DE1234714B - Verfahren zur selektiven Einfuehrung einer angularen Cyan- oder Saeureamidgruppe in polyhydrierte isocyclische Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur selektiven Einfuehrung einer angularen Cyan- oder Saeureamidgruppe in polyhydrierte isocyclische Verbindungen

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DE1234714B
DE1234714B DES72910A DES0072910A DE1234714B DE 1234714 B DE1234714 B DE 1234714B DE S72910 A DES72910 A DE S72910A DE S0072910 A DES0072910 A DE S0072910A DE 1234714 B DE1234714 B DE 1234714B
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Description

IUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CJ.:
C07c
CJ) 7 J ty/fo
Deutsche Kl.: Uo-25/02
Nummer: 1234 714
Aktenzeichen: S 72910 IV b/12 ο
Anmeldetag: 9. März 1961
•Auslcgctiig: 23. Februar 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Einführung einer Cyangruppe in eine Winkelstellung einer polyhydrierten isoeyclischen Verbindung, welches besonders wichtig zur Einführung von des 18- oder 19-ständigen Kohlenstoffatoms bei Steroidsynthesen ist. Das vorliegende Verfahren liefert nützliche Zwischenprodukte für die Total- oder partielle Synthese von Steroiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Formeln erläutert werden: ι ο
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende polyhydrierte isoeyclische Verbindung, die eine konjugierte rt,/>'-Enonstruktur aufweist, wobei die /^-Stellung einer Winkelstellung dieser Ausgangsverbindung entspricht, bei 20 bis 100 1C während 2 bis 12 Stunden in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, insbesondere eines Ammoniumhalogenids, von Essigsäure, Ammoniumacetat oder eines Alkalibisulfits, mit einem Alkalimetallcyanid, Erdalkalimetallcyanid, Lithiumaluminiumcyanid, Cyanmagncsiumhalogenid, oder einer Verbindung von Cyanwasserstoffsäure mit einem tertiären Amin oder mit einer niedrig-Alkyl- oder -Alkoxy-Aluminium-Verbindung mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Cyanverbindung in an sich bekannter Weise
Cp-
H (A)
Verfahren zur selektiven Einführung einer
angularen Cyan- oder Säureamidgruppe in
polyhydrierte isoeyclische Verbindungen
Anmelder:
ShionogiÄ Co., Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler. Patentanwalt.
München 2, Amalienstr. 15
Als Erfinder benannt:
Wataru Nagata, Nishinomiya-shi, Hyogo (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 12. März 1960 (8208)
alkalisch hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Cyan- oder Säureamidverbindung, sofem sie eine oder mehrere freie Keto- oder Hydroxygruppen aufweist, in an sich bekannter Weise ketalisiert, acyliert oder veräthert.
CN I + CN
d Ct>-
H (C)
H (B) OC-NH
OC-NH
I ι 		(D') i//N//N-oh
CÖ-OH HiT (E)
\y\\y
HiT (D)		 CO — NHÖ
co — νήΓ
I 		CO0
_ H
1
ti
Die Reaktion soll in Gegenwart einer hinreichenden Konzentration des Cyananions ausgeführt wer-J (E')
den. Deshalb kann ein Alkalicyanid, Erdalkalicyanid, ein Cyanwasserstoffsäurekomplex oder eine
709 510/581
Verbindung von Cyanwasserstoffsäure und einem tertiären Amin oder einer niedrig-Alkyl- oder -AIkoxy-Aluminium-Verbindung als Cyanierungsmittel verwendet werden. Als Beispiel für einen Cyanwasserstoffsäurekomplex kann Lithiumaluminiumcyanid oder ein Cyanmagnesiumhalogenid genannt werden. Geeignete tertiäre Amine zur Vereinigung mit Cyanwasserstoffsäure sind beispielsweise Trimethylamin oder Triäthylamin, und als zu demselben Zweck geeignete organische Aluminiumverbindungen sind Al(X)3 oder A1(X)(X')2 zu betrachten, worin X und X' gleich oder verschieden sind und Methyl, Methoxy, Äthyl, Athoxy, Propyl, Propoxy, iso-Propyl, lso-Propoxy, Butyl, Butoxy, iso-Butyl, iso-Butoxy, tert.-Butyl oder tert.