ES2243442T3 - Procedimiento de preparacion de derivados esteroides. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de derivados esteroides.Info
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Abstract
Un método de producción de derivados de 3-alcoxi- 1, 3, 5(10)-trien-6-ona-esteroide que tienen en su esqueleto de esteroide una estructura parcial de anillos A y B representada por la fórmula (2): (donde R representa un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, o un grupo aralquilo) que comprende la reacción de un derivado de 19-noresteroide que tiene, en su esqueleto de esteroide, una estructura parcial de anillos A y B representada por la fórmula (1): con un alcohol representado por ROH (donde R tiene el mismo significado definido antes) y yodo, en ausencia de catalizador de compuesto de tierras raras.
Description
Procedimiento de preparación de derivados
esteroides.
La presente invención se refiere a un método de
producción selectiva de derivados de
3-alcoxi-1,3,5(10)-trien-6-ona-esteroide,
que son útiles para fármacos y agentes de diagnóstico.
En Steroids, 59, 621 (1994), se describe
un método convencional de producción de derivados de
3-alcoxi-1,3,5(10)-trien-6-ona-esteroide
(citado en adelante como 3-alcoxitrieno esteroides)
que tienen, en su esqueleto esteroide, una estructura parcial de
anillos A y B representada por la fórmula (2):
(donde R representa un grupo
alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, o un grupo
aralquilo) a partir de derivados de 19-noresteroide
(que en adelante se citarán como 19-noresteroides)
que tienen, en su esqueleto de esteroide, una estructura parcial de
anillos A y B representada por la fórmula
(1):
por reacción, en metanol, de
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
con yodo en presencia de nitrato amónico cérico como catalizador de
compuesto de tierras raras, para dar así éter
estrona-metílico (producto predominante) y éter
oxoestrona-metílico (subproducto) en la forma de una
mezcla. Sin embargo, este método no es industrialmente eficaz, ya
que supone una reacción que emplea un catalizador de compuesto de
tierras raras que requiere un tratamiento oneroso de residuos; el
rendimiento de la especie 6-ona es tan bajo como
23-27%; y se debe llevar a cabo una cromatografía en
columna de gel de sílice de alto coste para separar del subproducto
el compuesto objetivo y puri-
ficarlo.
ficarlo.
Tal como se ha establecido antes, la técnica
convencional no es la preferida como método de producción industrial
de
3-alcoxitrien-6-ona
esteroides a partir de 19-noresteroides.
Según esto, un objeto de la presente invención es
proporcionar un método de producción industrial de
3-alcoxitrien-6-ona-esteroides
a partir de 19-noresteroides de una manera sencilla,
con elevada eficacia y alta seguridad, a bajo coste, y sin empleo de
ningún aparato especial ni un reactivo que provoque problemas de
tratamiento de residuos.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo estudios exhaustivos y han encontrado, bastante
inesperadamente, que cuando se hace reaccionar, en ausencia de
compuesto de tierras raras, un 19-noresteroide con
alcohol y yodo, que puede servir como agente oxidante, se puede
obtener una especie 6-oxo de forma selectiva, en
contraste con el caso en que la reacción se realiza en presencia de
catalizador de compuesto de tierras raras, con lo que se produce
la especie 6-oxo antes mencionada,
predominantemente. La presente invención se ha completado basándose
en este hallazgo.
Según esto, la presente invención proporciona un
método de producción de derivados de
3-alcoxi-1,3,5(10)-trien-6-ona-esteroide
que tienen en su esqueleto esteroide una estructura parcial de
anillos A y B representada por la fórmula (2):
(donde R representa un grupo
alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, o un grupo
aralquilo) que comprende la reacción de un derivado de
19-noresteroide que tiene, en su esqueleto de
esteroide, una estructura parcial de anillos A y B representada por
la fórmula
(1):
con un alcohol representado por ROH
(donde R tiene el mismo significado definido antes) y yodo, en
ausencia de catalizador de compuesto de tierras
raras.
