RS61370B1 - Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotreba - Google Patents

Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotreba

Info

Publication number
RS61370B1
RS61370B1 RS20210099A RSP20210099A RS61370B1 RS 61370 B1 RS61370 B1 RS 61370B1 RS 20210099 A RS20210099 A RS 20210099A RS P20210099 A RSP20210099 A RS P20210099A RS 61370 B1 RS61370 B1 RS 61370B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
heterocyclyl
alkyl
heteroaryl
mmol
Prior art date
Application number
RS20210099A
Other languages
English (en)
Inventor
Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Albert Jean Robichaud
Francesco Gerald Salituro
Robert Jason Herr
Robert Borbo Kargbo
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS61370B1 publication Critical patent/RS61370B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
SRODNE PRIJAVE
[0001] Predmetna prijava ima prioritet prema 35 U.S.C. § 119(e) za SAD privremene patente prijave, U.S.S.N.61/869,440 koja je podneta 23.8.2013., U.S.S.N.61/869,446 koja je podneta 23.8.2013. i U.S.S.N.62/014,018 koja je podneta 18.6.2014.
Osnova pronalaska
[0002] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu membranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane, npr., promena potencijala od -70 mV do -50 mV. Ovaj efekat je posredovan preko post-sinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.
[0003] U slučaju GABA receptornog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovan preko GABA, neurotransmitera. GABA ima izraženi uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga zbog toga što do 40% neurona u mozgu koriste GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulacijom provodljivosti jona hlora kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa njegovim mestom prepoznavanja na GRC da bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Intracelularno povećanje u nivoima ovog anjona izaziva hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim ulazima tj., smanjena ekscitabilnost neurona. Drugim rečima, što je viša koncentracija jona hlorida u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga i nivo uzbuđenja.
[0004] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti konvulzija i sedaciji. Na taj način, GABA i lekovi koji deluju kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapeutski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZs), kao što je Valium®) proizvode njihove terapeutski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC. Akumulirani dokazi sada pokazuju da pored mesta vezivanja benzodiazepina i barbiturata, GRC sadrži posebno mesto za neuroaktivne steroide. Videti, npr., Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.
[0005] Neuroaktivni steroidi mogu da se jave endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonalnih steroida progesterona i deoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
[0006] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju izražene efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., dodat je Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.
130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivo progesterona i njegovih metabolita varira sa fazama menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menzesa. Mesečna ponovna pojava određenih fizičkih simptoma pre početka menzesa takođe je dobro dokumentovana. Ovi simptomi, koji su povezani sa premenstrualnim sindromom (PMS), obuhvataju stres, anksioznost i migrenozne glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS imaju mesečnu ponovnu pojavu simptoma koji su prisutni pre menzesa i odsutni posle menzesa.
[0007] Na sličan način, redukcija u progesteronu takođe je privremeno u korelaciji sa povećanjem u učestalosti konvulzija kod ženskih epileptičara, tj., katamenijalna epilepsija (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Direktnija korelacija je zabeležena sa redukcijom u metabolitima progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Pored toga, za subjekte sa primarnom generalizovanom petit mal epilepsijom, temporalna incidenca konvulzija je u korelaciji sa incidencom simptoma premenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol.2:8-20 (1983)). Nađeno je da je steroidni deoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim napadima u korelaciji sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
[0008] Sindrom takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Neposredno posle porođaja, nivoi progesterona se dramatično smanjuju što dovodi do početka PND. Simptomi PND su u opsegu od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju. PND je takođe povezana sa teškom anksioznošću i iritabilnošću. PND-povezana depresija nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje imaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
[0009] Zajedno, ova zapažanja ukazuju na krucijalnu ulogu progesterona i deoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje u aktivnosti konvulzija ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS i PND. Korelacija između redukovanih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS, PND i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol.2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom tretmanu (Mattson et al., "Medroksiprogesterone therapy of catamenial epilepsy," u Advances u Epileptology: XV th Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju gore navedenih sindroma. Na primer, ne postoji veza doze-odgovora za progesteron u lečenju PMS-a (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).
[0010] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao modulirajuća sredstva za ekscitabilnost mozga, kao i sredstva za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani su usmereni ka tome.
Kratak opis pronalaska
[0011] Ovde su obezbeđeni C21-supstituisani neuroaktivni steroidi dizajnirani, na primer, za delovanje kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za indukovanje anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindrom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).
[0012] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa CNS-om kod humanog subjekta kod koga postoji potreba za tim, koje sadrži (1) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili (2) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde:
gde:
A je izborno supstituisani heteroaril ili heterociklil koji sadrži azot;
L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-;
R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil ili heterociklil;
R2 je vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkoksi;
svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil;
R5 je otsutan ili vodonik; i
predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde
kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i
kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
[0013] Steroidi formule (I), njihovi sub-rodovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli su zajednički označeni kao "jedinjenja prema predmetnom pronalasku."
[0014] U sledećem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u efikasnoj količini u farmaceutskoj kompoziciji. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u terapeutski efikasnoj količini. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je obezbeđeno u profilaktički efikasnoj količini.
[0015] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao što su ovde opisana, deluju, u određenim primerima izvođenja, kao modulatori GABA, npr., utiču na GABAAreceptor na pozitivan ili negativan način. Kao modulatori ekscitabilnosti centralnog nervnog sistema (CNS), kao što je posredovano preko njihove sposobnosti da moduliraju GABAAreceptor, očekuje se da takva jedinjenja imaju CNS-aktivnost.
[0016] U određenim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je izabran iz grupe koja se sastoji od poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma i tinitusa. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno oralno, subkutano, intravenski ili intramuskularno. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje kontinuirano, npr., preko kontinuirane intravenske infuzije.
[0017] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjaku iz date oblasti tehnike iz razmatranja sledećeg Detaljnog opisa, Primera i Patentnih zahteva.
Definicije
Hemijske definicije
[0018] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Lar oC k, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0019] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili diastereomeri. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, ukljućujući racemske smeše i smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjen soli mogu biti pripremljene pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Rerastvors (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereo Chemistry of Carbon Jedinjenjes (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Rerastvors p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, u 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jdinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri značajno bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0020] Kao što je ovde korišćeno čisto enantiomerno jedinjenje je značajno bez drugih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja (tj., u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik jedinjenja je značajno bez "R" oblika jedinjenja i prema tome je u enantiomernom višku "R" oblika. Termin "enantiomerno čist" ili "čist enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75 težinskih %, više od 80 težinskih %, više od 85 težinskih %, više od 90 težinskih %, više od 91 težinskih %, više od 92 težinskih %, više od 93 težinskih %, više od 94 težinskih %, više od 95 težinskih %, više od 96 težinskih %, više od 97 težinskih %, više od 98 težinskih %, više od 98.5 težinskih %, više od 99 težinskih %, više od 99.2 težinskih %, više od 99.5 težinskih %, više od 99.6 težinskih %, više od 99.7 težinskih %, više od 99.8 težinskih % ili više od 99.9 težinskih %, enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini svih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja.
[0021] U kompozicijama obezbeđenim ovde, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % S-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % R-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.
[0022] Jedinjenje koje je ovde opisano takođe može da sadrži jednu ili više izotopskim supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C, 13C i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0023] Članovi "a" i "an" (korišćeni na engleskom jeziku) mogu biti ovde korišćeni za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata tog člana. Na primer, "analog" označava analog ili više od jednog analoga.
[0024] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0025] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska.
[0026] "Alkil" označava radikal pravolančane ili granate zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa obuhvataju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil. Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).
[0027] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza, i nema trogube veze ("C2-20alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika (“C2–10alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika (“C2–8alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika (“C2–6alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika (“C2–5alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika (“C2–4alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika (“C2–3alkenil”). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika (“C2alkenil”). Jedna ili više ugljenik–ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2– butenilu) ili terminalna (kao što je u 1–butenilu). Primeri C2–4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1–propenil (C3), 2–propenil (C3), 1–butenil (C4), 2–butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2–6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2–4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednom ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0028] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza, i izborno jednu ili više dvogubih veza (“C2–20alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika (“C2–10alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika (“C2–8alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika (“C2–6alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika (“C2–5alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika alkinil”). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika alkinil”). Jedna ili više ugljenik–ugljenik trogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2–butinilu) ili terminalna (kao što je u 1–butinilu). Primeri C2–4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1–propinil (C3), 2–propinil (C3), 1–butinil (C4), 2– butinil (C4), i slično. Primeri alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2–4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0029] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0030] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0031] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće
1
gde jedan od R56 i R57 može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR51SOR59NR58SO2R59, COOalkila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alkila, SOalkila, SO 6
2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R5 i R57 mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R60 i R61 su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.
[0032] Ostale reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu obuhvataju sledeće:
gde je svaki W izabran od C(R66) 66
2, NR66, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR , O i S; i
R66 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 –člani heteroaril.
[0033] "Halo" ili "halogen," nezavisno ili kao deo drugog supstituenta, označavaju, osim ukoliko je drugačije navedeno, atom fluora (F), hlora (Cl), broma (Br) ili joda (I). Termin "halogenid" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava atom fluorida, hlorida, bromida ili jodida. U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluor ili hlor.
[0034] "Haloalkil" i "haloalkoksi" mogu da obuhvataju alkil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" obuhvataju haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima je halo fluor.
[0035] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0036] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.
[0037] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.
[0038] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće formule:
gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR65, O i S; i R65 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.
[0039] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil
1
grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0040] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa obuhvataju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa obuhvataju gore navedene C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisan ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0041] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.
[0042] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2
1
heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0043] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0044] Posebni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
1
gde je svaki W izabran od CR67, C(R67)2, NR67, O i S; i svaki Y je izabran od NR67, O i S; i R67 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od acila, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila (npr., amido), aminokarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, ariloksi, azido, karboksila, cijano, cikloalkila, halogena, hidroksi, keto, nitro, tiola, -S-alkila, -S-arila, -S(O)-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-alkila i -S(O)2-arila. Supstituišuće grupe obuhvataju karbonil ili tiokarbonil koje obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uR<ee>.
[0045] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R20 grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Pb), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0046] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaki slučaj R<22>i R<23>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što su ovde definisani, ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR24C(O)-C1-C8alkil, -NR4C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR24C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R24 nezavisno predstavlja vodonik ili C1-C8alkil. U određenim primerima
1
izvođenja, R<25>je H, C1–C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3–C10cikloalkil, 4–10 -člani heterociklil, C6–C10aril, arilalkil, 5–10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; i R26 je H, C1–C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3–C10cikloalkil, 4–10–člani heterociklil, C6–C10aril, arilalkil, 5–10–člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da je najmanje jedan od R25 i R26 različit od H.
[0047] "Aciloksi" označava radikal - OC(O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su ovde definisani. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0048] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0049] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksi, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri „supstituisanih alkoksi“ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10
1
aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su - OC F3, - OCH2CF3, - OCH2Ph, - OCH2-ciklopropil,- OCH2CH2OH i - OCH2CH2NMe2.
[0050] "Amino" označava radikal -NH2.
[0051] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R38 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R38 grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.
[0052] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR39-(CH2)t(C6-C10aril), -NR39-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR39-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR39-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R39 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i
1
disupstituisane amino grupe.
[0053] "Azido" označava radikal -N3.
[0054] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.
[0055] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2gde je svaki R62 nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila i 5-10 -članog heteroarila; ili C1–C8alkil supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3–C10cikloalkil, 4–10-člani heterociklil, C6–C10aril, ili 5–10-člani heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa nesuptituisanim C1–C4alkil, halo, nesupstituisanim C1–C4alkoksi, nesupstituisanim C1–C4haloalkil, nesupstituisanim C1–C4hidroksialkil, ili nesupstituisanim C1–C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da je najmanje jedan R62 različit od H.
[0056] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.
[0057] "Cijano" označava radikal -CN.
[0058] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0059] "Nitro" označava radikal -NO2.
[0060] "Etenil" označava supstituisan ili nesupstituisan -(C=C)-. "Etilen" označava supstituisan ili nesupstituisan -(CC)-. "Etinil" označava -(C=C)-.
[0061] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.
[0062] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kao što su ovde definisane, su izborno supstituisane (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Uopšteno, termin "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava da je najmanje jedan vodonik prisutan na grupi (npr., atom
2
ugljenika ili azota) zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituent koji posle supstitucije rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., jedinjenju koje spontano ne biva podvrgnuto transformaciji kao što je pomoću rearanžmana, ciklizacije, eliminacije ili druge reakcije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednom ili više položaja grupe koji se mogu supstituisati, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je isti ili različit na svakom položaju. Termin "supstituisan" se razume tako da obuhvata supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim supstituentima koji su ovde opisani koja rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije u cilju dobijanja stabilnog jedinjenja. Za svrhe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljava valence heteroatoma i rezultuje u formiranju stabilne grupe.
[0063] Primeri supstituenata ugljenikovog atoma obuhvataju, ali bez ograničenja na, halogen,
OC (=O)SRaa, –SC(=O)OR<aa>, –SC(=O)R<aa>, –P(=O)2Raa, –OP(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, – OP(=O)(Raa)2, –OP(=O)(ORCC)2, –P(=O)2N(Rbb)2, –OP(=O)2N(Rbb)2, –P(=O)(NRbb)2, – OP(=O)(NRbb)2, –NRbbP(=O)(ORCC)2, –NRbbP(=O)(NRbb)2, –P(RCC)2, –P(RCC)3, –OP(RCC)2, –OP(R<CC>)3, –B(Raa)2, –B(ORCC)2, –BRaa(ORCC), C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14-člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj R<aa>je, nezavisno, izabran od sledećih: C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril ili dve Raa grupe su spojene tako da formira 3–14 -člani heterociklil ili 5–14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)2N(RCC)2, –P(=O)(NRCC)2, C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–
10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14 -člani heteroaril ili dve Rbb grupe su spojene tako da formiraju 3–14 -člani heterociklil ili 5–14 -člani heteroaril prsten, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj RCC je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, C1–10alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14 -člani heterociklil, C6–14aril i 5–14-člani heteroaril, ili dve RCC grupe su spojene tako da formiraju 3–14-člani heterociklil ili 5–14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa;
svaki slučaj R<dd>je, nezavisno, izabran od sledećih: halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, – SO H, –OH, –ORee, –ON(R<ff>) N(Rff) –
3 2, –N(Rff)2, –3X , –N(OR<ee>)R<ff>, –SH, –SR<ee>, –SSR<ee>, – C(=O)Ree, –CO2H, –CO2Ree, – OC (=O)R<ee>, – OC O e
2Re , –C(=O)N(R<ff>)2, – OC (=O)N(Rff)2, – NRffC(=O)Ree, –NR<ff>CO2Ree, –NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, –C(=NRff)ORee, – OC (=NR<ff>)R<ee>, – OC (=NRff)ORee, –C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, – OC (=NRff)N(Rff)2, –NRffC(=NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree, – SO2N(Rff)2, –SO ee
2Ree, –SO2ORee, –OSO2R , –S(=O)R<ee>, –Si(R<ee>)3, –OSi(Ree)3, –C(=S)N(Rff)2, –C(=O)SR<ee>, –C(=S)SR<ee>, –SC(=S)SR<ee>, –P(=O)2Ree, –P(=O)(R<ee>)2, –OP(=O)(Ree)2, – OP(=O)(ORee)2, C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, alkinil, C3–10karbociklil, 3–10-člani heterociklil, C6–10aril, 5–10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa; svaki slučaj R<ee>je, nezavisno, izabran od sledećih: C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, alkinil, C3–10karbociklil, C6–10aril, 3–10-člani heterociklil i 3–10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa;
svaki slučaj R<ff>je, nezavisno, izabran od sledećih: vodonik, alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, alkinil, C3–10karbociklil, 3–10-člani heterociklil, C6–10aril i 5–10-člani heteroaril, ili dve Rff grupe su spojene tako da formiraju 3–14-člani heterociklil ili 5–14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rgg grupa; i
svaki slučaj R<gg>je, nezavisno, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, – OC1–6alkil, –ON(C1–6alkil)2, –N(C1–6alkil)2, –N(C1–6alkil)
3X– , –NH(C1–6alkil)
2X– , –NH2(C1–6alkil) X– , –NH
3X– , –N(OC1–6alkil)(C1–6alkil), –N(OH)(C1–6alkil), –NH(OH), –SH, –SC1–6alkil, –SS(C1–6alkil), –C(=O)(C1–6alkil), –CO2H, –CO2(C1–6alkil), – OC (=O)(C1–6alkil), – OC O2(C1–6alkil), –C(=O)NH2, –C(=O)N(C1–6alkil)2, – OC (=O)NH(C1–6alkil), –NHC(=O)( C1–6alkil), –N(C1–6alkil)C(=O)( C1–6alkil), –NHCO2(C1–6alkil), –NHC(=O)N(C1–6alkil)2, – NHC(=O)NH(C1–6alkil), –NHC(=O)NH2, –C(=NH)O(C1–6alkil),– OC (=NH)(C1–6alkil), – OC (=NH) OC1–6alkil, –C(=NH)N(C1–6alkil)2, –C(=NH)NH(C1–6alkil), –C(=NH)NH2, – OC (=NH)N(C1–6alkil)2, – OC (NH)NH(C1–6alkil), – OC (NH)NH2, –NHC(NH)N(C1–6alkil)2, –NHC(=NH)NH2, –NHSO2(C1–6alkil), –SO2N(C1–6alkil)2, –SO2NH(C1–6alkil), – SO2NH2,–SO2C1–6alkil, –SO2OC1–6alkil, –OSO2C1–6alkil, –S OC1–6alkil, –Si(C1–6alkil)3, –OSi(C1–6alkil)3–C(=S)N(C1–6alkil)2, C(=S)NH(C1–6alkil), C(=S)NH2, –C(=O)S(C1–6alkil), –C(=S)SC1–6alkil, –SC(=S)SC1–6alkil, –P(=O)2(C1–6alkil), –P(=O)(C1–6alkil)2, –OP(=O)(C1–
6alkil)2, –OP(=O)(OC1–6alkil)2, C1–6alkil, C1–6perhaloalkil, C2–6alkenil, C2–6alkinil, C3–10karbociklil, C6–10aril, 3–10-člani heterociklil, 5–10-člani heteroaril; gde je X– protiv-jon.
[0064] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F- , Cl- , Br- , I-), NO -3, ClO -4, OH- , H2PO -4, HSO -4, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).
[0065] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, –O
C(=O)Raa, –C(=O)N(R<CC>)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NR<bb>)R<aa>, C(=NRCC)N(RCC)2, –SO2N(RCC)2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SOR
C(=O)SRCC, –C(=S)SR<CC>, –P(=O)2Raa, –P(=O)(R<aa>)2, –P(=O)2N(RCC)
alkil, C1–10perhaloalkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14-člani heterociklil, C6–14aril i 5–14–člani heteroaril, ili dve RCC grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3–14–člani heterociklil ili 5–14–člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, RCC i R<dd>kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0066] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino zaštitna grupa (ovde takođe označena kao zaštitna grupa azota). Amino zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, –OH, –OR<aa>, –N(R<CC>)2, –C(=O)Raa, –C(=O)OR<aa>, –
2
C(=O)N(RCC)2, –S(=O)2Raa, –C(=NRCC)R<aa>, –C(=NR<CC>)OR<aa>, –C(=NR<CC>)N(R<CC>)2, – SO C
2N(RC )2, –SO2RCC, –SO2ORCC, –SOR<aa>, –C(=S)N(R<CC>)2, –C(=O)SRCC, –C(=S)SR<CC>, C1–
10alkil, C2–10alkenil, C2–10alkinil, C3–10karbociklil, 3–14–člani heterociklil, C6–14aril i 5–14– člane heteroaril grupe, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu su R<aa>, R<bb>, R<CC>i Rdd kao što su definisani ovde. Amino zaštitne grupe su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3Rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0067] Primeri amino zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na amidne grupe (npr., – C(=O)R<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, formamid i acetamid; karbamatne grupe (npr., –C(=O)OR<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, 9–fluorenilmetil karbamat (Fmoc ), t–butil karbamat (BOC) i benzil karbamat (Cbz); sulfonamidne grupe (npr., – S(=O)2R<aa>), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, p–toluensulfonamid (Ts), metansulfonamid (Ms) i N–[2–(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM).
[0068] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa kiseonika (takođe označena kao hidroksil zaštitna grupa). Zaštitne grupe kiseonika
P(=O)(NRbb)2, pri čemu su Raa, Rbb i RCC kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe kiseonika su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3Rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0069] Primeri zaštitnih grupa kiseonika obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, metoksilmetil (MOM), 2-metoksietoksimetil (MEM), benzil (Bn), triizopropilsilil (TIPS), tbutildimetilsilil (TBDMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), metansulfonat (mezilat) i tozilat (Ts).
[0070] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa sumpora (takođe označena kao tiol zaštitna grupa). Zaštitne grupe sumpora obuhvataju,
čemu su R<aa>, R<bb>i RCC kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe sumpora su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one opisane detaljno u Protecting Groups u Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3Rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0071] Ovi i drugi primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima, i Patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim ilustrativnim spiskom supstituenata.
Ostale definicije
[0072] Kao što je ovde korišćen, termin "modulacija" označava inhibiciju ili potencijaciju funkcije GABA receptora. "Modulator" (npr., modulatorno jedinjenje) može biti, na primer, agonist, delimični agonist, antagonist ili delimični antagonist GABA receptora.
[0073] "Farmaceutski prihvatljiv" označava odobren ili koji se može odobriti od strane regulatorne agencije Federalne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama osim SAD-a, ili koja je navedena u SAD farmakopeji ili drugoj opšte poznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a naročito, kod ljudi.
[0074] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja prema pronalasku koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost ishodnog jedinjenja. Naročito, takve soli su netoksične i mogu biti neorganske ili organske kisele adicione soli i bazne adicione soli. Specifično, takve soli obuhvataju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanoinska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli formirane kada je kiseli proton prisutan u ishodnom jedinjenju zamenjen jonom metala, npr., jon alkalnog metala, jon zemnoalkalnog metala, ili jon aluminijuma; ili je spojen sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dalje obuhvataju, na primer samo, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma,
2
magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiv katjon" označava prihvatljiv katjonski protiv-jon kisele funkcionalne grupe. Takvi katjoni su ilustrovani katjonima natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, tetraalkilamonijuma i slično. Videti, npr., Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.
[0075] "Solvat" označava oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem ili vodom (takođe označen kao "hidrat"), obično pomoću reakcije solvolize. Ova fizička veza obuhvata vodoničnu vezu. Uobičajeni rastvarači obuhvataju vodu, etanol, sirćetnu kiselinu i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena npr. u kristalnom obliku i mogu biti solvatirana ili hidratisana. Pogodni solvati obuhvataju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dalje obuhvataju kako stehiometrijske solvate tako i nestehiometrijske solvate. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu rastvora tako i solvate koji se mogu izolovati. Reprezentativni solvati obuhvataju hidrate, etanolate i metanolate.
[0076] Kao što je ovde korišćen, termin "izotopska varijanta" označava jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili više atoma koji grade takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što su na primer, deuterijum (2H ili D), ugljenik-13 (13C), azot-15 (<15>N) ili slično. Biće jasno da, u jedinjenju gde je napravljena takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, gde su prisutni, mogu da variraju, tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da prisustvo i postavljanje takvih atoma može biti određeno unutar znanja u datoj oblasti tehnike. Slično, pronalazak može da obuhvata pripremu izotopskih varijanti sa radioizotopima, u slučaju na primer, gde rezultujuća jedinjenja mogu biti korišćena za studije raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj., 3H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lakoće ugradnje i spremnih sredstava za detekciju. Pored toga, jedinjenja mogu biti pripremljena tako da su supstituisana sa pozitron emitujućim izotopima, kao što su<11>C,<18>F, 15O i 13N, i bila bi korisna u studijama pozitron emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora na supstratu. Sve izotopske varijante jedinjenja obezbeđenih ovde, radioaktivne ili ne, su određene tako da budu obuhvaćene unutar obima pronalaska.
