WO2001060836A1

WO2001060836A1 - Procede de preparation de derives steroidiens

Info

Publication number: WO2001060836A1
Application number: PCT/JP2001/001119
Authority: WO
Inventors: Shingo Yano; Ryutaro Yamagami; Kenji Nozaki; Tetsuji Asao
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2001-08-23
Also published as: EP1172371B1; US20020143199A1; ES2243442T3; ATE297406T1; EP1172371A4; JP4070463B2; DE60111304D1; PT1172371E; US6717002B2; DE60111304T2; EP1172371A1

Description

ステロイド誘導体の製造法

技術分野

本発明は、医薬や診断薬として有用な 3—アルコキシ _ 1， 3, 5 (10) トリェン—6—オンーステロイド誘導体の選択的な製造法に関する。

明

背景技術

従来、ステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が式（1)

書

(1)

である 19一ノルステロイド誘導体（以下、 19一ノルステロイドと称す）からステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が式（2)

(2)

(式中、 Rはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はァラルキル基を示す）

である 3 _アルコキシ— 1, 3, 5 (10) —トリェン— 6—オン一ステロイド誘導体（以下、 3—アルコキシトリェン型ステロイドと称す）を製造する方法としては、 19一ノル一4—アンドロステン一 3, 17—ジオンをメタノール中、希土類化合物触媒である硝酸第二セリウムアンモニゥムとヨウ素との反応で 6— ォキソエストロンメチルエーテル（副生成物）とエストロンメチルエーテル

(主生成物）との混合物を得る方法 [ステロィズ（St ero i ds) , ， 621 (1994) . ]が報告されている。しかしこの方法は、廃棄物処理上問題となる希土類化合物触媒を用いる反応であり、かつ 6—オン体の収率は 2 3〜2 7 %と低く、目的物を単離精製するために高価なシリカゲルカラムクロマトグラフィ一が必要であり工業的製法としては効率的ではなかった。

以上のように、従来の技術は、 1 9一ノルステロイドから 3—アルコキシトリェンー 6—オン型ステロイドを工業的に製造する方法としては好ましいものではなかった。

従って、本発明の目的は、廃棄物処理上問題となる試薬や特殊な装置を用いず、安全性、経済性に優れ、簡便かつ効率的に 1 9—ノルステロイドから 3—アルコキシトリェンー 6—オン型ステロイドを合成する工業的製造法を提供するものである。

発明の開示

本発明者らは鋭意検討した結果、 1 9一ノルステロイドに希土類化合物触媒の存在下にアルコールとヨウ素を反応させると前記のように 6—デスォキソ体が主生成物となるのに対し、全く意外にも酸化剤である希土類化合物の非存在下にこの反応を行えば、 6—ォキソ体が選択的に得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が式（1 )

(1)

である 1 9一ノルステロイド誘導体に、希土類化合物触媒の非存在下、一般式 R OH (式中、 Rはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はァラルキル基を示す）で表されるアルコールとョゥ素を反応させることを特徵とするステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が式 (2)

(2)

(式中、 Rは前記と同じ）

である 3—アルコキシ _ 1 , 3, 5 (10) —トリェンー 6_オン—ステロイド誘導体の製造法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明の製造法を反応工程式で示せば次の通りである。

(1) (2)

(式中、 Rは前記と同じ。）

本発明において、原料である 19一ノルステロイドとしては、ステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が上記式（1) である 3—ォキソ— 4_ェンー 19 一ノルステロイドであれば天然由来のもの、半合成品あるいは合成品のいずれであってもよい。また、これら 19一ノルステロイドのステロイド骨格（下記構造式（3) に示す）を構成する環上の各位置には、本発明の反応に影響を及ぼさない置換基或いは置換位置であればいずれの位置にいくつ置換基を有していてもよい。本発明の反応に影響を及ぼさない置換基の置換位置としては、 1 1一位、 1 2—位、 1 5—位、 1 6—位、 1 7—位等力 S挙げられる。

(3)

本発明の反応に影響を及ぼさない置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される）、水酸基、総炭素数 2〜 7のァシルォキシ基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基、置換基を有していてもよい総炭素数 1〜 7のァシル基、置換基を有していてもよい炭素数 7〜1 1のァラルキル基、炭素数 2〜4のアルケニル基、炭素数 2〜4のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数 1〜4のアルキリデン基等が挙げられる。

