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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung
von 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-6-on-steroid-Derivaten,
die für
Arzneimittel und Diagnostika brauchbar sind.
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Stand der Technik
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In
Steroids, 59, 621 (1994) wurde ein Verfahren zur Herstellung von
3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-6-on-steroid-Derivaten (nachstehend als 3-Alkoxytrien-steroide
bezeichnet) beschrieben, die in ihrem Steroidskelett eine Partialstruktur
von A- und B-Ringen der Formel (2) aufweisen:
(worin R eine Alkylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Aralkylgruppe
bedeutet), aus 19-Norsteroid-Derivaten (nachstehend als 19-Norsteroide
bezeichnet), die in ihrem Steroidskelett eine Partialstruktur von
A- und B-Ringen der Formel (1) aufweisen:
durch Umsetzen von 19-Nor-4-androsten-3,17-dion mit
Iod in Methanol in Gegenwart von Cerammoniumnitrat als Seltenerdverbindung-Katalysator,
wodurch Estronmethylether (Hauptprodukt) und Oxoestronmethylether
(Nebenprodukt) in Form einer Mischung erhalten werden. Dieses Verfahren
ist industriell jedoch nicht effizient, da es eine Umsetzung, die
einen Seltenerdmetallverbindung-Katalysator verwendet, umfasst,
was eine mühsame
Abfallbehandlung erforderlich macht; die Ausbeute von 6-On-Spezien
ist so niedrig wie 23–27%;
und es muss eine kostspielige Silikagel-Säulenchromatographie durchgeführt werden,
um von Nebenprodukten abzutrennen und um die Zielverbindung zu reinigen.
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Wie
vorstehend angegeben, ist das übliche Verfahren
als Verfahren zur industriellen Herstellung von 3-Alkoxytrien-6-steroiden
aus 19-Norsteroiden nicht zweckmäßig.
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Eine
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein
Verfahren zur industriellen Herstellung von 3-Alkoxytrien-6-on-steroiden
aus 19-Norsteroiden auf einfache Weise mit hoher Effizienz und hoher
Sicherheit bei geringen Kosten bereitzustellen, das weder eine spezielle
Apparatur noch ein Reagenz verwendet, das Probleme im Hinblick auf
eine Abfallbehandlung ergibt.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben ausgedehnte Untersuchungen
durchgeführt, und
haben ziemlich unerwartet festgestellt, dass, wenn 19-Norsteroid
mit Alkohol und Iod in Abwesenheit einer Seltenerdverbindung, die
als Oxidationsmittel dienen könnte,
umgesetzt wird, im Gegensatz zum Fall der Anwesenheit eines Seltenerdmetallverbindung-Katalysators,
wobei überwiegend
die vorstehend genannte 6-Desoxo-Spezies
erhalten wird, selektiv eine 6-Oxo-Spezies erhalten werden kann.
Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Feststellung
erzielt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung
von 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-6-on-steroid-Derivaten, die in ihrem Steroidskelett eine
Partialstruktur von A- und B-Ringen der Formel (2) aufweisen:
(worin R eine Alkylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Aralkylgruppe
bedeutet), umfassend das Umsetzen eines 19-Norsteroid-Derivats,
das in seinem Steroidskelett eine Partialstruktur von A- und B-Ringen
der Formel (1) aufweist:
mit einem durch ROH repräsentierten
Alkohol (worin R die gleiche vorstehend angegebene Bedeutung besitzt)
und Iod in Abwesenheit eines Seltenerdmetallverbindung-Katalysators.
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Beste
erfindungsgemäße Ausführungsform Das
erfindungsgemäße Herstellungsverfahren
wird durch das folgende Reaktionsschema repräsentiert:
(worin R die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt).
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Erfindungsgemäß kann jedes 3-Oxo-4-en-19-norsteroid,
das in seinem Steroidskelett eine Partialstruktur von A- und B-Ringen
der vorstehend angegebenen Formel (1) aufweist, als Ausgangsmaterial
verwendet werden. Sie können
natürlichen
Ursprungs, halbsynthetisch oder synthetisch sein. Diese 19-Norsteroide
weisen irgendeine Zahl von Substituenten an irgendeiner Position
der Ringe, die das Steroidskelett (repräsentiert durch die nachstehend
beschriebene Struktur der Formel (3)), aufbauen, solange der Substituent
oder die Stellung der Substitution die erfindungsgemäße Umsetzung
nicht beeinträchtigen.