El método de producción de la presente invención
se representa por el siguiente esquema de reacción:
(donde R tiene el mismo significado
definido
antes).
En la presente invención se puede emplear
cualquier
3-oxo-4-eno-19-noresteroide
que tenga, en su esqueleto esteroide, una estructura parcial de
anillos A y B representada por la anterior fórmula (1) como material
de partida. Puede ser de origen natural,
semi-sintético o sintético. Estos
19-noresteroides pueden tener cualquier número de
sustituyentes en cualquier posición de los anillos que constituyen
el esqueleto de esteroide (representado por la estructura de fórmula
(3) dada después) siempre que el sustituyente o la posición de
sustitución no afecte a la reacción según la presente invención.
Entre los ejemplos de la posición de substitución que no afecta la
reacción según la presente invención se incluyen las posiciones 11,
12, 15, 16 y 17.
Entre los ejemplos de sustituyentes que no
afectan la reacción según la invención se incluyen átomos de
halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo
hidroxilo, grupos aciloxi que tienen un número total de carbonos de
2 a 7, grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen un total
de número de carbonos de 1 a 10, grupos acilo opcionalmente
sustituidos que tienen un número total de carbonos de 1 a 7, grupos
aralquilo opcionalmente sustituidos que tienen un número de carbonos
de 7 a 11, grupos alquenilo que tienen un número de carbonos de 2 a
4, grupos alquinilo que tienen un número de carbono de 2 a 4, y
grupos alquilideno opcionalmente sustituidos que tienen un número de
carbonos de 1 a 4.
Entre los ejemplos de grupos aciloxilo que tienen
un número de carbonos de 2 a 7 se incluyen un grupo acetiloxi, un
grupo propioniloxi, un grupo butiloxi, un grupo isobutiloxi, un
grupo isovaleriloxi, un grupo pivaloiloxi, y un grupo
heptanoiloxi.
Entre los ejemplos de los grupos alquilo que
tienen número de carbonos de 1 a 10 se incluyen un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo,
un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo
pentilo, un grupo 4-isopropilpentilo, un grupo
hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo y un
grupo decilo. Estos grupos alquilo pueden tener un sustituyente.
Entre los ejemplos de sustituyente se incluyen átomos de halógeno,
grupo hidroxilo, grupo hidroxicarbonilo, grupos alcoxi que tienen un
número de carbonos de 1 a 4 (por ejemplo, grupos metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi), grupos acilo que tienen un
total de números de carbono de 1 a 5 (por ejemplo, formilo, acetilo,
propionilo, butililo, isobutililo, isovalerilo, pivaloilo), grupos
ariloxi que tienen un número de carbonos de 6 a 10 (por ejemplo,
fenoxi, naftiloxi) que pueden tener 1-3
sustituyentes. Entre los ejemplos de los sustituyentes de grupos
ariloxi que tienen un número de carbonos de 6 a 10 y que tienen
opcionalmente 1-3 sustituyentes se incluyen átomos
de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo que tienen un número
de carbonos de 1 a 4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo), grupos
alcoxi que tienen número de carbonos de 1 a 4 (por ejemplo metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi), grupos dialquilamino que tienen
un número total de carbonos de 2 a 6 (por ejemplo dimetilamino,
dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino), grupos acilo que
tienen un número total de carbonos de 1 a 4 (por ejemplo, formilo,
acetilo, propionilo, butililo), grupos alcoxialquilo, que tienen un
número total de carbonos de 2 a 6 (por ejemplo, grupo metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, isopropoxietilo,
etoxibutilo), grupos dialquilaminocarbonilo que tienen un total de
números de carbono de 3 a 9 (por ejemplo, dimetilaminocarbonilo,
dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo,
dibutilaminocarbonilo), y grupos dialquilaminoalquilo que tienen un
número total de carbonos de 3 a 9 (por ejemplo, dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminometilo,
diatilaminoetilo, dietilaminopropilo, diisopropilaminometilo,
dibutilaminometilo).