炭素数 2〜 7のァシルォキシ基としては、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、イソバレリルォキシ基、ピバ口ィルォキシ基、ヘプ夕ノィルォキシ基等が例示される。

炭素数 1〜1 0のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t一プチル基、ペンチル基、 4—イソプロピルペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノエル基、デシル基等が例示される。また、これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシカルポニル基、炭素数 1〜

4のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ等）、総炭素数 1〜5のァシル基（ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、イソバレリル、ピバロィル等）、 1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜1 0のァリールォキシ基（フエノキシ、ナフチルォキシ等) が例示される。 1 ~ 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜1 0のァリールォキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基（メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 t—プチル等）、炭素数 1〜4のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ等）、総炭素数 2〜6のジアルキルアミノ基 (ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジイソプロピルァミノ等）、総炭素数 1〜4のァシル基（ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル等）、総炭素数 2〜 6のアルコキシアルキル基 (メトキシメチル、メトキシェチル、メトキシプロピル、エトキシェチル、イソプロボキシェチル、ェトキシブチル等）、総炭素数 3〜 9のジアルキルアミノカルポニル基（ジメチルアミノカルポニル、ジェチルァミノ力ルポニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジブチルァミノカルボニル等）、総炭素数 3〜 9のジアルキルアミノアルキル基 (ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルァミノプロピル、ジェチルアミノメチル、ジェチルアミノエチル、ジェチルァミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、ジブチルァミノメチル等) 等が例示される。

総炭素数 1〜 7のァシル基の具体例とし Tは、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へプタノィル等が例示される。また、これらのァシル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。

炭素数 7〜 1 1のァラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基、ナフチルメチル基等が例示される。また、これらのァラルキル基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいァルキル基に於ける置換基と同様のものが挙げられる。

炭素数 2〜4のアルケニル基の具体例としては、ビエル基、ァリル基、イソプ口ぺニル基、 2—ブテニル基等が例示される。炭素数 2〜4のアルキニル基の具体例としては、ェチェル基、 2—プロピニル基、 2—プチニル基等が例示される。炭素数 1〜4のアルキリデン基の具体例としては、メチリデン基、ェチリデン基、プロピリデン基等が例示される。また、これらのアルキリデン基に置換していてもよい置換基としては、前記置換基を有していてもよいアルキル基に於ける置換基と同様のものの他、総炭素数 2〜 7のアルコキシ力ルポニル基（例えばメトキシカルポニル、エトキシカルポニル、プロポキシ力ルポニル、ブトキシカルポニル等）が挙げられる。

R O Hで示されるアルコール類としては、炭素数 1〜6の直鎖状又は分岐状の低級アルコール、炭素数 3〜 6のシクロアル力ノール、ァリルアルコール又はべンジルアルコール等が用いられる。炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状の低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 s e c—ブタノール、 tーブタノール、ペンタノ一ル、へキサノール等が、炭素数 3〜 6のシクロアルカノ一ルとしては、シクロプロパノ —ル、シクロブ夕ノール、シクロペン夕ノール、シクロへキサノール等が例示される。これらのうち反応に用いられるアルコール類としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、ァリルアルコール又はべンジルアルコールが好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールがさらに好ましい。

本発明方法は、適当な溶媒中、 1 9 一ノルステロイド（1 ) にヨウ素とアルコール（R OH) を、希土類化合物触媒を存在させることなしに反応させることにより行なわれる。

本発明で用いられる適当な溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類等が挙げられ、好ましくはァセトニトリルが挙げられる。また、本発明の反応は、 R O Hで表されるアルコールを溶媒として用いて行うこともできる。本発明の反応は、反応系中に存在する溶存酸素のみでも進行するが、工業的スケ一ルにおいて反応を促進させ、かつ目的物の選択性又は収率を向上させるために、反応系中に酸素を供給してもよい。より具体的には、反応系中に空気、又は酸素ガス等を通気してやればよい。通気する空気としては、塩化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、濃硫酸等の乾燥剤を通して乾燥させた乾燥空気がより好ましい。酸素ガス又は空気の供給速度、供給時間は、 19一ノルステロイド（1) の仕込量、溶媒の種類、溶媒量、反応温度等に依存し一定ではないが、供給速度は、好ましくは 1〜 10000 mLZminZL、より好ましくは 10 〜8000mL/min/L、さらに好ましくは 10〜 500 OmL/min/L、特に好ましくは 10〜 300 OmLZmin/Lであり、供給時間は供給速度に依存し一定ではないが、好ましくは 0. 1〜8時間、より好ましくは 0. 5〜4時間、さらに好ましくは 0. 5〜 2時間である。

