ES2848823T3

ES2848823T3 - Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos

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Publication number: ES2848823T3
Application number: ES18199381T
Authority: ES
Inventors: Botella Gabriel Martinez; Boyd Harrison; Albert Robichaud; Francesco Salituro; Robert Herr; Robert Kargbo
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Current assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2013-08-23
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2021-08-12
Anticipated expiration: 2034-08-22
Also published as: JP6826615B2; ES2706180T3; JP2016531134A; PT3488852T; EP3831387A1; HUE052308T2; BR112016003862B1; RU2696585C2; EP3488852A1; US11498940B2; LT3488852T; RU2016110418A3; CA2921512C; CA2921512A1; AU2014308621C1; CN113750107A; US20230279044A1; US20240239836A9; AU2020201948B2; RS61370B1

Abstract

Compuesto para la utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto humano que lo necesita, que comprende (1) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que: **(Ver fórmula)** en el que: A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente, L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-, R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, carbociclilo o heterociclilo, R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6, R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y ----- representa un enlace sencillo o doble, en el que: en el caso de que uno de ----- sea un doble enlace, el otro de ----- es un enlace sencillo, y en el caso de que uno de ----- sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

Description

DESCRIPCIÓN

Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad bajo la norma 35 U.S.C., artículo n° 119(e) de las solicitudes de patente provisional US, U.S.S.N. 61/869.440, presentada el 23 de agosto de 2013; U.S.S.N. 61/869.446, presentada el 23 de agosto de 2013, y U.S.S.N. 62/014.018, presentada el 8 de junio de 2014.

Antecedentes de la invención

La excitabilidad cerebral se define como el nivel de alerta de un animal; un espectro entre el coma y las convulsiones, y está regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsable de la regulación de la conductancia de los iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal posee un potencial (o voltaje de membrana) de aproximadamente -70 mV; el interior de la célula es negativo con respecto al exterior de la célula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio de iones (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) a través de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en vesículas presinápticas y son liberados bajo la influencia de potenciales de acción neuronales. Al liberarse a la hendidura sináptica, un transmisor químico de excitación, tal como la acetilcolina, causará una despolarización de la membrana, p.ej., un cambio de potencial de -70 mV a -50 mV. Dicho efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que resultan estimulados por la acetilcolina, incrementando la permeabilidad membranal a los iones de Na+. El potencial membranal reducido estimula la excitabilidad neuronal en forma de un potencial de acción postsináptico.

En el caso del complejo de receptores GABA (GRC, por sus siglas en inglés), el efecto sobre la excitabilidad cerebral está mediado por Ga Ba , un neurotransmisor. GABA presenta una profunda influencia sobre la excitabilidad cerebral global, ya que hasta 40% de las neuronas en el cerebro utilizan GABA como neurotransmisor. GABA regula la excitabilidad de las neuronas individuales mediante la regulación de la conductancia de iones cloro a través de la membrana neuronal. GABA interactúa con su sitio de reconocimiento sobre el GRC, facilitando el flujo de iones cloro bajando el gradiente electroquímico del GRC hacia el interior de la célula. Un incremento intracelular de los niveles de dicho anión causa hiperpolarización del potencial transmembrana, provocando que la neurona sea menos susceptible a inputs de excitación, es decir, una excitabilidad neuronal reducida. En otras palabras, a mayor concentración de iones cloro en la neurona, menor es la excitabilidad cerebral y el nivel de excitación.

Está bien documentado que el GRC es responsable de mediar en la ansiedad, la actividad convulsiva y la sedación. De esta manera, GABA y fármacos que actúan como GABA o facilitan los efectos de GABA (p.ej., los terapéuticamente útiles barbitúricos y benzodiacepinas (BZ), tales como Valium®) producen sus efectos terapéuticamente útiles mediante la interacción con sitios reguladores específicos en el g Rc . Los datos acumulados ahora indican que, además del sitio de unión a benzodiacepina y barbitúrico, el GRC contiene un sitio diferenciado para los esteroides neuroactivos. Ver, p.ej., Lan N.C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356, 1991.

Los esteroides neuroactivos pueden producirse endógenamente. Los esteroides neuroactivos endógenos más potentes son los metabolitos pregnán-20-ona 3a-hidroxi-5-reducea y pregnán-20-ona 3a-21-dihidroxi-5-reducida, metabolitos de los esteroides hormonales progesterona y desoxicorticoesterona, respectivamente. La capacidad de dichos metabolitos esteroides de alterar la excitabilidad cerebral fue identificada en 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007, 1986; Harrison, N. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353, 1987).

Se ha demostrado que la hormona ovárica progesterona y sus metabolitos presentan efectos profundos sobre la excitabilidad cerebral (Backstrom T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24, 1985; Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814, 1983; Gyermek et al., J. Med. Chem. 11: 117, 1968; Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227, 1987). Los niveles de progesterona y sus metabolitos varían con las etapas del ciclo menstrual. Está bien documentado que los niveles de progesterona y sus metabolitos se reducen antes de la aparición de la menstruación. La recurrencia mensual de determinados síntomas físicos antes del inicio de la menstruación también ha sido bien documentada. Entre estos síntomas, que se han asociado al síndrome premenstrual (SPM), se incluyen estrés, ansiedad y cefaleas migrañosas (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago, 1984). Los sujetos con SPM presentan una recurrencia mensual de síntomas que están presentes premenstrualmente y ausentes después de la menstruación.

De una manera similar, también se ha correlacionado temporalmente una reducción de la progesterona con un incremento de la frecuencia convulsiva en mujeres epilépticas, es decir, epilepsia catamenial (Laidlaw J., Lancet, 1235 1237, 1956). Se ha observado una correlación más directa con una reducción de los metabolitos de la progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51, 1986). Además, en sujetos con epilepsia menor generalizada primaria, la incidencia temporal de convulsiones se ha correlacionado con la incidencia de los síntomas del síndrome premenstrual (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20, 1983). Se ha encontrado que el esteroide desoxicorticosterona resulta eficaz en el tratamiento de sujetos con brotes epilépticos correlacionados con sus ciclos menstruales (Aird R.B. y Gordan G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719, 1951).

Un síndrome también relacionado con niveles bajos de progesterona es la depresión postnatal (DPN). Inmediatamente después del nacimiento, los niveles de progesterona se reducen drásticamente, conduciendo a la aparición de DPN. Los síntomas de DPN van desde depresión leve a psicosis que requiere hospitalización. La DPN también se asocia a ansiedad severa e irritabilidad. La depresión asociada a DPN no es susceptible de tratamiento con antidepresivos clásicos, y las mujeres que experimentan DPN muestran una incidencia incrementada de SPM (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago, 1984).

En conjunto, dichas observaciones implican que la progesterona y la desoxicorticosterona, y más específicamente sus metabolitos, presentan un papel crucial en la regulación homeostática de la excitabilidad cerebral, que se manifiesta como un incremento de la actividad convulsiva o de los síntomas asociados a la epilepsia catamenial, SPM y DPN. La correlación entre los niveles reducidos de progesterona y los síntomas asociados a SPM, DNP y epilepsia catamenial (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20, 1983); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago, 1984) ha impulsado la utilización de progesterona en su tratamiento (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy", en: Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York, 1984, páginas 279 a 282, y Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2a edición, Chicago Yearbook, Chicago, 1984). Sin embargo, la progesterona no resulta consistentemente eficaz en el tratamiento de los síndromes anteriormente mencionados. Por ejemplo, no existe ninguna relación dosis-respuesta para la progesterona en el tratamiento del SPM (Maddocks et al., Obstet. Gynecol. 154:573-581, 1986; Dennerstein et al., Brit. Med. J. 290:16-17, 1986).

Se requieren nuevos y mejorados esteroides neuroactivos que actúan como agentes moduladores de la excitabilidad cerebral, así como agentes para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente memoria presentan este objetivo.

Descripción resumida de la invención

En la presente memoria se proporcionan esteroides neuroactivos sustituidos en C21, diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. En determinadas realizaciones, se contempla que dichos compuestos resulten útiles como agentes terapéuticos para la inducción de anestesia y/o sedación en un sujeto. En algunas realizaciones, se contempla que dichos compuestos resultan útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC (p.ej., el trastorno del sueño, un trastorno del humor, un trastorno del espectro esquizofrénico, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno de abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o tinnitus) en un sujeto que lo necesita (p.ej., un sujeto con síndrome de Rett, síndrome del X frágil o síndrome de Angelman).

En un aspecto, se proporciona un compuesto para la utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto humano que lo necesita, que comprende (1) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que:

en el que:

A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente,

L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-,

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo,

R2 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶o alcoxi C¹-C⁶,

cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y

------representa un enlace sencillo o doble, en el que:

en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, el otro d e -------es un enlace sencillo, y

en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

Los esteroides de fórmula (I), subgéneros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se denominan colectivamente en la presente memoria "compuestos de la presente invención".

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad profilácticamente eficaz.

Los compuestos de la presente invención tal como se indica en la presente memoria, actúan, en determinadas realizaciones, como moduladores de GABA, p.ej., afectando al receptor GABA^ade una manera positiva o negativa. Como moduladores de la excitabilidad del sistema nervioso central (SNC), mediados por su capacidad de modular el receptor GABA^a, se espera que dichos compuestos presenten actividad en el SNC.

En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC se selecciona del grupo que consiste en un trastorno del sueño, un trastorno del humor, un trastorno del espectro esquizofrénico, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno de abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, y tinnitus. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral, subcutánea, intravenosa o intramuscular. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra crónicamente. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra continuamente, p.ej., mediante infusión intravenosa continua.

Otros objetivos y ventajas se pondrán de manifiesto al experto en la materia a partir de una consideración de la Descripción detallada, Ejemplos y Reivindicaciones, posteriormente.

Definiciones

Definiciones químicas

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen en mayor detalle posteriormente. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., tapa interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente tal como se indica en dicha obra. Además, se describen principios generales de química orgánica, así como fracciones funcionales y reactividad específicas, en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Los compuestos indicados en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos, y de esta manera, pueden existir en diversas formas isoméricas, p.ej., enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos indicados en la presente memoria pueden encontrarse en forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico, o puede encontrarse en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse a partir de mezclas mediante métodos conocidos por el experto en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse isómeros preferentes mediante síntesis asimétricas. Ver, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725, 1977; Eliel, Stereochemistry of Carbon compuestos (McGraw-Hill, NY, 1962), y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). La invención comprende adicionalmente compuestos indicados en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.

Tal como se utiliza en la presente memoria, un compuesto enantiomérico puro se encuentra sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto se encuentra sustancialmente libre de la forma "R" del compuesto y, de esta manera, se encuentra en exceso enantiomérico de la forma "R". La expresión "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" denota que el compuesto comprende más de 75% en peso, más de 80% en peso, más de 85% en peso, más de 90% en peso, más de 91% en peso, más de 92% en peso, más de 93% en peso, más de 94% en peso, más de 95% en peso, más de 96% en peso, más de 97% en peso, más de 98% en peso, más de 98,5% en peso, más de 99% en peso, más de 99,2% en peso, más de 99,5% en peso, más de 99,6% en peso, más de 99,7% en peso, más de 99,8% en peso o más de 99,9% en peso del enantiómero. En determinadas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.

En las composiciones proporcionadas en la presente memoria, puede encontrarse presente un compuesto enantioméricamente puro con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 90% de excipiente y aproximadamente 10% de compuesto R enantioméricamente puro. En determinadas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 95% en peso de compuesto R y como máximo aproximadamente 5% en peso de compuesto S, en peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 90% de excipiente y aproximadamente 10% de compuesto S enantioméricamente puro. En determinadas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 95% en peso de compuesto S y como máximo aproximadamente 5% en peso de compuesto R, en peso total del compuesto. En determinadas realizaciones, el ingrediente activo puede formularse con poco o nada de excipiente o portador.

El compuesto indicado en la presente memoria puede comprender además una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O, y similares.

Los artículos "un" y "una" pueden utilizarse en la presente memoria para referirse a uno o a más de uno (es decir, a por lo menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A título de ejemplo, "un análogo" se refiere a un análogo o a más de un análogo.

En el caso de que se liste un intervalo de valores, pretende comprender cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C W pretende comprender alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C6, C^1-6, C^1-5, C^1-4, C^1-3, C^1-2, C^2-6, C^2-5, C²-4, C^2-3, C^3-6, C^3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C^5-6.

Los términos siguientes pretenden presentar los significados presentados a continuación y resultan útiles praa comprender la descripción y alcance deseado de la presente invención.

El término "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C^1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C^1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C¹-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^1-6", también denominado en la presente memoria "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C^1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C^1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C^1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C^1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 átomo de carbono ("alquilo C¹"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C²-6"). Entre los ejemplos de grupos alquilo C^1-6se incluyen metilo (C¹), etilo (C²), n-propilo (C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), isobutilo (C⁴), n-pentilo (C⁵), 3-pentanilo (C⁵), amilo (C⁵), neopentilo (C⁵), 3-metil-2-butanilo (C⁵), amilo terciario (C⁵) y n-hexilo (C6). Entre los ejemplos adicionales de grupos alquilo se incluyen nheptilo (C⁷), n-octilo (C8) y similares. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no se sustituye (un "alquilo no sustituido") o se sustituye (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes, p.ej., con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C^1-10no sustituido (p.ej., -CH³). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C^1-10sustituido. Entre las abreviaturas de alquilo comunes se incluyen Me (-CH³), Et (-CH²CH³), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH²CH²CH³), n-Bu (-CH²CH²CH²CH³), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).

El término "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y ningún triple enlace ("alquenilo C^2-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 átomos de carbono ("alquenilo C²"). El doble enlace o los dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-butenilo) o terminales (tales como en 1 -butenilo). Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-4se incluyen etenilo (C²), 1-propenilo (C³), 2-propenilo (C³), 1 -butenilo (C⁴), 2-butenilo (C⁴), butadienilo (C⁴) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-6se incluyen los grupos alquenilo C^2-4anteriormente indicados, así como pentenilo (C⁵), pentadienilo (C⁵), hexenilo (C6) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquenilo se incluyen heptenilo (C⁷), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no se sustituye (un "alquilo no sustituido") o se sustituye (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes, p.ej., con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C^2-10no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C²-¹⁰sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono, uno o más triples enlaces carbono-carbono, y opcionalmente uno o más dobles enlaces ("alquinilo C^2-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 átomos de carbono ("alquinilo C²"). El triple enlace o los triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tales como en 1 -butinilo). Entre los ejemplos de grupos alquinilo C^2-4se incluyen, aunque sin limitación, etinilo (C²), 1 -propinilo (C³), 2-propinilo (C³), 1 -butinilo (C⁴), 2-butinilo (C⁴) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C²-6 se incluyen los grupos alquinilo C^2-4anteriormente indicados, así como pentinilo (C⁵), hexinilo (C6) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquinilo se incluyen heptinilo (C⁷), octinilo (C8) y similares. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, es decir, no se sustituye (un "alquinilo no sustituido") o se sustituye (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes, p.ej., con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C^2-10no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C^2-10sustituido.

El término "arilo" se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p.ej., bicíclico o tricíclico) (p.ej., que presenta 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que presenta 6 a 14 átomos anulares de carbono y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático ("arilo C^6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta seis átomos de carbono anular ("arilo C6", p.ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta diez átomos de carbono anular ("arilo C¹⁰", p.ej., naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta catorce átomos de carbono anular ("arilo C¹⁴", p.ej., antracilo). El término "arilo" incluye, además, sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en el que el radical o punto de unión se encuentra en el anillo arilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillos arilo. Entre los grupos arilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo arilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "arilo no sustituido") o se sustituye (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C^6-14no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C^6-14sustituido.

En determinadas realizaciones, se sustituye un grupo arilo con uno o más grupos seleccionados de entre halo, alquilo C¹-C⁸, haloalquilo C¹-C⁸, ciano, hidroxi, alcoxi C¹-C⁸y amino.

Entre los ejemplos de arilos sustituidos representativos se incluyen los siguientes:

en los que uno de entre R56 y R57 puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R56 y R57 se selecciona, cada uno independientemente, de entre alquilo C¹-C⁸, haloalquilo C¹-C⁸, heterociclilo de 4 a 10 elementos, alcanoilo, alcoxi C¹-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO²R59, COO-alquilo, COO-arilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO²NR58R59, S-alquilo, SO-alquilo, SO²-alquilo, S-arilo, SO-arilo, SO²-arilo o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene no o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O, o S. R60 y R61 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, haloalquilo C¹-C⁴, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, arilo C⁶-C¹⁰sustituido, heteroarilo de 5 a 10 elementos o heteroarilo de 5 a 10 elementos sustituido.

Entre otros grupos arilo representativos que presentan un grupo heterociclilo fusionado se incluyen los siguientes:

en los que cada W se selecciona de entre C(R66)², NR66, O y S; y cada Y se selecciona de entre carbonilo, NR66, O y S; y R66 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, y heteroarilo de 5 a 10 elementos.

Los términos "halo" o "halógeno", independientemente o como parte de otro sustituyente, se refieren, a menos que se indique lo contrario, a un átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). El término "haluro" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En determinadas realizaciones, el grupo halo es flúor o cloro.

El término "haloalquilo" y "haloalcoxi" puede incluir estructuras de alquilo y alcoxi que se sustituyen con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 elementos (p.ej., que presenta 6 o 10 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permite la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema de anillos heteroarilo. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de elementos anulares designa el número de elementos anulares en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). En grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p.ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede encontrarse en cualquier anillo, es decir, el anillo portador de un heteroátomo (p.ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p.ej., 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 8 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 6 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 6 elementos"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 2 heteroátomos anulares seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 elementos presenta 1 heteroátomo anular seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "heteroarilo no sustituido") o se sustituye (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 elementos sustituido.

Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, tetrazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitación, piridinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los grupos heteroarilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Entre los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Entre los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

Entre los ejemplos de heteroarilos representativos se incluyen las fórmulas siguientes:

en los que cada Y se selecciona de entre N, NR65, O y S; y R65 es, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, y heteroarilo de 5 a 10 elementos.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 10 átomos de carbono anular ("carbociclilo C^3-10") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático.

En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a S átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 5 a 10 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^5-10"). Entre los grupos carbociclilo C^3-6ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo (C³), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵), ciclopentenilo (C⁵), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Entre los grupos carbociclilo C^3-8ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C^3-6anteriormente indicados, así como cicloheptilo (C⁷), cicloheptenilo (C⁷), cicloheptadienilo

(C⁷), cicloheptatrienilo (C⁷), ciclooctilo (Cs), ciclooctenilo (Cs), biciclo[2.2.1]heptanilo (C⁷), biciclo[2.2.2]octanilo (Cs) y similares. Entre los grupos carbociclilo C^3-10ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo

C^3-8anteriormente indicados, así como ciclononilo (C⁹), ciclononenilo (C⁹), ciclodecilo (C¹⁰), ciclodecenilo (C¹⁰), octahidro-1H-indenilo (C⁹), decahidronaftalenilo (C¹⁰), espiro[4.5]decanilo (C¹⁰) y similares. Tal como ilustran los ejemplos anteriormente proporcionados, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o es un sistema de anillos fusionado, puenteado o espiro-fusionado, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede ser saturado o puede ser parcialmente insaturado. El término "carbociclilo" incluye además sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillos carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "carbociclillo no sustituido") o se sustituye (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C^3-10no sustituido.

En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C^3-10sustituido.

En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico anulares de carbono ("cicloalquilo C^3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloal anulares de carbono ("cicloal uilo C^3-8"). En algunas realizaciones, presenta 3 anulares de carbono

algunas realizaciones, presenta 5 anulares de carbono ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, nta 5 a 10 áto anulares de carbono ("cicloalquilo C^5-10"). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C^5-6ciclohexilo (C⁵). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-6se incluyen los grupos indicados, así como ciclopropilo (C³) y ciclobutilo (C⁴). Entre los ejemplos de grupos ci

grupos cicloalquilo C^3-6anteriormente indicados, así como cicloheptilo (C⁷) y ciclooctilo (Cs). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo se encuentra independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o se encuentra sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C^3-10no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C^3-10sustituido.

El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 10 elementos que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3 a 10 elementos").

En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permite la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, puenteados o espiro-fusionados, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") y ser saturado o puede ser parcialmente insaturado. Entre los sistemas bicíclicos de anillos heterociclilo pueden incluirse uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterociclilo" incluye además sistemas anulares en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con

s

uno o más grupos carbociclilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas anulares en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema anular heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "heterociclilo no sustituido") o se sustituye (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 8 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 6 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 6 elementos"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 2 heteroátomos anulares seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterociclilo de 5 a 6 elementos presenta un heteroátomo anular seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Entre los grupos heterociclilo de 3 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aziridinilo, oxiranilo y tiorenilo. Entre los grupos heterociclilo de 4 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidín-2-ona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, triazinanilo. Entre los grupos heterociclilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Entre los grupos heterociclilo de 8 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares fusionados con un anillo arilo C6 (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares fusionados con un anillo arilo (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

Se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo en los ejemplos ilustrativos siguientes:

en los que cada W se selecciona de entre C(R67)², NR67, O y S; y cada Y se selecciona de entre NR67, O y S; y R67 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, y heteroarilo de 5 a 10 elementos. Dichos anillos heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (p.ej., amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)² alquilo y -S(O)²-arilo. Entre los grupos sustituyentes se incluyen carbonilo o tiocarbonilo, que proporcionan, por ejemplo, derivados de lactamo y urea.

El término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria. El término "alcanoilo" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo diferente de hidrógeno. Entre los grupos acilo representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH²Ph), --C(O)-C¹-Cs alquilo, -C(O)-(CH²)t(arilo C⁶-C¹⁰), -C(O)-(CH²)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -C(O)-(CH²)t(cicloalquilo C³-C¹⁰), y -C(O)-(CH²)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi.

El término "acilamino" se refiere a un radical -NR22C(O)R23, en el que cada caso de R22 y R23 es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria, o R22 es un grupo protector de amino. Entre los grupos "acilamino" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Son grupos "acilamino" ejemplares particulares, -NR24C(O)-alquilo C¹-C⁸, -NR24C(O)-(CH²)t(arilo C⁶-C¹⁰), - NR24C(O)-(CH²)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -NR24C(O)-(CH²)t(cicloalquilo C³-C¹⁰), y - NR24C(O)-(CH²)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que 't' es un número entero entre 0 y 4, y cada R24 representa independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C⁸. En determinadas realizaciones, R25 es H, alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales es alquilo C¹-C⁴sustituido o no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido, o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi; y R26 es H, alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, arilalquil heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido, o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi, con la condición de que por lo menos uno de entre R25 y R26 es diferente de H.

El término "aciloxi" se refiere a un radical -OC(O)R27, en el que R27 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo y bencilcarbonilo. En determinadas realizaciones, R28 es alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C ¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi.

El término "alcoxi" se refiere a un radical -OR29, en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Son grupos alcoxi particulares, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Son grupos alcoxi particulares, alcoxi inferior, es decir, de entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales presentan entre 1 y 4 átomos de carbono.

En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que presenta 1 o más sustituyentes, por ejemplo entre 1 y 5 sustituyentes, y particularmente entre 1 y 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C⁶-C¹⁰, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 elementos, hidroxi, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)²- y aril-S(O)²-. Entre los grupos de "alcoxi sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -O-(CH²)t(arilo C⁶-C¹⁰), -O-(CH²)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -O-(CH²)t(cicloalquilo C³-C¹⁰) y -O-(CH²)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4 y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes, puede estar ellos mismos sustituidos con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi. Son grupos de 'alcoxi sustituido' ejemplares particulares, -OCF³, -OCH²CF³, -OCH²Ph, -OCH²-ciclopropilo, -OCH²CH²OH y - OCH²CH²NMe².

El término "amino" se refiere al radical -NH².

La expresión "amino sustituido" se refiere a un grupo amino de fórmula -N(R38)²en la que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en el que por lo menos un R38 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C³-C⁸, alquinilo C³-C⁸, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclilo de 4 a 10 elementos, o cicloalquilo C³-C¹⁰; o alquilo C¹-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C³-C⁸, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C³-C⁸, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH²)t(arilo C⁶-C¹⁰), -(CH²)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -(CH²)t(cicloalquilo C³-C¹⁰), o -(CH²)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en el que 't' es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales se sustituye con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi, o ambos grupos R38 se unen formando un grupo alquileno.

Entre los grupos de "amino sustituido" ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -NR39-C¹-C⁸alkyl, -NR39-(CH²)t(arilo C⁶-C¹⁰), -NR39-(CH²)t(heteroarilo de 5 a 10 elementos), -NR39-(CH²)t(cicloalquilo C³-C¹⁰), y -NR39-(CH²)t(heterociclilo de 4 a 10 elementos), en los que 't' es un número entero entre 0 y 4, por ejemplo 1 o 2; cada R39 representa independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C⁸; y cualesquiera grupos alquilo presentes pueden ellos mismos sustituirse con halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi, y cualesquiera grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden ellos ismos sustituirse con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido tal como se definen posteriormente. Amino sustituido comprende tanto los grupos de amino monosustituido como de amino disustituido.