[0077] "Stereoizomeri": Takođe se razume da jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu,
2
ali se razlikuju u prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru su označeni terminom "izomeri." Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru su označeni terminom "stereoizomeri." Stereoizomeri koji nisu međusobni odraz u ogledalu su označeni terminom "diastereomeri" i oni koji su međusobni ne-superimpozabilni odrazi u ogledalu označeni su terminom "enantiomeri." Kada jedinjenja ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je u „R- and S-sequencing rules“ od Cahn and Prelog, ili na način u kome molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao dekstrorotatorni ili levorotatorni (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može da postoji kao pojedinačni enantiomer ili kao njegova smeša. Smeša koja sadrži iste proporcije enantiomera je označena kao "racemska smeša".
[0078] "Tautomeri" označavaju jedinjenja koja su oblici koji su mogu međusobno izmenjivati određene strukture jedinjenja, i koji variraju u izmeštanju atoma i elektrona vodonika. Na taj način, dve strukture mogu biti u ravnoteži preko kretanja π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri zbog toga što se oni brzo prevode jedan u drugi preko tretmana kiselinom ili bazom. Sledeći primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana, koji su slično formirani tretmanom kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0079] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednjih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i /ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.
[0080] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.
[0081] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").
2
[0082] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor, npr., za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om, koja je dovoljna za indukciju anestezije ili sedacije. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, telesna težina, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0083] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0084] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
Detaljan opis određenih primera izvođenja pronalaska
[0085] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak daje C21-supstituisane neuroaktivne steroide dizajnirane, na primer, tako da deluju kao modulatori GABA. Takva jedinjenja su predviđena da budu korisna kao terapeutska sredstva za indukciju anestezije i/ili sedacije kod subjekta. Takva jedinjenja su predviđena tako da budu korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om.
Jedinjenja
2
[0086] U jednom aspektu, obezbeđno je jedinjenje formule (I):
njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je izborno supstituisani heteroaril koji sadrži azot ili heterociklil; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; R2 je vodonik, C1-C6alkil (npr., C1-C6haloalkil) ili C1-C6alkoksi; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
[0087] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (Ia):
njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je iborno supstituisani heteroaril koji sadrži azot ili heterociklil; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza,
2
R5 je otsutan.
[0088] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ia-1):
[0089] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ia-2):
[0090] U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan ili bicikličan.
[0091] U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, A je vezan preko azota. U nekim primerima izvođenja, A je heteroaril. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, heteroaril sadrži do pet atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je 5-člani heteroaril ili heterociklil. U nekim primerima izvođenja, A je 5-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži do četiri atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je 5-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži 2, 3 ili 4 atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je pirazol, triazol, ili tetrazol. U nekim primerima izvođenja, A je nesupstituisani pirazol, triazol ili tetrazol. U nekim primerima izvođenja, A je
U nekim primerima izvođenja, A je nesupstituisani triazol. U nekim primerima izvođenja, A je
[0092] U nekim primerima izvođenja, A je bicikličan. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, A je vezan preko azota. U nekim primerima izvođenja, A je heteroaril. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, heteroaril sadrži do pet atoma azota. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sadrži najmanje dva atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je heteroaril koji sadrži do četiri atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je heteroaril koji sadrži do tri atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je heteroaril koji sadrži 2, 3 ili 4 atoma azota. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol ili diazabenzopirazol.
[0093] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ia-3):
gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3.
[0094] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ia-4):
1
gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3.
[0095] U nekim primerima izvođenja, n je 0.
[0096] U nekim primerima izvođenja, n je 1. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<4>je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ili -S(O)0-2Ra. U nekim primerima izvođenja, n je 1 i R<4>je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ili -S(O)0-2Ra. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<4>je halo (npr., F, Cl, Br). U nekim primerima izvođenja, R<4>je F. U nekim primerima izvođenja, R4 je Cl. U nekim primerima izvođenja, R<4>je Br. U nekim primerima izvođenja, R<4>je C1-C6alkoksi (npr., -OCH3, -OCH2CH3). U nekim primerima izvođenja, R4 is cijano. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -C(O)R<a>ili -C(O)OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je C1-C6alkil (npr., -CH3, -CH2CH3). U nekim primerima izvođenja, R4 je -S(O)0-2Ra. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -S(O)2Ra, i Ra je C1-C6alkil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R4 je -S(O)2CH3. U nekim primerima izvođenja, R4 je C1-C6alkil (npr., -CH3, -CH2CH3).
[0097] U nekim primerima izvođenja, n je 2. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<4>je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ili -S(O)0-2Ra. U nekim primerima izvođenja, n je 2 i R<4>je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ili -S(O)0-2Ra. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<4>je halo (npr., F, Cl, Br). U nekim primerima izvođenja, R<4>je F. U nekim primerima izvođenja, R4 je Cl. U nekim primerima izvođenja, R<4>je Br. U nekim primerima izvođenja, R<4>je C1-C6
2
alkoksi (npr., -OCH3, -OCH2CH3). U nekim primerima izvođenja, R4 je cijano. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -C(O)R<a>ili -C(O)OR<a>. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je C1-C6alkil (npr., -CH3, -CH2CH3). U nekim primerima izvođenja, R4 je -S(O)0-2Ra. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -S(O)2Ra, i Ra je C1-C6alkil. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, R<a>je -CH3. U nekim primerima izvođenja, R4 je C1-C6alkil (npr., -CH3, -CH2CH3).
[0098] U nekim primerima izvođenja, n je 1 ili 2, i R<4>je C1-C6alkil ili C(O)ORa. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje R<4>je metil. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje R<a>je C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, Ra je etil.
[0099] U nekim primerima izvođenja, R<1>je vodonik ili C1-C6alkil, i R4 je -C(O)ORa.
[0100] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje R<1>je C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje R<1>je metil, etil ili izopropil.
[0101] U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil i R<4>je -C(O)OEt.
[0102] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:
[0103] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (Ib):
njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je izborno supstituisani heteroaril ili heterociklil koji sadrži azot; L je -C(R<3>)(R<3>)-, -O-, -S-, ili -NR<3>-; R<1>je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; R2 je C1-C6alkil (npr., C1-C6haloalkil) ili C1-C6alkoksi; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
[0104] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ib-1):
4
[0105] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ib-2):
[0106] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ib-3)
gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3.
[0107] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (Ib-4)
gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(RC), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten , npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3.
[0108] U nekim primerima izvođenja, A je monocikličan.
[0109] U nekim primerima izvođenja, A je bicikličan.
[0110] U nekim primerima izvođenja, A je vezan preko azota.
[0111] U nekim primerima izvođenja, A je 5-člani ili 6-člani heteroaril ili heterociklil. U nekim primerima izvođenja, A je 5-člani ili 6-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži do četiri atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je 5-člani ili 6-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota.
[0112] U nekim primerima izvođenja, A je heterociklil. U nekim primerima izvođenja, A je morfolin ili piperazin. U nekim primerima izvođenja, A je
[0113] U nekim primerima izvođenja, A je heteroaril. U nekim aspektima ovih primera izvođenja, heteroaril sadrži do pet atoma azota. U nekim primerima izvođenja, heteroaril je benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol, ili diazabenzopirazol. U nekim primerima izvođenja, A je
[0114] U nekim primerima izvođenja, heteroaril je 5-člani.
[0115] U nekim primerima izvođenja, A sadrži do četiri atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A sadrži 2, 3 ili 4 atoma azota. U nekim primerima izvođenja, A je pirazol, triazol ili tetrazol. U nekim primerima izvođenja, A je nesupstituisan pirazol, triazol ili tetrazol. U nekim primerima izvođenja,
U nekim primerima izvođenja, A je nesupstituisani triazol. U nekim primerima izvođenja, A je
[0116] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil, ili izopropil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je etil.
[0117] U nekim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2 je metil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je C1-C6haloalkil. U nekim primerima izvođenja, R2 je -CF3.
[0118] U nekim primerima izvođenja, n je 0.
[0119] U nekim primerima izvođenja, n je 1 ili 2, i R<4>je cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, - C(O)Ra, ili -S(O)0-2Ra.
[0120] U nekim primerima izvođenja, R<4>je Br, Cl, or F. U nekim primerima izvođenja, R<4>je F. U nekim primerima izvođenja, R<4>je Cl. U nekim primerima izvođenja, R<4>je Br. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -OCH3. U nekim primerima izvođenja, R4 je -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R<4>je cijano. U nekim primerima izvođenja, R<4>je C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<4>je metil. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -C(O)R<a>. U nekim primerima izvođenja, R<a>je C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, Ra je metil. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -CF3. U nekim primerima izvođenja, R4 je -S(O)2Ra. U nekim primerima izvođenja, R<a>je metil.
[0121] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-C6alkil i R4 je -C(O)Ra. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil i R<4>je -C(O)Me.
[0122] U nekim primerima izvođenja, n je 2, i R<4>je cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, ili -S(O)0-2Ra. U nekim primerima izvođenja, n je 2, jedan R<4>je F i jedan R<4>je F. U nekim primerima izvođenja, n je 2, jedan R<4>je F i jedan R<4>je Cl. U nekim primerima izvođenja, n je 2, jedan R<4>je - OCH3i jedan R4 je -OCH3.
[0123] U nekim primerima izvođenja, n je 0 ili 1; R<1>je vodonik ili C1-C6alkil; i R2 je metil.
[0124] U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil, etil ili izopropil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil.
[0125] U nekim primerima izvođenja, R<4>je C a
1-C6alkil, -C(O)Ra, ili -S(O)0-2R . U nekim primerima izvođenja, R<4>je metil. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -C(O)Me. U nekim primerima izvođenja, R<4>je -S(O)2Me. U nekim primerima izvođenja, R4 je cijano.
[0126] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:
�
�
�
�
�
�
�
�
[0127] U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0128] Opisan je postupak za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):
njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je izborno supstituisani heteroaril koji sadrži
2
azot ili heterociklil; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; R2 je vodonik, C1-C6alkil (npr., C1-C6haloalkil) ili C1-C6alkoksi; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
[0129] Opisan je postupak za primenu efikasne količine jedinjenja, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije jedinjenja kao što je ovde opisano, npr., jedinjenja formule (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), ili (Ib-4), na subjekta kod koga postoji potreba za tim, gde subjekat dobija sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva časa od primene.
[0130] U nekim primerima izvođenja, subjekat dobija sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog časa od primene.
[0131] U nekim primerima izvođenja, subjekat dobija sedaciju i/ili anesteziju trenutno.
[0132] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno intravenskom primenom.
[0133] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno hronično.
[0134] U nekim primerima izvođenja, subjekat je sisar. U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0135] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjivano u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.
[0136] Opisan je postupak za lečenje konvulzije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):
njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je izborno supstituisani heteroaril koji sadrži azot ili heterociklil; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; R2 je vodonik, C1-C6alkil (npr., C1-C6haloalkil) ili C1-C6alkoksi; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
[0137] Opisan je postupak za lečenje epilepsije ili statusa ili statusa epileptikusa kod subjekta, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I):
njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je izborno supstituisani heteroaril koji sadrži azot ili heterociklil; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; R2 je vodonik, C1-C6alkil (npr., C1-C6haloalkil) ili C li C 5
1-C6alkoksi; svaki R3 je nezavisno vodonik i1-C6alkil; R je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
[0138] Opisan je postupak za lečenje poremećaja povezanih sa GABA funkcijom kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije jedinog jedinjenja kao što je opisano ovde, npr., jedinjenja formule (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) ili (Ib-4).
[0139] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), ili (Ib-4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa CNS-om kod subjekta kod koga postoji potreba za tim. U nekim primerima izvođenja, poremećaj povezan sa CNS-om je poremećaj spavanja,
4
poremećaj raspoloženja, poremećaj spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj kretanja, poremećaj ličnosti, poremećaj spektra autizma, bol, traumatska povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalni sindrom ili tinitus. U nekim primerima izvođenja, subjekat je subjekat sa Rettovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sdindromom.
[0140] U jednom aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži čvrstu kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je opisano ovde, npr., jedinjenje formule (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), ili (Ib-4), i sterilni razblaživač.
Farmaceutske kompozicije
[0141] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku (takođe označeno kao "aktivni sastojak") i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži profilaktički efikasnu količinu aktivnog sastojka.
[0142] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu biti primenjivane preko različitih puteva uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu (enteralnu) primenu, parenteralnu (putem injekcije) primenu, rektalnu primenu, transdermalnu primenu, intradermalnu primenu, intratekalnu primenu, subkutanu (SC) primenu, intravensku (IV) primenu, intramuskularnu (IM) primenu i intranazalnu primenu.
[0143] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0144] Kada su korišćena za prevenciju početka CNS-poremećaja, jedinjenja koja su ovde obezbeđena biće primenjena na subjekta koji je u riziku za razvoj stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, na nivoima doze koji su opisani u prethodnom tekstu. Subjekti koji su u riziku za razvoj određenog stanja generalno obuhvataju one koji imaju porodičnu istoriju stanja, ili oni koji su identifikovani genetičkim testiranjem ili skriningom kao naročito podložni razvoju stanja.
[0145] Farmaceutske kompozicije koje su ovde obezbeđene takođe mogu biti primenjivane hronično ("hronična primena"). Hronična primena označava primenu jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije tokom dužeg vremenskog perioda, npr., na primer, tokom 3 meseca, 6 meseci, 1 godine, 2 godine, 3 godine, 5 godina, itd, ili se može nastaviti neograničeno, na primer, tokom preostalog vremena do kraja života subjekta. U određenim primerima izvođenja, hronična primena je namenjena za obezbeđivanje konstantnog nivoa jedinjenja u krvi, npr., unutar terapeutskog prozora tokom dužeg vremenskog perioda.
[0146] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti dalje isporučene upotrebom različitih postupaka doziranja. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti data kao bolus, npr., u cilju povećanja koncentracije jedinjenja u krvi do efikasnog nivoa. Postavljanje bolus doze zavisi od sistemskih nivoa aktivnog sastojka koji su željeni u telu, npr., intramuskularna ili subkutana bolus doza omogućava sporo oslobađanje aktivnog sastojka, dok bolus isporučen direktno do vena (npr., preko intravenske infuzije) omogućava mnogo bržu isporuku koja brzo podiže koncentraciju aktivnog sastojka u krvi do efikasnog nivoa. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana kao kontinuirana infuzija, npr., putem intravenske infuzije, da bi se obezbedilo održavanje koncentracije aktivnog sastojka u telu subjekta u stabilnom stanju. Pored toga, u drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može biti primenjivana prvo kao bolus doza, a zatim preko kontinuirane infuzije.
[0147] Kompozicije za oralnu primenu mogu imati oblik obimnih tečnih rastvora ili suspenzija, ili obimnih praškova. Uobičajenije, međutim, kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili ekcipijensi i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.
[0148] Sa oralnim doziranjem, jedna do pet i naročito dve do četiri i tipično tri oralne doze na dan su reprezentativni režimi. Upotrebom ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0.01 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, i naročito oko 1 do oko 5 mg/kg.
[0149] Transdermalne doze su generalno izabrane tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što su postignuti upotrebom injekcionih doza, generalno u količini u opsegu od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, i poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %.
[0150] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 20 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i naročito 24 do 96 časova. Bolus pre punjenja od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe se može primenjivati da bi se postigli adekvatni nivoi u stabilnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta do 40 do 80 kg.
[0151] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju pogodan vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, suspendujuća i dispergujuća sredstva, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvataju, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiseline, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže.
[0152] Injektabilne kompozicije su tipično zasnovane na injektabilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u stanju tehnike. Kao pre, aktivno jedinjenje u takvoj kompoziciji je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% prema težini, pri čemu je ostatak injektabilni nosač i slično.
[0153] Transdermalne kompozicije su tipično formulisane kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak (sastojke). Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će tipično biti kombinovani sa parafinskom ili bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremi sa, na primer bazom kreme ulje-u-vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u stanju tehnike i generalno obuhvataju dodatne sastojke za pojačanje dermalnog prodiranja i stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni unutar obima koji je ovde dat.
[0154] Jedinjenja koja su ovde data takođe mogu biti primenjivana pomoću transdermalnog uređaja. Prema tome, transdermalna primena može se postići upotrebom flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili podvrste čvrstog matriksa.
[0155] Gore opisane komponente za oralno primenljive, injektabilne ili topikalno primenljive kompozicije su samo reprezentativne. Ostali materijali kao i tehnike obrade i slično su navedeni u delu 8 u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0156] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti primenjivana u oblicima za produžene oslobađanje ili iz sistema za isporuku produženu leka. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem mogu se naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0157] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja predmetnog pronalaska. Kiselina koja može biti korišćena za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselu adicionu so, tj., so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, paratoluensulfonat i slično.
[0158] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, npr., kompoziciju pogodnu za injekciju, kao što je za intravensku (IV) primenu.
[0159] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju bilo koji i sve razblaživače ili druge tečne vehikulume, disperziona ili suspenziona pomoćna sredstva, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, konzervanse, lubrikante i slično, kao što odgovara za određeni željeni oblik doze, npr., injekciju. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0160] Na primer, injektabilni preparati, kao što su sterilne injektabilne vodene suspenzije, mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike upotrebom disperzionih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Primeri ekscipijenasa koji se mogu koristiti obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, sterilni fiziološki rastvor ili fosfatno-puferisani fiziološki rastvor ili Prstener-ov rastvor.
[0161] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukoznih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim grupama, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisanu ili nesupstituisanu metilovanu, hidroksialkilovani, acilovani i sulfoalkiletar supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., SAD 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-βciklodekstrin. U naročitom primeru izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).
[0162] Injektabilna kompozicija može biti sterilizovana, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sterilizujućih agenasa u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0163] Generalno, jedinjenja koja su ovde data su primenjivana u efikasnoj količini. Količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje tipično će odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, starost, telesnu težinu, odgovor individualnog pacijenta, težinu pacijentovih simptoma i slično.
[0164] Kompozicije su predstavljene u jediničnim oblicima doze za olakšavanje tačnog doziranja. Termin "jedinični oblici doze" označava fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični jedinični oblici doze obuhvataju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 težinskih % do oko 50 težinskih % ili poželjno od oko 1 težinskih % do oko 40 težinskih %) pri čemu je ostatak različiti vehikulumi ili nosači i pomoćna sredstva za obradu koristan za formiranje željenog oblika doze.
[0165] Jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo, ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima. U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Primena u kombinaciji može da se izvodi bilo kojom tehnikom očiglednom stručnjacima iz date oblasti tehnike uključujući, na primer, odvojenu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0166] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija obezbeđeni ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljude, stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude u cilju pretvaranja kompozicija pogodnim za primenu na različite životinje je dobro shvaćena, i veterinarski farmakolog sa uobičajenim znanjem može da dizajnira i/ili izvodi takvu modifikaciju sa uobičajenim eksperimentisanjem. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Postupci za upotrebu i lečenje
[0167] Kao što je generalno opisano ovde, predmetni pronalazak je usmeren na C21-supstituisane neuroaktivne steroide za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja kao što je depresija, poremećaja iz spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja iz spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rettovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).
[0168] Na taj način, u jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegovu kompoziciju za upotrebu u postupku za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je primenjeno intravenskom primenom.
[0169] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi reda veličine potentniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GRC) nego što je objavljeno za druge (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther.
241:346-353 (1987)). Majewska et al. and Harrison et al. navode da su 3α-hidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. u vitro i u vivo eksperimentalni podaci sada su pokazali da im visoka potencija ovih steroida omogućava da budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).
[0170] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, SAD patent 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anksioznosti, insomnije, konvulzivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja, koji su podložne delovanju GRC-aktivnih sredstava, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, prethodno je pokazano da ovi steroidi interaguju na jednistvenom mestu na GRC koji se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvulzivne poremećaje prethodno izazvani (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," u Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," u Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, potencije i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).
[0171] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što su ovde opisana, su generalno dizajnirana za modulaciju funkcije GABA, i prema tome da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili stimulaciju funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde obezbeđeni nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS-a kod sisara uključujući ljude i nehumane sisare. Na taj način, i kao što je navedeno ranije, predmetni pronalazak obuhvata unutar svog opisa, i proteže se na navedena jedinjenja za upotrebu u takvim postupcima za lečenje, kao i na upotrebu takvih jedinjenja za pripremu lekova korisnih za takve postupke.
[0172] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom GABA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje spavanja [npr., insomniju], poremećaje raspoloženja [npr., depresiju, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), poremećaje anksioznosti (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), poremećaj socijalne anksioznosti), stres, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), kompulzivne poremećaje (npr., opsesivno kompulzivni poremećaj (OC D))], poremećaje spektra šizofrenije [npr., šizofreniju, šizoafektivni poremećaj], konvulzivne poremećaje [npr., epilepsiju (npr., status epilepticus (SE)), konvulzije], poremećaje pamćenja i/ili kognicije [npr., poremećaje pažnje (npr., poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD)), demenciju (npr., demenciju Alzheimer-ovog tipa, demenciju tipa Lewis-ovih tela, demenciju vaskularnog tipa], poremećaje kretanja [npr., Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest], poremećaje ličnosti [npr., anti-socijalni poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj ličnosti], poremećaje spektra autizma (ASD) [npr., autizam, monogenetički uzroci autizma kao što su sinaptopatije, npr., Rett-ov sindrom, sindrom fragilnog X, dodat je Angelman-ov sindrom], bol [npr., neuropatski bol, sindromi bola povezani sa povredom, akutni bol, hronični bol], traumatsku povredu mozga (TBI), vaskularne bolesti [npr., šlog, ishemiju, vaskularne malformacije], poremećaje zloupotrebe supstanci i/ili apstinencijalne sindrome [npr.,
1
zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola] i tinitus.
[0173] U sledećem aspektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0174] U sledećem aspektu, obezbeđen je postupak za lečenje ili prevenciju ekscitabilnosti mozga kod subjekta podložnog ili pogođenog stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku na subjekta.
[0175] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegova kompozicija za upotrebu u lečenju ili prevenciji stresa ili anksioznosti kod subjekta kod koga postoji potrebu za takvim lečenjem.
[0176] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegova kompozicija za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji aktivnosti konvulzija kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem.
[0177] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegova kompozicija za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji nesanice kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem.
[0178] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegova kompozicija za upotrebu u postupku za indukciji spavanja i održavanja značajno nivoa REM sna koji se nalazi u normalnom snu, gde značajna povratna nesanica nije indukovana.
[0179] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji PMS ili PND kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem.
[0180] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja raspoloženja kod subjekta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je depresija.
[0181] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za indukciju anestezije kod subjekta.
[0182] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku pojačanja kognicije ili lečenje poremećaja pamćenja. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Alzheimer-ova bolest. U određenim primerima izvođenja, porenećaj
2
je Rett-ov sindrom.
[0183] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja pažnje. U određenim primerima izvođenja, poremećaj pažnje je ADHD.
[0184] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta oralno, subkutano, intramuskularno ili intravenski.
Anestezija / sedacija
[0185] Anestezija je farmakološki indukovano i reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitka responsivnosti, gubitka refleksa skeletnih mišića, smanjenog odgovora na stres ili svih njih istovremeno. Ovi efekti mogu biti dobijeni od jednog leka koji sam daje ispravnu kombinaciju efekata ili povremeno sa kombinacijom lekova (npr., hipnotika, sedativa, paralitika, analgetika) da bi se postigle veoma specifične kombinacije rezultata. Anestezija omogućava da pacijenti budu podvrgnuti operaciji i drugim procedurama bez distresa i bola koji bi inače osetili.