Beispiele für
die Position der Substitution, die die erfindungsgemäße Umsetzung
nicht beeinträchtigen,
umfassen 11-, 12-, 15-, 16- und 17-Positionen.
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Beispiele
für den
Substituenten, der die erfindungsgemäße Umsetzung nicht beeinträchtigt,
umfassen Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxylgruppe,
Acyloxygruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl
von 2 bis 7, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit einer
Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, gegebenenfalls substituierte Acylgruppen
mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 7, gegebenenfalls substituierte
Aralkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 7 bis 11, Alkenylgruppen
mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4, Alkinylgruppen mit einer
Kohlenstoffzahl von 2 bis 4 und gegebenenfalls substitutuierte Alkylidengruppen
mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4.
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Beispiele
für die
Acyloxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 7 umfassen eine
Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butylyloxygruppe,
eine Isobutylyloxygruppe, eine Isovaleryloxygruppe, eine Pivaloyloxygruppe
und eine Heptanoyloxygruppe.
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Beispiele
für die
Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10 umfassen eine
Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe,
eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine
4-Isopropylpentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine
Octylgruppe, eine Nonylgruppe und eine Decylgruppe. Diese Alkylgruppen
können
einen Substituenten aufweisen. Beispiele für den Substituenten umfassen
Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, Alkoxygruppen
mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy), Acylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl
von 1 bis 5 (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butylyl, Isobutylyl,
Isovaleryl, Pivaloyl), Aryloxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl
von 6 bis 10 (z. B. Phenoxy, Naphthyloxy), die 1 bis 3 Substituenten
aufweisen können.
Beispiele für
die Substituenten der Aryloxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von
6 bis 10, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituen ten aufweisen, umfassen
Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, Alkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl
von 1 bis 4 (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
t-Butyl), Alkoxygruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z.
B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy), Dialkylaminogruppen
mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 2 bis 6 (z. B. Dimethylamino,
Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino), Acylgruppen mit
einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 (z. B. Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butylyl), Alkoxyalkylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl
von 2 bis 6 (z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Isopropoxyethyl,
Ethoxybutyl), Dialkylaminocarbonylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl
von 3 bis 9 (z. B. Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl,
Dipropylaminocarbonyl, Dibutylaminocarbonyl) und Dialkylaminoalkylgruppen
mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 3 bis 9 (z. B. Dimethylaminomethyl,
Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl,
Diethylaminopropyl, Diisopropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl).
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Beispiele
für die
Acylgruppen mit einer Gesamt-Kohlenstoffzahl von 1 bis 7 umfassen
eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine
Butylylgruppe, eine Isobutylylgruppe, eine Isovalerylgruppe, eine
Pivaloylgruppe und eine Heptanoylgruppe. Die Substituenten, die
in diesen Acylgruppen vorhanden sein können, umfassen die vorstehend
erwähnten
Beispiele für
Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen.
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Beispiele
für die
Aralkylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 7 bis 11 umfassen eine
Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine Phenylpropylgruppe und
eine Naphthylmethylgruppe. Die Substituenten, die in diesen Aralkylgruppen
vorhanden sein können,
umfassen die vorstehend genannten Beispiele für Substituenten der gegebenenfalls
substituierten Alkylgruppen.
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Beispiele
der Alkenylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4 umfassen
eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Isopropenylgruppe und eine 2-Butenylgruppe.
Beispiele für
die Alkinylgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 2 bis 4 umfassen
eine Ethinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe und eine 2-Butinylgruppe.
Beispiele für
die Alkylidengruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4 umfassen
eine Methylidengruppe, eine Ethylidengruppe und eine Propylidengruppe.
Die Substituenten, die in diesen Alkylidengruppen vorhanden sein
können,
umfassen die vorstehend genannten Beispiele für Substituenten der gegebenenfalls
substituierten Alkylgruppen sowie Alkoxycarbonylgruppen mit einer
Gesamt-Kohlenstoffzahl von 2 bis 7 (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl).
