкретные иллюстративные группы ‘замещенный алкокси’ представляют собой -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-циклопропил, -OCH₂CH₂OH и -OCH₂CH₂NMe₂.

“Амино” относится к радикалу -NH₂.

“Замещенный амино” относится к амино группе формулы -N(R³⁸)₂, где R³⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или амино-защитную группу, где по меньшей мере один из R³⁸ не является водородом. В некоторых вариантах воплощения, каждый R³⁸ независимо выбран из водорода, C_1-C₈ алкила, C₃-C₈ алкенила, C₃-C₈ алкинила, C₆-C₁₀ арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или C₃-C₁₀ циклоалкила; или C_1-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкенила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкинила, замещенного галогеном или гидрокси, или -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) или -(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси; или обе группы R³⁸ объединены с образованием алкиленовой группы.

Иллюстративные группы “замещенный амино” включают, но не ограничиваются этим, -NR³⁹-C_1-C₈ алкил, -NR₃₉-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, например, 1 или 2, каждый R39 независимо представляет собой H или C_1-C₈ алкил; и любые присутствующие алкильные группы, сами по себе, могут быть замещены галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы, сами по себе, могут быть замещены незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Во избежание сомнений, термин ‘замещенный амино’ включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино и замещенный диалкиламино, как определено ниже. Замещенный амино охватывает как монозамещенные амино, так и дизамещенные амино группы.

“Азидо” относится к радикалу -N₃.

“Карбамоил” или “амидо” относится к радикалу -C(O)NH₂.

“Замещенный карбамоил” или “замещенный амидо” относится к радикалу -C(O)N(R⁶²)₂, где каждый R⁶² независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или амино-защитную группу, где по меньшей мере один из R⁶² не является водородом. В некоторых вариантах воплощения, R⁶² выбран из H, C_1-C₈ алкила, C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C₆-C₁₀ арила, аралкила, 5-10-членного гетероарила и гетероаралкила; или C_1-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C₆-C₁₀ арила, аралкила, 5-10-членного гетероарила или гетероаралкила, каждый из которых замещен незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси; при условии, что по меньшей мере один R⁶² отличен от H.

Иллюстративные группы “замещенный карбамоил” включают, но не ограничиваются этим, -C(O) NR⁶⁴-C_1-C₈ алкил, -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, каждый R⁶4 независимо представляет собой H или C_1-C₈ алкил, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы, сами по себе, могут быть замещены незамещенным C_1-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C_1-C₄ алкокси, незамещенным C_1-C₄ галогеналкилом, незамещенным C_1-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C_1-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

“Карбокси” относится к радикалу -C(O)OH.

“Циано” относится к радикалу -CN.

“Гало” или “галоген” относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). В некоторых вариантах воплощения, галогеновая группа представляет собой или фтор или хлор.

“Гидрокси” относится к радикалу -OH.

“Нитро” относится к радикалу -NO₂.

“Циклоалкилалкил” относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена циклоалкильной группой. Типичные циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил и циклооктилэтил и подобные.

“Гетероциклилалкил” относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена гетероциклильной группой. Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил и подобные.

“Циклоалкенил” относится к замещенной или незамещенной карбоциклильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода и содержащей одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, связанные мостиковой связью, и содержащей по меньшей мере один и, в частности, от 1 до 2 участков олефиновой ненасыщенности. Такие циклоалкенильные группы включают, в качестве примера, содержащие одно кольцо структуры, такие как циклогексенил, циклопентенил, циклопропенил и подобные.

“Конденсированный циклоалкенил” относится к циклоалкенилу, в котором два из его кольцевых атомов углерода являются общими со вторым алифатическим или ароматическим кольцом, и где его олефиновая ненасыщенность расположена так, чтобы придать ароматичность циклоалкенильному кольцу.

“Этилен” относится к замещенной или незамещенной группе -(C-C)-.

“Этенил” относится к замещенной или незамещенной группе -(C=C)-.

“Этинил” относится к группе -(C≡C)-.

“Азот-содержащая гетероциклильная” группа означает 4-7-членную не-ароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

“Тиокето” относится к группе =S.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, как определено в настоящей заявке, необязательно замещены (например, “замещенные” или “незамещенные” алкильные, “замещенные” или “незамещенные” алкенильные, “замещенные” или “незамещенные” алкинильные, “замещенные” или “незамещенные” карбоциклильные, “замещенные” или “незамещенные” гетероциклильные, “замещенные” или “незамещенные” арильные или “замещенные” или “незамещенные” гетероарильные группы). Как правило, термин “замещенный”, независимо от того, предшествует ему термин “необязательно” или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий на группе (например, по атому углерода или азота), замещен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не подвержено самопроизвольным трансформациям, таким как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другие реакции. Если не указано иное, “замещенная” группа содержит заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре является замещенным, заместитель является тем же самым или отличным в каждом положении. Термин “замещенный” предусматривается как включающий замещения всеми возможными заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных в настоящей заявке, что приводит к образованию стабильного соединения. Для целей настоящего изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, описанный в настоящей заявке, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильной группы.

Иллюстративные заместители атома углерода включают, но не ограничиваются этим, галоген, , –CN, –NO₂, –N₃, –SO₂H, –SO₃H, –OH, –OR^aa, –ON(R^bb)₂, –N(R^bb)₂, –N(R^bb)₃ ⁺X^–, –N(OR^cc)R^bb, –SH, –SR^aa, –SSR^cc, –C(=O)R^aa, –CO₂H, –CHO, –C(OR^cc)₂, –CO₂R^aa, –OC(=O)R^aa, –OCO₂R^aa, –C(=O)N(R^bb)₂, –OC(=O)N(R^bb)₂, –NR^bbC(=O)R^aa, –NR^bbCO₂R^aa, –NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, –C(=NR^bb)R^aa, –C(=NR^bb)OR^aa, –OC(=NR^bb)R^aa, –OC(=NR^bb)OR^aa, –C(=NR^bb)N(R^bb)₂, –OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, –NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, –C(=O)NR^bbSO₂R^aa, –NR^bbSO₂R^aa, –SO₂N(R^bb)₂, –SO₂R^aa, –SO₂OR^aa, –OSO₂R^aa, -S(O)R^aa, e.g.,–S(=O)R^aa, –OS(=O)R^aa, –Si(R^aa)₃, –OSi(R^aa)₃ –C(=S)N(R^bb)₂, –C(=O)SR^aa, –C(=S)SR^aa, –SC(=S)SR^aa, –SC(=O)SR^aa, –OC(=O)SR^aa, –SC(=O)OR^aa, –SC(=O)R^aa, –P(=O)₂R^aa, –OP(=O)₂R^aa, –P(=O)(R^aa)₂, –OP(=O)(R^aa)₂, –OP(=O)(OR^cc)₂, –P(=O)₂N(R^bb)₂, –OP(=O)₂N(R^bb)₂, –P(=O)(NR^bb)₂, –OP(=O)(NR^bb)₂, –NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, –NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, –P(R^cc)₂, –P(R^cc)₃, –OP(R^cc)₂, –OP(R^cc)₃, –B(R^aa)₂, –B(OR^cc)₂, –BR^aa(OR^cc), C_1-10 алкил, C_1-10 пергалогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

или два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

R^aa, в каждом случае, независимо, выбран из C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C₃-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R^aa объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

R^bb, в каждом случае, независимо, выбран из водорода, –OH, –OR^aa, –N(R^cc)₂, –CN, –C(=O)R^aa, –C(=O)N(R^cc)₂, –CO₂R^aa, –SO₂R^aa, –C(=NR^cc)OR^aa, –C(=NR^cc)N(R^cc)₂, –SO₂N(R^cc)₂, –SO₂R^cc, –SO₂OR^cc, –SOR^aa, –C(=S)N(R^cc)₂, –C(=O)SR^cc, –C(=S)SR^cc, –P(=O)₂R^aa, –P(=O)(R^aa)₂, –P(=O)₂N(R^cc)₂, –P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C₃-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы Rbb объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

R^cc, в каждом случае, независимо, выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C₃-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R^cc объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

R^dd, в каждом случае, независимо, выбран из галогена, –CN, –NO₂, –N₃, –SO₂H, –SO₃H, –OH, –OR^ee, –ON(R^ff)₂, –N(R^ff)₂, –N(R^ff)₃ ⁺X^–, –N(OR^ee)R^ff, –SH, –SR^ee, –SSR^ee, –C(=O)R^ee, –CO₂H, –CO₂R^ee, –OC(=O)R^ee, –OCO₂R^ee, –C(=O)N(R^ff)₂, –OC(=O)N(R^ff)₂, –NR^ffC(=O)R^ee, –NR^ffCO₂R^ee, –NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, –C(=NR^ff)OR^ee, –OC(=NR^ff)R^ee, –OC(=NR^ff)OR^ee, –C(=NR^ff)N(R^ff)₂, –OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, –NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,–NR^ffSO₂R^ee, –SO₂N(R^ff)₂, –SO₂R^ee, –SO₂OR^ee, –OSO₂R^ee, -S(O)R^ee, e.g.,–S(=O)R^ee, –Si(R^ee)₃, –OSi(R^ee)₃, –C(=S)N(R^ff)₂, –C(=O)SR^ee, –C(=S)SR^ee, –SC(=S)SR^ee, –P(=O)₂R^ee, –P(=O)(R^ee)₂, –OP(=O)(R^ee)₂, –OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C₃-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C₆-10 арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть объединены с образованием =O или =S;

R^ee, в каждом случае, независимо, выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, C_6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

R^ff, в каждом случае, независимо, выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы R^ff объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg; и

R^gg, в каждом случае, независимо, представляет собой галоген, CN, –NO₂, –N₃, –SO₂H, –SO₃H, –OH, –OC_1–6 алкил, –ON(C_1–6 алкил)₂, –N(C_1–6 алкил)₂, –N(C_1–6 алкил)₃ ⁺X^–, –NH(C_1–6 алкил)₂ ⁺X^–, –NH₂(C_1–6 алкил)⁺X^–, –NH₃ ⁺X^–, –N(OC_1–6 алкил)(C_1–6 алкил), –N(OH)(C_1–6 алкил), –NH(OH), –SH, –SC_1–6 алкил, –SS(C_1–6 алкил), –C(=O)(C_1–6 алкил), –CO₂H, –CO₂(C_1–6 алкил), –OC(=O)(C_1–6 алкил), –OCO₂(C_1–6 алкил), –C(=O)NH₂, –C(=O)N(C_1–6 алкил)₂, –OC(=O)NH(C_1–6 алкил), –NHC(=O)( C_1–6 алкил), –N(C_1–6 алкил)C(=O)( C_1–6 алкил), –NHCO₂(C_1–6 алкил), –NHC(=O)N(C_1–6 алкил)₂, –NHC(=O)NH(C_1–6 алкил), –NHC(=O)NH₂, –C(=NH)O(C_1–6 алкил),–OC(=NH)(C_1–6 алкил), –OC(=NH)OC_1–6 алкил, –C(=NH)N(C_1–6 алкил)₂, –C(=NH)NH(C_1–6 алкил), –C(=NH)NH₂, –OC(=NH)N(C_1–6 алкил)₂, –OC(NH)NH(C_1–6 алкил), –OC(NH)NH₂, –NHC(NH)N(C_1–6 алкил)₂, –NHC(=NH)NH₂, –NHSO₂(C_1–6 алкил), –SO₂N(C_1–6 алкил)₂, –SO₂NH(C_1–6 алкил), –SO₂NH₂,–SO₂C_1–6 алкил, –SO₂OC_1–6 алкил, –OSO₂C_1–6 алкил, –SOC_1–6 алкил, –Si(C_1–6 алкил)₃, –OSi(C_1–6 алкил)₃ –C(=S)N(C_1–6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1–6 алкил), C(=S)NH₂, –C(=O)S(C_1–6 алкил), –C(=S)SC_1–6 алкил, –SC(=S)SC_1–6 алкил, –P(=O)₂(C_1–6 алкил), –P(=O)(C_1–6 алкил)₂, –OP(=O)(C_1–6 алкил)₂, –OP(=O)(OC_1–6 алкил)₂, C_1–6 алкил, C_1-6 пергалогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C₃-10 карбоциклил, C₆-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть объединены с образованием =O или =S; где X- представляет собой противоион.

“Противоион” или “анионный противоион” представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной амино группой, для поддержания электронной нейтральности. Типичные противоионы включают галогенидные ионы (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO₃-, ClO₄-, OH-, H₂PO₄-, HSO₄-, SO₄-2сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и подобные) и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и подобные).

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Типичные заместители атома азота включают, но не ограничиваются этим, водород, –OH, –OR^aa, –N(R^cc)₂, –CN, –C(=O)R^aa, –C(=O)N(R^cc)₂, –CO₂R^aa, –SO₂R^aa, –C(=NR^bb)R^aa, –C(=NR^cc)OR^aa, –C(=NR^cc)N(R^cc)₂, –SO₂N(R^cc)₂, –SO₂R^cc, –SO₂OR^cc, –SOR^aa, –C(=S)N(R^cc)₂, –C(=O)SR^cc, –C(=S)SR^cc, –P(=O)₂R^aa, –P(=O)(R^aa)₂, –P(=O)₂N(R^cc)₂, –P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 алкил, C_1-10 пергалогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C₃-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы R^cc, связанные с атомом азота, объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, Rbb, R^cc и R^dd имеют значение, определенное выше.

Эти и другие иллюстративные заместители описаны более подробно в разделах Подробное описание, Примеры и Формула изобретения. Изобретение не предназначено для ограничения каким-либо образом приведенным выше иллюстративным перечнем заместителей.

Другие определения

Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к таким солям, которые, согласно взвешенной медицинской оценке, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают такие соли, которые образованы из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей представляют собой соли амино группы, образованные с неорганическим кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическим кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лауринат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные соли. Фармацевтически приемлемые соли, образованные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и соли N+(C_1-4алкил)4. Репрезентативные соли щелочных и щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

“Субъект”, для которого предусматривается введение, включает, но не ограничивается этим, людей (то есть, мужчин или женщин любой возрастной группы, например, педиатрических пациентов (например, младенцы, дети, подростки) или взрослых субъектов (например, молодежь, люди среднего возраста или пожилые люди)) и/или не относящихся к человеку животных, например, млекопитающих, таких как приматы (например, яванский макак, макак-резус), крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, коз, грызунов, кошек и/или собак. В некоторых вариантах воплощения, субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах воплощения, субъект представляет собой не относящегося к человеку животного. Термины “человек”, “пациент” и “субъект” взаимозаменяемы в настоящей заявке.

Заболевание, расстройство и состояние используют взаимозаменяемо в настоящей заявке.

В контексте настоящей заявки, и если не указано иное, термины “лечить”, “лечащий” и “лечение” рассматривают как действие, которое имеет место, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния или задерживает или замедляет развитие заболевания, расстройства или состояния (“терапевтическое лечение”), а также рассматривают как действие, которое имеет место, прежде чем субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния (“профилактическое лечение”).

Как правило “эффективное количество” соединения относится к количеству, достаточному, чтобы вызвать желаемый биологический ответ. Как будет понятно среднему специалисту в данной области, эффективное количество соединения по настоящему изобретению может различаться в зависимости от таких факторов, как желаемый биологический эффект, фармакокинетика соединения; заболевание, которое лечат; режим введения и возраст, здоровье и состояние субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

В контексте настоящей заявки, и если не указано иное, “терапевтически эффективное количество” соединения - это количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении заболевания, расстройства или состояния, или для отсрочки или сведения к минимуму одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими терапиями, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин “терапевтически эффективное количество” может включать в себя количество, которое улучшает общую терапию, снижает или предотвращает симптомы или причины заболевания или состояния или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

В контексте настоящей заявки, и если не указано иное, “профилактически эффективное количество” соединения означает количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или для предотвращения его повторного возникновения. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактическую пользу в предотвращении заболевания, расстройства или состояния. Термин “профилактически эффективное количество” может включать в себя количество, которое улучшает общую профилактику или повышает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1-52 представляют репрезентативные спектры 1H ЯМР для иллюстративных соединений, описанных в настоящей заявке.

Подробное описание конкретных вариантов воплощения настоящего изобретения

Как описано в настоящей заявке, настоящее изобретение обеспечивает 19-нор C3,3-дизамещенные C21-пиразолильные нейроактивные стероиды формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли;

где:

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием оксо (=O) группы;

каждый из R^4a и R^4b в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил или галоген, при условии, что если между C₅ и C₆ представляет собой простую связь, тогда водород в положении C₅ и заместитель R^4a каждый независимо представлен в альфа- или бета-конфигурации и R^4b отсутствует;

каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, -SR^GA, -S(O)R^GA, например,-S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил; и

R^GA в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу, если присоединен к кислороду, азот-защитную группу, если присоединен к азоту, или две группы R^GA взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный группой алкокси или одной-двумя галогеновыми группами (например, фтор), или по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -SR^GA, -S(=O) R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃, -CH₂CH₃, галогеналкил, например, -CF₃), где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный группой алкокси или одной-двумя галогеновыми группами (например, фтор), и по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -SR^GA, -S(=O) R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃, -CH₂CH₃, галогеналкил, например, -CF₃), где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил.

На основании приведенного выше описания должно быть понятно, что стероиды формулы (I) охватывают 3,3-дизамещенные 19-нор нейроактивные стероиды, где A/B кольцевая система соединения представляет собой цис-конфигурацию (как представлено в формуле (I-A), где A/B кольцевая система соединения представляет собой транс-конфигурацию (как представлено в формуле (I-B), и где B кольцо соединения включает C₅-C₆ двойную связь (как представлено в формуле (I-C)):

(I-A) (I-B)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Группа R1

Как в общем смысле определено в настоящей заявке, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C₅-6алкил. Иллюстративные R¹ C_1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или несколькими фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкокси-группами (например, –CH₂OCH₃ и –CH₂OCH₂CH₃). В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой замещенный C_1-6 алкил, например, R¹ представляет собой галогеналкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой незамещенный C_1-3 алкил, например, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора; например, R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одним или двумя атомами фтора; например, R¹ представляет собой -CH₂F или -CHF₂.

В некоторых вариантах воплощения R¹ представляет собой C_1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами -OR^A1, где R^A1 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой -CH₂OR^A1, например, где R^A1 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, например, для получения группы R¹ формулы -CH₂OH, –CH₂OCH₃, –CH₂OCH₂CH₃, или –CH₂OCH₂CH₂CH₃.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6 алкенил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этенил (C₂), пропенил (C₃) или бутенил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидрокси. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этенил.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом (например, CF₃), алкоксиалкилом, циклоалкилом (например, циклопропил или циклобутил) или гидроксилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ выбран из группы, включающей трифторэтинил, циклопропилэтинил, циклобутилэтинил и пропинил, фторпропинил и хлорэтинил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклил и замещенный или незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным фенилом. В некоторых вариантах воплощения, фенильный заместитель дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, трифторалкил, алкокси, ацил, амино или амидо. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный фенилом, незамещенным или замещенным галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, тригалогеналкилом или ацилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным карбоциклилом. В некоторых вариантах воплощения, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пиридинилом или пиримидинилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тетразолилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероциклилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой пропинил или бутинил, замещенный гидроксилом или алкокси. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой пропинил или бутинил, замещенный группой метокси или этокси. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный хлором. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный трифторметилом.

В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C₃-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C₄-5 карбоциклил или замещенный или незамещенный C₅-6 карбоциклил. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил.

Группы , R2, R^3a, R^3b, R^4a и R^4b

Как в общем виде определено в настоящей заявке, R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил.

В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой галоген, например, фтор, хлор, бром или йод. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Например, в некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, R² представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном (например, бромом, хлором, фтором (то есть, с получением группы R² формулы -CH₂F, -CHF₂, -CF₃)), или -OR^A2. В некоторых вариантах воплощения, R^A2 представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, то есть, для получения группы R² формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -OCH₂CH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5 карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6 карбоциклил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой -OR^A2. В некоторых вариантах воплощения, R^A2 представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, R^A2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2 алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкил или замещенный или незамещенный C_5-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения, R^A2 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, то есть, с получением группы R² формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -OCH₂CH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой не-водородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой не-водородный заместитель в бета-конфигурации.

Как в общем виде определено в настоящей заявке, R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием оксо (=O) группы.

В некоторых вариантах воплощения, оба заместителя R^3a и R^3b представляют собой водород.

В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b объединены с образованием оксо (=O) группы.

В некоторых вариантах воплощения, R^3a представляет собой -OR^A3 и R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, где R^3a представляет собой -OR^A3, R^3a представлен в альфа- или бета-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, где R^3a представляет собой -OR^A3, R^3a представлен в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, где R^3a представляет собой -OR^A3, R^3a представлен в бета-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, R^A3 представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, R^A3 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2 алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкил или замещенный или незамещенный C_5-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения, R^A3 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, то есть, с получением группы R^3a формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -OCH₂CH₂CH₃.

Как в общем виде определено в настоящей заявке, R^4a и R^4b в каждом случае независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил или галоген, при условии, что если между C₅ и C₆ представляет собой простую связь, тогда водород в положении C₅ и заместитель R^4a, каждый независимо, представлен в альфа- или бета-конфигурации и R^4b отсутствует.