[0186] Sedacija je redukcija iritabilnosti ili agitacije primenom farmakološkog sredstva, generalno za olakšanje medicinske procedure ili dijagnostičke procedure.
[0187] Sedacija i analgezija obuhvataju kontinuum stanja svesti u opsegu od minimalne sedacije (anksiolize) do opšte anestezije.
[0188] Minimalna sedacija je takođe poznata kao anksioliza. Minimalna sedacija je lekom indukovano stanje u toku koga pacijent ima normalan odgovor na verbalne komande. Kognitivna funkcija i koordinacija mogu biti oštećeni. Ventilatorne i kardiovaskularne funkcije tipično nisu pogođene.
[0189] Umerena sedacija/analgezija (svesna sedacija) je lekom indukovana depresija svesti u toku koje pacijent svrsishodno odgovara na verbalnu komandu, bilo pojedinačno ili praćena sa slabom taktilnom stimulacijom. Obično nisu potrebne nikakve intervencije za održavanje disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija je tipično adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0190] Duboka sedacija/analgezija je lekom indukovana depresija svesti u toku koje pacijent ne može biti lako pobuđen, ali odgovara svrsishodno (nema refleksnog povlačenja od bolnog stimulusa) posle ponovljene ili bolne stimulacije. Nezavisna ventilatorna funkcija može biti oštećena u pacijent može da zahteva pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija može biti adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0191] Opšta anestezija je lekom indukovani gubitak svesti u toku koga pacijent ne može biti pobuđen, čak na bolne stimuluse. Sposobnost održavanja nezavisne ventilatorne funkcije je često oštećena i često je potrebna pomoć u održavanju disajnih puteva pacijenta. Ventilacija pozitivnim pritiskom može biti potrebna zbog smanjene spontane ventilacije ili lekom indukovane depresije neuromuskularne funkcije. Kardiovaskularna funkcija može biti oštećena.
[0192] Sedacija u jedinici intenzivne nege (ICU) omogućava depresiju pacijentove svesnosti o životnoj sredini i redukciju njihovog odgovora na spoljašnju stimulaciju. Ona može da ima ulogu u nezi kritično bolesnog pacijenta i obuhvata široki spektar kontrole simptoma koja će da varira između pacijenata, i među individuama tokom njihovih bolesti. Teška sedacija u kritičnoj nezi je korišćena za olakšavanje tolerancije endotrahealne tube i sinhronizacije ventilatora, često sa neuromuskularnim blokirajućim sredstvima.
[0193] U nekim primerima izvođenja, sedacija (npr., dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) je indukovana i održavana u ICU tokom dužeg vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Sredstva za dugotrajnu sedaciju mogu imati dugotrajno dejstvo. Sredstva za sedaciju u ICU mogu imati kratak polu-život eliminacije.
[0194] Proceduralna sedacija i analgezija, takođe označena kao svesna sedacija, je tehnika primene sedativa ili disocijativnih sredstava sa ili bez analgetika za indukciju stanja koje omogućava subjektu da toleriše neprijatne procedure uz održavanje kardiorespiratorne funkcije.
Anksiozni poremećaji
[0195] Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.
[0196] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.
[0197] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i
4
straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani pomoću APA kao strah ili nelagodnost koje se javlja naglo i ima maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, normalne promene u srčanom ritmu su zabeležene od strane osobe koja pati od panike, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) funkcionisanja tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).
[0198] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetitivnim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OCD mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OCD mogu samo da imaju opsesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OCD imaju samo kompulzije.
[0199] Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje preko lokacije do telesne tečnosti.
[0200] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.
Neurodegenerativne bolesti i poremećaji
[0201] Termin "neurodegenerativna bolest" obuhvata bolesti i poremećaje koji su povezani sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrti neurona. Neurodegenerativne bolesti i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, dodat je Alzheimer-ovu bolest (uključujući povezane simptome blagog, umerenog ili teškog kognitivnog oštećenja); amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksične i ishemične povrede; ataksiju i konvulziju (uključujući za lečenje i prevenciju konvuzlija koje su uzrokovane šizoafektivnim poremećajem ili lekovima korišćenim za lečenje šizofrenije); benigno zaboravljanje; edem mozga; cerebelarnu ataksiju uključujući sindrom McLeod-ove neuroakantocitoze (MLS); povredu zatvorene glave; komu; kontuzivne povrede (npr., povredu kičmene moždine i povredu glave); demencije uključujući multi-infarktnu demenciju i senilnu demenciju; poremećaje svesti; Down-ov sindrom; drogom-indukovan ili lekom indukovan parkinsonizam (kao što je neuroleptikom indukovana akutna akatizija, akutna distonija, parkinsonizam ili tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom ili lekom indukovani posturalni tremor); epilepsiju; sindrom fragilnog X; Gilles de la Tourette-ov sindrom; traumu glave; oštećenje i gubitak sluha; Huntington-ovu bolest; Lennox-ov sindrom; levodopom-indukovanu diskineziju; mentalnu retardaciju; poremećaje kretanja uključujući akinezije i akinetičke (rigidne) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalne ganglije, kortikobazalnu degeneraciju, atrofiju višestrukih sistema, kompleks parkinsonizma-ALS demencije, Parkinson-ovu bolest, postencefalitički parkinsonizam i progresivnu supranuklearnu paralizu); mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući horeu (kao što je benigna nasledna horea, lekom-indukovana horea, hemibalizam, Huntington-ova bolest, neuroakantocitoza, Sydenham-ova horea i simptomatska horea), diskineziju (uključujući tikove kao što su složeni tikovi, prosti tikovi i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni cikloklonus), tremor (kao što je tremor kod odmaranja, posturalni tremor i intencioni tremor) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grafospazam, hemiplegičnu distoniju, paroksimalnu distoniju i fokalnu distoniju kao što je blefarospazam, oromandibularnu distoniju i spazmodičnu disfoniju i tortikolis); neuronsko oštećenje uključujući okularno oštećenje, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinson-ovu bolest; konvulziju; status epilecticus; šlog; tinitus; tubularnu sklerozu i virusnom infekcijom indukovanu neurodegeneraciju (npr., uzrokovanu sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA) i encefalopatijama). Neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Postupci za lečenje ili prevenciju neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije karakteristične za neurodegenerativni poremećaj.
Epilepsija
[0202] Epilepsija je poremećaj mozga okarakterisan ponovljenim konvulzijama tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na generalizovanu epilepsiju, npr., epilepsiju koja izostaje u detinjstvu, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima prilikom buđenja, West-ov sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, dečiju benignu fokalnu epilepsiju.
Status epilepticus (SE)
[0203] Status epilepticus (SE) može da obuhvata, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, superrefraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epilepticus je okarakterisan prisustvom konvulzivnih status epilepticus napada i može da obuhvata rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus. Rani status epilepticus je lečen prvom linijom terapije. Ustanovljeni status epilepticus je okarakterisan status epileptičnim napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, i primenjena je druga linija terapije. Refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom i drugom linijom terapije i opšti anestetik je generalno primenjen. Super refraktorni status epilepticus je okarakterisan status epilepticus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, drugom linijom terapije i opštim anestetikom u trajanju od 24 časa ili više.
[0204] Nekovulzivni status epilepticus može da obuhvata, npr., fokalni nekonvulzivni status epilepticus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epilepticus, prosti parcijalni nekovulzivni status epilepticus, subtilni nekonvulzivni status epilepticus; generalizovani nekonvulzivni status epilepticus, npr., apsans nekonvulzivni status epilepticus sa kasnim početkom, atipični apsans nekonvulzivni status epilepticus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epilepticus.
[0205] Kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane kao profilaktik na subjekta koji ima poremećaj CNS-a npr., traumatsku povredu mozga, status epilepticus, npr., konvulzivni status epilepticus, npr., rani status epilepticus, ustanovljeni status epilepticus, refraktorni status epilepticus, super-refraktorni status epilepticus; nekonvulzivni status epilepticus, npr., generalizovani status epilepticus, složeni parcijalni status epilepticus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre početka napada.
Napad
[0206] Napad (konvulzija) je fizički nalaz ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" se često koristi naizmenično sa "konvulzija." Konvulzije su stanje kada se telo osobe brzo i nekontrolisano trese. U toku konvulzija, mišići osobe se ponavljajuće kontrahuju i relaksiraju.
[0207] Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti mozga, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe označeni kao lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima u postavljaju dijagnoze da li pacijent ima ili nema epilepsiju.
[0208] Generalizovane konvulzije su proizvedene električnim impulsima iz celog mozga, dok su parcijalne konvulzije proizvedene (u najmanjem slučaju na početku) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade je nekada označen kao fokus.
[0209] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i najdramatičniji, i prema tome najbolje poznat, je generalizovana konvulzija, takođe označena kao grand-mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanom ukočenošću tela (označena kao "tonična" faza napada) u trajanju od 30 do 60 sekundi, zatim nasilnim trzajima ("klonična" faza) u trajanju od 30 do 60 sekundi, nakon kojih pacijent ulazi u duboki san ("postiktalna" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu da se jave povrede i nesreće, kao što je griženje jezika i urinarna inkotinencija.
[0210] Apsans napadi izazivaju kratak gubitak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekoliko ili bez simptoma. Pacijent, često dete, tipično prekida aktivnost i gleda u prazno. Ovi napadi naglo počinju i završavaju se i mogu da se jave nekoliko puta na dan. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena."
[0211] Mioklonski napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično na obe strane tela. Pacijenti nekada opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su nasilni, ovi napadi mogu da imaju za rezultat ispadanje ili nenamerno bacanje objekata.
[0212] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji obuhvataju obe strane tela u isto vreme.
[0213] Tonični napadi su okarakterisani ukočenošću mišića.
[0214] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što često rezultuje u padu.
[0215] Napadi (konvulzije) koji su opisani ovde mogu da obuhvataju epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; neremitijuće napade; produžene napade; rekurentne napade; status epilepticus napade, npr., refraktorni konvulzivni status epilepticus, nekovulzivne status epilepticus napade; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; tonično-klonične napade; proste parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarne generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne Rolandic napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade sa generalizovanim početkom; infantilne spazme; Jacksonian napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade sa neonatalnim početkom; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; post-traumatske napade; suptilne napade; Sylvan napade; napade vizuelnog refleksa; ili apstinencijalne napade.
Ekvivalenti i obim
[0216] U patentnim zahtevima članovi kao što su "a," "an," i "the" mogu da označavaju jedan ili više od jednog, osim ukoliko je naznačeno suprotno ili ako je na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji obuhvataju "ili" između jednog ili više članova grupe smatra se da su zadovoljeni ako su jedan, više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u, ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan u, korišćen u, ili na drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog ili svi članova grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0217] Pored toga, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima su jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i deskriptivnih termina iz jednog ili više od navedenih patentnih zahteva uvedeni u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji je zavisan od drugog zahteva može biti modifikovan tako da obuhvata jedno ili više ograničenja koji se nalaze u bilo kom drugom zahtevu koji je zavisan od istog osnovnog zahteva. Tamo gde su elementi predstavljeni kao spiskovi, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i bilo koji element(i) može biti uklonjen iz grupe. Trebalo bi razumeti da, generalno, tamo gde su pronalazak ili aspekti pronalaska označeni tako da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja prema pronalasku ili aspekti pronalaska se sastoje, ili se esencijalno sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Za svrhe jednostavnosti, ti primeri izvođenja nisu posebno navedeni in haec verba ovde. Takođe je navedeno da su termini "sadrži" i "koji sadrži" određeni tako da budu otvoreni i dozvoljavaju ukljućivanje dodatnih elemenata ili koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su krajnje tačke. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz date oblasti tehnike, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu da pretpostavljaju bilo koju posebnu vrednost ili pod-opseg unutar navdenih opsega u različitim primerima izvođenja prema pronalasku, do desetine jedinice donje granice osega, osim ukoliko kontekst ne jasno ne nalaže drugačije.
[0218] Obim predmetnih primera izvođenja opisanih ovde nije određen tako da bude ograničen na gore navedeni opis, već pre je naveden u priloženim patentnim zahtevima. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da se različite promene i modifikacije ovog opisa mogu napraviti bez udaljavanja od obima predmetnog pronalaska, kao što je definisano u sledećim patentnim zahtevima.
Primeri
[0219] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i upotreba obezbeđenih ovde i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.
Materijal i metode
[0220] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.
[0221] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups u Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i referencama koje su tu citirane.
[0222] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih heteroarila i heterociklila koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
[0223] 1H-NMR prikazani ovde (npr., za intermedijere) mogu biti parcijalni prikaz punog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, objavljeni 1H NMR može da isključuje region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2.5 ppm.
[0224] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: acetonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min
[0225] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM
1
NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5 µm na 45 C.
Sintetički postupci
Primer 1. Opšta procedura A: Priprema A/B-trans skela
[0226]
Korak 1. Priprema jedinjenja A2. Fino mleveni kalijum hidroksid (28,0 g, 165 mmol) dodat je rastvoru komercijalno dostupnog 19-hidroksiandrost-4-en-3,17-diona (A1, 50,0 g, 165 mmol) u anhidrovanom 1,2-dimetoksietanu (500 ml) na 0 °C pod azotom, posle čega je u obrocima dodat metil sulfat (43,7 g, 208 mmol). Smeša je polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 18 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je
2
prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (2:1), kako bi se dobilo A2 kao žuta čvrsta supstanca (26,8 g, 50%).
Korak 2. Priprema jedinjenja A3. Trietil ortoformat (6,2 ml, 37 mmol) i ptoluensulfonska kiselina (400 mg, 9,3 mmol) dodati su rastvoru jedinjenja A2 (9,9 g, 31,0 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (40 ml) i anhidrovanom etanolu (30 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, i smeša je mešana tokom 1,5 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), sipana u vodu (300 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani rastvarači organskog ekstrakta uklonjeni su pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (2:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje A3 kao bela čvrsta supstanca (7,0 g, 66%).
Korak 3. Priprema jedinjenja A4. Smeša jedinjenja A3 (7,0 g, 20,3) i paladijuma na ugljeniku (3,0 g, 10 tež. %) u anhidrovanom etil acetatu (200 ml) mućkana je u atmosferi vodonika (1 atmosfera) na sobnoj temperaturi tokom 1 h, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Atmosfera je zamenjena za azot i smeša je filtrirana kroz celitno jastuče pod sniženim pritiskom, ispirajući kolač na filteru etil acetatom (50 ml). Rastvarači filtrata su tretirani 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (100 ml) i dvofazna smeša je mešana tokom 30 min. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml) i kombinovani organski ekstrakti su uzastopno isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 ml), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (4:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje A4 kao bezbojno ulje (3,9 g, 60%).
Korak 4. Priprema jedinjenja A5. Natrijum hidrid (1,7 g, 45 mmol, 60% u mineralnom ulju) je u obrocima dodat rastvoru trimetilsulfoksonijum jodida (9,1 g, 45 mmol) u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (100 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, i smeša je mešana tokom 1 h, posle čega je dodat rastvor jedinjenja A4 (9,5 g, 29,8 mmol) u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (100 ml). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je razblažena vodom (500 ml) i ekstrahovana metil terc-butil etrom (2 x 300 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 x 300 ml), osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo jedinjenje A5 kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (7,5 g, 76%).
Korak 5. Priprema jedinjenja A6. Litijum aluminijum hidrid (67 ml, 67 mmol, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu) dodat je rastvoru sirovog jedinjenja A5 (7,5 g, 22,2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) na 0 °C pod azotom, posle čega je smeša polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 2 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je pažljivo tretirana vodom (10 ml), praćeno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo jedinjenje A6 kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (5,5 g, 74%): LCMS m/z 319 [M+H-H2O]+ .
Korak 6. Priprema jedinjenja A7. Piridinijum hlorohromat (4,0 g, 19 mmol) je u jednom obroku dodat rastvoru sirovog jedinjenja A6 (4,2 g, 12,5 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (100 ml) na 0 °C pod azotom. Smeša je polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 3 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom i rastvarači filtrata su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (7:3), kako bi se obezbedilo jedinjenje A7 kao svetložuta čvrsta supstanca (2,1 g, 50%): LCMS m/z 317 [M+H-H2O]+ .
Korak 7. Priprema jedinjenja A8. Kalijum terc-butoksid (4,3 g, 38 mmol) je dodat smeši etiltrifenilfosfonijum bromida (14,2 g, 38 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, posle čega je smeša zagrevana na 80 °C i mešana tokom 1 h. Rastvor jedinjenja A7 (3,1 g, 9,3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) je dodat, posle čega je nastavljeno mešanje na 80 °C tokom 2 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na
4
završetak reakcije. Ohlađena smeša je razblažena vodom (30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani rastvarači organskog ekstrakta uklonjeni su pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (7:3), kako bi se obezbedilo jedinjenje A8 kao prljavobela čvrsta supstanca (2,0 g, 66%): LCMS m/z 329 [M+H-H2O]+ .
Korak 8. Priprema jedinjenja A9. Boran-tetrahidrofuran kompleks (20,0 ml, 20 mmol, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu) dodat je rastvoru jedinjenja A8 (2,0 g, 5,8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml) na 0 °C pod azotom, posle čega je smeša polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 1 h. Smeša je ohlađena u ledenoj kupki i polako je dodat 10% vodeni rastvor natrijum hidroksida (12 ml), praćen 30% vodenim rastvorom vodonik peroksida (12 ml). Rezultujuća smeša je zagrevana na sobnu temperaturu i mešana tokom 1 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (2 x 100 ml) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), osušeni natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje A9 kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (2,5 g, > 99%).
Korak 9. Priprema jedinjenja A10. Piridinijum hlorohromat (2,4 g, 11 mmol) je u jednom obroku dodat rastvoru sirovog jedinjenja A9 (2,5 g, 6,9 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (30 ml) na 0 °C pod azotom. Smeša je polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 2 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom i rastvarači filtrata su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (7:3), kako bi se obezbedilo A10 kao prljavobela čvrsta supstanca (1,5 g, 61%).
Korak 10. Priprema jedinjenja A11. Vodonik bromid (3 kapi, 48% u vodi), je dodat rastvoru A10 (1,4 g, 3,9 mmol) u anhidrovanom metanolu (150 ml) na sobnoj temperaturi u mraku pod azotom, posle čega je dodat brom (0,4 ml, 7,7 mmol). Smeša je mešana tokom 1 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 ml), tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 60 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušeni magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (1:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje A11 kao bezbojna polučvrsta supstanca (1,2 g, 71%): LCMS m/z 441 [M+H]<+>.
Primer 2. Opšta procedura A: Priprema A/B-trans skela
[0227]
Korak 1. Priprema jedinjenja A12. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 1 od A1 (10,0 g, 33 mmol) i etil sulfata (17,3 ml, 132 mmol), uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje A12 kao žuto ulje (4,6 g, 42%).
Korak 2. Priprema jedinjenja A13. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 2 od jedinjenja A12 (4,6 g, 14 mmol) kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje A13 kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 3. Priprema jedinjenja A14. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 3 od sirovog jedinjenja A13, uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje A14 kao žuto ulje (1,5 g, 31%).
Korak 4. Priprema jedinjenja A15. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 4 od jedinjenja A14 (1,7 g, 5,1 mmol) kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje A15 kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 5. Priprema jedinjenja A16. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 5 od sirovog jedinjenja A15, kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje A16 kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 6. Priprema jedinjenja A17. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 6 od sirovog jedinjenja A16, uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje A17 kao prljavobela čvrsta supstanca (751 mg, 40%).
Korak 7. Priprema jedinjenja A18. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 7 od jedinjenja A17 (750 mg, 2,2 mmol), uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje A18 kao bezbojno ulje (757 mg, 97%).
Korak 8. Priprema jedinjenja A19. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 8 od jedinjenja A18 (757 mg, 2,1 mmol) kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje A19 kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 9. Priprema jedinjenja A20. Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A, korak 9 od sirovog jedinjenja A19, uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo A20 kao bela čvrsta supstanca (515 mg, 65%): mp 106-107 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,51 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,43-3,36 (m, 3H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,18-1,96 (m, 6H), 1,74-0,92 (m, 25H), 0,84-0,82 (m, 1H), 0,62 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 359 [M+H-H2O]+ .
Korak 10. Priprema jedinjenja A21. Vodonik bromid (10 kapi, 48% u vodi) je dodat rastvoru A20 (490 mg, 1,30 mmol) u anhidrovanom metanolu (40 ml) na sobnoj temperaturi u mraku pod azotom, posle čega je dodat brom (235 mg, 13,0 mmol). Smeša je mešana tokom 1 h, kada je TLC analiza smeše (7:3 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 ml), tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 60 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušeni magnezijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heptanom/etil acetatom (1:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje A21 kao bela čvrsta supstanca (468 mg, 79%). LCMS m/z 437 [M+H-H2O]+ .
Primer 3. Opšta procedura B: Priprema C-21 analoga A/B-trans skele
[0228]
[0229] 5-hloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (470 mg, 3,06 mmol) i kalijum karbonat (704 mg, 5,1 mmol) dodati su rastvoru jedinjenja A11 (225 mg, 0,51 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom i smeša je mešana tokom 16 h, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je razblažena vodom (120 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (60 ml), osušeni natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je poluprečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heksanima/etil acetatom (3:1), kako bi se obezbedila smeša tri regioizomera. Ostatak je dodatno prečišćen preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 35 kao prljavobela čvrsta supstanca (150 mg, 29%): mp 205-207 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 5,55 (d, JAB= 17,1 Hz, 1H), 5,46 (d, JAB= 17,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,82-1,38 (m, 11H), 1,38-1,06 (m, 10H), 1,06-0,92 (m, 1H), 0,92-0,80 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+ . Dodatna elucija je obezbedila 36 kao prljavobelu čvrstu supstancu (86 mg, 17%): mp 97-101 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03-7,97 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 5,42 (d, JAB= 18,3 Hz, 1H), 5,34 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,85-1,40 (m, 11H), 1,39-0,80 (m, 12H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 5140 [M+H]+ .
[0230] Dodatna elucija je obezbedila 37 kao prljavobelu čvrstu supstancu (112 mg, 21%): mp 106-110 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29-2,00 (m, 3H), 1,83-1,44 (m, 11H), 1,44-0,82 (m, 12H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+ .
Primer 4. Priprema jedinjenja 8.
[0231]
[0232] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (50 mg, 0,114 mmol) i N-metilpiperazina (227 mg, 2,27 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo jedinjenje 8 kao bela čvrsta supstanca (36,6 mg, 70%): mp 136-137 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,60-2,51 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,02 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 1,71-1,46 (m, 10H), 1,34-1,72 (m, 11H), 0,98-0,84 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 1H), 0,64 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 461 [M+H]+ .
Primer 5. Priprema jedinjenja 3 i 1.
[0233]
[0234] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (300 mg, 0,67 mmol) i 1H-1,2,3-triazola (188 mg, 2,71 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo jedinjenje 3 kao bela čvrsta supstanca (36,6 mg, 70%): mp 72-74 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,60-1,49 (m, 13H), 1,46-1,26 (m, 9H), 1,23-0,87 (m, 2H), 0,63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+ .
[0235] Dodatna elucija je obezbedila jedinjenje 1 kao prljavobelu čvrstu supstancu (110 mg, 38%): mp 157-150 °C;<1>HNMR δ 7,67 (s, 2H), 5,23 (q, J = 17,0 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,57 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 4H), 1,62-1,47 (m, 10H), 1,38-1,23 (m, 3H), 1,23-1,08 (m, 4H), 1,02-0,92 (m, 1H), 0,86-0,81 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+ .
Primer 6. Priprema jedinjenja 13.
[0236]
[0237] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (25 mg, 0,057 mmol) i 5-hlorotriazola (106 mg, 1,14 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo jedinjenje 13 kao bela čvrsta supstanca (16,8 mg, 65%): mp 141-142 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 62,5, 17,5 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 4H), 1,63-1,49 (m, 7H), 1,47-1,10 (m, 10H), 0,99-0,97 (m, 1H), 0,87-0,85 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 436 [M+H-H2O]+ .