El término "azido" se refiere al radical -N³.

El término "carbamoilo" o "amido" se refiere al radical -C(O)NH².

La expresión "carbamoilo sustituido" o "amido sustituido" se refiere al radical -C(O)N(R62)², en la que cada R62 es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector de amino, en el que por lo menos un R62 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, R62 se selecciona de entre H, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o alquilo C¹-C⁸sustituido con halo o hidroxi, o cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4 a 10 elementos, arilo C⁶-C¹⁰, o heteroarilo de 5 a 10 elementos, cada uno de los cuales se sustituye con alquilo C¹-C⁴no sustituido, halo, alcoxi C¹-C⁴no sustituido, haloalquilo C¹-C⁴no sustituido, hidroxialquilo C¹-C⁴no sustituido o haloalcoxi C¹-C⁴no sustituido o hidroxi, con la condición de que por lo menos un R62 sea diferente de H.

El término "carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.

El término "ciano" se refiere al radical -CN.

El término "hidroxi" refiere al radical -OH.

El término "nitro" se refiere al radical -NO².

El término "etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. El término "etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido. El término "etinilo" se refiere a -(C=C)-.

El grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, aunque sin limitación, morfolina, piperidina (p.ej., 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (p.ej., 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil-piperazinas, tales como N-metilpiperazina. Entre los ejemplos particulares se incluyen azetidina, piperidona y piperazona.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en la presente memoria, se sustituyen opcionalmente (p.ej., un grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", o arilo "sustituido" o "no sustituido" o "heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", sea precedido del término "opcionalmente" o no, se refiere a que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo (p.ej., un átomo de carbono o nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, p.ej., un sustituyente que con la sustitución resulta en un compuesto estable, p.ej., un compuesto que no experimenta transformación espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" presenta un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y en el caso de que se sustituya más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla que incluya la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, incluyendo cualquiera de los sustituyentes indicados en la presente memoria que resulta en la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de dichas combinaciones a fin de llegar a un compuesto estable. Para los fines de la presente exposición, heteroátomos tales como el nitrógeno pueden presentar sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado tal como se indica en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.

Entre los sustituyentes del átomo de carbono ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)², -N(Rbb)², -N(RbV X -, -N(ORcc)Rbb, - SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO²H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO²Raa, -OC(=O)Raa, -OCO²Raa, -C(=O)N(Rbb)², -OC(=O)N(Rbb)², -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2,-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2,-NRbbP(=O)(NRbb)², -P(Rcc)², -P(Rcc)3, -OP(Rcc)², -OP(Rcc)3, -B(Raa)², -B(ORcc)², -BRaa(ORcc), alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14, y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;

cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de entre alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rbb se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)², -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)², -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)²Raa, -P(=O)(Raa)², -P(=O)2N(Rcc)², -P(=O)(NRcc)², alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de entre halógeno, -CN, -NO², -N3, -SO²H, - SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)a+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(=O)Ree, -CO²H, -CO²Ree, -OC(=O)Ree, -OCO²Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, - SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)a, -OSi(Ree)a, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)²Ree, -P(=O)(Ree)², -OP(=O)(Ree)², - OP(=O)(ORee)², alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C²-6, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rgg,

cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de entre alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, arilo C^6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rgg,

cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C^6-10y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y

cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -O-alquilo C^1-6, -ON(alquilo C^1-6)², -N(alquilo C^1-6)², -N(alquilo C^^+X-, -NH(alquilo C^1-6)²+X-, - NH²(alquilo C^1-6) X -NH3+X-, -N(O-alquil C¹-6)(alquilo C^1-6), -N(OH)(alquilo C^1-6), -NH(OH), - SH, -S-alquilo C^1-6, -SS(alquilo C^1-6), -C(=O)(alquilo C^1-6), -CO²H, -CO²(alquilo C^1-6), -OC(=O)(alquilo C^1-6), -OCO²(alquilo C^1-6), -C(=O)NH², -C(=O)N(alquilo C^1-6)², -OC(=O)NH(alquilo C^1-6), - NHC(=O)(alquilo C^1-6), -N(alquil C^1-6)C(=O)(alquilo C^1-6), -NHCO²(alquilo C^1-6), -NHC(=O)N(alquilo C¹-e)², -NHC(=O)NH(alquilo C^1-6), -NHC(=O)NH², -C(=NH)O(alquilo C^1-6),-OC(=NH)(alquilo C^1-6), -OC(=NH)O-alquilo C^1-6, -C(=NH)N(alquilo C^1-6)², -C(=NH)NH(alquilo C^1-6), -C(=NH)NH², -OC(=NH)N(alquilo C^1-6)², -OC(NH)NH(alquilo C^1-6), -OC(NH)NH², -NHC(NH)N(alquilo C^1-6)², - NHC(=NH)NH², -NHSO²(alquilo C^1-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²NH²,-SO²-alquilo C^1-6, -SO²O-alquilo C^1-6, -OSO²-alquilo C^1-6, -SO-alquilo C^1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 -C(=S)N(alquilo C^1-6)², C(=S)NH(alquilo C^1-6), C(=S)NH², -C(=O)S(alquilo C^1-6), - C(=S)S-alquilo C^1-6, -SC(=S)S-alquilo C^1-6, -P(=O)²(alquilo C^1-6), -P(=O)(alquilo C^1-6)², -OP(=O)(alquilo C^1-6)², -OP(=O)(O-alquilo C^1-6)², alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C3-10, arilo C^6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que X' es un contraión.

Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo de carga negativa asociado a un grupo de amino cuaternario catiónico a fin de mantener la neutralidad electrónica. Entre los contraiones ejemplares se incluyen iones haluro

(p.ej., F-, Cl-, Br-, I-), NO³-, C O ⁴-, OH-, H²PO⁴-, HSO⁴-, iones sulfonato (p.ej., metansulfonato, trifluoromet p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10-canfor, naftaleno-2-sulfonato, 5-sulfonato de ácido naftaleno-1-sulfónico, 2-sulfonato de ácido etán-1-sulfónico y similares), e iones carboxilato (p.ej., acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).

Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos, según permita la valencia, y entre ellos se incluyen

átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Entre los sustituyentes de átomo de nitrógeno ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)², -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)², -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)², -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)²Raa, -P(=O)(Raa)², -P(=O)²N(Rcc)², -P(=O)(NRcc)², alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un anillo heterociclilo de 3 a 14 elementos o heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de amino (también denominado en la presente memoria, grupo protector de nitrógeno). Entre los grupos protectores de amino

se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos -OH, -ORaa, -N(Rcc)², -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, - C(=O)N(Rcc)², -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, - SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14, y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1,2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son

tal como se define en la presente memoria. Los grupos protectores de amino son bien conocidos de la técnica y entre

ellos se incluyen los indicados en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,

3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Entre los grupos protectores de amino ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, grupos amida (p.ej., -C(=O)Raa), que incluye, aunque sin limitación, formamida y acetamida; grupos carbamato (p.ej., -C(=O)ORaa), que

incluye, aunque sin limitación, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo (BOC) y carbamato de

bencilo (Cbz); grupos sulfonamida (p.ej., -S(=O)²Raa), que incluye, aunque sin limitarse a ellos, p-toluenosulfonamida

(Ts), metanosulfonamida (Ts), metanosUlfonamida (Ms) y N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM).

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado grupo protector de hidroxilo). Entre los grupos protectores de oxígeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -Raa, -N(Rbb)², -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO²Raa, - C(=O)N(Rbb)², -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(O)Raa, -SO2Raa,-Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)²N(Rbb)²y - P(=O)(NRbb)², en los que Raa, Rbb y Rcc son tal como se define en la presente memoria. Los grupos protectores de amino son bien conocidos de la técnica y entre ellos se incluyen los indicados en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Entre los grupos protectores de oxígeno ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, metoxilmetilo

(MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), bencilo (Bn), triisopropilsililo (TIPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), tbutilmetoxifenilsililo (TBMPS), metanosulfonato (mesilato) y tosilato (Ts).

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también denominado grupo protector de tiol). Entre los grupos protectores de azufre se incluyen, aunque sin limitarse

a ellos, -Raa, -N(Rbb)², -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO²Raa, - C(=O)N(Rbb)², -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(O)Raa, -SO2Raa,-Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)²N(Rbb)²y - P(=O)(NRbb)², en los que Raa, Rbb y Rcc son tal como se define en la presente memoria. Los grupos protectores de amino son bien conocidos de la técnica y entre ellos se incluyen los indicados en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Estos y otros sustituyentes ejemplares se indican en mayor detalle en la Descripción detallada, en los Ejemplos y en

las reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno a la lista ejemplar de sustituyentes anteriormente indicada.

Otras definiciones

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "modulación" se refiere a la inhibición o potenciación de la

función del receptor de g A bA. Un "modulador" (p.ej., un compuesto modulador) puede ser, por ejemplo, un agonista, agonista parcial, antagonista o antagonista parcial del receptor de GABA.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países diferentes de los Estados Unidos, o que se encuentra listado en la Farmacopea US u otra farmacopea generalmente reconocida para la utilización en animales, y más particularmente, en seres humanos.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. En particular, dichas sales son no tóxicas, pueden ser sales de adición de ácido inorgánico u orgánico y sales de adición de base. Específicamente, entre dichas sales se incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y similares, o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares o (2) sales formadas en el caso de que un protón ácido presente en el compuesto parental sea sustituido por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de alcalino-térreo, o un ion de aluminio, o coordinados con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Entre las sales se incluyen, además, a título únicamente de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y en el caso de que el compuesto contenga una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. La expresión "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Dichos cationes resultan ejemplificados por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio, y similares. Ver, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66(1): 1-79, 1977.

El término "solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas a un solvente o a agua (también denominadas "hidrato"), habitualmente mediante una reacción de solvolisis. Dicha asociación física incluye la unión de hidrógeno. Entre los solventes convencionales se incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención pueden prepararse, p.ej., en forma cristalina y pueden solvatarse o hidratarse. Entre los solvatos adecuados se incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluye tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En determinados casos, el solvente será capaz de aislamiento, por ejemplo en el caso de que una o más moléculas de solvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. El término “solvato” comprende tanto solvatos en fase solución como solvatos aislables. Entre los solvatos representativos se incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «variante isotópica” se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radioactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N), o similares. Se entenderá que, en un compuesto en que se realiza dicha sustitución isotópica, los átomos siguientes, en caso de hallarse presentes, pueden variar, de manera que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y situación de dichos átomos puede ser determinada por el experto en la materia. De manera similar, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con isótopos radioactivos, en el caso, por ejemplo, de que los compuestos resultantes puedan utilizarse para estudios de distribución en los tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, resultan particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección. Además, pueden prepararse compuestos que se sustituyen con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y que resultarían útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (t Ep ) para examinar la ocupación de receptores en sustratos. Todas las variantes isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente memoria, sean radioactivos o no, se pretende que se encuentren comprendidos dentro del alcance de la invención.

"Estereoisómeros": también debe entenderse que los compuestos que presentan la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". En el caso de que un compuesto presente un centro asimétrico, por ejemplo se encuentra unido a cuatro grupos diferentes, resulta posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por el modo en que la molécula hace girar el plano de luz polarizada y se denomina dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

El término "tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de los átomos de hidrógeno y electrones. De esta manera, dos estructuras pueden encontrarse en equilibrio mediante el movimiento de los electrones n y un átomo (habitualmente H). Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros debido a que se interconvierten rápidamente mediante tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- del fenilnitrometano, que de manera similar se forman mediante tratamiento con ácido o base. Las formas tautoméricas pueden ser relevantes a conseguir una reactividad química y actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.

Un "sujeto" en el que se contempla la administración incluye, aunque sin limitación, seres humanos (es decir, un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, p.ej., un sujeto pediátrico (p.ej., bebé, niño o adolescente) o sujeto adulto (p.ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto de edad avanzada) y/o un animal no humano, p.ej., un mamífero, tal como primates (p.ej., monos Cynomolgus y monos Rhesus), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.

Los términos "enfermedad", "trastorno" y "condición" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.

Tal como se utilizan en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un sujeto sufre de la enfermedad, trastorno o condición especificada, que reduce la severidad de la enfermedad, trastorno o condición, o retrasa o enlentece la progresión de la enfermedad, trastorno o condición ("tratamiento terapéutico") y contempla además una acción que se produce antes de que el sujeto empiece a sufrir de la enfermedad, trastorno o condición especificada ("tratamiento profiláctico").

En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para inducir la respuesta biológica deseada, p.ej., para tratar un trastorno relacionado con el SNC, resulta suficiente para inducir la anestesia o la sedación. Tal como apreciará el experto ordinario en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad bajo tratamiento, el modo de administración, y la edad, salud y condición del sujeto. Una cantidad eficaz comprende el tratamiento terapéutico y el profiláctico.

Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o condición. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o condición. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad, trastorno o condición, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención

Tal como se indica generalmente en la presente memoria, la presente invención proporciona esteroides neuroactivos sustituidos en C21, diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. Se contempla que dichos compuestos resulten útiles como agentes terapéuticos para la inducción de anestesia y/o sedación en un sujeto. Se contempla que dichos compuestos resulten útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC.

Compuestos

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente; L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-; R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo; R2 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶(p.ej., haloalquilo C¹-C⁶), o alcoxi C¹-C⁶; cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y ------representa un enlace sencillo o doble, en el que, en el caso de que u n ------sea un doble enlace, el o tro -------es un enlace sencillo, y en el caso de que u n ------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia):

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente; L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-; R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo; cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C ¹-C⁶; R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y ------representa un enlace sencillo o doble, en el que, en el caso de que un -------sea un doble enlace, el o tro ------es un enlace sencillo, y en el caso de que u n -------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ia-1):

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ia-2):

En algunas realizaciones, A es monocíclico o bicíclico.

En algunas realizaciones, A es monocíclico. En algunos aspectos de dichas realizaciones, A está unido mediante un nitrógeno. En algunas realizaciones, A es heteroarilo. En algunos aspectos de dichas realizaciones, el heteroarilo comprende hasta cinco átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, A es un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos. En algunas realizaciones, A es un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos que comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno, En algunas realizaciones, A es un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos que comprende 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, A es pirazol, triazol o tetrazol. En algunas realizaciones, A es pirazol, triazol o tetrazol no sustituido. En algunas realizaciones, A es:

A N-N A N 'N AN-N

v\ “'A /, , o X .

En algunas realizaciones, A es triazol no sustituido. En algunas realizaciones, A es:

En algunas realizaciones, A es bicíclico. En algunos aspectos de dichas realizaciones, A está unido mediante un nitrógeno. En algunas realizaciones, A es heteroarilo. En algunos aspectos de dichas realizaciones, el heteroarilo comprende hasta cinco átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo comprende por lo menos dos átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, A es un heteroarilo que comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno, En algunas realizaciones, A es un heteroarilo que comprende hasta tres átomos de nitrógeno, En algunas realizaciones, A es un heteroarilo que comprende 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol o diazabenzopirazol.

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ia-3):

en la que R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C ¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)⁰-²Ra, -S(O)⁰-²ORa, o -S(O)⁰-²N(Rb)(Rc); cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos; p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y n es 0, 1,2 o 3.

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ia-4):

en la que R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C ¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)^0-2Ra, -S(O)^0-2ORa, o -S(O)^0-2N(Rb)(Rc); cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos; p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y n es 0, 1,2 o 3.

En algunas realizaciones, n es 0.

En algunas realizaciones, n es 1. En algunos aspectos de dichas realizaciones, R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -S(O)^0-2Ra. En algunas realizaciones, n es 1 y R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -S(O)^0-2Ra. En algunos aspectos de dichas realizaciones, R4 es halo (p.ej., F, Cl y Br). En algunas realizaciones, R4 es F. En algunas realizaciones, R4 es Cl. En algunas realizaciones, R4 es Br. En algunas realizaciones, R4 es alcoxi C¹-C⁶(p.ej., -OCH³y -OCH²CH³). En algunas realizaciones, R4 es ciano. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)Ra o -C(O)ORa. En algunos aspectos de dichas realizaciones, Ra es alquilo C¹-C⁶(p.ej., -CH³y -CH²CH³). En algunas realizaciones, R4 es -S(O)^0-2Ra. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)²Ra, y Ra es alquilo C¹-C⁶. En algunos aspectos de dichas realizaciones, Ra es -CH³. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)2CH3. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C¹-C⁶(p.ej., -CH³y -CH²CH³).

En algunas realizaciones, n es 2. En algunos aspectos de dichas realizaciones, R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -S(O)^0-2Ra. En algunas realizaciones, n es 2 y R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)ORa, o -S(O)^0-2Ra. En algunos aspectos de dichas realizaciones, R4 es halo (p.ej., F, Cl y Br). En algunas realizaciones, R4 es F. En algunas realizaciones, R4 es Cl. En algunas realizaciones, R4 es Br. En algunas realizaciones, R4 es alcoxi C¹-C⁶(p.ej., -OCH³y -OCH²CH³). En algunas realizaciones, R4 es ciano. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)Ra o -C(O)ORa. En algunos aspectos de dichas realizaciones, Ra es alquilo C¹-C⁶(p.ej., -CH³y -CH²CH³). En algunas realizaciones, R4 es -S(O)^0-2Ra. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)²Ra, y Ra es alquilo C¹-C⁶. En algunos aspectos de dichas realizaciones, Ra es -CH³. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C¹-C⁶(p.ej., -CH³y -CH²CH³).

En algunas realizaciones, n es 1 o 2, y R4 es alquilo C¹-C⁶o C(O)ORa. En algunas realizaciones, el compuesto R4 es metilo. En algunas realizaciones, el compuesto Ra es alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, Ra es etilo.

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, y R4 es -C(O)ORa.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo. En algunas realizaciones, el compuesto R1 es alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, el compuesto R1 es metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones, R1 es metilo y R4 es -C(O)OEt.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula Ib :

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente; L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-; R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo; R2 es alquilo C¹-C⁶(p.ej., haloalquilo C¹-C⁶), o alcoxi C¹-C⁶; cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y ------representa un enlace sencillo o doble, en el que, en el caso de que u n ------sea un doble enlace, el o tro -------es un enlace sencillo, y en el caso de que u n ------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ib-1):

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ib-2):

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ib-3):

En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (Ib-4):

en la que R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C ¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)⁰-²Ra, -S(O)⁰-²ORa, o -S(O)⁰-²N(Rb)(Rc); cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos; p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y n es 0, 1,2 o 3.

En algunas realizaciones, A es monocíclico.

En algunas realizaciones, A es bicíclico.

En algunas realizaciones, A se une mediante un nitrógeno.

En algunas realizaciones, A es un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos o de 6 elementos. En algunas realizaciones, A es un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos o de 6 elementos que comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno, En algunas realizaciones, A es un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos o de 6 elementos que comprende 1,2, 3 o 4 átomos de nitrógeno.

En algunas realizaciones, A es un heterociclilo. En algunas realizaciones, A es morfolina o piperazina. En algunas realizaciones, A es:

En algunas realizaciones, A es un heteroarilo. En algunos aspectos de dichas realizaciones, el heteroarilo comprende hasta cinco átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol o diazabenzopirazol. En algunas realizaciones, A es:

En algunas realizaciones, el heteroarilo es de 5 elementos.

En algunas realizaciones, A comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, A comprende 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, A es pirazol, triazol o tetrazol. En algunas realizaciones, A es pirazol, triazol o tetrazol no sustituido. En algunas realizaciones,

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo. En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo.

En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es un haloalquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R2 es -CF³.

En algunas realizaciones, n es 0.

En algunas realizaciones, n es 1 o 2, y R4 es ciano, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra o -S(O)^0-2Ra.

En algunas realizaciones, R4 es Br, Cl o F. En algunas realizaciones, R4 es F. En algunas realizaciones, R4 es Cl. En algunas realizaciones, R4 es Br. En algunas realizaciones, R4 es -OCH³. En algunas realizaciones, R4 es -OCF³. En algunas realizaciones, R4 es ciano. En algunas realizaciones, R4 es un alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R4 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)Ra. En algunas realizaciones, Ra es un alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, Ra es metilo. En algunas realizaciones, R4 es -CF³. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)²Ra. En algunas realizaciones, Ra es metilo.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C¹-C⁶, y R4 es -C(O)Ra. En algunas realizaciones, R1 es metilo y R4 es -C(O)Me. En algunas realizaciones, n es 2, y R4 es ciano, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra o -S(O)^0-2Ra. En algunas realizaciones, n es 2, un R4 es F y un R4 es F. En algunas realizaciones, n es 2, un R4 es F y un R4 es Cl. En algunas realizaciones, n es 2, un R4 es - OCH³y un R4 es -OCH³.

En algunas realizaciones, n es 0 o 1; R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶y R2 es metilo.

En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo.

En algunas realizaciones, R4 es alquilo C¹-C⁶, -C(O)Ra o -S(O)o-²Ra. En algunas realizaciones, R4 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)Me. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)²Me. En algunas realizaciones, R4 es ciano. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre:

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se describe un método de inducción de sedación y/o anestesia en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

Se describe un método de administración de una cantidad eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto tal como se indica en la presente memoria, p.ej., un compuesto de fórmula (i), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) o (Ib-4), en un sujeto que lo necesita, en el que el sujeto experimenta sedación y/o anestesia dentro de las dos horas posteriores a la administración. En algunas realizaciones, el sujeto experimenta sedación y/o anestesia dentro de la hora posterior a la administración. En algunas realizaciones, el sujeto experimenta sedación y/o anestesia instantáneamente.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra por vía intravenosa.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra crónicamente.

En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

En algunas realizaciones, el compuesto se administra en combinación con otro agente terapéutico.

Se describe un método de tratamiento de convulsiones en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

Se describe un método de tratamiento de epilepsia o estado epiléptico en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

Se describe un método para tratar trastornos relacionados con la función de GABA en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método la administración en el sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto tal como se indica en la presente memoria, p.ej., un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) o (Ib-4).

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) o (Ib-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto que necesita del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno del sueño, un trastorno del humor, un trastorno del espectro esquizofrénico, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno de abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o tinnitus. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto con síndrome de Rett, síndrome del X frágil o síndrome de Angelman.

En un aspecto, se proporciona un kit que comprende una composición sólida que comprende un compuesto tal como se indica en la presente memoria, p.ej., un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ia-4), (Ib), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3) o (Ib-4) y un diluyente estéril.

Composiciones farmacéuticas

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención (también denominado "ingrediente activo") y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del ingrediente activo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad profilácticamente eficaz del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden administrarse por una diversidad de vías, incluyendo, aunque sin limitación, la administración oral (entérica), la administración parenteral (mediante inyección), la administración rectal, la administración transdérmica, la administración intradérmica, la administración intratecal, la administración subcutánea (SC), la administración intravenosa (IV), la administración intramuscular (IM) y la administración intranasal.

Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada típicamente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

En el caso de que se utiliza para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán en un sujeto en riesgo de desarrollar la condición, típicamente bajo la recomendación y supervisión de un médico, a los niveles de dosis indicados anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen los que presentan una historia familiar de la condición, o los que han sido identificados mediante ensayos o cribado genético que son particularmente susceptibles de desarrollar la condición.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también pueden administrarse crónicamente ("administración crónica"). La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica del mismo a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, p.ej., durante 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o puede continuarse indefinidamente, por ejemplo para el resto de la vida del sujeto. En determinadas realizaciones, la administración crónica pretende proporcionar un nivel constante del compuesto en la sangre, p.ej., dentro de la ventana terapéutica a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse además utilizando una diversidad de métodos de dosificación. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un bolo, p.ej., a fin de elevar la concentración del compuesto en la sangre hasta un nivel eficaz. La vía de la dosis de bolo depende de los niveles sistémicos del ingrediente activo deseados en todo el cuerpo, p.ej., una dosis de bolo intramuscular o subcutánea permite una liberación lenta del ingrediente activo, mientras que un bolo administrado directamente en las venas (p.ej., mediante un gotero IV) permite una administración mucho más rápida que eleva rápidamente la concentración del ingrediente activo en la sangre hasta un nivel eficaz. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de una infusión continua, p.ej., por goteo intravenoso, para proporcionar el mantenimiento de una concentración de estado estable del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto. Además, en todavía otras realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse inicialmente en forma de una dosis de bolo, seguido de la infusión continua.

Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente las composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para facilitar la dosificación exacta. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que resultan adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, en las que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para el efecto terapéutico deseado, asociada a un excipiente farmacéutico adecuado. Entre las formas de dosis unitaria típicas se incluyen ampollas o jeringas premedidas prerrellenas de las composiciones líquidas, o píldoras, tabletas, cápsulas o similares, en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto habitualmente es un componente menor (entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 50% en peso, o preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 40% en peso), en donde el resto son diversos vehículos o excipientes y adyuvantes de procesamiento que ayudan a formar la forma de dosis deseada.