В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь, по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь, по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C₃-4алкил, замещенный или незамещенный C₄-5алкил или замещенный или незамещенный C₅-6алкил. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь, по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой C1 алкил, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь, по меньшей мере один из R^4a и R^4b представляет собой галоген, например, фтор.

В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь, и оба R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь и оба R^4a и R^4b независимо представляют собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкил или замещенный или незамещенный C_5-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь и оба R^4a и R^4b независимо представляют собой C¹ алкил, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой простую связь, и оба R^4a и R^4b представляют собой галоген, например, фтор.

В некоторых вариантах воплощения, где представляет собой простую связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, где представляет собой простую связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель в бета-конфигурации.

В некоторых вариантах воплощения, представляет собой двойную связь, и R^4a представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой двойную связь, и R^4a представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкил или замещенный или незамещенный C_5-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой двойную связь, и R^4a представляет собой C¹ алкил, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, представляет собой двойную связь, и R^4a представляет собой галоген, например, фтор.

Группы R⁵, R⁶ и R⁷

Как в общем виде определено в настоящей заявке, каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, -SR^GA, -S(O)R^GA, например,-S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил.

Кроме того, как в общем виде определено в настоящей заявке, R^GA в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу, если присоединен к кислороду, азот-защитную группу, если присоединен к азоту, или две группы R^GA взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца. В некоторых вариантах воплощения, R^GA в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C₃-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкил или замещенный или незамещенный C₅-6алкил), замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R^GA в каждом случае представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный фенил.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере два из R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, все из R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород с получением незамещенного пиразолила.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой не-водородный заместитель. В контексте настоящей заявки, R⁵, R⁶ и R⁷ “не-водородный заместитель” означает, что R⁵, R⁶ и R⁷ не могут представлять собой водород, но имеют любое значение, выбранное из галогена, -NO₂, -CN, -CF₃, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -SR^GA, -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂ или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA; замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного C_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного C_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного C_3-6 карбоциклила или замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклила.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой галоген, например, фтор, бром, йод или хлор. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой галоген. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой галоген, например, фтор, бром, йод или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой галоген, например, фтор, бром, йод или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой галоген, например, фтор, бром, йод или хлор.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -NO₂.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -CN. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -CN. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -CN. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -CN. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -CN.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OR^GA, например, где R^GA представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OR^GA, например, -OH, -OCH₃ или -OCF₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -OR^GA, например, -OH, -OCH₃ или -OCF₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -OR^GA. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -OR^GA, например, -OH, -OCH₃ или -OCF₃.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)₂, например, где R^GA представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA или -C(=O)N(R^GA)₂, например, где R^GA представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃ или -C(=O)CH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃ или -C(=O)CH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃ или -C(=O)CH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃ или -C(=O)CH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃ или -C(=O)OCH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃ или -C(=O)OCH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃ или -C(=O)OCH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃ или -C(=O)OCH₂CH₃. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃ или -C(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃ или -C(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃ или -C(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃ или -C(=O)N(CH₃)₂.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA или, -OC(=O)N(R^GA)₂, например, где R^GA представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)R^GA, -N(R^GA)C(=O)OR^GA или -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, где R^GA представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH₃. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH₃. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -SR^GA, -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂ или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, где R^GA представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил (например, -CH₃ или -CF₃), замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -SR^GA, например, -SCH₃ или -S-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -S(O)R^GA, например,-S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃ или -S(=O)-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -SR^GA, например, -SCH₃, -SCF₃; -S(O)R^GA, например,-S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃; -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -SR^GA, например, -SCH₃, -SCF₃; -S(O)R^GA, например,-S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃; -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -SR^GA, например, -SCH₃, -SCF₃; -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃; -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -S(=O)₂OR^GA. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -S(=O)₂OR^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂OАрил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -S(=O)₂OR^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂OАрил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -S(=O)₂OR^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃ или -S(=O)₂OАрил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил.

В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -OS(=O)₂R^GA. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -OS(=O)₂R^GA, например, -OS(=O)₂CH₃, -OS(=O)₂CF₃ или -OS(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -OS(=O)₂R^GA, например, -OS(=O)₂CH₃, -OS(=O)₂CF₃ или -OS(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -OS(=O)₂R^GA, например, -OS(=O)₂CH₃, -OS(=O)₂CF₃ или -OS(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -S(=O)₂N(R^GA)₂. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -S(=O)₂N(R^GA)₂, например, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂NHCF₃ или -S(=O)₂-NH-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -S(=O)₂N(R^GA)₂, например, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂NHCF₃ или -S(=O)₂-NH-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -S(=O)₂N(R^GA)₂, например, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂NHCF₃ или -S(=O)₂-NH-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой -N(R^GA)S(=O)₂R^GA. В некоторых вариантах воплощения, R⁵ представляет собой -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CF₃ или -NHS(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁶ представляет собой -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CF₃ или -NHS(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В некоторых вариантах воплощения, R⁷ представляет собой -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CF₃ или -NHS(=O)₂-Арил, где Арил представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкил или замещенный или незамещенный C_5-6 алкил. Типичные C_1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C1), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂) и C_1-6 алкил, замещенный алкокси-группами (например, -CH₂CH₃ и -CH₂CH₂CH₃). В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный C_1-6 алкил, например, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой галогеналкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкенил или замещенный или незамещенный C₅-6алкенил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой этенил (C₂), пропенил (C₃) или бутенил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидрокси.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4 алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5 алкинил или замещенный или незамещенный C₅-6алкинил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом (например, CF₃), алкоксиалкилом, циклоалкилом (например, циклопропилом или циклобутилом) или гидроксилом.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5 карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6 карбоциклил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃).

Типичные комбинации R⁵, R⁶ и R⁷ в качестве не-водородных заместителей рассмотрены в настоящей заявке.

Например, в некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолил формулы представляет собой моно-замещенное пиразолильное кольцо формулы:

где R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляют собой не-водородные заместители, определенные в настоящей заявке.

В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолил формулы

представляет собой ди-замещенное пиразолильное кольцо формулы:

представляет собой три-замещенное пиразолильное кольцо, где R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, представляют собой не-водородные заместители, определенные в настоящей заявке.

Различные комбинации определенных вариантов воплощения

Далее рассматриваются различные комбинации определенных вариантов воплощения.

Например, в некоторых вариантах воплощения, где R² представляет собой водород или не-водородный альфа-заместитель, представлен стероид формулы (I-A1), (I-B1) или (I-C1):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b объединены с образованием группы =O (оксо). В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B содержит C5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой водород, фтор, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит C5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит C5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит C5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой фтор. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит C5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель, и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения, где R² представляет собой водород или не-водородный бета-заместитель, обеспечивается стероид формулы (I-A2), (I-B2) или (I-C2):

(I-A2), (I-B2),

или (I-C2),

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b объединены с образованием группы =O (оксо). В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой водород, фтор, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой фтор. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель, и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения, где R^3a представляет собой водород или не-водородный альфа-заместитель и R^3b представляет собой водород, обеспечивается стероид формулы (I-A3), (I-B3) или (I-C₃):

(I-A3), (I-B3),

или (I-C₃),

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой не-водородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой не-водородный заместитель в бета-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой водород, фтор, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой фтор. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения, где R^3a представляет собой водород или не-водородный бета-заместитель и R^3b представляет собой водород, обеспечивается стероид формулы (I-A4), (I-B4) или (I-C4):

(I-A4), (I-B4),

или (I-C4),

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой не-водородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой не-водородный заместитель в бета-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой водород, фтор, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой фтор. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения, где R^3a и R^3b объединены с образованием оксо-группы, обеспечивается стероид формулы (I-A5), (I-B5) или (I-C5):

(I-A5), (I-B5),

или (I-C5),

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой не-водородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой не-водородный заместитель в бета-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой водород, фтор, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, оба R^4a и R^4b представляют собой фтор. В некоторых вариантах воплощения, где кольцо B не содержит С5-C6 двойную связь, R^4a представляет собой не-водородный заместитель и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения, C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения, где R^4a представляет собой не-водородный заместитель, обеспечивается стероид формулы (I-A6) или (I-B6):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах воплощения, R² представляет собой не-водородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения R² представляет собой не-водородный заместитель в бета-конфигурации. В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, R^3a и R^3b объединены с образованием группы =O (оксо). В некоторых вариантах воплощения R^4a представляет собой фтор, -CH₃ или -CF₃ и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R^4b представляет собой фтор, -CH₃ или -CF₃ и R^4a представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения оба R^4a и R^4b представляют собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах воплощения оба R^4a и R^4b представляют собой фтор. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах воплощения, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₃ или замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой моно-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой ди-замещенный пиразолил. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере один из R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂ или галоген, где R^GA представляет собой замещенный или незамещенный C_1-2 алкил (например, -CH₃, -CF₃). В некоторых вариантах воплощения C21-пиразолильное кольцо представляет собой незамещенный пиразолил, где каждый из R⁵, R⁶ и R⁷ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения стероид формулы (I) выбран из группы, включающей:

и их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах воплощения, стероид формулы (I) выбран из группы, включающей:

и их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению (также называемое как “активный ингредиент”) и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь этим, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, внутрикожное введение, интратекальное введение, подкожное (SC) введение, внутривенное (IV) введение, внутримышечное (IM) введение и интраназальное введение.

Обычно соединения, представленные в настоящей заявке, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения обычно будет определяться врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, включая подвергаемое лечению состояние, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и подобное.

При использовании для предотвращения возникновения ЦНС-расстройства, соединения, представленные в настоящей заявке, следует вводить субъекту, имеющему риск развития состояния, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при уровне доз, описанном выше. Субъекты с риском развития конкретного состояния обычно включают тех, которые имеют семейный анамнез состояния, или тех, которые были идентифицированы путем генетического тестирования или скрининга как особенно восприимчивые к развитию состояния.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, также можно вводить в течение длительного времени (“длительное введение”). Длительное введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т. д., или может продолжаться бесконечно, например, в течение оставшегося периода жизни субъекта. В некоторых вариантах воплощения длительное введение требуется, чтобы обеспечить постоянный уровень соединения в крови, например, в терапевтическом окне в течение длительного периода времени.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, кроме того, могут доставляться с использованием различных способов дозирования. Например, в некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция может быть представлена в виде болюса, например, для повышения концентрации соединения в крови на эффективном уровне. Размещение болюсной дозы зависит от желаемых системных уровней активного ингредиента по всему организму, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза дает возможность медленного высвобождения активного ингредиента, в то время как болюс, доставляемый непосредственно в вену (например, через капельницу), дает возможность намного более быстрой доставки, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови на эффективном уровне. В других вариантах воплощения фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, при помощи капельницы, чтобы обеспечить поддержание стабильной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в других вариантах воплощения, фармацевтическую композицию можно вводить сначала в виде болюсной дозы, с последующей непрерывной инфузией.

Композиции для перорального введения могут принимать форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий или сыпучих порошков. Гораздо чаще, однако, композиции представляют в стандартных лекарственных формах, что способствует точному дозированию. Термин “стандартные лекарственные формы” относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных доз для человека и других млекопитающих субъектов, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно представляет собой компонент, содержащийся в меньших количествах (от около 0,1 до около 50% масс., или предпочтительно от около 1 до около 40% масс.), а остальное количество составляют различные растворители или эксципиенты и вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе, полезные для получения требуемой лекарственной формы.

При пероральном введении одна-пять и особенно две-четыре, и типично три пероральных дозы в день представляют собой типичные схемы введения. С использованием этих схем введения каждая доза обеспечивает от около 0,01 до около 20 мг/кг соединения, представленного в настоящей заявке, при этом предпочтительные дозы, каждая обеспечивают от около 0,1 до около 10 мг/кг, и особенно от около 1 до около 5 мг/кг.

Трансдермальные дозы обычно выбирают так, чтобы обеспечить подобные или более низкие уровни в крови, чем те, которые достигаются с использованием доз, вводимых путем инъекции, обычно в количестве от около 0,01 до около 20% масс., предпочтительно от около 0,1 до около 20% масс., предпочтительно от около 0,1 до около 10% масс., и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% масс.

Уровни доз, вводимых путем инъекции, составляют от около 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все на период времени от около 1 до около 120 часов, и особенно от 24 до 96 часов. Обеспечивающий предварительную нагрузку болюс от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или больше также можно вводить для достижения адекватных стационарных уровней концентрации. Максимальная общая доза не должна превышать около 2 г/день для пациента, представляющего собой человека с массой тела 40-80 кг.

Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или не-водный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими веществами, красителями, отдушками и подобными веществами. Твердые формы могут включать, например, любые из следующих ингредиентов или соединения подобной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, обеспечивающее скольжение, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или отдушка, такая как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.

Основой композиций для инъекций типично является стерильный физиологический раствор для инъекций или фосфатно-буферный солевой раствор или другие эксципиенты для инъекций, известные в данной области. Также как и в описанных выше композициях, активное соединение в таких композициях типично представляет собой компонент, присутствующий в меньшем количестве, часто от около 0,05 до 10% масс., при этом остальное количество составляют для эксципиент для инъекций и подобные вещества.

Трансдермальные композиции типично формулируют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ингредиенты). Когда композиции формулируют в виде мази, активные ингредиенты типично объединяют либо с парафиновой, либо с водосмешиваемой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты можно сформулировать в виде крема, например, с использованием масло-в-воде основы для крема. Такие трансдермальные композиции хорошо известны из уровня техники и обычно включают дополнительные ингредиенты для повышения стабильности при пенетрации через кожу активных ингредиентов или Композиции. Все такие известные трансдермальные композиции и ингредиенты включены в объем изобретения, представленного в настоящей заявке.

Соединения, представленные в настоящей заявке, также можно вводить с использованием трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение можно осуществить с использованием пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, типа твердой матрицы.

Описанные выше компоненты для перорально вводимых, для вводимых путем инъекции или местным путем композиций являются просто репрезентативными. Другие вещества, а также методы обработки и т.п. описаны в Части 8 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в формах пролонгированного высвобождения или из систем доставки с пролонгированным высвобождением лекарственного средства. Описание репрезентативных веществ для пролонгированного высвобождения можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям соединения по настоящему изобретению. В одном варианте воплощения, композиция содержит воду. В другом варианте воплощения, композиция содержит циклодекстриновое производное. Наиболее типичные циклодекстрины представляют собой α-, β- и γ- циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных глюкозных звеньев, соответственно, необязательно включающие один или несколько заместителей на связанных сахарных компонентах, которые включают, но не ограничиваются этим, метилированное, гидроксиалкилированное, ацилированное и сульфоалкилэфирное замещение. В некоторых вариантах воплощения, циклодекстрин представляет собой сульфоалкилэфир β-циклодекстрин, например, например, сульфобутилэфир β-циклодекстрин, также известный как Captisol®. См., например, U.S. 5376645. В некоторых вариантах воплощения, композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин (например, 10-50% в воде).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Кислота, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой такую. Которая образует нетоксичную кислотно-аддитивную соль, то есть, соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидройодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и подобные.

Следующие примеры композиций иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции, которые можно получить в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается представленными ниже фармацевтическими композициями.

Иллюстративная композиция 1 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.

Иллюстративная композиция 2 - Капсулы: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем примерно в 1:1 массовом отношении. Смесью заполняют 250 мг капсулы (125 мг активного соединения на капсулу).

Иллюстративная композиция 3 - Жидкость: Соединение по настоящему изобретению (125 мг) можно смешать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг) и полученную смесь можно перемешать, пропустить через No. 10 меш U.S. сито и затем смешать с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), отдушку и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем можно добавить достаточное количество воды для получения общего объема 5 мл.

Иллюстративная композиция 4 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения) в таблетировочном прессе.

Иллюстративная композиция 5 - Инъекция: Соединение по настоящему изобретению можно растворить или суспендировать в забуференной стерильной солевой водной среде для инъекций до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Иллюстративная композиция 6 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 90-150 мг таблетки (30-50 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.

Иллюстративная композиция 7 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 30-90 мг таблетки (10-30 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.

Иллюстративная композиция 8 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 0,3-30 мг таблетки (0,1-10 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.

Иллюстративная композиция 9 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 150-240 мг таблетки (50-80 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.

Иллюстративная композиция 10 - Таблетки: Соединение по настоящему изобретению можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим примерно в 1:2 массовом отношении. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формируют в 270-450 мг таблетки (90-150 мг активного соединения на таблетку) в таблетировочном прессе.

Способы применения и лечения

Как в целом описано в настоящей заявке, настоящее изобретение направлено на C21-замещенные нейроактивные стероиды предназначенные, например, для действия в качестве модуляторов ГАМК. В некоторых вариантах воплощения, так соединения предусматриваются как полезные в качестве терапевтических средств для индукции анестезии и/или седативного эффекта у субъекта. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения такие соединения предусматриваются как полезные в качестве терапевтических средств для лечения расстройства, связанного с ЦНС (например, расстройство сна, аффективное расстройство, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или когнитивной способности, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройства аутистического спектра, боль, травматическое поражение головного мозга, сосудистое заболевание, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами и/или абстинентный синдром отмены или шум в ушах) у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъект с синдромом Ретта, синдромом фрагильной X-хромосомы или синдромом Эйнджелмена).

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ индукции седативного эффекта и/или анестезии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или содержащей его композиции. В некоторых вариантах воплощения, соединение вводят путем внутривенного введения.

Более ранние исследования (см., например, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) продемонстрировали, что некоторые 3α-гидроксилированные стероиды на порядки более сильные в качестве модуляторов комплекса ГАМК рецепторов (ГРК) по сравнению с другими, которые были описаны (см., например, Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska et al. и Harrison et al. раскрывают, что 3α-гидроксилированные-5-восстановленные стероиды могут только иметь намного более низкие уровни эффективности. In vitro и in vivo экспериментальные данные продемонстрировали, что высокая эффективность этих стероидов делает их терапевтически полезными в модуляции возбудимости головного мозга через ГРК (см., например, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)).

Различные синтетические стероиды также были получены в качестве нейроактивных стероидов. См., например, Патент США № 5232917, который раскрывает нейроактивные стероидные соединения, полезные для лечения стресса, состояния тревоги, бессонницы, эпилепсии и аффективных расстройств, которые можно лечить ГРК-активными средствами, такие как депрессия, терапевтически благоприятным образом. Кроме того, ранее было продемонстрировано, что эти стероиды взаимодействуют на уникальном сайте на ГРК, который отличен от других известных сайтов взаимодействия (например, барбитураты, бензодиазепины и ГАМК), где ранее были выявлены терапевтически благоприятные эффекты на стресс, состояние тревоги, сон, аффективные расстройства и эпилепсию (см., например, Gee, K.W. and Yamamura, H.I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders,” in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs,” in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; и Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Эти соединения являются желательными, поскольку обладают длительностью действия, эффективностью и пероральной активностью (наряду с другими формами введения).

Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, в основном, предназначены для модуляции ГАМК функции и, соответственно, для действия в качестве нейроактивных стероидов для лечения и профилактики связанных с ЦНС состояний у субъекта. Модуляция в контексте настоящей заявки относится к ингибированию или потенциированию функции ГАМК рецептора. Соответственно, соединения и фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно использовать в качестве терапевтических средств для профилактики и/или лечения ЦНС состояний у млекопитающих, включая человека и отличных от человека млекопитающих. Таким образом, и как было указано выше, настоящее изобретение включает в свой объем и распространяется на описанные способы лечения, а также на соединения для таких способов и на применение таких соединений для получения лекарственных средств, полезных для таких способов.

Типичные ЦНС состояния, связанные с ГАМК-модуляцией, включают, но не ограничиваются этим, расстройства сна [например, бессонница], аффективные расстройства [например, депрессия, дистимическое расстройство (например, легкая степень депрессии), биполярное расстройство (например, I и/или II), состояния тревоги (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, пост-травматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрения, шизоаффективное расстройство], судорожные синдромы [например, эпилепсия (например, эпилептическое состояние (SE)), судорожные припадки], нарушения памяти и/или познавательной способности [например, нарушения внимания (например, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD)), деменция (например, Деменция альцгеймеровского типа, Деменция с тельцами Леви, деменция сосудистого типа], двигательные расстройства [например, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутистического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенетические причины аутизма, такие как синаптопатические, например, синдром Ретта, синдром фрагильной X-хромосомы, синдром Эйнджелмена], боль [например, невропатическая боль, связанные с травмами болевые синдромы, острая боль, хроническая боль], травматическое поражение головного мозга (TBI), сосудистые заболевания [например, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемия, сосудистая патология], злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами и/или абстинентные синдромы отмены [например, пристрастие к опиатам, кокаину и/или алкоголю] и шум в ушах.

Еще в одном аспекте обеспечивается комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного средства. Соединения, представленные в настоящей заявке, можно вводить в виде отдельного активного вещества, или их можно вводить в комбинации с другими веществами. Введение в комбинации можно осуществить любым способом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.