Entre los ejemplos de los grupos acilo que tienen
un número total de carbonos de 1 a 7 se incluyen un grupo formilo,
un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butililo, un grupo
isobutililo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo y un grupo
heptanoilo. Los sustituyentes que se pueden incorporar a estos
grupos acilo incluyen los ejemplos antes mencionados de
sustituyentes de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos.
Entre los ejemplos de grupos aralquilo que tienen
un número de carbono de 7 a 11 se incluyen grupo bencilo, grupo
fenetilo, grupo fenilpropilo y grupo naftilmetilo. Los sustituyentes
que se pueden incorporar a estos grupos aralquilo incluyen los
ejemplos antes mencionados de sustituyentes de los grupos alquilo
opcionalmente sustituidos.
Entre los ejemplos de grupos alquenilo que tienen
2 a 4 átomos de carbono se incluyen grupo vinilo, grupo alilo, grupo
isopropenilo, y grupo 2-butenilo. Entre los ejemplos
de grupos alquinilo que tienen 2 a 4 átomos de carbono se incluyen
grupo etinilo, grupo 2-propinilo, y grupo
2-butinilo.
Entre los ejemplos de grupos alquilideno que
tienen 1 a 4 átomos de carbono se incluyen grupo metilideno, grupo
etilideno y grupo propilideno. Los sustituyentes que se pueden
incorporar a los grupos alquilideno incluyen los ejemplos antes
mencionados de los sustituyentes de los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos así como grupos alcoxicarbonilo que tienen un total de
átomos de carbono de 2 a 7 (por ejemplo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo).
Entre los ejemplos de alcoholes representados por
ROH se incluyen alcoholes inferiores lineales o ramificados que
tienen un número de carbonos de 1 a 6, cicloalcanol que tiene un
número de carbonos de 3 a 6, alcohol alílico y alcohol bencílico.
Entre los ejemplos de alcoholes lineales o ramificados que tienen un
número de carbonos de 1 a 6 se incluyen metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
sec-butanol, t-butanol, pentanol y
hexanol. Entre los ejemplos de cicloalcanol que tiene un número de
carbonos de 3 a 6 se incluyen ciclopropanol, ciclobutanol,
ciclopentanol y ciclohexanol. De estos, los empleados en la reacción
de la presente invención son preferiblemente metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, alcohol alílico y alcohol
bencílico y los más preferidos metanol, etanol, propanol e
isopropanol.
En el método de la presente invención, el
19-noresteroide (1) se hace reaccionar con yodo y
alcohol (ROH) en un disolvente apropiado y en ausencia de un
catalizador de compuesto de tierras raras.
No hay limitación particular sobre el disolvente
apropiado y puede utilizarse cualquier disolvente siempre que no
afecte a la reacción. Entre los ejemplos de disolvente se incluyen
hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; disolventes
apróticos polares tales como acetonitrilo y
N,N-dimetilformamida; y éteres tales como
dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, siendo el acetonitrillo
el preferido. Los alcoholes representados por ROH se pueden utilizar
en la reacción de la presente invención.
La reacción según la presente invención tiene
lugar en presencia de oxígeno, pudiendo ser suficiente el oxígeno
disuelto en la mezcla de reacción con este propósito. Sin embargo,
con el fin de promover la reacción a escala industrial y potenciar
el rendimiento y selectividad del compuesto objetivo, se puede
añadir más oxígeno a la mezcla de reacción. Específicamente, se
introduce gas que contiene oxígeno, tal como aire, o gas oxígeno,
en la mezcla de reacción. El aire que se va a introducir se seca
preferiblemente haciéndolo pasar a través de un desecador tal como
cloruro de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o ácido
sulfúrico concentrado. Aunque la velocidad y el tiempo de
alimentación de gas oxígeno, o aire, varían según las condiciones
tales como cantidad de 19-noresteroide (1)
introducido como alimentación, el tipo y cantidad de disolvente y la
temperatura de reacción, la velocidad de alimentación es
preferiblemente 1-10.000 ml/min/l, más
preferiblemente 10-8.000 ml/min/l, y más
preferiblemente aún 10-5.000 ml/min./l,
preferiblemente en particular 10-3.000 ml/min/l, y
el tiempo de alimentación, que puede variar de acuerdo con la
velocidad de alimentación, es preferiblemente 0,1-8
horas, más preferiblemente 0,5-4 horas, más
preferiblemente aún 0,5-2 horas.