Con la administración oral, una a cinco, y especialmente dos a cuatro, y típicamente tres, dosis orales al día son regímenes representativos. Mediante la utilización de dichos patrones de dosis, cada dosis proporciona entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en la presente memoria, proporcionando cada dosis preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 mg/kg.

Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o inferiores que los alcanzados utilizando dosis inyectadas, generalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 15% en peso.

Los niveles de dosis de inyección se encuentran comprendidos entre aproximadamente 0,1% mg/kg/hora y por lo menos 20 mg/kg/hora, en todo caso durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas, y especialmente 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg o más para conseguir niveles de estado estable adecuados. La dosis total máxima no se espera que exceda de aproximadamente 5 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

Entre las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluirse un vehículo acuoso o no acuoso con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, saborizantes y similares. Entre las formas sólidas pueden incluirse, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante, tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un glidante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante, tal como menta piperita, salicilato de metilo o saborizante naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros excipientes inyectables conocidos de la técnica. Tal como anteriormente, el compuesto activo en dichas composiciones es típicamente un componente menor, siendo con frecuencia entre aproximadamente 0,05% y 10% en peso, mientras que el resto es el excipiente inyectable y similar.

Las composiciones transdérmicas típicamente se formulan en forma de una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o ingredientes activos. En el caso de que se formule en una pomada, los ingredientes activos pueden combinarse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite-en-agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas de la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para potenciar la penetración dérmica o estabilidad de los ingredientes activos o Formulación. La totalidad de dichas formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se encuentra incluida en el alcance proporcionado en la presente memoria.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche, de tipo reservorio o de tipo membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.

Los componentes anteriormente indicados para composiciones oralmente administrables, inyectables o tópicamente administrables son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se explican en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida. Puede encontrarse una descripción de los materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.

La presente invención se refiere además a la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención. El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es aquella que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tales como hidrocloruro, hidroyoduro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable, p.ej., una composición adecuada para la inyección, tal como para la administración intravenosa (IV).

Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen todos y cada uno de los diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes activos en superficie, agentes isotónicos, conservantes, lubricantes y similares, que resulten adecuados a la forma de administración particular deseada, p.ej., la inyección. Pueden encontrarse consideraciones generales sobre la formulación y/o fabricación de agentes para composiciones farmacéuticas en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21° edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Por ejemplo, pueden formularse preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas inyectables estériles, según la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Entre los excipientes ejemplares que pueden utilizarse se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, agua, solución salina estéril o solución salina tamponada con fosfato, o solución de Ringer.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las ciclodextrinas a, p y y que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas mediante enlace a-1,4, respectivamente, que comprenden opcionalmente uno o más sustituyentes en las fracciones de azúcar unidas, que incluyen, aunque sin limitación, la sustitución metilada, hidroxialquilada, acilada y sulfoalquiléter sustituida o no sustituida. En determinadas realizaciones, la ciclodextrina es una sulfoalquil-éter p-ciclodextrina, p.ej., sulfobutil-éter p-ciclodextrina, también conocida como Captisol®. Ver, p.ej., la patentes US n° 5.376.645. En determinadas realizaciones, la composición comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la composición comprende hexapropil-p-ciclodextrina (al 10-50% en agua).

La composición inyectable puede esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración mediante un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de la utilización.

Las composiciones se presentan en formas de dosis unitaria para facilitar la dosificación exacta. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que resultan adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, en las que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para el efecto terapéutico deseado, asociada a un excipiente farmacéutico adecuado. Entre las formas de dosis unitaria típicas se incluyen jeringas o ampollas premedidas prerrellenas de las composiciones líquidas. En dichas composiciones, el compuesto habitualmente es un componente menor (entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 50% en peso, o preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 40% en peso), en donde el resto son diversos vehículos o excipientes y adyuvantes de procesamiento que ayudan a formar la forma de dosis deseada.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse como el único agente activo, o pueden administrarse en combinación con otros agentes activos. En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. La administración en combinación puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para el experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternante.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria están referidas principalmente a composiciones farmacéuticas que resultan adecuadas para la administración en el ser humano, el experto en la materia entenderá que dichas composiciones resultan generalmente adecuadas para la administración en animales de todo tipo. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración en el ser humano a fin de que las composiciones resulten adecuadas para la administración en diversos animales se entiende bien, y el farmacólogo veterinario ordinario podrá diseñar y/o realizar dichas modificaciones con experimentación ordinaria. Pueden encontrarse consideraciones generales sobre la formulación y/o preparación de composiciones farmacéuticas en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21° ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Métodos de utilización y tratamiento

Tal como se ha descrito de manera general en la presente memoria, la presente invención se refiere a esteroides neuroactivos sustituidos en C21 para la utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC (p.ej., el trastorno del sueño, un trastorno del humor, un trastorno del espectro esquizofrénico, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno de abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o tinnitus) en un sujeto que lo necesita (p.ej., un sujeto con síndrome de Rett, síndrome del X frágil o síndrome de Angelman).

De esta manera, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una composición del mismo para la utilización en un método de inducción de sedación y/o anestesia en un sujeto. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra por vía intravenosa.

Los primeros estudios (ver, p.ej., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423, 1987) demostraron que determinados esteroides 3a-hidroxilados eran órdenes de magnitud más potentes como moduladores del complejo del receptor GABA (GRC) de lo que otros habían informado (ver, p.ej., Majewska et al., Science 232:1004-1007, 1986; Harrison et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353, 1987). Majewska et al. y Harrison et al. enseñaron que los esteroides 3a-hidroxilados-5-reducidos sólo son capaces de niveles mucho más bajos de eficacia. Los datos experimentales in vitro e in vivo actualmente han demostrado que la elevada potencia de dichos esteroides les permite ser terapéuticamente útiles en la modulación de la excitabilidad cerebral mediada por el GRC (ver, p.ej., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423, 1987; Wieland et al., Psychopharmacology 118(1 ):65-71, 1995).

También se han preparado diversos esteroides sintéticos como esteroides neuroactivos. Ver, por ejemplo, la patente US n° 5.232.917, que da a conocer compuestos esteroides neuroactivos útiles en el tratamiento de estrés, ansiedad, insomnio, trastornos convulsivos y trastornos del humor, que son tratables con agentes activos en el GRC, tales como la depresión, de una manera terapéuticamente beneficiosa. Además, anteriormente se ha demostrado que dichos esteroides interactúan en un sitio único en el GRC que es diferente de otros sitios conocidos de interacción (p.ej., barbitúricos, benzodiacepinas y GABA), en donde se han inducido previamente efectos terapéuticamente beneficiosos sobre el estrés, la ansiedad, el sueño, los trastornos del humor y los trastornos convulsivos (ver, p.ej., Gee, K.W. y Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York, 1985, páginas 123 a 147; Lloyd, K.G. y Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs", en: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y., 1987, páginas 183 a 195; y Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423, 1987. Dichos compuestos resultan deseables por su duración, potencia y actividad oral (junto con otras formas de administración).

Los compuestos de la presente invención, tal como se describen en la presente memoria, están generalmente diseñados para modular la función de GABA y, por lo tanto, para actuar como esteroides neuroactivos para el tratamiento y la prevención de condiciones relacionadas con el SNC en un sujeto. La modulación, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la inhibición o potenciación de la función del receptor de GABA. De acuerdo con lo anterior, los compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria encuentran utilidad como terapéuticos en la prevención y/o tratamiento de condiciones del SNC en mamíferos, incluyendo seres humanos y mamíferos no humanos. De esta manera, y tal como se ha indicado anteriormente, la presente invención incluye en su alcance y cubre los compuestos recitados para la utilización en dichos métodos de tratamiento, así como la utilización de dichos compuestos para la preparación de medicamentos que resultan útiles para dichos métodos.

Entre las condiciones del SNC ejemplares relacionadas con la modulación de GABA se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, trastornos del sueño [p.ej.,, insomnio]; trastornos del humor [p.ej., depresión, trastornos distímico (p.ej., depresión leve), trastorno bipolar (p.ej., I y/o II), trastornos de ansiedad (p.ej., trastorno de ansiedad generalizada (t Ag ), trastorno de ansiedad social), estrés, trastorno de estrés post-traumático (TEPT), trastornos compulsivos (p.ej., trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)]; trastornos del espectro esquizofrénico [p.ej., esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo]; trastornos convulsivos [p.ej., epilepsia (p.ej., estado epiléptico (EE) y convulsiones]; trastornos de la memoria y/o la cognición [p.ej., trastornos de la atención (p.ej., trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), demencia (p.ej., demencia de tipo Alzheimer, demencia de tipo cuerpos de Lewis y demencia de tipo vascular], trastornos del movimiento [p.ej., enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson]; trastornos de la personalidad [p.ej., trastorno de la personalidad antisocial y trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo]; trastornos del espectro autista (TEA) [p.ej., autismo, causas monogenéticas de autismo, tales como sinaptopatía, p.ej., síndrome de Rett, síndrome del X frágil y síndrome de Angelman]; dolor [p.ej., dolor neuropático, síndromes de dolor asociado a lesión, dolor agudo y dolor crónico]; lesión cerebral traumática (LCT); enfermedades vasculares [p.ej., ictus, isquemia y malformaciones vasculares]; trastornos de abuso de sustancias y/o síndromes de abstinencia [p.ej., adicción a opiáceos, cocaína y/o alcohol], y tinnitus.

En todavía otro aspecto, se proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden administrarse como el único agente activo, o pueden administrarse en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para el experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternante.

En otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una condición asociada a la excitabilidad cerebral, que comprende administrar en el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en el sujeto.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, para la utilización en el tratamiento o la prevención de estrés o ansiedad en un sujeto que necesita de dicho tratamiento.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, para la utilización en el alivio o prevención de la actividad convulsiva en un sujeto que necesita de dicho tratamiento.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, para la utilización en el alivio o prevención del insomnio en un sujeto que necesita de dicho tratamiento.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención o una composición del mismo para la utilización en un método de inducción del sueño y mantenimiento sustancial del nivel de sueño REM que se observa en el sueño normal, en el que no se induce insomnio de rebote sustancial.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para la utilización en el alivio la prevención de SPM o DPN en un sujeto que necesita de dicho tratamiento.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento o la prevención de trastornos del humor en un sujeto que necesita de dicho tratamiento. En determinadas realizaciones, el trastorno del humor es la depresión.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para la utilización en un método de inducción de anestesia en un sujeto.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para la utilización en un método de potenciación de la cognición o trastorno de los trastornos de la memoria. En determinadas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En determinadas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Rett.

En todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para la utilización en un método de tratamiento de los trastornos de la atención. En determinadas realizaciones, el trastorno de la atención es el TDAH.

En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en el sujeto crónicamente. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en el sujeto por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Anestesia / Sedación

La anestesia es un estado farmacológicamente inducido y reversible de amnesia, analgesia, pérdida de sensibilidad, pérdida de reflejos músculo-esqueléticos, reducción de la respuesta de estrés o la totalidad de los mismos simultáneamente. Estos efectos pueden obtenerse a partir de un único fármaco que por sí solo proporciona la combinación correcta de efectos u ocasionalmente con una combinación de fármacos (p.ej., hipnóticos, sedantes, paralizantes y analgésicos) para conseguir combinaciones muy específicas de resultados. La anestesia permite a los pacientes someterse a cirugía y a otros procedimientos sin la angustia y dolor que de otro modo experimentarían.

La sedación es la reducción de la irritabilidad o agitación mediante la administración de un agente farmacológico, generalmente para facilitar un procedimiento médico o procedimiento diagnóstico.

La sedación y la analgesia incluyen un espectro de estados de conciencia que van desde la sedación mínima (ansiolisis) a la anestesia general.

La sedación mínima también se conoce como ansiolisis. La sedación mínima es un estado inducido por un fármaco durante el que el paciente responde normalmente a órdenes verbales. La función cognitiva y la coordinación pueden resultar disminuidas. Las funciones ventiladora y cardiovascular típicamente no resultan afectadas.

La sedación/analgesia moderada (sedación consciente) es una depresión inducida farmacológicamente de la conciencia durante la que el paciente responde voluntariamente a una orden verbal, sola o acompañada por estimulación táctil leve. Habitualmente no resulta necesaria ninguna intervención para mantener las vías respiratorias despejadas. La ventilación espontánea típicamente resulta adecuada. Habitualmente se mantiene la función cardiovascular.

La sedación/analgesia profunda es una depresión inducida farmacológicamente de la conciencia durante la que el paciente no puede ser fácilmente despertado, aunque responde con sentido (no es una retirada refleja frente a un estímulo doloroso) tras la estimulación repetida o dolorosa. La función ventiladora independiente puede resultar disminuida y el paciente puede requerir asistencia para mantener vías respiratorias despejadas. La ventilación espontánea puede resultar inadecuada. Habitualmente se mantiene la función cardiovascular.

La anestesia general es una pérdida inducida farmacológicamente de la conciencia durante la que el paciente no puede ser despertado, ni siquiera con estímulos dolorosos. La capacidad de mantener la función ventilatoria independiente con frecuencia resulta disminuida y con frecuencia se requiere asistencia para mantener vías respiratorias despejadas. Puede requerirse la ventilación con presión positiva debido a la ventilación espontánea deprimida o la depresión inducida farmacológicamente de la función neuromuscular. La función cardiovascular puede resultar disminuida.

La sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI) permite la depresión de la conciencia del paciente del medio y la reducción de su respuesta a la estimulación externa. Puede desempeñar un papel en el cuidado del paciente crítico y comprende un amplio espectro de control de los síntomas que variarán entre pacientes y entre individuos durante el curso de su enfermedad. La sedación profunda en los cuidados intensivos se ha utilizado para facilitar la tolerancia al tubo endotraqueal y la sincronización del ventilador, con frecuencia con agentes bloqueantes neuromusculares.

En algunas realizaciones, se induce y mantiene la sedación (p.ej., la sedación a largo plazo y la sedación continua) en la UCI durante un periodo de tiempo prolongado (p.ej., 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes o 2 meses). Los agentes de sedación a largo plazo pueden presentar una duración prolongada de acción. Los agentes de sedación en la UCI pueden presentar una semivida de eliminación corta.

La sedación y analgesia de procedimiento, también denominada sedación consciente, es una técnica de administración de sedantes o agentes disociativos con o sin analgésicos para inducir un estado que permite al sujeto tolerar procedimientos desagradables, manteniendo simultáneamente la función cardiorrespiratoria.

Trastornos de ansiedad

El trastorno de ansiedad es un término general para varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios diagnósticos psiquiátricos actuales reconocen una amplia diversidad de trastornos de ansiedad.

El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad de larga duración que no está centrada en ningún objeto o situación. Los que sufren de ansiedad generalizada experimentan un miedo y preocupación persistentes no específicos y se preocupan en exceso con cuestiones cotidianas. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más común entre adultos de más edad.

En el trastorno de pánico, una persona sufre de ataques breves de terror intenso y aprehensión, con frecuencia marcados por temblores, agitación, confusión, mareo, náuseas y dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por el APA como miedo o incomodidad que surge abruptamente y alcanza un máximo en menos de diez minutos, puede durar varias horas y puede resultar inducido por estrés, miedo o incluso el ejercicio, aunque la causa específica no siempre resulta evidente. Además, de los ataques de pánico inesperados recurrentes, un diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques presenten consecuencias crónicas: preocupación por las potenciales implicaciones de los ataques, miedo persistente de futuros ataques o cambios significativos en el comportamiento relacionado con los ataques. De acuerdo con lo anterior, los que sufren de trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de los episodios de pánico específicos. Con frecuencia, el que sufre de pánico advierte cambios normales en el latido cardiaco, que le conducen a pensar que algo va mal con su corazón o que está a punto de sufrir otro ataque de pánico. En algunos casos, se produce una conciencia aumentada (hipervigilancia) del funcionamiento corporal durante los ataques de pánico, en los que cualquier cambio fisiológico se interpreta como una posible enfermedad potencialmente letal (es decir, hipocondría extrema).

El trastorno obsesivo-compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiantes, persistentes e intrusivas) y compulsiones (deseos de realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento de TOC puede compararse con las supersticiones en la medida en que implica una creencia en una relación causal en donde, en realidad, no existe ninguna. Con frecuencia, el proceso es completamente ilógico, por ejemplo, la compulsión de caminar en un determinado patrón puede utilizarse para aliviar la obsesión de un daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es totalmente inexplicable, simplemente es un deseo de completar un ritual inducido por nerviosismo. En una pequeña proporción de casos, los que sufren de TOC pueden sólo experimentar obsesiones, y no compulsiones manifiestas; un número mucho menor de afectados experimenta únicamente compulsiones.

La categoría más grande de trastornos de ansiedad es la de las fobias, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad resultan inducidos por un estímulo o situación específico. Los afectados típicamente prevén consecuencias terribles de encontrarse con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa desde un animal hasta una localización o un líquido corporal.

El trastorno de estrés post-traumático, o TEPT, es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés post-traumático puede resultar de una situación extrema, tal como un combate, violación, situaciones de toma de rehenes o incluso un accidente grave. También puede resultar de la exposición a largo plazo (crónica) a un factor de estrés severo, por ejemplo, soldados que padecen batallas individuales, pero no pueden afrontar el combate continuo. Entre los síntomas comunes se incluyen reviviscencias, comportamientos de evitación y depresión.

Enfermedades y trastornos neurodegenerativos

La expresión "enfermedad neurodegenerativa" incluye enfermedades y trastornos que están asociados a la pérdida progresiva de estructura o función de las neuronas, incluyendo la muerte de neuronas. Entre las enfermedades y trastornos neurodegenerativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, enfermedad de Alzheimer (incluyendo los síntomas asociados al deterioro cognitivo leve, moderado o severo); esclerosis lateral amiotrófica (ELA); lesiones anóxicas e isquémicas; ataxia y convulsión (incluyendo para el tratamiento y la prevención de convulsiones que son causadas por un trastorno esquizoafectivo o por fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia); olvidos benignos; edema cerebral, ataxia cerebelar, incluyendo el síndrome de neuroacantocitosis de McLeod (MLS); lesión cefálica cerrada; coma; lesiones contusivas (p.ej., lesión de la médula espinal y lesión cefálica); demencias, incluyendo la demencia multiinfarto y la demencia senil; alteraciones de la conciencia; síndrome de Down; parquinsonismo inducido farmacológicamente o inducido por medicación (tal como la acatisia aguda inducida por neuroléptico, la distonía aguda, el parquinsonismo o la disquinesia tarditiva, el síndrome maligno neuroléptico o el temblor postural inducido por neuroléptico); epilepsia; síndrome del X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; traumatismo cefálico; deterioro y pérdida de audición; enfermedad de Huntington; síndrome de Lennox; disquinesia inducida por levodopa; retraso mental; trastornos del movimiento, incluyendo aquinesias y síndromes aquinéticos (rígidos) (incluyendo calcificación de ganglios basales, degeneración corticobasal, atrofia de múltiples sistemas, complejo de parquinsonismo-ELA demencia, enfermedad de Parkinson, parquinsonismo postencefalítico y parálisis supranuclear progresiva); espasmos musculares y trastornos asociados a espasticidad o debilidad muscular, incluyendo corea (tal como la corea hereditaria benigna, la corea inducida farmacológiamente, hemibalismo, enfermedad de Huntington, neuroacantocitosis, corea de Sydenham y corea sintomática); disquinesia (incluyendo tics, tales como tics complejos, tics simples y tics sintomáticos); mioclono (incluyendo el mioclono generalizado y el cicloclono focal), temblor (tal como temblor en reposo, temblor postural y temblor de intención) y distonía (incluyendo distonía axial, calambre distónico del escrito, distonía hemipléjica, distonía paroxística y distonía focal, tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular y disfonía espamódica y tortícolis); daños neuronales, incluyendo daños oculares, retinopatía o degeneración macular del ojo; lesión neurotóxica secundaria a ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y parada cardiaca; enfermedad de Parkinson; convulsión; estado epiléptico; ictus; tinnitus; esclerosis tubular, y neurodegeneración inducida por infección vírica (p.ej., causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y encefalopatías). Entre las enfermedades neurodegenerativas se incluyen, además, aunque sin limitarse a ellas, lesión neurotóxica secundaria a ictus cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal y parada cardiaca. Entre los métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa se incluyen además el tratamiento o la prevención de la pérdida de la función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo.

Epilepsia

La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas en el tiempo. Entre los tipos de epilepsia pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, la epilepsia generalizada, p.ej., la epilepsia de ausencia infantil, la epilepsia mioclónica juvenil, la epilepsia con convulsiones de gran mal del despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, p.ej., epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal y epilepsia focal benigna de la infancia.

Estado epiléptico (EE)

El estado epiléptico (EE) puede incluir, p.ej., estado epiléptico convulsivo, p.ej., estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico super-refractario, estado epiléptico no convulsivo, p.ej., estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo, descargas epileptiformes periódicas generalizadas y descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de convulsiones de estado epiléptico convulsivo y puede incluir el estado epiléptico temprano, el estado epiléptico establecido, el estado epiléptico refractario y el estado epiléptico super-refractario. El estado epiléptico temprano se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por convulsiones de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por convulsiones de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea y una terapia de segunda línea y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico super-refractario se caracteriza por convulsiones de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.

Entre los estados epilépticos no convulsivos pueden incluirse, p.ej., el estado epiléptico no convulsivo focal, p.ej., el estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, el estado epiléptico no convulsivo parcial simple, el estado epiléptico no convulsivo sutil, el estado epiléptico no convulsivo generalizado, p.ej., el estado epiléptico no convulsivo de ausencias de aparición tardía, el estado epiléptico no convulsivo de ausencias atípico o el estado epiléptico no convulsivo de ausencias típico.

Las composiciones indicadas en la presente memoria también pueden administrarse en forma de un profiláctico en un sujeto que presenta un trastorno del SNC, p.ej., una lesión cerebral traumática, un estado epiléptico, p.ej., estado epiléptico convulsivo, p.ej., estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico super-refractario, estado epiléptico no convulsivo, p.ej., estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo, descargas epileptiformes periódicas generalizadas y descargas epileptiformes lateralizadas periódicas, antes de la aparición de una convulsión.

Convulsiones

Una convulsión es el resultado físico o cambio del comportamiento que se produce después de un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término "convulsión" con frecuencia se utiliza intercambiablemente con "espasmo". Las convulsiones se producen cuando el cuerpo de una persona se agita rápida e incontrolablemente. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y relajan rápidamente.

Basándose en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, las convulsiones se dividen en dos amplias categorías: generalizadas y parciales (también denominadas locales o focales). La clasificación del tipo de convulsión ayuda al médico a diagnosticar si un paciente presenta epilepsia o no.

Las convulsiones generalizadas se producen por impulsos eléctricos en todo el cerebro, mientras que las convulsiones parciales se producen (por lo menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera las convulsiones en ocasiones se denomina foco.

Existen seis tipos de convulsiones generalizadas. Las más comunes y dramáticas y, por lo tanto, las mejor conocidas, son las convulsiones generalizadas, también denominadas convulsión de gran mal. En dicho tipo de convulsión, el paciente pierde la conciencia y habitualmente se derrumba. A la pérdida de conciencia le sigue una rigidización generalizada del cuerpo (denominada etapa "tónica" de la convulsión) durante 30 a 60 segundos; seguido de sacudidas violentas (la etapa "clónica") durante 30 a 60 segundos, después de los cuales el paciente entra en sueño profundo (la etapa "postictal" o posterior a la convulsión). Durante las convulsiones de gran mal, pueden producirse lesiones y accidentes, tales como la mordedura de la lengua y la incontinencia urinaria.

Las convulsiones de ausencia causan una breve pérdida de la conciencia (sólo unos cuantos segundos), con pocos o ningún síntoma. El paciente, con frecuencia un niño, típicamente interrumpe su actividad y presenta una mirada vacía. Estas convulsiones se inician y acaban abruptamente y pueden producirse varias veces cada día. Los pacientes habitualmente no son conscientes de que están experimentando una convulsión, excepto de que pueden ser conscientes de "perder tiempo".

Las convulsiones mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, habitualmente en ambos lados del cuerpo. Los pacientes en ocasiones describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. En caso de ser violentas, estas convulsiones pueden resultar en la caída o lanzamiento involuntario de objetos.

Las convulsiones clónicas son sacudidas rítmicas repetitivas que implican ambos lados del cuerpo simultáneamente.

Las convulsiones tónicas se caracterizan por la rigidización de los músculos.

Las convulsiones atónicas consisten en una pérdida súbita y general de tono muscular, particularmente en los brazos y piernas, que con frecuencia resulta en una caída.