Primer 7. Priprema jedinjenja 14 i 15.
[0238]
[0239] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (60 mg, 0,14 mmol) i tetrazola (57 mg, 0,81 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo jedinjenje 15 kao prljavobela čvrsta supstanca (6 mg, 10%): mp 88-91 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 5,30 (d, JAB= 18,5 Hz, 1H), 5,17 (d, JAB= 18,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,65-1,40 (m, 7H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 431 [M+H]+ .
[0240] Dodatna elucija je obezbedila jedinjenje 14 kao prljavobelu čvrstu supstancu (7 mg, 12%): mp 72-75 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 5,47 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H),
1
5,42 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 6H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 431 [M+H]+ .
Primer 8. Priprema jedinjenja 16 i 17.
[0241]
[0242] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (215 mg, 0,49 mmol) i 5-metil-1H-tetrazola (253 mg, 2,92 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 16 kao prljavobela čvrsta supstanca (56 mg, 26%): mp 88-91 °C;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,13 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,06 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27- 2,15 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,85-1,38 (m, 11H), 1,37-0,95 (m, 11H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 445 [M+H]+ .
[0243] Dodatna elucija je donela 17 kao prljavobelu čvrstu supstancu (95 mg, 44%): mp 71-74 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5,37 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 5,32 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 6H), 1,43-1,08 (m, 11H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 445 [M+H]+ .
Primer 9. Priprema jedinjenja 18.
[0244]
2
[0245] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (21 mg, 0,047 mmol) i 4-hloro-1H-pirazola (29 mg, 0,28 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 18 kao prljavobela čvrsta supstanca (10 mg, 46%): mp 100-104 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,90 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 4,80 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 6H), 1,41-1,07 (m, 11H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,91-0,80 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 463 [M+H]+ .
Primer 10. Priprema jedinjenja 19.
[0246]
[0247] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (30 mg, 0,06 mmol) i 1H-pirazol-3-karbonitrila (25 mg, 0,03 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 19 kao prljavobela čvrsta supstanca (17 mg, 56%): mp 115-120 °C;<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,60-1,49 (m, 10H), 1,46-1,26 (m, 9H), 1,23-0,87 (m, 2H), 0,63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 436 [M+H-H2O]+ .
Primer 11. Priprema jedinjenja 20.
[0249] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (130 mg, 0,29 mmol) i 4-metil-1H-pirazola (247 mg, 3,01 mmol) sa supstitucijom cezijum karbonata (480 mg, 1,5 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (8 ml), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 20 kao prljavobela čvrsta supstanca (15 mg, 11%): mp 67-71 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,33 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,87 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 4,79 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,56 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,62-1,45 (m, 6H), 1,40-1,08 (m, 11H), 1,02-0,94 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 443 [M+H]+ .
Primer 12. Priprema jedinjenja 21.
[0250]
[0251] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (50 mg, 0,13 mmol) i 2-fluoroimidazol hidrohlorida (75 mg, 0,61 mmol) sa supstitucijom cezijum karbonata (200 mg, 0,62 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (4 ml), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 21 kao žuta čvrsta supstanca (35 mg, 69%): mp 78-81 °C;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,91 (d,
4
J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (s, J = 1,5 Hz, 1H), 5,54 (d, JAB= 18,3 Hz, 1H), 4,41 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,54 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 4H), 1,64-1,46 (m, 6H), 1,44-0,80 (m, 13H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 470 [M+H]+ .
Primer 13. Priprema jedinjenja 23.
[0252]
[0253] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (75 mg, 0,17 mmol) i 4-metilimidazola (279 mg, 3,4 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 23 kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 24%): mp 87-89 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 18,0, 10,8 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 6H), 1,42-1,09 (m, 11H), 1,02-0,93 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 1H), 0,68 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 443 [M+H]+ .
Primer 14. Priprema jedinjenja 24.
[0254]
[0255] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (100 mg, 0,23 mmol) i 4-(metilsulfonil)-1H-pirazola (99 mg, 0,68 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 24 kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 5%): mp 90-92 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s,1H), 7,86 (s, 1H), 5,02 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 4,90 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,64-1,46 (m, 6H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 507 [M+H]+ .
Primer 15. Priprema jedinjenja 25 i 26.
[0256]
[0257] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A21 (150 mg, 0,33 mmol) i 5-metiltetrazola (554 mg, 6,6 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 25 kao bela čvrsta supstanca (43,6 mg, 28%): mp 71-72 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 5,34 (dd, J = 26,5, 17,5 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,38 (m, 3H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,75-1,48 (m, 11H), 1,39-1,08 (m, 13H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,86-0,85 (m, 1H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 459 [M+H]+ .
[0258] Dodatna elucija je obezbedila 26 kao belu čvrstu supstancu (14,9 mg, 7%): mp 82-83 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 5,09 (dd, J = 37,0, 18,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,75-1,41 (m, 11H), 1,33-1,09 (m, 13H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,87-0,86 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 459 [M+H]+ .
Primer 16. Opšta procedura C: Priprema A/B-cis skela
[0259]
Korak 1. Priprema jedinjenja C2. Smeša komercijalno dostupnog 19-hidroksiandrost-4-en-3,17-diona (A1, 13,6 g, 45 mmol) i paladijuma na ugljeniku (3,2 g, 10 tež. %) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (150 ml) mućkana je u atmosferi vodonika (50 psi) na sobnoj temperaturi tokom 12 h, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Atmosfera je zamenjena azotom i smeša je filtrirana kroz celitno jastuče pod sniženim pritiskom, ispiranjem kolača na filteru etanolom. Rastvarači filtrata uklonjeni su pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo C2 kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (13,0 g, 95%): LCMS m/z 305 [M+H]<+>.
Korak 2. Priprema jedinjenja C3. Piridin hidrohlorid (750 mg, 6,5 mmol) je dodat rastvoru sirovog jedinjenja C2 (15,0 g, 49 mmol) u etilen glikolu (65 ml) i anhidrovanom toluenu (180 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je zagrevana na refluksu tokom 12 h uz uklanjanje vode Din-Starkovom (Dean-Stark) aparaturom, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Rastvarači su uklonjeni iz ohlađene smeše pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (3 x 10 ml), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i filtrirani.
Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo jedinjenje C3 kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (20,3 g, >99%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,11-3,81 (m, 8H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,81-163 (m, 4H), 1,59-1,35 (m, 12H), 1,28-1,12 (m, 5H), 0,8 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 393 [M+H]+ .
Korak 3. Priprema jedinjenja C4. Rastvor sirovog jedinjenja C3 (20,3 g, 49 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (120 ml) dodat je kap po kap suspenziji natrijum hidrida (7,9 g, 197 mmol, 60% u mineralnom ulju) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (120 ml) na 0 °C pod azotom, posle čega je smeša mešana na 0 °C tokom 30 min. Jodometan (15,3 ml, 246 mmol) je dodat kap po kap, posle čega je smeša zagrevana na 35 °C i mešana tokom 3 h, kada je TLC analiza smeše (3:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Ohlađena smeša je tretirana zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 20 ml), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje C4 kao žuto ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (25,6 g, >99%): LCMS m/z 407 [M+H]+ .
Korak 4. Priprema jedinjenja C5. Smeša sirovog jedinjenja C4 (25,5 g, 49 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i acetonu (90 ml) na sobnoj temperaturi tretirana je sa 2N HCl (123 ml) i smeša je mešana tokom 16 h, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Reakciona smeša je podešena na pH 8 polaganim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom (3 x 125 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 20 ml), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heksanima/etil acetatom (2:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje C5 kao bela čvrsta supstanca (10,6 g, 67%):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,62-3,59 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 3H), 2,25-1,84 (m, 6H), 1,71-1,23 (m, 11H), 0,89 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 319 [M+H]+ .
Korak 5. Priprema jedinjenja C6. Jod (84 mg, 0,3 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja C5 (10,6 g, 33 mmol) u anhidrovanom metanolu (200 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, posle čega je smeša zagrevana na 60 °C i mešana tokom 90 min, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Ohlađena smeša je tretirana sa 1N rastvorom natrijum hidroksida (200 ml) i ekstrahovana heksanima/etil acetatom (3:1, 3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 25 ml), osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo jedinjenje C6 kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (13,8 g, >99%); LCMS m/z 365 [M+H]<+>.
Korak 6. Priprema jedinjenja C7. Kalijum terc-butoksid (11,2 g, 100 mmol) je dodat smeši etiltrifenilfosfonijum bromida (36,9 g, 100 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (150 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, posle čega je smeša zagrevana na 60 °C i mešana tokom 4 h. Dodat je rastvor jedinjenja C6 (13,8 g, 33 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml), posle čega je mešanje na 60 °C nastavljeno tokom 18 h. Ohlađena smeša je razblažena vodom (200 ml) i heksanima (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 25 ml), tretirani sa 2N HCI (100 ml) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rezultujuća smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena natrijum sulfatom i filtrirana. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heksanima/etil acetatom (9:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje C7 kao bezbojno ulje (9,2 g, 84%): LCMS m/z 331 [M+H]+ .
Korak 7. Priprema jedinjenja C8. Bis(2,6-di-terc-butil-4-metilfenoksid)metilaluminijum (40,6 ml, 16 mmol, 0,4 M u toluenu) dodat je u jednom obroku rastvoru jedinjenja C7 (1,8 g, 5,4 mmol) u anhidrovanom toluenu (20 ml) na -78 °C pod azotom, posle čega je smeša mešana tokom 10 min. Metilmagnezijum bromid (11,6 ml, 16 mmol, 1,4 M u tetrahidrofuranu/toluenu) dodat je kap po kap, posle čega je smeša mešana na -78 ° C tokom 1 h. Smeša je zagrejana na temperaturu ledene kupke i polako tretirana sa 2N HCl (60 ml), zagrejana na sobnu temperaturu i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 20 ml), osušeni natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heksanima/etil acetatom (2:1), kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje C8 kao bela polučvrsta supstanca (1,5 g, 91%); LCMS m/z 347 [M+H]<+>.
Korak 8. Priprema jedinjenja C9. Boran-tetrahidrofuran kompleks (27,6 ml, 27,6 mmol, 1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu) dodat je rastvoru jedinjenja C8 (2,4 g, 6,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (24 ml) na 0 °C pod azotom, posle čega je smeša polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 4 h. Smeša je ohlađena u ledenoj kupki i polako je dodat 10% vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 ml), praćeno 30% vodenim rastvorom vodonik peroksida (20 ml). Rezultujuća smeša je zagrevana na sobnu temperaturu i mešana tokom 1 h i zatim tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (25 ml), osušeni natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo sirovo jedinjenje C9 kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (2,7 g, >99%); LCMS m/z 365 [M+H]+ .
Korak 9. Priprema jedinjenja C10. Piridinijum hlorohromat (6,0 g, 28 mmol) je dodat u jednom obroku rastvoru jedinjenja C9 (2,7 g, 6,9 mmol) u dihlorometanu (100 ml) na 0 °C pod azotom, posle čega je smeša polako zagrevana na sobnu temperaturu, mešajući tokom ukupno 16 h. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom i rastvarači filtrata su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je poluprečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiran heksanima/etil acetatom (1:1), praćeno dodatnim prečišćavanjem preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo C10 kao bela čvrsta supstanca (2,15 g, 86%): mp 142-144 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,21-2,11 (m, 4H), 2,08-1,87 (m, 3H), 2,14-1,91 (m, 7H), 1,77-1,36 (m, 16H), 1,28 (s, 3H), 1,26-1,07 (m, 2H), 0,60 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 345 [M+H-H2O]+ .
Korak 10. Priprema jedinjenja C11. Vodonik bromid (5 kapi, 48% u vodi) je dodat rastvoru C10 (2,15 g, 5,9 mmol) u anhidrovanom metanolu (150 ml) na sobnoj temperaturi u mraku pod azotom, posle čega je dodat brom (0,6 ml, 12 mmol) i smeša je mešana tokom 90 min. Smeša je sipana u ledenu vodu (250 ml) i tretirana sa 2N rastvorom natrijum hidroksida (20 ml) praćeno zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml). Čvrste supstance su sakupljene pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heksanima/etil acetatom (1:1), kako bi se obezbedilo jedinjenje C11 kao bela čvrsta supstanca (1,4 g, 53%): LCMS m/z 442 [M+H]+ .
Primer 17. Alternativna priprema intermedijera C9.
[0260]
Korak 1. Priprema jedinjenja C2. Rastvoru Pd/C (1 g, 10% vlažno) u THF (10 ml) dodat je rastvor A1 (10 g, 33,07 mmol) u suvom THF (140 ml) je dodat u smešu. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je filtrirana sa CH2Cl2(300 ml) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EA=8:1-4:1-2:1-1:1-EA) kako bi dao C2 (8,3 g, 82,43%) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 3,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 4H), 2,12-1,69 (m, 8H), 1,63-1,23 (m, 7H), 0,88 (s, 3H).
Korak 2. Priprema jedinjenja C20. Rastvoru jedinjenja C2 (15 g, 49,3 mmol) u THF (150 ml) dodati su KOH (8,4 g, 149,7 mmol) i Me2SO4(12,9 g, 100,67 mol) na 0 °C. Zatim je smeša zagrejana na 25 °C i mešana na istoj temperaturi tokom 3 h. TLC (PE:EA=1:4) je pokazala da je početni materijal skoro potrošen. Smeša je ugašena
1
dodavanjem 300 ml vode. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (200 ml ∗ 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim NaCl (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i evaporisani u vakuumu kako bi dali sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (petrolej etar/etil acetat = 4/1) donoseći jedinjenje C20 (9,5 g, 60,5%) kao belu čvrstu supstancu.
Korak 3. Priprema jedinjenja C21. Rastvoru jedinjenja 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (4,15 g, 18,84 mmol) u toluenu (8 ml) dodat je AlMe3(4,7 ml, 9,42 mmol, 2 M u toluenu) kap po kap ispod 25 °C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je rastvor jedinjenja C20 (1 g, 3,14 mmol) u toluenu (3 ml) dodat kap po kap na -78 °C. Posle mešanja na istoj temperaturi tokom 1 h, MeMgBr (5,23 ml, 15,7 mmol, 3M u etil etru) dodat je kap po kap na -78 °C. Rezultujući rastvor je mešan na -78 °C do -50 °C tokom 3 h. TLC (PE/EtOAc = 1/1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (200 ml) na -78 °C. Rezultujuća smeša je filtrirana kroz celitno jastuče i jastuče je isprano sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (100 ml x 2) i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksid koloni (petrolej etar/etil acetat = 4/1) kako bi se dobilo jedinjenje C21 (1 g, 95%) kao svetložuto ulje.
Korak 4. Priprema jedinjenja C22. Rastvoru PPh3EtBr (42,17 g, 113,6 mmol) u THF (40 ml) dodat je rastvor t-BuOK (12,75 g, 113,6 mmol) u THF (40 ml) na 0 °C. Posle mešanja na 60 °C tokom 1 h, rastvor jedinjenja C21 (7,6 g, 22,72 mmol) u THF (40 ml) dodat je kap po kap na 60 °C. Zatim je reakciona smeša mešana na 60 °C tokom 8 h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je početni materijal takođe ostao. Rastvoru PPh3EtBr (42,17 g, 113,6 mmol) u THF (40 ml) dodat je rastvor t-BuOK (12,75 g, 113,6 mmol) u THF (40 mL) na 0 °C. Posle mešanja na 60 °C tokom 1 h. Rastvor je dodat reakcionoj smeši. Zatim je reakciona smeša mešana na 60 °C tokom 8 h. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je polazni materijal takođe ostao i da je reakcija bila gotovo nepromenjena. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se uklonila većina rastvarača. Ostatak je podeljen između EtOAc (300 ml) i vode (100 ml x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen silicijum dioksid kolonom (PE:EA = 5:1) kako bi dao jedinjenje C22 (4,0 g, 50,8%) kao svetložuto ulje.
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,09 (m, 1H), 3,58 (d, J=9,2Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,33 (s, 3H),3,20 (d, J=8,8Hz, 1H), 2,40-1,10 (m, 28H), 0,85 (s, 3H).
Korak 5. Priprema jedinjenja C9. Rastvoru jedinjenja C22 (2,5 g, 7,21 mmol) u THF (30 ml) dodat je kap po kap rastvor BH3-Me2S (7,21 ml, 32,88 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 3 h. TLC (PE/EtOAc = 1/1) je pokazala da je reakcija završena. Posle hlađenja na 0 °C, rastvor NaOH (27,5 ml, 3M) je dodat veoma polako. Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(15 ml, 30%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(100 ml), slanim rastvorom (100 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod jedinjenje C23 (2,5 g, 95,15%) kao belu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 18. Opšta procedura E: Priprema C-21 analoga A/B-cis skele
[0261]
[0262] Priprema jedinjenja 73, 74, i 75. 5-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (112 mg, 0,82 mmol) i kalijum karbonat (373 mg, 2,7 mmol) dodati su rastvoru jedinjenja C11 (120 mg, 0,27 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (12 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom i smeša je mešana tokom 16 h, kada je TLC analiza smeše (2:1 heksani/etil acetat) ukazala na završetak reakcije. Smeša je razblažena vodom (80 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 80 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 25 ml), osušeni natrijum sulfatom i filtrirani. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je poluprečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem heksanima/etil acetatom (3:1), kako bi se obezbedila smeša tri regioizomera. Ostatak je dodatno prečišćen preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 73 kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 33%): mp 82-84 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 9,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,50 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 5,46 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,83-1,40 (m, 12H), 1,39-1,10 (m, 10H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 496 [M-H]- .
[0263] Dodatna elucija je obezbedila 75 kao belu čvrstu supstancu (25 mg, 18%): mp 205-207 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,72-7,68 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,43 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,36 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,57-1,43 (m, 6H), 1,40-1,12 (m, 10H), 0,71 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0264] Dodatna elucija je obezbedila 74 kao prljavobelu čvrstu supstancu (30 mg, 22%): mp 195-197 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,40 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,33 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,71-1,57 (m, 3H), 1,57-1,42 (m, 6H), 1,40-1,12 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
Primer 19. Priprema jedinjenja 27.
[0265]
4
[0266] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (60 mg, 0,14 mmol) i 1H-pirazol-4-karbonitrila (63 mg, 0,67 mmol), uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje 27 kao prljavobela čvrsta supstanca (27,3 mg, 44%): mp 176-178 °C;<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,95 (q, J = 18,3 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26-1,35 (m, 17H), 1,31-1,08 (m, 9H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 437 [M+H-H2O]+ .
Primer 20. Priprema jedinjenja 28.
[0267]
[0268] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (80 mg, 0,18 mmol) i 4-metil-1H-pirazola (45 mg, 0,54 mmol) sa supstitucijom cezijum karbonata (177 mg, 0,54 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (6 ml) na 65 °C, uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje 28 kao bela čvrsta supstanca (58 mg, 73%): mp 158-160 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,86 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 4,78 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,80-1,35 (m, 12H), 1,33-1,10 (m, 10H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 443 [M+H]+ .
Primer 21. Priprema jedinjenja 29 i 30.
[0270] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (100 mg, 0,23 mmol) i 5-metil-tetrazola (95 mg, 1,13 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 29 kao prljavobela čvrsta supstanca (12,2 mg, 12%): mp 90-92 °C;<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,09 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25-1,58 (m, 9H), 1,55-1,14 (m, 17H), 0,67 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 428 [M+H-H2O]+ .
[0271] Dodatna elucija je obezbedila 30 kao prljavobelu čvrstu supstancu (13,4 mg, 13%): mp 70-72 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,34 (s, 2H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64-2,57 (m, 4H), 2,43-1,91 (m, 6H), 1,81-1,10 (m, 20H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 428 [M+H-H2O]+ .
Primer 22. Priprema jedinjenja 31 i 32.
[0272]
[0273] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (82 mg, 0,18 mmol) i 1H-1,2,3-triazola (75 mg, 1,08 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 32 kao prljavobela čvrsta supstanca (17 mg, 22%): mp 80-83 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,26 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,13 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,96-1,70 (m, 6H), 1,66-1,42 (m, 6H), 1,35-1,10 (m, 11H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+ .
[0274] Dodatna elucija je obezbedila 31 kao prljavobelu čvrstu supstancu (12 mg, 16%): mp 71-74 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,24 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 5,21 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 3H), 1,66-1,40 (m, 6H), 1,40-1,09 (m, 11H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+ .
Primer 23. Priprema jedinjenja 33.
[0275]
[0276] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (80 mg, 0,18 mmol) i 4-(metilsulfonil)-1H-pirazola (79 mg, 0,54 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 33 kao bela čvrsta supstanca (62 mg, 69%): mp 110-112 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,00 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 4,90 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,54-1,41 (m, 6H), 1,39-1,13 (m, 10H), 0,67 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 505 [M-H]- .
Primer 24. Priprema jedinjenja 33.
[0277]
[0278] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (80 mg, 0,18 mmol) i 4-hloro-1H-pirazola (45 mg, 0,54 mmol), uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo jedinjenje 34 kao bela čvrsta supstanca (58 mg, 70%): mp 163-165 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,99 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 4,80 (d, JAB= 17,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,66-1,35 (m, 9H), 1,34-1,10 (m, 10H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 463 [M+H]+ .
Primer 25. Priprema jedinjenja 38.
[0279]
[0280] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (31 mg, 0,071 mmol) i 2H-pirazolo[4,3-b]piridina (168 mg, 1,41 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 38 kao bela čvrsta supstanca (8,7 mg, 25%): mp 153-154 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 29,0, 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,22-2,00 (m, 1H), 2,13-2,11 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,79-1,40 (m, 11H), 1,33-1,11 (m, 10H), 0,99-0,97 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+ .
Primer 26. Priprema jedinjenja 39 i 40.
[0282] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (21 mg, 0,047 mmol) i 1H-benzotriazola (33 mg, 0,28 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 39 kao prljavobela čvrsta supstanca (13 mg, 58%): mp 78-80 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,11-8,07 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,5, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,67-1,42 (m, 7H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+ .
[0283] Dodatna elucija je obezbedila 40 kao prljavobelu čvrstu supstancu (7 mg, 30%): mp 70-72 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,85 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 5,54 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 5,48 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,290 (s, 3H), 2,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,67-1,46 (m, 6H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+ .
Primer 27. Priprema jedinjenja 41, 42, i 43.
[0284]
[0285] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (100 mg, 0,23 mol) i 5-fluorobenzotriazola (124 mg, 0,91 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 43 kao prljavobela čvrsta supstanca (39,2 mg, 40%): mp 55-60 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, J = 4,8, 4,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 5,49 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29-2,01 (m, 3H), 1,79-1,50 (m, 15H), 1,45-1,05 (m, 6H), 1,01-0,82 (m, 2H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0286] Dodatna elucija je obezbedila 41 kao prljavobelu čvrstu supstancu (21,2 mg, 34%): mp 65-70 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,99-6,58 (m, 1H), 5,37 (q, J = 18,3 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,02 (m, 3H), 1,79-1,33 (m, 13H), 1,29-0,84 (m, 10H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0287] Dodatna elucija je obezbedila 42 kao prljavobelu čvrstu supstancu (21,2 mg, 34%): mp 60-65 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 2H), 5,40 (q, J = 18,3 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,82-1,46 (m, 9H), 1,37-1,16 (m, 12H), 1,06-0,84 (m, 2H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
Primer 28. Priprema jedinjenja 44 i 45.
[0288]
[0289] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (50 mg, 0,11 mmol) i 1H-pirazolo[3,4-c]piridina (67 mg, 0,57 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 44 kao prljavobela čvrsta supstanca (7,5 mg, 14%): mp 160-162 °C; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,18-2,01 (m, 3H),
1
1,79-1,64 (m, 5H), 1,61-1,45 (m, 7H), 1,39-1,08 (m, 8H), 1,05-0,84 (m, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+ .
