DD211787A1 - Verfahren zur herstellung von 17(20-ungesaettigten pregnanderivaten mit n,n-dimethylaminoethanolesterstruktur - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesaettigten Pregnanderivaten mit N,N-Dimehylaminoethanolesterstruktur, die neben gegebenenfalls weiteren Substituenten vorzugsweise eine 14 beta-Hydroxygruppe tragen. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere mit Herzwirksamkeit dar und koennen selbst als potentielle Arzneimittel verwendet wrden. Als Ausgangsprodukte werden 17(20)-ungesaettigte-21-Saeure-Pregnanderivate eingesetzt. Nach Veresterung mit 2-Dimethylamino-1-chlor-ethan in einem organischen Loesungsmittel in Gegenwart eines Alkalikarbonats erhaelt man 17(20)-ungesaettigte Pregnanderivate mit N,N-Dimethylaminoethanolesterstruktur als neue Verbindungen.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 17(20-ungesäitigten Pregnancierivaten mit Ν,Ν-Dimethylaminoethanolesterstruktur Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 17(20)-ungesättigter Pregnanderivate mit N,N-Dimethylaminoethanolesterstruktur, die neben gegebenenfalls weiteren Substituenten vorzugsweise eine 14ß-Hydroxygruppe tragen und die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere mit Herzwirksamkeit sind, bzw. die selber potentielle Arzneimittel darstellen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu und Wege zu ihrer Herstellung daher nicht bekannt. Bekannt ist aber, daß man ausgehend von 14ß-Hydroxy-17ß-formylandrostanderivaten durch HORNER-WITTIG-Reaktion mit dem Diethyl-2-dimethylaminoethoxycarbonylmethylphosphonatzu den 2-Dimethylaminoethyiestem der 14ß-Hydroxypregn-20-en-21-carbonsäuren gelangt. (R.CLARUSON US Pat 1183504; DE-OS 1786883) Eine weitere Methode beschreibt die Herstellung von 2-Dimethylaminoethyiestern von Indol-alkaloiden ausgehend von den entsprechenden Karbonsäuren durch Umsetzung mit 2-Dimethylamino-1-chlor-ethan. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man von einem entsprechenden Karbonsäurealkalisalz ausgeht und dieses mit dem Hydrochlorid des 2-Dimethylamino-1-chlor-ethans umsetzt. Eine andere Darstellungsmethode ist die Umesterung von Alkaloidkarbonsäursestern mit Dimethylaminoethanol. (J.A.HANNART DE-OS 2312452)

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von den 17(20)-ungesättigten-21-Säure-Pregnanderivaten, die leicht durch Verseifung aus den entsprechenden 21-Säureestern erhältlich sind, durch Umsetzung mit 2-Dimethylamino-1-chlor-ethan die bisher nicht beschriebenen und somit neuen 17(20)-ungesättigten Pregnanderivate mit Ν,Ν-Dimethylaminoethanolesterstruktur herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß 17(20)-ungesättigte Pregnanderivate mit Ν,Ν-Dimethylaminoethanolesterstruktur aus 17(20)-ungesättigten-21-Säure-Pregnanderivaten, die neben gegebenenfalls weiteren Substitutionen vorzugsweise eine 14ß-Hydroxygruppe tragen, durch Umsetzung mit 2-Dimethylamino-1-chlorethan in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines in dem Reaktionsmedium unlöslichen Alkalikarbonats erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen zum Rückfluß der Reaktionsteilnehmer und in inerter Atmosphäre durchgeführt. Als organische Lösungsmittel sind wasserfreie Alkohole, insbesondere Isopropanol, geeignet. Als bevorzugtes Alkalikarbonat wird frisch geglühtes Kaliumkarbonat verwendet, das zur Bindung der während der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoffsäure dient. Gleichzeitig wird damit das Reaktionsgleichgewicht im gewünschtem Sinne verschoben und somit die Ausbeute erhöht. Im Falle der am C-Atom 14 hydroxylierten Ausgangstoffe wurde überraschend gefunden, daß die relativ leicht eliminierbare 14-Hydroxygruppe unter den angewandten Reaktionsbedingungen stabil ist und somit auch bisher nicht bekannte 14ß-Hydroxy-17(20)-ungesättigte Pregnanderivate mit Ν,Ν-Dimethylaminoethanolesterstruktur zugänglich werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

3ß-Hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säure-N,N-dimethylaminoester

Zu einer Lösung von 500mg 3ß-Hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säure in 70ml abs. Isopropanol werden 627,5mg geglühtes Kaliumkarbonat und 0,525ml 2--Dimethylamino-1-chlor-ethan gegeben. Die Umsetzung erfolgt innerhalb einer Stunde durch Kochen unter Rückfluß und Argon im Ölbad. Man läßt abkühlen und trennt die Reaktionslösung vom Rückstand durch Filtration. Der Rückstand wird mit Isopropanol zur Reaktionslösung gegeben wird. Diese wird im Vakuumrotationsverdampfer weitestgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 55ml Wasser, 50ml Ether und 1 ml 10%ige Kaliumhydroxydiösung aufgenommen und kräftig geschüttelt. Nach längerem Stehen erfolgt Phasentrennung. Die wäßrige Phase wird mit Ether nachextrahiert und verworfen. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuumrotationsdampfer eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mittels ölpumpenvakuum trockengezogen. Man erhält 327mg 3ß-Hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säure-N,N-dimethylaminoethylester. Durch zweimalige Umkristailisation aus Aceton/n-Hexan wird die analysenreine Substanz erhalten.