Entre las convulsiones indicadas en la presente memoria pueden incluirse convulsiones epilépticas; convulsiones repetitivas agudas; convulsiones en racimo; convulsiones continuas; convulsiones incesantes; convulsiones prolongadas; convulsiones recurrentes; convulsiones de estado epiléptico, p.ej., convulsiones de estado epiléptico convulsivo refractario, convulsiones de estado epiléptico no convulsivo; convulsiones refractarias; convulsiones mioclónicas; convulsiones tónicas; convulsiones tónicas-clónicas; convulsiones parciales simples; convulsiones parciales complejas; convulsiones secundariamente generalizadas; convulsiones de ausencia atípicas; convulsiones de ausencia; convulsiones atónicas; convulsiones rolándicas benignas; convulsiones febriles; convulsiones emocionales; convulsiones focales; convulsiones gelásticas; convulsiones de aparición generalizada; espasmos infantiles; convulsiones Jacksonianas; convulsiones mioclónicas bilaterales masivas; convulsiones multifocales; convulsiones de aparición neonatal; convulsiones nocturnas; convulsiones de lóbulo occipital; convulsiones post traumáticas; convulsiones sutiles; convulsiones de Sylvan; convulsiones de reflejo visual o convulsiones de abstinencia.

Equivalentes y alcance

En las reivindicaciones, artículos tales como "un", "una" y "el" o "la" pueden significar uno o más, a menos que se indique lo contrario o de otro modo resulte evidente a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más elementos de un grupo se consideran satisfechas en el caso de que uno, más de uno, o la totalidad de los elementos del grupo se encuentran presentes, se utilizan o de otro modo resultan relevantes a un producto o procedimiento dado, a menos que se indique lo contrario o de otro modo resulte evidente a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un elemento del grupo se encuentra presente, se utiliza o de otro modo resulta relevante a un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los elementos del grupo se encuentran presentes, se utilizan o, de otro modo, resultan relevantes a un producto o procedimiento dado.

Además, la invención comprende todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones listadas se introduce en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que sea dependiente de otra reivindicación puede modificarse para incluir una o más limitaciones presentes en cualquier otra reivindicación que es dependiente de la misma reivindicación base. En donde se presentan elementos como listas, p.ej., en formato de grupo de Markush, también se da a conocer cada subgrupo de los elementos, y puede retirarse del grupo cualquier elemento o elementos. Debe entenderse que, en general, en donde se hace referencia a que la invención, o aspectos de la invención, comprenden elementos y/o características particulares, determinadas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, dichas realizaciones no han sido específicamente explicadas in haec verba en la presente memoria. Se señala además que los términos "comprendiendo" y "conteniendo" pretenden ser abiertos y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. En donde se proporcionan intervalos, los extremos están incluidos. Además, a menos que se indique lo contrario, o de otro modo resulte evidente a partir del contexto y la comprensión del experto ordinario en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos indicados en diferentes realizaciones de la invención, hasta un décimo de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El alcance de las presentes realizaciones indicadas en la presente memoria no pretende estar limitado a la Descripción anterior, sino que, por el contrario, es tal como se indica en las reivindicaciones adjuntas. El experto ordinario en la materia apreciará que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones de dicha descripción sin apartarse del alcance de la presente invención, según se define en las reivindicaciones, posteriormente.

Ejemplos

Con el fin de que la invención descrita en la presente memoria se entienda más completamente, se proporcionan los ejemplos siguientes. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en la presente solicitud se ofrecen a fin de ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y usos proporcionados en la presente memoria y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos de su alcance.

Materiales y métodos:

Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciará que, en donde se proporcionan condiciones de procedimiento típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solvente utilizados, aunque dichas condiciones podrán ser determinadas por el experto en la materia mediante optimización rutinaria.

Además, tal como resultará evidente para el experto en la materia, pueden resultar necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidos de la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en la misma.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándares conocidos. Entre dichos procedimientos se incluyen (aunque sin limitarse a ellos) la recristalización, la cromatografía de columna, la HPLC o la cromatografía de fluidos supercríticos (CFS). Los esquemas siguientes se presentan con detalles respecto a la preparación de heteroarilos y heterociclilos representativos que se han listado en la presente memoria. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por el experto en las técnicas de síntesis orgánica. Entre las columnas quirales ejemplares disponibles para la utilización en la separación/purificación de enantiómeros/diastereómeros proporcionados en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.

RMN-1H informado en la presente memoria (p.ej., para intermediarios) puede ser una representación parcial del espectro de RMN completo de un compuesto, p.ej., un compuesto indicado en la presente memoria. Por ejemplo, la RMN-1H informada puede excluir la región ó (ppm) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2,5 ppm.

Método general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 □m C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH⁴HCO³) (30 l de agua, 24 g de NH⁴HCO³, 30 ml de NH³H²O). Caudal: 25 ml/min

Método general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (NH⁴HCO³10 mM), B: acetonitrilo Gradiente: 5%-95% de B en 1,6 o 2 min. Caudal: 1,8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 pm a 45°C.

Métodos sintéticos

Ejemplo 1. Procedimiento general A: Preparación de andamiajes trans A/B

Etapa 1. Preparación de compuesto A2. Se añadió hidróxido de potasio finamente molido (28,0 g, 165 mmoles) a una solución de 19-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona disponible comercialmente (A1, 50,0 g, 165 mmoles) en 1,2-dimetoxietano anhidro (500 ml) a 0°C bajo nitrógeno, seguido de la adición en partes de sulfato de metilo (43,7 g, 208 mmoles). La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, se sometió a agitación durante un total de 18 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (2:1), proporcionando A2 en forma de un sólido amarillo (26,8 g, 50%).

Etapa 2. Preparación de compuesto A3. Se añadió ortoformato de trietilo (6,2 ml, 37 mmoles) y ácido ptoluenosulfónico (400 mg, 9,3 mmoles) a una solución de compuesto A2 (9,9 g, 31,0 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (40 ml) y etanol anhidro (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y la mezcla se sometió a agitación durante 1,5 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Se eliminaron los solventes agrupados de extracto orgánico se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (2:1), proporcionando A3 en forma de un sólido blanco (7,0 g, 66%).

Etapa 3. Preparación de compuesto A4. Una mezcla de compuesto A3 (7,0 g, 20,3) y paladio sobre carbono (3,0 g, al 10% en peso) en acetato de etilo anhidro (200 ml) se sometió a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 1 h, punto en que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. La atmósfera se intercambió por nitrógeno y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida, lavando la torta de filtración con acetato de etilo (50 ml). Los solventes de filtrado se trataron con solución acuosa al 10% de ácido hidroclórico (100 ml) y la mezcla bifásica se sometió a agitación durante 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml) y los extractos orgánicos agrupados se lavaron secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml cada uno), se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1), proporcionando A4 en forma de un aceite incoloro (3,9 g, 60%).

Etapa 4. Preparación de compuesto A5. Se añadió en partes hidruro sódico (1,7 g, 45 mmoles, al 60% en aceite mineral) a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (9,1 g, 45 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (100 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h, seguido de la adición de una solución de compuesto A4 (9,5 g, 29,8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (100 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con éter metil-terc-butílico (2x300 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con agua (2x300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto A5 en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (7,5 g, 76%).

Etapa 5. Preparación de compuesto A6. Se añadió hidruro de litio-aluminio (67 ml, 67 mmoles, solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución de compuesto A5 en bruto (7,5 g, 22,2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a 0°C bajo nitrógeno, seguido del calentamiento lento de la mezcla hasta la temperatura ambiente, se sometió a agitación durante un total de 2 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se trató cuidadosamente con agua (10 ml), seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto A6 en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (5,5 g, 74%). CL-EM, m/z=319 [M+H-H²O]+.

Etapa 6. Preparación de compuesto A7. Se añadió clorocromato de piridinio (4,0 g, 19 mmoles) en una parte a una solución de compuesto A6 en bruto (4,2 g, 12,5 mmoles) en diclorometano anhidro (100 ml) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, se sometió a agitación durante un total de 3 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. Se separaron los sólidos mediante filtración y los solventes del filtrado se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (7:3), proporcionando A7 en forma de un sólido amarillo pálido (2,1 g, 50%). CL-EM, m/z=317 [M+H-H²O]+.

Etapa 7. Preparación de compuesto A8. Se añadió terc-butóxido de potasio (4,3 g, 38 mmoles) a una mezcla de bromuro de etiltrifenilfosfonio (14,2 g, 38 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, seguido del calentamiento de la mezcla a 80°C y la agitación durante 1 h. Se añadió una solución de compuesto A7 (3,1 g, 9,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), seguido de la agitación a 80°C durante 2 h, punto en que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7.3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla fría se diluyó con agua (30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Se eliminaron los solventes agrupados de extracto orgánico bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (7:3), proporcionando el compuesto A8 en forma de un sólido blanquecino (2,0 g, 66%). CL-EM, m/z=329 [M+H-H2O]+.

Etapa 8. Preparación de compuesto A9. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (20,0 ml, 20 mmoles, solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución de compuesto A8 (2,0 g, 5,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a 0°C bajo nitrógeno, seguido del calentamiento lento de la mezcla hasta la temperatura ambiente, agitando durante un total de 1 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (12 ml), seguido de solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (12 ml). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 1 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x100 ml9 y los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 ml), se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto A9 en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (2,5 g, >99%).

Etapa 9. Preparación de compuesto A10. Se añadió clorocromato de piridinio (2,4 g, 11 mmoles) en una parte a una solución de compuesto a 9 en bruto (2,5 g, 6,9 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, se sometió a agitación durante un total de 2 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. Se separaron los sólidos mediante filtración y los solventes del filtrado se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (7:3), proporcionando A10 en forma de un sólido blanquecino (1,5 g, 61%).

Etapa 10. Preparación de compuesto A11. Se añadió ácido bromhídrico (3 gotas, al 48% en agua) a una solución de A10 (1,4 g, 3,9 mmoles) en metanol anhidro (150 ml) a temperatura ambiente en la oscuridad bajo nitrógeno, seguido de la adición de bromo (0,4 ml, 7,7 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 1 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se vertió en hielo/agua (100 ml), se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x60 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4x100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), proporcionando el compuesto A11 en forma de un semisólido incoloro (1,2 g, 71%). CL-EM, m/z 441 [M+H]+.

Ejemplo 2. Procedimiento general A: Preparación de andamiajes trans A/B

Etapa 1. Preparación de compuesto A12. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 1, a partir de A1 (10,0 g, 33 mmoles) y sulfato de etilo (17,3 ml, 132 mmoles), con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando el compuesto A12 en forma de un aceite amarillo (4,6 g, 42%).

Etapa 2. Preparación de compuesto A13. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 2, a partir del compuesto A12 (4,6 g, 14 mmoles), proporcionando el compuesto en bruto A13 en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 3. Preparación de compuesto A14. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 3, a partir del compuesto en bruto A13, con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando el compuesto A14 en forma de un aceite amarillo (1,5 g, 31%).

Etapa 4. Preparación de compuesto A15. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 4, a partir del compuesto A14 (1,7 g, 5,1 mmoles), proporcionando el compuesto en bruto A15 en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 5. Preparación de compuesto A16. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 5, a partir del compuesto en bruto A15 para proporcionar el compuesto en bruto A16 en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 6. Preparación de compuesto A17. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 6, a partir del compuesto en bruto A16, con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando el compuesto A17 en forma de un sólido blanquecino (751 mg, 40%).

Etapa 7. Preparación de compuesto A18. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 7, a partir del compuesto en bruto A17 (750 mg, 2,2 mmoles), con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando el compuesto A18 en forma de un aceite incoloro (757 mg, 97%).

Etapa 8. Preparación de compuesto A19. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 8, a partir del compuesto A18 (757 mg, 2,1 mmoles), proporcionando el compuesto en bruto A19 en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 9. Preparación de A20. Preparado según el Procedimiento general A, etapa 9, a partir del compuesto en bruto A19 con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando A20 en forma de un sólido blanco (515 mg, 65%): p.f. 106-107°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 3.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 2.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.74-0.92 (m, 25H), 0.84-0.82 (m, 1H), 0.62 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 359 [M+H-H²O]+.

Etapa 10. Preparación de A21. Se añadió ácido bromhídrico (10 gotas, al 48% en agua) a una solución de A20 (490 mg, 1,30 mmoles) en metanol anhidro (40 ml) a temperatura ambiente en la oscuridad bajo nitrógeno, seguido de la adición de bromo (235 mg, 13,0 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 1 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 7:3) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se vertió en hielo/agua (100 ml), se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x60 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4x100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. Se eliminaron los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con heptano/acetato de etilo (1:1), proporcionando el compuesto A21 en forma de un sólido blanco (468 mg, 79%). CL-EM, m/z=437 [M+H-H²O]+.

Ejemplo 3. Procedimiento general B: preparación de análogos de C21 andamiajes trans A/B

Se añadió 5-cloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (470 mg, 3,06 mmoles) y carbonato potásico (704 mg, 5,1 mmoles) a una solución de compuesto A11 (225 mg, 0,51 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y la mezcla se sometió a agitación durante 16 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se diluyó con agua (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 ml), se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se semipurificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1), proporcionando una mezcla de los tres regioisómeros. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 35 en forma de un sólido blanquecino (150 mg, 29%): p.f. 205-207 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 7,87 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J^{a b}= 17,1 Hz, 1H), 5,46 (d, J^{a b}= 17,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,82-1,38 (m, 11H), 1,38-1,06 (m, 10H), 1,06-0,92 (m, 1H), 0,92-0,80 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M+H]+. La elución adicional proporcionó 36 en forma de un sólido blanquecino (86 mg, 17%): p.f. 97-101°C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ó 8,03 7,97 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 5,42 (d, J^{a b}= 18,3 Hz, 1H), 5,34 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,85-1,40 (m, 11H), 1,39-0,80 (m, 12H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 5140 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 37 en forma de un sólido blanquecino (112 mg, 21%): p.f. 106-110 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29-2,00 (m, 3H), 1,83-1,44 (m, 11H), 1,44-0,82 (m, 12H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M+H]+.

Ejemplo 4. Preparación de compuesto 8.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto 11 (50 mg, 0,114 mmoles) y N-metilpiperazina (227 mg, 2,27 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 8 en forma de un sólido blanco (36,6 mg, 70%): p.f. 136-137°C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) ó 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,60-2,51 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,02 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 1,88 (dt, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 1,71-1,46 (m, 10H), 1,34-1,72 (m, 11H), 0,98-0,84 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 1H), 0,64 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 461 [M+H]+.

Ejemplo 5. Preparación de compuestos 3 y 1.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (300 mg, 0,67 mmoles) y 1H-1,2,3-triazol (188 mg, 2,71 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 3 en forma de un sólido blanco (36,6 mg, 70%): p.f. 72-74°C; RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,20 (c, J = 18,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,60-1,49 (m, 13H), 1,46-1,26 (m, 9H), 1,23-0,87 (m, 2H), 0,63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó el compuesto 1 en forma de un sólido blanquecino (110 mg, 38%): p.f. 157-150°C; RMN 1H 67,67 (s, 2H), 5,23 (c, J = 17,0 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,57 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 4H), 1,62-1,47 (m, 10H), 1,38-1,23 (m, 3H), 1,23-1,08 (m, 4H), 1,02-0,92 (m, 1H), 0,86-0,81 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 430 [M+H]+.

Ejemplo 6. Preparación de compuesto 13.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (25 mg, 0,057 mmoles) y 5-clorotriazol (106 mg, 2,71 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 13 en forma de un sólido blanco (16,8 mg, 65%): p.f. 141-142 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 6 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 62,5, 17,5 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 4H), 1,63-1,49 (m, 7H), 1,47-1,10 (m, 10H), 0,99-0,97 (m, 1H), 0,87-0,85 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 436 [M+H-H²O]+.

Ejemplo 7. Preparación de compuestos 14 y 15.

Preparado según el Procedimiento general B a partir de compuesto 11 (60 mg, 0,14 mmoles) y tetrazol (57 mg, 0,81 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 15 en forma de un sólido blanquecino (6 mg, 10%): p.f. 88-91 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 68,73 (s, 1H), 5,30 (d, Jab = 18,5 Hz, 1H), 5,17 (d, Jab = 18,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,65-1,40 (m, 7H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 431 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó el compuesto 14 en forma de un sólido blanquecino (7 mg, 12%): p.f. 72-75 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 68,56 (s, 1H), 5,47 (d, Jab = 17,0 Hz, 1H), 5,42 (d, Jab = 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 6H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 431 [M+H]+.

Ejemplo 8. Preparación de compuestos 16 y 17.

Preparado según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (215 mg, 0,49 mmoles) y 5-metil-1H-tetrazol (253 mg, 2,92 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 16 en forma de un sólido blanquecino (56 mg, 26%): p.f.

88-91°C; RMN 1H (300 MHz, CDCls) 65,13 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 5,06 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,85-1,38 (m, 11H), 1,37-0,95 (m, 11H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 445 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó el compuesto 17 en forma de un sólido blanquecino (95 mg, 44%): p.f. 71-74 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 65,37 (d, Jab = 17,0 Hz, 1H), 5,32 (d, Jab = 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 6H), 1,43-1,08 (m, 11H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 445 [M+H]+.

Ejemplo 9. Preparación de compuesto 18.

Preparado según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (21 mg, 0,047 mmoles) y 4-cloro-1H-pirazol (29 mg, 0,28 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 18 en forma de un sólido blanquecino (10 mg, 46%): p.f. 100-104 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,90 (d, Jab = 17,5 Hz, 1H), 4,80 (d, Jab = 17,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 6H), 1,41-1,07 (m, 11H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,91-0,80 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 463 [M+H]+.

Ejemplo 10. Preparación de compuesto 19.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (30 mg, 0,06 mmoles) y 1H-pirazol-3-carbonitrilo (25 mg, 0,03 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 19 en forma de un sólido blanquecino (17 mg, 56%): p.f. 115-120°C; RMN 1H (300 MHz, CDCta) 67,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,00 (c, J = 18,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,60-1,49 (m, 10H), 1,46-1,26 (m, 9H), 1,23-0,87 (m, 2H), 0,63 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 436 [M+H-H2O]+.

Ejemplo 11. Preparación de compuesto 20.

Preparado según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (130 mg, 0,29 mmoles) y 4-metil-1H-pirazol (247 mg, 3,01 mmoles), con la sustitución de carbonato de cesio (480 mg, 1,5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (8 ml), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 20 en forma de un sólido blanquecino (15 mg, 11%): p.f. 67-71 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 57,33 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,87 (d, J^{a b} = 18,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J^{a b} = 17,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,56 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,62-1,45 (m, 6H), 1,40-1,08 (m, 11H), 1,02-0,94 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 443 [M+H]+.

Ejemplo 12. Preparación de compuesto 21.

Preparado según el procedimiento general B a partir del compuesto A11 (50 mg, 0,13 mmoles) e hidrocloruro de 2-fluoroimidazol (75 mg, 0,61 mmoles) con la sustitución de carbonato de cesio (200 mg, 0,62 mmoles) en acetonitrilo anhidro (4 ml), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 21 en forma de un sólido amarillo (35 mg, 69%): p.f. 78-81°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 56,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (s, J = 1,5 Hz, 1H), 5,54 (d, Jab = 18,3 Hz, 1H), 4,41 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,54 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 4H), 1,64-1,46 (m, 6H), 1,44-0,80 (m, 13H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 470 [M+H]+.

Ejemplo 13. Preparación de compuesto 23.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (75 mg, 0,17 mmoles) y 4-metilimidazol (279 mg, 3,4 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 23 en forma de un sólido blanco (18 mg, 24%): p.f. 87-89 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,40 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 18,0, 10,8 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 6H), 1,42-1,09 (m, 11H), 1,02-0,93 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 1H), 0,68 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 443 [M+H]+.

Ejemplo 14. Preparación de compuesto 24.

Preparado según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (100 mg, 0,23 mmoles) y 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (99 mg, 0,68 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 24 en forma de un sólido blanquecino (6 mg, 5%): p.f. 90-92 °C; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,02 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 4,90 (d, Jab = 17,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,64-1,46 (m, 6H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 507 [M+H]+.

Ejemplo 15. Preparación de compuestos 25 y 26.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A21 (150 mg, 0,33 mmoles) y 5-metiltetrazol (554 mg, 6,6 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 25 en forma de un sólido blanco (43,6 mg, 28%): p.f. 71-72°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 65,34 (dd, J = 26,5, 17,5 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,38 (m, 3H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,75-1,48 (m, 11H), 1,39-1,08 (m, 13H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,86-0,85 (m, 1H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 459 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 26 en forma de un sólido blanco (14,9 mg, 7%): p.f. 82-83°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 65,09 (dd, J = 37,0, 18,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,75-1,41 (m, 11H), 1,33-1,09 (m, 13H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,87-0,86 (m, 1H), 0,69 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 459 [M+H]+.

Ejemplo 16. Procedimiento general C: preparación de andamiajes cis A/B

Etapa 1. Preparación de compuesto C2. Una mezcla de 19-hidroxiandost-4-eno-3,17-diona disponible comercialmente (A1, 13,6 g, 45 mmoles) y paladio sobre carbono (3,2 g, al 10% en peso) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se sometió a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 12 h, punto en que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. La atmósfera se intercambió por nitrógeno y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite bajo presión reducida, lavando la torta de filtración con etanol. Se eliminaron los solventes del filtrado bajo presión reducida, proporcionando C2 en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (13,0 g, 95%). CL-EM, m/z 305 [M+H]+.

Etapa 2. Preparación de compuesto C3. Se añadió hidrocloruro de piridina (750 mg, 6,5 mmoles) a una solución de compuesto C2 en bruto (15,0 g, 49 mmoles) en etilenglicol (65 ml) y tolueno anhidro (180 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 h con eliminación del agua con un aparato de Dean-Stark, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. Se eliminaron los solventes de la mezcla fría bajo presión reducida y el residuo se trató con solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3x10 ml), se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto C3 en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (20,3 g, >99%). RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 64,11-3,81 (m, 8H), 3,60-3,54 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,81-163 (m, 4H), 1,59-1,35 (m, 12H), 1,28-1,12 (m, 5H), 0,8 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 393 [M+H]+.

Etapa 3. Preparación de compuesto C4. Una solución de compuesto C3 en bruto (20,3 g, 49 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (102 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (7,9 g, 197 mmoles, al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) a 0°C bajo nitrógeno, seguido de la agitación de la mezcla a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a gota yodometano (15,3 ml, 246 mmoles), seguido del calentamiento de la mezcla a 35°C y agitación durante 3 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 3:1) indicó que se había completado la reacción. La mezcla fría se trató con solución saturada de cloruro amónico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2x20 ml), se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto C4 en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (25,6 g, >99%). CL-EM, m/z 407 [M+H]+.

Etapa 4. Preparación de compuesto C5. Una mezcla de compuesto C4 en bruto (25,5 g, 49 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) y acetona (90 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl 2 N (123 ml) y la mezcla se sometió a agitación durante 16 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con adición lenta de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3x125 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2x20 ml), se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1), proporcionando el compuesto C5 en forma de un sólido blanco (10,6 g, 67%). RMN 1HR (300 MHz, CDCb) ó 3,62-3,59 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 3H), 2,25-1,84 (m, 6H), 1,71-1,23 (m, 11H), 0,89 (s, 3H) ppm; CL-EM m/z 319 [M+H]+.

Etapa 5. Preparación de compuesto C6. Se añadió yodo (84 mg, 0,3 mmoles) a una solución de compuesto C5 (10,6 g, 33 mmoles) en metanol anhidro (200 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, seguido del calentamiento de la mezcla a 60°C y la agitación durante 90 min, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. La mezcla fría se trató con solución de hidróxido sódico 1 N (200 ml) y se extrajo con hexanos/acetato de etilo (3:1, 3x100 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2x25 ml), se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto C6 en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (13,8 g, >99%); CL-EM m/z 365 [M+H]+.

Etapa 6. Preparación de compuesto C7. Se añadió terc-butóxido de potasio (11,2 g, 100 mmoles) a una mezcla de bromuro de etiltrifenilfosfonio (36,9 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, seguido del calentamiento de la mezcla a 60°C y la agitación durante 4 h. Se añadió una solución de compuesto C6 (13,8 g, 33 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), seguido de la agitación a 60°C durante 18 h. La mezcla fría se diluyó con agua (200 ml) y hexanos (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2x25 ml), se trataron con HCl 2 N (100 ml) y se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato sódico y se filtró. Se eliminaron los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (9:1), proporcionando C7 en forma de un aceite incoloro (9,2 g, 84%). CL-EM, m/z 331 [M+H]+.

Etapa 7. Preparación de compuesto C8. Se añadió bis(2,6-di-terc-butil-4-metilfenóxido)metil-aluminio (40,6 ml, 16 mmoles, 0,4 M en tolueno) en una parte a una solucion de compuesto C7 (1,8 g, 5,4 mmoles) en tolueno anhidro (20 ml) a -78°C bajo nitrógeno, seguido de la agitación de la mezcla durante 10 min. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (11,6 ml, 16 mmoles, 1,4 M en tetrahidrofurano/tolueno), seguido de la agitación de la mezcla a -78°C durante 1 h. La mezcla se calentó hasta la temperatura del baño de hielo y se trató lentamente con HCl 2 N (60 ml); se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2x20 ml), se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (2:1) y proporcionando el compuesto C8 en bruto en forma de un semisólido blanco (1,5 g, 91%); CL-EM m/z 347 [M+H]+.