ヨウ素は、 19一ノルステロイド（1) に対し、好ましくは 1〜8モル当量、より好ましくは 1〜6モル当量、さらに好ましくは 2〜 5モル当量使用するのがよい。また、 ROHで表されるアルコールは、 19—ノルステロイド（1) に対し、好ましくは 5〜 10000モル当量、より好ましくは 50〜1000モル当量使用するのがよい。反応温度は、好ましくは一 30〜150°C、より好ましくは— 30〜120°C、さらに好ましくは一 20°C〜溶媒の還流する温度である。反応時間は、好ましくは 0. 1〜24時間、より好ましくは 0. 5〜12時間、さらに好ましくは 1〜6時間で反応は有利に進行する。用いるアルコール（RO H) によっても異なるが、最初一 20〜 30°Cで酸素又は空気を供給しつつ反応させた後、 50〜90°Cでさらに反応させるのが特に好ましい。

本発明により得られた 3—アルコキシ卜リエン型ステロイド（2) は通常公知の分離精製手段、具体的には再結晶、シ

より単離精製することができる。実施例

参考例、実施例及び比較例を挙げ本発明の製造方法を具体的に説明する。

参考例 1 ェチル（E) — 1 9—ノルプレダナー 4， 17 (20) —ジェン— 3—オン— 21—ォエー卜の合成

ジェチルホスホノ酢酸ェチル 1 7 9 g (0. 8mol) の THF ( 600 mL) 溶液に、 20%ナトリウムエトキシド—エタノール溶液 286 g (0. 84mol) と 3—エトキシエストラ一 3. 5—ジェン _ 1 7—オン 6 0. 0 g (0. 2 mol) を室温で順次加え、 75°Cに加熱し 14時間攪拌した。反応液を室温に戻し 6N塩酸（20 OmL) と水（30 OmL) を加え 20分間攪拌後、酢酸ェチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗狰、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物を 55. 3 g (収率 81%) 得た。

融点： 130〜 131 °C

MS (EI) ： 342 (Ml).

Ή-NMR (CDC1₃) δ： 0.89 (3Η, s， 18 - CH₃)， 1. 8 (3H， t, J=7.3Hz, 21-OCH₂CH₃), 4.15 (2H, q， J=7.3Hz, 21-0CH₂CH₃), 5.55 (1H, t， J=2.7Hz, 20-CH) , 5.85

(1H, s， 4-CH)ppm.

実施例 1 6—ォキソエストロン— 3—メチルェ一テルの合成

1 9一ノル一 4—アンドロステン一 3， 1 7ージオン 2. 7 2 g ( 1 0 mmol) とヨウ素 7. 6 1 g ( 30讓 ol) をァセトニトリル（ 7 5mL)とメタノール（75mL) に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（50 mL/min), 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1. 5時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をァセトンから再結晶し、標記化合物 2. 1 7g (収率 7 3%) を得た。母液はシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、さらに 0. 3 5g の標記化合物を得た（合計収率 85%)。

融点： 143〜145°C

MS (EI+) ： 298 (M+).

Ή-NMR (CDC1₃) d： 0.92 (3H, s， 18— C¾), 3.85 (3H, s， 3-0CH₃) ,

7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2 - CH)， 7.34 (1H, d， J = 8.8Hz, 1-CH),

7.57 (1H, d， J - 2.9Hz, 4-CH) ppm.