-Butoxy bedeuten. Die Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, Dioxan, Dimethylformamid, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei etwa 20 bis 1000C während 2 bis 12 Stunden durchgeführt. Obschon die Reaktion im wesentlichen eine Cyanierungsreaktion ist, kann eine Hydrolyse der Cyanverbindung (B oder C) je nach den Reaktionsbedingungen gleichzeitig vor sich gehen, wobei ein saures Amid (D, E, D' oder E) gebildet wird, welches als Tautomeres des y-Keto-Säureamids (D' oder E') und des y-Lactam-ols (D oder E) in Lösung betrachtet wird. Mit Hilfe von Infrarotmessungen kann bewiesen werden, daß in fester Phase die Lactamform vorherrschend ist. Mit der Bezeichnung »Säureamid« oder »Säurelactam«, wie sie in der vorliegenden Be-Schreibung und den Ansprüchen verwendet wird, wird beabsichtigt, sowohl die Amid- als auch die Lactamformen zu umfassen. Die Tendenz zur Hydrolyse wird durch Benutzung von stark basischen Mitteln (wie Alkalicyanid) oder durch die Gegenwart von Wasser im Reaktionsgemisch begünstigt. Zur Verhinderung der Hydrolyse durch Milderung der Basizität sowie zur Förderung der Cyanierung kann Essigsäure, ein organisches oder anorganisches Ammoniumsalz, ein organisches oder anorganisches Alkylammoniumsalz oder ein Alkalimetalibisulfit als Katalysator, insbesondere wenn stark basische Mittel zugegen sind, verwendet werden, überdies ist die Hydrolyse durchaus vermeidbar, falls eine Verbindung von Cyanwasserstoffsäure mit einem tertiären Amin oder mit einer organischen Aluminiumverbindung der vorstehend genannten Art verwendet wird, da die Reaktion in einem nichtpolaren Lösungsmittel ausgeführt wird.
Auch ist es möglich, die Cyanverbindung im alkalischen Medium zu hydrolysieren, wobei das entsprechende saure Amid erhalten wird.
Basierend auf diese Bedingung können die folgenden Verbindungen als Ausgangsmaterialien beispielsweise angeführt werden:
7-Oxy-2,3,4,4aa,4b/J,5,6,7,8,8a«,9,10-Dodeca-
hydrophenanthren-2-on,
2,7-Dioxy-l,2,3,4,4art,4b/?,5,6,7,8,8aα,9-Dodecahydrophenantbren-9-on,
D-Homo-18-nor-androst-13(17a)-en-3,17-dion, 3-Oxy-D-homo-18-nor-androsta-9(l 1), 13( 17a)-
dien-17-on,
3,9a-Dioxy-D-homo-18-nor-androst-J3(J7a)-en-
17-on,
3,9«-Dioxy-D-homo-l8-nor-androsta-5,l3(17a)-
dien-17-on,
3-Oxy-D-homo-18-nor-androsta-5,9(ll),13(17a)-trien-17-on,
3,17-Dioxy-D-homo-18-nor-androst-12-en-ll.-on, 3,16-Dioxy-18-nor-androst-12-en-l 1-on oder 3-Oxy-18-nor-pregna-l,3,5(10),13(17)-tetraen-20-on.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Cyangruppe so eingeführt, daß sie eine Axialbindung mit dem die Enonstruktur aufweisenden Ring bildet. Falls die Enongruppierung in einem äußeren Ring, wie dem Ring A oder D, des Steroids enthalten ist, liefert die Reaktion ein Gemisch von cis-Cyan- und trans-Cyanverbindungen, von welchen jede Cyangruppe axial zum äußeren Ring steht. Falls im Gegenteil die Enongruppierung in einem dazwischenstehenden Ring, wie dem Ring B oder C, des Steroids liegt, entsteht nur ein sterisches Isomeres und führt zu einer trans-Bindung. So wird z.B., falls H-Oxo-18-nor-Jl2-Steroide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, eine Cyangruppe in die 13-Stellung eingeführt und führt zur stereospe2ifischen ^-Konfiguration. Dieses ist äußerst vorteilhaft für die Synthese von 11-oxydierten Steroiden, wie Prednisolon, Prcdnison, Dexamethason oder Hydrocortison.
Falls ein Gemisch von trans-Cyan- oder cis-Cyanverbindung und/oder trans-Amid oder cis-Amid erhalten wird, kann das Gemisch in seine Komponenten oder sterischen Isomeren durch Chromatographie oder Einkristallisation getrennt werden. Eine andere Möglichkeit ist, diese Trennung in einer geeigneten späteren Stufe, falls dieselbe in der gegenwärtigen Stufe zu schwer ist, durchzuführen.