Etapa 8. Preparación de compuesto C9. Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (27,6 ml, 27,6 mmoles, solución 1,0 M en tetrahidrofurano) a una solución de compuesto C8 (2,4 g, 6,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (24 ml) a 0°C bajo nitrógeno, seguido del calentamiento lento de la mezcla hasta la temperatura ambiente, agitando durante un total de 4 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (20 ml), seguido de solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (20 ml). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 1 h y después se trató con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3x100 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 ml), se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida, proporcionando el compuesto C9 en bruto en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (2,7 g, >99%); CL-EM m/z 365 [M+H]+.

Etapa 9. Preparación de C10. Se añadió clorocromato de piridinio (6,0 g, 28 mmoles) en una porción a una solución de compuesto C9 (2,7 g, 6,9 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0°C bajo nitrógeno, seguido del calentamiento lento de la mezcla hasta la temperatura ambiente y la agitación durante un total de 16 h. Se separaron los sólidos mediante filtración y los solventes del filtrado se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se semipurificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), seguido de la purificación adicional mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando C10 en forma de un sólido blanco (2,1,5 g, 86%): p.f. 142-144°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,21-2,11 (m, 4H), 2,08-1,87 (m, 3H), 2,14-1,91 (m, 7H), 1,77-1,36 (m, 16H), 1,28 (s, 3H), 1,26-1,07 (m, 2H), 0,60 (s, 3H) ppm; CL-EM m/z 345 [M+H-H²O]+.

Etapa 10. Preparación de compuesto C11. Se añadió ácido bromhídrico (5 gotas, al 48% en agua) a una solución de C10 (2,15 g, 5,9 mmoles) en metanol anhidro (150 ml) a temperatura ambiente en la oscuridad bajo nitrógeno, seguido de la adición de bromo (0,6 ml, 12 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 90 min. La mezcla se vertió en hielo-agua (250 ml) y se trató con solución de hidróxido sódico 2 N (20 ml), seguido de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml). Los sólidos se recogieron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1), proporcionando el compuesto C11 en forma de un sólido blanco (1,4 g, 53%). CL-EM, m/z 442 [M+H]+.

Ejemplo 17. Preparación alternativa del intermediario C9

Etapa 1. Preparación de compuesto C2. A una solución de Pd/C (1 g, al 10% húmedo) en THF (10 ml) se añadió una solución de A1 (10 g, 33,07 mmoles) en THF seco (140 ml) en la mezcla. Después de que la CCF mostrase que el material de partida se había consumido por completo, la mezcla se filtró con CH²Cl²(300 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE:EA=8:1-4:1-2:1-1:1-EA), proporcionando C2 (8,3 g, 82,43%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó (ppm)= 3,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 4H), 2,12-1,69 (m, 8H), 1,63-1,23 (m, 7H), 0,88 (s, 3H).

Etapa 2. Preparación de compuesto C20. A una solución de compuesto C2 (15 g, 49,3 mmoles) en THF (150 ml) se añadió k Oh (8,4 g, 149,7 mmoles) y Me2SO4 (12,9 g, 100,67 mmoles) a 0°C. A continuación, la mezcla se calentó a 25°C y se sometió a agitación a la misma temperatura durante 3 h. La CCF (PE:EA=1:4) mostró que el material de partida se había consumido prácticamente por completo. La mezcla se desactivó con la adición de 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con EtoAc (200 ml x3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron al vacío, proporcionando un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4/1), proporcionando el compuesto C20 (9,5 g, 60,5%) en forma de un sólido blanco.

Etapa 3. Preparación de compuesto C21. A una solución de compuesto 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (4,15 g, 18,84 mmoles) en tolueno (8 ml) se añadió AlMe3 (4,7 ml, 9,42 mmoles, 2 M en tolueno) gota a gota a una temperatura inferior a 25°C. La solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución de compuesto C20 (1 g, 3,14 mmoles) en tolueno (3 ml) a -78°C. Tras agitar a la misma temperatura durante 1 h, se añadió gota a gota MeMgBr (5,23 ml, 15,7 mmoles, 3 M en éter etílico) a -78°C. La solución resultante se sometió a agitación a una temperatura de entre -78°C y -50°C durante 3 h. La CCF (PE/EtOAc=1/1) mostró que se había completado la reacción. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml) a -78°C. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica agrupada se separó, se lavó con solución hipersalina (100 ml x2) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4/1), proporcionando el producto C21 (1 g, 95%) en forma de un aceite amarillo pálido.

Etapa 4. Preparación de compuesto C22. A una solución de PPh3EtBr (42,17 g, 113,6 mimóles) en THF (40 ml) se añadió una solución de t-BuOK (12,75 g, 113,6 mimóles) en THF (40 ml) a 0°C. Tras agitar a 60°C durante 1 h, se añadió gota a gota una solución de compuesto C21 (7,6 g, 22,72 mmoles) en THF (40 ml) a 60°C. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a 60°C durante 8 h. La CCF (PE/EtOAc=3/1) mostró que también quedaba material de partida. A una solución de PPh3EtBr (42,17 g, 113,6 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de t-BuOK (12,75 g, 113,6 mmoles) en THF (40 ml) a 0°C. Tras agitar a 60°C durante 1 h, la solución se añadió a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 8 h. La CCF (PE/EA=3/1) mostró que también quedaba el material de partida y la reacción prácticamente no resultó modificada. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró al vacío, eliminando la mayor parte del solvente. El residuo se dividió entre EtOAc (300 ml) y agua (100 ml x3). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante columna de sílice (PE:EA=5:1), proporcionando el compuesto C22 (4,0 g, 50,8%) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 5,15-5,09(m, 1H), 3,58(d, J=9,2Hz, 1H), 3,49(s, 1H), 3,33(s, 3H),3,20(d, J=8,8Hz, 1H), 2,40-1,10(m, 28H), 0,85(s, 3H).

Etapa 5. Preparación de compuesto C9. A una solución de compuesto C22 (2,5 g, 7,21 mmoles) en THF (30 ml) se añadió gota a gota una solución de BH3-Me2S (7,21 ml, 32,88 mmoles) a 0°C. La solución se sometió a agitación a 25°C durante 3 h. La CCF (PE/EtOAc=1/1) mostró que se había completado la reacción. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de NaOH (27,5 ml, 3 M). Tras completar la adición, se añadió lentamente H²O²(15 ml, 30%) y se mantuvo la temperatura interna a menos de 10°C. La solución resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x3). La solución orgánica agrupada se lavó con solución acuosa saturada de Na2S2O3 (100 ml), solución hipersalina (100 ml); se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando el producto C23 en bruto (2,5 g, 95,15%) en forma de un sólido blanco. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Ejemplo 18. Procedimiento general E: preparación de análogos de C21 andamiajes cis A/B

Preparación de compuestos 73, 74 y 75. Se añadió 5-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (112 mg, 0,82 mmoles) y carbonato potásico (373 mg, 2,7 mmoles) a una solución de compuesto C11 (120 mg, 0,27 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y la mezcla se sometió a agitación durante 16 h, punto en el que el análisis de CCF de la mezcla (hexanos/acetato de etilo 2:1) indicó que se había completado la reacción. La mezcla se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x80 ml). Los extractos orgánicos agrupados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2x25 ml), se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se semipurificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1), proporcionando una mezcla de los tres regioisómeros. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 73 en forma de un sólido blanco (44 mg, 33%): p.f. 82-84°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,86 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 9,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,50 (d, Jab = 17,5 Hz, 1H), 5,46 (d, Jab = 17,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,83-1,40 (m, 12H), 1,39-1,10 (m, 10H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 496 [M-H]-.

La elución adicional proporcionó 75 en forma de un sólido blanco (25 mg, 18%): p.f. 205-207°C; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ó 7,72-7,68 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,43 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 5,36 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,57-1,43 (m, 6H), 1,40-1,12 (m, 10H), 0,71 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 74 en forma de un sólido blanquecino (30 mg, 22%): p.f. 195-197°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 68,04 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,71-1,57 (m, 3H), 1,57-1,42 (m, 6H), 1,40-1,12 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

Ejemplo 19. Preparación de compuesto 27.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir del compuesto C11 (60 mg, 0,14 mmoles) y 1H-pirazol-4-carbonitrilo (63 mg, 0,67 mmoles), con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando el compuesto 27 en forma de un sólido blanquecino (27,3 mg, 44%): p.f. 176-178°C; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 67,83 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,95 (c, J = 18,3 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26-1,35 (m, 17H), 1,31-1,08 (m, 9H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 437 [M+H-H2O]+.

Ejemplo 20. Preparación de compuesto 28.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir de compuesto C11 (80 mg, 0,18 mmoles) y 4-metil-1H-pirazol (45 mg, 0,54 mmoles), con la sustitución de carbonato de cesio (177 mg, 0,54 mmoles) en acetonitrilo anhidro (6 ml) a 65°C, con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando el compuesto 28 en forma de un sólido blanco (58 mg, 73%): p.f. 158-160°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,34 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,86 (d, J^{a b}= 17,5 Hz, 1H), 4,78 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,80-1,35 (m, 12H), 1,33 1,10 (m, 10H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 443 [M+H]+.

Ejemplo 21. Preparación de compuestos 29 y 30.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir del compuesto C11 (100 mg, 0,23 mmoles) y 5-metiltetrazol (95 mg, 1,13 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 29 en forma de un sólido blanquecino (12,2 mg, 12%): p.f. 90 92 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCb) 65.09 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-1.58 (m, 9H), 1.55-1.14 (m, 17H), 0.67 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 428 [M+H-H2O]+.

La elución adicional proporcionó 30 en forma de un sólido blanquecino (13,4 mg, 13%): p.f. 70-72°C; RMN 1H (300 MHz, CDCb) 65.34 (s, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 4H), 2.43 1.91 (m, 6H), 1.81-1.10 (m, 20H), 0.70 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 428 [M+H-H²O]+.

Ejemplo 22. Preparación de compuestos 31 y 32.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir de compuesto C11 (82 mg, 0,18 mmoles) y 1H-1,2,3-triazol (75 mg, 1,08 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 32 en forma de un sólido blanquecino (17 mg, 22%): p.f. 80-83°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls) ó 7,79 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,26 (d, J^{a b} = 18,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J^{a b} = 18,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,96-1,70 (m, 6H), 1,66-1,42 (m, 6H), 1,35-1,10 (m, 11H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 430 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 31 en forma de un sólido blanquecino (12 mg, 16%): p.f. 71-74°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,68 (s, 2H), 5,24 (d, J^{a b}= 17,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J^{a b}= 17,5 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 3H), 1,66-1,40 (m, 6H), 1,40-1,09 (m, 11H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,70 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 430 [M+H]+.

Ejemplo 23. Preparación de compuesto 33.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir de compuesto C11 (80 mg, 0,18 mmoles) y 4-(metilsulfonil)-1H-pirazol (79 mg, 0,54 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 33 en forma de un sólido blanco (62 mg, 69%): p.f. 110-112°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls) ó 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,00 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J^{a b}= 17,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,54-1,41 (m, 6H), 1,39-1,13 (m, 10H), 0,67 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 505 [M-H]-.

Ejemplo 24. Preparación de compuesto 34.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir de compuesto C11 (80 mg, 0,18 mmoles) y 4-cloro-1H-pirazol (45 mg, 0,54 mmoles), con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando 34 en forma de un sólido blanco (58 mg, 70%): p.f. 163-165°C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) ó 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,99 (d, J^{a b}= 17,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J^{a b}= 17,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,66-1,35 (m, 9H), 1,34-1,10 (m, 10H), 0,66 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 463 [M+H]+.

Ejemplo 25. Preparación de compuesto 38.

Preparado según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (31 mg, 0,071 mmoles) y 2H-pirazolo[4,3-bjpiridina (168 mg, 1,41 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 38 en forma de un sólido blanco (8,7 mg, 25%): p.f. 153-154°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 68,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 29,0, 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,22-2,00 (m, 1H), 2,13-2,11 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,79-1,40 (m, 11H), 1,33-1,11 (m, 10H), 0,99-0,97 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 480 [M+H]+.

Ejemplo 26. Preparación de compuestos 39 y 40.

Preparados según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (21 mg, 0,047 mmoles) y 1H-benzotriazol (33 mg, 0,28 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto 39 en forma de un sólido blanquecino (13 mg, 58%): p.f.

78-80°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 68,11-8,07 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,5, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,67-1,42 (m, 7H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 480 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó el compuesto 40 en forma de un sólido blanquecino (7 mg, 30%): p.f. 70-72°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 67,90-7,85 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 5,54 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,290 (s, 3H), 2,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,67-1,46 (m, 6H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 480 [M+H]+.

Ejemplo 27. Preparación de compuestos 41, 42 y 43.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (100 mg, 0,23 mmoles) y 5-fluorobenzotriazol (124 mg, 0,91 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 43 en forma de un sólido blanquecino (39,2 mg, 40%): p.f. 55-60 °C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 67,86 (dd, J = 4,8, 4,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 5,49 (c, J = 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29-2,01 (m, 3H), 1,79-1,50 (m, 15H), 1,45 1,05 (m, 6H), 1,01-0,82 (m, 2H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 41 en forma de un sólido blanquecino (21,2 mg, 34%): p.f. 65-70°C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 68,03 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,99-6,58 (m, 1H), 5,37 (c, J = 18,3 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,02 (m, 3H), 1,79-1,33 (m, 13H), 1,29-0,84 (m, 10H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 42 en forma de un sólido blanquecino (21,2 mg, 34%): p.f. 60-65°C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 67,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 2H), 5,40 (c, J = 18,3 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,82-1,46 (m, 9H), 1,37-1,16 (m, 12H), 1,06 0,84 (m, 2H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

Ejemplo 28. Preparación de compuestos 44 y 45.

Preparados según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (50 mg, 0,11 mmoles) y 1H-pirazolo[3,4-cjpiridina (67 mg, 0,57 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 44 en forma de un sólido blanquecino (7,5 mg, 14%): p.f. 160-162°C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 69,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 5,27 (c, J = 18,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,18-2,01 (m, 3H), 1,79-1,64 (m, 5H), 1,61-1,45 (m, 7H), 1,39-1,08 (m, 8H), 1,05-0,84 (m, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 480 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 45 en forma de un sólido blanquecino (14,2 mg, 26%): p.f. 92-94°C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 68,80 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,7, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (c, J = 18,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-1,98 (m, 3H), 1,81-1,44 (m, 10H), 1,34-1,12 (m, 9H), 1,10-0,81 (m, 2H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 480 [M+H]+.

Ejemplo 29. Preparación de compuesto 46.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (50 mg, 0,114 mmoles) y bencimidazol (268 mg, 2,3 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 46 en forma de un sólido blanco (36,5 mg, 67%): p.f. 104-105°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,99 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,93 (dd, J = 24,0, 18,5 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,80-1,42 (m, 11H), 1,34-1,11 (m, 11H), 0,99 0,98 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 479 [M+H]+.

Eem lo 30. Pre aración de com uestos 47, 48 49.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (100 mg, 0,227 mmoles) y 4-fluorobenzotriazol (311 mg, 2,27 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 49 en forma de un sólido blanco (22,5 mg, 20%): p.f. 125-126°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 67,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 28,0, 17,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,78-1,50 (m, 9H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,34-1,12 (m, 11H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,87-0,86 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 47 en forma de un sólido blanco (7,3 mg, 6%): p.f. 83-84°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 6 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 4H), 1,63-1,43 (m, 7H), 1,34-1,13 (m, 10H), 1,02-1,00 (m, 1H), 0,89-0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 48 en forma de un sólido blanco (26,3 mg, 23%): p.f. 129-130°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 67,42 (td, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,78-1,46 (m, 10H), 1,34-1,12 (m, 11H), 1,01-0,99 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

Ejem lo 31. Pre aración de com uestos 50 51.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (140 mg, 0,32 mmoles) y 5-metoxibenzotriazol (132 mg, 0,89 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 50 en forma de un sólido blanco (12,9 mg, 8%): p.f. 165-166°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 29,5, 17,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,05-2,04 (m, 1H), 1,77 1,69 (m, 4H), 1,62-1,10 (m, 17H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 510 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 51 en forma de un sólido blanco (11,8 mg, 7%): p.f. 106-107°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,88 3,86 (m, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 4H), 1,64-1,44 (m, 6H), 1,34-1,13 (m, 11H), 0,99-0,98 (m, 1H), 0,89-0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 510 [M+H]+.

Ejemplo 32. Preparación de compuestos 52, 53 y 54.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (100 mg, 0,227 mmoles) y 4,5-fluorobenzotriazol (352 mg, 2,27 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 54 en forma de un sólido blanco (46,0 mg, 32%): p.f. 86-87 °C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 31,5, 17,0 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 28,0, 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,06 2,04 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 4H), 1,63-1,41 (m, 1H), 1,34-1,12 (m, 10H), 1,03-1,00 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 52 en forma de un sólido blanco (19,3 mg, 13%): p.f. 82-83°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,80 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,49 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 4H), 1,64-1,44 (m, 7H), 1,35-1,13 (m, 10H), 1,02-1,01 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 516 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 53 en forma de un sólido blanco (34,3 mg, 24%): p.f. 144-145°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,38-7,37 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 22,5, 18,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-7,22 (m, 1H), 2,12,14-2,12 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 4H), 1,64-1,47 (m, 7H), 1,34-1,13 (m, 10H), 1,02-1,01 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 516 [M+H]+.

Ejemplo 33. Preparación de compuestos 55 y 56.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (125 mg, 0,28 mmoles) y 4,6-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (219 mg, 1,60 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 55 en forma de un sólido blanquecino (28 mg, 19%): p.f. 182-186°C; RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,30 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9,9, 9,9, 2,1 Hz, 1H), 5,55 (d, Jab = 17,1 Hz, 1H), 5,47 (d, Jab = 17,1 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,66-1,40 (m, 7H), 1,40 0,81 (m, 12H), 0,76 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 516 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 56 en forma de un sólido blanquecino (19 mg, 13%): p.f. 96-100°C; RMN 1H (300 MHz, CDCb) 66,87 (ddd, J = 9,6, 9,6, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 7,5, 2,1, 0,6 Hz, 1H), 5,41 (d, Jab = 18,0 Hz, 1H), 5,34 (d, Jab = 18,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,00 (m, 3H), 1,85-1,41 (m, 11H), 1,38-0,82 (m, 12H), 0,74 (s, 3H) ppm; SI EM m/z 516 [M+H]+.

Ejemplo 34. Preparación de compuestos 57 y 58.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (100 mg, 0,23 mmoles) y 4-metoxibenzotriazol (675 mg, 4,5 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 58 en forma de un sólido marrón pálido (27 mg, 23%): p.f. 78-80°C; r Mn 1H (500 MHz, CDCb) 67,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 18,0, 2,7 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 4H), 1,64-1,55 (m, 3H), 1,54-1,37 (m, 4H), 1,36-1,19 (m, 10H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,04-0,93 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 510 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 57 en forma de un sólido blanquecino (33 mg, 29%): p.f. 200-202°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 17,9, 9,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 3H), 1,65-1,47 (m, 7H), 1,42-1,11 (m, 12H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,89-10,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 510 [M+H]+.

Ejemplo 35. Preparación de compuestos 59, 60 y 61.

Preparados según el Procedimiento general B a partir de compuesto A11 (150 mg, 0,34 mmoles) y 4-clorobenzotriazol (156 mg, 1,02 mmoles) con semipurificación mediante cromatografía de columna, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 61 en forma de un sólido marrón pálido (64 mg, 37%): p.f. 170-172°C; Rm N 1H (500 MHz, CDCb) 67,79 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,0, 0,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 5,57 (d, Jab = 17,0 Hz, 1H), 5,53 (d, Jab = 17,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 6H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,77 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 59 en forma de un sólido marrón pálido (8 mg, 4%): p.f. 162-164°C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 67,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,29 (t, J = 7,5, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,10 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,85-1,37 (m, 11H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 514 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 60 en forma de un sólido marrón pálido (32 mg, 18%): p.f. 105-107°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,43-7,36 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,67-1,42 (m, 7H), 1,35-1,09 (m, 10H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,91-0,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M+H]+.

Ejemplo 36. Preparación de compuestos 62, 63 y 64.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (100 mg, 0,23 mmoles) y 4,5-dimetoxi-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (101 mg, 0,57 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 64 en forma de un sólido amarillo pálido (32 mg, 26%): p.f. 188-190°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 4H), 1,65-1,46 (m, 7H), 1,42-1,08 (m, 10H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,89-0,81 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 540 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 63 en forma de un sólido blanco (19 mg, 15%): p.f. 88-90°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,41 (m, 7H), 1,36-1,09 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 540 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 62 en forma de un sólido blanco (13 mg, 11%): p.f. 110-112°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 7,75 (s a, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,54 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,28-2,01 (m, 3H), 1,83-1,68 (m, 4H), 1,65-1,47 (m, 6H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,36-1,08 (m, 10H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,76 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 540 [M+H]+.

Ejemplo 37. Preparación de compuestos 65 y 66.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (125 mg, 0,28 mmoles) y 4,6-dimetoxi-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (127 mg, 0,71 mmoles), con purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, proporcionando 65 en forma de un sólido amarillo pálido (42 mg, 28%): p.f. 106-108°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 5,38 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 7H), 1,39-1,08 (m, 10H), 1,02-0,93 (m, 1H), 0,88-0,80 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 540 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 66 en forma de un sólido blanquecino (52 mg, 34%): p.f. 110-112°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) ó 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,64-1,46 (m, 6H), 1,45-1,37 (m, 1H), 1,35-1,08 (m, 10H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 540 [M+H]+.

Ejemplo 38. Preparación de compuesto 67.

Preparado según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (200 mg, 0,45 mmoles) y 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (450 mg, 2,27 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 67 en forma de un sólido blanquecino (43 mg, 17%): p.f. 102-105°C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 68,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,16 (d, J^{a b} = 18,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 2,30-1,93 (m, 3H), 1,92-1,38 (m, 11H), 1,37-0,80 (m, 12H), 0,73 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 558 [M+H]+.

Ejemplo 39. Preparación de compuestos 68 y 69.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A11 (86 mg, 0,19 mmoles) y 6-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (570 mg, 3,7 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 68 en forma de un sólido blanco (12 mg, 12%): p.f. 88-90°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 68,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,40-5,22 (m, 2H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,67 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,11-1,86 (m, 2H), 1,85-1,41 (m, 11H), 1,34-1,09 (m, 11H), 1,04-0,93 (m, 1H), 0,91 0,81 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 514 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 69 en forma de un sólido blanco (40 mg, 40%): p.f. 115-117°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 68,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 18,0, 32,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,69 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,80 1,68 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,39-1,11 (m, 10H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 1H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 514 [M+H]+.

Ejemplo 40. Preparación de compuestos 70, 71 y 72.

Preparados según el Procedimiento general B a partir del compuesto A21 (200 mg, 0,44 mmoles) y 5-clorobenzotriazol (1,35 g, 8,8 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 72 en forma de un sólido blanco (12,6 mg, 5%): p.f. 76-77°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 67,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 32,5, 17,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,14-2,13 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 10H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,33-1,11 (m, 13H), 1,02-1,00 (m, 1H), 0,88-0,86 (m, 1H), 0,75 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 528 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 70 en forma de un sólido blanco (17,1 mg, 7%): p.f. 69-70°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 68,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 40,5, 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,43 3,40 (m, 3H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 1H), 1,79-1,42 (m, 11H), 1,37-1,13 (m, 11H), 1,01-0,99 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 528 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 71 en forma de un sólido blanco (23,6 mg, 10%): p.f. 82-83°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 68,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,40 (dd, J= 29,5, 18,0 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,39 (m, 3H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 2,08 2,05 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 11H), 1,33-1,13 (m, 11H), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 528 [M+H]+.

Ejemplo 41. Preparación de compuesto 76.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir del compuesto C11 (120 mg, 0,27 mmoles) y 5-clorobencimidazol (125 mg, 0,82 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 76 en forma de un sólido blanco (19 mg, 14%): p.f. 85-87°C; RMN 1H (300 MHz, CDC^b) 67,88-7,80 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,84-1,36 (m, 15H), 1,35-1,14 (m, 10H), 0,73 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 514 [M+H]+.

Ejemplo 42. Preparación de compuestos 77, 78 y 79.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir de compuesto C11 (120 mg, 0,27 mmoles) y 4,5-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (126 mg, 0,82 mmoles), con semipurificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 79 en forma de un sólido blanco (62 mg, 44%): p.f. 103-105°C; RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,64 (ddd, J = 9,0, 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,54 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 5,49 (d, J^{a b}= 17,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,68-1,40 (m, 9H), 1,40-1,11 (m, 10H), 0,74 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M-H]-.