Schmelzpunkt: 139 bis 141 "C

&_max:1 035, 1 045, 1 660, 1 715, 3625cm"¹ (Chloroform);

NMR (cT,ppm, CDCL₃):0,S25(3H,s, 18-CH₃), 1,02{3H,s, 19-CH₃), 2,27(OH,s, -N(CH₃J₂), 2,58(2H,t, -O-CH₂-CH₂-N< ), 5,32(1H,m, 6-H), 5,59(1 H,t. 20-H)

Beispiel 2

3ß-Hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säure-N,N-dimethylaminoethylester-hydrochlorid Man löst 300mg 3ß-Hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säure-N,N-di*methylaminoethylester in 30ml wasserfreiem Diethylether. In diese Lösung leitet man insgesamt 45 Minuten trockenes HCL-gas ein, wobei die Lösung zunächst trüb wird und anschließend Kristallisation einsetzt. Man saugt ab und wäscht mit Diethylether nach. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristailisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 250 mg 3ß-Hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säure-N,N-dimethylaminoethylester-hydrochlorid.

Schmelzpunkt: 258 bis 269⁰C (Z)

Beispiel 3

S-Methoxy-^-nor-pregna-i,3,5(10), 17(20)-tetraen-21-säure-N,N-dimethylaminoethylester Man löst 1,21g 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-säure in 150ml abs. Isopropanol in der Siedehitze, gibt

' 1,52g frisch gekühltes Kaliumkarbonat und 1,27mi2-Dimethylamino-1-chlor-ethan zu und erhitzt unter Argon insgesamt vier Stunden unter Rückfluß. Nach Aufarbeitung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umkristaliisation des Rohproduktes aus Aceton/n-Hexan 978mg 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-säure-N,N-dimethylaminoethylester

Schmelzpunkt: 63 bis 68°C

S_max: 1 260,1 505, 1 580, 1 610, 1 650, 1 705 cm"¹ (Chloroform)

NMR: (<r,ppm, CDCL₃):0,887(3H,s, 18-CH₃), 2,35(6H,s, -N (CH₃)₂), 2,65(2H,t, -0-CH₂-CH₂-MC )(J = 6Hz), 3,80(3H,s,3-OCH₃), 4,24(2HX-O-CH₂-CH₂-NC )(J = 6Hz), 5,65(1 H,t,20-H), 6,63(1H,m, 4-H), 6,70(1H,d, 2-H)(J = 7,5Hz) 7,18(1H,d,1-H)(J =7,5Hz).

Beispiel 4

3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-säure Ν,Ν-dimethylaminoethylester-hydrochlorid Eine Mischung aus 381 mg 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-säure, 54ml abs. Isopropanol, 0,4ml 2-Dimethylamino-1-chlor-ethan und 478mg frisch geglühtes Kaliumkarbonat werden unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und in Argonatmosphäre insgesamt 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration des Rückstandes wird die resultierende Reaktionslosung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird in 25 ml Chloroform gelöst, und man leitet 30 Minuten trockenes HCL-Gas ein. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 354mg reines 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19-cyclo-pregn-17(20)-en-21-säure-N,N-dimethylaminoethylester-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 233 bis 238⁰C (Z.)

Beispie! 5

3ß,14ß-Dihydroxy-5ß-pregn-17(20)-en-21-säure-N,N~-dimethylaminoethylester Man erwärmt eine Mischung, bestehend aus 750mg 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß-pregn-17(20)-en-21-säure, 0,767ml 2-Dimethylamino-1-chlor-ethan, 100ml abs. Isopropanol und 1 g frisch geglühtem Kaliumkarbonat in Argonatmosphäre unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 1,5 Stunden unter Rückfluß. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird vom Rückstand abgefiltert, dieser mit wenig Isopropanol gewaschen und das Waschisopropanoi und die Reaktionslösung gemeinsam zur Trockne eingeengt. Nach Aufarbeitung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man einen kristallinen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan 735mg 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß-pregn-17(20)-en-21-säure-N,N-dimethylaminoethyiester ergibt.

Schmelzpunkt: 170 bis 175°C

a_max: 1040,1230,1660,1715,3680cm"¹ (Chloroform)

NMR (cT,ppm, CDCL₃):0,99(3H,s, 18-CH₃), 1,16(3H,s, 19-CH₃), 2,30(6H,s, -N(CHj)₂), 2,60(2H,t, -O-CH₂-CH₂-N< ), 4,25(2H,t, -O-CH₂-CH₂-N < ), 5,65(1 H,t, 20-H)(J = 2,5Hz).

Claims (4)

1. Erfindungsansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Pregnanderivaten mit !^,N-Dimethylaminoethanolesierstruktur, gekennzeichnet dadurch, daß man 17(20)-ungesättigte-21-Säure-Pregnanderivate, die neben weiteren Substituenten eine 14ß-Hydroxygruppe tragen können, mit 2-Dimethy!amino-1-chlor-ethan in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines im Reaktionsmedium unlöslichen Alkalikarbonats umsetzt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Pregnanderivaten nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als organische Lösungsmittel wasserfreie Alkohole, vorzugsweise Isopropanol verwendet werden.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Pregnanderivaten nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +25⁰C bis +150⁰C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Pregnanderivaten nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkalikarbonate vorzugsweise Kaliumkarbonat eingesetzt wird.