Sowohl die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Cyanverbindungen als auch die Säureamide sind nützliche Zwischenverbindungen für die Synthese von Steroiden. Insbesondere kann die Cyangruppe in der Winkelstellung leicht zur Aldehydgruppe reduziert werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1
CN
0) AcO
(111)
Verwandte Verbindungen zu (II)
CN
AcO
HO
Verwandte Verbindungen zu (III)
CN
AcO
CN
Zu einer Lösung von 300 mg dl-3/J-Oxy-D-homo-18-nor-androst-13(17a)-en-17-on (I) in 3 ml Dimethylformamid wurden 0,1 ml Triäthylamin und 0,3 ml frisch destillierte Cyanwasserstoffsäure unter Kühlen hinzugefügt und das Gemisch bei 80 bis 9O0C während 5 Stunden in einem zu geschmolzenen Rohr erhitzt. Nach Kondensieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde der Rest mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 n-NaaCQj-Lösung und Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 2 ml Pyridin und 1,2 ml Essigsäureanhydrid in üblicher Weise acetyliert: 423 mg des so ernaltenen rohen acetylierten Produktes wurden auf 12 g Tonerde chromatographiert (W ο e 1 m , II, neutral). Nach Rückgewinnung von 38,1 mg des Ausgangsmaterials (I) aus den Eluaten von Petroläther— Benzol und von 46 mg von Nebenprodukten aus den Eluaten von Petroläther—Benzol (3 : 7) wurden 4,6 mg dl-S/i-Acctoxy-Da-cyan-D-homo-androstan-17-on (II) mit Benzol—Chloroform (9 : 1) eluiert, die man nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther in Form von Plättchen mit F. 239 bis 2410C erhielt. IR(Chloroform):2239,1725 bis 1719,1249,1028cm-1.
Analyse aus C22H31.O3N (357,48):
Berechnet ... C 73,91, H 8,74. N 3,92;
gefunden ... C 73,86, H 8,96, N 3,92.
55
Hernach lieferten Benzol-Chloroform- (7 : 3 bis 5 : 5) Eluate 54,3 mg dl-S/i-Acetoxy-H^-cyan-D-homo-androstan-17-on (III) in Form von Prismen, die nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther einen F. 221 bis 225°C ergaben. IR (Chloroform): 2265, 1726 bis 1719, 1253, 1028 cm-i.
Analyse aus Q22H31O3N (357,48):
Berechnet... C 73,91, H 8,74, N 3,92;
gefunden ... C 74,31, H 8,88, N 3,66. '
Die Stellung der Cyangruppe von (III) wurde durch überführen (III) in das Pregn-16-en-3/i-ol und durch Identifizieren mit dem natürlichen Steroid bestätigt.
In analoger Weise wurden hergestellt:
dl-3/i-Acetoxy-1 Sa-cyan-D-homo-androstan-17-ondiäthylketal, Nadeln, F. - 148 bis 150''C (aus Äther—Pentan). IR (Nujol): 2223, 1740, 1239, 1135, 1060, 1027 cm1.
Analyse aus C2BHuOjN (431,59):
Berechnet ... C 72,35, H 9,58, N 3,25; gefunden ... C 72,53, H 9,52, N 3,25.
dl-3/i-Oxy-13o-cyan-D-homo-androstan-l 7-on. Prismen, F. = 244 bis 246CC (aus Aceton—Äther). IR (Nujol): 3496, 2228, 1704 cm \ Analyse aus C20H29O2N (315,44):
Berechnet ... C 76,15, H 9,27, N 4,44: gefunden ... C 75,97, H 9,51, N 4,64.
dl-S/i-Acetoxy-^/J-cyan-D-homo-androstan-n-ondiäthylketal, Prismen, F. — 186 bis 190 C (aus Äther—Pentan). IR (Nujol): 2215, 1741, 1241, 1126, 1057, 1028 cm \
Analyse aus C26H4IO4N (431,59):
Berechnet ... C 72,35, H 9,58, N 3,25; gefunden ... C 72,39, H 9,59, N 3,20.
dl-3/J-OXy-IS/*-cyan-D-homo-androstan-17-ondiäthylketal, dünne Plättchen, F. - 177 bis 1790C (aus Aceton—Äther). IR (Nujol): 3549, 3285, 2229, 1130, 1058, 974 cm K
Analyse aus C24H39O3N ■ VeH2O (395,56): Berechnet ... C 72,87, H 10,10, N 3,54; gefunden ... C 72,95, H 10,22, N 3,48.
dl-^/i-OxyO/i-cyan-D-homo-androstan- 17-on, dünne Plättchen, F. — 239 bis 240'C (aus Aceton— Äther). IR (Nujol): 3505, 2232, 1703 cm"1.