La elución adicional proporcionó 77 en forma de un sólido blanco (20 mg, 14%): p.f. 98-100°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 67,81 (ddd, J = 9,0, 4,0, 1,0 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,54 (d, J^{a b}= 18,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J^{a b}= 18,5 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,17 2,10 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 3H), 1,70-1,42 (m, 9H), 1,40-1,10 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M-H]-.

La elución adicional proporcionó 78 en forma de un sólido blanquecino (39 mg, 28%): p.f. 100-102°C; RMN 1H (500 MHz, CDC^b) 67,41-7,34 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J^{a b}= 18,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,69-1,42 (m, 9H), 1,41-1,12 (m, 10H), 0,71 (s, 3H) ppm; ESI EM m/z 514 [M-H]-.

Ejemplo 43. Preparación de compuesto 80.

Preparado según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir del compuesto C11 (100 mg, 0,23 mmoles) y bencimidazol (80 mg, 0,68 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 80 en forma de un sólido blanco (68 mg, 63%): p.f. 130-132°C; RMN 1H (300 MHz, CDCI³) 58,74 (b s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 18,3, 5,8 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29-2,08 (m, 2H), 1,94-1,09 (m, 26H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 479 [M+H]+.

Ejemplo 44. Preparación de compuestos 81,82 y 83.

Preparados según el Procedimiento general E, etapa 2, a partir del compuesto C11 (120 mg, 0,27 mmoles) y 4-fluoro-1H-benzo[cf][1,2,3]triazol (112 mg, 0,82 mmoles), con purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando 82 en forma de un sólido blanquecino (40 mg, 30%): p.f. 199-201°C; RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5 7,45-7,40 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 18,0, 9,2 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 5H), 1,67-1,43 (m, 9H), 1,41-1,12 (m, 9H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 81 en forma de un sólido blanco (20 mg, 15%): p.f. 98-100°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,43 (dd, J = 18,2, 0,95 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 6H), 1,70 1,44 (m, 9H), 1,39-1,13 (m, 10H), 0,72 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 498 [M+H]+.

La elución adicional proporcionó 83 en forma de un sólido blanquecino (48 mg, 36%): p.f. 172-174°C; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 57,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,0, 2,6 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,26-2,13 (m, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,67-1,40 (m, 9H), 1,37-1,11 (m, 9H), 0,74 (s, 3H) ppm; APCI EM m/z 498 [M+H]+.

A una solución de compuesto A11 (40 mg, 0,09 mmoles) en THF (2 ml) se añadió morfolina (390 mg, 4,5 mmoles) y K²CO³(120 mg, 0,9 mmoles). La solución resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la CL-EM mostró que se había completado la reacción. La reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con solución hipersalina (15 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando el compuesto 4 (18 mg, 45%) en forma de un sólido blanco. Compuesto 4: RMN 1H: (500 MHz, CDCb), 5 (ppm), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,48 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,38 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,58 (t, 1H, J=9,3 Hz), 2,5 (s, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).

Ejemplo 46. Preparación de compuesto 2.

A una solución de compuesto A11 (40 mg, 0,09 mmoles) en THF (2 ml) se añadió IH-pirazol (300 mg, 4,5 mmoles) y K²CO³(120 mg, 0,9 mmoles). La solución resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la CL-EM mostró que se había completado la reacción. La reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con solución hipersalina (15 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 2 (16 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. Compuesto 2: RMN 1H: (500 MHz, CDCh), ó (ppm), 7,57 (d, 1H, J=1 Hz), 7,43 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 4,98 (AB, 1H, J=17,5 Hz), 4,90 (AB, 1H, J=18 Hz), 3,48 (AB, 1H, J=10,5 Hz), 3,39 (AB, 1H, J=9,5 Hz), 3,31 (s, 3H), 2,60 (t, 1H, J=8,8 Hz), 1,25 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).

Ejemplo 47. Preparación de compuesto 5.

Se disolvió el compuesto A11 (30 mg, 0,07mmoles), K²CO³(50 mg) y 1-(piperazín-1-il)etanona (200 mg) en THF (3 ml) y se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando el compuesto 5 (6 mg, 20%) en forma de un sólido blanco. Compuesto 5: RMN 1H: (400 MHz, CDCh), 5 (ppm), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,51 (t, 2H, J=5 Hz), 3,45 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,37 (AB, 1H, J=10 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,52-2,44 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).

Ejemplo 48. Preparación de compuesto B11.

Etapa 1. Preparación de compuesto B2. Se disolvió compuesto B1 (10,0 g, 33 mmoles) en 100 ml de THF. A continuación, se añadió dihidropirano (25 ml, 270 mmoles) y PPTS (4,16 g, 16 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a agitación vigorosa durante 15 h a temperatura ambiente. Tras concentrar bajo presión reducida, la mezcla de reacción se introdujo en EtOAc (500 ml), se lavó con agua (300 ml) y solución hipersalina (300 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc=10/1 ~3/1), proporcionando B2, 12,52 g (97,65%). Compuesto B2: CL-EM: m/z=409,0 [M+Na]+.

Etapa 2. Preparación de compuesto B3. Se añadió metal litio (3,0 g, 0,4 mmoles) a amonio condensado (500 ml) en un matraz de tres cuellos a -70°C. A continuación, se añadió gota a gota una solución de compuesto B2 (5,0 g, 13 mmoles) y terc-BuOH (0,95 g, 13 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y se sometió a agitación durante 0,8 horas. Se añadió cloruro amónico (30,0 g) para desactivar la reacción y se dejó que el amonio se evaporase durante la noche. El residuo se extrajo con EtOAc (300 ml). Se lavaron las capas orgánicas con solución saturada de NaCl (2x200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc=10/1 ~2/1), proporcionando 2,0 g de compuesto 3 (39,60%). Compuesto B3: CL-EM: m/z=413,3 [M+Na]+.

Etapa 3. Preparación de compuesto B4. Se disolvió MesSOI (16,9 g,76,80 mmoles) en 80 ml de DMSO y se añadió NaH (1,84 g,76,80 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora; después, se añadió el compuesto B3 (6,0 g, 15,36 mmoles) disuelto en 60 ml de DMSO. La solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Los extractos se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto B4 se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 4. Preparación de compuesto B5. El compuesto B4 en bruto se añadió lentamente a una suspensión de LiAlH⁴(1,75 g, 51 mmoles) en 100 ml de THF seco a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h; después, se añadieron lentamente 2,1 g de NaOH aq al 15% para desactivar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto B5 se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 5. Preparación de compuesto B6. El compuesto B5 en bruto se disolvió en 100 ml de CH²Cl²seco y se añadieron 4,0 g de PCC a 0°C. A continuación, la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando la elución con 10/1 ~3/1 éter de petróleo:acetato de etilo=10/1 -3/1, proporcionando el compuesto B6, 3,10 g (50,89%, rendimiento en tres etapas).

Etapa 6. Preparación de compuesto B7. A una suspensión de bromuro de etiltrifenilfosfonio (14,20 g, 38,3 mmoles) en THF seco (40 ml) se añadió KOtBu (4,30 g, 38,3 mmoles) bajo una atmósfera de N². La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora; durante este tiempo la mezcla se tornó de color naranja brillante. A continuación, se añadió compuesto B6 (3,1 g, 7,66 mmoles) en THF seco (25 ml) a la solución bajo reflujo anteriormente indicada y se sometió a agitación bajo reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se vertió en solución hipersalina (100 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos se lavaron con solución hipersalina (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, de 10/1 a 4/1), proporcionando el compuesto B7, 2,2 g (68,97%) en forma de un sólido blanco. Además, también se obtuvo el isómero C-3 (0,30 g, 9,63%).

Etapa 7. Preparación de compuesto B8. A una solución de compuesto B7 (3 g, 7,2 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (29 ml de solución 1,0 M en THF) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente solución acuosa al 10% de NaOH (20 ml). La mezcla se enfrió en hielo y se añadió lentamente solución acuosa al 30% de H²O²(20 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después se extrajo con CH²Cl²(3x100 ml). Los extractos en CH²Cl²agrupados se lavaron con solución acuosa al 10% de Na2S2O3 (50 ml), que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 8. Preparación de compuesto B9. Los extractos en CH²Cl²agrupados del compuesto B8 de la última etapa se utilizaron sin purificación adicional. Se añadieron 3,5 g de PPC a 0°C. A continuación, la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando una elución 12/1 ~7/1 (éter de petróleo:acetato de etilo), proporcionando 1,28 g de compuesto B9 (41,23%, dos etapas). Compuesto B9: CL-EM: m/z=455,3 [M+Na]+. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5(ppm): 4,57 y 4,53(1H, t,J=3,5Hz), 3,96 y 3,87(1H,AB, J=11,0Hz,),3,82 (1H,t, J=9,5Hz), 3,56-3,53(1 H,m), 3,44 y 3,27 (1H,AB, J=10,5Hz), 2,53(1 H,t, J=9,0Hz), 2,12 y 2,11 (3H,s), 1,22 y 1,21(3H,s), 0,64 y 0,61 (1 H,s).

Etapa 9. Preparación de compuesto B10. Se disolvió el compuesto B9 (1,28 g, 2,96 moles) en 50 ml de MeOh seco y se añadieron 100 mg de PTSA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Dicha mezcla de producto se separó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando la elución 8/1 -2/1 (éter de petróleo:EtoAc), proporcionando 674 mg de compuesto B10 (65,32%). Compuesto B10: CL-EM: m/z=331,3 [M-H²O+H]+, m/z=349,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5(ppm): 3,89 (1H, AB, J=12,0 Hz), 3,72 (1H, AB, J=12,0 Hz), 2,53 (1H, t, J=9,0 Hz), 2,11 (3H, s), 1,22 (3H, s), 0,64 (3H, s). RMN 13C (125,77 MHz, CDCh) ó(ppm): 209,78, 69,68, 63,80, 60,12, 57,07, 54,39,

44,36, 42,04, 41,18, 39,62, 39,31,36,05, 35,39, 31,85, 31,68, 31,54,28,04, 27,91,24,39, 22,86, 22,75, 13,72.

Etapa 10. Preparación de compuesto B11. Se disolvió el compuesto B10 (50 mg, 0,14 mmoles) en 5 ml de MeOH seco y se añadieron 3 gotas de Br²y 2 gotas de HBr aq. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h; a continuación, la mezcla de reacción se trató con trietilamina a 0°C, se concentró bajo presión reducida y se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. Compuesto B11: CL-e M: m/z=410,1 y 411,2 [M-H²O+H]+.

Ejemplo 49. Preparación de com uesto 9.

El compuesto B11 en bruto se utilizó directamente; se añadieron 8 ml de THF y 100 mg de K²CO³y 0,5 ml de morfolina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución resultante se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa, proporcionando 25 mg (41,18%, dos etapas a partir de 50 mg de compuesto B10); producto 9 en forma de sólido blanco. Compuesto 9: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5(ppm): 3,89(1H, dd, J=4,0Hz, J=11,5Hz), 3,76 (4H,t, J=4,5Hz), 3,72 (1H,dd, J=3,0Hz, J=11,0Hz), 3,19 (2H,s), 2,58 (1 H,t, J=9,5Hz), 2,45-2,55 (4H, m), 2,20-2,15(1H,m), 2,07-2,04(1H,m), 1,92-1,89(1H,m),1,23(3H,s), 0,67(3H, s).

Ejemplo 50. Preparación de compuestos 12 y 10.

Se utilizó directamente el compuesto B11 en bruto y se añadieron 8 ml de THF seco y 100 mg de K²CO³y 0,5 ml de 1H-1,2,3-triazol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con EtOAc (100 ml). La solución resultante se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. De fase inversa, proporcionando 10 mg de compuesto 12 y 19 mg de compuesto 10 en forma de sólido blanco.

Compuesto 12: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5(ppm): 7,76(1H,s), 7,64(1H, s), 5,24 (1 H,AB, J=17,5Hz), 5,16 (1 H,AB, J=18,0Hz),3,89 (1H,AB, J=11,5Hz), 3,73 (1 H,AB, J=11,5Hz),2,65 (1 H,t, J=9,0Hz), 2,25-2,19(1 H,m), 2,10-2,05(2H,m), 1,23(3H,s), 0,71(3H, s).

Compuesto 10: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5(ppm): 7,68 (2H,s), 5,25(1H,AB,J=17,5Hz), 5,22(1H,AB, J=17,5Hz)3,89 (1 H,AB, J=11,5Hz), 3,73 (1H,AB, J=11,5Hz), 2,58 (1H,t, J=8,5Hz), 2,24-2,20(1H,m), 2,11-2,04(21H,m), 1,23(3H,s), 0,75(3H, s).

Se utilizó directamente el compuesto B11 en bruto; se añadieron 8 ml de THF seco y 100 mg de K²CO³y 0,5 ml de pirazol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución resultante se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. De fase inversa, proporcionando 30 mg de compuesto 11 en forma de sólido blanco. Compuesto 11: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5(ppm): 7,54 (1H,d, J=1,0Hz), 7,40 (1H,dt, J=2,0Hz), 6,33 (1H,t, J=1,5Hz), 4,94(1H,AB, J=17,5 Hz), 4,90(1 H,AB, J=17,0 Hz), 3,88(1H,AB, J=11,5 Hz), 3,73(1H,AB, J=12,0 Hz), 2,58 (1 H,t, J=8,5Hz) 2,23-2,17 (1H,m),2,07-2,05(2H,m), 1,23(3H,s), 0,72 (3H, s).

Se utilizó directamente el compuesto B11 en bruto; se añadieron directamente 8 ml de THF seco y 100 mg de K²CO³y 0,5 ml de 1-(piperazín-1-il)etanona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución resultante se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. De fase inversa, proporcionando 29 mg (43,64%, dos etapas a partir de 50 mg de compuesto B10); compuesto 6 en forma de sólido blanco. Compuesto 6: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5(ppm): 3,89(1H,AB, J=11,5 Hz), 3,72(1H,AB, J=11,5 Hz), ,68-3,65 (2H,m),3,51(2H,t, J=5,0Hz) 3,21(3H,s), 2,55 (1H,t, J=9,5Hz), 2,45 (3H, t, J=5,0Hz), 1,23 (3H, s), 0,67(3H, s).

Ejemplo 53. Preparación de compuesto 7.

Se disolvieron 59 mg (0,12 mmoles) de compuesto B11 en bruto en ⁸ml de THF y se añadieron 100 mg (0,77 mmoles) de K²CO³y 100 mg (0,61 mmoles) de 1-(metilsulfonil)piperazina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución resultante se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa, proporcionando ⁸m (0,02 mmoles, 10,9%) g de compuesto 7 en forma de sólido blanco. Compuesto 7: RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5(ppm): 3,89(1H,AB, J=11,5Hz), 3,72(1H,AB, J=12Hz), 3,30(4H,t, J=5,0Hz), 3,25(2H, s), 2,78(3H, s) 2,61(4H,t, J=5,0Hz), 2,52(1H,t, J=8,5Hz), 2,13~2,01(1H,m), 1,23(3H,s), 0,67(3H, s).

Ejemplo 54. Preparación de compuesto E15.

Etapa 1. Preparación de E2. A una solución de E1 (250,0 g, 0,83 moles) en piridina (1 l) se añadió AC²O (168,8 g, 1,65 moles) gota a gota a 19°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 19°C durante la noche. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3x500 ml); las capas orgánicas se lavaron con HCl 2 N (200 ml), NaHCO3 saturado (300 ml), solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto diana E2 en bruto (283,7 g, 99,7%) en forma de aceite marrón. RMN 1H (E2): (400 MHz, CDCb) ó 5,95-5,90 (m, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,54-2,30 (m, 5H), 2,15-1,90 (m, 6H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,63-1,38 (m, 2H), 1,33-1,07 (m, 4H), 0,90 (s, 3H).

Etapa 2. Preparación de E3. A una solución de E2 (250,0 g, 0,73 moles) en 1,4-dioxano (700 ml) y EtOH (467 ml) se añadió cH(OEt)3 (227,2 g, 1,53 moles) y p-TsOH (2,8 g, 14,60 mmoles) a 29°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a 29°C. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se desactivó con NaHCO3 saturado (300 ml) y se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (3x500 ml); las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron y se recristalizaron a partir de éter de petróleo:acetato de etilo=10:1, proporcionando el producto diana E3 (155,8 g, 57,6%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (E3) : (400 MHz, CDCla) ó 5,42-5,38 (m, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4..05-3,98 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 3H), 2,18-1,91 (m, 7H), 1,90-1,72 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,20-1,12 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).

Etapa 3. Preparación de E4. A una solución de E3 (30,0 g, 80,54 mmoles) en EtOAc (400 ml) se añadió Pd/C (1,5 g, al 50% en agua) bajo N². La mezcla de reacción se desgasificó bajo vacío y se purgó con H²varias veces. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a 15°C bajo una atmósfera de H². Seguidamente, se filtró y el filtrado se sometió a agitación a 15°C, se añadió HCl al 10% (100 ml) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a 15°C. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x200 ml); se lavaron las capas orgánicas con NaHCO3 saturado y solución hipersalina, y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=10:1 -3:1), proporcionando el producto E4 (33,0, rendimiento: 59,1%) en forma de aceite incoloro. RMN 1H (E4): (400 MHz, CDC^b) ó 4,75-4,50 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 5H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 2,05-1,65 (m, 6H), 1,60-1,15 (m, 7H), 1,15-1,00 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H).

Etapa 4. Preparación de E5. A una solución de E4 (31,0 g, 89,48 mmoles) y etano-1,2-diol (50 ml) en tolueno (200 ml) se añadió una cantidad cat. de piridinaHCl (0,3 g, 2,60 mmoles) a 16°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se eliminó el agua mediante trampa de Dean-Stark durante 18 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 16°C, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x100 ml); las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto E5 en bruto (36,9 g, rendimiento: 94,8%) en forma de un sólido blanco, que se utilizó para la etapa siguiente. RMN 1H (E5): (400 MHz, CDCla) ó 4,40-4,30 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 8H), 2,20-1,90 (m, 5H), 1,85-1,05 (m, 20H), 1,05-0,75 (m, 5H).

Etapa 5. Preparación de E6. A una solución de E5 (55,0 g, 126,56 moles) en THF (200 ml) y MeOH (50 ml) se añadió LiOH 4 N (9,49 ml, 379,69 mmoles) a 20°C.Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 18 h a 20°C. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x200 ml); las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto E6 en bruto (46,3 g, rendimiento: 93,1%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (E6): (400 MHz, CDCls) ó 4,00-3,75 (m, 10H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 8H), 1,60-1,40 (m, 7H), 1,35-1,00 (m, 5H), 1,00-0,75 (m, 5H).

Etapa 6. Preparación de E7. A una suspensión de NaH al 60% (9,6 g, 0,24 moles) en THF seco (100 ml) se añadió gota a gota una solución de compuesto E6 (46,3 g, 0,12 moles) en THF seco (200 ml) a 25°C bajo N². La mezcla se sometió a agitación durante 30 min; después, se añadió gota a gota Mel (51,1 g, 0,36 moles) a 25°C.Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 4 h a 45°C. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se desactivó con NH4Cl saturado (200 ml), se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (3x200 ml); las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto E7 en bruto (50,0 g, en bruto) en forma de sólido amarillo. RMN 1H (E7): (400 MHz, CDCla) ó 3,95-3,80 (m, 8H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,81-1,57 (m, 8H), 1,46-1,37 (m, 8H), 1,29-1,18 (m, 4H), 1,02-0,85 (m, 7H).

Etapa 7. Preparación de E8. A una solución de compuesto E7 (50,0 g, 0,12 mmoles) en THF (200 ml) y acetona (40 ml) se añadió HCl acuoso 2 N (40 ml). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 18 h a 25°C. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (3x200 ml); las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 saturado y solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto E8 en bruto (41,0 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo que se utilizó en la etapa siguiente directamente. RMN 1H (E8): (400 MHz, CDCla) ó 3,73-3,58 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,55 2,40 (m, 3H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,20-1,65 (m, 8H), 1,60-1,20 (m, 10H), 1,10-0,75 (m, 7H).

Etapa 8. Preparación de E9. A una solución de E8 (40,0 g, 125,7 mmoles) en THF seco (500 ml) se añadió gota a gota K-selectride (151 ml, 150,8 mmoles, 1 M en THF) a -78°C bajo N². Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 3 h a -78°C. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se desactivó lentamente con H²O²al 30% (17,1 g, 150,5 mmoles) a -78°C; después, la mezcla de reacción se vertió en NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La fase orgánica se lavó con Na2S2O3 saturado y solución hipersalina; se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante lavado con PE: EtOAc=10:1, proporcionando el producto diana E9 (23,5 g, 58%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (E9): (400 MHz, CDCb) ó 4,10 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,86-1,64 (m, 10H), 1,55-1,47 (m, 3H), 1,32-1,17 (m, 6H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,88-0,81 (m, 4H).

Etapa 9. Preparación de E10. A una suspensión de Ph3PEtBr (25,97 g, 70 mmoles) en THF seco (100 ml) se añadió gota a gota una solución de t-BuOK (7,70 g, 70 mmoles) en THF seco (50 ml) bajo N²a 0°C. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, se añadió una solución de E9 (2,8 g, 8,75 mmoles) en THF (30 ml) gota a gota y la mezcla resultante se sometió a agitación a 60°C durante 12 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se desactivó con solución saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=40:1), proporcionando E10 (1,8 g, 62%) en forma de unos polvos blancos. RMN 1H (E10): (400 MHz, CDCb) ó 5,15-5,05 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,45-1,90 (m, 4H), 1,80-1,35 (m, 13H), 1,30-0,95 (m, 8H), 0,90 (s, 3H), 0,85-0,70 (m, 1H).

Etapa 10. Preparación de E11. A una solución de E10 (1,8 g, 5,41 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió imidazol (737 mg, 10,82 mmoles) y TBSCl (1,22 g, 8,12 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con solución hipersalina (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, se eluyó con éter de petróleo, proporcionando E11 (2,33 g, 96%) en forma de sólido blanco. RMN 1H (E11): (400 MHz, CDCla) ó 5,11-5,09 (m, 1H), 4,01-4,00 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 5H), 1,30-0,95 (m, 8H), 0,89-0,88 (m, 9H), 0,86-0,75 (m, 2H), 0,02-0,01 (m, 6H).

Etapa 11. Preparación de E12. A una solución de 9-BBN (81 ml, 40,84 mmoles) se añadió E11 (2,33 g, 5,06 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se sometió a agitación a 60°C durante 16 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa al 10% de NaOH (40 ml) y H²O²(20 ml) gota a gota. Tras agitar durante 1 h, la mezcla se desactivó con Na2S2O3 acuoso y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=40:1), proporcionando E12 (2,3 g, 90%) en forma de sólido blanco. r Mn 1H (E12): (400 MHz, CDCl3) ó 4,00-3,99 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,42-2,39 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 5H), 1,75-1,46 (m, 17H), 1,38-1,00 (m, 14H), 0,89 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,00 (m, 6H).

Etapa 12. Preparación de E13. A una solución de E12 (2,1 g, 4,52 mmoles) en CH²CI²(20 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (3,8 g, 9,04 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 12°C durante 5 h. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se desactivó con una mezcla en solución de Na2S2O3/NaHCO3 (3:1, 12 g) en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró al vacío, proporcionando E13 en forma de sólido blanco (2,3 g, en bruto). RMN 1H (E13): (400 MHz, CDCb) 4,00 3,99 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,41-2,39 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 3H), 1,75-1,45 (m, 14H), 1,42-0,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,87-0,82 (m, 1H), 0,62 (s, 3H), 0,00 (m, 6H).

Etapa 13. Preparación de E14. A una solución de E13 (230 mg, 0,48 mmoles) en CH²Cl²(6 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla se sometió a agitación a 15°C durante 30 min. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se desactivó con solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10:1), proporcionando E14 (166 mg, 95%) en forma de sólido blanco. RMN 1H (E14): (400 MHz, CDCb) 4,12-4,11 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 8H), 1,59-1,10 (m, 11H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,90 0,82 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).

Etapa 14. Preparación de E15. A una solución de E14 (2 g, 5,21 mmoles) en MeOH (25 ml) se añadió HBr (5 gotas) y Br²(8 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La CL-EM mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se diluyó con H²O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=10:1), proporcionando E15 (1 g, 41%) en forma de sólido blanco. La r Mn -1H mostró que era 70% de E15 y 30% de E14. RMN 1H (E15) :(400 MHz, CDCb) 4,11-4,10 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 8H), 1,57-1,16 (m, 12H), 1,03-0,76 (m, 2H), 0,64 (s, 3H).

Ejemplo 55. Preparación de compuestos 90 y 91.