[0290] Dodatna elucija je obezbedila 45 kao prljavobelu čvrstu supstancu (14,2 mg, 26%): mp 92-94 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,7, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-1,98 (m, 3H), 1,81-1,44 (m, 10H), 1,34-1,12 (m, 9H), 1,10-0,81 (m, 2H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+ .
Primer 29. Priprema jedinjenja 46.
[0291]
[0292] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (50 mg, 0,114 mmol) i benzimidazola (268 mg, 2,3 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 46 kao bela čvrsta supstanca (36,5 mg, 67%): mp 104-105 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,93 (dd, J = 24,0, 18,5 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,80-1,42 (m, 11H), 1,34-1,11 (m, 11H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 479 [M+H]+ .
Primer 30. Priprema jedinjenja 47, 48, i 49.
[0293]
1 1
[0294] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (100 mg, 0,227 mmol) i 4-fluorobenzotriazola (311 mg, 2,27 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 49 kao bela čvrsta supstanca (22,5 mg, 20%): mp 125-126 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 28,0, 17,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,78-1,50 (m, 9H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,34-1,12 (m, 11H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,87-0,86 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0295] Dodatna elucija je obezbedila 47 kao belu čvrstu supstancu (7,3 mg, 6%): mp 83-84 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 4H), 1,63-1,43 (m, 7H), 1,34-1,13 (m, 10H), 1,02-1,00 (m, 1H), 0,89-0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0296] Dodatna elucija je obezbedila 48 kao belu čvrstu supstancu (26,3 mg, 23%): mp 129-130 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,42 (td, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,78-1,46 (m, 10H), 1,34-1,12 (m, 11H), 1,01-0,99 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+ .
Primer 31. Priprema jedinjenja 50 i 51.
[0297]
1 2
[0298] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (140 mg, 0,32 mmol) i 5-metoksibenzotriazola (132 mg, 0,89 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 50 kao bela čvrsta supstanca (12,9 mg, 8%): mp 165-166 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 29,5, 17,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,05-2,04 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 4H), 1,62-1,10 (m, 17H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 510 [M+H]+ .
[0299] Dodatna elucija je obezbedila 51 kao belu čvrstu supstancu (11,8 mg, 7%): mp 106-107 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 4H), 1,64-1,44 (m, 6H), 1,34-1,13 (m, 11H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,89-0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 510 [M+H]+ .
Primer 32. Priprema jedinjenja 52, 53, i 54.
[0300]
[0301] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (100 mg, 0,23 mmol) i 4,5-difluorobenzotriazola (352 mg, 2,3 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 54 kao bela čvrsta supstanca (46,0 mg, 32%): mp
1
86-87 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 31,5, 17,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 4H), 1,63-1,41 (m, 7H), 1,34-1,12 (m, 10H), 1,03-1,00 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H-H2O]+ .
[0302] Dodatna elucija je obezbedila 52 kao belu čvrstu supstancu (19,3 mg, 13%): mp 82-83 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,49 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 4H), 1,64-1,44 (m, 7H), 1,35-1,13 (m, 10H), 1,02-1,01 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+ .
[0303] Dodatna elucija je obezbedila 53 kao belu čvrstu supstancu (34,3 mg, 24%): mp 144-145 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,37 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 22,5, 18,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-7,22 (m, 1H), 2,12,14-2,12 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 4H), 1,64-1,47 (m, 7H), 1,34-1,13 (m, 10H), 1,02-1,01 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+ .
Primer 33. Priprema jedinjenja 55 i 56.
[0304]
[0305] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (125 mg, 0,28 mmol) i 4,6-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (219 mg, 1,60 mmol), sa poluprečišćavanjem hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 55 kao prljavobela čvrsta supstanca (28 mg, 19%): mp 182-186 °C;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9,9, 9,9, 2,1 Hz, 1H), 5,55 (d, JAB= 17,1 Hz, 1H), 5,47 (d, JAB= 17,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,09-
1 4
1,99 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,66-1,40 (m, 7H), 1,40-0,81 (m, 12H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+ .
[0306] Dodatna elucija je obezbedila 56 kao prljavobelu čvrstu supstancu (19 mg, 13%): mp 96-100 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,87 (ddd, J = 9,6, 9,6, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 7,5, 2,1, 0,6 Hz, 1H), 5,41 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,34 (d, JAB= 18,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,00 (m, 3H), 1,85-1,41 (m, 11H), 1,38-0,82 (m, 12H), 0,74 (s, 3H) ppm; SI MS m/z 516 [M+H]+ .
Primer 34. Priprema jedinjenja 57 i 58.
[0307]
[0308] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (100 mg, 0,23 mmol) i 4-metoksibenzotriazola (675 mg, 4,5 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 58 kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (27 mg, 23%): mp 78-80 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 18,0, 2,7 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 4H), 1,64-1,55 (m, 3H), 1,54-1,37 (m, 4H), 1,36-1,19 (m, 10H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,04-0,93 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 510 [M+H]+ .
[0309] Dodatna elucija je donela 57 kao prljavobelu čvrstu supstancu (33 mg, 29%): mp 200-202 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 17,9, 9,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 3H), 1,65-1,47 (m, 7H), 1,42-1,11 (m, 12H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,89-10,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 510 [M+H]+ .
Primer 35. Priprema jedinjenja 59, 60, i 61.
1
[0311] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (150 mg, 0,34 mmol) i 4-hlorobenzotriazola (156 mg, 1,02 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 61 kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (64 mg, 37%): mp 170-172 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,0, 0,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 5,57 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 5,53 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 6H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+ .
[0312] Dodatna elucija je donela 59 kao svetlosmeđu čvrstu supstancu (8 mg, 4%): mp 162-164 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,29 (t, J = 7,5, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,10 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,85-1,37 (m, 11H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+ .
[0313] Dodatna elucija je obezbedila 60 kao svetlosmeđu čvrstu supstancu (32 mg, 18%): mp 105-107 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,36 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,67-1,42 (m, 7H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,91-0,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+ .
Primer 36. Priprema jedinjenja 62, 63, i 64.
1
[0315] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (100 mg, 0,23 mmol) i 4,5-dimetoksi-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (101 mg, 0,57 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 64 kao svetložuta čvrsta supstanca (32 mg, 26%): mp 188-190 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,49 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 5,43 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 7H), 1,42-1,08 (m, 10H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,89-0,81 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+ .
[0316] Dodatna elucija je obezbedila 63 kao belu čvrstu supstancu (19 mg, 15%): mp 88-90 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,32 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,41 (m, 7H), 1,36-1,09 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+ .
[0317] Dodatna elucija je obezbedila 62 kao belu čvrstu supstancu (13 mg, 11%): mp 110-112 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (br s, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,54 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,50 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,28-2,01 (m, 3H), 1,83-1,68 (m, 4H), 1,65-1,47 (m, 6H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,36-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+ .
Primer 37. Priprema jedinjenja 65 i 66.
1
[0319] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (125 mg, 0,28 mmol) i 4,6-dimetoksi-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (127 mg, 0,71 mmol), uz prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se obezbedilo 65 kao svetložuta čvrsta supstanca (42 mg, 28%): mp 106-108 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,43 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 5,38 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 7H), 1,39-1,08 (m, 10H), 1,02-0,93 (m, 1H), 0,88-0,80 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+ .
[0320] Dodatna elucija je obezbedila 66 kao prljavobelu čvrstu supstancu (52 mg, 34%): mp 110-112 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,64-1,46 (m, 6H), 1,45-1,37 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+ .
Primer 38. Priprema jedinjenja 67.
[0321]
1
[0322] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (200 mg, 0,45 mmol) i 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (450 mg, 2,27 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 67 kao prljavobela čvrsta supstanca (43 mg, 17%): mp 102-105 °C;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,16 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,06 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30-1,93 (m, 3H), 1,92-1,38 (m, 11H), 1,37-0,80 (m, 12H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 558 [M+H]+ .
Primer 39. Priprema jedinjenja 68 i 69.
[0323]
[0324] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A11 (86 mg, 0,19 mmol) i 6-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (570 mg, 3,7 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 68 kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 12%): mp 88-90 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,40-5,22 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,11-1,86 (m, 2H), 1,85-1,41 (m, 11H), 1,34-1,09 (m, 11H), 1,04-0,93 (m, 1H), 0,91-0,81 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+ .
[0325] Dodatna elucija je obezbedila 69 kao belu čvrstu supstancu (40 mg, 40%): mp 115-117 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 18,0, 32,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,39-1,11 (m, 10H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+ .
Primer 40. Priprema jedinjenja 70, 71, i 72.
1
[0327] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom B od jedinjenja A21 (200 mg, 0,44 mmol) i 5-hlorobenzotriazola (1,35 g, 8,8 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 72 kao bela čvrsta supstanca (12,6 mg, 5%): mp 76-77 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 32,5, 17,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,14-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 10H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,33-1,11 (m, 13H), 1,02-1,00 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+ .
[0328] Dodatna elucija je obezbedila 70 kao belu čvrstu supstancu (17,1 mg, 7%): mp 69-70 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 40,5, 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43-3,40 (m, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 1H), 1,79-1,42 (m, 11H), 1,37-1,13 (m, 11H), 1,01-0,99 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+ .
[0329] Dodatna elucija je obezbedila 71 kao belu čvrstu supstancu (23,6 mg, 10%): mp 82-83 °C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 29,5, 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,39 (m, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 11H), 1,33-1,13 (m, 11H), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+ .
Primer 41. Priprema jedinjenja 76.
[0330]
11
[0331] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (120 mg, 0,27 mmol) i 5-hlorobenzimidazola (125 mg, 0,82 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obebedilo 76 kao bela čvrsta supstanca (19 mg, 14%): mp 85-87 °C;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,80 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,84-1,36 (m, 15H), 1,35-1,14 (m, 10H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+ .
Primer 42. Priprema jedinjenja 77, 78, i 79.
[0332]
[0333] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (120 mg, 0,27 mmol) i 4,5-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (126 mg, 0,82 mmol), uz poluprečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu praćeno preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 79 kao bela čvrsta supstanca (62 mg, 44%): mp 103-105 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,64 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,54 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 5,49 (d, JAB= 17,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,68-1,40 (m, 9H), 1,40-1,11 (m, 10H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]- .
[0334] Dodatna elucija je obezbedila 77 kao belu čvrstu supstancu (20 mg, 14%): mp 98-100 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 (ddd, J = 9,0, 4,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,54 (d, JAB= 18,5 Hz, 1H), 5,50 (d, JAB= 18,5 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 3H), 1,70-1,42 (m, 9H), 1,40-1,10 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]- .
[0335] Dodatna elucija je obezbedila 78 kao prljavobelu čvrstu supstancu (39 mg, 28%): mp 100-102 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,34 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,44 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 5,36 (d, JAB= 18,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,69-1,42 (m, 9H), 1,41-1,12 (m, 10H), 0,71 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]- .
Primer 43. Priprema jedinjenja 80.
[0336]
[0337] Pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (100 mg, 0,23 mmol) i benzimidazola (80 mg, 0,68 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 80 kao bela čvrsta supstanca (68 mg, 63%): mp 130-132 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (b s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 18,3, 5,8 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29-2,08 (m, 2H), 1,94-1,09 (m, 26H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 479 [M+H]+ .
Primer 44. Priprema jedinjenja 81, 82, i 83.
[0338]
[0339] Pripremljena u skladu sa opštom procedurom E, korak 2 od jedinjenja C11 (120 mg, 0,27 mmol) i 4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (112 mg, 0,82 mmol), uz prečišćavanje preparativnom HPLC reverznih faza kako bi se obezbedilo 82 kao prljavobela čvrsta supstanca (40 mg, 30%): mp 199-201 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,40 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 18,0, 9,2 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 5H), 1,67-1,43 (m, 9H), 1,41-1,12 (m, 9H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0340] Dodatna elucija je obezbedila 81 kao belu čvrstu supstancu (20 mg, 15%): mp 98-100 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 18,2, 0,95 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 6H), 1,70-1,44 (m, 9H), 1,39-1,13 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+ .
[0341] Dodatna elucija je obezbedila 83 kao prljavobelu čvrstu supstancu (48 mg, 36%): mp 172-174 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,0, 2,6 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,13 (m, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,67-1,40 (m, 9H), 1,37-1,11 (m, 9H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+ .
Primer 45. Priprema jedinjenja 4.
[0342]
11
[0343] Rastvoru jedinjenja A11 (40 mg, 0,09 mmol) u THF (2 ml) dodati su morfolin (390 mg, 4,5 mmol) i K2CO3(120 mg, 0,9 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je LCMS pokazala da je reakcija završena. Reakcija je razblažena sa EtOAc (40 ml), i isprana slanim rastvorom (15 ml x 2). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako dao jedinjenje 4 (18 mg, 45%) kao belu čvrstu supstancu. Jedinjenje 4:<1>H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,48 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,38 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,58 (t, 1H, J=9,3 Hz), 2,5 (s, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
Primer 46. Priprema jedinjenja 2.
[0344]
[0345] Rastvoru jedinjenja A11 (40 mg, 0,09 mmol) u THF (2 ml) dodati su 1H-pirazol (300 mg, 4,5 mmol) i K2CO3(120 mg, 0,9 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je LCMS pokazala da je reakcija završena. Reakcija je razblažena sa EtOAc (40 ml), i isprana slanim rastvorom (15 ml x 3). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi dao 2 (16 mg, 40%) kao belu čvrstu supstancu. Jedinjenje 2:<1>H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7,57 (d, 1H, J=1 Hz), 7,43 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 4,98 (AB, 1H, J=17,5 Hz), 4,90 (AB, 1H, J=18 Hz), 3,48 (AB, 1H, J=10,5 Hz), 3,39 (AB, 1H, J=9,5 Hz), 3,31 (s, 3H), 2,60 (t, 1H, J=8,8 Hz), 1,25 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
Primer 47. Priprema jedinjenja 5.
[0346]
[0347] Jedinjenje A11 (30 mg, 0,07 mmol), K2CO3(50 mg) i 1-(piperazin-1-il)etanon (200 mg) su rastvoreni u THF (3 ml) i mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi dao jedinjenje 5 (6 mg, 20%) kao belu čvrstu supstancu. Jedinjenje 5:<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,51 (t, 2H, J=5 Hz), 3,45 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,37 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,52-2,44 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
Primer 48. Priprema jedinjenja B11.
[0348]
11
Korak 1. Priprema jedinjenja B2. Jedinjenje B1 (10,0 g, 33 mmol) je rastvoreno u 100 ml THF. Dodati su dihidropiran (25 ml, 270 mmol) i PPTS (4,16, 16 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je snažno mešana tokom 15 h na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, reakciona smeša je uzeta u EtOAc (500 ml), isprana vodom (300 ml) i slanim rastvorom (300 ml), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: petrolej etar/EtOAc = 10/1∼3/1) kako bi doneo jedinjenje B2 12,52 g (97,65%). Jedinjenje B2: LC-MS: m/z = 409,0 [M+Na]+ .
Korak 2. Priprema jedinjenja B3. Litijum metal (3,0 g, 0,4 mmol) je dodat kondenzovanom amonijaku (500 g) u flasku sa tri grla na -70 °C. Zatim su rastvor jedinjenja B2 (5,0 g, 13 mmol) i terc-BuOH (0,95 g, 13 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) dodati kap po kap i mešano tokom 0,8 sati. Amonijum hlorid (30,0 g) je dodat za gašenje reakcije i amonijak je ostavljen da ispari preko noći.
11
Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (300 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaCl (2 x 200 ml), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: petrolej etar/EtOAc = 10/1∼2/1) kako bi doneo 2,0 g jedinjenja 3 (39,60%). Jedinjenje B3: LC-MS: m/z = 413,3 [M+Na]+ .
Korak 3. Priprema jedinjenja B4. Me3SOI (16,9 g, 76,80 mmol) je rastvoren u 80 ml DMSO i dodat je NaH (1,84 g, 76,80 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodato jedinjenje B3 (6,0 g, 15,36 mmol) rastvoreno u 60 ml DMSO. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je reakcionoj smeši dodata voda (10 ml). Vodena reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 ml x 3). Ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani. Sirovo jedinjenje B4 je direktno upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 4. Priprema jedinjenja B5. Sirovo jedinjenje B4 je polako dodato u suspenziju LiAlH4(1,75 g, 51 mmol) u 100 ml suvog THF na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je polako dodato 2,1 g 15% vodenog NaOH za gašenje reakcije. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 ml x 3). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovo jedinjenje B5 je direktno upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 5. Priprema jedinjenja B6. Sirovo jedinjenje B5 je rastvoreno u 100 ml suvog CH2Cl2, i dodato je 4,0 g PCC na 0 °C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Zatim je reakciona smeša filtrirana, koncentrovana, i prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom 10/1∼3/1 petrolej etar:etil acetat = 10/1-3/1 elucije kako bi dala jedinjenje B6, 3,10 g (50,89%, prinos u tri koraka).
Korak 6. Priprema jedinjenja B7. Suspenziji etiltrifenilfosfonijum bromida (14,20 g, 38,3 mmol) u suvom THF (40 ml) dodat je KOtBu (4,30 g, 38,3 mmol) u atmosferi N2. Smeša je zagrevana pod refluksom tokom 1 sata, tokom kog vremena je smeša postala svetlonarandžasta. Zatim je jedinjenje B6 (3,1 g, 7,66 mmol) u suvom THF (25ml) dodato gornjem refluksnom rastvoru i mešano pod refluksom preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je sipan u slani rastvor (100 ml). Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 3). Ekstrakti su isprani slanim rastvorom (30 ml x
11
2), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni na silika gelu (petrolej etar/EtOAC od 10/1 do 4/1) kako bi dali jedinjenje B7 2,2g (68,97%) kao belu čvrstu supstancu. Osim toga, takođe je dobijen C-3 izomer (0,30 g, 9,63%).
Korak 7. Priprema jedinjenja B8. Rastvoru jedinjenja B7 (3 g, 7,2 mmol) u suvom THF (20 ml) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (29 ml 1,0 M rastvora u THF) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 sata. Polako je dodat 10% vodeni NaOH (20 ml). Smeša je ohlađena u ledu i polako je dodat 30% vodeni rastvor H2O2(20 ml). Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 sata i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 100 ml). Kombinovani CH2Cl2ekstrakti su isprani 10% vodenim Na2S2O3(50 ml), što je direktno upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 8. Priprema jedinjenja B9. Upotrebljeni su kombinovani CH2Cl2ekstrakti jedinjenja B8 iz poslednjeg koraka bez dodatnog prečišćavanja. 3,5 g PCC je dodato na 0 °C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Smeša je filtrirana, koncentrovana, i prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom 12/1∼7/1 (petrolej etar:etil acetat) elucije kako bi dala 1,28 g jedinjenja B9 (41,23% dva koraka). Jedinjenje B9: LC-MS: m/z = 455,3[M+Na]+ . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4,57&4,53(1H,t,J=3,5Hz), 3,96&3,87(1H,AB, J=11,0Hz,), 3,82 (1H,t, J=9,5Hz), 3,56∼3,53(1H,m), 3,44&3,27 (1H,AB, J=10,5Hz), 2,53 (1H,t, J=9,0Hz), 2,12&2,11 (3H,s), 1,22&1,21 (3H,s), 0,64&0,61 (1H,s).
Korak 9. Priprema jedinjenja B10. Jedinjenje B9 (1,28 g, 2,96 mmol) je rastvoreno u 50 ml suvog MeOH i dodato je 100 mg PTSA. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ova smeša proizvoda je odvojena fleš hromatografijom na silika gelu upotrebom 8/1 ∼ 2/1 (petrolej etar: EtOAc) elucije kako bi dala 674 mg jedinjenja B10 (65,32%). Jedinjenje B10: LC-MS: m/z =331,3[M-H2O+H]+ , m/z =349,2[M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89 (1H, AB, J=12,0 Hz), 3,72 (1H, AB, J=12,0 Hz), 2,53 (1H, t, J=9,0 Hz), 2,11 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,64 (3H, s). 13C NMR (125,77 MHz, CDCl3) δ(ppm): 209,78, 69,68, 63,80, 60,12, 57,07, 54,39, 44,36, 42,04,
11
41,18, 39,62, 39,31, 36,05, 35,39, 31,85, 31,68, 31,54, 28,04, 27,91, 24,39, 22,86,
22,75, 13,72.
Korak 10. Priprema jedinjenja B11. Jedinjenje B10 (50 mg, 0,14 mmol) je rastvoreno u 5 ml suvog MeOH i dodato je 3 kapi Br2i 2 kapi aq. HBr. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim je reakciona smeša tretirana trietilaminom na 0 °C, koncentrovana pod sniženim pritiskom i direktno je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Jedinjenje B11: LC-MS: m/z = 410,1 i 411,2 [M-H2O+H]+ .
Primer 49. Priprema jedinjenja 9.
[0349]
[0350] Sirovo jedinjenje B11 je upotrebljeno direktno, 8 ml THF i 100 mg K2CO3, 0,5 ml morfolina je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen etil acetatom (100 ml). Rezultujući rastvor je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC reverznih faza kako bi dao 25 mg (41,18%, dva koraka od 50 mg jedinjenja B10) proizvoda 9 kao belu čvrstu supstancu. Jedinjenje 9:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89(1H,dd, J=4,0Hz, J=11,5Hz), 3,76 (4H,t, J=4,5Hz), 3,72 (1H,dd, J=3,0Hz, J=11,0Hz), 3,19 (2H,s), 2,58 (1H,t, J=9,5Hz), 2,45-2,55 (4H, m), 2,20∼2,15 (1H,m), 2,07∼2,04 (1H,m), 1,92∼1,89 (1H,m), 1,23 (3H,s), 0,67 (3H, s).
Primer 50. Priprema jedinjenja 12 i 10.
[0351]
11
[0352] Sirovo jedinjenje B11 je upotrebljeno direktno, i 8 ml suvog THF i 100 mg K2CO3, 0,5 ml 1H-1,2,3-triazola je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen sa EtOAc (100 ml). Rezultujući rastvor je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC reverznih faza kako bi dao 10 mg jedinjenja 12 i 19 mg jedinjenja 10 kao belu čvrstu supstancu.
Jedinjenje 12: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,76(1H,s), 7,64(1H, s), 5,24 (1H,AB, J=17,5Hz), 5,16 (1H,AB, J=18,0Hz),3,89 (1H,AB, J=11,5Hz), 3,73 (1H,AB, J=11,5Hz),2,65 (1H,t, J=9,0Hz), 2,25∼2,19(1H,m), 2,10∼2,05(2H,m), 1,23(3H,s), 0,71(3H, s).
Jedinjenje 10: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,68 (2H,s), 5,25(1H,AB,J=17,5Hz), 5,22(1H,AB, J=17,5Hz)3,89 (1H,AB, J=11,5Hz), 3,73 (1H,AB, J=11,5Hz), 2,58 (1H,t, J=8,5Hz), 2,24∼2,20(1H,m), 2,11∼2,04(21H,m), 1,23(3H,s), 0,75(3H, s).
Primer 51. Priprema jedinjenja 11.
[0353]
[0354] Sirovo jedinjenje B11 je upotrebljeno direktno, 8 ml suvog THF i 100 mg K2CO3, 0,5 ml pirazola je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen etil acetatom (100 ml). Rezultujući rastvor je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-
12
HPLC reverznih faza kako bi dao 30 mg bele čvrste supstance jedinjenja 11. Jedinjenje 11:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,54 (1H,d, J=1,0Hz), 7,40 (1H,dt, J=2,0Hz), 6,33 (1H,t, J=1,5Hz), 4,94(1H,AB, J=17,5 Hz), 4,90(1H,AB, J=17,0 Hz), 3,88(1H,AB, J=11,5 Hz), 3,73(1H,AB, J=12,0 Hz), 2,58 (1H,t, J=8,5Hz) 2,23∼2,17 (1H,m),2,07∼2,05(2H,m), 1,23(3H,s), 0,72 (3H, s).