El yodo se utiliza preferiblemente en una
cantidad de 1-8 equivalentes por mol basado en
19-noresteroide (1), más preferiblemente
1-6 equivalentes por mol, más preferiblemente aún
2-5 equivalentes por mol. El alcohol representado
por ROH se utiliza preferiblemente en una cantidad de
5-10.000 equivalentes por mol basado en
19-noresteroide (1), más preferiblemente
50-1.000 equivalentes por mol. La temperatura de
reacción es, preferiblemente, 30ºC a 150ºC, más preferiblemente
-30ºC a 120ºC, aún más preferiblemente de -20ºC hasta la temperatura
de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción para que tenga
lugar la reacción en forma ventajosa es, preferiblemente,
0,1-24 horas, más preferiblemente
0,5-12 horas, aún más preferiblemente
1-6 horas. En un modo particularmente preferido, la
reacción se lleva a cabo a -20ºC a 30ºC al mismo tiempo del paso de
oxígeno o aire a una etapa inicial, subsiguientemente a
50-90ºC, aunque las condiciones pueden variar de
acuerdo con el tipo de alcohol empleado (ROH).
El 3-alcoxitrien esteroide (2)
obtenido por el método de la presente invención se puede aislar y
purificar a través de métodos de
aislamiento-purificación conocidos en general tales
como recristalización y cromatografía en gel de sílice.
El método de la presente invención se describirá
a continuación con detalles empleando ejemplos.
Ejemplo 1 de
referencia
A una solución de dietilfosfonoacetato de etilo
(179 g, 0,8 moles) en THF (600 ml), se añadieron secuencialmente una
solución al 20% (268 g) de etóxido de sodio (0,84 moles) en etanol y
3-etoxiestra-3,5-dien-17-ona
(60,0 gramos, 0,2 moles) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se calentó a 75ºC y se agitó durante 14 horas. Se enfrió
la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se añadieron a la
mezcla ácido clorhídrico 6N (200 ml) y agua (300 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 20 minutos más. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una
solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. Se secó
el material lavado sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
evaporó a presión reducida. Se hizo recristalizar en éter
diisopropílico el precipitado formado, para dar con ello 55,3 gramos
del compuesto del título (rendimiento
81%).
81%).
Punto de fusión: 130-131ºC
EM (EI): 342 (M^{+})
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
- 0,89 (3H, s, 18-CH_{3}), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz, 21-OCH_{2}CH_{3}), 4,15 (2H, q, J=7,3Hz, 21-OCH_{2}CH_{3}), 5,55 (1H, t, J=2,7Hz, 20-CH), 5,85 (1H, s, 4-CH) ppm.
\newpage
Ejemplo
1
Se disolvieron yodo (7,61 gramos, 30 mmoles) y
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(2,72 g, 10 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (75 ml) y metanol
(75 ml), para formar con ello una mezcla de reacción. Se agitó la
mezcla de reacción durante dos horas mientras se le introdujo
oxígeno (50 ml/min) bajo enfriamiento en baño de hielo. La mezcla
resultante se mantuvo a temperatura ambiente, y después de agitar la
mezcla durante 1,5 horas adicionales, se detuvo la introducción de
oxígeno y la mezcla se refluyó durante una hora. Se enfrió la mezcla
de reacción a temperatura ambiente y se añadió a la mezcla una
solución acuosa de tiosulfato de sodio. Se extrajo la mezcla con
cloroformo y se lavó la fase orgánica secuencialmente con una
solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. El
material lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se evaporó a presión reducida. Se dejó recristalizar en
acetona el precipitado formado, para dar así 2,17 gramos del
compuesto del título (rendimiento 73%). Las aguas madres remanentes
se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo), para obtener así, además, 0,35 g del compuesto del
título (rendimiento global: 85%).