実施例 2 6—ォキソエストロン— 3—ェチルェ一テルの合成

1 9 _ノル一 4—アンドロステン— 3， 1 7—ジオン 1. 36 g (5膽 ol) とヨウ素 3. 8 1 g (1 5mmol) をァセトニトリル（37. 5mL) とェタノ一ル（37. 5mL) に溶解し、氷水冷却下、塩化カルシウム管を通して乾燥した空気を反応液中に吹き込みながら（50mL/min)、 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1. 5時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をエタノール-へキサン混合溶媒から再結晶し、標記化合物 1. 1 g (収率 70%) を得た。

融点： 161〜； L 63 °C

MS (EI+) ： 312 (Ml).

Ήー醒 R (CDC1₃) δ： 0.92 (3Η, s, 18— CH₃)，

1.42 (3H, t, J = 7.1Hz, 3-0C¾CH₃) , 4.08 (2H, q, J = 7.1Hz, 3-0CH₂CH₃) ,

7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2-CH) , 7.35 (1H, d, J = 8.6Hz, 1-CH),

7.56 (1H， d， J = 2.9Hz, 4-CH) ppm.

実施例 3 6—ォキソエストロンイソプロピルエーテルの合成

1 9一ノル一 4一アンドロステン一 3， 17—ジオン 2.72g(10mmol)とヨウ素

7.6 lg (30讓 ol)をァセトニトリル（75mL)とィソプロパノール（75mL)に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（50mL/min)、 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1.5時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をアセトンから再結晶し、標記化合物を 1.3g (収率 40%) 得た。母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、さらに 1.3gの標記化合物を得た（合計収率 80%)。

融点： 1 59〜 162 °C

MS (EI+) ： 326 (M+).

lH-NMR(CDCl₃) δ： 0.92 (3Η, s, 18- CH₃)， 1.33(3H,d, J=5.9Hz, 3-0CH(CH₃)₂,

1.34 (3H, d, J=5.9Hz, 3-0CH (CH₃) ₂， 4.63 (1H， m, 3-0CH (CH₃) ₂,

7.09 (1H, dd, J=8.6, 3.0Hz, 2-CH) , 7.33 (1H, d， J=8.6Hz, 1-CH) ,

7.57(lH,d, J=3.0Hz,4-CH)ppm.

実施例 4 6一ォキソエストラジオール— 3 _メチルエーテルの合成

1 9—ノルテストステロン 2. 74 g (1 0匪 ol) とヨウ素 7. 6 1 g (30顧 ol) をァセトニトリル（75mL) とメタノール（75mL) に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（50mL/min)、 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1. 5時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濾過後減圧留去した。析出物をメタノールから再結晶し、標記化合物を 590mg (収率 20%) で得た。母液はシリカゲルカラムクロマトダラフィー（クロ口ホルム）で精製し、さらに 1. 4 l gの標記化合物を得た（合計収率 67%)。

融点： 77〜84°C

MS (EI+) ： 300 (Ml). Ή-NMR (CDCI3) 6： 0.79 (3H, s， 18— C¾), 3.76(1H, t, J 二 8.5Hz, 17 - CH)，

3.84 (3H, s， 3-OCH3), 7.11 (1H， dd， J = 8.8， 2.9 Hz, 2-CH) ,

7.35 (1H, d, J = 8·8Ηζ, 1-CH), 7.56 (1H, d, J = 2.9Hz, 4-CH) ppm.

実施例 5 6—ォキソエストロンメチルェ一テルの合成

1 9一ノル一 4一アンドロステン一 3， 1 7—ジオン 27 2mg(lnimol)とョゥ素 508mg(2删 ol)をァセトニトリル（12mL)とメタノ一ル（3mL)に溶解し、氷水冷却下、酸素を反応液中に吹き込みながら（50mL/min)、 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1. 5時間攪拌後、酸素の吹き込みを中止し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(クロ口ホルム）で精製し、標記化合物 230mg (収率 77%) を得た。

実施例 6 6—ォキソエストロンメチルェ一テルの合成

1 9一ノル一 4—アンドロステン一 3， 1 7—ジオン 200mg(0.735腿 ol) とヨウ素 56 Omg(2.2mmol)をメタノール（lOmL)に溶解し、氷水冷却下 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1. 5時間攪拌後、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、標記化合物 177mg (収率 8 1 %) を得た。

実施例 7 6—ォキソエストロンメチルエーテルの合成

1 9一ノル一 4一アンドロステン一 3， 1 7—ジオン 272mg(l腿 ol)とョゥ素 1. 27 g (5mmol)をメタノール（15mL)に溶解し、氷水冷却下 2時間攪拌した。室温に戻しさらに 1. 5時間攪拌後、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、標記化合物 220mg (収率 74%) を得た。

実施例 8 ェチル（E) — 3—エトキシ— 1 9 _ノルプレダナ— 1 , 3, 5 (10), 17 (20) —テトラェン— 6—オン一 21—ォエートの合成

参考例 1で得たェチル（E) — 1 9_ノルプレダナ一 4， 1 7 (20) —ジェンー 3—オン _ 2 1—ォエート 2. 00 g (5. 85羅 ol) のエタノール（1 O OmL) 溶液に、氷水冷却化、ヨウ素 3. 26 g (1 2. 8mmol) を加え、塩化カルシウム管を通して乾燥した空気を反応液中に吹き込みながら（5 OmL/min), 1時間攪拌した。室温に戻しさらに 1時間攪拌後、空気の吹き込みを中止し、 1 時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え 3 0分間攪拌後、減圧濃縮した。析出物を水洗後 it取、エタノールで加熱洗浄し、標記化合物を 1. 54 g (収率 69%) 得た。

融点： 135〜 136 °C

MS (EI) ： 382 (M+)

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 0.88 (3Η, s, 18-CH₃), 1.30 (3H, t, J=7.1Hz, 20-0C¾CH₃), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz, 3-0CH₂CH₃) , 4.08 (2H, q, J=7.1Hz, 3-0CH₂CH₃) , 4.17 (2H, q, J=7.1Hz, 20-OCH₂CH₃) , 5.61 (1H, t， J=2.4Hz, 20-CH),

7.11 (1H, dd, J=8.6,3.0Hz, 2-CH) , 7.34"(1H, d, J=8.6Hz, 1-CH),

7.55(1H, d, J=3.0Hz, 4-CH)ppm.

元素分析値： C₂₄H₃。〇₄として

計算値（％) C 75. 36 ； H 7. 9 1

実測値（％) C 75. 40 ； H 7. 99

比較例 1 希土類化合物触媒を用いた 6—ォキソエストロンメチルエーテルの合成

1 9一ノル一 4—アンドロステン一 3 , 1 7—ジオン 5.00g(18.4mmol)とョゥ素 7. 0 1 g(27.6腿 ol)と硝酸第二セリウムアンモニゥム 15.1g(27.6腿 ol) をメタノール（150mL)に溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で分離精製し、 2. 2 O gの標記化合物を得た（収率 40%)。また、副生成物としてエストロンメチルエーテルを 2. 45 g (収率 47%) を得た。

比較例 2 ヨウ素の必要性

1 9一ノル— 4一アンドロステン一 3, 17—ジオン 1 36mg (0. 5mmol) をァセトニトリル（3. 5IIIL)とメタノール（3. 5mL)に溶解し、室温下、塩化カルシウム管を通して乾燥した空気を反応液中に吹き込みながら、 1時間攪拌後、空気の吹き込みを中止し、 1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧留去し、原料を回収した。産業上の利用分野

本発明方法によれば、特殊な触媒を使用することなく、一段階の反応で、選択的に 1 9一ノルステロイドから 3—アルコキシ一 1， 3, 5 (1 0) —トリェン一 6—オンーステロイドが得られる。

Claims

請求の範囲

1 . ステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が式（1 )

(1)

である 1 9一ノルステロイド誘導体に、希土類化合物触媒の非存在下、一般式 R OH (式中、 Rはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はァラルキル基を示す）で表されるアルコールとヨウ素を反応させることを特徴とするステロイド骨格の A環及び B環部の部分構造が式（2 )

(2)

(式中、 Rは前記と同じ）

である 3—アルコキシ一 1， 3， 5 ( 1 0 ) 一トリェンー 6—オン—ステロイド誘導体の製造法。

2 . 酸素存在下に反応を行うものである請求項 1記載の製造法。

3 . R OHで表されるアルコールが、炭素数 1〜6の低級アルコール、炭素数 3 〜 6のシクロアル力ノール、炭素数 2〜4のァルケノール又は炭素数 7〜1 0のァラルキルアルコールである請求項 1又は 2記載の製造法。