Primer 52. Priprema jedinjenja 6.
[0355]
[0356] Sirovo jedinjenje B11 je upotrebljeno direktno, 8 ml suvog THF i 100 mg K2CO3, 0,5 ml 1- (piperazin-1-il)etanona je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je zatim razblažen etil acetatom (100 ml). Rezultujući rastvor je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC reverznih faza kako bi dao 29 mg (43,64%, dva koraka od 50 mg jedinjenja B10) jedinjenja 6 kao belu čvrstu supstancu. Jedinjenje 6:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89(1H,AB, J=11,5 Hz), 3,72(1H,AB, J=11,5 Hz), 3,68∼3,65 (2H,m),3,51(2H,t, J=5,0Hz) 3,21(3H,s), 2,55 (1H,t, J=9,5Hz), 2,45 (3H, t, J=5,0Hz), 1,23 (3H, s), 0,67(3H, s).
Primer 53. Priprema jedinjenja 7.
[0357]
[0358] 59 mg (0,12 mmol) sirovog jedinjenja B11 je rastvoreno u 8 ml THF i 100 mg (0,77 mmol) K2CO3, 100 mg (0,61 mmol) 1-(metilsulfonil)piperazina je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je razblažen etil acetatom (100 ml). Rezultujući rastvor je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC reverznih faza kako bi dao 8 mg (0,02 mmol, 10,9%) proizvoda 7 kao belu čvrstu supstancu. Jedinjenje 7:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,89(1H,AB, J=11,5Hz), 3,72(1H,AB, J=12Hz), 3,30(4H,t, J=5,0Hz), 3,25(2H, s), 2,78(3H, s) 2,61(4H,t, J=5,0Hz), 2,52(1H,t, J=8,5Hz), 2,13∼2,01(1H,m), 1,23(3H,s), 0,67(3H, s).
Primer 54. Priprema jedinjenja E15.
[0359]
Korak 1. Priprema E2. Rastvoru E1 (250,0 g, 0,83 mol) u piridinu (1 l) dodat je Ac2O (168,8 g, 1,65 mol) kap po kap na 19 °C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na 19 °C preko noći. TLC (petrolej etar:etil acetat = 1:1) je pokazala da je
12
reakcija završena. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan dihlorometanom (3x500 ml), organski slojevi su isprani sa 2 N HCl (200 ml), zasićenim NaHCO3(300 ml), slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani kako bi dali sirovi ciljni proizvod E2 (283,7 g, 99,7%) kao smeđe ulje.<1>H NMR (E2): (400 MHz, CDCl3) δ 5,95-5,90 (m, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,54-2,30 (m, 5H), 2,15-1,90 (m, 6H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,63-1,38 (m, 2H), 1,33-1,07 (m, 4H), 0,90 (s, 3H).
Korak 2. Priprema E3. Rastvoru E2 (250,0 g, 0,73 mol) u 1,4-dioksanu (700 ml) i EtOH (467 ml) dodati su CH(OEt)3(227,2 g, 1,53 mol) i p-TsOH (2,8 g, 14,60 mmol) na 29 °C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na 29 °C. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša ugašena zasićenim NaHCO3(300 ml) i sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (3x500 ml), organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijuma sulfata, filtrirani, koncentrovani, rekristalizovani iz petrolej etra:etil acetata = 10:1 kako bi dali ciljni proizvod E3 (155,8 g, 57,6%) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (E3): (400 MHz, CDCl3) δ 5,42-5,38 (m, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 3H), 2,18-1,91 (m, 7H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,20-1,12 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
Korak 3. Priprema E4. Rastvoru E3 (30,0 g, 80,54 mmol) u EtOAc (400 ml) dodat je Pd/C (1,5 g, 50% vode) pod N2. Reakciona smeša je oslobođena gasova pod vakuumom i prečišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je reakciona smeša mešana tokom 1 sata na 15 °C pod H2atomosferom. Zatim je filtrirana i filtrat je mešan na 15 °C, dodata je 10% HCl (100 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na 15 °C. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x200 ml), organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel kolonom (petrolej etar:etil acetat = 10:1-3:1) kako bi dali proizvod E4 (33,0 g, prinos: 59,1%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (E4): (400 MHz, CDCl3) δ 4,75-4,50 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 5H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 2,05-1,65 (m, 6H), 1,60-1,15 (m, 7H), 1,15-1,00 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H).
Korak 4. Priprema E5. Rastvoru E4 (31,0 g, 89,48 mmol) i etan-1,2-diola (50 ml) u toluenu (200 ml) dodata je kat. količina piridin.HCl (0,3 g, 2,60 mmol) na 16 °C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je zagrevana do refluksa i uklonjena vodom pomoću Din-Stark zamke tokom 18 sati. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 16 °C, sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml), organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijuma sulfata, filtrirani, koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod E5 (36,9 g, prinos: 94,8%) kao belu čvrstu supstancu, koja je upotrebljena za sledeći korak.<1>H NMR (E5): (400 MHz, CDCl3) δ 4,40-4,30 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 8H), 2,20-1,90 (m, 5H), 1,85-1,05 (m, 20H), 1,05-0,75 (m, 5H).
Korak 5. Priprema E6. Rastvoru E5 (55,0 g, 126,56 mmol) u THF (200 ml) i MeOH (50 ml) dodat je 4 N LiOH (94,9 ml, 379,69 mmol) na 20 °C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na 20 °C. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x200 ml), organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod E6 (46,3 g, prinos: 93,1%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (E6): (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,75 (m, 10H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 8H), 1,60-1,40 (m, 7H), 1,35-1,00 (m, 5H), 1,00-0,75 (m, 5H).
Korak 6. Priprema E7. Suspenziji 60% NaH (9,6 g, 0,24 mol) u suvom THF (100 ml) dodat je kap po kap rastvor jedinjenja E6 (46,3 g, 0,12 mol) u suvom THF (200 ml) na 25 °C pod N2. Smeša je mešana tokom 30 min, zatim je kap po kap dodat MeI (51,1 g, 0,36 mol) na 25 °C. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana tokom 4 sata na 45 °C. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, ugašena zasićenim NH4Cl (200 ml), sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (3x200 ml), organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod E7 (50,0 g, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (E7):
12
(400 MHz, CDCl3) δ 3,95-3,80 (m, 8H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,81-1,57 (m, 8H), 1,46-1,37 (m, 8H), 1,29-1,18 (m, 4H), 1,02-0,85 (m, 7H).
Korak 7. Priprema E8. Rastvoru jedinjenja E7 (50,0 g, 0,12 mol) u THF (200 ml) i acetonu (40 ml) dodata je vodena 2 N HCl (40 ml). Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na 25 °C. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je ukazala da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (3x200 ml), organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod E8 (41,0 g, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku.<1>H NMR (E8): (400 MHz, CDCl3) δ 3,73-3,58 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,55-2,40 (m, 3H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,20-1,65 (m, 8H), 1,60-1,20 (m, 10H), 1,10-0,75 (m, 7H).
Korak 8. Priprema E9. Rastvoru E8 (40,0 g, 125,7 mmol) u suvom THF (500 ml) dodat je kap po kap K-selektrid (151 ml, 150,8 mmol, 1 M u THF) na -78 °C pod N2. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na -78 °C. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je ukazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je polako ugašena sa 30% H2O2(17,1 g, 150,5 mmol) na -78 °C, zatim je reakciona smeša sipana u zasićeni NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom Na2S2O3, osušena preko natrijum sulfata i evaporisana kako bi dala sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen ispiranjem sa PE:EtOAc = 10:1 kako bi dao ciljni proizvod E9 (23,5 g, 58%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (E9):
(400 MHz, CDCl3) δ 4,10 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,86-1,64 (m, 10H), 1,55-1,47 (m, 3H), 1,32-1,17 (m, 6H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,88-0,81 (m, 4H).
Korak 9. Priprema E10. Suspenziji Ph3PEtBr (25,97 g, 70 mmol) u suvom THF (100 ml) dodat je kap po kap rastvor t-BuOK (7,70 g, 70 mmol) u suvom THF (50 ml) pod N2na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Zatim je dodat kap po kap rastvor E9 (2,8 g, 8,75 mmol) u THF (30 ml) i rezultujuća smeša je mešana na 60 °C tokom 12 h. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je ukazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 ml)
12
i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 2). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: petrolej etar:etil acetat = 40:1) kako bi dao E10 (1,8 g, 62%) kao beli prah. 1H NMR (E10): (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,05 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,45-1,90 (m, 4H), 1,80-1,35 (m, 13H), 1,30-0,95 (m, 8H), 0,90 (s, 3H), 0,85-0,70 (m, 1H).
Korak 10. Priprema E11. Rastvoru E10 (1,8 g, 5,41 mmol) u DMF (20 ml) dodati su imidazol (737 mg, 10,82 mmol) i TBSCl (1,22 g, 8,12 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakcija je razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana slanim rastvorom (20 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom na silika gelu eluiranim petrolej etrom kako bi dao E11 (2,33 g, 96%) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (E11): (400 MHz, CDCl3) δ 5,11-5,09 (m, 1H), 4,01-4,00 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 8H), 0,89-0,88 (m, 9H), 0,86-0,75 (m, 2H), 0,02-0,01 (m, 6H).
Korak 11. Priprema E12. Rastvoru 9-BBN (81 ml, 40,84 mmol) dodat je E11 (2,33 g, 5,06 mmol) u THF (20 ml). Smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h. Zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i dodati su kap po kap 10% vodeni NaOH (40 ml) i H2O2(20 ml). Posle mešanja tokom 1 h, smeša je ugašena vodenim Na2S2O3i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: petrolej etar:etil acetat = 40:1) kako bi dao E12 (2,3 g, 90%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (E12): (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,99 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,42-2,39 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 5H), 1,75-1,46 (m, 17H), 1,38-1,00 (m, 14H), 0,89 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,00 (m, 6H).
Korak 12. Priprema E13. Rastvoru E12 (2,1 g, 4,52 mmol) u CH2Cl2(20 ml) dodat je Des-Martin (Dess-Martin) (3,8 g, 9,04 mmol). Smeša je mešana na 12 °C tokom 5 h. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti
12
potrošen. Smeša je ugašena rastvorom smeše Na2S2O3/NaHCO3(3:1, 12 g) u vodi (50 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 ml). Organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom kako bi dala E13 kao belu čvrstu supstancu (2,3 g, sirova).<1>H NMR (E13): (400 MHz, CDCl3) 4,00-3,99 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,41-2,39 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 3H), 1,75-1,45 (m, 14H), 1,42-0,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,87-0,82 (m, 1H), 0,62 (s, 3H), 0,00 (m, 6H).
Korak 13. Priprema E14. Rastvoru E13 (230 mg, 0,48 mmol) u CH2Cl2(6 ml) dodata je TFA (1 ml). Smeša je mešana na 15 °C tokom 30 min. TLC (petrolej etar:etil acetat = 3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakcija je ugašena vodenim NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 2). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: petrolej etar:etil acetat = 10:1) kako bi dao E14 (166 mg, 95%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (E14): (400 MHz, CDCl3) 4,12-4,11 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 8H), 1,59-1,10 (m, 11H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).
Korak 14. Priprema E15. Rastvoru E14 (2 g, 5,21 mmol) u MeOH (25 ml) dodati su HBr (5 kapi) i Br2(8 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. LC-MS je pokazala da je polazni materijal potrošen. Reakcija je razblažena sa H2O (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: petrolej etar:etil acetat = 10:1) kako bi dao E15 (1 g, 41%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H-NMR je pokazala da je bilo 70% E15 i 30% E14.1H NMR (E15): (400 MHz, CDCl3) 4,11-4,10 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 8H), 1,57-1,16 (m, 12H), 1,03-0,76 (m, 2H), 0,64 (s, 3H).
Primer 55. Priprema jedinjenja 90 i 91.
[0360]
12
[0361] Rastvoru K2CO3(952 mg, 6,9 mmol) u DMF (20 ml) dodat je 2H-1,2,3-triazol (969 mg, 13,8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, i zatim je dodat rastvor E15 (1 g, 2,3 mmol) u DMF (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (petrolej etar:etil acetat = 1:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakcija je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: petrolej etar:etil acetat = 5:1) kako bi dao 90 (204 mg, 21%) kao beli prah i 91 (437 mg, 45%) kao beli prah. 1H NMR (90): (400 MHz, CDCl3) 7,70 (s, 2H), 5,31-5,20 (m, 2H), 4,13-4,12 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 9H), 1,54-1,10 (m, 10H), 1,09-0,96 (m, 1H), 0,91-0,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).1H NMR (91): (400 MHz, CDCl3) 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,27-5,11 (m, 2H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,74-1,25 (m, 15H), 1,19-0,87 (m, 8H), 0,69 (s, 3H),
Primer 56. Priprema jedinjenja 92.
[0362]
[0363] Smeša E15 (200 mg, 0,45 mmol), K2CO3(188 mg, 1,36 mmol), etil 1H-pirazol-3-karboksilata (317 mg, 2,27 mmol) i DMF (2 ml) mešana je na 25 °C tokom 12 sati. TLC je
12
pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml), isprana slanim rastvorom (30 ml * 3), i organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, i zatim koncentrovan kako bi dao sirovi proizvod. Prečišćen je hromatografijom na koloni (petrolej etar:etil acetat = 4:1) kako bi dao 92 (96 mg, 44,4%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 2H), 4,39 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,22 -1,91 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,45-1,10 (m, 15H), 1,05-0,92 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).
Primer 57. Priprema jedinjenja 93.
[0364]
[0365] Rastvoru E15 (200 mg, 0,47 mmol) u CH3CN (15 ml) na 29 °C, zatim K2CO3(194,01 g, 1,4 mmol) i 4-metil-1H-pirazol (192,09 mg, 2,34 mmol) dodati su u smešu na 29 °C. Rastvor je mešan na 60 °C tokom 10 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potrošen u potpunosti, smeša je koncentrovana. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(30 ml) i NaCl (aq.) (20 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranim sa (petrolej etar/etil acetat = 10:1 do 6:1) kako bi dao 93 (94,4 mg, prinos: 46,81%).1H NMR (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,85 (dd, J = 34 Hz, J = 17,6 Hz, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 28,8Hz, J = 10 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 5H), 1,78-1,64 (m, 8H), 1,48-1,13 (m, 10H), 1,04-0,84 (m, 2H), 0,71 (s, 3H).
Primer 58. Priprema jedinjenja 94, 95 i 96.
1
[0367] Rastvoru E15 (150 mg, 0,35 mmol) u DMF (6 ml) dodati su Cs2CO3(343 mg, 1,05 mmol) i 4-metil-1,2,3-triazol (145 mg, 1,75 mmol) na 28 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 6 h. TLC je pokazala da je početni materijal potrošen u potpunosti. Smeša je sipana u vodu (20 ml), i ekstrahovana sa EtOAc (10 ml * 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani kako bi dali sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću pre-HPLC kako bi dao čisti 94 (35,8 mg) i smešu 95 i 96 (20 mg). Zatim je smeša prečišćena pomoću SFC kako bi dala 95 (3,9 mg) i 96 (5,6 mg). Ukupan prinos: 23,7%. Struktura tri cilja je potvrđena pomoću NOE.
[0368] 1H NMR (94): (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 5,19-5,08 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 9H), 1,52-1,06 (m, 9H), 1,04-0,81 (m, 2H), 0,72 (s, 3H).
[0369] 1H NMR (95): (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 5,23-5,05 (m, 2H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,33-2,14 (m, 6H), 2,12-1,96 (m, 4H), 1,34-1,18 (m, 10H), 1,06-0,83 (m, 6H), 0,70 (s, 3H).
[0370] 1H NMR (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 5,22-5,02 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,56-3,39 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29-1,88 (m, 10H), 1,33-1,22 (m, 10H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,70 (s, 3H).
Primer 59. Priprema 97 i 98.
[0371]
1 1
[0372] Rastvoru A11 (360 mg, 0,82 mmol) u acetonu (2,5 ml) dodati su 5,6-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (BB-1) (190 mg, 1,23 mmol) i K2CO3(230 mg, 1,64 mmol). Smeša je mešana na 30 °C tokom 3 sata. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeši je dodata voda (2 ml), ekstrahovana je sa EtOAc (5 ml * 2). Kombinovani organski sloj je koncentrovan u vakuumu, prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi dao 97 (25 mg, 6%) i 98 (141 mg, 33%) kao belu čvrstu supstancu.
[0373] 1H NMR (97): (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,53-5,42 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,27-2,02 (m, 3H), 1,80-0,85 (m, 23H), 0,75 (s, 3H). LCMS (97): tR= 1,366 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 96,3%, MS ESI izrač. za C29H40F2N3O3[M+H]+ 516, pronađena 498([M+H-18]<+>).
[0374] 1H NMR (98): (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43-5,32 (m, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 3H), 1,80-0,85 (m, 23H), 0,75 (s, 3H). LCMS (98): tR= 1,317 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 99,6%, MS ESI izrač. za C29H40F2N3O3[M+H]+ 516, pronađena 516.
Šema A. Opšta procedura za pripremu jedinjenja 99-146
1 2
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
Primer 76. Priprema jedinjenja 154 i 155.
[0375]
[0376] Rastvoru jedinjenja D6 (300 mg, 0,679 mmol) u acetonu (5 ml) dodati su K2CO3(186 mg, 1,35 mmol) i 2H-pirazolo[3,4-b]pirazin (120 mg, 1,01 mmol). Posle mešanja na 25 °C tokom 3 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena, jedan proizvod (27%) i jedan proizvod (21%). Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonila većina rastvarača kako bi dala ostatak. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 ml), i ispran vodom (50 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml * 3). Organski slojevi su kombinovani i
14
koncentrovani u vakuumu kako bi dali sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep. HPLC (FA) kako bi dao jedinjenje 154 (4 mg, 1,22%) kao belu čvrstu supstancu i jedinjenje 155 (4 mg, 1,22%) kao belu čvrstu supstancu.
[0377] 1H NMR (154) (prinos 1,2%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,40-5,19 (m, 2H), 3,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-1,20 (m, 26H), 0,72 (d, J = 13,2 Hz, 3H).
LCMS tR= 1,155 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 96,2%, MS ESI izrač. za C28H41N4O3[M+H]+ 481, pronađena 481.
[0378] 1H NMR (155) (prinos 1,2%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,36-5,24 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-1,20 (m, 26H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR= 0,854 min u 1,5 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 96,8%, MS ESI izrač. za C28H41N4O3[M+H]+ 481, pronađena 463[M+H-18]<+>.
Primer 77. Priprema jedinjenja 156.
[0379]
[0380] 1H NMR (156) (prinos 41%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,07-4,87 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,82-1,40 (m, 14H), 1,35-1,09 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). LCMS tR= 2,744 min u 4 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100,0 %, MS ESI izrač. za C27H39N3O3Na[M+Na]+ 477, pronađena 477.
Primer 78. Priprema jedinjenja 147.
[0381]
1
[0382] 1H NMR (147) (prinos 4 %): (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,20-5,03 (m, 2H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,09 (m, 2H), 1,99-1,91(m, 2H), 1,77-1,45 (m, 14H), 1,34-1,14 (m, 8H), 0,73 (s, 3H). LCMS tR= 3,185 min u 4 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100,0 %, MS ESI izrač. za C30H42ClN2O3[M+H]+ 513, pronađena 513.
Primer 79. Priprema jedinjenja 157.
[0383]
[0384] 1H NMR (157) (prinos 3,5%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,43 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 5,49-5,38 (m, 2H), 3,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,30-1,20 (m, 26H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR= 0,931 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 96,8%, MS ESI izrač. za C29H41FN3O3[M+H]+ 498, pronađena 520[M+Na]<+>.
Primer 80. Priprema jedinjenja 158.
[0385]
1 1
[0386] 1H NMR (158) (prinos 18%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08-4,90 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,37-3,31 (m, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,28-01 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,84-1,40 (m, 14H), 1,39-1,08 (m, 8H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR= 2,821 min u 4 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100,0%, MS ESI izrač. za C27H39N3O3Na[M+Na]+ 476, pronađena 476.
Primer 81. Priprema jedinjenja 159.
[0387]
[0388] 1H NMR (159) (prinos: 13%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,07-4,88 (m, 2H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,84-1,37 (m, 14 H), 1,36-1,07 (m, 8 H), 0,68 (s, 3H). LCMS tR= 3,049 min u 4 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100,0%, MS ESI izrač. za C27H40F3N2O3[M+H]+ 497, pronađena 479 [M+H-H2O]+ .
Primer 82. Priprema jedinjenja 160.
[0389]
1 2
[0390] 1H NMR (160) (prinos 11%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,16 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,41 (m, 14H), 1,40-1,11 (m, 9H), 0,72 (s, 3H). LCMS tR= 2,667 min u 4 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100,0%, MS ESI izrač. za C24H39N4O3[M+H]+ 431, pronađena 413 [M+H-18]<+>.
Primer 83. Priprema jedinjenja F5.
[0391]
Korak 1. Priprema jedinjenja F1. Rastvoru C2 (2 g, 6,28 mmol) u THF (30 ml) u flasku dodat je CsF (953 mg, 6,28 mmol) na 0 °C, zatim je dodat kap po kap TMSCF3(1,33 g, 9,42 mmol). Reakciji je omogućeno da se zagreje na 25 °C i mešana je tokom 2 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je početni materijal potrošen u potpunosti. Zatim je reakciona smeša tretirana sa 2M aq. HCl (10 ml) i mešana tokom 6 h. Reakcija je zatim razblažena sa H2O (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi dao sirovi proizvod koji je prečišćen silika gel kolonom (PE:EtOAc = 50:1 do
1
10:1) kako bi doneo proizvod F1 (1,1 g, prinos 45,0%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,49(d, J = 8,0Hz, 1H), 3,32-3,22(m, 4H), 2,46-2,39(m, 1H), 2,10-1,71(m, 8H), 1,68-1,10 (m, 14H), 0,85(s, 3H).
Korak 2. Priprema jedinjenja F2. Rastvoru etiltrifenilfosfonijum bromida (5,19 g, 14,0 mmol) u THF (30 ml), dodat je t-BuOK (1,57 g, 14,0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 h i F1 (1,1 g, 2,83 mmol) je dodat smeši koja je mešana na 60 °C tokom dodatnih 8 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena, zatim razblažena sa H2O (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom (PE:EtOAc = 100:1 do 15:1) kako bi doneo proizvod F2 (1 g, prinos 88,6%) kao žuto ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,02(m, 1H), 3,56(d, J = 8,0Hz, 1H), 2,46-2,39(m, 1H), 3,34(s, 3H), 3,29(d, J = 8,0Hz, 1H), 2,43-1,80 (m, 7H), 1,58-1,10 (m, 19H), 0,90(s, 3H).
Korak 3. Priprema jedinjenja F3. Rastvoru F2 (1 g, 2,49 mmol) u THF (15 ml) pod N2zaštitom dodat je kap po kap rastvor BH3-Me2S (2,48 ml, 10 M) na 0 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 4 h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Posle hlađenja na 0 °C, veoma polako je dodat rastvor NaOH (9,93 ml, 3M), velika količina gasa je oslobođena. Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(4,53 ml, 33%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 25 °C tokom 1 h. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(20 ml x 3), slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod (1 g) kao žuto ulje. Sirovi proizvod je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 4. Priprema jedinjenja F4. Smeša F3 (1,0 g, 2,38 mmol), PCC (0,767 g, 3,56 mmol) i silika gela (0,843 g, tež./tež. = 1/1,1) u DCM (15 ml) mešana je na 25 °C tokom 2 h, boja reakcione smeše je postala smeđa. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je filtriran i kolač na filteru je ispran sa DCM (20 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom eluiranom sa PE:EtOAc = 15:1 do 8:1 kako bi dao F5 (800 mg, 80,6%) kao
1 4
belu čvrstu supstancu. MS ESI izrač. za C24H41O4[M+H]+ 417, pronađena 399 ([M+H-18]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,52(d, J=8,0Hz, 1H), 3,33(s, 3H), 3,28(d, J=8,0Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,20-1,60(m, 15H), 1,53-1,10(m, 11H), 0,62(s, 3H).