A una solución de K²CO³(952 mg, 6,9 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió 2H-1,2,3-triazol (969 mg, 13,8 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió una solución de E15 (1 g, 2,3 mmoles) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CCF (éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución hipersalina (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo=5:1), proporcionando 90 (204 mg, 21%) en forma de polvos blancos y 91 (437 mg, 45%) en forma de polvos blancos. RMN 1H (90): (400 MHz, CDCb) 7,70 (s, 2H), 5,31-5,20 (m, 2H), 4,13-4,12 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,78 1,62 (m, 9H), 1,54-1,10 (m, 10H), 1,09-0,96 (m, 1H), 0,91-0,84 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). RMN 1H (91) : (400 MHz, CDCb) 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,27-5,11 (m, 2H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,74-1,25 (m, 15H), 1,19-0,87 (m, 8H), 0,69 (s, 3H).

Ejemplo 56. Preparación de compuesto 92.

Una mezcla de E15 (200 mg, 0,45 mmoles), K²CO³(188 mg, 1,36 mmoles),1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (317 mg, 2,27 mmoles) y Dm F (2 ml) se sometió a agitación a 25°C durante 12 horas. La CCF mostró que la reacción había acabado. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con solución hipersalina (30 ml x 3) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró, proporcionando el producto en bruto. Se purificó mediante cromatografía de columna (éter de petróleo:acetato de etilo=4:1), proporcionando 92 (96 mg, 44,4%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (92) : (400 MHz, CDCb) 5 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 2H), 4,39 (c, J=7,2Hz, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) ,2,60-2,55 (m, 1H), 2,22 -1,91 (m, 3H), 1,75 1,50 (m, 6H), 1,45-1,10 (m, 15H), 1,05-0,92 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 1H), 0,70 (s, 3H)

Ejemplo 57. Preparación de compuesto 93.

A una solución de E15 (200 mg, 0,47 mmoles) en CH³CN (15 ml) a 29°C, se añadió seguidamente K²CO³(194,01 g, 1,4 mmoles) y 4-metil-1H-pirazol (192,09 mg, 2,34 mmoles) a la mezcla a 29°C. La solución se sometió a agitación a 60°C durante 10 h. Después de que la CCF mostrase que el material de partida se había consumido por completo, se concentró la mezcla. La mezcla se extrajo con CH²Cl²(30 ml) y NaCl (aq) (20 ml *2). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando el producto en bruto. El producto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 6:1), proporcionando 93 (94,4 mg, rendimiento: 46,81%). RMN 1H (93) : (400 MHz, CDCb) 57,36 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,85 (dd, J = 34 Hz, J = 17,6 Hz, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 28,8Hz, J = 10 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 5H), 1,78-1,64 (m, 8H), 1,48-1,13 (m, 10H), 1,04-0,84 (m, 2H), 0,71 (s, 3H)

Ejemplo 58. Preparación de compuestos 94, 95 y 96.

A una solución de E15 (150 mg, 0,35 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió Cs2CO3 (343 mg, 1,05 mmoles) y 4-metil-1, 2, 3-triazol (145 mg, 1,75 mmoles) a 28°C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a la misma temperatura durante 6 h. La CCF mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 94 puro (35,8 mg) y una mezcla de 95 y 96 (20 mg). A continuación, la mezcla se purificó mediante CFS, proporcionando 95 (3,9 mg) y 96 (5,6 mg). Rendimiento total: 23,7%. La estructura de las tres dianas se confirmó mediante NOE.

RMN 1H (94): (400 MHz, CDCb) 57,42 (s, 1H), 5,19-5,08 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 9H), 1,52-1,06 (m, 9H), 1,04-0,81 (m, 2H), 0,72 (s, 3H).

RMN 1H (95): (400 MHz, CDCb) 57,50 (s, 1H), 5,23-5,05 (m, 2H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,33-2,14 (m, 6H), 2,12-1,96 (m, 4H), 1,34-1,18 (m, 10H), 1,06-0,83 (m, 6H), 0,70 (s, 3H).

RMN 1H (96): (400 MHz, CDCis) 57,35 (s, 1H), 5,22-5,02 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,56-3,39 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29-1,88 (m, 10H), 1,33-1,22 (m, 10H), 1,02-0,97 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 2H), 0,70 (s, 3H).

Ejemplo 59. Preparación de compuestos 97 y 98.

A una solución de A11 (360 mg, 0,82 mmoles) en acetona (2,5 ml) se añadió 5,6-difiuoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazoi (BB-1) (190 mg, 1,23 mmoles) y K²CO³(230 mg, 1,64 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 30°C durante 3 horas. La CCF mostró que se había completado la reacción. A la mezcla se añadió agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). La capa orgánica agrupada se concentró al vacío, se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 97 (25 mg, ⁶%) y 98 (141 mg, 33%) en forma de un sólido blanco.

RMN 1H (97): (400 MHz, CDCls) 57,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,53-5,42 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,27-2,02 (m, 3H), 1,80-0,85 (m, 23H), 0,75 (s, 3H). CL-EM (97): tR=1,366 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 96,3%, EM ESI calc. para C²⁹H⁴⁰F²N³O³[M+H]+ 516, observado: 498 ([M+H-18]+).

RMN 1H (98): (400 MHz, CDCh) 57,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,43-5,32 (m, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 3H), 1,80-0,85 (m, 23H), 0,75 (s, 3H). CL-EM (98): tR=1,317 min en 2 min de cromatografía, ^{1 0}-^{8 0}AB, pureza: 99,6%, EM ESI calc. para C²⁹H^{4 0}F²N³O³[M+H]+ 516, observado: 516.

Esquema A. Procedimiento general para la preparación de los compuestos 99 a 146.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 76. Preparación de compuestos 154 y 155.

A una solución de compuesto D6 (300 mg, 0,679 mmoles) en acetona (5 ml) se añadió K²CO³(186 mg, 1,35 mmoles) y 2H-pirazolo[3,4-b]pirazina (120 mg, 1,01 mmoles). Tras someter a agitación a 25°C durante 3 h, la CL-EM mostró que la reacción se había completado; un producto (27%) y un producto (21%). La mezcla de reacción se concentró al vacío, eliminando la mayor parte del solvente, proporcionando el residuo. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Se agruparon las capas orgánicas y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. (FA), proporcionando el compuesto 154 (4 mg, 1,22%) en forma de un sólido blanco y el compuesto 155 (4 mg, 1,22%) en forma de sólido blanco.

RMN 1H (154) (rendimiento: 1,2%): (400 MHz, CDCb) 58,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,40-5,19 (m, 2H), 3,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-1,20 (m, 26H), 0,72 (d, J = 13,2 Hz, 3H). CL-EM: tR=1,155 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 96,2%, EM ESI calc. para C²⁸H⁴¹N⁴O³[M+H]+ 481, observado: 481.

RMN 1H (155) (rendimiento: 1,2%) : (400 MHz, CDCb) 58,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,36-5,24 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-1,20 (m, 26H), 0,71 (s, 3H). CL-EM: tR=0,854 min en 1,5 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 96,8%, EM ESI calc. para C²⁸H⁴¹N⁴O³[M+H]+ 481, observado: 463 [M+H-18]+.

Ejemplo 77. Preparación de compuesto 156.

RMN 1H (156) (rendimiento: 41%): (400 MHz, CDCb) 5 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,07-4,87 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,82-1,40 (m, 14H), 1,35-1,09 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). CL-EM: tR=2,744 min en 4 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100,0%, EM ESI calc. para C²⁷H³⁹N³O³Na [M+H]+ 477, observado: 477.

Ejemplo 78. Preparación de compuesto 147.

RMN 1H (147) (rendimiento: 4%) : (400 MHz, CDCb) 58,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,20-5,03 (m, 2H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-2,09 (m, 2H), 1,99-1,91(m, 2H), 1,77-1,45 (m, 14H), 1,34-1,14 (m, 8H), 0,73 (s, 3H). CL-EM: tR=3,185 min en 4 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100,0%, EM ESI calc. para C³⁰H⁴²QN ²O³[M+H]+ 513, observado: 513.

Ejemplo 79. Preparación de compuesto 157.

RMN 1H (157) (rendimiento: 3,5%): (400 MHz, CDCb) 57,47-7,43 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 5,49-5,38 (m, 2H), 3,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,25 (d, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,30-1,20 (m, 26H), 0,74 (s, 3H). CL-Em : tR=0,931 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 96,8%, EM eS i calc. para C²⁹H⁴¹FN³O³[M+H]+ 498, observado: 520 [M+Na]+.

Ejemplo 80. Preparación de compuesto 158.

RMN 1H (158) (rendimiento: 18%): (400 MHz, CDCl³) 57,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08-4,90 (m, 2H), 3,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,37-3,31 (m, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,28-01 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,84-1,40 (m, 14H), 1,39 - 1,08 (m, ⁸H), 0,67 (s, 3H). CL-EM: tR=2,821 min en 4 min de cromatografía, 10-^{8 0}AB, pureza: 100,0%, EM ESI calc. para C²⁷H³⁹N³O³Na [M+H]+ 476, observado: 476.

Ejemplo 81. Preparación de compuesto 159.

RMN 1H (159) (rendimiento: 13%). (400 MHz, CDCb) 57,48 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,07-4,88 (m, 2H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,84-1,37 (m, 14 H), 1,36-1,07 (m, ⁸H), 0,68 (s, 3H). CL-EM: tR=3,049 min en 4 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100,0%, EM ESI calc. para C²⁷H⁴⁰F³N²O³[M+H]+ 497, observado: 479 [M+H-H²O]+.

Ejemplo 82. Preparación de compuesto 160.

RMN 1H (160) (rendimiento: 11 %): (400 MHz, CDCb) 58,59 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 2,30-2,16 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,41 (m, 14H), 1,40-1,11 (m, 9H), 0,72 (s, 3H). CL-EM: tR=2,667 min en 4 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100,0%, EM ESI calc. para C²⁴H³⁹N⁴O³[M+H]+ 431, observado: 413 [M+H-18]+.

Ejemplo 83. Preparación de compuesto F5.

Etapa 1. Preparación de compuesto F1. A una solución de C2 (2 g, 6,28 mimóles) en THF (30 ml) en un matraz se añadió CsF (953 mg, 6,28 mimóles) a 0°C; después, se añadió gota a gota TMSCF³(1,33 g, 9,42 mimóles). Se dejó que la reacción se calentase a 25°C y se sometió a agitación durante 2 h. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. A continuación, la mezcla de reacción se trató con solución aq. 2 M de HCl (10 ml) y se sometió a agitación durante 6 h. Seguidamente, la reacción se diluyó con H²O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc=50:1 a 10:1), proporcionando el producto F1 (1,1 g, rendimiento de 45,0%) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 3,49(d, J = 8,0Hz, 1H), 3,32-3,22(m, 4H), 2,46-2,39(m, 1H), 2,10-1,71(m, 8H), 1,68-1,10 (m, 14H), 0,85(s, 3H).

Etapa 2. Preparación de compuesto F2. A una solución de bromuro de etiltrifenilfosfonio (5,19 g, 14,0 mmoles) en THF (30 ml) se añadió t-BuOK (1,57 g, 14,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 h y se añadió F1 (1,1 g, 2,83 mmoles) a la mezcla, que se sometió a agitación a 60°C durante 8 h adicionales. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió; después, se diluyó con H²O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc=100:1 a 15:1), proporcionando el producto F2 (1 g, rendimiento de 88,6%) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 5,15-5,02(m, 1H), 3,56(d, J = 8,0Hz, 1H), 2,46-2,39(m, 1H), 3,34(s, 3H), 3,29(d, J = 8,0Hz, 1H), 2,43-1,80 (m, 7H), 1,58-1,10 (m, 19H), 0,90(s, 3H).

Etapa 3. Preparación de compuesto F3. A una solución de F2 (1 g, 2,49 mmoles) en THF (15 ml) bajo protección de N²se añadió gota a gota una solución de BH3-Me2S (2,48 ml, 10 M) a 0°C. La solución se sometió a agitación a 25°C durante 4 h. La CCF (PE/EtOAc=3/1) mostró que se había completado la reacción. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de NaOH (9,93 ml, 3 M); se liberó una gran cantidad de gas. Tras completar la adición, se añadió lentamente H²O²(4,53 ml, 33%) y se mantuvo la temperatura interna a menos de 10°C. La solución resultante se sometió a agitación a 25°C durante 1 h. La solución resultante se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La solución orgánica agrupada se lavó con Na²S²O³acuoso saturado (20 ml x 3) y solución hipersalina (20 ml); se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto (1 g) en forma de aceite amarillo. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 4. Preparación de compuesto F4. Una mezcla de F3 (1,0 g, 2,38 mmoles), PCC (0,767 g, 3,56 mmoles) y gel de sílice (0,843 g, p/p=1/1,1) en DCM (15 ml) se sometió a agitación a 25°C durante 2 h; el color de la mezcla de reacción se tornó marrón. La CCF (PE/EtOAc=3/1) mostró que se había completado la reacción. Se filtró la solución y la torta de filtración se lavó con DCM (20 ml). El filtrado agrupado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc=15:1 a 8:1, proporcionando F5 (800 mg, 80,6%) en forma de un sólido blanco. EM ESI calc. para C²⁴H⁴¹O⁴[M+H]+ 417, observado: 399 ([M+H-18]+). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 3,52(d, J=8,0Hz, 1H), 3,33(s, 3H), 3,28(d, J=8,0Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,20-1,60(m, 15H), 1,53-1,10(m, 11H), 0,62(s, 3H).

Etapa 5. Preparación de compuesto F5. A una solución de F4 (0,5 g, 1,20 mmoles) y una cantidad catalítica de HBr concentrado (12,1 mg, al 40% en agua) en MeOH (15 ml) se añadió gota a gota dibromo (230 mg, 1,44 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 1 h. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que se había completado la reacción. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y el pH se ajustó a 7~8. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (20 ml x2). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto F5 en bruto (500 mg) en forma de un aceite amarillo.

Ejemplo 84. Preparación de compuestos 161 y 162.

A una solución de compuesto F5 (150 mg, 0,302 mmoles) en acetona (5 ml) se añadió K²CO³(62,6 mg, 0,453 mmoles) y 4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (70,2 mg, 0,453 mmoles). Tras agitar a 25°C durante 3 h, la CCF (PE:EA=3:1) mostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniendo el producto en bruto (150 mg). El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. (HCl), proporcionando el compuesto 162 (4 mg, 10,4%) en forma de un sólido blanco y el compuesto 161 (31 mg, 18%) en forma de sólido blanco.

RMN 1H (161) (rendimiento: 10,4%): (400 MHz, CDCls) ó 7,42-7,36 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 5,53-5,35 (m, 2H), 3,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-1,00 (m, 23H), 0,74 (s, 3H). CL-EM: tn=1,350 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C²⁹H³⁷F⁵N³O³[M+H]+ 570, observado: 570.

RMN 1H (162) (rendimiento: 18%): (400 MHz, CDCla) ó 7,68-7,64 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 5,59-5,49 (m, 2H), 3,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,69 (d, J = 8,8Hz, 1H), 2,24-1,14 (m, 23H), 0,77 (s, 3H). Cl-EM tn=1,398 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C²⁹H³⁷F⁵N³O³[M+H]+ 570, observado: 570.

Ejemplo 85. Preparación de compuestos 163, 164 y 165.

RMN 1H (163) (rendimiento: 11%): (400 MHz, CDCls) ó 7,73 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 5,48-5,38 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (d, J=8,8Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,17-1,11 (m, 23H), 0,74 (s, ³H). CL-EM: tR=1,354 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C³⁰H⁴¹F³N³O⁴[M+H]+ 564, observado: 564.

RMN 1H (164) (rendimiento: 11%): (400 MHz, CDCb) ó 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, Ji = 7,2 Hz, J² = 1,6Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,35-1,10 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). CL-EM: tR=0,964 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 95%, EM ESI calc. para C³⁰H⁴¹F³N³O⁴[M+H]+ 564, observado: 564.

RMN 1H (165) (rendimiento: 19%): (400 MHz, CDCb) ó 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, Ji = 9,2 Hz, J² = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (s a, 1H), 2,30-1,05 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). CL-EM: tR=1,354 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C³⁰H⁴¹F³N³O⁴[M+H]+ ^{5 6 4}, observado: 564.

Ejemplo 86. Preparación de compuesto 166.

RMN 1H (166) (rendimiento: 10,5%): (400 MHz, CDCI³) 67,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 5,48-5,38 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (d, J = 8,8Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-1,11 (m, 22H), 0,74 (s, ³H). CL-EM: tR=1,354 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C³⁰H⁴¹F³N³O⁴[M+H]+ 564, observado: 564.

Ejemplo 87. Preparación de compuestos 167, 168 y 169.

RMN 1H (167) (rendimiento: 1%) : (400 MHz, CDCla) 67,89-7,83 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,56-5,46 (m, 2H), 3,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,30 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,65 (t, J = 4,4Hz, 1H), 2,26-1,07 (m, 25H), 0,76 (s, 3H). CL-EM: tR=1,424 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, pureza: 99%, EM ESI calc. para C²⁹H³⁸C F ³N³O³[M+H]+ 568, observado: 568.

RMN 1H (168) (rendimiento: 6%) : (400 MHz, CDCla) 68,01-7,99 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 5,43-5,31 (m, 2H), 3,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,28-3,35 (m, 4H), 2,70 (t, J = 8,8Hz, 1H), 2,24-1,13 (m, 23H), 0,73 (s, 3H). CL-EM: tR=1,009 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 97%, EM ESI calc. para C²⁹H³⁸C F ³N³O³[M+H]+ 568, observado: 568.

RMN 1H (169) (rendimiento: 8%) : (400 MHz, CDCb) 68,07 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,34-5,45 (m, 2H), 3,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,28-3,32 (m, 4H), 2,70 (t, J = 9,2Hz, 1H), 2,20-0,88 (m, 23H), 0,71 (s, 3H). CL-EM: tR=0,995 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 99%, EM ESI calc. para C²⁹H³⁸C F ³N³O³[M+H]+ 568, observado: 568.

Ejemplo 88. Preparación de compuesto C19.

Etapa 1. Preparación de compuesto C12. A una solución de C2 (4 g, 13,14 mmoles) en 15 ml de CH²Cl²se añadió 1H-imidazol (2,68 g, 39,42 mmoles) y terc-butilclorodimetilsilano (2,97 g, 19,71 mmoles) a 25°C; la reacción se sometió a agitación a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró con 50 ml de CH²Cl²y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE:EtOAc=50:1-30:1-20:1-15:1-10:1), proporcionando C12 (5 g, rendimiento: 90,87%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, CDCI³) ó 3,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 3H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,87-1,86 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 4 H), 1,56-1,27 (m, 10H), 0,87 (s, 12H), 0,042(s, 6H).

Etapa 2. Preparación de compuesto C13. A una solución de C12 (15,79 g, 71,64 mmoles) en 30 ml de tolueno se añadió una solución de AlMe3 (17,91 ml, 3 eq.) gota a gota a 0°C. Tras 1 h, se añadió gota a gota una solución de (5R,8R,9S,10R,13S,14S)-10-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-13-metildodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H,4H)-diona (5 g, 11,94 mmoles) en tolueno (40 ml) a -78°C; la mezcla de reacción se sometió a agitación a -78°C durante 1 y después se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (11,94 ml, 3 eq.) a la mezcla a -78°C, que se sometió a agitación a -78°C durante 2 h adicionales. La CCF (PE:EtOAc=3:1 ) mostró que el material de partida se había consumido por completo; la mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl aq. (15 ml), se filtró y se lavó con 500 ml de EtOAc. La capa orgánica se extrajo con 300 ml de EtOAc, se lavó con solución hipersalina y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE:EA=100-50:1-20:1-10:1-4:1), proporcionando c 13 (5 g, 96,3%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb), ó 3,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,09-1,70 (m, 6H), 1,61-1,18 (m, 19H), 0,89 (s, 12H), 0,04 (s, 6H).

Etapa 3. Preparación de compuesto C14. A una solución de C13 (7 g, 16,1 mmoles) en 70 ml de MeOH se añadió una solución de HBr (6,5 g, 32,2 mmoles, al 40% en agua). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 0,7 h. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo; la mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con 500 ml de EtOAc; se lavó con solución hipersalina (100 ml) y se concentró, proporcionando el producto C14 (5,6 g, en bruto) en forma de un sólido blanco.

Etapa 4. Preparación de compuesto C15. A una solución de PPh3EtBr (51,8 g, 140 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de t-BuOK (15,7 g, 140 mmoles) en THF (40 ml) a 0°C. Tras agitar a 60°C durante 1 h, se añadió gota a gota una solución de compuesto C14 (9 g, 28,0 mmoles) en THF (40 ml) a 60°C. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a la misma temperatura durante 8 h. La CCF (PE/EtOAc=3/1) mostró que la reacción se había completado y se encontró un producto principal de polaridad más baja. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (300 ml) tres veces. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina (100 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EA=5:1), proporcionando el producto C15 (5,0 g, 53,5%) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 5,15-5,05 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,8Hz, 1H), 2,40-2,12 (m, 3H), 2,01-1,71(m, 3H), 1,69-1,12(m, 24H), 0,85(s, 3H).

Etapa 5. Preparación de compuesto C16. A una solución de C15 (500 mg, 1,50 mmoles) en THF (15 ml) en un matraz bajo protección con N²se añadió NaH (171 mg, 4,5 mmoles, al 60% en aceite) en partes. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 10 min. A continuación, se añadió yodoetano (701 mg, 4,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó y se sometió a agitación a 50°C durante 2 h adicionales. La CCF (PE:EA=3:1) mostró que la reacción se había completado y se encontró un producto principal de polaridad más baja. La reacción se desactivó con solución aq. de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x2). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa de NaCl (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4; después se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE:EtOAc=15:1 a 8:1), proporcionando el producto C16 (500 mg, rendimiento: 91,9%) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 5,12-5,09(m, 1H), 3,60(d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,48-3,42(m, 2H), 3,23(d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,38-2,12(m, 3H), 1,95-1,72(m, 3H), 1,65-1,10 (m, 26H), 0,85(s, 3H).

Etapa 6. Preparación de compuesto C17. A una solución de C16 (500 mg, 1,38 mmoles) en THF (15 ml) se añadió gota a gota una solución de BH3-Me2S (1,38 ml, 10 M) a 0°C. La solución se sometió a agitación a 25°C durante 4 h. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que la reacción se había completado y se encontró un producto principal de polaridad más alta. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de NaOH (5,5 ml, 3 M). Tras completar la adición, se añadió lentamente H²O²(2,51 ml, 33%) y se mantuvo la temperatura interna a menos de 10°C. La solución resultante se sometió a agitación a 25°C durante 2 h. La solución resultante se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La solución orgánica agrupada se lavó con solución acuosa saturada de Na2S2O3 (30 ml x3) y solución hipersalina (30 ml); se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto (500 mg) en forma de aceite amarillo. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 7. Preparación de compuesto C18. Una suspensión de C17 (500 mg, 1,32 mmoles), PCC (426 mg, 1,98 mmoles) y gel de sílice (469 mg, p/p=1/1,1) en DCM (15 ml) se sometió a agitación a 30°C durante 2 h; el color de la mezcla de reacción se tornó marrón. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que la reacción se había completado y se encontró un producto principal de polaridad más baja. Se filtró la solución y la torta de filtración se lavó con DCM (20 ml). El filtrado agrupado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, eluyendo con PE:EtOAc=15:1 a 5:1, proporcionando C18 (400 mg, 80,3%) en forma de un sólido blanco. EM ESI calc. para C²⁴H⁴⁰O³[M+H]+ 377, observado: 359 ([M+H-18]+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 3,58 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,24 (d, J = 9,2Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,18-1,65 (m, 12H), 1,60-1,10(m, 19H), 0,61(s, 3H).

Etapa 8. Preparación de compuesto C19. A una solución de C18 (400 mg, 1,06 mmoles) y una cantidad catalítica de HBr concentrado (10,7 mg, al 40% en agua) en MeOH (15 ml) se añadió gota a gota dibromo (254 mg, 1,59 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 25°C durante 1 h. La CCF (PE:EtOAc=3:1) mostró que se había completado la reacción y se encontró un producto principal de polaridad más baja. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y el pH se ajustó a 7~8. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (20 ml x2). La capa orgánica agrupada se lavó con solución hipersalina (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto C19 en bruto (400 mg, rendimiento de 82,8%) en forma de un aceite amarillo.

Ejemplo 89. Preparación de compuesto 170.

A una solución de compuesto F5 (150 mg, 0,329 mmoles) en acetona (5 ml) se añadió K²CO³(68,1 mg, 0,493 mmoles) y 1H-pirazol-4-carbonitrilo (45,8 mg, 0,493 mmoles). Tras agitar a 25°C durante 3 h, la CL-EM mostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, obteniendo el producto en bruto (150 mg). El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. (HCl), proporcionando el producto deseado, 170 (13 mg, 8,41%), en forma de sólido blanco.