Punto de fusión: 143-145ºC
EM (EI): 298 (M^{+})
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
- 0,92 (3H, s, 18-CH_{3}), 3,85 (3H, s, J = 7,3 Hz, 3-OCH_{3}), 7,12 (1H, dd, J=8,8, 2,9Hz, 2-CH)), 7,34 (1H, d, J=8,8Hz,1-CH), 7,57 (1H, d, J = 2,9 Hz, 4-CH) ppm.
Se disolvieron yodo (3,81 gramos, 15 mmoles) y
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(1,36 g, 5 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (37,5 ml) y etanol
(37,5 ml) para formar con ello una mezcla de reacción. Se agitó la
mezcla de reacción durante dos horas mientras se introducía aire (50
ml/min) bajo enfriamiento en baño de hielo. La mezcla resultante se
mantuvo a temperatura ambiente, y después de agitar la mezcla
durante 1,5 horas adicionales, se detuvo la introducción de aire y
la mezcla se refluyó durante una hora. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de
tiosulfato de sodio a la mezcla. Se extrajo la mezcla con cloroformo
y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa
de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. Se secó el material
lavado sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a
presión reducida. El precipitado formado se recristalizó en
disolvente mixto etanol-hexano, para dar 1,1 gramo
del compuesto del título (rendimiento 70%).
Punto de fusión: 161-163ºC
EM (EI): 312 (M^{+})
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
- 0,92 (3H, s, 18-CH_{3}), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz, 3-OCH_{2}CH_{3}) 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz, 3-OCH_{2}CH_{3}), 7,12 (1H dd, J=8,6, 2,9Hz, 2-CH)), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz, 1-CH), 7,58 (1H, d, J = 2,9 Hz, 4CH) ppm.
Se disolvieron yodo (7,61 gramos, 30 mmoles) y
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(2,72 g, 10 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (75 ml) e
isopropanol (7,5 ml) para formar con ello una mezcla de reacción. Se
agitó la mezcla de reacción durante dos horas mientras se introducía
oxígeno (50 ml/min) bajo enfriamiento en baño de hielo. La mezcla
resultante se mantuvo a temperatura ambiente, y después de agitar la
mezcla durante 1,5 horas adicionales, se detuvo la introducción de
oxígeno y la mezcla se refluyó durante una hora. Se enfrió la mezcla
de reacción a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa
de tiosulfato de sodio a la mezcla. Se extrajo la mezcla con
cloroformo y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una
solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. El
material lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró
y se evaporó a presión reducida. El precipitado formado se
recristalizó en acetona para dar 1,3 gramos del compuesto del título
(rendimiento 40%). Las aguas madres remanentes se purificaron por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener
además 1,3 gramos del compuesto del título (rendimiento: 80%).
Punto de fusión: 159-162ºC
EM (EI): 326 (M^{+})
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
- 0,92 (3H, s, 18-CH_{3}), 1,33 (3H, t, J = 5,9 Hz, 3-OCH_{2}(CH_{3})_{2}, 1,34 (3H, d, J=5,9 Hz, 3-OCH(CH_{3})_{2} 4,63 (1H, m, 3-OCH(CH_{3})_{2}, 7,09 (1H, d, J = 8,6, 3,0 Hz, 2-CH), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz, 1-CH), 7,57 (1H, d, J = 3,0 Hz, 4-CH) ppm.