В другом аспекте обеспечивается способ лечения или профилактики возбудимости головного мозга у субъекта, подверженного или страдающего от состояния, связанного с возбудимостью головного мозга, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения или профилактики стресса или состояния тревоги у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или содержащей его композиции.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ облегчения или профилактики судорожной активности у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или содержащей его композиции.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ индукции сна и поддержания по существу уровня REM сна, присутствующего в нормальном сне, где не вызывается существенное повторение симптомов бессонницы, включающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ облегчения или профилактики ПМС или ПРД у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения или профилактики аффективных расстройств у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах воплощения аффективное расстройство представляет собой депрессию.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ индукции анестезии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ улучшения познавательной способности или лечения нарушения памяти путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах воплощения, расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах воплощения, расстройство представляет собой синдром Ретта.

Еще в одном аспекте обеспечивается способ лечения нарушений внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах воплощения, нарушение внимания представляет собой ADHD.

В некоторых вариантах воплощения соединение вводят субъекту в течение длительного времени. В некоторых вариантах воплощения, соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Анестезия/Седативный эффект

Анестезия представляет собой фармакологически индуцированное и обратимое состояние амнезии, аналгезии, потери чувствительности, потери рефлексов скелетных мышц, пониженной ответной реакции на стресс, или все это одновременно. Эти эффекты могут достигаться с использованием одного лекарственного средства, которое само обеспечивает правильную комбинацию эффектов, или иногда с использованием комбинации лекарственных средств (например, снотворных, седативных, паралитических, анальгетических) для достижения очень специфических комбинаций результатов. Анестезия позволяет пациентам подвергаться операциям и другим процедурам без дистресса и боли, которые бы они иначе испытывали.

Седативный эффект представляет собой уменьшение раздражимости или возбудимости путем введения фармакологического средства, обычно для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.

Седативный эффект и аналгезия включают продолжительность состояний сознания от минимального седативного эффекта (анксиолизис) до общей анестезии.

Минимальный седативный эффект также известен как анксиолизис. Минимальный седативный эффект представляет собой лекарственно-индуцированное состояние, при котором пациент отвечает нормально на вербальные комманды. Когнитивная функция и координация могут быть понижены. Дыхательная и сердечно-сосудистая функции типично не затрагиваются.

Умеренный седативный эффект/аналгезия (седация при сохраненном сознании) представляет собой лекарственно-индуцированное подавление сознания, при котором пациент отвечает целенаправленно на вербальную комманд, либо просто, либо вместе с легкой тактильной стимуляцией. Никаких вмешательств обычно не требуется для поддержания дыхания патента. Самопроизвольное дыхание типично является адекватным. Сердечно-сосудистая функция обычно сохраняется.

Глубокий седативный эффект/аналгезия представляет собой лекарственно-индуцированное подавление сознания, при котором пациент не может легко пробуждаться, но отвечает целенаправленно (не рефлекс отдергивания от болезненного стимула) после повторной или болезненной стимуляции. Независимая дыхательная функция может ухудшаться, и пациенту может потребоваться помощь для поддержания дыхания патента. Самопроизвольное дыхание может быть неадекватным. Сердечно-сосудистая функция обычно сохраняется.

Общая анестезия представляет собой лекарственно-индуцированную потерю сознания, при которой пациент не пробуждается даже в ответ на болезненные стимулы. Способность поддержания независимой дыхательной функции часто нарушается, и часто требуется помощь для поддержания дыхания патента. Может потребоваться вентиляция легких при положительном давлении в дыхательных путях из-за подавления самопроизвольного дыхания или лекарственно-индуцированного подавления нервно-мышечной функции. Сердечно-сосудистая функция может ухудшаться.

Седация в отделении интенсивной терапии (ICU) позволяет подавлять ощущение пациентами окружающей обстановки и ослаблять их ответ на внешние стимулы. Она может играть роль в уходе за критически больным пациентом и охватывает широкий спектр контроля симптомов, который варьируется у разных пациентов и у разных индивидуумов в ходе их заболевания. Тяжелый седативный эффект в интенсивной терапии используют для того, чтобы способствовать переносимости пациентами эндотрахеальной трубки, и для синхронизации аппарата искусственной вентиляции легких, часто с нервно-мышечными блокаторами.

В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения седативный эффект (например, длительный седативный эффект, непрерывный седативный эффект) индуцируют и поддерживают в ICU в течение продолжительного периода времени (например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца). Средства, вызывающие длительный седативный эффект, могут иметь длительную продолжительность действия. Седативные средства в ICU могут иметь короткий период полувыведения.

Процедурная седация и аналгезия, также называемые как седация при сохраненном сознании, представляют собой метод введения седативных средств или диссоциативных средств с анальгетиками или без анальгетиков для индукции состояния, которое позволяет субъекту переносить неприятные процедуры, поддерживая при этом кардиореспираторную функцию.

Тревожные расстройства

Тревожное расстройство представляет собой общий термин, охватывающий несколько различных форм аномального и патологического страха и состояния тревоги. Существующие психиатрические диагностические критерии распознают широкий ряд тревожных расстройств.

Генерализованное тревожное расстройство представляет собой общее хроническое расстройство, характеризующееся длительным состоянием тревоги, которое не сфокусировано на каком-либо объекте или ситуации. Субъекты, страдающие от генерализованного состояния тревоги, испытывают неспецифический постоянный страх и беспокойство и чрезмерно беспокоятся по поводу текущих каждодневных дел. Генерализованное тревожное расстройство представляет собой наиболее распространенное тревожное расстройство, поражающее пожилых людей.

При паническом расстройстве субъект страдает от кратких приступов сильного страха и опасения, часто выраженных дрожанием, лихорадкой, состоянием спутанности, головокружением, тошнотой, затрудненностью дыхания. Эти панические приступы, определяемые APA как страх или дискомфорт, которые резко возникают и достигают пика в течение менее десяти минут, могут длиться в течение нескольких часов и могут вызываться стрессом, страхом или даже физическими нагрузками; хотя точная причина не всегда очевидна. Помимо повторяющихся неожиданных панических приступов, диагноз панического расстройства также требует, чтобы указанные приступы имели хронические последствия: либо беспокойство по поводу потенциальной подоплеки этих приступов, постоянный страх будущих приступов или существенные изменения в поведении, связанном с приступами. Соответственно, субъекты, страдающие от панического расстройства, испытывают симптомы даже во время, не относящееся к конкретным паническим эпизодам. Часто субъекты, страдающие паническим расстройством, замечают нормальные изменения сердцебиения, и это приводит к тому, что они считают, что что-то не в порядке с сердцем, или почти на грани следующего панического приступа. В некоторых случаях, при панических приступах возникает усиленное ощущение (соматосенсорная амплификация) функционирования организма, где любое ощущаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное угрожающее жизни заболевание (т.е. чрезмерная ипохондрия).

Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, преимущественно характеризующегося повторяющимися навязчивыми состояниями (тревога, постоянные и навязчивые мысли или образы) и импульсивными желаниями (побуждения совершить специфические акты или ритуалы). OCD паттерн мышления может быть связан с нерациональными понятиями, поскольку он включает веру в причинную взаимосвязь, которая, в реальности, не существует. Часто такой процесс является абсолютно нелогичным; например, импульсивное желание совершить прогулку в определенном паттерне может быть использовано для заглушения навязчивой идеи о грозящей опасности. И во многих случаях импульсивное желание совершенно необъяснимо, это просто побуждение совершить ритуал, инициируемое болезненной возбудимостью нервной системы. В редких случаях, субъекты, страдающие OCD, могут только испытывать навязчивые идеи, без каких-либо выраженных импульсивных желаний; гораздо меньшее число страдающих этим расстройством субъектов испытывают только импульсивные желания.

Отдельная самая большая категория тревожных расстройств - это фобии, которая включает все случаи, в которых страх и состояние тревоги вызываются специфическим стимулом или ситуацией. Субъекты, страдающие этим расстройством, типично предчувствуют ужасные последствия от встречи с объектом их страха, который может представлять собой любой объект от животного до определенной локализации до физиологической жидкости.

Пост-травматическое стрессовое расстройство или PTSD представляет собой тревожное расстройство, которое является результатом пережитой травмы. Пост-травматический стресс может быть результатом чрезвычайной ситуации, такой как боевая ситуация, насилие, ситуации с заложниками или даже серьезный несчастный случай. Оно также может быть результатом длительного (хронического) воздействия тяжелого стресса или, например, может быть у солдат, которые выдержали отдельные сражения, но не могут справиться с постоянной болевой ситуацией. Типичные симптомы включают непроизвольные прокручивания в памяти произошедшего, замкнутое поведение и депрессию.

Нейродегенеративные заболевания и расстройства

Термин “нейродегенеративное заболевание” включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессивной потерей структуры или функции нейронов или гибелью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера (включая сопутствующие симптомы легкого, умеренного или тяжелого когнитивного нарушения); амиотрофический боковой склероз (ALS); гипоксические и ишемические поражения; атаксию и судороги (в том числе для лечения и профилактики судорожных припадков, вызванных шизоаффективным расстройством или лекарственными средствами, используемыми для лечения шизофрении); легкую забывчивость; отек головного мозга; церебеллярную атаксию включая нейроакантоцитозный синдром Мак-Лауда (MLS); закрытую травму головы; кому; контузионные поражения (например, травма позвоночника и травма головы); деменции, включая мультиинфарктную деменцию и старческую деменцию; нарушения сознания; синдром Дауна; лекарственно-индуцированный или медикаментозно-индуцированный Паркинсонизм (такой как нейролептически-индуцированная острая акатизия, острая дистония, Паркинсонизм или поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром или медикаментозно-индуцированный постуральный тремор); эпилепсию; синдром фрагильной X-хромосомы; синдром Жилль де ла Туретта; травму головы; ухудшение и потерю слуха; болезнь Гентингтона; синдром Леннокса; леводопа-индуцированную дискинезию; умственную отсталость; двигательные расстройства, включая акинезии и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, полисистемную атрофию, комплекс Паркинсонизм-ALS деменция, болезнь Паркинсона, постэнцефалический паркинсонизм и прогрессивный супрануклеарный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спазматичностью или слабостью, включая хорею (такую как доброкачественная наследственная хорея, лекарственно-индуцированная хорея, гемибаллизм, болезнь Гентингтона, нейроакантоцитоз, хорея Сиденхэма и симптоматическая хорея), дискинезию (включая тики, такие как комплексные тики, простые тики и симптоматические тики), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный циклоклонус), тремор (такой как тремор покоя, постуральный тремор и интенционный тремор) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонический писчий спазм, гемиплегическую дистонию, пароксимальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию и спазматическую дисфонию и кривошею); нейрональное поражение, включая поражение зрения, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна; нейротоксичное поражение, являющееся последствием острого нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболического инсульта, геморрагического о инсульта, церебральной ишемии, церебрального вазоспазма, гипогликемии, амнезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии и остановки сердца; болезнь Паркинсона; судорожный припадок; эпилептический статус; острое нарушение мозгового кровообращения; шум в ушах; тубулярный склероз и нейродегенерацию, вызванную вирусной инфекцией (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничиваются этим, нейротоксичное поражение, которое является результатом церебрального инсульта я, тромбоэмболического инсульта, геморрагического инсульта, церебральной ишемии, церебрального вазоспазма, гипогликемии, амнезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии и остановки сердца. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или профилактику потери нейронной функции, что является характерным для нейродегенеративного расстройства.

Эпилепсия

Эпилепсия представляет собой расстройство головного мозга, характеризующееся повторяющимися судорожными припадками в течение долгого времени. Типы эпилепсии могут включать, но не ограничиваются этим, генерализованную эпилепсию, например, детскую абсанс-эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с большими судорожными припадками при пробуждении, синдром Уэста, синдром Леннокса-Гасто, парциальную эпилепсию, например, височную эпилепсию, лобнодолевую эпилепсию, доброкачественную фокальную эпилепсия у детей.

Эпилептическое состояние (SE)

Эпилептическое состояние (SE) может включать, например, судорожное эпилептическое состояние, например, раннее эпилептическое состояние, установившееся эпилептическое состояние, рефракторное эпилептическое состояние, суперрефракторное эпилептическое состояние; несудорожное эпилептическое состояние, например, генерализованное эпилептическое состояние, комплексное парциальное эпилептическое состояние; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожное эпилептическое состояние характеризуется присутствием судорожного состояния с эпилептическими припадками, и может включать раннее эпилептическое состояние, установившееся эпилептическое состояние, рефракторное эпилептическое состояние, суперрефракторное эпилептическое состояние. Раннее эпилептическое состояние лечат при помощи терапии первой линии. Установившееся эпилептическое состояние характеризуется состоянием эпилептических припадков, которые продолжаются, несмотря на лечение с использованием терапии первой линии, и применяют терапию второй линии. Рефракторное эпилептическое состояние характеризуется состоянием эпилептических припадков, которые продолжаются, не смотря на лечение с использованием терапии первой линии и терапии второй линии, обычно применяют общий анестетик. Суперрефракторное эпилептическое состояние характеризуется состоянием эпилептических припадков, которые продолжаются, не смотря на лечение с использованием терапии первой линии, терапии второй линии общего анестетика, в течение 24 часов или больше.

Несудорожное эпилептическое состояние могут включать, например, фокальное несудорожное эпилептическое состояние, например, комплексное парциальное несудорожное эпилептическое состояние, простое парциальное несудорожное эпилептическое состояние, слабовыраженное несудорожное эпилептическое состояние; генерализованное несудорожное эпилептическое состояние, например, позднее несудорожное абсанс-эпилептическое состояние, атипичное несудорожное абсанс-эпилептическое состояние или типичное несудорожное абсанс-эпилептическое состояние.

Композиции, описанные в настоящей заявке, также можно вводить в виде профилактики субъекту, имеющему ЦНС расстройство, например, травматическое поражение головного мозга, эпилептическое состояние, например, судорожное эпилептическое состояние, например, раннее эпилептическое состояние, установившееся эпилептическое состояние, рефракторное эпилептическое состояние, суперрефракторное эпилептическое состояние; несудорожное эпилептическое состояние, например, генерализованное эпилептическое состояние, комплексное парциальное эпилептическое состояние; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды; до возникновения судорожного припадка.

Судорожный припадок

Судорожный припадок представляет собой физические обнаружения или изменения в поведении, которые возникают после эпизода аномальной электрической активности в головном мозге. Термин “судорожный припадок” часто используется взаимозаменяемо с термином “судороги.” Судороги - это когда тело человека быстро и неконтролируемо сотрясается. При судорогах мышцы человека повторно сокращаются и релаксируют.

На основании типа поведения и активности головного мозга, судорожные припадки подразделяют на две широкие категории: генерализованные и парциальные (также называемые локальными или фокальными). Классификация типа судорожного припадка помогает врачам диагностировать, имеет или нет пациент эпилепсию.

Генерализованные судорожные припадки индуцируются электрическими импульсами через весь головной мозг, тогда как парциальные судорожные припадки индуцируются (по меньшей мере изначально) электрическими импульсами в относительно небольшой части головного мозга. Часть головного мозга, генерирующую судорожные припадки, иногда называют очагом.

Существует шесть типов генерализованных судорожных припадков. Наиболее распространенный и драматический и поэтому наиболее хорошо известный представляет собой генерализованные судороги, также называемые большим судорожным припадком. В этом типе судорожного припадка пациент теряет сознание и обычно испытывает состояние коллапса. После потери сознания следует общее окостенение тела (называемое "тонической" фазой судорожного припадка) в течение 30-60 секунд, затем сильное дергание ("клоническая" фаза) в течение 30-60 секунд, после которой пациент погружается в глубокий сон ("послеприпадочная" или послесудорожная фаза). При большом судорожном припадке могут возникать поражения и осложнения, такие как прикусывание языка и недержание мочи.

Абсанс-судорожные припадки вызывают короткую потерю сознания (только на несколько секунд) с незначительными или вообще без симптомов. Пациент, наиболее часто ребенок, типично прерывает активность и безучастно смотрит. Эти судорожные припадки начинаются и заканчиваются внезапно, и могут возникать несколько раз в день. Пациенты обычно не понимают, что у них судорожный припадок, за исключением того, что они могут осознавать "потерю времени".

Миоклонические судорожные припадки состоят из спорадических судорожных движений, обычно по обеим сторонам тела. Пациенты иногда описывают судорожные движения как краткие электрические шоки. Когда они являются сильными, эти судорожные припадки могут привести к тому, что субъект роняет или непроизвольно бросает предметы.

Клонические судорожные припадки представляют собой повторяющиеся ритмические судорожные движения, которые затрагивают обе стороны тела одновременно.

Тонические судорожные припадки характеризуются затвердеванием мышц.

Атонические судорожные припадки состоят из внезапной и общей потери мышечного тонуса, особенно в руках и ногах, что часто приводит к падению.

Судорожные припадки, описанные в настоящей заявке, могут включать эпилептические судорожные припадки; острые повторяющиеся судорожные припадки; кластерные судорожные припадки; непрерывные судороги; перемежающиеся судороги; продолжительные судорожные припадки; повторяющиеся судорожные припадки; имеющие эпилептический статус судорожные припадки, например, имеющее эпилептический статус рефракторное судорожное состояние, несудорожное эпилептическое состояние; рефракторные судорожные припадки; миоклонические судороги; тонические судороги; тонические-клонические судороги; простые парциальные судороги; комплексные парциальные судороги; вторичные генерализованные судорожные припадки; атипичные абсанс-судорожные состояния; абсанс-судорожные состояния; атонические судороги; доброкачественную роландическую эпилепсию; фебрильные судороги; эмоциональные судороги; фокальные судороги; эпилептические припадки смеха; генерализованный судорожный приступ; младенческие судороги; джексоновскую эпилепсию; массивные билатеральные миоклонические судороги; мультифокальные судороги; младенческие судороги; ночные судороги; эпилепсию затылочной доли; пост-травматические судорожные припадки; слабовыраженные судороги; доброкачественную детскую эпилепсию с пиками на ЭЭГ в центрально-височной области; зрительные рефлекторные эпилептические припадки; или спровоцированные судорожные припадки.

Примеры

Для более полного понимания изобретения, описанного в настоящей заявке, ниже представлены следующие примеры. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, предназначены для иллюстрирации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных в настоящей заявке, и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие их объем.

Материалы и методы

Соединения, представленные в настоящей заявке, можно получить из легко доступных исходных веществ с использованием следующие общих способов и процедур. Должно быть понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия способа (то есть температуры, времени реакций, мольные отношения взаимодействующих веществ, растворители, давление и т.п.), другие условия способа также можно использовать, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых взаимодействующих веществ или растворителя, но такие условия может определить специалист в данной области путем рутинной оптимизации.

Кроме того, как должно быть очевидно специалистам в данной области, может возникнуть необходимость использования традиционных защитных групп для предотвращения нежелательных реакций, которым могут подвергаться некоторые функциональные группы. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для введения и удаления защиты хорошо известны в данной области. Например, различные защитные группы и их введение и удаление описаны в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in OR^GAnic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и цитируемых в нем ссылочных документах.

Соединения, представленные в настоящей заявке, можно выделить и очистить с использованием известных стандартных процедур. Такие процедуры включают (но не ограничиваются этим) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, ВЭЖХ или сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC). Следующие схемы представлены детально, что касается получения репрезентативных пиразолов, которые описаны в настоящей заявке. Соединения, представленные в настоящей заявке, может получить специалист в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов. Типичные хиральные колонки, доступные для использования для разделения/очистки энантиомеров/диастереомеров, представленные в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, ChiralPak® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.

1H-ЯМР данные, представленные в настоящей заявке (например, для промежуточных соединений), могут быть частичным представлением ЯМР спектра соединения, например, соединения описанного в настоящей заявке. Например, представленные 1H ЯМР данные могут исключать область между δ (млн.д.) около 1 до около 2,5 млн.д. Копии полного 1H-ЯМР спектра для репрезентативных примеров распределены на Фигурах.

Иллюстративный общий способ для препаративной ВЭЖХ: Колонка: Waters RBridge prep 10 мкм C18, 19*250 мм. Подвижная фаза: ацетонитрил, вода (NH₄HCO₃) (30 л воды, 24 г NH₄HCO₃ , 30 мл NH₃.H₂O). Скорость потока: 25 мл/мин

Типичный общий способ для аналитической ВЭЖХ: Подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), B: ацетонитрил Градиент: 5%-95% B в течение 1,6 или 2 минуты. Скорость потока: 1,8 или 2 мл/мин; Колонка: XBridge C18, 4,6*50мм, 3,5 мкм при 45°C.

Процедуры синтеза

Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способами, описанными в литературе (Upasani et al., J. Med. Chem. 1997, 40:73-84; и Hogenkamp et al., J. Med. Chem. 1997, 40:61-72), и используя подходящие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, соединения, описанные в настоящей заявке, можно получить с использованием способов, показанных на общих Схемах 1-4, включающих нуклеофильное замещение 19-нор прегнанбромида нуклеофилом. В некоторых вариантах воплощения, нуклеофил взаимодействует с 19-нор прегнанбромидом в присутствии K₂CO₃ в THF.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Пример 1. Синтез SA и SA промежуточных соединений

Синтез соединения SA-B. Соединение SA (50 г, 184 ммоль) и палладиевую чернь (2,5 г) в тетрагидрофуране (300 мл) и концентрированной бромистоводородной кислоте (1,0 мл) гидрировали под давлением водорода 10 атм. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Перекристаллизация из ацетона давала соединение SA-B (42,0 г, выход: 83,4%) в виде белого порошка.

1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 2,45-2,41 (м, 1H), 2,11-3,44 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,18-2,15 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,81-1,57 (м, 7H), 1,53-1,37 (м, 7H), 1,29-1,13 (м, 3H), 1,13-0,90 (м, 2H), 0,89 (с, 3H).

Синтез соединения SA-C. Раствор SA-B (42,0 г, 153,06 ммоль) в 600 мл безводного толуола добавляли по каплям к раствору метилалюминий бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксида (MAD) (459,19 ммоль, 3,0 экв., свежеприготовленный) в атмосфере NH₄ при -78°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C. Затем медленно по каплям добавляли 3,0 M раствор MeMgBr (153,06 мл, 459,19 ммоль) к вышеуказанной смеси в атмосфере NH₄ при -78°C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при этой температуре. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) указывала на завершение реакции. Затем к вышеуказанной смеси при -78°C медленно по каплям добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl. После завершения добавления смесь фильтровали, фильтровальную лепешку промывали при помощи EtOAc, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 3:1) с получением соединения SA-C (40,2 г, выход: 90,4%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 2,47-2,41 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,96-1,74 (м, 6H), 1,70-1,62 (м, 1H), 1,54-1,47 (м, 3H), 1,45-1,37 (м, 4H), 1,35-1,23 (м, 8H), 1,22-1,10 (м, 2H), 1,10-1,01 (м, 1H), 0,87 (с, 3H).

Синтез соединения SA-D. К раствору PPh3EtBr (204,52 г, 550,89 ммоль) в THF (500 мл) добавляли раствор t-BuOK (61,82 г, 550,89 ммоль) в THF (300 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C, затем добавляли по каплям соединение SA-C (40,0 г, 137,72 ммоль), растворенное в THF (300 мл), при 60°C. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали при помощи EtOAc (3*500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат от 50:1 до 10:1), с получением соединения SA-D (38,4 г, выход: 92%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,17-5,06 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 1H), 2,27-2,13 (м, 2H), 1,89-1,80 (м, 3H), 1,76-1,61 (м, 6H), 1,55-1,43 (м, 4H), 1,42-1,34 (м, 3H), 1,33-1,26 (м, 6H), 1,22-1,05 (м, 5H), 0,87 (с, 3H).

Синтез соединения SA-E. К раствору соединения SA-D (38,0 г, 125,62 ммоль) в безводном THF (800 мл) добавляли по каплям раствор BH3.Me₂S (126 мл, 1,26 моль) при охлаждении на бане со льдом. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре (14-20°C). ТСХ (петролейный эфир/этилацетат 3:1) указывала на завершение реакции. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 3,0 M водный раствор NaOH (400 мл) с последующим добавлением 30% водного раствора H₂O₂ (30%, 300 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре (14-20°C) и затем фильтровали, экстрагировали при помощи EtOAc (3*500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (43 г, неочищенный) в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SA-F. К раствору соединения SA-E (43,0 г, 134,16 ммоль) в дихлорметане (800 мл) при 0°C порциями добавляли PCC (53,8 г, 268,32 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (16-22°C) в течение 3 часов. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат 3:1) указывала на завершение реакции, затем реакционную смесь фильтровали, промывали при помощи DCM. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат от 50:1 до 8:1) с получением соединения SA-F (25,0 г, выход: 62,5%, за две стадии) в виде белого порошка. 1H ЯМР (SA-F): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,57-2,50 (м, 1H), 2,19-2,11 (м, 4H), 2,03-1,97 (м, 1H), 1,89-1,80 (м, 3H), 1,76-1,58 (м, 5H), 1,47-1,42 (м, 3H), 1,35-1,19 (м, 10H), 1,13-1,04 (м, 3H), 0,88-0,84 (м, 1H), 0,61 (с, 3H).

Синтез соединения SA. К раствору соединения SA-F (10 г, 31,4 ммоль) и водного раствора HBr (5 капель, 48% в воде) в 200 мл MeOH добавляли по каплям бром (5,52 г, 34,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 17°C в течение 1,5 часов. Полученный раствор гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ при 0°C и экстрагировали при помощи EtOAc (150 мл × 2). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи (PE:EA = от 15:1 до 6:1), с получением соединения SA (9,5 г, выход: 76,14%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: время удерживания 5,4 мин; m/z 379,0, 381,1, 396,1.

Пример 2. Синтез промежуточных соединений SB и SB

Синтез соединения SB-B и SB-C. Маленькие кусочки лития (7,63 г, 1,1 моль) добавляли в трехгорлую колбу к 2,7 л конденсированного аммиака при −70°C. Как только весь литий растворялся, голубой раствор нагревали до −50°C. Раствор 19-норандрост-4-ен-3,17-диона SB-A (1, 30 г, 110 ммоль) и t-BuOH (8,14 г, 110 ммоль) в 800 мл безводного тетрагидрофурана добавляли по каплям и перемешивали в течение 90 минут до тех пор, пока реакционная смесь не стала светло-желтой. Добавляли хлорид аммония (70 г) и избыток аммиака оставляли выпариваться. Остаток экстрагировали 0,5N раствором HCl (500 мл) и дихлорметаном (500 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением смеси соединений SB-B и SB-C (21 г, 70%), которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор соединений SB-B и SB-C (21 г, 76 ммоль) в 50 мл безводного дихлорметана добавляли к суспензии хлорхромата пиридиния (PCC) (32,8 г, 152 ммоль) в 450 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов к темно-коричневой реакционной смеси добавляли 2N раствор NaOH (500 мл) и перемешивали в течение еще 10 минут. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои промывали 2N раствором HCl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20:1 - 10:1) с получением указанного в заголовке соединения SB-C(16,8 г, 80%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР для SB-B (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 3,65 (т, 1H, 1H), 0,77 (с, 3H). 1H ЯМР для SB-C (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 0,88 (с, 3H).

Синтез соединения SB-D. К раствору соединения SB-C (16,8 г, 61,3 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли йод (1,54 г, 6,1 ммоль). После перемешивания при 60°C в течение 12 часов, растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (150 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на щелочном оксиде алюминия (петролейный эфир/этилацетат = 100:1) с получением соединения SB-D (14 г, 43,8 ммоль, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 3,18 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 0,85 (с, 3H).

Синтез соединения SB-E. К суспензии t-BuOK (7,36 г, 65,7 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C медленно добавляли этилтрифенилфосфонийбромид (26 г, 70 ммоль). После перемешивания при 60°C в течение 3 часов добавляли соединение SB-D (7 г, 21,9 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение еще 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в насыщенный хлорид аммония и экстрагировали при помощи EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SB-E (7,36 г, 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SB-F. Раствор неочищенного соединения SB-E (7,36 г, 21,9 ммоль) в THF (50 мл) подкисляли до pH=3 при помощи 1N водного раствора HCl. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 30:1 - 20:1) с получением соединения SB-F (4,8 г, 16,7 ммоль, 76% для двух стадий). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,12-5,10 (м, 1H), 0,77 (с, 3H).

Синтез соединения SB-G. К раствору MeMgBr (28 ммоль, 1M в THF) в THF (50 мл) при 0°C добавляли раствор соединения SB-F (4,8 г, 16,8 ммоль) в безводном THF (10 мл) через шприцевой насос в течение 30 минут. После перемешивания при 0°C в течение 5 часов реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили холодной водой со льдом и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Белый остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 20:1 - 10:1) с получением соединения SB-G (2,5 г, 8,28 ммоль, 49%; Rf = 0,35, петролейный эфир/этилацетат = 10:1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,05-5,03 (м, 1H), 1,21 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).

Синтез соединения SB-H. К раствору соединения SB-G (2 г, 6,62 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (20 мл; 1,0 M раствор в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно гасили 10% водным раствором NaOH (10 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (12 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа, смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SB-H (2 г, 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SB-I. К раствору неочищенного соединения SB-H (2 г, 6,62 ммоль) в 60 мл влажного дихлорметана (дихлорметан встряхивали с несколькими миллилитрами H₂O , затем отделяли от водного слоя) добавляли перйодинат Десса-Мартина (5,5 г, 13 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-5:1) с получением соединения SB-I (1 г, 3,14 ммоль, 47% для двух стадий) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 2,56 (т, 1H), 2,11 (с и м, 4H), 2,0 (дт, 1H), 1,8 (дм, 2H), 1,54 (м, 6H), 1,43 (м, 1H), 1,34 (м, 2H), 1,20 (м, 12H), 0,7 (м, 2H), 0,62 (с, 3H).

Синтез соединения SB. К раствору соединения SB-I (600 мг, 1,89 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 5 капель HBr (48%) с последующим добавлением брома (302 мг, 1,89 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь вливали в ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SB (600 мг).

Синтез соединения SB-J. Раствор соединения SB (600 мг, 1,5 ммоль) в 10 мл ацетона обрабатывали при помощи CF₃COOH (6,8 мл) и Et3N (9,5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 30 минут частями добавляли соль CF₃COONa (4,49 г, 33 ммоль) в течение 10 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-3:1) с получением соединения SB-J (300 мг, выход: 50% для двух стадий). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 4,23-4,13 (м, 2H), 2,48-2,44 (m), 0,64 (с, 3H).

Пример 3. Синтез соединения SA-V

Синтез соединения SA-K. Соединение SA-J (10 г, 36,7 ммоль) добавляли к 50 мл ацетилхлорида и 50 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 5 часов, упаривали в вакууме с получением соединения SA-K в виде белого твердого вещества (10 г, 87% выход), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,78 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 2,4 (2H, дд), 2,13 (с, 3H), 0,90 (с, 3H).

Синтез соединения SA-L. К раствору соединения SA-K (10 г, 31,8 ммоль) в 200 мл THF и 20 мл H₂O добавляли mCPBA (11 г, 63,6 ммоль) при 0°C, перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, реакционную смесь экстрагировали при помощи 500 мл EtOAc, промывали при помощи 100 мл насыщенного раствора Na₂SO₃, 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 100 мл насыщенного солевого раствора и упаривали в вакууме, затем очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением соединения SA-L-1 в виде белого твердого вещества (2,2 г, 24% выход) (элюировало первым) и соединения SA-L в виде белого твердого вещества (1,1 г, 12% выход) (элюировало вторым). SA-L-1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,92 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 0,95 (с, 3H). SA-L: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 6,25 (с, 1H), 4,28-4,25 (м, 1H), 0,93 (с, 3H).

Синтез соединения SA-M. К раствору соединения SA-L (2 г, 6,94 ммоль) в 50 мл EtOAc, добавляли Pd\C 200 мг. Реакционную смесь гидрировали в атмосфере H2 в течение 15 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме, затем очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 1:2) с получением соединения SA-M в виде белого твердого вещества (1,5 г, 75% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 3,97 (тд, 1H), 0,88 (с, 3H).

Синтез соединения SA-N. К раствору соединения SA-M (1 г, 3,4 ммоль) в 100 мл MeOH добавляли TsOH 50 мг, нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали при помощи 500 мл EtOAc, промывали при помощи 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃, 100 мл насыщенного солевого раствора и упаривали в вакууме с получением соединения SA-N в виде белого твердого вещества (1 г, 91% выход).

Синтез соединения SA-O. К раствору этилтрифенилфосфонийбромида (10,67 г, 28,84 ммоль) в 30 мл THF добавляли KOt-Bu (3,23 г, 28,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа. К смеси добавляли соединение SA-N (3,23 г, 9,6 ммоль), перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Реакционную смесь экстрагировали при помощи 500 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме, затем очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением соединения SA-O в виде белого твердого вещества (2 г, 62% выход). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD), δ (млн.д.) 5,15-5,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,15 (с, 3H), 1,67 (д, 3H), 0,95 (с, 3H).

Синтез соединения SA-P. К раствору соединения SA-O (0,5 г, 1,43 ммоль) в 10 мл DCM добавляли DAST 0,5 мл при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем гасили при помощи 5 мл насыщенного раствора NaHCO₃, экстрагировали при помощи 50 мл DCM, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме, очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 30:1) с получением соединения SA-P в виде белого твердого вещества 175 мг, 35% выход.

Синтез соединения SA-Q. К раствору соединения SA-P (350 мг, 1 ммоль) в 20 мл THF добавляли 2 M раствор HCl 2 мл, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили при помощи 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи 100 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме, затем очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением соединения SA-Q в виде белого твердого вещества (210 мг, 60% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 5,17-5,14 (м, 1H), 4,80-4,66 (м, 1H), 2,61-2,57 (м, 1H), 1,79 (д, 3H), 0,93 (с, 3H).

Синтез соединения SA-R. К перемешиваемому раствору триметилсульфониййодида (3,2 г, 16 ммоль) в 10 мл DMSO добавляли NaH (60%; 400 мг, 16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли по каплям суспензию соединения SA-Q (486 мг, 1,6 ммоль) в 5 мл DMSO. Через 15 часов реакционную смесь вливали в охлажденную льдом воду (100 мл) и экстрагировали при помощи 300 мл EtOAc, промывали 100 мл насыщенного солевого раствора и упаривали в вакууме, затем очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением соединения SA-R и его изомера в виде белого твердого вещества (290 мг, 58% выход).

Синтез соединения SA-S. К раствору соединения SA-R и его изомера (300 мг, 0,94 ммоль) в 10 мл THF добавляли LiAH4 (100 мг, 2,7 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили при помощи 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи 100 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме, затем очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением соединения SA-S в виде белого твердого вещества (140 мг, 48% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 5,15-5,12 (м, 1H), 4,72-4,60 (м, 1H), 1,70 (кажущийся д в границах м), 1,27 (кажущийся s в границах м), 0,92 (с, 3H).

Синтез соединения SA-T. К раствору соединения SA-S (100 мг, 0,3 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1 мл; 1,0 M раствор в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно гасили 10% водным раствором NaOH (1 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа смесь экстрагировали при помощи EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения SA-T в виде белого твердого вещества (100 мг, 91%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SA-U. К раствору соединения SA-T (100 мг, 0,29 ммоль) в 20 мл DCM добавляли PCC (190 мг, 0,87 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили при помощи 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи 100 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме, затем очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением соединения SA-U в виде белого твердого вещества (53 мг, 53% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 4,71-4,57 (м, 1H), 2,54(1H, т), 1,28 (кажущийся с в границах м), 0,58 (с, 3H).

Синтез соединения SA-V. К раствору соединения SA-U (40 мг, 0,11 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 2 капли HBr (48%) с последующим добавлением брома (150 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь вливали в ледяную воду, затем экстрагировали при помощи EtOAc (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SA-V в виде белого твердого вещества (40 мг, 80% выход). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 4. Синтез соединения SB-W

К перемешиваемому раствору йодида триметилсульфония (8,1 г, 36,9 ммоль) в 100 мл DMSO добавляли NaH (60%; 1,26 г, 31,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли по каплям суспензию соединения SB-F (2,2 г, 7,2 ммоль) в DMSO (20 мл). Смесь перемешивали в течение еще 2,5 часов, затем выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали диэтиловым эфиром эфиром (100 мл × 3). Объединенные эфирные слои затем промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта SB-S (2,2 г). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SB-T. Соединение SB-S (2,2 г, 7,3 ммоль) растворяли в безводном этаноле (250 мл) и добавляли Na (672 мг, 29,2 ммоль). Раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Этанол выпаривали и остаток растворяли в дихлорметане и промывали H₂O (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSО₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное целевое соединение очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-5:1) и концентрировали с получением соединения SB-T (1,8 г, 82%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,03-5,01 (м, 1H), 3,43 (кв, 2H), 3,13 (с, 2H), 0,80 (с, 3H).

Синтез соединения SB-U. К раствору соединения SB-T (1,8 г, 5,2 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (20 мл 1,0 M раствор в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно гасили 10% водным раствором NaOH (10 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (12 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SB-U (1,8 г, 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SB-V. К раствору неочищенного соединения SB-U (1,8 г, 5,2 ммоль), растворенного в 60 мл насыщенного водного раствора дихлорметана (дихлорметан встряхивали с несколькими миллилитрами H₂O, затем отделяли от водного слоя), добавляли перйодинат Десса-Мартина (4,4 г, 10,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-5:1) с получением соединения SB-V (1 г, 2,8 ммоль, 56% для двух стадий) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 3,52 (кв, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,54 (т, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,20 (т, 3H), 0,61 (с, 3H). ЖХМС: Время удерживания = 7,25 минут. m/z = 345,1 [M-17]+.

Синтез соединения SB-W. К раствору соединения SB-V (600 мг, 1,65 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 5 капель HBr (48%) с последующим добавления брома (264 мг, 1,65 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь вливали в ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SB-W (600 мг, 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Время удерживания = 7,25 минут. m/z = 463,1 [M+Na]+.

Пример 5. Синтез соединения SA-AA

Синтез соединения SA-X. К раствору EtMgBr (5 ммоль, 1M в THF) в THF (20 мл) при 0°C добавляли раствор соединения SA-W (858 мг, 3 ммоль) в безводном THF (5 мл) через шприцевой насос в течение 30 минут. После перемешивания при 0°C в течение 5 часов реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили холодной водой со льдом и экстрагировали при помощи EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Белый остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат= 20:1 - 10:1) с получением соединения SA-X (900 мг).

Синтез соединения SA-Y. К раствору соединения SA-X (200 мг, 0,66 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (2 мл 1,0 M раствора в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно гасили 10% водным раствором NaOH (1 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (1,2 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения SA-Y (260 мг, неочищенное). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SA-Z. К раствору соединения SA-Y (260 мг, неочищенное), растворенного в 10 мл дихлорметана, добавляли PCC (449 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором NaCl (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения SA-Z (15 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 2,49 (1H, т), 0,84 (т, 3H), 0,59 (с, 3H).

Синтез соединения SA-AA. К раствору соединения SA-Z (30 мг, 0,09 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 2 капли HBr (48%) с последующим добавлением брома (100 мг, 0,62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь вливали в ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения SA-AA (36 мг, неочищенное). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 6. Синтез соединения SA-JJ

Синтез соединения SA-DD и SA-EE. Смесь соединений SA-BB и SA-CC (5,0 г, 16,7 ммоль) растворяли в безводном метаноле (250 мл) и добавляли металлический Na (1,2 г, 50,0 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Метанол затем выпаривали и остаток растворяли в дихлорметане и промывали H₂O (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное целевое соединение очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-5:1) и концентрировали с получением смеси продуктов SA-DD и SA-EE (4,6 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

Синтез соединения SA-FF и SA-GG. К раствору смеси соединений SA-DD и SA-EE (4,6 г, 13,9 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавляли BH3.THF (1,0 M, 27,7 мл, 27,7 ммоль), раствор перемешивали при 25°C в течение ночи, затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл). Добавляли 2 M раствор NaOH (30 мл), с последующим добавлением 30% раствора H₂O₂ (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь неочищенных продуктов использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SA-HH и SA-II. К раствору смеси неочищенных веществ SA-FF и SA-GG (4,9 г, 13,9 ммоль, теоретическое количество) в дихлорметане (40 мл) порциями добавляли хлорхромат пиридиния (PCC) (6,0 г, 27,8 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи, затем смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля и силикагель промывали дихлорметаном (3×50 мл). Все фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=15:1) с получением продукта SA-HH (2,1 г, 6,03 ммоль, Выход=43% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества и продукта SA-II (2,2 г, 6,32 ммоль, Выход=45% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества. Соединение SA-HH: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 3,40 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 2,62-2,51 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,02-1,99 (м, 2H), 0,62 (с, 3H). Соединение SA-II: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 3,42 (AB, 1H), 3,38 (AB, 1H), 3,40 (с, 3H), 2,65 (с, 1H), 2,54 (т, 1H), 2,16-2,14 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,02-1,98 (м, 1H), 0,61 (с, 3H).

Синтез соединения SA-JJ. К раствору соединения SA-II (100 мг, 0,301 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (152 мг, 0,903 ммоль) с последующим добавлением брома (241 мг, 0,077 мл, 1,51 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 1,5 часов, затем смесь вливали в холодную воду (50 мл) и полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SA-JJ использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 8. Синтез соединения SB-R

Синтез соединения SB-K. К раствору соединения SB-E (5 г, 15 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (30 мл 1,0 M раствора в THF) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем медленно добавляли 10% водный раствор NaOH (56 мл). Смесь охлаждали на льду и медленно добавляли 30% водный раствор H₂O₂ (67 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×100 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄. Фильтрация и удаление растворителя давали 3,2 г неочищенного продукта для следующей стадии реакции.

Синтез соединения SB-L. К раствору соединения SB-K (3,2 г, 9 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 2M раствор HCl (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное целевое соединение очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-5:1) с получением 2,2 г продукта в виде белого твердого вещества, выход: 81,40%.

Синтез соединения SB-M. К перемешиваемому раствору йодида триметилсульфония (6,43 г, 31,5 ммоль) в 100 мл DMSO добавляли 60% масс. NaH (1,26 г, 31,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре (15°C) в течение 1 часа добавляли по каплям раствор соединения SB-L (2,2 г, 7,2 ммоль) в 20 мл DMSO. Через 2,5 часа реакционную смесь вливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл × 3). Объединенные эфирные слои затем промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением 1,6 г неочищенного продукта для следующей стадии реакции.

Синтез соединения SB-N. Соединение SB-M (1,6 г, 5 ммоль) растворяли в 60 мл насыщенного раствора H₂O/CH₂Cl₂. (С использованием делительной воронки CH₂Cl₂ встряхивали с несколькими миллилитрами H₂O и затем отделяли от водного слоя). Добавляли DMP (4,2 г, 10 ммоль) и полученную реакционную смесь тщательно перемешивали в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли при помощи DCM (100 мл), промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20:1 - 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 3,79 ммоль, 75%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 2,63 (с, 1H), 2,59 (с, 1H), 2,12 (с, 3H), 0,63 (с, 3H).

Синтез SB-P и SB-Q. Соединение SB-N (1,2 г, 3,8 ммоль) растворяли в безводном метаноле (250 мл) и добавляли Na (262 мг, 11,4 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Метанол выпаривали и остаток растворяли в дихлорметане и промывали H₂O (3×50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное целевое соединение очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1-5:1) с получением соединения SB-P (300 мг, 25%, SB-Q (300 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. SB-P: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 3,39 (с, 3H), 3,19 (с, 2H), 2,54 (т, 1H), 0,61 (с, 3H). SB-Q: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 3,39 (с, 5H), 3,37 (с, 2H), 2,52 (т, 1H), 0,62 (с, 3H).

Синтез соединения SB-R. К раствору соединения SB-P (190 мг, 0,545 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (275 мг, 1,635 ммоль) с последующим добавлением брома (435 мг, 0,139 мл, 2,725 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 1,5 часов. Затем смесь вливали в охлажденную воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 9. Синтез соединения SB-FF

Синтез соединения SB-KK. К раствору соединения SA-K (68 г, 216,27 ммоль) в 600 мл CH₃CN, порциями добавляли selectflour (90,22 г, 324,4 ммоль) при -4°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при -4°C в течение 3 часов. После того, как ТСХ анализ показал завершение реакции, смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (петролейный эфир/этилацетат 20:1-15:1-10:1-8:1-6:1-5:1), с получением соединения SB-KK (26,3 г, 41,8% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (SB-KK) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 6,02-5,94 (м, 1H,), 5,20-5,01 (м, 1H), 2,55-2,26 (м, 6H), 2,16-2,05 (м, 1H), 2,01-1,83 (м, 4H), 1,48-1,22 (м, 5H), 0,98-0,78 (м, 6H).

Синтез соединения SB-X. Раствор SB-KK (27 г, 92,98 ммоль) в EtOAc (350 мл) при 20°C добавляли Pd/C (2,7 г, 5%). Раствор перемешивали при 20°C, в течение 10 часов в атмосфере водорода (1 атм). ЖХМС анализ показал завершение реакции, и затем смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (петролейный эфир/этилацетат 40:1-35:1-30:1-25:1-20:1-15:1-10:1-6:1), с получением соединения SB-X (15,6 г, 56,38 %) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (SB-X) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=4,68-4,56 (м, 1H), 2,64-2,51 (м, 1H), 2,53-2,03 (м, 8H), 1,97-1,80 (м, 4H), 1,49-1,20 (м, 6H), 0,96-0,92 (м, 2H), 0,88-0,78 (м, 1H).

Синтез соединения SB-Y. К раствору соединения SB-X (47 г, 160,75 ммоль) в MeOH (600 мл) при 23°C затем добавляли 2,35 г TsOH. Раствор перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. ТСХ анализ показал завершение реакции, и затем смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения SB-Y (35 г, 64,33 %) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (SB-Y) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=4,74-4,57 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 2,47-2,35 (м, 1H), 2,15-2,09 (м, 1H), 2,06-1,82 (м, 6H), 1,77-1,15 (м, 11H), 1,05-0,96 (м, 1H), 0,89 (с, 3H), 0,83-0,77 (м, 1H).

Синтез соединения SB-Z. К раствору этилтрифенилфосфонийбромида (115,17 г, 310,23 ммоль) в 150 мл THF добавляли KOt-Bu (34,81 г, 310,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа и к смеси добавляли SB-Y (35 г, 103,41 ммоль), полученную смесь перемешивали при 60°C в течение дополнительных 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали при помощи 1500 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением соединения SB-Z в виде белого твердого вещества (120 г, неочищенный). 1H ЯМР (SB-Z) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=5,13-5,07 (м, 1H), 4,67-4,54 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 2,42-2,15 (м, 3H), 1,92-1,79 (м, 3H), 1,67-1,61 (м, 4H), 1,57-1,50 (м, 2H), 1,45-1,15 (м, 10H), 1,01-0,94 (м, 1H), 0,92 (с, 3H), 0,90-0,84 (м, 1H).

Синтез соединения SB-AA. К раствору соединения SB-Z (120 г, неочищенное) в 600 мл THF добавляли 2M водный раствор HCl, 90 мл. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 1 часа. ТСХ анализ показал завершение реакции, затем реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали при помощи 500 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат =150:1-125:1-100:1-80:1-60:1-50:1) с получением соединения SB-AA в виде белого твердого вещества (24 г, 76,23% выход). 1H ЯМР (SB-AA) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=5,13 (м, 1H), 4,65-4,48 (м, 1H), 2,62-2,42 (м, 1H), 2,44-2,07 (м, 8H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,72-1,55 (м, 8H), 1,36-1,08 (м, 6H), 0,92 (с, 3H), 0,83-0,73 (м, 1H).

Синтез соединения SB-BB. К раствору Me3SOI (78,07 г, 354,75 ммоль) в 50 мл THF добавляли раствор t-BuOK (39,81 г, 354,75 ммоль) в 50 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Затем в реакционную смесь добавляли раствор SB-AA (24 г, 78,83 ммоль) в THF (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при 23°C. ТСХ анализ показал завершение реакции, затем реакционную смесь гасили ледяной водой. Реакционную смесь экстрагировали при помощи 500 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме с получением соединения SB-BB в виде неочищенного продукта (50 г). 1H ЯМР (SB-BB) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=5,20-5,11 (м, 1H), 4,65-4,52 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 2H), 2,48-1,81 (м, 9H), 1,72-1,64 (м, 4H), 1,55-1,06 (м, 10H), 0,97-0,89 (м, 3H), 0,85-0,77 (м, 1H).

Синтез соединения SB-CC. К раствору соединения SB-BB (50 г, неочищенный) в 300 мл THF добавляли LiAlH₄ (8,99 г, 236,49 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 1,5 часов. ТСХ анализ показал завершение реакции, затем реакционную смесь гасили водой. Реакционную смесь экстрагировали при помощи 1000 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 100:1-80:1-60:1-50:1-40:1-30:1) с получением соединения SB-CC в виде белого твердого вещества (19 г, 75,19% выход). 1H ЯМР (SB-CC) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=5,17-5,07 (м, 1H), 4,66-4,48 (м, 1H), 2,41-2,32 (м, 1H), 2,28-2,15 (м, 2H), 2,09-2,05 (м, 1H), 1,88-1,75 (м, 2H), 1,68-1,64 (м, 3H), 1,40-1,31 (м, 1H), 1,25-1,13 (м, 9H), 0,89 (с, 3H), 0,81-0,72 (м, 1H).

Синтез соединения SB-DD. К раствору SB-CC (19 г, 59,29 ммоль) в безводном THF (500 мл) добавляли C₂H₉BS (59,29 мл; 10 M раствор в THF) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем гасили медленно 3M водным раствором NaOH (160 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (100 мл). После перемешивания при 20°C в течение 1,5 часов смесь фильтровали и экстрагировали при помощи EtOAc (300 мл). Объединенные органические слои обрабатывали водным раствором Na₂S₂O₃, экстрагировали, сушили и концентрировали с получением соединения SB-DD в виде неочищенного продукта (21 г, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SB-EE. К раствору соединения SB-DD (21 г, 59,29 ммоль) в 200 мл CH₂Cl₂ добавляли PCC (25,56 г, 118,58 ммоль) при 0°C, перемешивали при 22°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали при помощи 20 мл CH₂Cl₂, промывали водным раствором NaHCO₃, водным раствором Na₂S₂O₃, насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 15:1-10:1-6:1) с получением соединения SB-EE в виде белого твердого вещества (12 г, 60,15% выход). 1H ЯМР (SB-EE) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=4,65-4,46 (м, 1H), 2,55-2,51 (м, 1H), 2,22-2,09 (м, 4H), 2,06-1,97 (м, 32H), 1,88-1,77 (м, 2H), 1,69-1,54 (м, 5H), 1,48-1,30 (м, 3H), 1,28-1,05 (м, 11H), 0,83-0,72 (м, 1H), 0,63 (с, 3H).

Синтез соединения SB-FF. К раствору соединения SB-EE (12 г, 35,66 ммоль) в 1500 мл MeOH добавляли HBr (5 капель) и BR² (2,01 мл, 39,23 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 16°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO₃ и концентрировали. Затем смесь экстрагировали при помощи 1000 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (петролейный эфир/этилацетат = 12:1-10:1-8:1-6:1-3:1), с получением соединения SB-FF в виде белого твердого вещества (12,3 г, 83,03% выход). 1H ЯМР (SB-FF) (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.)=4,64-4,47 (м, 1H), 3,95-3,86 (м, 2H), 2,89-2,80 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,07-1,64 (м, 8H) 1,46-1,06 (м, 14H), 0,83-0,74 (м, 1H), 0,67 (с, 3H).

Пример 12. Синтез соединения SC-O

Синтез соединения SC-B. К раствору соединения SC-A (10,0 г, 36,44 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли уксусный ангидрид (5,0 мл, 52,89 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Затем раствор вливали в ледяную воду (200 мл). Белый осадок фильтровали и растворяли в этилацетате (300 мл). Полученный раствор промывали насыщенным раствором CuSO₄·5H₂O (2×200 мл) для удаления остаточного пиридина. Органический слой далее промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением продукта SC-B (11,125 г, 35,16 ммоль, Выход=96%) в виде белого твердого вещества. 1HЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 5,83 (1H, с), 4,62 (1H, дд), 2,05 (3H, с), 0,86 (3H, с).

Синтез соединения SC-C. К раствору соединения SC-B (4,68 г, 14,79 ммоль) в THF (150 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M в THF раствор, 17,74 мл, 17,74 ммоль) при -78°C. Раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем добавляли HMPA (3,09 мл, 17,74 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение еще 30 минут. Затем добавляли йодметан (2,76 мл, 44,37 ммоль). Раствор далее перемешивали при -78°C в течение 2 часов и нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл). Бóльшую часть THF растворителя удаляли в вакууме. Затем остаток разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×200 мл), сушили над сульфатом магния. Удаление растворителя в вакууме давало неочищенный продукт SC-C (4,50 г, 13,62 ммоль, Выход=92%) в виде густого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1HЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 5,75 (1H, с), 4,62 (1H, т), 2,05 (3H, с), 1,10 (3H, д), 0,86 (3H, с).

Синтез соединения SC-D & SC-E. К раствору неочищенного вещества SC-C (11,62 г, 35,16 ммоль, теоретическое количество) в метаноле (100 мл) и воде (20 мл) добавляли гидроксид натрия (2,81 г, 70,32 ммоль). Раствор нагревали при 60°C в течение 1 часа. Затем бóльшую часть метанольного растворителя удаляли в вакууме. Оставшийся раствор подкисляли при помощи 2 M раствора HCl до pH 5-6. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5:1) с получением чистого продукта SC-D (2,354 г, 8,162 ммоль, выход=23%) и чистого продукта SC-E (5,306 г, 18,40 ммоль, выход=50%) в виде белого твердого вещества. Соединение SC-D: 1HЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 5,81 (1H, с), 3,67 (1H, т), 1,11 (3H, д), 0,81 (3H, с).

Соединение SC-E: 1HЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 5,74 (1H, с), 3,67 (1H, т, J=8,5 Гц), 1,11 (3H, д), 0,81 (3H, с).

Синтез соединения SC-F. К жидкому аммиаку (200 мл) добавляли литий (1,80 г, 260 ммоль) при -78°C. Жидкость затем стала темно-синей. Затем раствор соединения SC-D (3,0 г, 10,40 ммоль) в t-BuOH (1,0 мл, 10,40 ммоль) и THF (100 мл) добавляли к раствору Li-аммиак. Смесь перемешивали при -78°C в течение 4 часов. Затем добавляли твердый NH₄Cl (20 г) для гашения реакции. Смесь меняла цвет от темно-синего до белого. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, и аммиак выпаривали в вытяжном шкафу в течение ночи. К остатку добавляли воду (300 мл). Смесь подкисляли при помощи концентрированной HCl до pH 6-7. Затем добавляли этилацетат (300 мл). Отделенный водный слой далее экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-F использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-G. К раствору неочищенного вещества SC-F (1,749 г, 6,022 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли дихромат пиридиния (PDC) (3,398 г, 9,033 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали через небольшой слой целита. Целит промывали при помощи CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенный CH₂Cl₂ раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5:1) с получением продукта SC-G (1,298 г, 4,50 ммоль, выход=75%) в виде белого твердого вещества. Соединение SC-G: 1HЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 1,02 (3H, д), 0,91 (3H, с).

Синтез соединения SC-H. К раствору соединения SC-G (1,948 г, 6,754 ммоль) в безводном метаноле (50 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (128 мг, 0,6754 ммоль). Раствор нагревали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора Na₂CO₃ (10 мл). Бóльшую часть метанольного растворителя удаляли в вакууме. Затем остаток разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (2×100 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1, добавляли 0,1% NEt3) с получением продукта SC-H (652 мг, 1,949 ммоль, выход=29%) в виде белого твердого вещества. Помимо этого, также выделяли исходное вещество (1,338 г). Таким образом, выход, основанный на выделенном исходном веществе, составил 92%. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ацетон) δ (млн.д.): 3,079 (3H, с), 3,075 (3H, с), 2,38 (1H, дд), 1,98 (1H, дд), 0,91 (3H, д), 0,85 (3H, с).

Синтез соединения SC-I. К раствору этилтрифенилфосфонийбромида (8,795 г, 23,69 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли t-BuOK (2,658 г, 23,69 ммоль). Раствор затем становился красноватого цвета, и его нагревали при 70°C в течение 2 часов. Затем одной порцией добавляли соединение SC-H (1,642 г, 4,909 ммоль). Раствор нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-I использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-J. К неочищенному продукту SC-I (1,702 г, 4,909 ммоль, теоретическое количество) в THF (30 мл) добавляли 2 M раствор HCl (3 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученный раствор промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (2×100 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат =100:3) с получением неочищенного продукта SC-J (1,746 г) в виде белого твердого вещества, которое было загрязнено некоторым количеством неотделенного PPh3. Исходя из интеграции 1H ЯМР спектра, отношение желаемого продукта к PPh3 составило 3:1, таким образом количество желаемого продукта SC-J составило 1,354 г (4,506 ммоль), выход составил 92%. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 5,13 (1H, кв.т), 1,66 (3H, дт), 1,02 (3H, д), 0,91 (3H, с).

Синтез соединения SC-K. К раствору йодида триметилсульфоксония (5,213 г, 23,69 ммоль) в безводном DMSO (30 мл) добавляли гидрид натрия (60% масс., 948 мг, 23,69 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Затем добавляли раствор неочищенного взаимодействующего вещества (1,746 г, содержащее в качестве примеси некоторое остаточное количество PPh3, теоретическое количество, 1,354 г, 4,506 ммоль) в безводном THF (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученный раствор промывали водой (2×100 мл), с последующей промывкой насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-K использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-L. К раствору неочищенного соединения SC-K (теоретическое количество, 1,417 г, 4,506 ммоль) в безводном THF (30 мл) порциями добавляли литийалюминийгидрид (342 мг, 9,012 ммоль). Суспензию перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь гасили путем добавления этилацетата (5 мл) с последующим добавлением воды (5 мл). Белое твердое вещество фильтровали и тщательно промывали этилацетатом (5×100 мл). Объединенный фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением продукта SC-L (458 мг, 1,447 ммоль, суммарный выход за 2 стадии =32%) в виде белого твердого вещества.

Синтез соединения SC-M. К раствору соединения SC-L (458 мг, 1,447 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли BH₃.THF (1,0 M, 7,23 мл, 7,23 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл). Добавляли 2 M раствор NaOH (10 мл), с последующим добавлением 30% H₂O₂ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-N. К раствору неочищенного соединения SC-M (484 мг, 1,447 ммоль, теоретическое количество) в дихлорметане (40 мл) порциями добавляли пиридинийдихромат (PDC) (1633 мг, 4,341 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля и силикагель промывали дихлорметаном (3×50 мл). Все фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=8:1) с получением продукта SC-N (305 мг, 0,917 ммоль, выход=63% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 2,54 (1H, т,), 2,12-2,19 (1H, м), 2,12 (3H, с 0,92 (3H, д), 0,61 (3H, с). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 209,75, 71,09, 63,96, 55,89, 47,96, 47,80, 47,00, 44,35, 41,19, 40,22, 39,05, 37,95, 34,49, 33,14, 31,54, 30,92, 28,46, 25,82, 24,22, 22,76, 15,14, 13,45.

Синтез соединения SC-O. К раствору соединения SC-N (100 мг, 0,301 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (152 мг, 0,903 ммоль) с последующим добавлением брома (241 мг, 0,077 мл, 1,505 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 1,5 часов. Затем смесь вливали в охлажденную воду (50 мл). Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-O использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 13. Синтез соединения SC-Y

Синтез соединения SC-P. К NH₃ (жидкий, 2,0 л) добавляли литий (7,0 г, 1 моль) при -78°C. После того, как жидкость становилась темно-синей, добавляли по каплям раствор соединения SC-A (27,0 г, 100 ммоль) в t-BuOH (7,4 г, 100 ммоль) и THF (20 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 4 часов. Затем добавляли твердый NH₄Cl (50 г) для гашения реакции. Смесь изменяла цвет от темно-синего до белого. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, и аммиак выпаривали в течение ночи. Остаток растворяли в 0,5 N водном растворе HCl (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением продукта SC-P (18,98 г, 68,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 3,66 (1H, т), 2,29-2,27 (2H, м), 2,12-2,07 (2H, м), 1,83-1,81 (2H, м), 1,50 (1H, с), 0,77 (3H, с).

Синтез соединения SC-Q. Образец 19,0 г соединения SC-P (68,84 ммоль) растворяли в 50 мл THF при 0°C. Затем добавляли по каплям 70 мл MeMgBr в THF(3M) в течение 30 минут. Реакционную смесь поддерживали при 0°C в течение 8 часов. Реакционную смесь гасили охлажденной льдом водой и экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл × 3).Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Белый остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением продукта SC-Q (19,0 г, 94%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 5,78 (1H, шир.), 5,36 (1H, т), 3,67 (1H, т), 1,73 (3H, с), 0,77 (3H, с).

Синтез соединения SC-R. К раствору соединения SC-Q (19,0 г, 65,07 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли дихромат пиридиния (PDC) (48,9 г, 130,14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали через небольшой слой целита. Целит промывали при помощи CH₂Cl₂ (3×100 мл). Объединенный раствор CH₂Cl₂ концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат =5:1) с получением продукта SC-R (10,0 г, 53%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 2,44 (1H, дд), 2,07 (1H, м), 1,21 (3H, с), 0,87 (3H, с).

Синтез соединения SC-S. К раствору соединения SC-R (5,0 г, 17,2 ммоль) в безводном толуоле (100 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту на силикагеле (80 г), смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 1 часа. Нерастворимые побочные продукты удаляли из силикагеля путем элюирования смесью петролейный эфир/этилацетат (10/1). Неочищенный продукт SC-S (3,20 г, 11,75 ммоль) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-T. К раствору соединения SC-S (3,20 г, 11,75 ммоль) в 10 мл безводного дихлорметана добавляли mCPBA (4,04 г, 23,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем экстрагировали при помощи CH₂Cl₂, объединенный органический слой дважды промывали и NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт SC-T использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-U. К раствору соединения SC-T (11,75 ммоль) в метаноле добавляли H₂SO₄ (0,5мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор затем экстрагировали при помощи CH₂Cl₂ (200 мл × 3), объединенный органический слой промывали NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением соединения SC-U (3,30 г, 10,30 ммоль, выход = 87% для двух стадий) в виде белого твердого вещества.

Синтез соединения SC-V. К раствору этилтрифенилфосфонийбромида (11,52 г, 31,0 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли t-BuOK (3,48 г, 31,0 ммоль). Раствор снова становился красноватым, и его нагревали при 70°C в течение 3 часов. Затем одной порцией добавляли соединение SC-U (3,30 г, 10,30 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 70°C в течение ночи, затем гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь разбавляли при помощи EtOAc (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-V (1,90 г) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-W. К раствору соединения SC-V (1,90 г, 5,72 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли BH₃-THF (18 мл 1,0M раствора в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем гасили медленно 10% водным раствором NaOH (12 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (20 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем экстрагировали при помощи EA (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SC-W (1,86 г, 5,31 ммоль). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-X. К раствору неочищенного соединения SC-W (1,86 г, 5,31 ммоль) в дихлорметане (50 мл) порциями добавляли пиридинийдихромат (PDC) (3,98 г, 10,62 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля и силикагель промывали дихлорметаном (3×50 мл). Все фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением продукта SC-X (1,20 г, 3,45 ммоль, 65%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 3,33 (3H, с), 3,04 (1H, с), 2,53 (1H, т), 2,12 (3H, с в границах м), 1,26 (3H, с в границах м), 0,62 (3H, с)

Синтез соединения SC-Y. К раствору соединения SC-X (100 мг, 0,287 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 48% раствор HBr (152 мг, 0,903 ммоль) с последующим добавлением брома (0,08 мл, 1,505 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 1,5 часов. Затем смесь вливали в холодную воду (50 мл). Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-Y использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 14. Синтез соединения SC-EE

Синтез соединений SC-Z и SC-AA. К раствору соединения SA-E (800 мг, 2,79 ммоль) и PhSO₂CF₂H (540 мг, 2,79 ммоль) в THF (25 мл) и HMPA (0,5 мл) при -78°C в атмосфере NH₄ по каплям добавляли LHMDS (4 мл, 1M в THF). После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и давали нагреться до комнатной температуры, затем экстрагировали при помощи Et₂O (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением смеси соединений SC-Z и SC-AA (700 мг). Смесь далее очищали при помощи хиральной-ВЭЖХ с получением соединения SC-Z (200 мг, t=4,31 мин). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,99-7,97 (д, 2H), 7,77-7,75 (м, 1H), 7,64-7,60 (м, 2H), 5,14-5,08 (м, 1H), 0,88 (с, 3H); соединение SC-AA (260 мг, t=5,66 мин). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 8,00-7,98 (д, 2H), 7,77-7,75 (м, 1H), 7,64-7,60 (м, 2H), 5,14-5,09 (м, 1H), 0,88 (с, 3H).

Синтез соединения SC-BB. К раствору соединения SC-AA (100 мг, 0,209 ммоль) и безводного Na₂HPO4 (100 мг) в безводном метаноле (5 мл) при -20°C в атмосфере NH₄ добавляли Na/Hg амальгама (500 мг). После перемешивания при температуре от -20°C до 0°C в течение 1 часа метанольный раствор декантировали и твердый остаток промывали при помощи Et₂O (5×3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения SC-BB (36 мг, 0,106 ммоль, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 6,02-5,88 (т, 1H), 5,17-5,15 (м, 1H), 0,88 (с, 3H).

Синтез соединения SC-CC. К раствору соединения SC-BB (150 мг, 0,443 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1,34 мл 1,0 M раствора в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно гасили 10% водным раствором NaOH (1 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (1,2 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SC-CC (210 мг). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-DD. К раствору неочищенного соединения SC-CC (210 мг), растворенного в 10 мл насыщенного раствора H₂O/дихлорметан (дихлорметан встряхивали с несколькими миллилитрами H₂O, затем отделяли от водного слоя), добавляли перйодинат Десса-Мартина (380 мг, 0,896 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением соединения SC-DD (90 мг, 0,254 ммоль, 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 6,01-5,73 (т, 1H), 2,55-2,54 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 0,62 (S, 3H).

Синтез соединения SC-EE. К раствору соединения SC-DD (80 мг, 0,226 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 2 капли HBr (48%), с последующим добавлением брома (100 мг, 0,63 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь вливали в ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения SC-EE (95 мг). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 15. Синтез соединения SC-II

Синтез соединения SC-FF. К раствору соединения SB-F (4,4 г, 15,38 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли этилмагнийбромид (3M в THF, 51,28 мл) по каплям при 0°C. Раствор затем медленно нагревали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Добавляли насыщенный раствор NH₄Cl (20 мл) для гашения реакции и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×100мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением продукта SC-FF (3,15 г, 10,00 ммоль, 64,8%) в виде белого твердого вещества.

Синтез соединения SC-GG. К раствору соединения SC-FF (500 мг, 1,58 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли BH3.THF (1,0 M, 7,23 мл, 7,23 ммоль) при комнатной температуре и раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл), добавляли 2 M раствор NaOH (10 мл) с последующим добавлением 30% раствора H₂O₂ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-GG использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-HH. К раствору соединения SC-GG (6,53 г, 19,67 ммоль) в безводном DCM (100мл), охлажденному в ледяной охлаждающей бане, порциями добавляли пиридинийхлорхромат (8,48 г, 39,34 моль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор затем разбавляли при помощи DCM (50 мл) и фильтровали. Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором (100мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением продукта SC-HH (2,5 г, 7,53 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 2,54 (1H, т), 2,11 (3H, с), 1,42-1,45 (2H, кв.), 0,91 (3H, т), 0,62 (3H, с).

Синтез соединения SC-II. К раствору соединения SC-HH (80 мг, 0,24 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (148 мг, 0,884 ммоль) с последующим добавлением брома (241 мг, 0,077 мл, 1,505 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 1,5 часов, затем смесь вливали в холодную воду (50 мл). Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-II использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 16. Синтез соединения SC-SS

Синтез соединений SC-MM и SC-NN. К смеси соединений SA-KK и SA-LL (3,0 г, 10,0 ммоль, 1:1) добавляли сухой (Bu)4NF, затем смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Оставшуюся смесь вливали в 50 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором раствор, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат= 20:1) с получением смеси продуктов SC-MM и SC-NN (2,1 г, 6,5 ммоль, 65%) в виде белого твердого вещества.

Синтез соединений SC-OO и SC-PP. К раствору смеси соединений SC-MM и SC-NN (2,1 г, 6,5 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавляли BH3.THF (1,0 M, 13,0 мл, 13,0 ммоль), раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл). Добавляли 2 M раствор NaOH (20 мл), с последующим добавлением 30% раствора H₂O₂ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь продуктов использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединений SC-QQ и SC-RR. К раствору смеси неочищенных веществ SC-OO и SC-PP (2,2 г, 6,5 ммоль, теоретическое количество) в дихлорметане (40 мл) порциями добавляли хлорхромат пиридиния (Pcc) (2,8 г, 13,0 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля и силикагель промывали дихлорметаном (3×50 мл). Все фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 15:1) с получением продукта SC-QQ (910 мг, 2,7 ммоль, выход = 41% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества и продукта SC-RR (850 мг, 2,5 ммоль, выход = 39% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества. Соединение SC-QQ: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 4,17 (д, 2H), 2,53 (т, 1H), 2,17-2,13 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,03-2,00 (м, 1H), 0,62 (с, 3H). Соединение SC-RR: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 4,45 (AB×д, 1H), 4,39 (AB×д, 1H), 2,54 (т, 1H), 0,62 (с, 3H).

Синтез соединения SC-SS. К раствору соединения SC-RR (100 мг, 0,301 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (152 мг, 0,903 ммоль), с последующим добавлением брома (241 мг, 0,077 мл, 1,505 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 1,5 часов. Затем смесь вливали в холодную воду (50 мл). Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт SC-SS использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 17. Синтез соединения SA-ZZ

Синтез соединений SC-TT и SC-UU. К раствору соединения SB-F (1,3 г, 4,5 ммоль) и PhSO₂CH₂F (790 мг, 4,5 ммоль) в THF (25 мл) и HMPA (0,5 мл) при -78°C в атмосфере NH₄ по каплям добавляли LHMDS (5,5 мл, 1M в THF). После перемешивания при -78°C в течение 2 часов реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и давали нагреться до комнатной температуры, затем экстрагировали при помощи Et₂O (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением смеси соединений SC-TT и SC-UU (1,53 г). Смесь далее очищали при помощи хиральной-ВЭЖХ с получением соединения SC-TT-1 (220 мг, t=3,41 мин.). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,99-7,97 (м, 2H), 7,75-7,74 (м, 1H), 7,62-7,55 (м, 2H), 5,13-5,09 (м, 1H), 4,86-4,78 (д, 1H,), 0,88 (с, 3H); SC-TT-2 (200 мг, t=3,66 мин.); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,96-7,95 (м, 1H), 7,71-7,69 (м, 1H), 7,62-7,58 (м, 2H), 5,13-5,09 (м, 1H), 4,87-4,77 (д, 1H), 0,88 (с, 3H); SC-UU-1 (235 мг, t=4,9 мин.). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,99-7,97 (м, 1H), 7,72-7,70 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 5,29-5,20 (д, 1H), 4,88-4,78 (м,1H), 0,88 (с, 3H); SC-UU-2 (220 мг, t=5,2 мин.). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,99-7,97 (м, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 5,30-5,20 (д, 1H), 5,09-5,08 (м,1H), 0,88 (с, 3H).

Синтез соединения SC-WW. К раствору соединения SC-TT-1 (200 мг, 0,434 ммоль) и безводного Na₂HPO₄ (100 мг) в безводном метаноле (15 мл) при -20°C в атмосфере NH₄ добавляли Na/Hg амальгама (400 мг). После перемешивания при температуре от -20°C до 0°C в течение 1 часа метанольный раствор декантировали и твердый остаток промывали при помощи Et₂O (5×3 мл). Растворитель объединенной органической фазы удаляли под вакуумом и добавляли 20 мл насыщенного солевого раствора, с последующей экстракцией при помощи Et₂O . Объединенную эфирную фазу сушили над MgSO₄ и эфир удаляли с получением неочищенного продукта, который далее очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1), с получением 99 мг продукта, 69%. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,12-5,10 (м, 1H,), 4,21-24,11 (д, 2H), 0,88 (с, 3H).

Синтез соединения SC-XX. К раствору соединения SC-WW (95 мг, 0,296 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1 мл 1,0 M раствора в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно гасили 10% водным раствором NaOH (1 мл), затем 30% водным раствором H₂O₂ (1,2 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения SC-XX (120 мг, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения SC-YY. К раствору соединения SC-XX (120 мг, неочищенное), растворенного в 10 мл мокрого дихлорметана (дихлорметан встряхивали с несколькими миллилитрами H₂O, затем отделяли от водного слоя), добавляли перйодинат Десса-Мартина (300 мг, 707 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:5) с получением соединения SC-YY (70 мг, 70% для двух стадий) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 4,21-4,11 (д, 2H), 2,19 (с, 3H), 0,62 (с, 3H).

Синтез соединения SC-ZZ. К раствору соединения (200 мг, 0,594 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 48% раствор бромистоводородной кислоты (300 мг, 1,782 ммоль) с последующим добавлением брома (475 мг, 0,152 мл, 2,97 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение 2 часов. Затем смесь вливали в холодную воду (50 мл). Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 18. Синтез соединений SA-1 и SA-2

К суспензии K₂CO₃ (50 мг, 0,36ммоль) в THF (5 мл) добавляли 5-(трифторметил)-1H-пиразол (80 мг, 0,59 ммоль) и соединение SA (100 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества SA-1 (15 мг, 13,2%). SA-2 (5 мг, 4,4%). SA-1: 1H ЯМР (500МГц,CDCl₃), δ (млн.д.), 7,47 (д,1H),6,59 (д,1H), 4,99 (1H, AB), 4,95 (1H, AB), 2,58 (1H, т), 1,00-2,20 (м, 24H),0,68 (с, 3H). SA-2: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,57 (д,1H), 6,66 (д, 1H), 5,03 (1H, AB), 4,93(1H, AB), 2,77 (1H, т), 1,00-2,2 (м, 24H), 0,9 (с, 3H).

Пример 19. Синтез соединения SA-3

К суспензии K₂CO₃ (50 мг, 0,36ммоль) в THF (5 мл) добавляли этил 1H-пиразол-4-карбоксилат (100 мг, 0,71 ммоль) и соединение SA (72 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 21,6%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 7,93 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 4,97 (1H, AB), 4,86 (1H, AB), 4,28 (кв, 2H), 2,60 (1H, т),1,34 (т,3H), 1,00-2,25 (м, 24H), 0,67 (с,3H).

Пример 20. Синтез соединения SA-4

К суспензии K₂CO₃ (50 мг, 0,36ммоль) в THF (5 мл) добавляли этил 1H-пиразол-4-карбонитрил (100 мг, 0,97 ммоль) и соединение SA (50 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9 мг, 17,4%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 7,87 (1H, с), 7,82 (1H, с), 5,02 (1H, AB), 4,92 (1H, AB), 2,61 (1H, т), 2,16-2,24 (1H, м), 2,05 (1H, д×т), 1,70-1,88 (6H, м), 1,61-1,69 (2H, м), 1,38-1,52 (6H, м), 1,23-1,38 (5H, м), 1,28 (3H, с), 1,06-1,17 (3H, м), 0,67 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,24 минут, m/z = 410,1 [M+H]+.

Пример 21. Синтез соединения SA-5

К суспензии K₂CO₃ (50 мг, 0,36 ммоль) в THF (5 мл) добавляли этил 1-(1H-пиразол-5-ил)этанон (100 мг, 0,91 ммоль) и соединение SA (50 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (37 мг, 65%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 7,41 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,98 (1H, AB), 4,86 (1H, AB), 2,59 (т, 1H), 2,55 (с, 3H), 1,00-2,25 (м, 24H), 0,69 (с, 3H).

Пример 22. Синтез соединения SA-6

Раствор соединения SA (350 мг, 0,88 ммоль) и K₂CO₃ (243,5 мг, 1,76 ммоль) в 10 мл безводного DMF добавляли 4-метил-1H-пиразол (144,6 мг, 1,76 ммоль) в атмосфере NH₄ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при этой температуре. Реакционную смесь вливали в воду, экстрагировали при помощи EtOAc (2×50 мл), органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1 - 2:1) с получением соединения SA-6 (230 мг, выход: 65,5%) в виде белого порошка, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,35 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 4,92-4,79 (м, 2H), 2,59-2,55 (м, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,07-2,03 (м, 1H), 1,88-1,80 (м, 3H), 1,76-1,61 (м, 6H), 1,49-1,22 (м, 16H), 1,13-1,05 (м, 3H), 0,68 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 1,29 минут, m/z = 399,2 [M+H]+.

Пример 23. Синтез соединения SA-7

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-хлор-4H-пиразол (21 мг, 0,21 ммоль) и соединение SA (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг, 21%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,45 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 4,90 (AB, 1H), 4,81 (AB, 1H), 2,57 (т, 1H), 2,22-2,16 (м, 1H), 2,05-2,01 (м, 1H), 1,00-1,90 (м, 22H), 0,67 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 2,52 минут, m/z=419,1 [M+H]+.

Пример 24. Синтез соединения SA-8

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-нитро-4H-пиразол (20 мг, 0,18 ммоль) и соединение SA (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12 мг, 31%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.) 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 4,93 (AB, 1H), 4,83 (AB, 1H), 2,55 (т, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 1,99-1,96 (м, 1H), 1,00-1,80 (м, 22H), 0,68 (с, 3H).

Пример 25. Синтез соединения SA-9

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-бром-4H-пиразол (26 мг, 0,18ммоль) и соединение SA (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-9 в виде белого твердого вещества (9 мг, 22%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,41 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 4,85 (AB, 1H), 4,77 (AB, 1H), 2,59 (т, 1H), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 0,90-1,80 (м, 22H), 0,68 (с, 3H), 0,90-1,80 (м, 22H).

Пример 26. Синтез соединений SA-10 и SA-11

К суспензии K₂CO₃ (55 мг, 0,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 3-метил-4H-пиразол (33 мг, 0,4 ммоль) и соединение SA (79 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-10 в виде белого твердого вещества (9 мг,11%) и соединения SA-11 в виде белого твердого вещества (11 мг, 14%). Соединение SA-10: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,41 (д, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,85 (с, 2H), 2,84-2,83 (м, 1H), 2,59 (т, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,07-2,04 (м, 1H), 1,00-1,90 (м, 22H), 0,69 (с, 3H). Соединение SA-11: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,28 (с, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,84 (AB, 1H), 4,83 (AB, 1H), 2,56 (т, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,22-2,14 (м, 1H), 2,05-2,02 (м, 1H), 1,00-1,90 (м, 22H), 0,67 (с, 3H), 1,00-1,90 (м, 22H).

Пример 27. Синтез соединения SA-12

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 3,5-диметил-4H-пиразол (17 мг, 0,18 ммоль) и соединение SA (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11 мг, 30%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 5,86 (с, 1H), 4,79 (AB, 1H), 4,74 (AB, 1H), 2,57 (т, 1H), 2,21(с, 3H), 2,18-2,16 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,05-2,02 (м, 1H), 0,90-1,80 (м, 22H), 0,68 (с, 3H).

Пример 28. Синтез соединения SA-13

К суспензии K₂CO₃ (50 мг, 0,36 ммоль) в THF (6 мл) добавляли 3H-пиразол (16 мг, 0,23 ммоль) и соединение SA (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11 мг, 31,3%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,95 (AB, 1H), 4,92 (AB, 1H), 2,60 (1H, т), 1,00-2,25 (м, 24 H), 0,68 (с, 3H).

Пример 29. Синтез соединения SA-14

К раствору неочищенного, используемого для реакции вещества (124,8 мг, 0,315 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (2,5 мл), добавляли 4-(трифторметил)-1H-пиразол (85,5 мг, 0,628 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (86,8 мг, 0,628 ммоль). Раствор нагревали при комнатной температуре в течение ночи, затем раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =1:1) с получением продукта (69 мг, 0,152 ммоль, выход = 48% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,72 (2H, с), 4,99 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 2,61 (1H, т), 2,2 (шир.кв., 1H), 1,00-2,10 (23H, м), 0,69 (3H, с). 1,00-2,10 (24H, м), 19F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): -56,46. ЖХМС: время удерживания = 2,52 минут, m/z = 453,2 [M+H]+.

Пример 30. Синтез соединения SA-15

К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (249,5 мг, 0,629 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (5 мл) добавляли 3,4-диметил-1H-пиразол (120,7 мг, 1,256 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (173,6 мг, 1,256 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи, затем раствор разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:3) с получением продукта (56 мг, 0,136 ммоль, выход=22% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,08 (1H, с), 4,77 (1H, AB), 4,76 (1H, AB), 2,55 (1H, т), 2,18 (3H, с), 1,00-2,20 (24H, м),0,67 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,41 минут, m/z = 413,2 [M+H]+.

Синтез 4-этил-1H-пиразола

Синтез 4-этинилтриметилсилан-1H-пиразола. К раствору взаимодействующего вещества (3,88 г, 20 ммоль), Pd (dppf) Cl₂CH₂Cl₂ (2,45 г, 3 ммоль), CuI (0,571 г, 3 ммоль) в Et₂NH (30 мл) и THF (30 мл) добавляли этинилтриметилсилан (9,823 г, 14,1 мл, 100 ммоль) в атмосфере NH₄ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем черный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 7,5:1) с получением продукта (1,90 г, 11,57 ммоль, выход=58%) в виде коричневатого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн.д.): 13,12 (1H, шир.), 8,07 (1H, с), 7,65 (1H, с), 0,19 (9H, с).

Синтез 4-этинил-1H-пиразола. К раствору взаимодействующего вещества (1,90 г, 11,57 ммоль) в THF (20 мл) и воде (4 мл) добавляли гидроксид лития гидрат (970 мг, 23,14 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем бóльшую часть THF растворителя удаляли в вакууме. Раствор нейтрализовали путем добавления уксусной кислоты и полученную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением продукта (828 мг, 8,99 моль, выход = 78%) в виде бледно-коричневатого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн.д.): 13,11 (1H, шир.), 8,05 (1H, с), 7,65 (1H, с), 3,95 (1H, с).

Синтез 4-этил-1H-пиразола. К раствору взаимодействующего вещества (828 мг, 8,99 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли 10% масс. Pd/C на углероде (165,6 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь гидрировали водородом в течение ночи. Небольшой образец раствора фильтровали, концентрировали в вакууме и характеризовали при помощи 1H ЯМР для определения завершения реакции. Всю реакционную смесь фильтровали при помощи целита и целит промывали этанолом (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием небольшого слоя силикагеля (петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением продукта (643 мг, 6,69 ммоль, выход=74%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ (млн.д.): 12,48 (1H, с), 7,39 (2H, с), 2,43 (2H, кв., J=7,6 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 31. Синтез соединения SA-16

К раствору неочищенного, используемого для реакции вещества (249,5 мг, 0,629 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (5 мл), добавляли 4-этил-1H-пиразол (120,7 мг, 1,256 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (173,6 мг, 1,256 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи и затем раствор разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2:3) с получением продукта (29,5 мг, 0,0714 ммоль, выход=11% (2 стадии)) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,38 (1H, с), 7,18 (1H, с), 4,89 (1H, AB), 4,82 (1H, AB), 2,57 (1H, т), 2,51 (2H, кв.), 0,80-2,20 (24H, м), 0,68 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,34 минут, m/z = 413,1 [M+H]+.

Синтез 4-метилсульфонил-1H-пиразола

Синтез 4-метилтио-1H-пиразола. К раствору 4-бром-1H-пиразола (200 мг, 1,361 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли n-BuLi (2,5 M, 1,8 мл, 4,5 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли MeSSMe (128 мг, 0,12 мл, 1,361 ммоль) при 0°C и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в этилацетат (50 мл) и воду (50 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Из-за его запаха, неочищенный продукт использовали в следующей реакции окисления без дополнительной очистки.

Синтез 4-метилсульфонил-1H-пиразола. К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (155,4 мг, 1,361 ммоль, теоретическое количество) в дихлорметане (2,7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл) при 0°C. Затем порциями добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (m-CPBA, 85% масс., 863 мг, 4,25 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и полученный раствор промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (3×50 мл) с последующей промывкой насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1) с получением продукта (51 мг, 0,349 ммоль, выход=26% (2 стадии)) в виде бледно-желтого густого масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 8,04 (2H, с), 3,14 (3H, с).

Пример 32. Синтез соединения SA-17

(a)

К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (124,8 мг, 0,315 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (2,5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)-1H-пиразол (51 мг, 0,349 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (48 мг, 0,349 ммоль). Раствор нагревали при 40°C в течение 2 часов, затем раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта SA-17 (4 мг, 0,00865 ммоль, выход=2,8% (2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,93 (1H, с), 7,87 (1H, с), 5,02 (1H, AB), 4,92 (1H, AB), 3,14 (3H, с), 2,63 (1H, т), 2,17-2,26 (1H, с), 2,04 (1H, д×т), 1,70-1,89 (6H, м), 1,56-1,69 (1H, м), 1,20-1,54 (12H, м), 1,27 (3H, с), 1,04-1,18 (3H, м), 0,68 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,35 минут, m/z = 463,1 [M+H]+.

(b)

К раствору соединения SA (200 мг, 0,46 ммоль) в 30 мл DCM добавляли m-CPBA (236 мг, 1,16 ммоль) при комнатной температуре (15-19°C). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при такой же температуре. ТСХ анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ и экстрагировали при помощи DCM (50 мл × 2). Органические слои промывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 5/1-1/2) с получением соединения SA-17 (140,5 мг, выход: 65%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 5,04-4,89 (м, 2H), 3,13 (с, 3H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,24-2,16 (м, 1H), 2,06-2,03 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 6H), 1,64-1,42 (м, 11H), 1,35-1,27 (м, 7H), 1,16-1,06 (м, 3H), 0,67 (с, 3H).

Пример 33. Синтез соединения SA-18

К смеси соединения SA (200 мг, 0,50 ммоль) и K₂CO₃ (138,2 мг, 1,00 ммоль) в 5 мл безводного DMF добавляли 4-(метилтио)-1H-пиразол (114,2 мг, 1,00 ммоль) в атмосфере NH₄ при комнатной температуре (25°C). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 2). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 10/1 - 2/1) с получением соединения SA-18 (165 мг, выход: 76%) в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,53 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 4,94-4,80 (м, 2H), 2,60-2,56 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,06-2,02 (м, 1H), 1,87-1,58 (м, 12H, с содержанием H₂O), 1,49-1,27 (м, 14H), 1,15-1,07 (м, 2H), 0,67 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 1,32 минут, m/z = 431,2 [M+H]+.

Пример 35. Синтез соединения SA-20

К раствору соединения SA (100,0 мг, 0,23 ммоль) в 10 мл DCM добавляли m-CPBA (51,86 мг, 0,26 ммоль) при -78°C. Затем реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов. ЖХМС анализ показал завершение реакции. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ при -78°C. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (16-22°C). Полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл × 2), промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 1/1 до EtOAc) с получением соединения SA-20 (90 мг, выход: 72,3%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,05-4,88 (м, 2H), 2,89 (д, 3H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,06-2,03 (м, 1H), 1,87-1,74 (м, 6H), 1,65-1,58 (м, 2H, с содержанием H₂O), 1,48-1,40 (м, 7H), 1,33-1,28 (м, 8H), 1,15-1,07 (м, 3H), 0,68 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 1,14 минут, m/z = 429,2 [M-H₂O], 469,2 [M+Na].

Пример 36. Синтез соединения SA-21

К суспензии соединения SA (100 мг, 0,25 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 4-фтор-1H-пиразол (64,5 мг, 0,75 ммоль) и K₂CO₃ (103 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 15 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали при помощи 50 мл EtOAc, промывали при помощи 100 мл H₂O и 100 мл насыщенного солевого раствора и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-21 в виде белого твердого вещества (19 мг, 0,05 ммоль, 20% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,37 (1H, д), 7,30 (1H, д), 4,85 (1H, AB), 4,77 (1H, AB), 2,57 (т, 1H), 2,2 (шир.кв., 1H), 2,1 (шир.д, 1H), 1,00-1,9 (22H, м), 0,67 (с, 3H). ЖХМС: Время удерживания = 2,31 минут, MS (ESI) m/z: 403,4 [M+H]+.

Пример 37. Синтез соединения SA-22

К суспензии соединения SA (100 мг, 0,25 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 1H-пиразол-3-карбонитрил (70 мг, 0,75 ммоль) и K₂CO₃ (103 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 15 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали при помощи 50 мл EtOAc, промывали при помощи 100 мл H₂O и 100 мл насыщенного солевого раствора и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-22 в виде белого твердого вещества (23 мг, 0,056 ммоль, 24% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,48 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,03 (1H, AB), 4,93 (1H, AB), 2,60 (т, 1H), 1,00-2,25 (24H, м), 0,68 (с, 3H). ЖХМС: Время удерживания = 2,38 минут, MS (ESI) m/z: 410,2 [M+H]+.

Пример 38. Синтез соединения SA-23

К суспензии K₂CO₃ (55 мг, 0,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол (28 мг, 0,4ммоль) и соединение SA-JJ (85 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-23 в виде белого твердого вещества (29 мг,35%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,55 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,33 (т, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 3,42-3,37 (м, 5H), 2,58 (т, 1H), 2,22-2,16 (м, 1H), 2,06-2,03 (м, 1H), 1,00-1,90 (м, 22H), 0,68 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,27 минут, m/z = 415,3 [M+H]+.

Пример 39. Синтез соединения SA-24

К раствору соединения SA-JJ (120 мг, 0,28 ммоль) в THF (3 мл) добавляли K₂CO₃ (190 мг, 1,4 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (130 мг, 1,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (20 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения SA-24 (30 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,86 (1H, с), 7,81 (1H, с), 5,0 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 3,39 (3H, с), 3,19 (2H, с), 2,59 (1H, т), 2,2 (м, 1H), 0,69 (3H, с), 0,60-2,1 (23H, м). ЖХ-МС: время удерживания = 2,25 min; m/z=440,4 (M+H)+.

Пример 40. Синтез соединения SA-25

К суспензии соединения SA-V (20 мг, 0,04 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиразол (30 мг, 0,45 ммоль) и K₂CO₃ (60 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 часов. Затем реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-25 в виде белого твердого вещества (11 мг, 57% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,56 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,97 (1H,AB), 4,89 (1H,AB), 4,86-4,69 (м, 1H), 2,60 (1H, т), 1,00-2,20 (22H, м), 0,72 (с, 3H).

Пример 42. Синтез соединения SA-27

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18ммоль) в THF (5 мл) добавляли 3H-пиразол (16 мг, 0,23 ммоль) и соединение SC-EE (36 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12 мг, 34,3%). 1H ЯМР (500МГц, CDCl₃) δ (млн.д.), 7,55 (д, 1H), 7,42-7,41(д, 1H), 6,34 (т, 1H), 5,87 (т, 1H), 4,97 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 2,55(т, 1H), 0,69 (с, 3H), 1,10-2,25 (м, 24H), 0,69 (с, 3H).

Пример 43. Синтез соединения SA-28

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (20 мг, 0,23 ммоль) и соединение SC-EE (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, 61,6%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.): 7,86 (с, 1H), 7,81(с, 1H), 5,87 (т, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,90 (AB, 1H), 2,61 (т, 1H), 1,00-2,25 (м, 24H), 0,68 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,30 минут, m/z = 446,2 (M+ + 1).

Пример 44. Синтез соединения SA-29

К суспензии K₂CO₃ (127 мг, 0,92 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)-1H-пиразол (67 мг, 0,46 ммоль) и взаимодействующее вещество (200 мг, 0,46 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем смесь вливали в 20 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшуюся смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения SA-29 в виде белого твердого вещества (46 мг, 0,0923 ммоль, выход=20%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,93 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 5,87 (т, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,92 (AB, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,63 (т, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,08-2,04 (м, 1H), 1,00-2,00 (м, 22H), 0,69 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,10 минут, m/z = 499,3 [M+H]+.

Пример 61. Синтез соединения SA-30

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (20 мг, 0,21 ммоль) и соединение SA-AA (36 мг, 0,087 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 27,0%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.): 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,99 (AB, 1H), 5,85 (AB, 1H), 2,65 (т, 1H), 1,59 (кв, 2H), 0,88 (т, 3H), 1,00-2,25 (м, 24H), 0,89 (т, 3H), 0,68 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,45 минут, m/z = 424,3(M+ + 1).

Пример 45. Синтез соединения SA-31

К суспензии K₂CO₃ (55 мг, 0,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол (28 мг, 0,4 ммоль) и соединение SC-SS (83 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-31 в виде белого твердого вещества (7 мг, 9%). Соединение SA-31: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,55 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,33 (т, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 4,48 (AB×д, 1H), 4,38 (AB×д, 1H), 2,59 (т, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,09-2,05 (м, 1H), 1,00-1,90 (22H, м), 0,68 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,15 минут, m/z = 403,3 [M+H]+.

Пример 46. Синтез соединения SA-32

К суспензии K₂CO₃ (55 мг, 0,4 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (37 мг, 0,4ммоль) и соединение SC-SS (83 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем остаточную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-32 в виде белого твердого вещества (20 мг, 23%). Соединение SA-32: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,91 (AB, 1H), 4,48 (AB×д, 1H), 4,38 (AB×д, 1H), 2,61 (т, 1H), 2,23 (с, 1H), 2,21-2,17 (м, 1H), 2,07-2,03 (м, 1H), 1,00-1,90 (м, 21H), 0,67 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,22 минут, m/z = 428,3 [M+H]+.

Пример 47. Синтез соединения SA-33

К суспензии K₂CO₃ (119 мг, 0,86 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)-1H-пиразол (63 мг, 0,43 ммоль) и соединение SC-SS (180 мг, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Оставшуюся смесь вливали в 20 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшуюся смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения SA-33 в виде белого твердого вещества (53 мг, 0,110 ммоль, выход=25,6%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,93 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,92 (AB, 1H), 4,48 (AB×д), 4,39 (AB×д, 1H), 3,14 (с, 1H), 2,63 (т, 1H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,07-2,04 (м, 1H), 1,00-1,90 (м, 24H), 0,68 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,06 минут, m/z = 481,2 [M+H]+.

Пример 49. Синтез соединения SA-35

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол (20 мг, 0,23 ммоль) и соединение SA-AA (36 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SA-35 в виде белого твердого вещества (8 мг, 21,6%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,53 (1H, с), 7,41 (1H, с), 6,33 (с, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 2,58 (1H, т), 1,00-2,25 (24H, м), 0,88(3H, т), 0,68(с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,39 минут, m/z = 399,4 (M+ + 1).

Пример 50. Синтез соединения SB-1

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиразол (13 мг, 0,18 ммоль) и соединение SB (36 мг, 0,09 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта 7,54 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,33 (т, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,87 (AB, 1H), 2,58 (т, 1H), 0,90-2,25 (м, 21 H), 0,69 (с, 3H).

Пример 51. Синтез соединения SB-2

К раствору неочищенного соединения SB (124,8 мг, 0,314 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (3 мл) добавляли 4-цианопиразол (58,5 мг, 0,628 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (86,8 мг, 0,628 ммоль). Раствор нагревали при 50°C в течение 2 часов. Затем раствор разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта (34,6 мг, 0,0845 ммоль, суммарный выход за две стадии = 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,86 (1H, с), 7,82 (1H, с), 5,01 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 2,61 (1H, т), 2,16-2,26 (2H, м), 2,04 (1H, м), 1,00-1,90 (21H, м), 0,68 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,26 минут, m/z = 410,2 [M+H]+.

Пример 52. Синтез соединения SB-3

К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (374,3 мг, 0,942 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (7,5 мл) добавляли 4-метилсульфонил-1H-пиразол (110 мг, 0,754 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (130 мг, 0,942 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение ночи и затем раствор разбавляли дихлорметаном (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:3) с получением неочищенного продукта, который содержал в виде примеси 4-метилсульфонил-1H-пиразол. Неочищенный продукт затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением чистого продукта (38,4 мг, 0,083 ммоль, суммарный выход за две стадии = 8,8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,92 (1H, с), 7,87 (1H, с), 5,02 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 3,14 (3H, с), 2,63 (1H, т), 0,9-2,25 (21H, м), 0,68 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,15 минут, m/z = 463,3 [M+H]+.

Пример 53. Синтез соединения SB-4

К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (61,1 мг, 0,143 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол (97 мг, 1,43 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (198 мг, 1,43 ммоль). Раствор нагревали при 50°C в течение ночи. Затем раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта SB-4 (7 мг, 0,0169 ммоль, суммарный выход за две стадии = 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.) 7,55 (1H, д), 7,42 (1H, д), 6,33 (1H, т), 4,97 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 3,39 (3H, с), 3,19 (2H, с), 2,59 (1H, т, J=8,9 Гц), 0,69 (3H, с), 0,60-2,25 (24H, м). ЖХ-МС: время удерживания = 2,31 минут, m/z =415,3 [M+H]+.

Пример 54. Синтез соединения SB-5

К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (122,6 мг, 0,287 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (3 мл) добавляли 4-цианопиразол (134 мг, 1,435 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (198 мг, 1,435 ммоль). Раствор нагревали при 60°C в течение ночи. Затем раствор разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта SB-5 (12,4 мг, 0,0282 ммоль, суммарный выход за две стадии = 9,8%) и побочного продукта (4,2 мг, 0,00955 ммоль, суммарный выход за две стадии = 3,3%) в виде белого твердого вещества. Соединение SB-5 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,02 (AB, 1H), 4,90 (AB, 1H), 3,42 (AB, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,39 (AB, 1H), 2,64 (с, 1H), 2,61 (т, 1H), 1,00-2,25 (м, 23H), 0,67 (с, 3H). ЖХ-МС: время удерживания = 2,32 минут, m/z =440,2 [M+H]+.

Пример 55. Синтез соединения SB-7

К раствору неочищенного используемого для реакции вещества (368 мг, 0,861 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (7,5 мл) добавляли 4-метилсульфонил-1H-пиразол (126 мг, 0,861 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (119 мг, 0,861 ммоль). Раствор нагревали при 25°C в течение ночи, затем раствор разбавляли дихлорметаном (200 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:3) с получением неочищенного продукта, который содержал в виде примеси 4-метилсульфонил-1H-пиразола. Неочищенный продукт затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением чистого продукта (50 мг, 0,101 ммоль, суммарный выход за две стадии = 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,92 (1H, с), 7,87 (1H, с), 5,02 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 3,39 (3H, с), 3,19 (2H, с), 3,14 (3H, с), 2,63 (1H, т), 0,9-2,25 (21H, м), 0,68 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,13 минут, m/z = 493,0 [M+H]+.

Пример 56. Синтез соединения SB-8

К суспензии K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиразол (13 мг, 0,18 ммоль) и соединение SB-W (36 мг, 0,09 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15,6 мг, 0,073 ммоль, 40,4%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,54 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,33 (т, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,87 (AB, 1H), 3,52 (кв, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,59 (т, 1H), 0,69 (с, 3H), 0,69-2,25 (м, 24H). ЖХМС: Время удерживания = 2,35 минут. m/z = 429,4 [M+H]+.

Пример 57. Синтез соединения SB-9

К суспензии K₂CO₃ (63 мг, 0,46 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 4-цианопиразол (43 мг, 0,46 ммоль) и соединение SB-W (100 мг, 0,23 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SB-9 в виде белого твердого вещества (43,5 мг, 0,095 ммоль, 41,7%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,86 (1H, с), 7,82 (1H, с), 5,01 (1H, AB), 4,91 (1H, AB), 3,53 (2H, кв.), 3,22 (2H, с), 2,61 (1H, т), 0,67 (3H, с), 0,67-2,25 (24H, м). ЖХМС: Время удерживания = 2,37 минут. m/z = 454,4 [M+H]+.

Пример 58. Синтез соединения SB-10

К суспензии соединения SB-FF (40 мг, 0,09 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол (30 мг, 0,45 ммоль) и K₂CO₃ (60 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 часов. Раствор затем разбавляли этилацетатом (100 мл) и полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SB-10 в виде белого твердого вещества (15 мг, 38% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,55 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,99-4,95 (AB, 1H), 4,90-4,87 (AB, 1H), 4,55 (1H, д, 1H), 2,60 (т, 1H), 0,70-2,25 (м, 22H), 0,71 (с, 3H).

Пример 59. Синтез соединения SB-11

К раствору неочищенного соединения SB-FF (50,7 мг, 0,122 ммоль, теоретическое количество) в безводном THF (1,5 мл) добавляли 4-цианопиразол (22,7 мг, 0,244 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (33,7 мг, 0,244 ммоль). Раствор перемешивали при 25°C в течение ночи. Затем раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта (14,2 мг, 0,0332 ммоль, суммарный выход за две стадии = 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,62-4,50 (м, 1H), 2,63-2,62 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,50-1,20 (м, 15H), 0,70 (с, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): -193,13. ЖХМС: время удерживания = 2,13 минут, m/z = 428,0 [M+H]+.

Пример 60. Синтез соединения SB-12

К раствору соединения SB-FF (85 мг, 0,20 ммоль) в 2 мл DMF добавляли 4-метил-1H-пиразол (33,6 мг, 0,41 ммоль) и K₂CO₃ (84,84 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 28°C в течение 1 часа. Полученный раствор гасили водой (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (15 мл × 2). Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (петролейный эфир/этилацетат = 12/1 - 2/1), с получением соединения SB-12 (23,1 мг, выход: 31,6 %) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (SB-12): (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (с, 1 H), 7,17 (с, 1H), 4,92-4,75 (м, 2H), 4,66-4,47 (м, 1H), 2,60-2,56 (м, 1H), 2,25-1,99 (м, 6H), 1,91-1,61 (м, 6H), 1,54-1,03 (м, 15H), 0,84-0,74 (м, 1H), 0,70 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 1,23 минут, m/z = 417,2 [M+H]+.

Пример 61. Синтез соединения SB-13

Смесь соединения SB-FF (100 мг, 0,241 ммоль), 1H-пиразол-3-карбонитрила (45 мг, 0,48 ммоль), K₂CO₃ (66 мг, 0,48 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТСХ анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь вливали в насыщенный солевой раствор (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем, с получением соединения SB-13 (30 мг, выход: 28%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,79-4,97 (м, 2H), 4,47-4,65 (м, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,50-1,20 (м, 15H), 0,85-0,75 (м, 1H), 0,70 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 1,23 минут, m/z = 428,2 [M+H]+.

Пример 62. Синтез соединение SB-14

К раствору соединения SB-FF (100 мг, 0,24 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли соединение A1 (55 мг, 0,48 ммоль) и K₂CO₃ (100 мг, 0,72 ммоль) при 19°C. Реакционную смесь перемешивали при 19°C в течение 16 часов. Полученную смесь вливали в воду (3 мл). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3/1) с получением соединения SB-14 (80 мг, выход: 74%) в виде розового твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,53 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,79-4,97 (м, 2H), 4,47-4,65 (м, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,19-2,26 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 2H), 1,63-1,92 (м, 5H), 1,35-1,57 (м, 5H), 1,20-1,1,32 (м, 5H), 1,07-1,18 (м, 5H), 0,75-0,91 (м, 1H), 0,71 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 1,25 минут, m/z = 449,2 [M+H]+.

Пример 63. Синтез соединения SB-15

К раствору соединения SB-14 (80 мг, 0,19 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли m-CPBA (90 мг, 0,45 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaS₂O₃ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 30 минут и экстрагировали при помощи EtOAc (5 мл × 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 1/2) с получением соединения SB-15 (30 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ7,93 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 4,87-5,07 (м, 2H), 4,48-4,66 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,17-2,30 (м, 1H), 1,97-2,12 (м, 2H), 1,65-1,90 (м, 6H), 1,45-1,55 (м, 3H), 1,05-1,40 (м, 12H), 0,80-0,91 (м, 1H), 0,71 (с, 3H). ЖХМС: время удерживания = 0,85 минут, m/z = 481,2 [M+H]+.

Пример 66. Синтез соединения SB-18

К раствору неочищенного соединения SC-O (62 мг, 0,150 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол (20,4 мг, 0,30 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (41,5 мг, 0,30 ммоль). Раствор нагревали при 50°C в течение ночи. Затем раствор разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта SB-18 (10 мг, 0,0251 ммоль, выход = 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,55 (1H, с), 7,41 (1H, с), 6,33 (1H, с), 4,97 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 2,59 (1H, т), 2,20 (1H, дд), 0,60-2,05 (22H, м), 0,69 (3H, с).

Пример 67. Синтез соединения SB-19

К раствору соединения SC-Y (60 мг, неочищенное) в безводном THF (2 мл) добавляли карбонат калия (100 мг) и 1H-пиразол (60 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSО₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения SB-19 (7 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,54 (1H, д), 7,41 (1H, д), 6,33 (1H, т), 4,96 (1H, AB), 4,88 (1H, AB), 3,33 (3H, с), 3,04 (1H, с), 2,58 (1H, т), 0,60-2,20 (22H, м), 0,68 (3H, с).

Пример 68. Синтез соединения SB-20

К раствору неочищенного вещества SC-II (100 мг, 0,241 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли 3H-пиразол (82 мг, 1,2 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (170 мг, 1,2 ммоль), и раствор нагревали при 60°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта SB-20 (24 мг, 0,06 ммоль, выход = 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,55 (1H, д), 7,41 (1H, д), 6,33 (1H, т), 4,95 (1H, AB), 4,89 (1H, AB), 2,59 (1H, т), 0,69 (3H, с), 0,69-2,25 (24H, м). ЖХМС: время удерживания = 2,46 минут, m/z=399,2 [M+H]+.

Пример 69. Синтез соединения SB-21

К раствору неочищенного соединения SC-II (100 мг, 0,241 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (112 мг, 1,2 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (170 мг, 1,2 ммоль), и раствор нагревали при 60°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта SB-21 (46 мг, 0,109 ммоль, выход = 45%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,86 (1H, с), 7,81 (1H, с), 5,00 (1H, AB), 4,92 (1H, AB), 2,61 (1H, т), 0,67 (3H, с), 0,67-2,25(24H, м). ЖХМС: время удерживания = 2,47 минут, m/z=424,2 [M+H]+.

Пример 70. Синтез соединения SB-22

К раствору неочищенного соединения SC-ZZ (100 мг, 0,241 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (112 мг, 1,2 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (170 г, 1,2 ммоль). Раствор нагревали при 60°C в течение 2 часов, затем раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта SB-22 (38 мг, 0,09 ммоль, выход = 38%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ (млн.д.): 7,86 (1H, с), 7,81 (1H, с), 5,87 (2H, д), 5,02 (1H, AB), 4,90 (1H, AB), 4,17 (2H, д), 2,61 (1H, т), 0,70-2,25 (22H, м), 0,68 (3H, с). ЖХМС: время удерживания = 2,24 минут, m/z=428 [M+H]+.

Пример 71. Синтез SB-23

К суспензии K₂CO₃ (19 мг, 0,14 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пиразол (10 мг, 0,14 ммоль) и соединение SB (30 мг, 0,07 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов реакционную смесь вливали в 5 мл H₂O и экстрагировали при помощи EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения SB-23 в виде белого твердого вещества (19,3 мг, 66%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl₃), δ (млн.д.), 7,55 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,33 (т, 1H), 4,97 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 4,17 (д, 2H), 2,59 (т, J=9,0 Гц, 1H), 0,69 (с, 3H), 0,60-2,20 (м, 24H). ЖХМС: Время удерживания = 2,27 минут, m/z = 403,2 [M+H]+.

Методы анализа

Соединения, представленные в настоящей заявке, можно исследовать с использованием различных анализов; примеры которых описаны ниже.

Стероидное ингибирование связывания TBPS

Анализы связывания [35S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS) с использованием кортикальных мембран головного мозга крыс в присутствии 5 мкМ ГАМК были описаны в литературе (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

Вкратце, у анестезированных диоксидом углерода крыс Sprague-Dawley (200-250 г) после декапитации быстро удаляли кору головного мозга. Кору головного мозга гомогенизировали в 10 объемах охлажденного льдом раствора 0,32 M сахарозы с использованием гомогенизатора из стекла/тефлона и центрифугировали при 1500 × g в течение 10 минут при 4°C. Полученные супернатанты центрифугировали при 10000 × g в течение 20 минут при 4°C с получением P2 клеточного осадка после центрифугирования. P2 клеточный осадок ресуспендировали в 200 мМ NaCl/50 мМ Na-K фосфат pH 7,4 буфера и центрифугировали при 10000 × g в течение 10 минут при 4°C. Эту процедуру промывки повторяли дважды и клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали в 10 объемах буфера. Аликвоты (100 мкл) суспензии мембран инкубировали с 3 нМ [35S]-TBPS и 5 мкл аликвоты испытываемого лекарственного средства растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) (конечная концентрация 0,5%) в присутствии 5 мкМ ГАМК. Инкубацию доводили до конечного объема 1,0 мл при помощи буфера. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 2 мкМ немеченного TBPS, и оно составляло 15-25%. После 90 минут инкубации при комнатной температуре анализы завершали путем фильтрования через стекловолоконные фильтры (Schleicher and Schuell No. 32) с использованием харвестера клеток (Brandel) и промывки три раза охлажденным льдом буфером. Связанную на фильтре радиоактивность измеряли методом жидкостной сцинтилляционной спектрометрии. Осуществляли не-линейную подгонку кривой общих данных для каждого лекарственного средства, усредненных для каждой концентрации, с использованием Prism (GraphPad). Данные подгоняли к модели частичного, вместо полного, ингибирования, если сумма квадратов была существенно ниже в соответствии с F-критерием. Подобным образом, данные подгоняли к двухкомпонентной, вместо однокомпонентной модели ингибирования, если сумма квадратов была существенно ниже в соответствии с F-критерием. Концентрацию испытываемого соединения, обеспечивающую 50% ингибирование (IC₅₀) специфического связывания и максимальную степень ингибирования (Imax) определяли для отдельных экспериментов при помощи той же модели, которую использовали для общих данных, и затем рассчитывали средние значения + SEM(стандартная ошибка среднего) отдельных экспериментов. Пикротоксин служил в качестве положительного контроля для этих исследований, так как было показано, что он сильно ингибирует связывание TBPS.

Различные соединения скринировали, или их можно скринировать, для определения их потенциала в качестве модуляторов [35S]-TBPS связывания in vitro. Эти анализы осуществляли, или их можно осуществлять, в соответствии с обсуждаемыми выше процедурами.

Электрофизиологический пэтч-кламп анализ рекомбинантных α1β2γ2 и α4β3δ ГАМКA рецепторов

Клеточную электрофизиологию использовали для измерения фармакологических свойств модуляторов ГАМКA рецепторов по настоящему изобретению в гетерологичных клеточных системах. Каждое соединение испытывали на его способность влиять на ГАМК-опосредованные токи при субмаксимальной дозе агониста (ГАМК EC₂₀=2мкМ). LTK клетки стабильно трансфицировали α1β2γ2 субъединицами ГАМК рецептора и CHO клетки транзиторно трансфицировали α4β3δ субъединицами с использованием Липофектаминового метода. Пассаж клеток осуществляли при конфлюентности около 50-80% и затем высевали на 35мм стерильные чашки для культивирования, содержащие 2 мл культуральной полной среды без антибиотиков или противогрибковых средств. Конфлюентные кластеры клеток электрически объединяли (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Поскольку ответы находящихся в отдалении клеток нельзя было адекватно определить методом фиксации напряжения и из-за неопределенностей, связанных со степенью объединения (Verdoorn et al., Нейрон 1990, 4, 919-928.), клетки культивировали при плотности, которая позволяет осуществлять регистрацию отдельных клеток (без видимых соединений с другими клетками).

Цельноклеточные токи измеряли при помощи HEKA EPC-10 усилителей с использованием PatchMaster программы или с использованием высокопроизводительной системы QPatch platform (Sophion). Раствор в ванночке для всех экспериментов содержал (в мМ): NaCl 137 мМ, KCl 4 мМ, CaCl₂ 1,8 мМ, MgCl₂ 1 мМ, HEPES 10 мМ, D-Глюкоза 10 мМ, pH (NaOH) 7,4. В некоторых случаях также добавляли 0,005% cremophor. Внутриклеточный (пипетка) раствор содержал: KCl 130 мМ, MgCl₂ 1 мМ, Mg-ATP 5мМ, HEPES 10 мМ, EGTA 5 мМ, pH 7,2. В процессе осуществления экспериментов клетки и растворы поддерживали при комнатной температуре (19°C - 30°C). Для осуществляемых вручную пэтч-кламп регистраций, чашки с клеточной культурой помещали на оборудованный на микроскопе держатель для чашек и непрерывно пропускали через них (1 мл/мин) раствор в ванночке. После образования гигаом уплотнения между пэтч-электродами и клеткой (сопротивление на пипетке: 2,5 MΩ - 6,0 MΩ; сопротивление уплотнения: >1 GΩ) клеточную мембрану по кончику пипетки разрывали для обеспечения электрического доступа во внутреннюю часть клетки (пэтч-кламп анализ в формате цельной клетки). Для экспериментов с использованием QPatch системы, клетки переносили в виде суспензии в QPatch систему в раствор в ванночке и осуществляли автоматизированную регистрацию в формате цельной клетки.

Фиксацию напряжения в клетках осуществляли при потенциале удерживания -80 мВ. Для анализа испытываемых соединений, ГАМК рецепторы стимулировали при помощи 2 мкМ ГАМК после последовательной пре-инкубации увеличивающихся концентрациий испытываемого соединения. Время пре-инкубации составляло 30 сек, и продолжительность ГАМК стимула составляла 2 сек. Испытываемые соединения растворяли в DMSO с получением исходных растворов (10мМ). Испытываемые соединения разбавляли до 0,01, 0,1, 1 и 10 мкМ в растворе в ванночке. Все концентрации испытываемых соединений испытывали на каждой клетке. Относительное процентное потенцирование определяли как максимальную амплитуду в ответ на ГАМК EC₂0 в присутствии испытываемого соединения, деленную на максимальную амплитуду в ответ на ГАМК EC₂0 без соединения, умноженную на 100.

Потеря рефлекса переворачивания у крыс

Фармакокинетику в плазме и качественную оценку седативного эффекта осуществляли у самцов крыс Sprague Dawley в соответствии со следующей процедурой. Крысам вводили внутривенную болюсную дозу (60 секунд) через дорсальную вену стопы при дозах от 5 до 15 мг/кг в подходящем носителе. Для оценки седативного эффекта крыс осторожно удерживали рукой в положении на боку в процессе введения дозы. Если наблюдали пониженный мышечный тонус при введении дозы, удерживание постепенно ослабляли. Если животное было неспособно возвращаться в вертикальное положение, регистрировали время как начало потери рефлекса переворачивания (LRR). Если же LRR не возникал в процессе введения, животных оценивали с 5-минутными интервалами после введения дозы путем переворачивания в лежачее положение. Вялое или неполное переворачивание два раза подряд в течение 30 секундного промежутка времени определяли как потерю рефлекса переворачивания. После начала LRR, животных оценивали через каждые 5 минут таким же способом. Восстановление рефлекса переворачивания определяли как способность крысы полностью выпрямляться в течение 20 секунд после того, как ее переворачивали в лежачее положение. Продолжительность LRR определяли как интервал времени между LRR и восстановлением рефлекса переворачивания.

Экстренный PTZ метод

Противосудорожный эффект испытываемых соединений оценивали в анализе пентилентетразол-индуцированных судорог у мышей, аналогично методам, описанным в Giardina & Gasior (2009) Curr Protoc Pharmacol., Chapter 5. Самцов CD-1 мышей размещали по группам из пяти животных в контролируемых условиях (температура of 22±2°C и 12:12 цикл свет-темнота, освещение включали в 8:00 часов утра), и вода и пища были доступны ad libitum. Мышей выдерживали в течение 1 недели перед поведенческим испытанием, к этому времени они имели массу тела 25-35г. Пентилентетразол (PTZ, Sigma) растворяли в стерильном 0,9% физиологическом растворе при концентрации 12 мг/мл для подкожного введения. Испытываемые соединения формулировали и вводили через желудочный зонд или путем интраперитонеальное инъекции в предварительно определенное время (типично 30 или 60 минут) до PTZ инъекции. Все растворы были свежеприготовленными, и их вводили в объеме 10 мл/кг массы тела.

Мышам давали акклиматизироваться в помещении для испытания по меньшей мере в течение 30 минут перед введением соединения. Мышей рандомизированно распределяли по меньшей мере на четыре испытываемых группы (носитель и по меньшей мере три дозы испытываемого соединения) по 10 мышей на группу. После введения соединения мышей наблюдали для качественной оценки седативного эффекта в течение определенного времени (30 или 60 минут). По прошествии этого времени после предварительной обработки лекарственным средством мышам вводили подкожную инъекцию PTZ (120 мг/кг). Сразу после PTZ инъекции мышей индивидуально помещали в камеры для наблюдения (25×15×15см) и включали трехканальный таймер. Каждую мышь непрерывно наблюдали в течение 30 минут, и следующие поведения регистрировались наблюдателями, не информированными об обработках: 1) латентный период до клонических судорог в течение 3 сек с последующим отсутствием рефлекса переворачивания, 2) латентный период до тонических судорог, характеризующийся негнущимся вытягиванием всех четырех конечностей больше чем под углом 90 градусов относительно туловища, 3) латентный период до гибели, 4) количество клонических и тонических судорог. Данные представляли как среднее значение ± S.E.M, и использовали однофакторный дисперсионный анализ с критерием Даннетта и Бонферрони для определения значимой разницы в латентности и количестве между группой введения носителя и группой введения лекарственного средства. p значения <0,05 рассматривали как статистически значимые.

Таблица 1
TBPS-связывающая активность иллюстративных соединений
Название	TBPS IC₅₀ (нМ)*
SA-1	A
SA-2	C
SA-3	A
SA-4	A
SA-5	A
SA-6	B
SA-7	B
SA-8	B
SA-9	B
SA-10	C
SA-11	B
SA-12	B
SA-13	B
SA-23	D
SA-24	B
SA-25	E
SA-27	D
SA-29	E
SA-31	D
SA-32	B
SA-33	E
SA-35	D
SB-1	D
SB-3	E
SB-4	D
SB-5	B
SB-7	E
SB-8	E
SB-10	D
SB-18	D
SB-19	D
SB-20	E
SB-22	D
SB-23	D

Для Таблицы 1: TBPS: A” indicates IC₅₀ <10 нМ, “B” означает IC₅₀ от 10 до <50 нМ, “C” означает IC₅₀ 50 нМ до <100 нМ, “D” означает IC₅₀ 100 нМ до <500 нМ, и “E” означает IC₅₀ больше чем или равную 500 нМ.

Таблица 2
Электрофизиологическая оценка иллюстративных соединений на ГАМКA-R
Название	EC₅0 (нМ)**	Emax (%)
SA-1	D	B
SA-2	E	B
SA-4	B	A
SA-5	E	D
SA-6	B	A
SA-7	D	A
SA-8	D	A
SA-9	B	A
SA-10	E	A
SA-11	D	B
SA-13	C	A

Для Таблицы 2, EC₅0: “A” означает EC₅0 <100 нМ, “B” означает EC₅0 от 100 до меньше чем или равную 500 нМ, “C” означает EC₅0 >500 нМ до 1000 нМ, “D” означает IC₅₀ >1000 нМ до 2000 нМ, и “E” означает EC₅0 >2000 нМ. Emax: “A” означает Emax от 0 до 500, “B” означает Emax от >500 до 1000, “C” означает Emax >1000.

Таблица 3
Электрофизиологическая оценка иллюстративных соединений на ГАМКA-R
Название	ГАМК (α1β2γ2) Qpatch в Ltk, % эффективности при 10 мкМ	ГАМК (α4β3δ) ручной пэтч-метод в CHO, % эффективности при 10 мкМ
SB-1	B	B
SA-13	B	C
SB-10	B	B
SA-6	B	C
SA-7	C	C
SA-8	B	D
SA-9	B	C
SA-10	B	D
SA-11	C	D
SA-12	B	D
SA-1	C	D
SA-2	C	D
SA-3	C	D
SA-4	B	B
SA-5	C	D
SB-18	B	D
SA-27	B	D
SB-19	C	D
SA-23	C	D
SB-4	C	D
SB-23	B	D
SA-35	B	D
SA-31	B	D
SB-5	C	B
SA-32	C	C
SB-22	C	D
SA-30	B	D
SA-28	C	D
SB-2	B	B
SA-21	C	D
SA-24	C	C
SA-22	C	B
SB-21	B	D
SB-9	B	D
SA-17	B	B
SB-11	B	C
SA-14	B	D
SA-18	C	D
SB-12	B	D
SA-20	B	D
SB-14	B	D
SB-15	B	C
SA-15	B	D
SB-13	B	D
SA-16	C	D

Для Таблицы 3. ГАМКA рецепторы α1β2γ2 и α4β3δ, % эффективности: “A” 10-100, “B” >100-500, “C” >500; D означает, что данные отсутствуют или не были определены.

Таблица 4
Потеря рефлекса переворачивания (крыса IV, 5 мг/кг)
Соединение	Продолжительность LRRу крыс
SA-6	A
SA-4	C
SA-22	B

A <15 мин; B 15-60 мин; C > 60 мин.

LRR: Потеря рефлекса переворачивания.

Таблица 5
Минимальные эффективные противосудорожные дозы определяли как наименьшую дозу, которая существенно снижает латентный период до тонических судорог у PTZ-обработанных мышей
Соединение	Противосудорожный эффект, доза
SA-13	B (IP)
SA-4	A (PO)
SA-22	A (PO)
SA-17	A (PO)

A < 3 мг/кг; B≥3 мг/кг.

Другие варианты воплощения

В формуле изобретения артикли, такие как “a” , “an” и “the”, могут означать один или более чем один, если не указано иное или если из контекста не следует иное. Формула изобретения или описания, которые включают “или” между одним или несколькими членами группы, считаются удовлетворительными, если один, более чем один или все из членов группы присутствуют в, используются в, или связаны каким-либо иным образом с данным продуктом или способом, если не указано иное или если из контекста не следует иное. Настоящее изобретение включает варианты воплощения, в которых конкретно один член группы присутствует в, используется в, или связан каким-либо иным образом с данным продуктом или способом. Настоящее изобретение включает варианты воплощения, в которых более чем один или все из членов группы присутствуют в, используются в, или связаны каким-либо иным образом с данным продуктом или способом.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или несколько ограничений, элементов, условий и описательных терминов из одного или нескольких из перечисленных пунктов формулы изобретения включены в другой пункт. Например, любой пункт, который является зависимым от другого пункта, может быть модифицирован так, что он включает одно или несколько ограничений, присутствующих в любом другом пункте, который является зависимым от того же основного пункта. Когда элементы представлены в виде перечней, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также является раскрытой, и любой элемент(элементы) может быть удален из группы. Должно быть понятно, что, как правило, когда на настоящее изобретение или аспекты настоящего изобретения ссылаются как на включающие конкретные элементы и/или характерные признаки, некоторые варианты воплощения настоящего изобретения или аспекты настоящего изобретения состоят или по существу состоят из таких элементов и/или характерных признаков. Для упрощения, такие варианты воплощения не были специальным образом описаны в тех же выражениях в настоящей заявке. Также следует отметить, что термины “включающий” и “содержащий” предполагаются как открытые и допускают включение дополнительных элементов или стадий. При указании диапазонов включены конечные точки. Кроме того, если не указано иное или если иное не следует из контекста и понимания специалистом в данной области, значения, которые выражены как диапазоны, подразумевают любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанного диапазона в различных вариантах воплощения настоящего изобретения, с точностью до одной десятой единицы нижнего предела диапазона, если только из контекста явно не следует иное.

Настоящая заявка содержит ссылки на различные изданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, которые все включены в настоящую заявку посредством ссылки. В случае конфликта между каким-либо из включенных ссылочных документов и настоящим описанием, преимущество имеет настоящее описание. Кроме того, любой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения, который подпадает под известный уровень техники, может быть явным образом исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты воплощения считаются известными специалистам в данной области, они могут быть исключены, даже если такое исключение явным образом не указано в настоящей заявке. Любой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения, по любой причине, независимо от того, связано это или нет с существующим уровнем техники.

Специалистам в данной области должны быть известны или они могут определить с использованием не более чем рутинного экспериментирования многие эквиваленты конкретных вариантов воплощения, описанных в настоящей заявке. Объем вариантов воплощения, описанных в настоящей заявке, нельзя рассматривать как ограничивающийся представленным выше описанием, а как объем, представленный в формуле изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что возможны различные изменения и модификации этого описания без отступления от сути или объема настоящего изобретения, определенных в следующей далее формуле изобретения.

Claims

1. Применение соединения формулы:

для лечения расстройства, опосредованного ГАМК, выбранного из аффективного расстройства, тревожного расстройства, биполярного расстройства, тремора или шума в ушах у субъекта, нуждающегося в этом.

2. Применение по п.1, где расстройство представляет собой аффективное расстройство.

3. Применение по п.2, где аффективное расстройство представляет собой депрессию.

4. Применение по п.2, где аффективное расстройство представляет собой послеродовую депрессию.

5. Применение по п.1, где расстройство представляет собой тревожное расстройство.

6. Применение по п.5, где тревожное расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство.

7. Применение по п.1, где расстройство представляет собой биполярное расстройство.

8. Применение по п.7, где биполярное расстройство представляет собой биполярное расстройство I.

9. Применение по п.7, где биполярное расстройство представляет собой биполярное расстройство II.

10. Применение по п.1, где расстройство представляет собой тремор.

11. Применение по п.1, где расстройство представляет собой шум в ушах.

12. Применение по п.1, где соединение составлено для перорального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения.

13. Применение по п.12, где соединение составлено для перорального введения.

14. Применение соединения формулы:

для ингибирования или потенциирования функции ГАМК-рецептора у субъекта, страдающего расстройством, опосредованным ГАМК, выбранным из аффективного расстройства, тревожного расстройства, биполярного расстройства, тремора или шума в ушах.

15. Применение по п.14, где соединение положительно влияет на ГАМК-рецептор.

16. Применение по п.14, где у субъекта имеется аффективное расстройство.

17. Применение по п.16, где аффективное расстройство представляет собой депрессию.

18. Применение по п.16, где аффективное расстройство представляет собой послеродовую депрессию.

19. Применение по п.14, где субъект страдает тревожным расстройством.

20. Применение по п.19, где тревожное расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство.

21. Применение по п.14, где субъект страдает биполярным расстройством.

22. Применение по п.21, где биполярное расстройство представляет собой биполярное расстройство I.

23. Применение по п.21, где биполярное расстройство представляет собой биполярное расстройство II.

24. Применение по п.14, где субъект имеет тремор.

25. Применение по п.14, где субъект страдает шумом в ушах.

26. Применение по любому из пп.14-25, где соединение составлено для перорального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения.

27. Применение по п.26, где соединение составлено для перорального введения.