RMN 1H (170) (rendimiento: 8,4%): (400 MHz, CDCla) ó 7,86(s,1H), 7,81 (s, 1H), 5,03-4,87 (m, 2H), 3,54(d, J = 9,2Hz, 1H), 3,68-3,41 (m, 2H), 3,24 (d, J = 9,2Hz,1H), 2,59 (t, J = 9,2Hz, 1H), 2,21-1,15 (m, 29H), 0,65 (s, 3H). CL-EM: tR=0,949 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 98,6%, Em ESI calc. para C²⁸H⁴²N³O³[M+H]+ 467, observado: 450 [M+H-18]+.

Etapa 1. Preparación de compuesto E16. A una solución de acetato de ((5S,8R,9S,10R,13S,14S)-13-metil-3,17-dioxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantrén-10-il)metilo (E4, 5 g, 14,4 mmoles) en THF (50 ml) se añadió MeMgBr (15 ml, 3 M en éter, 450 mmoles) gota a gota para controlar la temperatura interna a un valor inferior a -70°C. A continuación, la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora a -78°C. La CCF mostró que se había completado la reacción. A la mezcla se añadió una solución de NH4Cl (6 g) en agua (30 ml) y la temperatura interna se elevó a -20°C. A continuación, la mezcla se calentó a 20°C. Se separó la capa orgánica. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (50 ml). La capa orgánica agrupada se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna (PE: EtOAc=6:1 a 3:1), proporcionando acetato de ((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S) -3-hidroxi-3,13-dimetil-17-oxohexadecahidro-1H-cyclopenta[a]fenantrén-10-il)metilo (E16, 2,4 g, 46%) y acetato de ((3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hidroxi-3,13-dimetil-17-oxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenanthren-10-il)metilo (1 g, 19%) en forma de sólido blanco. r Mn 1H (400 MHz, CDCb) 54,29 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,11-1,85 (m, 7H), 1,85-1,59 (m, 6H), 1,55-1,22 (m, 11H), 1,09 - 0,74 (m, 7H).

Etapa 2. Preparación de compuesto E17. A una suspensión de PPhaEtBr (4,61 g, 12,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió una solución de t-BuOK (1,86 g, 16,6 mmoles) en THF (20 ml) a 20°C. El color de la suspensión se tornó rojo oscuro. Tras someter a agitación a 60°C durante 1 h, una solución de acetato de ((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hidroxi-3,13-dimetil-17-oxohexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantrén-10-il)metilo (E16, 1,5 g, 4,14 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a 60°C. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a 60°C durante 16 h. La CCF mostró que la CCF mostró que se había completado la reacción. A la mezcla de reacción se añadió NH4Cl (50 ml, sol. acuosa sat.). El color de la mezcla se tornó amarillo pálido. Se separó la capa orgánica. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (50 ml). La capa orgánica agrupada se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE: EtOAc=10:1 a 4:1), proporcionando (3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S)-17-etilidén-10-(hidroximetil)-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantrén-3-ol (E17, 1,0 g, 72,6%) en forma de sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 55,19-5,08 (m, 1H), 3,93 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 3,74 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,43 (m, 12H), 1,38 - 1,08 (m, 11H), 1,07-0,74 (m, 6H).

Etapa 3. Preparación de compuesto A18. A una solución de compuesto E17 (0,8 g, 2,4 mmoles) en THF (10 ml) se añadió hidruro sódico (475 mg, 11,9 mmoles) en partes y yodoetano (1,85 g, 11,9 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml x2). La capa orgánica agrupada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE:EA=50:1), proporcionando A18 (0,5 g, 57,5%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 55,13-5,08 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 6H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 11H), 1,14-1,07 (m, 2H), 1,05-0,91 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 0,87-0,74 (m, 3H).

Etapa 4. Preparación de compuesto A19. A una solución de A18 (0,5 g, 1,38 mmoles) en THF (5 ml) a 0°C se añadió BH3-Me2S (0,69 ml, 6,9 mmoles) gota a gota. La solución se sometió a agitación a 30°C durante 2 h. La CCF (PE/EtOAc=5/1) mostró que se había completado la reacción. Tras enfriar 0°C, se añadió muy lentamente una solución acuosa de NaOH (5,51 g, al 10% en agua). Tras completar la adición, se añadió lentamente H²O²(1,56 g, 30%) y se mantuvo la temperatura interna a menos de 10°C. La solución resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se formó un sólido blanco. A la mezcla se añadió EtOAc (5 ml) y se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc (5 ml). La capa orgánica agrupada se separó, se lavó con Na2S2O3 (5 ml, solución acuosa al 20%), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando A19 (0,4 g, pureza: 78%, rendimiento: 59,7%) en forma de aceite incoloro, que se utilizó directamente sin purificación adicional. CL-EM: tR=1,085 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB, pureza: 77,6%, EM ESI calc. para C²⁴H⁴²O³[M+H]+ 379, observado: 361 ([M+H-18]+).

Etapa 5. Preparación de compuesto A20. A una solución de A19 (0,4 g, 0,824 mmoles, pureza: 78%) en diclorometano (5 ml) se añadió gel de sílice (1 g) y PCC (0,885 g, 4,11 mmoles). La suspensión se sometió a agitación a 30°C durante 16 horas. La CCF (PE/EA=5/1) mostró que se había completado la reacción. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (PE:EA=10:1), proporcionando A20 (0,2 g, 64,4%) en forma de aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCb) □ 3,50 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07 1,97 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 6H), 1,21- 1,14 (m, 9H), 1,12-0,75 (m, 5H), 0,61 (s, ³H). CL-EM: tR=1,124 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C²⁴H⁴⁰O³[M+H]+ 377, observado: 359 ([M+H-18]+).

Etapa 6. Preparación de compuesto A21. A una solución de A20 (0,2 g, 0,531 mmoles) en metanol (20 ml) se añadió HBr (8,93 mg, 0,053 mmoles, al 48% en agua) y Br²(127 mg, 0,796 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con NaHCO3 acuoso, ajustando el pH a aproximadamente 8. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando A21 (0,2 g, 82,6%) en forma de un sólido amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional. c L-EM: tR=1,184 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C24H39BrO3 [M+H]+ 455, observado: 437 [M+H-18]+.

Ejemplo 91. Preparación de compuesto 171.

A una solución de A21 (90 mg, 0,197 mmoles) en acetona (2 ml) se añadió carbonato potásico (67,9 mg, 0,492 mmoles) y 1H-pirazolo-4-carbonitrilo (27,4 mg, 0,295 mmoles). La suspensión se sometió a agitación a 40°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 171 (22 mg, 23,8%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,02 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,89 (m, J = 18,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,60 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,54-1,50 (m, 3H), 1,46-0,81 (m, 19H), 0,67 (s, 3H). CL-EM: ír=1,109 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB, pureza: 100%, EM ESI calc. para C²⁸H⁴¹N³O³[M+H]+ 468, observado: 490 [M+Na]+.

Ejemplo 92. Preparación de compuestos 172 y 173.

A una solución de 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoximetil)-3-hidroxi-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantrén-17-il)etanona (90 mg, 0,197 mmoles) en acetona (2 ml) se añadió carbonato potásico (67,9 mg, 0,492 mmoles) y 4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (45,7 mg, 0,295 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 50°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep., proporcionando 2-(4,5-difluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5S, 8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoximetil)-3-hidroxi-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantrén-17-il)etanona (172, 10 mg, 9,28%, pureza: 97%) en forma de sólido amarillo pálido y 2-(4,5-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(etoximetil)-3-hidroxi-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantrén-17-il)etanona (173, 15 mg, 14,0%, pureza: 98%) en forma de sólido amarillo pálido.

RMN 1H (172) : (400 MHz, CDCb) 57,63 (dd, J = 3,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 5,57-5,46 (m, 2H), 3,53 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,43-3,40 (m, 3H), 2,66 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,27-2,03 (m, 3H), 1,79-1,69 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,32-1,26 (m, 6H), 1,22-1,12 (m, 8H), 1,09-0,82 (m, 4H), 0,76 (s, 3H). CL-EM: tR=1,066 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 97%, EM ESI calc. para C³⁰H⁴²F²N³O³[M+H]+ 530, observado: 512 [M+H-18]+.

RMN 1H (173) : (400 MHz, CDCb) 57,40-7,33 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,46-5,35 (m, 2H), 3,52 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 3H), 2,71 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 2,24-2,03 (m, 3H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 4H), 1,32-1,16 (m, 14H), 1,13-0,83 (m, 4H), 0,72 (s, 3H). CL-EM: tR=1,037 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95AB, pureza: 98%, EM ESI calc. para C30H42F2N3O3 [M+H]+ 530, observado: 530 [M+H]+.

Métodos de ensayo

Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden evaluarse utilizando diversos ensayos, ejemplos de los cuales se describen a continuación.

Inhibición con esferoides de la unión de TBPS

Se han descrito ensayos de unión de TBPS utilizando membranas de córtex cerebral de rata en presencia de GABA 5 pM (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 346-353, 1987; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 46:977-985, 1994; Lewin, A.H. et al., Mol. Pharmacol. 35:189-194, 1989).

Brevemente, se extrajeron rápidamente los córtex tras la decapitación de ratas Sprague-Dawley anestesiadas con dióxido de carbono (200 a 250 g). Se homogeneizaron los córtex en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M helada utilizando un homogeneizador de vidrio/teflón y se centrifugaron a 1500 x g durante 10 min a 4°C. Los sobrenadantes resultantes se centrifugaron a 10.000 x g durante 20 min a 4°C, obteniendo los pellets P2. Los pellets P2 se resuspendieron en NaCl 200 mM/tampón de fosfato de Na-K 50 mM, pH 7,4, y se centrifugaron a 10.000 x g durante 10 min a 4°C. Se repitió este procedimiento de lavado dos veces y los pellets se resuspendieron en 10 volúmenes de tampón. Se incubaron alícuotas (100 pl) de las suspensiones de membranas con [35S]-TBPS 3 nM y se disolvieron alícuotas de 5 |jl de fármaco de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) (final: 5%) en presencia de GABA 5 jM . La incubación se llevó a un volumen final de 1,0 ml con tampón. Se determinó la unión no específica en presencia de TBPS no marcado 2 jM y se encontraba comprendida entre 15% y 25%. T ras una incubación de 90 min a temperatura ambiente, se terminaron los ensayos mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio (Schleicher y Schuell n° 32) utilizando un colector celular (Brandel) y se enjuagaron tres veces con tampón helado. La radioactividad unida al filtro se midió mediante espectrometría-centelleo líquido. El ajuste de curva no lineal de los datos globales de cada fármaco promediado para cada concentración se llevó a cabo utilizando Prism (GraphPad). Los datos se ajustaron a un modelo de inhibición parcial, en lugar de total, en el caso de que la suma de cuadrados fuese significativamente inferior según la prueba F. De manera similar, los datos se ajustaron a un modelo de inhibición de dos componentes y no a uno de un componente en el caso de que la suma de cuadrados fuese significativamente inferior según la prueba F. La concentración de compuesto de ensayo productor de inhibición al 50% (IC⁵⁰) de la unión específica y el grado máximo de inhibición (Imax) se determinaron para los experimentos individuales con el mismo modelo utilizado para los datos globales y después se calcularon las medias SEM de los experimentos individuales. La picrotoxina sirve de control positivo para estos estudios, ya que se ha demostrado que inhibe robustamente la unión de TBPS.

Se criban, o pueden cribarse, diversos compuestos para determinar su potencial como moduladores de la unión de [35S]-TBPS in vitro. Estos ensayos se llevan a cabo, o pueden llevarse a cabo, de acuerdo con los procedimientos anteriormente comentados.

En la Tabla 1, "A" indica IC50< 10 nM, "B" indica IC⁵⁰de 10 nM a 50 nM, "C" indica IC50>50 nM a 100 nM, "D" indica IC50> 100 nM a 500 nM, y "E" indica IC50> 500 nM

Electrofisiología de pinza de parche de receptores GABA^arecombinantes aifeY²y a4$35

Se utilizó la electrofisiología celular para medir las propiedades farmacológicas de los moduladores de receptor GABAa de los presentes inventores en sistemas celulares heterólogos. Cada compuesto se sometió a ensayo para su capacidad de afectar a las corrientes mediadas por GABA a una dosis de agonista submáxima (GABA EC2o=2 pM). Las células LTK se transfectaron establemente con las subunidades a¹foY² del receptor de GABA y las células CHO se transfectaron transitoriamente con las subunidades a4@35 mediante el método de lipofectamina. Las células se subcultivaron hasta una confluencia de aproximadamente 50% a 80% y después se sembraron en placas de cultivo estériles de 35 mm que contenían 2 ml de medio completo de cultivo sin antibióticos ni antimicóticos. Los agregados confluyentes de células se acoplaron eléctricamente (Pritchett et al., Science 242, 1306-1308, 1988). Debido a que las respuestas en células distantes presentan un pinzado de voltaje adecuado y debido a las incertidumbres respecto al grado de acoplamiento (Verdoorn et al., Neuron 4, 919-928, 1990), las células se cultivaron a una densidad que permitía el registro de células individuales (sin conexiones visibles con las otras células).

Se midieron las corrientes de células completas con amplificadores HEKA EPC-10 utilizando el software PatchMaster o mediante la utilización de la plataforma QPatch de alto rendimiento (Sophion). La solución del baño para todos los experimentos contenía (en mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl²1,8 mM, MgCl²1 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, pH (NaOH) 7,4. En algunos casos también se añadió Cremophor al 0,005%. La solución intracelular (pipeta) contenía: KCl 130 mM, MgCl²1 mM, Mg-ATP 5mM, HEPES 10 mM, EGTA 5mM, pH 7,2. Durante los experimentos, las células y soluciones se mantuvieron a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Para los registros de pinza de parche manual, las placas de cultivo celular se colocaron en un soporte de placas del microscopio y se perfundieron continuamente (1 ml/min) con solución de baño. Tras la formación de un sello Gigaohm entre los electrodos de parche y la célula (intervalo de resistencias de pipeta: 2,5 MQ - 6,0 MQ; intervalo de resistencia del sello: >1 GQ) la membrana celular a través de la punta de pipeta se rompió para garantizar el acceso eléctrico al interior celular (configuración de parche de célula completa). Para los experimentos que utilizaban el sistema QPatch, las células se transfirieron en suspensión al sistema QPatch en la solución de baño y se llevaron a cabo registros automatizados de células completas.

Las células se sometieron a pinza de voltaje en un potencial de fijación de -80 mV. Para el análisis de los artículos de ensayo, se estimularon receptores de GABA con Ga BA 2 pM tras la preincubación secuencial de concentraciones crecientes del artículo de ensayo. La duración de la preincubación fue de 30 s y la duración del estímulo de GABA fue de 2 s. Los artículos de ensayo se disolvieron en DMSO para formar soluciones patrón (10 mM). Los artículos de ensayo se diluyeron a 0,01,0,1, 1 y 10 pM en solución de baño. Todas las concentraciones de los artículos de ensayo se sometieron a ensayo en cada célula. La potenciación en porcentaje relativa se define como la amplitud pico en respuesta a EC²⁰de GABA en presencia del artículo de ensayo dividido por la amplitud pico en respuesta a EC²⁰de GABA solo, multiplicado por 100.

Tabla 2. Evaluación electrofisiológica de los compuestos ejemplares en GABAa-R.

Potenciación de receptores de GABA

Se utilizó la técnica de pinza de voltaje de dos electrodos (TEVC, por sus siglas en inglés) para investigar los efectos de los compuestos a una concentración de 10 pM sobre los receptores GABAa compuestos de las subunidades a ip ²Y²o a4p3Ó expresados en oocitos de Xenopus laevis. Se registraron los corrientes evocados por GABA de oocitos que expresaban los receptores de GABA y se investigaron los efectos moduladores de los ítems de ensayo sobre estas corrientes.

Se recolectaron ovarios de hembras de Xenopus laevis que habían sido sometidas a anestesia profunda mediante enfriamiento a 4°C e inmersión en metanosulfonato de tricaína (MS-222 a una concentración de 150 mg/l) en bicarbonato sódico (300 mg/l). Una vez anestesiados, los animales fueron decapitados y desmedulados siguiendo las normas de derechos de los animales del cantón de Ginebra. Se aisló un trozo pequeño de ovario para la preparación inmediata, mientas que la parte restante se introdujo a 4°C en una solución Barth estéril que contenía, en mM, NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 2,4, HEPES 10, MgSO4'7H2O 0,82, Ca(NO3)2'4H2O 0,33, C aC h ⁶H²O 0,41, a pH 7,4, y se complementó con 20 pg/ml de canamicina, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Todos los registros se llevaron a cabo a 18°C y las células se superfusionaron con medio que contenía, en mM: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl2-2H2O, .⁶H²O 1, pH 7,4.

Los plásmidos que contenían los ARN de los genes GABRA1/GABRB2/GABRG2 y GABRA4/GABRB3/GABRD humanos se inyectaron en oocitos utilizando un dispositivo de inyección automatizado propietario (Hogg et al., J. Neurosci. Methods, 169: 65-75, 2008. Dichos genes codifican las subunidades de GABAa a¹p²Y²y a4p3Ó, respectivamente. Se evaluó la expresión de receptores utilizando electrofisiología por lo menos dos días después. La proporción de inyección de ARN para a¹p²Y²fue de 1:1:1 y para a4p3Ó, de 5:1:5. Se realizaron registros electrofisiológicos utilizando un procedimiento automatizado dotado de TEVC estándar y los datos se capturaron y analizaron utilizando un software de adquisición y análisis de datos propietario ejecutado en Matlab (Mathworks Inc.). El potencial de membrana de los oocitos se mantuvo a -80 mV durante la totalidad de los experimentos. Para explorar los efectos de los compuestos propietarios, se evocaron corrientes mediante la aplicación de GABA 10 pM (a¹p²Y²) o 3 pM (a4p3Ó) durante 30s. Estas concentraciones aproximaban la concentración EC⁵⁰de GABA en cada subtipo de receptor. A continuación, los oocitos fueron reexpuestos a GABA nuevamente durante 30 s. Quince segundos después de iniciar la aplicación de GABA, se coaplicó el artículo de ensayo a una concentración de 10 pM durante 15 s. Se evaluó la potenciación de la corriente pico. Los datos se filtraron a 10 Hz, se capturaron a 100 Hz y se analizaron utilizando software de adquisición y análisis de datos propietario que se ejecutaba en Matlab (Mathworks Inc.). Para el análisis estadístico se calcularon los valores utilizando Excel (Microsoft) o Matlab (Mathworks Inc.). Para obtener las mediciones de medias con desviaciones estándares, todos los experimentos se llevaron a cabo utilizando por lo menos tres células.

Se preparó GABA en forma de una solución madre concentrada (10-1 M) en agua y después se diluyó en el medio de registro para obtener la concentración de ensayo deseada. Los compuestos se prepararon en forma de solución madre (10-2 M) en DMSO y después se diluyeron en el medio de registro para obtener la concentración de ensayo deseada. El DMSO residual no excedió la concentración de 1%, una concentración que se ha demostrado que no presenta efectos sobre la función de los oocitos de Xenopus.

Tabla 3. Evaluación electrofisiológica de los compuestos ejemplares en GABAa-R.

Tabla 3 (continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto para la utilización en el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto humano que lo necesita, que comprende (1) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que:

en el que:

A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente,

L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-,

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o

heterociclilo,

R2 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶o alcoxi C¹-C⁶,

cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y

------representa un enlace sencillo o doble, en el que:

en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, el otro d e -------es un enlace sencillo, y en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es de fórmula (Ia):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente,

L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-,

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o

heterociclilo,

cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y

------representa un enlace sencillo o doble, en el que:

en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, el otro d e -------es un enlace sencillo, y en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

Compuesto para la utilización según la reivindicación 2, en el A es:

a) monocíclico,

b) monocíclico y está unido mediante un nitrógeno,

c) un heteroarilo,

d) un heteroarilo que comprende hasta cinco átomos de nitrógeno,

e) un heteroarilo seleccionado de entre benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol o diazabenzopirazol,

f) un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos,

g) un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos que comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno, h) un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos que comprende 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, o i) pirazol, triazol o tetrazol.

Compuesto para la utilización según la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (Ia-3):

en la que:

R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, - C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)⁰-²Ra, -S(O)⁰-²ORa, o -S(O)⁰-²N(Rb)(Rc),

cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o

Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos, p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y

n es 0, 1,2, o 3, o

en el que el compuesto para la utilización es de fórmula (Ia-4):

en la que:

R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, - C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)⁰-²Ra, -S(O)⁰-²ORa, o -S(O)⁰-²N(Rb)(Rc),

cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o

Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos, p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y

n es 0, 1, 2 o 3.

Compuesto para la utilización según la reivindicación 4, en el que el compuesto es de fórmula (Ia-3), en la que el compuesto se selecciona de entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (Ib):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente,

L es -C(R3)(R3)-, -O-, -S-, o -NR3-,

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo,

R2 es alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶o alcoxi C¹-C⁶,

cada R3 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

R5 se encuentra ausente o es hidrógeno, y

------representa un enlace sencillo o doble, en el que:

en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, el otro d e -------es un enlace sencillo, y en el caso de que uno d e ------sea un doble enlace, R5 se encuentra ausente.

Compuesto para la utilización según la reivindicación 6, en el que el compuesto es de fórmula (Ib-3):

en la que:

R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, - C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)⁰-²Ra, -S(O)⁰-²ORa, o -S(O)⁰-²N(Rb)(Rc),

cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o

Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos, p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y

n es 0, 1,2, o 3, o

en el que el compuesto para la utilización es de fórmula (Ib-4):

en la que:

R4 es ciano, nitro, hidroxi, halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, - C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)⁰-²Ra, -S(O)⁰-²ORa, o -S(O)⁰-²N(Rb)(Rc),

cada Ra es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶,

cada Rb y Rc es, independientemente, hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o

Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo (p.ej., un anillo de 3 a 7 elementos, p.ej., un anillo de 5 a 7 elementos; un anillo que contiene por lo menos un heteroátomo, p.ej., un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), y

n es 0, 1, 2 o 3.

Compuesto para la utilización según la reivindicación 6, en el A es:

a) monocíclico,

b) bicíclico,

c) unido mediante un nitrógeno,

d) un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos o 6 elementos y está unido mediante un nitrógeno, e) un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos o 6 elementos que comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno y está unido mediante un nitrógeno,

f) un heteroarilo o heterociclilo de 5 elementos o 6 elementos que comprende 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno y está unido mediante un nitrógeno,

g) un heterociclilo,

h) un heterociclilo seleccionado de entre morfolina o piperazina,

i) heteroarilo,

j) un heteroarilo que comprende hasta cinco átomos de nitrógeno,

k) un heteroarilo seleccionado de entre benzotriazol, azabenzotriazol, diazabenzotriazol, benzopirazol, azabenzopirazol o diazabenzopirazol,

l) un heteroarilo de 5 elementos,

m) un heteroarilo de 5 elementos que comprende hasta cuatro átomos de nitrógeno,

n) un heteroarilo de 5 elementos que comprende 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno,

o) un heteroarilo seleccionado de entre pirazol, triazol o tetrazol.

9. Compuesto para la utilización según la reivindicación 6, en el que R1 es alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo, o en el que R1 es metilo, etilo o isopropilo.

10. Compuesto para la utilización según la reivindicación 6, en el R2 es metilo.

11. Compuesto para la utilización según la reivindicación 4 o la reivindicación 7, en el n es 0.

12. Compuesto para la utilización según la reivindicación 7, en el que n es 1 o 2, y R4 es ciano, halo, alquilo C¹-C6, alcoxi C¹-C⁶, -C(O)Ra, o -S(O)⁰-²Ra; Br, Cl, o F; -OCH³; metilo o - S(O)²Ra.

13. Compuesto para la utilización según la reivindicación 7, en el que n es 0 o 1, R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶y R2 es metilo; opcionalmente, en el que R1 es metilo, etilo o isopropilo.

14. Compuesto para la utilización según la reivindicación 6, en el que el compuesto se selecciona de entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, en el que el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno del sueño, un trastorno del humor, un trastorno del espectro esquizofrénico, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno de abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o tinnitus.

16. Compuesto para la utilización según la reivindicación 15, en el que el sujeto es un sujeto con síndrome de Rett, síndrome del X frágil o síndrome de Angelman.

17. Compuesto para la utilización según la reivindicación 15, en el que el trastorno del SNC es un trastorno del humor.

18. Compuesto para la utilización según la reivindicación 17, en el que el trastorno del humor es depresión. 19. Compuesto para la utilización según la reivindicación 18, en el que la depresión es depresión postnatal. 20. Compuesto de fórmula (Ib-1):

o

un compuesto de fórmula (Ib-2):

en la que:

A es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente,

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, carbociclilo o heterociclilo, y R2 es hidrógeno, alquilo C¹-C⁶(p.ej., haloalquilo C¹-C⁶), o alcoxi C¹-C⁶.