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Beispiele
für die
durch ROH repräsentierten Alkohole
umfassen lineare oder verzweigte niedere Alkohole mit einer Kohlenstoffzahl
von 1 bis 6, Cycloalkanol mit einer Kohlenstoffzahl von 3 bis 6,
Allylalkohol und Benzylalkohol. Beispiele für die linearen oder verzweigten
niederen Alkohole mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 6 umfassen
Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, t-Butanol,
Pentanol und Hexanol. Beispiele für Cycloalkanol mit einer Kohlenstoffzahl
von 3 bis 6 umfassen Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol
und Cyclohexanol. Von diesen werden für die erfindungsgemäße Umsetzung
Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Allylalkohol und Benzylalkohol
bevorzugt, wobei Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol besonders
bevorzugt sind.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren
reagiert 19-Norsteroid (1) mit Iod und Alkohol (ROH) in einem geeigneten
Lösungsmittel
und in Abwesenheit eines Seltenerdverbindung-Katalysators.
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Im
Hinblick auf das geeignete Lösungsmittel besteht
keine besondere Beschränkung,
und es kann irgendein Lösungsmittel
verwendet werden, solange es die Umsetzung nicht beeinflusst. Beispiele
für das Lösungsmittel
umfassen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol;
aprotische polare Lösungsmittel,
wie z. B. Acetonitril und N,N-Dimethylformamid; und Ether, wie z.
B. Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, wobei Acetonitril
bevorzugt ist. Durch ROH repräsentierte
Alkohole können in
der erfindungsgemäßen Umsetzung
ebenfalls verwendet werden.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
verläuft
in Gegenwart von Sauerstoff, und der in der Reaktionsmischung gelöste Sauerstoff
kann für
diesen Zweck ausreichen. Um die Umsetzung im industriellen Maßstab zu
fördern
und die Ausbeute und Selektivität
der Zielverbindung zu erhöhen,
kann der Reaktionsmischung zusätzlicher
Sauerstoff zugeführt
werden. Typischerweise wird ein Sauerstoff-enthaltendes Gas, wie
z. B. Luft oder Sauerstoff, in die Reaktionsmischung eingeführt. Die
einzuführende
Luft wird vorzugsweise getrocknet, indem sie durch ein Trocknungsmittel,
wie z. B. Calciumchlorid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder konzentrierte
Schwefelsäure,
hindurch laufen gelassen wird. Obwohl die Menge und die Zeit der
Zuführung
von Sauerstoff oder Luft in Abhängigkeit
von den Bedingungen, wie z. B. der Menge an eingespeistem 19-Norsteroid (1), der
Art und Menge des Lösungsmittels
und der Reaktionstemperatur, variieren kann, beträgt die Einspeisungsrate
vorzugsweise 1 bis 10.000 ml/min/l, mehr bevorzugt 10–8.000 ml/min/l,
insbesondere bevorzugt 10–5.000
ml/min/l, und in erster Linie 10–3.000 ml/min/l, und die Zeit
der Zuführung,
die abhängig von
der Zuführungsrate
variieren kann, beträgt
vorzugsweise 0,1 bis 8 Stunden, insbesondere 0,5 bis 4 Stunden und
in erster Linie 0,5 bis 2 Stunden.
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Iod
wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 8 Mol-Äquivalenten,
bezogen auf 19-Norsteroid (1), verwendet, insbesondere von 1 bis
6 Mol-Äquivalenten
und in erster Linie von 2 bis 5 Mol-Äquivalenten. Der durch ROH
repräsentierte
Alkohol wird vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 10.000 Mol-Äquivalenten,
bezogen auf 19-Norsteroid (1), verwendet, insbesondere von 50 bis
1.000 Mol-Äquivalenten. Die
Reaktionstemperatur beträgt
vorzugsweise 30 bis 150°C,
insbesondere 30 bis 120°C
und in erster Linie –20°C bis zu
einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel
am Rückfluss
kocht. Die Reaktionszeit zur vorteilhaften Durchführung der
Umsetzung beträgt
vorzugsweise 0,1 bis 24 Stunden, insbesondere 0,5 bis 12 Stunden
und in erster Linie 1 bis 6 Stunden. In einer besonders bevorzugten
Ausführungsform
wird die Umsetzung am Anfang bei –20 bis 30°C unter gleichzeitiger Zufuhr
von Sauerstoff oder Luft und dann bei 50 bis 90°C durchgeführt, obwohl die Bedingungen
in Abhängigkeit
von der Art des verwendeten Alkohols (ROH) variieren können.
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Das
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltene 3-Alkoxytrien-steroid (2) kann durch irgendeine allgemein
bekannte Isolierung-Reinigugs-Methode, wie z. B. Umkristallisation
und Silikagel-Chromatographie,
gereinigt werden.
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Beispiele
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Das
erfindungsgemäßen Verfahren
wird als nächstes
durch Beispiele detailliert beschrieben.
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Bezugsbeispiel 1 Synthese
von Ethyl(E)-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-oat
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Zu
einer Lösung
von Ethyldiethylphosphonoacetat (179 g, 0,8 mol) in THF (600 ml)
wurde bei Raumtemperatur eine 20%ige Lösung (286 g) von Natriumethoxid
(0,84 mol) in Ethanol und 3-Ethoxyestra-3,5-dien-l7-on (60,0 g, 0,2 mol)
aufeinander folgend zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf
75°C erwärmt und
14 Stunden lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und
6 N Chlorwasserstoffsäure
(200 ml) und Wasser (300 ml) wurden zur Mischung zugegeben. Die
resultierende Mischung wurde weitere 20 Minuten lang gerührt. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase
hinter einander mit einer wässerigen
Lösung
von Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die gebildeten Niederschläge wurden
aus Diisopropylether umkristallisiert und dabei 55,3 g der Titelverbindung
(Ausbeute 81%) erhalten.
Schmelzpunkt: 130–131°C
MS (EI): 342 (M+)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H,
s, 18-CH3), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz, 21-OCH2 CH 3), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz, 21-OCH 2CH3),
5.55 (1H, t, J = 2.7 Hz, 20-CH), 5.85 (1H, s, 4-CH) ppm.
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Beispiel 1 Synthese von
6-Oxoestron-3-methylether
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Iod
(7,61 g, 30 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (2,72 g, 10 mmol)
wurden in einer Mischung von Acetonitril (75 ml) und Methanol (75
ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang gerührt, während Sauerstoff
unter Kühlung
in einem Eisbad zugeführt
wurde (50 ml/min). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur
gehalten, und nach Rühren
der Mischung während
weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und
die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
zur Mischung wurde eine wässerige Lösung von
Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert
und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von
Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert und
ergab 2,17 g der Titelverbindung (Ausbeute 73%). Die verbleibende
Mutterlauge wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform)
gereinigt, und dabei weitere 0,35 g der Titelverbindung erhalten
(Gesamtausbeute: 85%).
Schmelzpunkt: 143–145°C
MS (EI): 298 (M+)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H,
s, 18-CH3), 3.85 (3H, s, 3-OCH3),
7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2-CH), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz, 1-CH),
7.57 (1H, d, J = 2.9 Hz, 4-CH) ppm.
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Beispiel 2 Synthese von
6-Oxoestron-3-ethylether
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Iod
(3,81 g, 15 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (1,36 g, 5 mmol)
wurden in einer Mischung aus Acetonitril (37,5 ml) und Ethanol (37,5 ml)
zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang gerührt,
während
Luft, die durch Hindurchlaufen durch ein Calciumchlorid-Rohr getrocknet
worden war, unter Kühlung
in einem Eisbad eingeführt
wurde (50 ml/min). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur
gehalten, und nach Rühren
der Mischung während
weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Luft beendet und die Mischung
1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
zur Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen
Lösung
von Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete
Niederschlag wurde aus einem Ethanol/Hexan-Lösungsmittelgemisch
umkristallisiert und ergab 1,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 70%).
Schmelzpunkt:
161–163°C
MS
(EI): 312 (M+)
1H-NMR (CDCl3) δ:
0.92 (3H, s, 18-CH2), 1.42 (3H, t, J = 7.1
Hz, 3-OCH2 CH 2), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz, 3-OCH 2CH3),
7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2-CH), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz, 1-CH),
7.58 (1H, d, J = 2.9 Hz, 4-CH) ppm.
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Beispiel 3 Synthese von
6-Oxoestronisopropylether
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Iod
(7,61 g, 30 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (2,72 g, 10 mmol)
wurden in einer Mischung von Acetonitril (75 ml) und Isopropanol
(75 ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die
Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während unter Kühlung in
einem Eisbad Sauerstoff (50 ml/min) eingeführt wurde. Die resultierende Mischung
wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der Mischung während weiterer
1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und die Mischung
1 Stunde lang unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
zur Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von
Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert und
ergab 1,3 g der Titelverbindung (Ausbeute 40%). Die verbleibende
Mutterlauge wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform)
gereinigt und ergab weitere 1,3 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute:
80%).
Schmelzpunkt: 159–162°C
MS
(EI): 326 (M+)
1H-NMR (CDCl3) δ 0.92
(3H, s, 18-CH2), 1.33 (3H, d, J = 5.9 Hz,
3-OCH(CH 3)2, 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz, 3-OCH(CH 3)2,
4.63 (1H, m, 3-OCH(CH3)2, 7.09 (1H, dd,
J = 8.6, 3.0 Hz, 2-CH), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz, 1-CH), 7.57 (1H,
d, J = 3.0 Hz, 4-CH) ppm.
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Beispiel 4 Synthese von
6-Oxoestradiol-3-methylether
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Iod
(7,61 g, 30 mmol) und 19-Nortestosteron (2,74 g, 10 mmol) wurden
in einer Mischung aus Acetonitril (75 ml) und Methanol (75 ml) zur
Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang gerührt,
während
unter Kühlung
in einem Eisbad Sauerstoff (50 ml/min) eingeführt wurde. Die resultierende
Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der
Mischung während
weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und
die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und zur Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen
Lösung
von Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der gebildete Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab
590 mg der Titelverbindung (Ausbeute 20%). Die verbleibende Mutterlauge
wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Chloroform) gereinigt und ergab weitere 1,41 g der Titelverbindung
(Gesamtausbeute: 67%).
Schmelzpunkt: 77–84°C
MS (EI): 300 (M+)
1H-NMR (CDCl2) δ: 0.79 (3H,
s, 18-CH3), 3.76 (1H, t, J = 8.5 Hz, 17-CH),
3.84 (3H, s, 3-OCH2), 7.11 (1H, dd, J =
8.8, 1.9 Hz, 2-CH), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz, 1-CH), 7.58 (1H, d,
J = 2.9 Hz, 4-CH) ppm.
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Beispiel 5 Synthese von
6-Oxoestronmethylether
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Iod
(508 mg, 2 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (272 mg, 1 mmol)
wurden in einer Mischung aus Acetonitril (12 ml) und Methanol (3
ml) zur Ausbildung einer Reaktionsmischung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang gerührt, während unter
Kühlung
in einem Eisbad Sauerstoff (50 ml/min) eingeführt wurde. Die resultierende
Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und nach Rühren der
Mischung während
weiterer 1,5 Stunden wurde die Zufuhr von Sauerstoff beendet und
die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und zur Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von
Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Chloroform) gereinigt und ergab 230 mg der Titelverbindung (Ausbeute:
77%).
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Beispiel 6 Synthese von
6-Oxoestronmethylether
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Iod
(560 mg, 2,2 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (200 mg, 0,735
mmol) wurden in Methanol (10 ml) gelöst, und die resultierende Mischung
2 Stunden lang unter Kühlung
in einem Eisbad gerührt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und dann weitere
1,5 Stunden gerührt, und
dann 1 Stunde lang unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
zur Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen Lösung von
Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Chloroform) gereinigt und ergab 177 mg der Titelverbindung (Ausbeute:
81%).