Korak 5. Priprema jedinjenja F5. Rastvoru F4 (0,5 g, 1,20 mmol) i katalitičke količine koncentrovanog HBr (12,1 mg, 40% u vodi) u MeOH (15 ml) dodat je kap po kap dibromin (230 mg, 1,44 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3i pH je podešen na 7∼8. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (20 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod F5 (500 mg) kao žuto ulje.
Primer 84. Priprema jedinjenja 161 i 162.
[0392]
[0393] Rastvoru jedinjenja F5 (150 mg, 0,302 mmol) u acetonu (5 ml) dodati su K2CO3(62,6 mg, 0,453 mmol) i 4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (70,2 mg, 0,453 mmol). Posle mešanja na 25 °C tokom 3 h, TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod (150 mg). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep. HPLC (HCl) kako bi dao jedinjenje 162 (18 mg, 10,4%) kao belu čvrstu supstancu i jedinjenje 161 (31 mg, 18%) kao belu čvrstu supstancu.
[0394] 1H NMR (161) (prinos 10,4%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,36 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 5,53-5,35 (m, 2H), 3,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-1,00 (m, 23H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR= 1,350 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H37F5N3O3[M+H]+ 570, pronađena 570.
1
[0395] 1H NMR (162) (prinos 18%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,68-7,64 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 5,59-5,49 (m, 2H), 3,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,69 (d, J = 8,8Hz, 1H), 2,24-1,14 (m, 23H), 0,77 (s, 3H). LCMS tR= 1,398 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C29H37F5N3O3[M+H]+ 570, pronađena 570.
Primer 85. Priprema jedinjenja 163, 164, i 165.
[0396]
[0397] 1H NMR (163) (prinos 11%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 5,48-5,38 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (d, J=8,8Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,17-1,11 (m, 23H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR= 1,354 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H41F3N3O4[M+H]+ 564, pronađena 564.
[0398] 1H NMR (164) (prinos 11%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J1= 7,2 Hz, J2= 1,6Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,35-1,10 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR= 0,964 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 95%, MS ESI izrač. za C30H41F3N3O4[M+H]+ 564, pronađena 564.
[0399] 1H NMR (165) (prinos 19%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J1= 9,2 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (brs, 1H), 2,30-1,05 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR= 1,354 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H41F3N3O4[M+H]<+>564, pronađena 564.
1
Primer 86. Priprema jedinjenja 166.
[0400]
[0401] 1H NMR (166) (prinos 10,5%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 5,48-5,38 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (d, J = 8,8Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-1,11 (m, 22H), 0,74 (s, 3H). LCMS tR= 1,354 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C30H41F3N3O4[M+H]+ 564, pronađena 564.
Primer 87. Priprema jedinjenja 167, 168, i 169.
[0402]
[0403] 1H NMR (167) (prinos 1%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,83 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,56-5,46 (m, 2H), 3,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,30 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,65 (t, J = 4,4Hz, 1H), 2,26-1,07 (m, 25H), 0,76 (s, 3H). LCMS tR= 1,424 min u 2 min hromatografiji, 10-80AB, čistoća 99%, MS ESI izrač. za C H]+29H38ClF3N3O3[M+ 568, pronađena 568.
1
[0404] 1H NMR (168) (prinos 6%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,01-7,99 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 5,43-5,31 (m, 2H), 3,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,28-3,35 (m, 4H), 2,70 (t, J = 8,8Hz, 1H), 2,24-1,13 (m, 23H), 0,73 (s, 3H). LCMS tR= 1,009 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 97%, MS ESI izrač. za C29H38ClF3N3O3[M+H]+ 568, pronađena 568.
[0405] 1H NMR (169) (prinos 8%): (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,34-5,45 (m, 2H), 3,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,28-3,32 (m, 4H), 2,70 (t, J = 9,2Hz, 1H), 2,20-0,88 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). LCMS tR= 0,995 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 99%, MS ESI izrač. za C29H38ClF3N3O3[M+H]+ 568, pronađena 568.
Primer 88. Priprema jedinjenja C19.
[0406]
Korak 1. Priprema jedinjenja C12. Rastvoru C2 (4 g, 13,14 mmol) u 15 ml CH2Cl2dodati su 1H-imidazol (2,68 g, 39,42 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (2,97 g, 19,71 mmol) na 25 °C, reakcija je mešana na 25 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana sa 50 ml CH2Cl2i evaporisana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 50:1-30:1-20:1-15:1-10:1) kako bi doneo C12 (5 g,
1
prinos 90,87%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 3H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,87-1,86 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 4 H), 1,56-1,27 (m, 10H), 0,87 (s, 12H), 0,042(s, 6H).
Korak 2. Priprema jedinjenja C13. Rastvoru C12 (15,79 g, 71,64 mmol) u 30 ml toluena dodat je kap po kap rastvor AlMe3(17,91 ml, 3 ekv.) na 0 °C. Posle 1 h, rastvor (5R,8R,9S,10R,13S,14S)-10-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-13-metildodekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3,17(2H,4H)-diona (5 g, 11,94 mmol) u toluenu (40 ml) dodat je kap po kap na -78 °C, reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h i zatim je smeši dodat kap po kap rastvor MeMgBr (11,94 ml, 3 ekv.) na -78 ° C koji je mešan na -78 °C tokom sledeća 2 h. Pošto je TLC (PE:EtOAc = 3:1) pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen, reakciona smeša je ugašena vodenim NH4Cl (15 ml), filtrirana i isprana sa 500 ml EtOAc. Organski sloj je ekstrahovan sa 300 ml EtOAc, ispran slanim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EA = 100-50:1-20:1-10:1-4:1) kako bi dao C13 (5 g, 96,3%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 3,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,09-1,70 (m, 6H), 1,61-1,18 (m, 19H), 0,89 (s, 12H), 0,04 (s, 6H).
Korak 3. Priprema jedinjenja C14. Rastvoru C13 (7 g, 16,1 mmol) u 70 ml MeOH dodat je rastvor HBr (6,5 g, 32,2 mmol, 40% u vodi). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 0,7 h. Pošto je TLC (PE:EtOAc = 3:1) pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3(200 ml) i ekstrahovana sa 500 ml EtOAc, isprana slanim rastvorom (100 ml) i koncentrovana kako bi dala proizvod C14 (5,6 g, sirovi) kao belu čvrstu supstancu.
Korak 4. Priprema jedinjenja C15. Rastvoru PPh3EtBr (51,8 g, 140 mmol) u THF (40 ml) dodat je rastvor t-BuOK (15,7 g, 140 mmol) u THF (40 ml) na 0 °C. Posle mešanja na 60 °C tokom 1 h, rastvor jedinjenja C14 (9 g, 28,0 mmol) u THF (40 ml) dodat je kap po kap na 60 °C. Zatim je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi tokom 8 h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je pokazala da je reakcija završena, i glavni proizvod je pronađen sa nižim polaritetom. Reakciona smeša je tri puta ekstrahovana sa EtOAc (300 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko Na2SO4i
1
koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel kolonom (PE:EA = 5:1) kako bi dao jedinjenje C15 (5,0 g, 53,5%) kao bledožuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,05 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,8Hz, 1H), 2,40-2,12 (m, 3H), 2,01-1,71(m, 3H), 1,69-1,12(m, 24H), 0,85 (s, 3H).
Korak 5. Priprema jedinjenja C16. Rastvoru C15 (500 mg, 1,50 mmol) u THF (15 ml) u flasku pod N2zaštitom dodat je NaH (171 mg, 4,5 mmol, 60% u ulju) u obrocima. Reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Zatim je dodat jodoetan (701 mg, 4,5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana i mešana na 50 °C tokom sledeća 2 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je reakcija završena, i glavni proizvod je pronađen sa nižim polaritetom. Reakcija je ugašena vodenim NH4Cl (10 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani aq. NaCl (20 ml) i osušeni preko Na2SO4, zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 15:1 do 8:1) kako bi doneo proizvod C16 (500 mg, prinos 91,9%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,12-5,09(m, 1H), 3,60(d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,48-3,42(m, 2H), 3,23(d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,38-2,12(m, 3H), 1,95-1,72(m, 3H), 1,65-1,10 (m, 26H), 0,85 (s, 3H).
Korak 6. Priprema jedinjenja C17. Rastvoru C16 (500 mg, 1,38 mmol) u THF (15 ml) dodat je kap po kap rastvor BH3-Me2S (1,38 ml, 10 M) na 0 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 4 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je reakcija skoro završena, i glavni proizvod je pronađen sa višim polaritetom. Posle hlađenja na 0 °C, veoma polako je dodat rastvor NaOH (5,5 ml, 3M). Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(2,51 ml, 33%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 h. Rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim vodenim Na2S2O3(30 ml x 3), slanim rastvorom (30 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo kako bi dao sirovi proizvod (500 mg) kao žuto ulje. Sirovi proizvod je upotrebljen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 7. Priprema jedinjenja C18. Suspenzija C17 (500 mg, 1,32 mmol), PCC (426 mg, 1,98 mmol) i silika gela (469 mg, tež./tež. = 1/1,1) u DCM (15 ml) mešana je na 30 °C tokom 2 h, boja reakcione smeše je postala smeđa. TLC (PE/EtOAc = 3/1) je
1
pokazala da je reakcija završena, i glavni proizvod je pronađen sa nižim polaritetom. Rastvor je filtriran i kolač na filteru je ispran sa DCM (20 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu eluiranim sa PE/EtOAc = 15/1 do 5/1 kako bi dao C18 (400 mg, 80,3%) kao belu čvrstu supstancu. MS ESI izrač. za C24H40O3[M+H]+ 377, pronađena 359 ([M+H-18]<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,24 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,18-1,65 (m, 12H), 1,60-1,10(m, 19H), 0,61(s, 3H).
Korak 8. Priprema jedinjenja C19. Rastvoru C18 (400 mg, 1,06 mmol) i katalitičke količine koncentrovanog HBr (10,7 mg, 40% u vodi) u MeOH (15 ml) dodat je kap po kap dibromin (254 mg, 1,59 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) je pokazala da je reakcija završena, i glavni proizvod je pronađen sa nižim polaritetom. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3i pH je podešen na 7∼8. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (20 ml x 2). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod C19 (400 mg, prinos 82,8 %) kao žuto ulje.
Primer 89. Priprema jedinjenja 170.
[0407]
[0408] Rastvoru jedinjenja F5 (150 mg, 0,329 mmol) u acetonu (5 ml) dodati su K2CO3(68,1 mg, 0,493 mmol) i 1H-pirazol-4-karbonitril (45,8 mg, 0,493 mmol). Posle mešanja na 25 °C tokom 3 h, LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi dao sirovi proizvod (150 mg). Sirovi proizvod je prečišćen
1 1
pomoću prep. HPLC (HCl) kako bi dao željeni proizvod 170 (13 mg, 8,41%) kao belu čvrstu supstancu.
[0409] 1H NMR (170) (prinos 8,4%): (400 MHz, CDCl3) δ 7,86(s,1H), 7,81 (s, 1H), 5,03-4,87 (m, 2H), 3,54(d, J = 9,2Hz, 1H), 3,68-3,41 (m, 2H), 3,24 (d, J = 9,2Hz,1H), 2,59 (t, J = 9,2Hz, 1H), 2,21-1,15 (m, 29H), 0,65 (s, 3H). LCMS tR= 0,949 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 98,6%, MS ESI izrač. za C28H42N3O3[M+H]+ 467, pronađena 450[M+H-18]<+>.
Primer 90. Alternativna priprema jedinjenja A21.
[0410]
Korak 1. Priprema jedinjenja E16. Rastvoru ((5S,8R,9S,10R,13S,14S)-13-metil-3,17-dioksoheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-10-il)metil acetata (E4, 5 g, 14,4 mmol) u THF (50 ml) dodat je kap po kap MeMgBr (15 ml, 3M u etru, 450 mmol) za kontrolu unutrašnje temperature ispod -70 °C. Smeša je tada mešana tokom 1 sata na -
1 2
78 °C. TLC je pokazala da je reakcija završena. Smeši je dodat rastvor NH4Cl (6 g) u vodi (30 ml) i unutrašnja temperatura je povišena na -20 °C. Smeša je zatim zagrejana na 20 °C. Organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc = 6:1 do 3:1) kako bi dao ((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hidroksi-3,13-dimetil-17-oksoheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-10-il)metil acetat (E16, 2,4 g, 46%) i ((3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hidroksi-3,13-dimetil-17-oksoheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-10-il)metil acetat (1 g, 19%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,29 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,11-1,85 (m, 7H), 1,85-1,59 (m, 6H), 1,55-1,22 (m, 11H), 1,09 - 0,74 (m, 7H).
Korak 2. Priprema jedinjenja E17. Suspenziji PPh3EtBr (4,61 g, 12,4 mmol) u THF (10 ml) dodat je rastvor t-BuOK (1,86 g, 16,6 mmol) u THF (20 ml) na 20 °C. Boja suspenzije je postala tamnocrvena. Posle mešanja na 60 °C tokom 1 h, dodat je rastvor ((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hidroksi-3,13-dimetil-17-oksoheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-10-il)metil acetata (E16, 1,5 g, 4,14 mmol) u THF (20 ml) kap po kap na 60 °C. Zatim je reakciona smeša mešana na 60 °C tokom 16 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcionoj smeši je dodat NH4Cl (50 ml, zas. aq.). Boja smeše je postala svetložuta. Organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod vakuumom prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1 do 4:1) kako bi dao (3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S)-17-etiliden-10-(hidroksimetil)-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-3-ol (E17, 1,0 g, 72,6%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,19-5,08 (m, 1H), 3,93 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,43 (m, 12H), 1,38 - 1,08 (m, 11H), 1,07-0,74 (m, 6H).
Korak 3. Priprema jedinjenja A18. Rastvoru E17 (0,8 g, 2,4 mmol) u THF (10 ml) dodat je natrijum hidrid (475 mg, 11,9 mmol) u obrocima i jodoetan (1,85 g, 11,9 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (10 ml * 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na
1
koloni na silika gelu (PE:EA = 50:1) kako bi dao A18 (0,5 g, 57,5%) kao bezbojno ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,13-5,08 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 6H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 11H), 1,14-1,07 (m, 2H), 1,05-0,91 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 0,87-0,74 (m, 3H).
Korak 4. Priprema jedinjenja A19. Rastvoru A18 (0,5 g, 1,38 mmol) u THF (5 ml) na 0 °C dodat je kap po kap BH3-Me2S (0,69 ml, 6,9 mmol). Rastvor je mešan na 30 °C tokom 2 h. TLC (PE/EtOAc = 5/1) je pokazala da je reakcija završena. Posle hlađenja na 0 °C, veoma polako je dodat vodeni NaOH (5,51 g, 10% u vodi). Po završenom dodavanju, polako je dodat H2O2(1,56 g, 30%) i unutrašnja temperatura je održavana ispod 10 °C. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Formirana je bela čvrsta supstanca. Smeši je dodat EtOAc (5 ml) i filtriran. Kolač na filteru je ispran sa EtOAc (5 ml). Kombinovani organski sloj je odvojen, ispran sa Na2S2O3(5 ml, 20%, aq.), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu kako bi dao A19 (0,4 g, čistoća: 78%, prinos: 59,7%) kao bezbojno ulje koje je upotrebljeno direktno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS tR= 1,085 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 77,6%, MS ESI izrač. za C24H42O3[M+H]+ 379, pronađena 361 ([M+H-18]<+>).
Korak 5. Priprema jedinjenja A20. Rastvoru A19 (0,4 g, 0,824 mmol, čistoća: 78%) u dihlorometanu (5 ml) dodati su silika gel (1 g) i PCC (0,885 g, 4,11 mmol). Suspenzija je mešana na 30 °C tokom 16 sati. TLC (PE:EA = 5:1) je pokazala da je reakcija potrošena u potpunosti. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (PE:EA = 10:1) kako bi dao A20 (0,2 g, 64,4%) kao svetložuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 3,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 6H), 1,21- 1,14 (m, 9H), 1,12-0,75 (m, 5H), 0,61 (s, 3H). LCMS tR= 1,124 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H40O3[M+H]+ 377, pronađena 359 ([M+H-18]+).
Korak 6. Priprema jedinjenja A21. Rastvoru A20 (0,2 g, 0,531 mmol) u metanolu (2 ml) dodati su HBr (8,93 mg, 0,053 mmol, 48% u vodi) i Br2(127 mg, 0,796 mmol). Smeša je mešana na 30 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodenim NaHCO3
1 4
kako bi se pH podesio na oko 8. Smeša je sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (10 ml * 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi dali A21 (0,2 g, 82,6%) kao svetložutu čvrstu supstancu koja je upotrebljena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS tR= 1,184 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C24H39BrO3[M+H]+ 455, pronađena 437 ([M+H-18]<+>).
Primer 91. Priprema jedinjenja 171.
[0411]
[0412] Rastvoru A21 (90 mg, 0,197 mmol) u acetonu (2 ml) dodati su kalijum karbonat (67,9 mg, 0,492 mmol) i 1H-pirazol-4-karbonitril (27,4 mg, 0,295 mmol). Suspenzija je mešana na 40 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC kako bi dao 171 (22 mg, 23,8%) kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,02 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,89 (m, J = 18,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,60 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,54-1,50 (m, 3H), 1,46-0,81 (m, 19H), 0,67 (s, 3H). LCMS tR= 1,109 min u 2 min hromatografiji, 30-90AB, čistoća 100%, MS ESI izrač. za C28H41N3O3[M+H]+ 468, pronađena 490 ([M+Na]<+>).
Primer 92. Priprema jedinjenja 172 i 173.
[0413]
1
[0414] Rastvoru 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoksimetil)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)etanona (90 mg, 0,197 mmol) u acetonu (2 ml) dodati su kalijum karbonat (67,9 mg, 0,492 mmol) i 4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (45,7 mg, 0,295 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi dao 2-(4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoksimetil)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)etanon (172, 10 mg, 9,28%, čistoća: 97%) kao svetložutu čvrstu supstancu i 2-(4,5-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoksimetil)-3-hidroksi-3,13-dimetilheksadekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il)etanon (173, 15 mg, 14,0%, čistoća: 98%) kao svetložutu čvrstu supstancu.
[0415] 1H NMR (172): (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (dd, J = 3,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 5,57-5,46 (m, 2H), 3,53 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,43-3,40 (m, 3H), 2,66 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,27-2,03 (m, 3H), 1,79-1,69 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,32-1,26 (m, 6H), 1,22-1,12 (m, 8H), 1,09-0,82 (m, 4H), 0,76 (s, 3H). LCMS tR= 1,066 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 97%, MS ESI izrač. za C30H42F2N3O3[M+H]+ 530, pronađena 512([M+H-18]+).
[0416] 1H NMR (173): (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,33 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,46-5,35 (m, 2H), 3,52 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 2,71 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 2,24-2,03 (m, 3H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 4H), 1,32-1,16 (m, 14H), 1,13-0,83 (m, 4H), 0,72 (s, 3H). LCMS tR= 1,037 min u 1,5 min hromatografiji, 5-95AB, čistoća 98%, MS ESI izrač. za C30H42F2N3O3[M+H]+ 530, pronađena 530([M+H]<+>).
Test postupci
[0417] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu se proceniti upotrebom različitih testova; njihovi primeri su opisani u nastavku.
1
Steroidna inhibicija TBPS vezivanja
[0418] Opisani su testovi TBPS vezivanja upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 μM GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol.1989, 35, 189-194).
[0419] Ukratko, korteksi su uklonjeni brzo nakon dekapitacije Sprag-Doli (Sprague-Dawley) pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen-dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledeno hladne 0,32 M saharoze upotrebom staklo/teflon homogenizatora i centrifugirani na 1500 x g tokom 10 min na 4 °C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10.000 x g tokom 20 minuta na 4 °C kako bi se dobili P2 peleti. P2 peleti su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnog pH 7,4 pufera i centrifugirani na 10.000 x g tokom 10 min na 4 °C. Ova procedura ispiranja je ponovljena dva puta i peleti su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvoti (100 μl) membranskih suspenzija su inkubirani sa 3 nM [<35>S]-TBPS i 5 μl alikvota testnog leka rastvorenog u dimetil sulfoksidu (DMSO) (konačnih 0,5%) u prisustvu 5 μM GABA. Inkubacija je dovedena do konačne zapremine od 1,0 ml puferom. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 2 μM neobeleženog TBPS i kretalo se u opsegu od 15 do 25%. Posle inkubacije od 90 min na sobnoj temperaturi, testovi su završeni filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher and Schuell No. 32) upotrebom sakupljača ćelija (Brandel) i isprani tri puta ledeno hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je merena tečnom scintilacionom spektrometrijom. Nelinearno prilagođavanje krive sveukupnih podataka za svaki lek u proseku za svaku koncentraciju urađeno je upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su prilagođeni parcijalnom umesto modelu potpune inhibicije ukoliko je zbir kvadrata značajno manji F-testom. Slično tome, podaci su prilagođeni dvokomponentnom umesto jednokomponentnom modelu inhibicije ukoliko je zbir kvadrata značajno manji F-testom. Koncentracija testnog jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalni stepen inhibicije (Imax) određeni su za pojedinačne eksperimente sa istim modelom koji je upotrebljen za sveukupne podatke, i zatim su izračunate srednje vrednosti SEM pojedinačnih eksperimenata. Pikrotoksin služi kao pozitivna kontrola za ove studije pošto je demonstrirano da snažno inhibira TBPS vezivanje.
[0420] Različita jedinjenja su ili se mogu pregledati kako bi se odredio njihov potencijal kao modulatora [35S]-TBPS vezivanja in vitro. Ovi testovi su izvršeni ili se mogu izvršiti u skladu sa gore pomenutim procedurama.
1
[0421] Za Tabelu 1, "A" označava IC50< 10 nM, "B" označava IC50od 10 nM do 50 nM, "C" označava IC50> 50 nM do 100 nM, "D" označava IC50> 100 nM do 500 nM, i "E" označava IC50> 500 nM.
1
�
�
Peč-klemp (Patch clamp) elektrofiziologija rekombinantnih α1β2γ2i α4β3δ GABAA receptora
[0422] Ćelijska elektrofiziologija je upotrebljena za merenje farmakoloških svojstava naših modulatora GABAAreceptora u heterolognim ćelijskim sistemima. Svako jedinjenje je testirano na svoju sposobnost da utiče na struje posredovane GABA na submaksimalnoj dozi agonista (GABA EC20= 2 μM). LTK ćelije su stabilno transfektovane sa α1β2γ2subjedinicama GABA receptora i CHO ćelije su prolazno transfektovane sa α4β3δ subjedinicama putem Lipofektamin (Lipofecatamine) postupka. Ćelije su pasažirane na konfluentnosti od oko 50-80% i zatim zasejane u sterilne posude za kulturu od 35 mm koje sadrže 2 ml kompletnog medijuma za kulturu bez antibiotika ili antimikotika. Konfluentni klasteri ćelija su električno kuplovani (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Budući da odgovori u udaljenim ćelijama nisu adekvatno voltažno klempovani (voltage clamped) i usled neizvesnosti u pogledu stepena kuplovanja (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928), ćelije su kultivisane u gustini koja omogućava snimanje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa drugim ćelijama).