Se disolvieron yodo (7,61 gramos, 30 mmoles) y
19-nortestoterona (2,74 g, 10 mmoles) en una mezcla
de acetonitrilo (75 ml) y metanol (75 ml) para formar con ello una
mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante dos horas
mientras se introducía oxígeno (50 ml/min) bajo enfriamiento en baño
de hielo. La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente, y
después de agitar la mezcla durante 1,5 horas adicionales, se detuvo
la introducción de oxígeno y la mezcla se refluyó durante una hora.
Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió
una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla. Se extrajo
la mezcla con cloroformo y la fase orgánica se lavó secuencialmente
con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera saturada.
Se secó el material lavado sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se evaporó a presión reducida. El precipitado formado se
recristalizó en metanol para dar 590 miligramos del compuesto del
título (rendimiento 20%). Las aguas madres se purificaron por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener
además 1,41 gramos del compuesto del título (rendimiento global:
67%).
Punto de fusión: 77-84ºC
EM (EI): 300 (M^{+})
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
- 0,79 (3H, s, 18-CH_{3}), 3,76 (1H, t, J = 8,5 Hz, 17-CH), 3,84- 3H, s, 3-OCH_{3}), 7,11 (1H, dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 2-CH), 7,35 (1H, d, J=8,8Hz, 1-CH), 7,56 (1H, d, J=2,9 Hz, 4-CH) ppm.
Se disolvieron yodo (508 gramos, 2 mmoles) y
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(272 mg, 1 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (12 ml) y metanol (3
ml) para formar con ello una mezcla de reacción. Se agitó la mezcla
de reacción durante dos horas mientras se introducía oxígeno (50
ml/min) bajo enfriamiento en baño de hielo. La mezcla resultante se
mantuvo a temperatura ambiente, y después de agitar la mezcla
durante 1,5 horas adicionales, se detuvo la introducción de oxígeno
y la mezcla se refluyó durante una hora. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de
tiosulfato de sodio a la mezcla. Se extrajo la mezcla con cloroformo
y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa
de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. Se secó el material
lavado sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo), para obtener con ello 230 mg
del compuesto del título (rendimiento: 77%).
Se disolvieron yodo (560 mg, 2,2 mmoles) y
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(200 mg, 0,735 mmoles) en metanol (10 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante dos horas bajo enfriamiento en baño de hielo. Se
mantuvo la mezcla a temperatura ambiente y se agitó la mezcla
durante 1,5 horas adicionales, y a continuación se refluyó durante
una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y
a la mezcla se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio. Se
extrajo la mezcla con cloroformo y se lavó la fase orgánica
secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y
salmuera saturada. Se secó el material lavado sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo), para dar con ello 177 mg del compuesto del título
(rendimiento: 81%).
Se disolvieron yodo (1,27 gramos, 5 mmoles) y
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(272 mg, 1 mmoles) en metanol (15 ml), y la mezcla resultante se
agitó durante dos horas bajo enfriamiento en un baño de hielo. Se
mantuvo la temperatura de la mezcla a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante 1,5 horas, y a continuación se refluyó
durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la
mezcla. Se extrajo la mezcla con cloroformo y la fase orgánica se
lavó secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio
y salmuera saturada. El material lavado se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo), para dar así 220 mg del compuesto del título
(rendimiento: 74%).
Se disolvió el
(E)-19-norpregna-4,17(20)-dieno-3-ona-21-oato
de etilo (2,00 g, 5,85 mmoles) obtenido en el Ejemplo de referencia
1 en etanol (100 ml) y se añadió yodo (3,26 g, 12,8 mmoles) a la
solución. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante una hora
mientras se introducía aire, que había sido secado haciéndolo pasar
a través de un tubo de cloruro de calcio (50 ml/minuto), en la misma
bajo enfriamiento con baño de hielo. La mezcla resultante se mantuvo
a temperatura ambiente, y después de agitar la mezcla durante una
hora más, se detuvo la introducción de aire y la mezcla se refluyó
durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, y se añadió una solución acuosa de hidrógenosulfito de
sodio a la mezcla. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se
concentró a presión reducida. El precipitado formado se lavó con
agua y se recogió por filtración. El sólido recogido se lavó con
etanol con calentamiento para dar así 1,54 g del compuesto del
título (rendimiento 69%).