Analyse aus CüoHsbO^N (315,44):
Berechnet ... C 76,15, H 9,27, H 4,44; gefunden ... C 76,18, H 9,42, N 4,51.
Beispiel 2
(1) ► (II) + (III)
288 mg dl-3/)'-Oxy-D-homo-18-nor-androst-13(17a)-en-17-on (I), 130 mg Kaliumcyanid und 120 mg Eisessig wurden in 5 ml 95c7oigem Äthanol und 0,5 ml Wasser gelöst und das Gemisch bei 80 0C während 6 Stunden erhitzt. Nach Behandlung auf dieselbe Art wie in Beispiel 1 wurden 384 mg von rohem acctyliertem Produkt auf 1.5 g Tonerde chromatogiaphiert (Woelm, III, neutral), und man erhielt 72,4 mg von (IT) und 59,7 mg von (III).
Beispiel 3
(I)
AcQ-
AcO
1 g dl-3/)'-Oxy-D-homo-18-nor-androst-13()7a)-en-17-on (I), 450 mg Kaliumcyanid und 325 g Ammoniumchlorid wurden in 16 ml Methanol und 4 ml Wasser gelöst und das Gemisch während 61Aj Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Kondensieren des Gemisches wurde Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt und die Lösung mit Chloroform—Methanol (4:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Na^SO4 getrocknet- Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 1,276 g des Produktes mit 1 ml Äthylenglycol und 50 mg des Monohydrats von p-Toluolsulfonsäure in 150 ml wasserfreiem Benzol in üblicher Weise ketalisicrt. Hernach wurden 1,433 g der rohen Ketalverbindung mit 10 ml Pyridin und 6 ml Essigsäureanhydrid ent-
S sprechend den gebräuchlichen Acetylierungsmeihoden acetyliert. Die so hergestellte rohe acetylierte Ketalverbindung wurde auf 60 g Tonerde (Woelm, II, neutral) cbromatographiert. Aus den Eluaten mit Petroläther—Benzol (7:5 bis 5:5) erhielt man
ίο 284,0 mg dl-3/i-Acetoxy-13/)-cyan-D-homo-androstan-17-on-äthylenketal (V) in dicken Prismen, welches nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther einen F. von 235 bis 2380C aufwies. IR (Nujol): 2233, 1730, 1242, 1025, 1103, 953 cm \
'5 Analyse aus Ci)H35OiN (401,53):
Berechnet ... C 71.79, H 8,79, N 3.49;
gefunden ... C 71,88, H 8,73, N 3,51.
Aus Eluaten mit Benzol erhielt man 50 g von (III), welches der Ketalisation nicht unterworfen wurde. Alle Mutterlaugen und nicht umkristallisierte Eluate wurden vereinigt und auf 30 g Tonerde chromatographiert. Aus den Eluaten mit Petroläther—Benzol (8 : 2) erhielt man 145,4 mg von (V). Danach gewann man aus den Eluaten mit Petroläther—Benzol (6 : 4 bis 5 : 5)78,6mgvondl-3/5-Acetoxy -13a- cyan - D - homo - androstan -17 - on - äthylenketal (IV) in Form von Plättchen, welches nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther einen F. von 224 bis 2260C aufwies. IR (Nujol): 2246, 1725, 1239, 1103, 1030 cm K
Analyse aus QjHa5O4N (401,53):
Berechnet ... C 71,79, H 8,79, N 3,49;
gefunden ... C 71,46, H 8,80, N 3,52.
Nicht kristallisierte Portionen wurden wieder vereinigt und auf 15 g Tonerde chromatographiert. Man erhielt 232,7 mg von (IV) und 69,2 mg von (V). Weiteres Chromatographieren ergab 35,2 mg von (IV) und 10,2 mg von (V).
Tm ganzen wurden 346,5 mg von (TV), 508,8 mg von (V) und 50,5 mg von (III) erzeugt.
Beispiel 4
OC-NH
OCH3
(D
Zu (VI) verwandte Verbindungen
OC-NH
OC2H5
AcO-
Zu (VlI) verwandte Verbindungen
OC-NH
OC-NH
AcO
AcO
-OH
OC-NH
AcO
OAc OC-NH
AcO
- OAc
14.33 g dI-3/)'-Oxy-D-homo-18-nor-androst-13(17a)-en-17-on und 6,45 g Kaliumcyanid wurden in 165 ml Methanol und 33 ml Wasser gelöst und das Gemisch während 21Zi Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß behandelt. Nach Verdampfen des Gemisches im Vakuum erhielt man 15,82 g des rohen Produktes. 10,4 g dieses rohen Produktes wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, 34%iges methanolisches HCI unter Kühlen hinzugefügt und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Methanols wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 n-Na^COa-Lösung und Wasser gewaschen, über Na->SO.i getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 1.0,7 g der so erhaltenen rohen Ätherverbindung wurden dann mit 30 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid entsprechend den üblichen Methoden acetyliert, und man erhielt 13,17 g des rohen acetylierten Produktes, welches mit 250 g Tonerde (M c r c k , II) Chromatographien wurde.
Nach Entfernen von 125 mg Nebenprodukten aus den Eluateii mit Petroläthcr·- Benzol (1 : I bis 1 : 2), ergaben Fluate mit Petroläther—Benzol (1 : 2)—Benzol—Chloroform (9:1) eine Menge von 1,91 g dl-3/-)-Acctoxy-17(/-metlioxy-17-amino-D-homo-androstan-18-säure-lactam (VII), in Form von Nadeln oder Säulen, die nach Umkristallisieren aus Chloroform—Aceton—Äther oder Aceton— Äther einen F. von 260 bis 262 C ergaben. IR (Chloroform): 3475, 3300, 1724. 1710, 1700, 1253, 1025 cm1.
Analyse aus QaHwO4N (389,53):
Berechnet ... C 70,92, H 9,06, N 3,60;
gefunden ... C 70,95, H 9,10, N 3,68.
55
Hernach erhielt man aus den Eluaten von Benzol— Chloroform (8 : 2 bis 6 : 4) 797 mg dl-3/<'-Acetoxy-17/-; - methoxy -17 - amino - d - homo -18u - androstan-18-säure-lactam (VI) in Form von Prismen nach Rekristallisieren aus Aceton—Äther, F. — 237 bis 2400C. IR (Chloroform): 3424, 3241. 1727, 1708, 1252, 1028 cm '.
Analyse aus Co3Ha5OjN (389,52):
65
Berechnet
gefunden
C 70,92,
C 70,88,
H 9,06,
H 9,05,
N 3,60;
N 3,53.
In analoger Art wurden hergestellt:
dl - 3fi- Acetoxy -1 7/> - äthoxy -17 - amino - d - homo-18u-androstan-18-säure-lactam, Prismen, F. — 205 bis 2070C (aus Aceton—Äther). IR (Nujol): 3285, 3100, 1737, 1711, 1233, 1028 cm"1. Analyse aus C24H37OiN (403,54): Berechnet... C 71,43, H 9.24. N 3.47; gefunden ... C 71,70, H 9,25, N 3.42.
dl-3/>'-Acetoxy-17/)'-oxy-l 7-amino-D-homo-l 8't-androstan-18-säure-lactam, dünne Nadeln, F. — 3(X) bis 302:C (aus Methanol). IR (Nujol): 3277, 3247, 1728, 1687, 1262, 1035 cm ·.
Analyse aus C22HmO4N (375.49): Berechnet ... C 70,37, H 8,86, N 3,73; gefunden ... C 70,45, H 8.77, N 3,54.
dl-3ff,:l7/^-Diacctoxy-17-amino-D-horno-18a-androslan-18-säure-lactam, Plättchen, F. — 210 bis 212:C (aus Chloroform-Äther). IR (Chloroform): 3438, 1727, 1710, 1252, 1022 cm \
Analyse aus Co4H35O5N (417,53): Berechnet ... C 69,03, H 8,45. N 3.35: gefunden ... C 69,06, H 8,31, N 3,14.
dl-S/i-Acctoxy-nn-äthoxy-17-amino-D-homo-androstan-18-säure-lactam, Plättchen, F. — 264 bis 266:C (aus Aceton—Äther). IR (Nujol): 3210, 3075, 1730, 1690, 1237, 1227, 1024 cm-1. Analyse aus C2IHn7O4N (403,54): Berechnet... C 71,43. H 9,24, N 3,47; gefunden ... C 70,91, H 9,14, N 3,49.
dl -3/?-Acetoxy-17a -oxy-17 -amino -D- homo -androstan- 18-säure-lactam, lange Prismen, F. — 264 bis 267-C (aus Chloroform—Äther). IR (Chloroform): 3596, 3455, 3306,1722. 1706, 1254, 1023 cm '. Analyse aus Q2H33O4N (375,49): Berechnet... C 70,37, H 8,86, N 3,73; gefunden ... C 70,01, H 8,88, N 3,53.
dl^/ina-Diacetoxy-n-amino-D-homo-androstan-18-säure-lactam, Nadeln, F. = 254,5 bis 256*C (aus Chloroform—Äther). IR (Chloroform): 3454, 1724 1709, 1252, 1023 cm-1.
Analyse aus C24Ha5OsN (417,53): Berechnet ... C 69,03, H 8,45, N 3,35; gefunden ... C 68,73, H 8,39, N 3,15.
709 510 581
Beispiel 5
(VIII)
Zu (X) verwandte Verbindung
OC-NH
OCH,
(XI) .
Zu (XI) verwandte Verbindung
OC-NH
I- OCH3
1,777 g dl-D-Homo-18-nor-androst-13(17a)-en-3,17-dion (VIII) und 0,8 g Kaliumcyanid wurden in 25 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst und das Gemisch während 2 Stunden bei Rückfluß behandelt. Nach Verdampfen in Vakuum wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SOj getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 2,33 g des Rückstandes wurden auf 70 g Florisil chromatographiert. Aus den Eluaten mit Chloroform wurden 246,7 mg dl-13/i-Cyan-D-homo-androstan-3,17-dion (IX) in Form von Prismen erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther einen F. von 266 bis 228°C ergab. IR (Chloroform): 2216, 1724, 1712cm \
Analyse aus C2I)H27O2N (313,42):
Berechnet ... C 76,64, H 8,68, N 4,47;
gefunden ... C 76,24, H 8,60, N 4,46.
Aus den Eluaten mit Chloroform—Methanol (99,5 : 0,5 bis 99 : 1) wurden 191,9 mg dl-3-Oxo-17a - oxy -17 - amino - D - horn ο - androstan -18 - säurelactam (XI) in Form von dünnen Prismen erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Chloroform— Methanol—Äther einen F. von 283 bis 2890C zeigte. IR (Nujol): 3477, 3227. 1717, 1690cm-'.
Analyse aus Ca)H21)O3N (331,24):
Berechnet ... C 72,47, H 8,82, N 4,23;
gefunden ... C 71,63, H 9,11, N 4,15.
Die weiteren Eluate mit Chloroform—Methanol (99 : 1 bis 97,5 : 2,5) ergaben 293 mg dl-3-Oxo-17/y-oxy-17-amino-D-homo-18a-androstan-18-amid (X) in Form von Nadeln nach Umkristallisieren aus
Methanol—Chloroform—Äther mit F. — 252 bis 2580C. IR (Nujol): 3441, 3286, 1712, 1690cm '. Analyse aus C>uH2<)O3N (331,24):
Berechnet ... C 72,47, H 8,82, N 4,23:
gefunden ... C 72,16, H 9,98, N 4,34.
In analoger Weise wurden hergestellt:
dl-3-Oxo-17/J-methoxy-17-amino-D-homo-18«-androstan-18-amid, Nadeln, F. - 254 bis 2583C (aus Methanol). IR (Chloroform): 3435, 1710. 1129, 1106, 1093 cm1.
Analyse aus Gn H31O3N (345,47):
Berechnet ... C 73.00, H 9,05, N 4,05;
gefunden ... C 72,94, H 9,25, N 3,94.
dl - 3 - Oxo -17« - methoxy -17 - amino - D - homo - androstan- 18-amid, Platten, F. — 251 bis 256°C (aus Chloroform — Aceton — Äther). IR (Chloroform): 3436, 1707, 1124, 1108, 1037 cm '.
Analyse aus C21H31O3N (345,47):
Berechnet ... C 73.00, H 9,05, N 4,05:
gefunden ... C 72,76, H 9,00, N 4,00.
Beispiel 6
(XII) » (XIII)
0,20 ml Aluminiumtriäthyl wurden in 1,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom gelöst und 0,20 ml Cyanwasserstoffsäure zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt. Zu dieser Lösung gab man anschließend eine andere Lösung von 20,0 mg 171-OXy-D-IiOmO-18-nor-androsta-
5,12-dien-3,ll-dion-3-äthylenketal (XII) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung hinzu. Dann wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und in Eiswasser gegossen. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde der Rest der wäßrigen Lösung mit 4 n-HsPOi angesäuert, auf ein pH von 3,0 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. 19,8 mg des Rückstandes wurden aus Methanol rekristallisiert und lieferten 15,6 mg von 13//-Cyano-17i-oxy-D-homo-andro$t-5-en-3,11-dion-äthylenketal (XIII), welches als das Produkt von Beispiel 6 identifiziert wurde.