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Beispiel 7 Synthese von
6-Oxoestronmethylether
-
Iod
(1,27 g, 5 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (272 mg, 1 mmol)
wurden in Methanol (15 ml) gelöst
und die resultierende Mischung 2 Stunden lang unter Kühlung in
einem Eisbad gerührt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten, und dann weitere
1,5 Stunden gerührt
und danach 1 Stunde lang unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur
Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen
Lösung
von Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde
durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Chloroform) gereinigt und ergab 220 mg der Titelverbindung (Ausbeute:
74%).
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Beispiel 8 Synthese von
Ethyl(E)-3-ethoxy-19-norpregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-6-on-21-oat
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Das
im Bezugsbeispiel 1 erhaltene Ethyl(E)-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-oat (2,00
g, 5,85 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und Iod (3,26 g, 12,8 mmol)
zur Lösung
zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang
gerührt,
während
Luft, die durch Hindurchführen
durch ein Calcium chlorid-Rohr getrocknet worden war, unter Kühlung in
einem Eisbad eingeführt wurde
(50 ml/min). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur
belassen und nach Rühren
der Mischung während
einer weiteren Stunde wurde die Zufuhr von Luft beendet und die
Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
zur Mischung wurde eine wässerige
Lösung
von Natriumhydrogensulfit zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten
lang gerührt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete Niederschlag
wurde mit Wasser gewaschen und mittels Filtration gesammelt. Der
erhaltene Feststoff wurde unter Erhitzen mit Ethanol gewaschen und
1,54 g der Titelverbindung (Ausbeute: 69%) erhalten.
Schmelzpunkt:
135–136°C
MS
(EI): 382 (M+)
1H-NMR (CDCl3) δ:
0.88 (3H, s, 18-CH3), 1.30 (3H, t, J = 7.1
Hz, 20-OCH2 CH 3), 1.42 (3H, t, J = 7. 1 Hz, 3-OCH2 CH 3), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz, 3-OCH 2CH3), 4.17
(2H, q, J = 7.1 Hz, 20-OCH 2CH3), 5.61 (1H,
t, J = 2.4 Hz, 20-CH), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2-CH), 7.34
(1H, d, J = 8.5 Hz, 1-CH), 7.55 (1H, d, J = 3.0 Hz, 4-CH) ppm.
Elementaranalyse:
als C24H30O4
Berechnet (%): C 75,36; H 7,91
Gefunden
(%): C 75,40; H 7,99
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Vergleichsbeispiel 1 Synthese
von 6-Oxoestronmethylether unter Verwendung eines Seltenerdverbindung-Katalysators
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Iod
(7,01 g, 27,6 mmol) und 19-Nor-4-androsten-3,17-dion (5,00 g, 18,4
mmol) und Cerammoniumnitrat (15,1 g, 27,6 mmol) wurden in Methanol (150
ml) gelöst,
und die resultierende Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss
erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und
zur Mischung eine wässerige
Lösung von
Natriumthiosulfat zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert
und die organische Phase hinter einander mit einer wässerigen
Lösung
von Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde
einer Trenn/Reinigungs-Stufe mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform)
unterworfen und ergab weitere 2,20 g der Titelverbindung (Ausbeute:
40%) und, als Nebenprodukt, 2,45 g Estronmethylether (Ausbeute:
47%).
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Vergleichsbeispiel 2 Notwendigkeit
von Iod
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In
einer Mischung aus Acetonitril (3,5 ml) und Methanol (3,5 ml) wurde
19-Nor-4-androsten-3,17-dion (136 mg, 0,5 mmol) gelöst. Die
resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, während Luft, die durch Hindurchleiten
durch ein Calciumchlorid-Rohr getrocknet worden war, bei Raumtemperatur
zugeführt
wurde. Danach wurde die Zufuhr von Luft beendet und die Mischung
1 Stunde lang unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
zur Mischung eine wässerige
Lösung
von Natriumthiosulfat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde
mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde hinter
einander mit einer wässerigen
Lösung
von Natriumbicarbonat und gesättigter
Salz lösung
gewaschen. Die gewaschene Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und
ergab die Wiedergewinnung der Ausgangsmaterialien.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Nach
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können 3-Alkoxy-1,3,5(10)-trien-on-steroide selektiv
aus 19-Norsteroiden über
eine einzige Reaktionsstufe ohne Verwendung eines speziellen Katalysators
hergestellt werden.