Punto de fusión: 135-136ºC
EM (EI): 382 (M^{+})
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
- 0,88 (3H, s, 18-CH_{3}), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz, 20-OCH_{2}CH_{3}), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz, 3-OCH_{2}CH_{3}), 4,08 (2H, q, J=7,1Hz, 3- OCH_{2}CH_{3}), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz, 20- - OCH_{2}CH_{3}), 5,61 (1H, t, J=2,4 Hz, 20-CH), 7,11 (1H, dd, J=8,6,3,0Hz, 2-CH) 7,34 (1H, d, J=8,6Hz, 1-CH), 7,55 (1H, d, J=3,0 Hz, 4-CH) ppm.
Análisis elemental: como
C_{24}H_{30}O_{4}
| Calculado (%): | C 75,36; H 7,91 | |
| Encontrado (%): | C 75,40; H 7,99 |
Ejemplo Comparativo
1
Se disolvieron yodo (7,01 g, 27,6 mmoles),
19-nor-4-androsteno-3,17-diona
(5,00 g, 18,4 mmoles), y nitrato amónico cérico (15,1 g, 27,6
mmoles) en metanol (150 ml), y la mezcla resultante se refluyó
durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante se enfrió a
temperatura ambiente, y se añadió una solución acuosa de tiosulfato
de sodio a la mezcla. La mezcla se extrajo con cloroformo, y la fase
orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio y salmuera saturada. El material lavado se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión
reducida. El residuo se sometió a una etapa de
separación-purificación por cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo), para dar así 2,20 g del compuesto
del título (rendimiento: 40%) y, como subproducto, 2,45 g de éter
estrona.metílico (rendimiento: 47%).
Ejemplo Comparativo
2
En una mezcla de acetonitrilo (3,5 ml) y metanol
(3,5 ml), se disolvió
19-nor-4-androsten-3,17-diona
(136 mg, 0,5 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante una hora
mientras se le introducía aire, que se había secado por paso a
través de un tubo con cloruro de calcio, a temperatura ambiente. A
continuación, se detuvo la introducción de aire y se refluyó la
mezcla durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se añadió solución acuosa de tiosulfato de
sodio a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución
acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. El material
lavado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a
presión reducida, terminando con la recuperación de los materiales
de partida.
Según el método de la presente invención, se
pueden producir selectivamente
3-alcoxi-1,3,5(10)-trien-6-ona-esteroides
a partir de 19-noresteroides en una sola etapa de
reacción sin emplear un catalizador especial.
Claims (3)
1. Un método de producción de derivados de
3-alcoxi-1,3,5(10)-trien-6-ona-esteroide
que tienen en su esqueleto de esteroide una estructura parcial de
anillos A y B representada por la fórmula (2):
(donde R representa un grupo
alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, o un grupo
aralquilo) que comprende la reacción de un derivado de
19-noresteroide que tiene, en su esqueleto de
esteroide, una estructura parcial de anillos A y B representada por
la fórmula
(1):
con un alcohol representado por ROH
(donde R tiene el mismo significado definido antes) y yodo, en
ausencia de catalizador de compuesto de tierras
raras.
2. El método según la reivindicación 1,
donde la reacción se lleva a cabo en presencia de oxígeno.
3. El método según la reivindicación 1 o la
2, donde el alcohol representado por ROH es un alcohol inferior que
tiene un número de carbonos de 1 a 6, un cicloalcanol que tiene un
número de carbonos de 3 a 6, un alquenol que tiene un número de
carbonos de 2 a 4, o un alcohol arilalquílico que tiene un número de
carbonos de 7 a 10.
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