Beispiel 7
(XVII)
CN
Γ°
H (XIX)
Ein Gemisch von 3,0 g 2.3.4.4a,5,6,7,8-Octahydronaphthalin-2-on (XVlI), 2,6g Kaliumcyanid, 1,6g Ammoniumchlorid und 80 ml Methanol wurde während 8 Stunden unter Rückfluß behandelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Benzol und kaltem Wasser behandelt. Die wässerige Schicht wurde mit Benzol extrahiert. Der gesamte Benzolextrakt wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand von 3,43 g in Form eines gelben Öls wurde unter einem Druck von 6 mm Hg rektifiziert:
Erste Fraktion:
133 bis 140 C; 0,24 g eines farblosen Öls,
zweite Fraktion:
143 bis 147 C; 0,38 g eines gelben Öls,
dritte Fraktion,
ίο 162 bis 165 C; 1,51 g eines gelben Öls.
Die erste Fraktion wurde als das Ausgangsmaterial (XVII) identifiziert. Die zweite Fraktion kann aus trans-Sa-Cyano-l^^^^a^ö^.SjSa-decahydronaphthalin-2-on (XVIII) bestehen, und die dritte kann cis-8a-Cyano-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalin-2-on (XIX) sein.
Die analytischen Daten des cis-Isomers waren die folgenden:
CnH15ON:
Berechnet ... C 74,54, H 8,53, N 7,90;
gefund-n ... C 74,30, H 8,73, N 7,59.
2.29 mg des trans-Produktes XVIII und 66 mg von p-ToluoIsulfonsäure (Monohydrat) wurden in 100 ml Äthylenglycol gelöst. Die Lösung wurde bei 80 bis 85 C während einer Stunde erhitzt und langsam während 2 Stunden bei etwa 7 mm Hg destillieren gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 300 mg KOH in 3 ml Methanol alkalisch gemacht, in Wasser geschüttet und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Äther und Pentan kristallisiert und liefert 2,047 g in 75%igcr Ausbeute des entsprechenden Äthylenketals mit F. ■- 71 bis 72:C. IR (Chloroform): 2244. 1085 cm '.
Analyse für
Berechnet
gefunden
C 70,55, H 8.65, N 6,33;
C 70,85, H.8,79, N 6,16.
Beispiel
AcO-
(XXI)
(XXII)
Ein Gemisch von 1320 mg 7/J-Oxy-2,3,4,4a«,4b/i, 5,6,7,8,8a«,9,10-dodecahydrophenanthren-2-on(XX), 780 mg Kaliumcyanid, 544 mg Ammoniumchlorid, 26 ml Methanol und 1,3 ml Wasser wurde während 4 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Kühlen gab man 1,0 ml Eisessigsäure hinzu und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Anschließend wurden 60 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugesetzt und
die Lösung mil Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat •getrocknet und das Chloroform abgedampft. 1350 mg des Rückstandes wurden mit 8 ml Essigsäureanhydrid und 12 ml Pyridin entsprechend den gebräuchlichen Methoden acetyliert. 1634 mg des rohen acetylierten Produktes wurden auf 30 g Tonerde (W ο e 1 m , neutral) chromatographiert. Die Eluate mit Petroläther—Benzol (1 : 1) Benzol—Benzol—Chloroform (9 : 1 bis 4 : 1) wurden vereinigt, und man erhielt )0 1172mg; nach Umkristallisieren aus Äther—Aceton ergaben sich 49,8 mg 7/>'-Acetoxy-l()a/;-cyano-l,2,3,4, 4aα,4b/·;,5,6,7,8,8a«J9,lό,10a/v'-tetradccahydrophenanthren-2-on (XXI), 108.7 mg 7/V-Aeetoxy-lOart-cyanol,2,3,4,4afi,4b/-;,5,6,7,8,8art,9,1.0,1 Oaw-tetradecahydro- ,5 phenanthren-2-on (XXIl) und 739,5 nie eines Gemisches von (XXl) und (XXII).
(XXI) in Form von Säulen mit F. - 153 bis 1540C. IR (Chloroform): 2240, 1725 cm \
Analyse aus Ci7H23OaN (289,36):
Berechnet ... C 70,56, H 8,01, N 4,84;
gefunden ... C 70,71, H 7,86, N 4,70.
(XXII): Flache Säulen, F. - 190 bis 194'1C. IR (Chloroform): 2235, 1725cm '.
Analyse aus C17HsA)N (289,36):
Berechnet ... C 70.56. H 8,01. N 4,84;
gefunden ... C 70,44, H 8,09, N 4,79.
Das Gemisch von (XXl) und (XXlI): Säulen, F. - 132 bis 1850C (meistens bei 148 C).
Analyse aus C]7H23O3N (289,36):
Berechnet ... C 70,56. H 8,01, N 4,84;
gefunden ... C 70.58. H 8.04. N 5.12.
Das Gemisch kann größtenteils aus (XXI) bestehen. Beispiel 9
(XX)
HO
45
(XIII)
Ein Gemisch von 660 mg 7/V-Oxy-2,3,4,4a«,4b/i,5, öJ^Sa/i^lO-dodecahydrophenanthren-^-on (XX), 390 mg Kaliumcyanid, 240 mg Ammoniumchlorid, 13,5 ml Dimethylformamid und 1,3 ml Wasser wurde auf einem Wasserbad bei 100"C während 8 Stunden erhitzt. Nach Kühlen fügte man 0,5 ml Eisessigsäure hinzu und entfernte im Vakuum das Lösungsmittel. Zu dem Rückstand gab man anschließend 30 ml Wasser hinzu und extrahierte die Lösung mit Chloroform. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. 721 mg des Rückstandes wurden aus Aceton— Äther umkristallisiert, wobei man 357,3 mg 7/i-Oxy-10a/;-cyano-l,2,3,4,4aa,4b/5',5,6,7,8,8aa,9,10,10ar;-tetradecahydrophenanlhren-2-on (XXIII) erhielt, in Form von Prismen, mit F. - 199 bis 203"1C. IR (Nujol): 3525, 2242, 1710 cm '.
Analyse aus Ci5H2102N (247,33):
Berechnet ... C 72,84, H 8,56, N 5.66;
gefunden ... C 72,68, H 8,50, N 5,82.
Ein Acetat von (XXIII) wurde mit (XXI) identifiziert.
Die Rekristallisations-Mutterlauge wurde abgedampft, und 220 mg des Rückstandes wurden auf g Tonerde (W 0 elm, neutral) chromatographiert. Elualc mit Benzol Chloroform (1:1 bis 1:2) wurden aus Aceton Äther umkristallisiert und lieferten 87,3 mg von (XXIIl).
Der Gesamtertrag von (XXIII) war 444,6 mg.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur selektiven Einführung einer angularcn Cyan- oder Saureamidgruppe in polyhydrierte isocyclischc Verbindungen der Polyhydronaphthalin-, Polyhydrophenanlhren-, Polyhydrochrysen- oder Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende polyhydriertc isoeyclische Verbindung, die eine konjugierte «,,o'-Enonstruktur aufweist, wobei die /-'-Stellung einer Winkelstellung dieser Ausgangsverbindung entspricht, bei 20 bis 100 C während 2 bis 12 Stunden in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, insbesondere eines Ammoniumhalogenide, von Essigsäure, Ammoniumacetat oder eines Alkalibisulfits, mit einem Alkalimetallcyanid, Erdalkalimetallcyanid, Lithiurnaluminiumcyanid, Cyamnagnesiumhalogenid, oder einer Verbindung von CyanwasserstolTsäurc mit einem tertiären Amin oder mit einer nicdng-Alkyl- oder -Alkoxy-Aluminium-Vcrbindung mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Cyanverbindung in an sich bekannter Weise alkalisch hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Cyan- oder Säureamidverbindung, sofern sie eine oder mehrere freie Keto- oder Hydroxygruppen aufweist, in an sich bekannter Weise ketalisiert, aeyliert oder veräthert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydronaphthalin-2-on; 7-Oxy-2',3,4,4au,4b//,5,6J,8,8a«, 9,10-dodecahydrophenanthren-2-on; 2,7-Dioxy-1,2,3,4,4a", 4b/-;,5,6,7,8,8a<;,9-dodecahydrophenanthren - 9 - on; 3 - Oxy- D - homo -18- nor- androst-13( 17a) - cn -17 - on; D - Homo -18 - nor - androst-13(17a)-en-3.17-dion; 3-OKy-D-IiOmO-IS-HOrandrosta-9(ll),l3(l7a)-dien-17-on; 3,9«-Dioxy-D-homo-18-nor-androst-13(17a)-en-17-on; 3,9u-Dioxy-D-homo-18-nor-androsta-5,13(!7a)-dien-17-on; S-Oxy-D-homo-lS-nor-androsta-5,9(1I),13(l7a)-trien-17-on; 3,17-Dioxy-D-homol8-nor-androst-!2-cn-11-on; 3,16-Dioxy-18-norandrosl -12 - en -11 - on; 3 - Oxy -18 -nor - pregna-1,3,5( 10), 13( 17) - tctraen - 20 - on oder 3 - Oxy-13 -acetoxy-ie-nor-pregna-1,3,5(10)- trien-20-on als Ausgangsverbindungen verwendet.
    709 510/581 2 67
    Bumlcsdriickcrci Berlin
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