[0423] Struje celih ćelija su izmerene pojačivačima HEKA EPC-10 upotrebom softvera PatchMaster ili upotrebom QPatch platforme velike propusnosti (Sophion). Rastvor kupke za
1 1
sve eksperimente sadržao je (u mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl21,8 mM, MgCl21 mM, HEPES 10 mM, D-glukozu 10 mM, pH (NaOH) 7,4. U nekim slučajevima 0,005% kremofora je takođe dodato. Unutarćelijski (pipeta) rastvor sadržao je: KCl 130 mM, MgCl21 mM, Mg-ATP 5 mM, HEPES 10 mM, EGTA 5 mM, pH 7,2. Tokom eksperimenata, ćelije i rastvori su održavani na sobnoj temperaturi (19 °C - 30 °C). Za manualna peč-klemp snimanja, posude za ćelijsku kulturu su stavljane na držač posuda mikroskopa i neprekidno perfuzirane (1 ml/min) rastvorom kupke. Posle formiranja Gigaom zaptivača između peč elektroda i ćelije (opseg otpora pipete: 2,5 MΩ - 6,0 MΩ: opseg otpora zaptivke:> 1 GΩ) dolazi do rupture ćelijske membrane preko vrha pipete kako bi se obezbedio električni pristup unutrašnjosti ćelije (konfiguracija peča za celu ćeliju). Za eksperimente uz upotrebu QPatch sistema, ćelije su prenete kao suspenzija u QPatch sistem u rastvoru kupke i izvršena su automatizovana snimanja cele ćelije.
[0424] Ćelije su voltažno klempovane pri potencijalu držanja od -80 mV. Za analizu testnih artikala, GABA receptori su stimulisani sa 2 μM GABA posle sekvencijalne preinkubacije rastućim koncentracijama testnog artikla. Trajanje preinkubacije bilo je 30 s i trajanje stimulusa GABA bilo je 2 s. Testni artikli su rastvoreni u DMSO kako bi formirali štok rastvore (10mM). Testni artikli su razblaženi na 0,01, 0,1, 1 i 10 μM u rastvoru kupke. Sve koncentracije testnih artikala su testirane na svakoj ćeliji. Relativni procenat potencijacije definisan je kao pik amplituda u odgovoru na GABA EC20u prisustvu testnog artikla podeljena sa pik amplitudom u odgovoru na sam GABA EC20, pomnoženo sa 100.
Tabela 2. Elektrofiziološka procena primernih jedinjenja na GABAA-R.
1 2
Potencijacija GABA receptora
[0425] Tehnika voltažnog klempa sa dve elektrode (Two Electrode Voltage Clamp - TEVC) upotrebljena je za istraživanje efekata jedinjenja na koncentraciji od 10 μM na GABAAreceptore koji se sastoje od α1β2γ2ili α4β3δ subjedinica eksprimiranih u oocitama iz Xenopus laevis. GABA-evocirane struje su snimljene iz oocita koje su eksprimirale GABA receptore i istraženi su modulatorni efekti testnih predmeta na ove struje.
[0426] Jajnici su sakupljeni od ženki Xenopus laevis koje su duboko anestezirane hlađenjem na 4 °C i potapanjem u trikain metansulfonat (MS-222 u koncentraciji od 150 mg/l) u natrijum bikarbonatu (300 mg/l). Kad je anestezirana, životinja je dekapitovana i razorena joj je kičmena moždina poštujući pravila o pravima životinja ženevskog kantona. Mali komad jajnika je izolovan za trenutnu pripremu dok je preostali deo stavljen na 4 °C u sterilni Barth rastvor koji sadrži u mM NaCl 88, KCl 1, NaHCO32,4, HEPES 10, MgSO4.7H2O 0,82, Ca(NO3)2.4H2O 0,33, CaCl2.6H2O 0,41, pri pH 7,4, i suplementovan je sa 20 μg/ml kanamicina, 100 jedinica/ml penicilina i 100 μg/ml streptomicina. Sva snimanja su izvršena na 18 °C i ćelije su superfuzirane medijumom koji sadrži u mM: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl2.2H2O, .6H2O 1, pH 7,4.
[0427] Plazmidi koji sadrže RNK humanih GABRA1/GABRB2/GABRG2 i GABRA4/ GABRB3/GABRD gena injektirani su u oocite upotrebom zaštićenog automatizovanog
1
uređaja za injekcije (Hogg et al., J. Neurosci. Methods, (2008) 169: 65-75). Ovi geni kodiraju za α1β2γ2i α4β3δ GABAAsubjedinice, respektivno. Ekspresija receptora je procenjena upotrebom elektrofiziologije najmanje dva dana kasnije. Odnos RNK injekcije za α1β2γ2bio je 1:1:1 i za α4β3δ bio je 5:1:5. Elektrofiziološka snimanja su napravljena upotrebom automatizovanog postupka opremljenog standardnim TEVC i podaci su zabeleženi i analizirani upotrebom zaštićenog softvera za prikupljanje i analizu podataka koji radi pod Matlabom (Mathworks Inc.). Membranski potencijal oocita je održavan na -80mV tokom eksperimenata. Kako bi istražili efekte zaštićenih jedinjenja, struje su evocirane primenom 10μM (α1β2γ2) ili 3μM (α4β3δ) GABA tokom 30 s. Ove koncentracije su približne EC50koncentraciji GABA za svaki podtip receptora. Oocite su zatim ponovo izložene GABA tokom 30 s. 15 s posle početka primene GABA, testni artikal je istovremeno primenjen na koncentraciji od 10 μM tokom 15 s. Procenjena je potencijacija pika struje. Podaci su filtrirani na 10 Hz, zabeleženi na 100 Hz i analizirani upotrebom zaštićenog softvera za prikupljanje i analizu podataka koji radi pod Matlabom (Mathworks Inc.). Za statističku analizu vrednosti su izračunate bilo pomoću programa Excel (Microsoft) ili Matlab (Mathworks Inc.). Kako bi se dobile srednje vrednosti merenja sa standardnim devijacijama, svi eksperimenti su izvedeni upotrebljavajući najmanje tri ćelije.
[0428] GABA je pripremljen kao koncentrovani štok rastvor (10<-1>M) u vodi i zatim razblažen u medijumu za snimanje kako bi se dobila željena testna koncentracija. Jedinjenja su pripremljena kao štok rastvor (10<-2>M) u DMSO i zatim razblažena u medijumu za snimanje kako bi se dobila željena testna koncentracija. Rezidualni DMSO nije premašio koncentraciju od 1%, koncentraciju za koju je pokazano da nema efekta na funkciju oocita Xenopus.
Tabela 3. Elektrofiziološka procena primernih jedinjenja na GABAA-R.
1 4
1
1
1
1

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa CNS-om kod humanog subjekta kod koga postoji potreba za tim, koje sadrži (1) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili (2) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, gde:
    gde: A je izborno supstituisani heteroaril ili heterociklil koji sadrži azot; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; R2 je vodonik, C1-C6alkil,C1-C6haloalkil, ili C1-C6alkoksi; svako R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je formule (Ia):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je izborno supstituisani heteroaril ili heterociklil koji sadrži azot; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil ili heterociklil; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što A je a) monocikličan; b) monocikličan i veza preko azota; c) heteroaril; d) heteroaril koji sadrži do pet atoma azota; e) heteroaril izabran od benzotriazola, azabenzotriazola, diazabenzotriazola, benzopirazola, azabenzopirazola, ili diazabenzopirazola; f) 5-člani heteroaril ili heterociklil; g) 5-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži do četiri atoma azota; h) 5-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži 2, 3 ili 4 atoma azota; ili i) pirazol, triazol, ili tetrazol.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što jedinjenje je 1 formule (Ia-3):
    gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3; ili pri čemu je jedinjenje za upotrebu formule (Ia-4):
    gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; 1 1 svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što jedinjenje je formule (Ia-3), pri čemu je jedinjenje izabrano od:
    i 1 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je formule (Ib):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je izborno supstituisani heteroaril ili heterociklil koji sadrži azot; L je -C(R3)(R3)-, -O-, -S- ili -NR3-; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil ili heterociklil; R2 je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili C1-C6alkoksi; svaki R3 je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; R5 je otsutan ili vodonik; i predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu, gde kada je jedan od dvoguba veza, drugi je jednoguba veza; i kada je jedan od dvoguba veza, R5 je otsutan.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što jedinjenje je 1 formule (Ib-3)
    gde R4 je cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2, ili 3; ili pri čemu je jedinjenje za upotrebu formule (Ib-4)
    gde R4 is cijano, nitro, hidroksi, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); 1 4 svaki Ra je vodonik ili C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, ili Rb i Rc, zajedno sa atomom azota za koji vezani tako da formiraju prsten (npr., 3-7-člani prsten, npr., 5-7-člani prsten; prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, npr., atom azota, kiseonika ili sumpora); i n je 0, 1, 2 ili 3.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što A je a) monocikličan; b) bicikličan; c) vezan preko azota; d) 5-člani ili 6-člani heteroaril ili heterociklil i vezan je preko azota; e) 5-člani ili 6-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži do četiri atoma azota i vezan je preko azota; f) 5-člani ili 6-člani heteroaril ili heterociklil koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota i vezan je preko azota; g) heterociklil; h) heterociklil izabran od morfolina ili piperazina; i) heteroaril; j) heteroaril koji sadrži do pet atoma azota; k) heteroaril izabran od benzotriazola, azabenzotriazola, diazabenzotriazola, benzopirazola, azabenzopirazola, ili diazabenzopirazola; l) 5-člani heteroaril; m) 5-člani heteroaril koji sadrži do četiri atoma azota; n) 5-člani heteroaril koji sadrži 2, 3, ili 4 atoma azota; o) heteroaril izabran od pirazola, triazola ili tetrazola.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što R<1>je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil, ili heterociklil; ili gde R1 je metil, etil ili izopropil.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što R<2>je metil.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 7, naznačen time 1 što n je 0.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što n je 1 ili 2, i R<4>je cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -C(O)Ra, ili -S(O)0-2Ra; Br, Cl, ili F; -OCH3; metil; ili -S(O)2Ra.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što n je 0 ili 1; R<1>je vodonik ili C1-C6alkil; i R2 je metil; izborno, gde R1 je metil, etil, ili izopropil.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što jedinjenje je izabrano od:
    1
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    i 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je poremećaj povezan sa CNS-om – poremećaj spavanja, poremećaj raspoloženja, poremećaj spektra šizofrenije, konvulzivni poremećaj, poremećaj pamćenja i/ili kognicije, poremećaj kretanja, poremećaj ličnosti, poremećaj spektra autizma, bol, traumatska povreda mozga, vaskularna bolest, poremećaj zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalni sindrom ili tinitus.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što subjekat je subjekat sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što poremećaj CNS-a je poremećaj raspoloženja.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što poremećaj raspoloženja je depresija.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što depresija je postnatalna depresija.
  20. 20. Jedinjenje formule (Ib-1): 2
    ili jedinjenje formule (Ib-2):
    gde: A je izborno supstituisani heteroaril ili heterociklil koji sadrži azot; R1 je vodonik ili C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, karbociklil ili heterociklil; i R2 je vodonik, C1-C6alkil (npr., C1-C6haloalkil) ili C1-C6alkoksi. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 1
RS20210099A 2013-08-23 2014-08-22 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotreba RS61370B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361869446P 2013-08-23 2013-08-23
US201361869440P 2013-08-23 2013-08-23
US201462014018P 2014-06-18 2014-06-18
EP18199381.7A EP3488852B1 (en) 2013-08-23 2014-08-22 Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61370B1 true RS61370B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=52484216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210099A RS61370B1 (sr) 2013-08-23 2014-08-22 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotreba

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20160229887A1 (sr)
EP (3) EP3035940B1 (sr)
JP (3) JP6466942B2 (sr)
CN (2) CN105579043B (sr)
AU (3) AU2014308621C1 (sr)
BR (1) BR112016003862B1 (sr)
CA (2) CA3235088A1 (sr)
CY (1) CY1124112T1 (sr)
DK (1) DK3488852T3 (sr)
ES (2) ES2706180T3 (sr)
HU (1) HUE052308T2 (sr)
LT (1) LT3488852T (sr)
PL (1) PL3488852T3 (sr)
PT (2) PT3035940T (sr)
RS (1) RS61370B1 (sr)
RU (1) RU2696585C2 (sr)
SI (1) SI3488852T1 (sr)
SM (1) SMT202100048T1 (sr)
WO (1) WO2015027227A1 (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2738526T3 (es) 2011-10-14 2020-01-23 Sage Therapeutics Inc Compuestos 19-norpregnano 3,3-disustituidos, composiciones y usos de los mismos
IL275725B (en) 2012-08-21 2022-08-01 Sage Therapeutics Inc Treatment methods for epilepsy and status epilepticus
BR112015014397B1 (pt) 2012-12-18 2021-02-02 Washington University composto, composição farmacêutica e uso de um composto
HRP20190232T1 (hr) 2013-04-17 2019-03-22 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disupstituirani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu
HRP20200995T1 (hr) 2013-04-17 2020-11-27 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroaktivni steroidi za metode liječenja
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
SMT202100229T1 (it) 2013-07-19 2021-05-07 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi, composizioni e loro usi
SMT202100048T1 (it) 2013-08-23 2021-03-15 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi, composizioni e loro usi
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
JP6742308B2 (ja) 2014-10-16 2020-08-19 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法
AU2015331749A1 (en) 2014-10-16 2017-05-04 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
ES2793237T3 (es) 2014-11-27 2020-11-13 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC
SI3250210T1 (sl) 2015-01-26 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
US10329320B2 (en) 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
EP3362042A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
SG11201807785VA (en) 2016-03-08 2018-10-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
AU2017296295B2 (en) 2016-07-11 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
CN109689673B (zh) 2016-07-11 2023-03-14 萨奇治疗股份有限公司 C17、c20和c21取代的神经活性类固醇及其使用方法
CN115974954A (zh) 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
EP3720867A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated 21 -[4-cyano-pyrazol-1 -yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one derivatives for treating cns disorders
MA51315A (fr) * 2017-12-22 2020-10-28 Sage Therapeutics Inc Compositions et méthodes permettant de traiter des troubles du snc
CN114656514B (zh) 2018-02-11 2024-05-14 江苏豪森药业集团有限公司 一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
GB201903664D0 (en) * 2019-03-18 2019-05-01 Univ Edinburgh Small, orthogonal and tunable dyes and photosensitizers
CN114206900A (zh) 2019-05-31 2022-03-18 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇及其组合物
WO2021023213A1 (zh) 2019-08-07 2021-02-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
US20230346801A1 (en) 2020-03-25 2023-11-02 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856415A (en) 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
FR1380417A (fr) 1962-05-15 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US3169134A (en) 1963-03-21 1965-02-09 Searle & Co 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols
BE754111A (fr) 1969-07-29 1971-01-29 Upjohn Co Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation
GB1434919A (en) 1972-06-15 1976-05-12 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy androstanes
GB1380246A (en) 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof
US3943124A (en) 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1430942A (en) 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes
US3983111A (en) 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1436324A (en) 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
DK134348C (da) 1973-11-30 1977-03-21 Schering Ag Analogifremgangsmade til fremstilling af d-homo-20-ketopregnaner
US4071625A (en) * 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
DE2438020A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
IL48628A0 (en) 1974-12-23 1976-02-29 Schering Ag D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur
DE2526373C2 (de) 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-20-Ketosteroiden
GB1570394A (en) 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
US4192871A (en) 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
GB1581234A (en) 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
GB1581235A (en) 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5319115A (en) 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0603312A4 (en) 1991-09-13 1995-06-07 Cocensys Inc NEW GABA A RECEPTOR WITH STEROID BINDING POINTS.
DE4232681C2 (de) 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
AU698834B2 (en) 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
CZ300694A3 (en) 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
NZ282939A (en) 1994-02-14 1998-08-26 Cocensys Inc Androstanes and pregnanes for allosteric modulation of gaba receptors
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
AU3125695A (en) 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
WO1996016076A1 (en) 1994-11-23 1996-05-30 Cocensys, Inc. Androstane and pregnane series for allosteric modulation of gaba receptor
KR19990022323A (ko) 1995-06-06 1999-03-25 씨. 랜 낸시 안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US5935545A (en) 1997-07-11 1999-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride
CN1187367C (zh) 1999-04-29 2005-02-02 欧洲凯尔特股份有限公司 具有麻醉剂活性的3α－羟基－3β－甲氧基甲基－21－杂环取代的类固醇
US7018406B2 (en) 1999-11-17 2006-03-28 Corevalve Sa Prosthetic valve for transluminal delivery
EP1172371B1 (en) 2000-02-18 2005-06-08 Taiho Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of steroid derivatives
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
WO2002036605A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Washington University Estrone-derivatives having cytoprotective activity
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
EA011123B1 (ru) 2003-03-24 2008-12-30 Стерикс Лимитед Производные эстрогена в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы
US7781421B2 (en) 2003-05-29 2010-08-24 Washington University Neuroactive 13, 24-cyclo-18, 21-dinorcholanes and structurally related pentacyclic steriods
JP2007512344A (ja) 2003-11-24 2007-05-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド エストロゲン受容体調節剤
US20090118248A1 (en) * 2004-04-23 2009-05-07 Euro-Celtique S.A. 3-Alpha-hydroxy 21-n-heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
WO2006110172A2 (en) 2004-09-29 2006-10-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
PT2168585E (pt) 2005-06-09 2012-03-05 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de um esteróide neuroactivo e as suas utilizações
US20090203658A1 (en) 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
AU2008265898B2 (en) 2007-06-15 2013-11-28 Research Triangle Institute Androstane and pregnane steroids with potent allosteric GABA receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
US20090264443A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CZ2008434A3 (cs) 2008-07-10 2009-12-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití
WO2010054158A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
US20110152840A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
EP2598513A1 (en) 2010-07-30 2013-06-05 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
EP2667876A2 (en) 2010-12-15 2013-12-04 Harbor BioSciences, Inc. Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
CZ303443B6 (cs) 2011-02-15 2012-09-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující
US9457033B2 (en) 2011-02-15 2016-10-04 Socpra Sciences Et Genie, S.E.C. Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
EP2695948B1 (en) 2011-03-23 2016-12-28 Etsuro Ito Method and kit for super-high-sensitivity measurement of protein and nucleic acid, and novel enzyme substrate
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
US20150158903A1 (en) 2011-09-08 2015-06-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ES2738526T3 (es) * 2011-10-14 2020-01-23 Sage Therapeutics Inc Compuestos 19-norpregnano 3,3-disustituidos, composiciones y usos de los mismos
US20150175651A1 (en) * 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
SG10201607230SA (en) 2012-06-19 2016-10-28 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, Uses And Solid Forms Of Obeticholic Acid
US20140050789A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
WO2014058736A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
ES3056529T3 (en) 2012-11-09 2026-02-23 Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd Neuroactive steroids and their use to facilitate neuroprotection
BR112015014397B1 (pt) 2012-12-18 2021-02-02 Washington University composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8939545B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Eastman Kodak Company Inkjet printing with managed airflow for condensation control
CA2831054C (en) 2013-01-09 2016-08-30 Sapna Life Sciences Corp. Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury
WO2014108808A2 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Henry James Lorne Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration
GB201302368D0 (en) 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
US9512170B2 (en) * 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
HRP20200995T1 (hr) 2013-04-17 2020-11-27 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroaktivni steroidi za metode liječenja
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
HRP20190232T1 (hr) 2013-04-17 2019-03-22 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disupstituirani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
SMT202100229T1 (it) 2013-07-19 2021-05-07 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi, composizioni e loro usi
SMT202100048T1 (it) 2013-08-23 2021-03-15 Sage Therapeutics Inc Steroidi neuroattivi, composizioni e loro usi
HUE050028T2 (hu) 2014-05-29 2021-12-28 Sage Therapeutics Inc Neuroaktív szteroidok, készítmények és alkalmazásuk
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3188734A4 (en) 2014-09-02 2018-01-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
AU2015331749A1 (en) 2014-10-16 2017-05-04 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
JP6742308B2 (ja) 2014-10-16 2020-08-19 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法
ES2793237T3 (es) * 2014-11-27 2020-11-13 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC
SI3250210T1 (sl) 2015-01-26 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
CN105985396A (zh) 2015-02-16 2016-10-05 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物
US10329320B2 (en) 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
UY36741A (es) 2015-06-21 2016-12-30 Prevacus Inc Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales
CN108350021A (zh) 2015-09-08 2018-07-31 视点医疗公司 用于治疗眼科疾病的化合物和制剂
EP3362042A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
US20200306262A1 (en) 2015-11-20 2020-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Compounds and methods of their use
SG11201807785VA (en) 2016-03-08 2018-10-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
AU2017296295B2 (en) 2016-07-11 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
CN109689673B (zh) 2016-07-11 2023-03-14 萨奇治疗股份有限公司 C17、c20和c21取代的神经活性类固醇及其使用方法
CN115974954A (zh) 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN108727453A (zh) 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 新型pd-1抑制剂及其应用
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
KR102680786B1 (ko) 2017-08-31 2024-07-02 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Cns 병태의 치료
AU2018327357B2 (en) 2017-09-07 2024-08-22 Sage Therapeutics, LLC Neuroactive steroids and their methods of use
SG10202110563YA (en) 2017-11-10 2021-11-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
CN112823164A (zh) 2018-05-04 2021-05-18 阿克罗斯制药公司 神经甾体衍生物和其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP6826615B2 (ja) 2021-02-03
ES2706180T3 (es) 2019-03-27
JP2016531134A (ja) 2016-10-06
PT3488852T (pt) 2021-02-03
EP3831387A1 (en) 2021-06-09
HUE052308T2 (hu) 2021-04-28
BR112016003862B1 (pt) 2022-09-06
RU2696585C2 (ru) 2019-08-05
EP3488852A1 (en) 2019-05-29
US11498940B2 (en) 2022-11-15
LT3488852T (lt) 2021-02-25
RU2016110418A3 (sr) 2018-05-03
CA2921512C (en) 2024-05-28
CA2921512A1 (en) 2015-02-26
AU2014308621C1 (en) 2022-01-06
CN113750107A (zh) 2021-12-07
US20230279044A1 (en) 2023-09-07
US20240239836A9 (en) 2024-07-18
AU2020201948B2 (en) 2021-09-30
RU2016110418A (ru) 2017-09-26
EP3035940A1 (en) 2016-06-29
CN105579043A (zh) 2016-05-11
CA3235088A1 (en) 2015-02-26
EP3488852B1 (en) 2020-10-28
CN113750107B (zh) 2025-02-11
AU2014308621B2 (en) 2019-12-19
EP3035940A4 (en) 2017-04-19
US20210061848A1 (en) 2021-03-04
AU2014308621A1 (en) 2016-03-10
CY1124112T1 (el) 2022-05-27
SI3488852T1 (sl) 2021-07-30
PL3488852T3 (pl) 2021-06-28
AU2020201948A1 (en) 2020-04-02
JP2021038248A (ja) 2021-03-11
DK3488852T3 (da) 2021-02-01
US12071453B2 (en) 2024-08-27
WO2015027227A1 (en) 2015-02-26
US20160229887A1 (en) 2016-08-11
JP6466942B2 (ja) 2019-02-06
ES2848823T3 (es) 2021-08-12
JP7269911B2 (ja) 2023-05-09
HK1225977B (en) 2017-09-22
JP2019070017A (ja) 2019-05-09
EP3035940B1 (en) 2018-10-17
CN105579043B (zh) 2021-09-14
BR112016003862A2 (sr) 2017-08-01
AU2021290382A1 (en) 2022-02-03
EP3831387B1 (en) 2026-01-14
PT3035940T (pt) 2019-01-28
AU2021290382B2 (en) 2024-02-22
SMT202100048T1 (it) 2021-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021290382B2 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
KR102612943B1 (ko) Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
RS60642B1 (sr) Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a
RS60343B1 (sr) Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a
HK40052312A (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK40009488B (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK40009488A (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK40053469B (en) A compound, compositions thereof and this compound for use in methods of treating cns disorders
HK1225977A1 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof