JP7269911B2 - 向神経活性ステロイド、組成物、及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)の規定により、2013年8月23日に出願された米国特許仮出願U.S.S.N.第61/869,440号、2013年8月23日に出願されたU.S.S.N.第61/869,446号、及び2014年6月18日に出願されたU.S.S.N.第62/014,018号(これらの各々は、参照することにより、本明細書中に組み入れられるものとする)の優先権を主張する。
241:346-353 (1987))。
al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987))。プロゲステロン及びその代謝物のレベルは、月経周期によって変化する。プロゲステロン及びその代謝物のレベルが、月経開始前に低下することは、これまでにもたくさん書かれている。月経開始前の特定の身体症状の毎月の反復も、これまでにもたくさん書かれている。月経前症候群(PMS)に関係するこれらの症状としては、ストレス、不安、及び片頭痛などが挙げられる(Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984))。PMSの対象は、月経前に存在し、月経後に存在しない症状の毎月の反復を有する。
を促す(Mattson et al., “Medroxyprogesterone
therapy of catamenial epilepsy,” in Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp. 279-282, and Dalton, K.,
Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984))。しかしながら、プロゲステロンは、前述の症候群の治療において、常に効果的であるわけではない。例えば、PMS治療において、プロゲステロンに対して、用量反応相関が存在しない(Maddockset al., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennersteinetal., Brit. Med J290:16-17 (1986))。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)。
(項目2)
式(Ia):
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)。
(項目3)
前記化合物が、式(Ia-1):
である、項目2記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、式(Ia-2):
である、項目2記載の化合物。
(項目5)
Aが、単環式である、項目2記載の化合物。
(項目6)
Aが、窒素により結合している、項目5記載の化合物。
(項目7)
Aが、ヘテロアリールである、項目5記載の化合物。
(項目8)
前記ヘテロアリールが、5個までの窒素原子を含む、項目7記載の化合物。
(項目9)
前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、項目7記載の化合物。
(項目10)
Aが、5員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目5記載の化合物。
(項目11)
Aが、4個までの窒素原子を含む5員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目10記載の化合物。
(項目12)
Aが、2個、3個、または4個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目11記載の化合物。
(項目13)
Aが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、項目12記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、式(Ia-3):
(式中、
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
である、項目3記載の化合物。
(項目15)
前記化合物が、式(Ia-4):
(式中、
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
である、項目3記載の化合物。
(項目16)
nが、0である、項目3記載の化合物。
(項目17)
nが、1または2であり、R4が、C1~C6アルキルまたはC(O)ORaである、項目3記載の化合物。
(項目18)
R4が、メチルである、項目17記載の化合物。
(項目19)
Raが、C1~C6アルキルである、項目17記載の化合物。
(項目20)
Raが、エチルである、項目19記載の化合物。
(項目21)
R1が、水素またはC1~C6アルキルであり、R4が、-C(O)ORaである、項目3記載の化合物。
(項目22)
R1が、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、項目21記載の化合物。
(項目23)
R1が、C1~C6アルキルである、項目22記載の化合物。
(項目24)
R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目23記載の化合物。
(項目25)
R1が、メチルであり、R4が、-C(O)OEtである、項目21記載の化合物。
(項目26)
前記化合物が:
から選択される、項目14記載の化合物。
(項目27)
式(Ib):
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)。
(項目28)
前記化合物が、式(Ib-1):
である、項目27記載の化合物。
(項目29)
前記化合物が、式(Ib-2):
である、項目27記載の化合物。
(項目30)
前記化合物が、式(Ib-3):
(式中:
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコ
キシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
である、項目28記載の化合物。
(項目31)
前記化合物が、式(Ib-4):
(式中:
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または
RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
である、項目29記載の化合物。
(項目32)
Aが、単環式である、項目27記載の化合物。
(項目33)
Aが、二環式である、項目27記載の化合物。
(項目34)
Aが、窒素により結合している、項目27記載の化合物。
(項目35)
Aが、5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目34記載の化
合物。
(項目36)
Aが、4個までの窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目35記載の化合物。
(項目37)
Aが、1個、2個、3個、または4個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目36記載の化合物。
(項目38)
Aが、ヘテロシクリルである、項目27記載の化合物。
(項目39)
Aが、モルホリンまたはピペラジンである、項目38記載の化合物。
(項目40)
Aが、ヘテロアリールである、項目27記載の化合物。
(項目41)
前記ヘテロアリールが、5個までの窒素原子を含む、項目40記載の化合物。
(項目42)
前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、項目40記載の化合物。
(項目43)
前記ヘテロアリールが、5員である、項目40記載の化合物。
(項目44)
Aが、4個までの窒素原子を含む、項目43記載の化合物。
(項目45)
Aが、2個、3個、または4個の窒素原子を含む、項目43記載の化合物。
(項目46)
Aが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、項目40記載の化合物。
(項目47)
R1が、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、項目27記載の化合物。
(項目48)
R1が、C1~C6アルキルである、項目47記載の化合物。
(項目49)
R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目48記載の化合物。
(項目50)
R1が、メチルである、項目48記載の化合物。
(項目51)
R2が、メチルである、項目27記載の化合物。
(項目52)
nが、0である、項目27記載の化合物。
(項目53)
nが、1または2であり、R4が、シアノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、または-S(O)0~2Raである、項目27記載の化合物。
(項目54)
R4が、Br、Cl、またはFである、項目53記載の化合物。
(項目55)
R4が、-OCH3である、項目53記載の化合物。
(項目56)
R4が、シアノである、項目53記載の化合物。
(項目57)
R4が、C1~C6アルキルである、項目53記載の化合物。
(項目58)
R4が、メチルである、項目57記載の化合物。
(項目59)
R4が、-C(O)Raである、項目53記載の化合物。
(項目60)
Raが、C1~C6アルキルである、項目59記載の化合物。
(項目61)
Raが、メチルである、項目60記載の化合物。
(項目62)
R4が、-S(O)2Raである、項目53記載の化合物。
(項目63)
Raが、メチルである、項目62記載の化合物。
(項目64)
R1が、C1~C6アルキルであり、R4が、-C(O)Raである、項目27記載の化合物。
(項目65)
R1が、メチルであり、R4が、-C(O)Meである、項目64記載の化合物。
(項目66)
nが、0または1であり;R1が、水素またはC1~C6アルキルであり;およびR2がメチルである、項目27記載の化合物。
(項目67)
R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目27記載の化合物。
(項目68)
R1が、メチルである、項目67記載の化合物。
(項目69)
R4が、C1~C6アルキル、-C(O)Ra、または-S(O)0~2Raである、項目27記載の化合物。
(項目70)
R4が、メチルである、項目69記載の化合物。
(項目71)
R4が、-C(O)Meである、項目69記載の化合物。
(項目72)
R4が、-S(O)2Meである、項目69記載の化合物。
(項目73)
該化合物が:
から選択される、項目27記載の化合物。
(項目74)
項目1~73のいずれか1項に記載の化合物及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目75)
式(I):
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の効果量を、対象に投与することを含む、前記対象の鎮静及び/または麻酔の誘因方法。(項目76)
それを必要としている対象に、項目1記載の化合物、薬剤的に許容可能な塩、または化合物の医薬組成物の効果量の投与方法であって、前記対象が、投与の2時間以内に鎮静及び/または麻酔を経験している、前記方法。
(項目77)
前記対象が、投与の1時間以内に鎮静及び/または麻酔を経験している、項目76記載の方法。
(項目78)
前記対象が、瞬時に鎮静及び/または麻酔を経験している、項目76記載の方法。
(項目79)
前記化合物が、静脈内投与により投与される、項目76記載の方法。
(項目80)
前記化合物が、長期的に投与される、項目76記載の方法。
(項目81)
前記対象が、哺乳類である、項目76記載の方法。
(項目82)
前記対象が、ヒトである、項目81記載の方法。
(項目83)
前記化合物が、別の治療薬と併用で投与される、項目76記載の方法。
(項目84)
式(I):
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の効果量を、対象に投与することを含む、前記対象の発作の治療方法。
(項目85)
式(I):
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の効果量を、対象に投与することを含む、前記対象のてんかんまたは重積状態またはてんかん重積状態の治療方法。
(項目86)
それを必要とする対象のGABAの機能に関連する障害の治療方法であって、前記方法が、項目1記載の化合物、その薬剤的に許容可能な塩、または化合物の1つの医薬組成物の治療効果量を、前記対象に投与することを含む前記方法。
(項目87)
項目1記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の効果量を、対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象のCNS関連疾患の治療方法。
(項目88)
前記CNS関連疾患が、睡眠障害、気分障害、統合失調症圏障害、痙攣性障害、記憶及び/または認知障害、運動障害、人格障害、自閉症圏障害、疼痛、外傷性脳障害、血管性疾患、薬物乱用障害及び/または退薬症候群、または耳鳴症である、項目87記載の方法。
(項目89)
前記対象が、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群である、項目87記載の方法。
(項目90)
項目1記載の式(I)の化合物及び無菌希釈剤を含む固体組成物を含むキット。
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩
(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は
、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
を提供する。
察から、当業者に明らかになるだろう
定義
化学的定義
University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972参照。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含有しない個別の異性体、あるいは、様々な異性体混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
ち、少なくとも1つ)の該冠詞の文法的目的語を表す。例として、「1つの類似体(an analogue)」は、1つの類似体または1つより多い類似体を意味する。
より、非置換(「非置換アルキル」)または置換(「置換アルキル」)である。特定の実施形態では、該アルキル基は、非置換C1~10アルキル(例えば、-CH3)である。特定の実施形態では、該アルキル基は、置換C1~10アルキルである。共通のアルキル略記としては、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
換C2~10アルキニルである。特定の実施形態では、該アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
(式中、R56及びR57の1つは、水素であってもよく、R56及びR57の少なくとも1つは、各々、独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択され;またはR56及びR57は、一緒になって、N、O、またはSの群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい5~8個の原子の環状環(飽和または非飽和)を形成してもよい。R60及びR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、または置換5~10員ヘテロアリールである)
が挙げられる。
(式中、各Wは、C(R66)2、NR66、O、及びSから選択され;及び各Yは、カルボニル、NR66、O、及びSから選択され;及びR66は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである)
が挙げられる。
6員芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される該芳香族環構造中に含まれる環炭素原子及び1個の環ヘテロ原子を有する5~6員芳香族環構造である。別段の定めがない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、置換されていてもよい、すなわち、非置換(「非置換ヘテロアリール」)または1つ以上の置換基による置換(「置換ヘテロアリール」)である。特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
(式中、各Yは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され;及びR65は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである)
が挙げられる。
る置換(「置換カルボシクリル」)である。特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員非芳香族環構造である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する5~6員非芳香族環構造である。
が挙げられるが、これに限定されない。実例となる3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル(triazolinyl)、オキサジアゾリニル(oxadiazolinyl)、及びチアジアゾリニル(thiadiazolinyl)が挙げられるが、これに限定されない。実例となる1個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニル(thianyl)が挙げられ
るが、これに限定されない。実例となる2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル(dithianyl)、ジオキサニルが
挙げられるが、これに限定されない。実例となる2個のヘテロ原子を含有する6員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニル(triazinanyl)が挙げられるが、これに限定され
ない。実例となる1個のヘテロ原子を含有する7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル(oxepanyl)及びチエパニル(thiepanyl)が挙げられるが、これに限
定されない。実例となる1個のヘテロ原子を含有する8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル(azocanyl)、オキセカニル(oxecanyl)及びチオカニル(thiocanyl)が挙げ
られるが、これに限定されない。実例となるC6アリール環と縮合した5員ヘテロシクリル基(本明細書中、6,6-二環式複素環式環とも呼ぶ)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これに限定されない。実例となるアリール環と縮合した6員ヘテロシクリル基(本明細書中、5,6-二環式複素環式環とも呼ぶ)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これに限定されない。
式中、各Wは、CR67、C(R67)2、NR67、O、及びSから選択され;及びY
は、NR67、O、及びSから選択され;及びR67は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及び-S(O)2-アリールから成る群から選択される1つ以上の基により置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を含むカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
り置換されたC1~C8アルキル;C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換される)であり;但し、R25及びR26の少なくとも1つは、H以外である。
置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、R38の少なくとも1つは、水素ではない)を表す。特定の実施形態では、各R38は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C8アルケニル、C3~C8アルキニル、C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクリル、またはC3~C10シクロアルキル;またはハロまたはヒドロキシにより置換されたC1~C8アルキル;ハロまたはヒドロキシにより置換されたC3~C8アルケニル;ハロまたはヒドロキシにより置換されたC3~C8アルキニル、または-(CH2)t(C6~C10アリール)、-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)、または-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)(式中、tは、0から8の間の整数であり、これらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキル、または非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシにより置換され;または両方のR38基は、一緒になってアルキレン基を形成する)から選択される。
bb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、及び5~14員ヘテロアリール(式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRdd基により置換され;
Raaの各例は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、及び5~14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基は、一緒になって、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環(式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRdd基により置換される)を形成し;
Rbbの各例は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、及び5~14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基は、一緒になって、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環(式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRdd基により置換される)を形成し;
Rccの各例は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、及び5~14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基は、一緒になって、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環(式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRdd基により置換される)を形成し;
Rddの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Re
e、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、及び5~10員ヘテロ
アリール(式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRgg基により置換される)から選択され;
Reeの各例は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、及び3~10員ヘテロアリール(式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRgg基により置換される)から選択される。
Rffの各例は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから選択され、または2つのRff基が、一緒になって、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0,1、2、3、4、または5つのRgg基により置換され;及び
Rggの各例は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2,-S
O2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3-C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール(式中、X-は、対イオンである))が挙げられるが、これに限定されない。
ン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホン酸塩、エタン-1-スルホン酸-2-スルホン酸塩など)、及びカルボン酸イオン(例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など)が挙げられる。
(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、及び-P(=O)(NRbb)2(式中、Raa、Rbb、及びRccは、本明細書中定義の通りである)が挙げられるが、これに限定されない。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John
Wiley & Sons, 1999(参照することにより、本明細書中に組み入れられる)に詳細に記載されたものを含む。
他の定義
ペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸,乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-二スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と生成された酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換される;あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基に配位されるかのいずれかであるとき生成される塩が挙げられる。例としてものみ、塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに挙げられ;及び、該化合物が、塩基官能性を含むとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒有機または無機酸の塩を含む。「薬剤的に許容可能なカチオン」という語は、酸性官能基の許容可能なカチオン性対イオンを表す。かかるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例証される。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79参照。
ある。空間でのそれらの原子配列の異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像でない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせできない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が、不斉中心を有する、例えば、4つの異なる基と結合している場合、鏡像異性体の対があり得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR及びS順位則、または該分子が、偏光面を回転し、右旋性または左旋性(すなわち、それぞれ、(+)または(-)異性体)として指定される方法により記載される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体またはその混合物として存在し得る。同等な比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防効果量は、単独または該疾病、障害または状態の予防で予防的利益を提供する他の薬剤と併用での治療薬の量を意味する。「予防効果量」という語は、全体的予防を改善または別の予防薬の予防効率を増強する量を包含し得る。
化合物
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)が提供される。
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)が提供される。
である。いくつかの実施形態では、Aは、非置換トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Aは、
である。
(式中、R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、
窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;およびnは、0、1、2、または3である)である。
(式中、R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;およびnは、0、1、2、または3である)である。
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)ORa、または-S(O)0~2Raである。いくつかの実施形態では、nは、2であり、R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)ORa、または-S(O)0~2Raである。これらの実施形態のいくつかの態様では、R4は、ハロ(例えば、F、Cl、Br)である。いくつかの実施形態では、R4は、Fである。いくつかの実施形態では、R4は、Clである。いくつかの実施形態では、R4は、Brである。いくつかの実施形態では、R4は、C1~C6アルコキシ(例えば、-OCH3、-OCH2CH3)である。いくつかの実施形態では、R4は、シアノである。いくつかの実施形態では、R4は、-C(O)Raまたは-C(O)ORaである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Raは、C1~C6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3)である。いくつかの実施形態では、R4は、-S(O)0~2Raである。いくつかの実施形態では、R4は、-S(O)2Raであり、Raは、C1~C6アルキルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Raは、-CH3である。いくつかの実施形態では、R4は、C1~C6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3)である。
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)またはC1~C6アルコキシであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)。
(式中:R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N
(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;およびnは、0、1、2、または3である)である。
(式中:R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環(例えば、3~7員環、例えば、5~7員環;少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子を含む環)を形成し;およびnは、0、1、2、または3である)である。
である。
である。いくつかの実施形態では、Aは、非置換トリアゾールである。いくつかの実施形態では、Aは、
である。
では、R1は、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R1は、メチルである。いくつかの実施形態では、R1は、エチルである。
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)の効果量を、対象に投与することを含む、該対象の鎮静及び/または麻酔の誘因方法が提供される。
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)の効果量を、対象に投与することを含む、該対象の発作の治療方法が提供される。
の化合物、その薬剤的に許容可能な塩(式中:Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;R1は、水素またはC1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;R2は、水素、C1~C6アルキル(例えば、C1~C6ハロアルキル)、またはC1~C6アルコキシであり;各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)の効果量を、対象に投与することを含む、該対象のてんかんまたは重積状態またはてんかん重積状態の治療方法が提供される。
医薬組成物
記投与レベルで、通常、医師の助言及び監督下で、状態を発症するリスクのある対象に投与されるだろう。特定の状態を発症するリスクのある対象としては、一般に、該状態の家族歴を有する者、または特に該状態に罹患し易いことを遺伝子検査またはスクリーニングにより確認された者が挙げられる。
、例えば、次の成分、または同様な性質の化合物:結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料;またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでもよい。
Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania(参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする)の8部に記載されている。
ington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)中に見ることができる。
ncott Williams & Wilkins, 2005中に見つけられる。
使用及び治療方法
(1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)参照)。
K.G. and Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs,” in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y.
(1987), pp. 183-195; and Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)参照)。これらの化合物は、それらの持続時間、作用強度、及び経口作用(投与の他の形態に応じて)のために望ましい。
眠が誘発されない、睡眠の誘発及び、正常睡眠で見られる、実質的に、REM睡眠レベルを維持する方法を提供する。
麻酔/鎮静
然な呼吸が、不十分であり得る。通常、心血管機能は維持される。
不安障害
、ほとんどの場合、該強制は、全く不可解な、神経過敏により引き起こされた儀式を単に完了する衝動である。少数の症例では、OCDの患者は、明白な強制のない強迫に悩まされるだけであり得;ずっと少数の患者は、強制のみに悩まされる。
神経変性疾患及び障害
てんかん
かんのタイプとしては、全般てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、覚醒時けいれん大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児の良性焦点性てんかんも含み得るが、これに限定されない。
てんかん重積状態(SE)
発作
均等物及び範囲
開示され、いずれの要素も、該群から除去され得る。本発明、または本発明の態様が、特定の要素及び/または特徴と呼ぶ場合、本発明または本発明の態様の特定の実施形態は、かかる要素及び/または特徴から成る、または本質的に成ることを理解すべきである。簡単にする目的で、それらの実施形態は、本明細書中、この言葉で、具体的に示されていない。また、なお、「含む(comprising)」及び「含む(containing)」という語は、オープンであり、追加の要素または工程を含めることを可能とするものとする。範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、別段の指示、さもなければ、文脈及び当業者の理解から明白がない限り、範囲として表現される値は、該文脈が明白に別様に指示しない限り、該範囲の下限の単位の10分の1で、本発明の種々の実施形態中の規定された範囲内のいずれもの特定値または小範囲を想定し得る。
物質及び方法
細書に列挙した代表的ヘテロアリール及びヘテロシクリルの合成を詳細に示す。本明細書で提供される化合物を、有機合成の熟練者が、公知または市販の出発物質及び試薬から合成し得る。本明細書で提供される鏡像異性体/ジアステレオマーの分離/精製用途で利用可能な実例となるキラルカラムとしては、CHIRALPAK(登録商標)AD-10、CHIRALCEL(登録商標)OB、CHIRALCEL(登録商標)OB-H、CHIRALCEL(登録商標)OD、CHIRALCEL(登録商標)OD-H、CHIRALCEL(登録商標)OF、CHIRALCEL(登録商標)OG、CHIRALCEL(登録商標)OJ及びCHIRALCEL(登録商標)OKが挙げられるが、これに限定されない。
実施例1.基本手順A:A/B-トランス骨格の合成
工程1.化合物A2の合成。 微粉砕した水酸化カリウム(28.0g、165mmol)を、無水1,2-ジメトキシエタン(500mL)中の市販の19-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,17-ジオン(A1、50.0g、165mmol)の溶液に、
窒素下、0℃で添加し、その後、硫酸メチル(43.7g、208mmol)を滴下して添加した。混合物を、合計18時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として、A2を得た(26.8g、50%)。
工程2.化合物A3の合成。 オルトギ酸トリエチル(6.2mL、37mmol)及びp-トルエンスルホン酸(400mg、9.3mmol)を、無水1,4-ジオキサン(40mL)及び無水エタノール(30mL)中の化合物A2(9.9g、31.0mmol)の溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を、1.5時間撹拌し、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。該混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、水(300mL)に注いで、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物の溶媒を、減圧下除去して、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、A3を得た(7.0g、66%)。
工程3.化合物A4の合成。 無水酢酸エチル(200mL)中の化合物A3(7.0g、20.3)及びパラジウム炭素(3.0g、10重量%)の混合物を、水素雰囲気下(1気圧)、室温で、1時間振盪し、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。雰囲気を、窒素に交換して、混合物を、セライトパッドを通して、減圧下で濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液の溶媒を、10%塩酸水溶液(100mL)で処理し、二相の混合物を、30分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液(各々50mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として、A4を得た(3.9g、60%)。
工程4.化合物A5の合成。 水素化ナトリウム(1.7g、45mmol、鉱油中60%)を、無水ジメチルスルホキシド(100mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム(9.1g、45mmol)の溶液に、窒素下、室温で、小分けして添加して、混合物を、1時間撹拌し、その後、無水ジメチルスルホキシド(100mL)中の化合物A4(9.5g、29.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で、12時間撹拌して、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2x300mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、無色油状物として、A5を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(7.5g、76%)。
工程5.化合物A6の合成。 水素化アルミニウムリチウム(67mL、67mmol、1Mテトラヒドロフラン溶液)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)中の粗化合物A5(7.5g、22.2mmol)の溶液に、窒素下、0℃で添加し、その後、混合物を、合計2時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、水(10mL)、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液(30mL)で、注意深く処理して、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を、減圧下除去して、無色油状物として、A6を得て、さらに精製しないで、
次工程で使用した(5.5g、74%):LCMS m/z 319 [M+H-H2O]+。
工程6.化合物A7の合成。 クロロクロム酸ピリジニウム(4.0g、19mmol)を、粗化合物A6(4.2g、12.5mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)溶液に、窒素下、0℃で、一度に添加した。混合物を、合計3時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。固体を、濾過により除去して、濾液の溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、A7を得た(2.1g、50%):LCMS m/z 317 [M+H-H2O]+。
工程7.化合物A8の合成。 カリウムtert-ブトキシド(4.3g、38mmol)を、無水テトラヒドロフラン(30mL)中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド(14.2g、38mmol)の混合物に、窒素下、室温で添加し、その後、混合物を、80℃まで加熱して、1時間撹拌した。化合物A7(3.1g、9.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を添加し、その後、80℃で、2時間、撹拌を続けて、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。冷却した混合物を、水(30mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物の溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、A8を得た(2.0g、66%):LCMS m/z 329 [M+H-H2O]+。
工程8.化合物A9の合成。 ボラン-テトラヒドロフラン錯体(20.0mL、20mmol、1Mテトラヒドロフラン溶液)を、化合物A8(2.0g、5.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液に、窒素下、0℃で添加し、その後、混合物を、合計1時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を、氷浴で冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液(12mL)、次いで、30%過酸化水素水溶液(12mL)を、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温まで温め、1時間撹拌して、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、ジクロロメタン(2x100mL)で抽出して、合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として、粗化合物A9を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(2.5g、>99%)。
工程9.化合物A10の合成。 クロロクロム酸ピリジニウム(2.4g、11mmol)を、粗化合物A9(2.5g、6.9mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液に、窒素下、0℃で、一度に添加した。混合物を、合計2時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めて、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。固体を、濾過により除去して、濾液の溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(7:3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、A10を得た(1.5g、61%)。
工程10.化合物A11の合成。 臭化水素酸(3滴、48%水溶液)を、A10(1.4g、3.9mmol)の無水メタノール(150mL)溶液に、窒素下、暗所にて、室温で添加し、その後、臭素(0.4mL、7.7mmol)を添加した。混合物を、1時間撹拌し、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、氷水(100mL)中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)で処理し、酢酸エチル(2x60mL)で抽出した。合わせた有機抽出
物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(4x100mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色半固体として、A11を得た(1.2g、71%):LCMS
m/z 441 [M+H]+。
工程1.化合物A12の合成。 A1(10.0g、33mmol)及び硫酸エチル(17.3mL、132mmol)から、基本手順A、工程1に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物としてA12を得た(4.6g、42%)。
工程2.化合物A13の合成。 化合物A12(4.6g、14mmol)から、基本手順A、工程2に従って合成し、黄色油状物として粗化合物A13を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程3.化合物A14の合成。 粗化合物A13から、基本手順A、工程3に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物としてA14を得た(1.5g、31%)。
工程4.化合物A15の合成。 化合物A14(1.7g、5.1mmol)から、基本手順A、工程4に従って合成し、黄色油状物として粗化合物A15を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程5.化合物A16の合成。 粗化合物A15から、基本手順A、工程5に従って合成し、黄色油状物として粗化合物A16を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程6.化合物A17の合成。 粗化合物A16から、基本手順A、工程6に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体としてA17を得た(751mg、40%)。
工程7.化合物A18の合成。 化合物A17(750mg、2.2mmol)から、基本手順A、工程7に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物としてA18を得た(757mg、97%)。
工程8.化合物A19の合成。 化合物A18(757mg、2.1mmol)から、基本手順A、工程8に従って合成し、黄色油状物として粗化合物A19を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程9.化合物A20の合成。 粗化合物A19から、基本手順A、工程9に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてA20を得た(515mg、65%):mp 106-107 oC; 1HNMR (500 MH
z, CDCl3) δ 3.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 2.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.74-0.92 (m, 25H), 0.84-0.82 (m, 1H), 0.62 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 359 [M+H-H2O]+。
工程10.化合物A21の合成。 臭化水素酸(10滴、48%水溶液)を、A20(490mg、1.30mmol)の無水メタノール(40mL)溶液に、窒素下、暗所にて、室温で添加し、その後、臭素(235mg、13.0mmol)を添加した。混合物を、1時間撹拌し、その時点で、混合物のTLC分析(7:3ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、氷水(100mL)中に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)で処理し、酢酸エチル(2x60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(4x100mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、A21を得た(468mg、79%)。LCMS m/z 437 [M+H-H2O]+。
5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(470mg、3.06mmol)及び炭酸カリウム(704mg、5.1mmol)を、化合物A11(225mg、0.51mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を、16時間撹拌し、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製して、3つの位置異性体を得た。残渣を、逆相分取HPLCにより、さらに精製して、オフホワイトの固体として、35を得た(150mg、29%):mp 205-207 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.
87 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0,
1.8 Hz, 1H), 5.55 (d, JAB = 17.1 Hz, 1H), 5.46 (d, JAB = 17.1 Hz, 1H), 3.48 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.82-1.38 (m, 11H), 1.38-1.06 (m, 10H), 1.06-0.92 (m, 1H),
0.92-0.80 (m, 1H), 0.76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として36を得た(86mg、17%):mp 97-101 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03
-7.97 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 5.42 (d, JAB = 18.3 Hz, 1H), 5.34 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.85-1.40 (m, 11H), 1.39-0.80 (m, 12H), 0.75 (s, 3H) ppm;
ESI MS m/z 5140 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として37を得た(112mg、21%):mp 106-110 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.
06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.29-2.00 (m, 3H), 1.83-1.44 (m, 11H), 1.44-0.82 (m, 12H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514
[M+H]+。
化合物A11(50mg、0.114mmol)及びN-メチルピペラジン(227mg、2.27mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物8を得た(36.6mg、70%):mp 136-137
oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.46 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.60-2.51 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 1.88 (dt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 1.71-1.46 (m, 10H), 1.34-1.72 (m, 11H), 0.98-0.84 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.64 (s, 3H)
ppm; ESI MS m/z 461 [M+H]+。
化合物A11(300mg、0.67mmol)及び1H-1,2,3-トリアゾール(188mg、2.71mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物3を得た(36.6mg、70%):mp 72-74 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d
, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.46 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.2 Hz,
1H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.09-2.01
(m, 1H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 13H), 1.46-1.26 (m, 9H), 1.23-0.87 (m, 2H), 0.63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として1を得た(110mg、38%):mp 157-150 oC; 1HNMR δ 7.67 (s, 2H), 5.23 (q
, J = 17.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 10H), 1.38-1.23
(m, 3H), 1.23-1.08 (m, 4H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 1H), 0.73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+。
化合物A11(25mg、0.057mmol)及び5-クロロトリアゾール(106mg、1.14mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物13を得た(16.8mg、65%):mp 141-142 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s,
1H), 7.80 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 62.5, 17.5 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.63-1.49 (m, 7H), 1.47-1.10 (m, 10H), 0.99-0.97 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 436 [M+H-H2O]+。
化合物A11(60mg、0.14mmol)及びテトラゾール(57mg、0.81mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、化合物15を得た(6mg、10%):mp 88-91 oC; 1H NMR (500 MHz
, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 5.30 (d, JAB = 18.5 Hz, 1H), 5.17 (d, JAB = 18.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 7H), 1.35-1.09 (m, 10H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 1H), 0.69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 431 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として14を得た(7mg、12%):mp 72-75 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (
s, 1H), 5.47 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.42 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 10H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 431 [M+H]+。
化合物A11(215mg、0.49mmol)及び5-メチル-1H-テトラゾール(253mg、2.92mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、化合物16を得た(56mg、26%):mp 88-91 oC; 1H
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.13 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.06 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H),
3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.85-1.38 (m,
11H), 1.37-0.95 (m, 11H), 0.91-0.83 (m,
1H), 0.70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 445 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイト固体として17を得た(95mg、44%):mp 71-74 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.37
(d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.32 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H),
2.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H),
2.26-2.18 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.43-1.08 (m, 11H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 445 [M+H]+。
化合物A11(21mg、0.047mmol)及び4-クロロ-1H-ピラゾール(29mg、0.28mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、化合物18を得た(10mg、46%):mp 100-104 oC; 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.90 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 4.80 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 6H), 1.41-1.07 (m, 11H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 463 [M+H]+。
化合物A11(30mg、0.06mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(25mg、0.03mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、化合物19を得た(17mg、56%):mp 115-120 oC;
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.0
9-2.01 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 10H), 1.46-1.26 (m, 9H), 1.23-0.87 (m, 2H), 0.63 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 436 [M+H-H2O]+。
無水アセトニトリル(8mL)中の炭酸セシウム(480mg、1.5mmol)に置換して、化合物A11(130mg、0.29mmol)及び4-メチル-1H-ピラゾール(247mg、3.01mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、化合物20を得た(15mg、11%):mp 67-71 oC; 1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.87 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 4.79 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65
(m, 4H), 1.62-1.45 (m, 6H), 1.40-1.08 (m, 11H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 443 [M+H]+。
無水アセトニトリル(4mL)中の炭酸セシウム(200mg、0.62mmol)に置換して、化合物A11(50mg、0.13mmol)及び2-フルオロイミダゾール塩酸塩(75mg、0.61mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、黄色固体として、化合物21を得た(35mg、69%):mp 78-81 oC; 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 1.5 Hz,
1H), 6.64 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 5.54 (d,
JAB = 18.3 Hz, 1H), 4.41 (d, JAB = 18.0
Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.
54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H),
1.64-1.46 (m, 6H), 1.44-0.80 (m, 13H), 0.69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 470 [M+H]+。
化合物A11(75mg、0.17mmol)及び4-メチルイミダゾール(279mg、3.4mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、白色固体として、化合物23を得た(18mg、24%):mp 87-89 oC; 1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 18.0, 10.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H),
2.24-2.17 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 6H), 1.42-1.09 (m, 11H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.68 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 443 [M+H]+。
化合物A11(100mg、0.23mmol)及び4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール(99mg、0.68mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、白色固体として、化合物24を得た(6mg、5%):mp 90-92 oC; 1H NM
R (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.02 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 4.90 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
3.28 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 6H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 10H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.89-0.82 (
m, 1H), 0.69 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 507 [M+H]+。
化合物A21(150mg、0.33mmol)及び5-メチルテトラゾール(554mg、6.6mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物25を得た(43.6mg、28%):mp 71-72 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.34 (dd, J
= 26.5, 17.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 10.0
Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 3H), 2.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.75-1.48 (m,
11H), 1.39-1.08 (m, 13H), 0.99-0.98 (m,
1H), 0.86-0.85 (m, 1H), 0.72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 459 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として26を得た(14.9mg、7%):mp 82-83 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.09 (dd,
J = 37.0, 18.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 3H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.22
(m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.75-1.41 (m, 11H), 1.33-1.09 (m, 13H), 0.99-0.98 (m, 1H), 0.87-0.86 (m, 1H), 0.69 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 459 [M+H]+。
工程1.化合物C2の合成。 無水テトラヒドロフラン(150mL)中の市販の19-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,17-ジオン(A1、13.6g、45mmol)及びパラジウム炭素(3.2g、10重量%)の混合物を、水素雰囲気下(50psi)、室温で、12時間振盪し、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。雰囲気を、窒素と交換して、混合物を、セライトパッドを通して、減圧下で濾過し、濾過ケーキを、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として、C2を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(13.0g、95%):LCMS m/z 305 [M+H]+。
工程2.化合物C3の合成。 ピリジン塩酸塩(750mg、6.5mmol)を、エチレングリコール(65mL)及び無水トルエン(180mL)中の粗化合物C2(15.0g、49mmol)の溶液に、窒素下、室温で添加した。混合物を、ディーンスターク装置により水を除去しながら、12時間、還流させながら加熱し、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。溶媒を、減圧下、冷却した混合物から除去し、残渣を、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で処理し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(3x10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、無色油状物として、化合物C3を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(20.3g、>99%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.11-3.81 (m, 8H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.81-163 (m, 4H), 1.59-1.35 (m, 12H), 1.28-1.12 (m, 5H), 0.8 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 393 [M+H]+。
工程3.化合物C4の合成。 粗化合物C3(20.3g、49mmol)の無水テトラヒドロフラン(120mL)溶液を、無水テトラヒドロフラン(120mL)中の水素化ナトリウム(7.9g、197mmol、鉱油中60%)の懸濁液に、窒素下、0℃で滴下し、その後、混合物を、0℃で、30分間撹拌した。ヨードメタン(15.3mL、246mmol)を滴下し、その後、混合物を、35℃まで加熱し、3時間撹拌し、その時
点で、混合物のTLC分析(3:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。冷却した混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)で処理し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、黄色油状物として、粗化合物C4を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(25.6g、>99%):LCMS m/z 407 [M+H]+。
工程4.化合物C5の合成。 テトラヒドロフラン(150mL)及びアセトン(90mL)中の粗化合物C4(25.5g、49mmol)の混合物を、室温で、2N HCl(123mL)で処理し、混合物を、16時間撹拌し、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加して、反応混合物を、pH8に調製し、酢酸エチル(3x125mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン類/酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、化合物C5を得た(10.6g、67%):1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.59 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 3H), 2.25-1.84 (m, 6H), 1.71-1.23 (m, 11H), 0.89 (s, 3H) ppm; LCMS m/z 319 [M+H]+。
工程5.化合物C6の合成。 ヨウ素(84mg、0.3mmol)を、化合物C5(10.6g、33mmol)の無水メタノール(200mL)溶液に、窒素下、室温で添加し、その後、混合物を、60℃まで加熱し、90分間撹拌して、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。冷却した混合物を、1N水酸化ナトリウム溶液(200mL)で処理し、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1、3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下除去して、無色油状物として、化合物C6を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(13.8g、>99%):LCMS m/z 365 [M+H]+。
工程6.化合物C7の合成。 カリウムtert-ブトキシド(11.2g、100mmol)を、無水テトラヒドロフラン(150mL)中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド(36.9g、100mmol)の混合物に、窒素下、室温で添加し、その後、混合物を、60℃まで加熱して、4時間撹拌した。化合物C6(13.8g、33mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を添加し、その後、60℃で、18時間、撹拌を続けた。冷却した混合物を、水(200mL)及びヘキサン類(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x25mL)で洗浄し、2N HCl(100mL)で処理し、室温で、3時間撹拌した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン類/酢酸エチル(9:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として、化合物C7を得た(9.2g、84%):LCMS m/z 331 [M+H]+。
工程7.化合物C8の合成。 メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノキシド)(40.6mL、16mmol、0.4Mトルエン溶液)を、化合物C7(1.8g、5.4mmol)の無水トルエン(20mL)溶液に、窒素下、-78℃で、一度に添加し、その後、混合物を、10分間、撹拌した。臭化メチルマグ
ネシウム(11.6mL、16mmol、1.4Mテトラヒドロフラン/トルエン溶液)を滴下し、その後、混合物を、-78℃で、1時間撹拌した。混合物を、氷浴温度まで温めて、2N HCl(60mL)で、ゆっくりと処理し、室温まで温めて、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン類/酢酸エチル(2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色半固体として、化合物C8を得た(1.5g、91%);LCMS m/z 347 [M+H]+。
工程8.化合物C9の合成。ボラン-テトラヒドロフラン錯体(27.6mL、27.6mmol、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を、化合物C8(2.4g、6.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(24mL)溶液に、窒素下、0℃で添加し、その後、混合物を、合計4時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を、氷浴で冷却し、10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)をゆっくり添加し、次いで、30%過酸化水素水溶液(20mL)を添加した。得られた混合物を、室温まで温め、1時間撹拌し、それから、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で処理し、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、白色固体として、粗化合物C9を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した(2.7g、>99%);LCMS m/z 365 [M+H]+。
工程9.化合物C10の合成。 クロロクロム酸ピリジニウム(6.0g、28mmol)を、化合物C9(2.7g、6.9mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、窒素下、0℃で、一度に添加し、その後、混合物を、合計16時間撹拌しながら、室温まで、ゆっくりと温めた。固体を、濾過により除去し、濾液の溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン類/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、さらに精製して、白色固体として、C10を得た(2.15g、86%):mp 142-144 oC; 1HNM
R (300 MHz, CDCl3) δ 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.08-1.87 (m, 3H), 2.14-1.91
(m, 7H), 1.77-1.36 (m, 16H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.07 (m, 2H), 0.60 (s, 3H) ppm;
LCMS m/z 345 [M+H-H2O]+。
工程10.化合物C11の合成。 臭化水素酸(5滴、48%水溶液)を、C10(2.15g、5.9mmol)の無水メタノール(150mL)溶液に、窒素下、暗所にて、室温で添加し、その後、臭素(0.6mL、12mmol)を添加し、混合物を、90分間撹拌した。混合物を、氷水(250mL)中に注ぎ入れ、2N水酸化ナトリウム溶液(20mL)、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で処理した。固体物を、減圧下で集め、ヘキサン類/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、C11を得た(1.4g、53%):LCMS m/z 442 [M+H]+。
工程1.化合物C2の合成。 THF(140mL)中のPd/C(1g、10%水湿潤品)の溶液に、A1(10g、33.07mmol)の乾燥THF溶液を、該混合物に添加した。出発物質が完全に消費されたことを、TLCが示した後、混合物を、CH2Cl2(300mL)で濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=8:1~4:1~2:1~1:1-EA)により精製して、白色固体としてC2を得た(8.3g、82.43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 3.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 4H), 2.12-1.69 (m, 8H), 1.63-1.23 (m, 7H), 0.88 (s, 3H)。
工程2.化合物C20の合成。 化合物C2(15g、49.3mmol)のTHF(150mL)溶液に、KOH(8.4g、149.7mmol)及びMe2SO4(12.9g、100.67mmol)を、0℃で添加した。それから、混合物を、25℃まで温め、同じ温度で、3時間撹拌した。出発物質が、ほとんど消費されたことを、TLC(PE:EA=1:4)が示した。混合物を、300mLの水の添加により反応停止した。得られた溶液を、EtOAc(200mLx3)で抽出した。合わせた有機層を、NaCl飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)により精製して、白色固体として、化合物C20(9.5g、60.5%)を得た。
工程3.化合物C21の合成。 2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(4.15g、18.84mmol)のトルエン(8mL)溶液に、AlMe3(4.7mL、9.42mmol、2Mトルエン溶液)を、25℃より低い温度で滴下した。溶液を、室温で、1時間撹拌した。それから、化合物C20(1g、3.14mmol)のトルエン(3mL)溶液を、-78℃で滴下した。同温度で、1時間撹拌後、MeMgBr(5.23mL、15.7mmol、3Mエチルエーテル溶液)を、-78℃で滴下した。得られた溶液を、-78℃~-50℃で、3時間撹拌した。出発物質が、消費されたことを、TLC(PE/EtOAc=1/1)が示した。反応を、-78℃で、NH4Cl(200mL)飽和水溶液により停止した。得られた混合物を、セライトパッドを通して濾過し、該パッドを、EtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を分離し、塩水(100mLx2)で洗浄して、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)により精製して、淡黄色油状物として、化合物C21(1g、95%)を得た。
工程4.化合物C22の合成。 PPh3EtBr(42.17g、113.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、t-BuOK(12.75g、113.6mmol)のTHF(40mL)溶液を、0℃で添加した。60℃で1時間撹拌後、化合物C21(7.6g、22.72mmol)のTHF(40mL)溶液を、60℃で滴下した。それから、反応混合物を、60℃で8時間撹拌した。出発物質が、まだ残っていることを、TLC(PE/EtOAc=3/1)が示した。PPh3EtBr(42.17g、113.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、t-BuOK(12.75g、113.6mmol)のTHF(40mL)溶液を、0℃で添加した。60℃で1時間撹拌後、該溶液を、該反応混合物に添加した。それから、反応混合物を、60℃で8時間撹拌した。出発物質が、また、残っており、反応が、ほとんど変化していないことを、TLC(PE/EA=3/1)が示した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。残渣を、EtOAc(300mL)及び水(100mLx3)間に分配した。有機層を、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカカラム(PE:EA=5:1)により精製して、淡黄色油状物として化合物C22(4.0g、50.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.09(m, 1H), 3.58(d, J=9.2Hz, 1H), 3.49(s, 1H), 3.33(s, 3H),3.20(d, J=8.8Hz, 1H), 2.40-1.10(m, 28H), 0.85(s,
3H)。
工程5.化合物C9の合成。 化合物C22(2.5g、7.21mmol)のTHF(30mL)溶液に、BH3-Me2S溶液(7.21mL、32.88mmol)を、0℃で滴下した。溶液を、25℃で3時間撹拌した。反応が完了したことを、TLC(PE/EtOAc=1/1)が示した。0℃まで冷却後、NaOH溶液(27.5mL、3M)を、非常にゆっくりと添加した。添加完了後、H2O2(15mL、30%)を、ゆっくりと添加して、内部温度を、10℃より低く維持した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を、EtOAc(100mLx3)で抽出した。合わせた有機溶液を、Na2S2O3(100mL)飽和水溶液、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、白色固体物として、粗生成物化合物C23(2.5g、95.15%)を得た。該粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
化合物73、74、及び75の合成。 5-フルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(112mg、0.82mmol)及び炭酸カリウム(373mg、2.7mmol)を、化合物C11(120mg、0.27mmol)の無水テトラヒドロフラン(12mL)溶液に、窒素下、室温で添加し、混合物を、16時間撹拌し、その時点で、混合物のTLC分析(2:1ヘキサン類/酢酸エチル)が、反応の完了を示した。混合物を、水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3x80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和水溶液(2x25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製して、3つの位置異性体を得た。残渣を、逆相分取HPLCにより、さらに精製して、白色固体として、73を得た(44mg、33%):mp 82-84 oC; 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H),
7.46 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 9.0, 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 5.46 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.83-1.40 (m, 12H), 1.39-1.10 (m, 10H), 0.73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 496 [M-H]-。
さらなる溶離から、白色固体として75を得た(25mg、18%):mp 205-207 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.
68 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.43 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.36 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.57
-1.43 (m, 6H), 1.40-1.12 (m, 10H), 0.71 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として74を得た(30mg、22%):mp 195-197 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.
04 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5,
2.0 Hz, 1H), 5.40 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.33 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.54 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.57-1.42 (m, 6H), 1.40-1.12 (m, 10H), 0.72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
化合物C11(60mg、0.14mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(63mg、0.67mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、化合物27を得た(27.3mg、44%):mp 176-178 oC; 1HNMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 18.3 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 9.3 Hz, 1H),
2.26-1.35 (m, 17H), 1.31-1.08 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 437 [M+H-H2O]+。
65℃で、無水アセトニトリル(6mL)中の炭酸セシウム(177mg、0.54mmol)に置換して、化合物C11(80mg、0.18mmol)及び4-メチル-1H-ピラゾール(45mg、0.54mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として、化合物28を得た(58mg、73%):mp 158-160 oC; 1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.86 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 4.78 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.02
(m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 12H), 1.33-1.10 (m, 10H), 0.66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 443 [M+H]+。
化合物C11(100mg、0.23mmol)及び5-メチルテトラゾール(95mg、1.13mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、29を得た(12.2mg、12%):mp 90-92 oC; 1HNMR
(300 MHz, CDCl3) δ 5.09 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-1.58 (m, 9H), 1.55-1.14 (m, 17H), 0.67 (s,
3H) ppm; ESI MS m/z 428 [M+H-H2O]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として30を得た(13.4mg、13%):mp 70-72 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.3
4 (s, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 4H), 2.43-1.91 (m, 6H), 1.81-1.10 (m, 20H), 0.70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 428 [M+H-H2O]+。
化合物C11(82mg、0.18mmol)及び1H-1,2,3-トリアゾール(75mg、1.08mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、32を得た(17mg、22%):mp 80-83 oC; 1H N
MR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.66
(s, 1H), 5.26 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.13 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 6H), 1.66-1.42 (m, 6H), 1.35-1.10 (m, 11H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として31を得た(12mg、16%):mp 71-74 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68
(s, 2H), 5.24 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 5.21 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.66-1.40 (m, 6H), 1.40-1.09 (m, 11H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.70 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 430 [M+H]+。
化合物C11(80mg、0.18mmol)及び4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール(79mg、0.54mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、白色固体として、33を得た(62mg、69%):mp 110-112 oC; 1
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.00 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 4.90 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.54-1.41 (m, 6H), 1.39-1.13 (m, 10H), 0.67 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 505 [M-H]-。
化合物C11(80mg、0.18mmol)及び4-クロロ-1H-ピラゾール(45mg、0.54mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、34を得た(58mg、70%):mp 163-165 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.99 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 4.80 (d, JAB = 17.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.66-1.35 (m, 9H), 1.34-1.10 (m, 10H), 0.66 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 463 [M+H]+。
化合物A11(31mg、0.071mmol)及び2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(168mg、1.41mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、38を得た(8.7mg、25%):mp 153-154 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (
d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 29.0, 18.0 Hz,
2H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.22-2.00 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.79-1.40 (m, 11H), 1.33-1.11 (m, 10H), 0.99-0.97 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+。
化合物A11(21mg、0.047mmol)及び1H-ベンゾトリアゾール(33mg、0.28mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、39を得た(13mg、58%):mp 78-80 oC; 1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.5, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.48 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.67-1.42 (m, 7H), 1.35-1.09 (m, 10H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として40を得た(7mg、30%):mp 70-72 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90-
7.85 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 5.54 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.48 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.290 (s, 3H), 2.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.67-1.46 (m, 6H),
1.45-1.36 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 10H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+
化合物A11(100mg、0.23mmol)及び5-フルオロベンゾトリアゾール(124mg、0.91mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、オフホワイトの固体として、43を得た(39.2mg、40%):mp
55-60 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86
(dd, J = 4.8, 4.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 5.49 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.29-2.01 (m, 3H), 1.79-1.50 (m, 15H), 1.45-1.05 (m, 6H), 1.01-0.82 (m, 2H), 0.76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として41を得た(21.2mg、34%):mp 65-70 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.0
3 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.99-6.58 (m, 1H), 5.37 (q, J = 18.3 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H),
3.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28-2.02 (m, 3H), 1.79-1.33 (m, 13H), 1.29-0.84 (m,
10H), 0.75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として42を得た(21.2mg、34%):mp 60-65 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7
3 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 5.40 (q, J = 18.3 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28-2.03 (m, 3H), 1.82-1.46 (m, 9H), 1.37-1.16 (m, 12H), 1.06-0.84 (m, 2H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
化合物A11(50mg、0.11mmol)及び1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(67mg、0.57mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、オフホワイトの固体として、44を得た(7.5mg、14%):mp
160-162 oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.
26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.18-2.01 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 5H), 1.61-1.45 (m, 7H), 1.39-1.08 (m, 8H), 1.05-0.84 (m, 3H), 0.74
(s, 3H) ppm; ESI MS m/z 480 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として45を得た(14.2mg、26%):mp 92-94 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.
80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27-1.98 (m, 3H), 1.81-1.44 (m, 10H), 1.34-1.12 (m, 9H), 1.10-0.81 (m, 2H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z
480 [M+H]+。
化合物A11(50mg、0.114mmol)及びベンゾイミダゾール(268mg、2.3mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、46を得た(36.5mg、67%):mp 104-105 oC;
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 24.0, 18.5 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.80-1.42 (m, 11H), 1.34-1.11 (m, 11H), 0.99-0.98 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.73 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 479 [M+H]+。
化合物A11(100mg、0.227mmol)及び4-フルオロベンゾトリアゾール(311mg、2.27mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、49を得た(22.5mg、20%):mp 125-126 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (
d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 28.0, 17.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 9H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.34-1.12 (m, 11H), 0.99-0.98 (m, 1H), 0.87-0.86 (m, 1H), 0.77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として47を得た(7.3mg、6%):mp 83-84 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.63-1.43 (m, 7H), 1.34-1.13 (m, 10H), 1.02-1.00 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として48を得た(26.3mg、23%):mp 129-130 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7
.42 (td, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.0, 7.5
Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.78-1.46 (m, 10H), 1.34-1.12 (m, 11H), 1.01-0.99 (m, 1H), 0.89-0.88 (m, 1H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H]+。
化合物A11(140mg、0.32mmol)及び5-メトキシベンゾトリアゾール(132mg、0.89mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、50を得た(12.9mg、8%):mp 165-166 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.
43 (dd, J = 29.5, 17.0 Hz, 2H), 3.87 (s,
3H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.62-1.10 (m, 17H), 0.99-0.98 (m, 1H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 510 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として51を得た(11.8mg、7%):mp 106-107 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d
, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (t, J
= 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.34-1.13
(m, 11H), 0.99-0.98 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 510 [M+H]+。
化合物A11(100mg、0.23mmol)及び4,5-ジフルオロベンゾトリアゾール(352mg、2.3mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、54を得た(46.0mg、32%):mp 86-87 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d
dd, J = 9.0, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.28
(m, 1H), 5.53 (dd, J = 31.5, 17.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.65 (t,
J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.63-1.41 (m, 7H), 1.34-1.12 (m, 10H), 1.03-1.00 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 498 [M+H-H2O]+。
さらなる溶離から、白色固体として52を得た(19.3mg、13%):mp 82-
83 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd
d, J = 9.0, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.49 (d, J = 10.0
Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 7H), 1.35-1.13 (m, 10H), 1.02-1.01 (m, 1H), 0.89-0.88 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として53を得た(34.3mg、24%):mp 144-145 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7
.37 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 22.5, 18.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-7.22 (m, 1H), 2.12.14-2.12 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.64-1.47 (m, 7H), 1.34-1.13 (m, 10H), 1.02-1.01 (m, 1H), 0.89-0.88 (m, 1H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+。
化合物A11(125mg、0.28mmol)及び4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(219mg、1.60mmol)から、基本手順Bに
従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、55を得た(28mg、19%):mp 182-186 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.
30 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (ddd,
J = 9.9, 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.55 (d, JAB
= 17.1 Hz, 1H), 5.47 (d, JAB = 17.1 Hz,
1H), 3.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.37 (d,
J = 10.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 4H), 1.66-1.40 (m, 7H), 1.40-0.81 (m, 12H), 0.76 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 516 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として56を得た(19mg、13%):mp 96-100 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.8
7 (ddd, J = 9.6, 9.6, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.5, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 5.41 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.34 (d, JAB = 18.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.85-1.41 (m, 11H), 1.38-0.82 (m, 12H), 0.74 (s, 3H) ppm; SI MS m/z 516 [M+H]+。
化合物A11(100mg、0.23mmol)及び4-メトキシベンゾトリアゾール(675mg、4.5mmol)カラ、基本手順Bニ従ッテ合成シ、逆相分取HPLCニヨリ精製シテ、淡褐色固体トシテ、58ヲ得タ(27mg、23%):mp 78-80 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 18.0, 2.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.36-1.19 (m, 10H), 1.18-1.08 (m, 2H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 510 [M+H]+。
サラナル溶離カラ、オフホワイトノ固体トシテ57ヲ得タ(33mg、29%):mp 200-202 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.
63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58
(dd, J = 17.9, 9.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 3H), 1.65-1.47 (m, 7H), 1.42-1.11 (m, 12H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.89-10.84 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z
510 [M+H]+。
化合物A11(150mg、0.34mmol)及び4-クロロベンゾトリアゾール(156mg、1.02mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、淡褐色固体として、61を得た(64mg、37%):mp 170-172 oC; 1H NMR (5
00 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.0, 0.5 Hz, 1H),
7.32 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 5.57 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.53 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 10H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.77 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+。
さらなる溶離から、淡褐色固体として59を得た(8mg、4%):mp 162-164 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5, 1H),
7.29 (t, J = 7.5, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.08-2.02
(m, 1H), 1.85-1.37 (m, 11H), 1.35-1.09 (m, 10H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+。
さらなる溶離から、淡褐色固体として60を得た(32mg、18%):mp 105-107 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7
.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.08-2.01
(m, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.67-1.42 (m, 7H), 1.35-1.09 (m, 10H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M+H]+。
化合物A11(100mg、0.23mmol)及び4,5-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(101mg、0.57mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、淡黄色固体として、64を得た(32mg、26%):mp 188-190 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d
, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.49 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.43 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 7H), 1.42-1.08 (m, 10H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.76 (s, 3H) ppm; APCI
MS m/z 540 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として63を得た(19mg、15%):mp 88-90
oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.32 (d,
JAB = 18.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.66-1.41 (m, 7H), 1.36-1.09 (m, 10H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として62を得た(13mg、11%):mp 110-112 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (b
r s, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.54
(d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.50 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (t, J
= 8.5 Hz, 1H), 2.28-2.01 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 6H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.36-1.08 (m, 10H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.76 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+。
化合物A11(125mg、0.28mmol)及び4,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(127mg、0.71mmol)から、基本手順Bに従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、65を得た(42mg、28%):mp 106-108 oC; 1H NMR (5
00 MHz, CDCl3) δ 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.38 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 7H), 1.39-1.08 (m, 10H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として66を得た(52mg、34%):mp 110-112 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.
34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 6H),
1.45-1.37 (m, 1H), 1.35-1.08 (m, 10H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 540 [M+H]+。
化合物A11(200mg、0.45mmol)及び6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,
3-b]ピリジン(450mg、2.27mmol)から、基本手順Bに従って合成し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、オフホワイトの固体として、67を得た(43mg、17%):mp 102-105
oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d,
J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.16 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.06 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.0
Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.30-1.93 (m, 3H), 1.92-1.38 (m, 11H), 1.37-0.80 (m, 12H), 0.73 (s, 3H) ppm; ESI MS
m/z 558 [M+H]+。
化合物A11(86mg、0.19mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(570mg、3.7mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、68を得た(12mg、12%):mp
88-90 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.5
9 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.40-5.22 (m, 2H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s,
3H), 2.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.11-1.86 (m, 2H), 1.85-1.41 (m, 11H), 1.34-1.09 (m, 11H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.73 (s, 3H)
ppm; APCI MS m/z 514 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として69を得た(40mg、40%):mp 115-117 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s
, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 18.0, 32.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H),
2.07-2.03 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.91-0.85 (m, 1H), 0.73 (s, 3H) ppm; APCI MS
m/z 514 [M+H]+。
化合物A21(200mg、0.44mmol)及び5-クロロベンゾトリアゾール(1.35g、8.8mmol)から、基本手順Bに従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、72を得た(12.6mg、5%):mp 76-77 o
C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J =
1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 32.5, 17.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.77-1.48 (m, 10H), 1.41-1.38 (m, 1H), 1.33-1.11 (m, 13H), 1.02-1.00 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として70を得た(17.1mg、7%):mp 69-70 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.37
(dd, J = 40.5, 18.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J
= 9.5 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 3H), 2.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.23 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.79-1.42 (m, 11H), 1.37-1.13 (m, 11H), 1.01-0.99 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として71を得た(23.6mg、10%):mp 82-83 oC; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d,
J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 1.5
Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40
(dd, J = 29.5, 18.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 3.42-3.39 (m, 3H), 2.71
(t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24-2.23 (m, 1H),
2.16-2.14 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.77-1.48 (m, 11H), 1.33-1.13 (m, 11H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 528 [M+H]+。
化合物C11(120mg、0.27mmol)及び5-クロロベンゾイミダゾール(125mg、0.82mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、白色固体として、76を得た(19mg、14%):mp 85-87 oC; 1H NMR (
300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.80 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.84-1.36 (m, 15H), 1.35-1.14 (m,
10H), 0.73 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 514
[M+H]+。
化合物C11(120mg、0.27mmol)及び4,5-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(126mg、0.82mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより半精製し、次いで、逆相分取HPLCにより、白色固体として、79を得た(62mg、44%):mp 103-105 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.
64 (ddd, J = 9.0, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.54 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 5.49 (d, JAB = 17.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H
), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 3H),
1.68-1.40 (m, 9H), 1.40-1.11 (m, 10H), 0.74 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]-。
さらなる溶離から、白色固体として77を得た(20mg、14%):mp 98-100 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd
d, J = 9.0, 4.0, 1.0 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.54 (d, JAB = 18.5 Hz, 1H), 5.50 (d, JAB = 18.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.70-1.42 (m, 9H), 1.40-1.10 (m, 10H), 0.72 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]-。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として78を得た(39mg、28%):mp 100-102 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.
41-7.34 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 5.44 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 5.36 (d, JAB = 18.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 3H),
1.69-1.42 (m, 9H), 1.41-1.12 (m, 10H), 0.71 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 514 [M-H]-。
化合物C11(100mg、0.23mmol)及びベンゾイミダゾール(80mg、0.68mmol)から、基本手順E、工程2に従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として、80を得た(68mg、63%):mp 130-132 o
C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (b s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 18.3, 5.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
2.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29-2.08 (m,
2H), 1.94-1.09 (m, 26H), 0.72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 479 [M+H]+。
実施例44.化合物81、82、及び83の合成。
化合物C11(120mg、0.27mmol)及び4-フルオロ-1H-ベンゾ[d][
1,2,3]トリアゾール(112mg、0.82mmol)から、基本手順E、工程2
に従って合成し、逆相分取HPLCにより精製して、オフホワイトの固体として、82を得た(40mg、30%):mp 199-201 oC; 1H NMR (500
MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H),
1.83-1.68 (m, 5H), 1.67-1.43 (m, 9H), 1.41-1.12 (m, 9H), 0.72 (s, 3H) ppm; APCI
MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、白色固体として81を得た(20mg、15%):mp 98-100 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 18.2, 0.95
Hz, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34
(s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70
(t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H),
1.97-1.75 (m, 6H), 1.70-1.44 (m, 9H), 1.39-1.13 (m, 10H), 0.72 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+。
さらなる溶離から、オフホワイトの固体として83を得た(48mg、36%):mp 172-174 oC; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.
67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 17.0, 2.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
2.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26-2.13 (m,
3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.67-1.40 (m, 9H), 1.37-1.11 (m, 9H), 0.74 (s, 3H) ppm; APCI MS m/z 498 [M+H]+。
化合物A11(40mg、0.09mmol)のTHF(2mL)溶液に、モルホリン(390mg、4.5mmol)及びK2CO3(120mg、0.9mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で、一夜撹拌した。それから、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を、EtOAc(40mL)で希釈し、塩水(15mLx2)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物4(18mg、45%)を得た。化合物4:1H
NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.48 (AB, 1H, J=10 Hz), 3.38
(AB, 1H, J=10 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.58 (t, 1H, J=9.3 Hz), 2.5 (s, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
化合物A11(40mg、0.09mmol)のTHF(2mL)溶液に、1H-ピラゾール(300mg、4.5mmol)及びK2CO3(120mg、0.9mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で、一夜撹拌した。それから、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を、EtOAc(40mL)で希釈し、塩水(15mLx3)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物2(16mg、40%)を得た。化合物2:1H NMR: (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.57
(d, 1H, J=1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.98 (AB, 1H, J=17.5 Hz), 4.90 (AB, 1H, J=18 Hz), 3.48 (AB, 1H, J=10.5 Hz), 3.39 (AB, 1H, J=9.5 Hz), 3.31 (s, 3H), 2.60 (t, 1H, J=8.8 Hz), 1.25 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
化合物A11(30mg、0.07mmol)、K2CO3(50mg)及び1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(200mg)を、THF(3mL)に溶解し、室温で、一夜撹拌した。溶媒を、真空で除去し、残渣を、分取HPLCにより精製して、白色固体として、化合物5(6mg、20%)を得た。化合物5:1H NMR: (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J=5 Hz), 3.45 (AB, 1H, J=10 Hz), 3.37 (AB, 1H, J=10 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.52-2.44 (m, 5H), 2.08
(s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
工程1.化合物B2の合成。 化合物B1(10.0g、33mmol)を、100mLのTHFに溶解した。ジヒドロピラン(25ml、270mmol)及びPPTS(4.
16、16mmol)を添加し、得られた反応物を、室温で、15時間、激しく撹拌した。減圧下で濃縮して、反応混合物を、EtOAc(500mL)に溶解し、水(300mL)及び塩水(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/EtOAc=10/1~3/1)により精製して、化合物B2、12.52g(97.65%)を得た。化合物B2:LC-MS:m/z=409.0 [M +Na]+。
工程2.化合物B3の合成。 リチウム金属(3.0g、0.4mmol)を、三つ口フラスコ中の濃アンモニア(500mL)に、-70℃で添加した。それから、化合物B2(5.0g、13mmol)及びtert-BuOH(0.95g、13mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下して、0.8時間撹拌した。塩化アンモニウム(30.0g)を添加して、反応を停止し、アンモニアを、一夜放置して、蒸発させた。残渣を、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層を、NaCl飽和溶液(2x200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/EtOAc=10/1~2/1)により精製して、2.0gの化合物3を得た(39.60%)。化合物B3:LC-MS:m/z=413.3 [M +Na]+。
工程3.化合物B4の合成。 Me3SOI(16.9g、76.80mmol)を、80mLのDMSOに溶解し、NaH(1.84g、76.80mmol)を添加した。混合物を、室温で、1時間撹拌し、それから、60mLのDMSOに溶解した化合物B3(6.0g、15.36mmol)を添加した。溶液を、室温で、一夜撹拌した。それから、水(10mL)を、反応混合物に添加した。水性反応混合物を、EtOAc(300mL×3)で抽出した。抽出物を、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗化合物B4を、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。
工程4.化合物B5の合成。 粗化合物B4を、100mlの乾燥THF中のLiAlH4(1.75g、51mmol)の懸濁液中に、0℃で、ゆっくりと添加した。混合物を、室温で、2時間撹拌し、それから、2.1gの15%NaOH水溶液をゆっくりと添加して、反応を停止した。反応混合物を、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗化合物B5を、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。
工程5.化合物B6の合成。 粗化合物B5を、100mlの乾燥CH2Cl2に溶解し、4.0gのPCCを、0℃で添加した。それから、混合物を、室温で、6時間撹拌した。それから、反応混合物を濾過し、濃縮し、10/1~3/1石油エーテル:酢酸エチル=10/1~3/1溶離を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物B6、3.10gを得た(50.89%、3工程収率)。
工程6.化合物B7の合成。 乾燥THF(40mL)中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド(14.20g、38.3mmol)の懸濁液に、KOtBu(4.30g、38.3mmol)を、N2雰囲気下、添加した。混合物を、還流しながら、1時間加熱し、その時間中、混合物が、明るいオレンジ色に変わった。それから、乾燥THF(25mL)中の化合物B6(3.1g、7.66mmol)を、上記還流溶液に添加し、還流しながら、一夜撹拌した。室温まで冷却後、溶液を、塩水(100mL)中に注ぎ入れた。水溶液を、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。抽出物を、塩水(30mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10/1~4/1の石油エーテル/EtOAc)により精製して、白色固体として、化合物B7、2.2gを得た(68.97%)。さらに、C-3異性体(0.30g、9.63%)も得た。
工程7.化合物B8の合成。 化合物B7(3g、7.2mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(29mLの1.0M THF溶液)を添加し、反応混合物を、環境温度で、1時間撹拌した。10%NaOH水溶液(20mL)を、ゆっくりと添加した。混合物を、氷で冷却し、30%H2O2水溶液(20mL)を、ゆっくりと添加した。混合物を、環境温度で、1時間撹拌し、それから、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を、10%Na2S2O3水溶液(50mL)で洗浄して、これを、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。
工程8.化合物B9の合成。 最後の工程の化合物B8の合わせたCH2Cl2抽出物を、さらに精製しないで使用した。3.5gのPCCを、0℃で添加した。それから、混合物を、室温で、6時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、12/1~7/1(石油エーテル:酢酸エチル)溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.28gの化合物B9(2工程で41.23%)を得た。化合物B9:LC-MS: m/z=455.3[M +Na]+。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.57&4.53(1H,t,J=3.5Hz), 3.96&3.87(1H,AB, J=11.0Hz,),3.82 (1H,t, J=9.5Hz), 3.56~3.53(1H,m), 3.44&3.27 (1H,AB, J=10.5Hz), 2.53(1H,t, J=9.0Hz), 2.12&2.11(3H,s), 1.22&1.21(3H,s), 0.64&0.61(1H,s)。
工程9.化合物B10の合成。 化合物B9(1.28g、2.96mmol)を、50mLの乾燥MeOHに溶解し、100mgのPTSAを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。それから、反応混合物を、減圧下で濃縮した。この生成混合物を、8/1~2/1(石油エーテル:EtOAc)溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、674mgの化合物B10(65.32%)を得た。化合物B10:LC-MS: m/z=331.3[M-H2O+H]+, m/z=349.2[M +H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.89 (1H, AB, J=12.0 Hz), 3.72 (1H, AB, J=12.0 Hz), 2.53 (1H, t, J=9.0 Hz), 2.11 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.64 (3H, s).
13C NMR (125.77 MHz, CDCl3) δ(ppm): 209.78, 69.68, 63.80, 60.12, 57.07, 54.39, 44.36, 42.04, 41.18, 39.62, 39.31, 36.05, 35.39, 31.85, 31.68, 31.54,28.04, 27.91, 24.39, 22.86, 22.75, 13.72。
工程10.化合物B11の合成。 化合物B10(50mg、0.14mmol)を、5mLの乾燥MeOHに溶解し、3滴のBr2及び2滴のHBr水溶液を添加した。反応混合物を、室温で、3時間撹拌し、それから、反応混合物を、0℃で、トリエチルアミンを用いて処理し、減圧下で濃縮し、さらに精製しないで、直接、次工程で使用した。化合物B11:LC-MS: m/z=410.1 & 411.2[M-H2O+H]+。
粗化合物B11を、直接、使用し、8mLのTHF及び100mgのK2CO3、0.5mlのモルホリンを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液を、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCで精製して、白色固体として、25mg(41.18%、50mgの化合物B10から2工程)の生成物9を得た。化合物9:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.89(1H,dd, J=4.0Hz, J=11.5Hz),3.76 (4H,t,
J=4.5Hz), 3.72 (1H,dd, J=3.0Hz, J=11.0Hz), 3.19 (2H,s), 2.58 (1H,t, J=9.5Hz), 2.45-2.55 (4H, m), 2.20~2.15(1H,m), 2.07~2.04(1H,m), 1.92~1.89(1H,m),1.23(3H,s), 0.67(3H, s)。
粗化合物B11を、直接、使用し、8mLの乾燥THF及び100mgのK2CO3、0.5mlの1H-1,2,3-トリアゾールを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、EtOAc(100mL)で希釈した。得られた溶液を、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCで精製して、白色固体として、10mgの化合物12及び19mgの化合物10を得た。
化合物12:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.76(1H,s), 7.64(1H, s), 5.24 (1H,AB, J=17.5Hz), 5.16 (1H,AB, J=18.0Hz),3.89 (1H,AB, J=11.5Hz), 3.73 (1H,AB, J=11.5Hz),2.65 (1H,t, J=9.0Hz), 2.25~2.19(1H,m), 2.10~2.05(2H,m), 1.23(3H,s), 0.71(3H, s)。
化合物10:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68 (2H,s), 5.25(1H,AB,J=17.5Hz), 5.22(1H,AB, J=17.5Hz)3.89 (1H,AB, J=11.5Hz), 3.73 (1H,AB, J=11.5Hz), 2.58 (1H,t, J=8.5Hz), 2.24~2.20(1H,m), 2.11~2.04(21H,m), 1
.23(3H,s), 0.75(3H, s)。
粗化合物B11を、直接、使用し、8mLの乾燥THF及び100mgのK2CO3、0.5mlのピラゾールを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液を、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCで精製して、白色固体として、30mgの化合物11を得た。化合物11:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.54 (1H,d, J=1.0Hz), 7.40 (1H,dt, J=2.0Hz), 6.33 (1H,t, J=1.5Hz), 4.94(1H,AB, J=17.5 Hz), 4.90(1H,AB, J=17.0 Hz), 3.88(1H,AB, J=11.5 Hz), 3.73(1H,AB, J=12.0 Hz), 2.58 (1H,t, J=8.5Hz)
2.23~2.17 (1H,m),2.07~2.05(2H,m), 1.23(3H,s), 0.72 (3H, s)。
粗化合物B11を、直接、使用し、8mLの乾燥THF及び100mgのK2CO3、0.5mlの1-(ピペラジン-1-イル)エタノンを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。それから、溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液を、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCで精製して、白色固体として、29mg(43.64%、50mgの化合物B10から2工程)の化合物6を得た。化合物6:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.89(1H,AB, J=11.5 Hz), 3.72(1H,AB, J=11.5 Hz), 3.68~3.65 (2H,m),3.51(2H,t, J=5.0Hz) 3.21(3H,s), 2.55 (1H,t, J=9.5Hz), 2.45 (3H, t, J=5.0Hz) ,
1.23 (3H, s), 0.67(3H, s)。
59mg(0.12mmol)の粗化合物B11を、8mLのTHF及び100mg(0.77mmol)のK2CO3に溶解し、100mg(0.61mmol)の1-(メチルスルホニル)ピペラジンを添加した。反応混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液を、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCで精製して、白色固体として、8mg(0.02mmol、10.9%)の生成物7を得た。化合物7:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.89(1H,AB, J=11.5Hz), 3.72(1H,AB, J=12Hz), 3.30(4H,t, J=5.0Hz),3.25(2H, s), 2.78(3H, s)
2.61(4H,t, J=5.0Hz), 2.52(1H,t, J=8.5Hz), 2.13~2.01(1H,m), 1.23(3H,s), 0.67(3H,
s)。
工程1.E2の合成。 E1(250.0g、0.83mol)のピリジン(1L)溶液に、Ac2O(168.8g、1.65mol)を、19℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を、19℃で、一夜撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、水に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3x500mL)で抽出し、有機層を、2N HCl(200mL)、飽和NaHCO3(300mL)、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油状物として、粗目標生成物E2(283.7g、99.7
%)を得た。1H NMR (E2) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.95-5.90 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.15-1.90 (m, 6H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.63-1.38 (m, 2H), 1.33-1.07
(m, 4H), 0.90 (s, 3H)。
工程2.E3の合成。 1,4-ジオキサン(700mL)及びEtOH(467mL)中のE2(250.0g、0.73mol)の溶液に、CH(OEt)3(227.2g、1.53mol)及びp-TsOH(2.8g、14.60mmol)を、29℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、29℃で、1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、飽和NaHCO3(300mL)で反応停止し、水に注ぎ入れ、EtOAc(3x500mL)で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、石油エーテル:酢酸エチル=10:1から再結晶化して、白色固体として、目標生成物E3(155.8g、57.6%)を得た。1H NMR (E3) : (400 MHz, CDCl3) δ 5.42-5.38 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4..05-3.98 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.37-2.20 (m,
3H), 2.18-1.91 (m, 7H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)。
工程3.E4の合成。 E3(30.0g、80.54mmol)のEtOAc(400mL)溶液に、Pd/C(1.5g、50%水)を、N2下で添加した。反応混合物を、真空下で脱気し、H2で、数回パージした。それから、反応混合物を、H2雰囲気下、15℃で、1時間撹拌した。それから、濾過し、濾液を、15℃で撹拌し、10%HCl(100mL)を添加して、反応混合物を、15℃で、1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、EtOAc(3x200mL)で抽出し、有機層を、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)により精製して、無色油状物として、生成物E4(33.0g、収率:59.1%)を得た。1H NMR (E4) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.75-4.50 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.05-1.65 (m, 6H), 1.60-1.15 (m, 7H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H)。
工程4.E5の合成。 トルエン(200mL)中のE4(31.0g、89.48mmol)及びエタン-1,2-ジオール(50mL)の溶液に、触媒量のピリジン・HCl(0.3g、2.60mmol)を、16℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、18時間、還流するまで加熱し、ディーンスターク装置により水を除去した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、16℃まで冷却し、水に注ぎ入れ、EtOAc(3x100mL)で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として、粗生成物E5(36.9g、収率:94.8%)を得て、これを、次工程で使用した。1H NMR (E5) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.40-4.30 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.00-3.80
(m, 8H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.85-1.05 (m, 20H), 1.05-0.75 (m, 5H)。
工程5.E6の合成。 THF(200mL)及びMeOH(50mL)中のE5(55.0g、126.56mmol)の溶液に、4N LiOH(94.9mL、379.69mmol)を、20℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、20℃で、18時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、EtOAc(3x200mL)で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として、粗生成物E6(46.3g、収率:93.1%)を得た。1H NMR (E6) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.75 (m, 10H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 8H), 1.60-1.40 (m, 7H), 1.35-1.00 (m, 5H), 1.00-0.75 (m, 5H)。
工程6.E7の合成。 乾燥THF(100mL)中の60%NaH(9.6g、0.24mol)の懸濁液に、化合物E6(46.3g、0.12mol)の乾燥THF(200mL)溶液を、N2下、25℃で滴下した。混合物を、30分間撹拌し、それから、MeI(51.1g、0.36mol)を、25℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を、45℃で、4時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応を、室温まで冷却し、飽和NH4Cl(200mL)で反応停止し、水に注ぎ入れ、EtOAc(3x200mL)で抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、粗生成物E7(50.0g、未精製)を得た。1H NMR (E7): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.80 (m, 8H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 8H), 1.46-1.37 (m, 8H), 1.29-1.18 (m, 4H), 1.02-0.85 (m, 7H)。
工程7.E8の合成。 THF(200mL)及びアセトン(40mL)中の化合物E7(50.0g、0.12mol)の溶液に、2N HCl水溶液(40mL)を添加した。添加完了後、反応混合物を、25℃で、18時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物を、水に注ぎ入れ、EtOAc(3x200mL)で抽出し、有機層を、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、粗生成物E8(41.0g、未精製)を得て、これを、直接、次工程で使用した。1H NMR (E8) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.58 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.20-1.65 (m, 8H), 1.60-1.20 (m, 10H), 1.10-0.75 (m, 7H)。
工程8.E9の合成。 E8(40.0g、125.7mmol)の乾燥THF(500mL)溶液に、K-セレクトリド(151mL、150.8mmol、1MのTHF溶液)を、N2下、-78℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を、-78℃で、3時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、-78℃で、30%H2O2(17.1g、150.5mmol)を用いて、ゆっくりと反応停止し、それから、反応混合物を、飽和NH4Clに注ぎ入れ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機相を、飽和Na2S2O3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、PE:EtOA
c=10:1で洗浄することにより精製して、白色固体として、目標生成物E9(23.5g、58%)を得た。1H NMR (E9): (400 MHz, CDCl3)
δ 4.10 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 10H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.32-1.17 (m, 6H), 1.12-0.95 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 4H)。
工程9.E10の合成。 乾燥THF(100mL)中のPh3PEtBr(25.97g、70mmol)の懸濁液に、t-BuOK(7.70g、70mmol)の乾燥THF(50mL)溶液を、N2下、0℃で滴下した。混合物を、室温で、1.5時間撹拌した。それから、E9(2.8g、8.75mmol)のTHF(30mL)溶液を、滴下して、得られた混合物を、60℃で、12時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、NH4Cl飽和水溶液(100mL)で反応停止し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=40:1)により精製して、白色固体として、E10(1.8g、62%)を得た。1H NMR(E10): (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.05 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.45-1.90 (m, 4H), 1.80-1.35 (m, 13H), 1.30-0.95 (m, 8H), 0.90 (s, 3H), 0.85-0.70 (m, 1H)。
工程10.E11の合成。 E10(1.8g、5.41mmol)のDMF(20mL)溶液に、イミダゾール(737mg、10.82mmol)及びTBSCl(1.22g、8.12mmol)を添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、EtOAc(20mL)で希釈し、塩水(20mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、E11(2.33g、96%)を得た。1H NMR(E11): (400 MHz, CDCl3) δ 5.11-5.09 (m, 1H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.40-2.30 (m,
1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 5H), 1.30-0.95 (m, 8H), 0.89-0.88 (m, 9H), 0.86-0.75 (m, 2H), 0.02-0.01 (m, 6H)。
工程11.E12の合成。 9-BBN(81mL、40.84mmol)の溶液に、THF(20mL)中のE11(2.33g、5.06mmol)を添加した。混合物を、60℃で、16時間撹拌した。それから、混合物を、室温まで冷却し、10%NaOH水溶液(40mL)及びH2O2(20mL)を滴下した。1時間撹拌後、混合物を、Na2S2O3水溶液で反応停止し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=40:1)により精製して、白色固体として、E12(2.3g、90%)を得た。1H NMR(E12): (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.99 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H),
3.28 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 5H), 1.75-1.46 (m, 17H), 1.38-1.00 (m, 14H), 0.89 (s, 9H), 0.68 (s, 3H), 0.00 (m, 6H)。
工程12.E13の合成。 E12(2.1g、4.52mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、デス・マーチン(3.8g、9.04mmol)を添加した。混合物を、12℃で、5時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、水(50mL)中のNa2S2O3/NaHCO3の混合溶液(3:1、12g)で反応停止した。混合物を、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮して、白色固体として、E13を得た(2.3g、未精製)。1H NMR(E13): (400 MHz, CDCl3) 4.00-3.99 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 14H), 1.42-0.92 (m, 11H), 0.89 (s, 9H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.62 (s, 3H), 0.00 (m, 6H)。
工程13.E14の合成。 E13(230mg、0.48mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、TFA(1mL)を添加した。混合物を、15℃で、30分間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、白色固体として、E14(166mg、95%)を得た。1H NMR(E14): (400 MHz, CDCl3) 4.12-4.11 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.30 (s,
3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 8H), 1.59-1.10 (m, 11H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.63 (s, 3H)。
工程14.E15の合成。 E14(2g、5.21mmol)のMeOH(25mL)溶液に、HBr(5滴)及びBr2(8mL)を添加した。混合物を、室温で、4時間撹拌した。LC-MSは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、白色固体として、E15(1g、41%)を得た。1H-NMRは、70%のE15及び30%のE14が存在することを示した。1H NMR(E15):(400 MHz, CDCl3) 4.11-4.10 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.84-2.79
(m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 8H), 1.57-1.16 (m,
12H), 1.03-0.76 (m, 2H), 0.64 (s, 3H)。
K2CO3(952mg、6.9mmol)のDMF(20mL)溶液に、2H-1,2,3-トリアゾール(969mg、13.8mmol)を添加した。混合物を、室温で、30分間撹拌し、それから、E15(1g、2.3mmol)のDMF(20mL)溶液を添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、EtOAc(50mL)で希釈し、塩水(50mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、白色粉体として、90(204mg、21%)及び白色粉体として91(437mg、45%)を得た。1H NMR(90): (400 MHz, CDCl3) 7.70 (s, 2H), 5.31-5.20 (m, 2H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 9H), 1.54-1.10 (m, 10H), 1.09-0.96 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.75 (s, 3H)。1H NMR(91): (400 MHz, CDCl3) 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.50-3.40
(m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H),
1.74-1.25 (m, 15H), 1.19-0.87 (m, 8H), 0.69 (s, 3H)。
E15(200mg、0.45mmol)、K2CO3(188mg、1.36mmol)、1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(317mg、2.27mmol)及びDMF(2mL)の混合物を、25℃で、12時間撹拌した。TLCは、反応が終わったことを示した。混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、塩水(30mLx3)で洗浄し、有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、それから、濃縮して、粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製して、白色固体として、92(96mg、44.4%)を得た。1H NMR (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H)
, 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.39 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H) ,2.60-2.55 (m, 1H), 2.22 -1.91 (m, 3H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.45-1.10 (m, 15H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.70
(s, 3H)。
29℃のE15(200mg、0.47mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、K2CO3(194.01g、1.4mmol)及び4-メチル-1H-ピラゾール(192.09mg、2.34mmol)を、29℃で、該混合物に添加した。溶液を、60℃で、10時間撹拌した。TLCが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、混合物を濃縮した。混合物を、CH2Cl2(30mL)及びNaCl水溶液(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~6:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、93(94.4mg、収率:46.81%)を得た。1H NMR (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7.36
(s, 1H ), 7.18 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 34 Hz, J = 17.6 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m,
1H), 3.47 (dd, J = 28.8Hz, J = 10 Hz , 2H), 3.31 (s , 3H), 2.62-2.55 (m, 1H),
2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 5H), 1.78-1.64 (m, 8H), 1.48-1.13 (m, 10H), 1.04-0.84 (m, 2H), 0.71 (s, 3H)。
E15(150mg、0.35mmol)のDMF(6mL)溶液に、Cs2CO3(343mg、1.05mmol)及び4-メチル-1,2,3-トリアゾール(145mg、1.75mmol)を、28℃で添加した。反応混合物を、同温度で、6時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾
燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、純粋な94(35.8mg)ならびに95及び96の混合物(20mg)を得た。それから、該混合物を、SFCにより精製して、95(3.9mg)及び96(5.6mg)を得た。全収率:23.7%。3つの目標物の構造を、NOEにより確認した。
1H NMR (94): (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s,
1H), 5.19-5.08 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 9H), 1.52-1.06 (m, 9H) , 1.04-0.81 (m,
2H) , 0.72 (s, 3H)。
1H NMR (95): (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s,
1H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 6H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.34-1.18 (m, 10H), 1.06-0.83 (m, 6H), 0.70 (s, 3H)。
1H NMR (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s,
1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29-1.88 (m, 10H), 1.33-1.22 (m, 10H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 2H) , 0.70 (s, 3H)。
A11(360mg、0.82mmol)のアセトン(2.5mL)溶液に、5,6-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(BB-1)(190mg、1.23mmol)及びK2CO3(230mg、1.64mmol)を添加した。混合物を、30℃で、3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物に、水(2mL)を添加し、EtOAc(5mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製して、白色固体として、97(25mg、6%)及び98(141mg、33%)を得た。
1H NMR (97): (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t,
J = 8.4 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (t, J
= 8.4 Hz, 1H), 2.27-2.02 (m, 3H), 1.80-
0.85 (m, 23H), 0.75 (s, 3H)。LCMS (97): tR = 1.366分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 96.3%、MS ESI C29H40F2N3O3 計算値[M+H]+ 516、実測値 498([M+H-18]+)。
1H NMR (98): (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43-5.32 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.30-2.02 (m, 3H), 1.80-0.85 (m, 23H), 0.75 (s, 3H)。LCMS (98): tR = 1.317分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 99.6%、MS ESI C29H40F2N3O3計算値[M+H]+ 516、実測値 516。
化合物D6(300mg、0.679mmol)のアセトン(5mL)溶液に、K2CO3(186mg、1.35mmol)及び2H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(120mg、1.01mmol)を添加した。25℃で3時間の撹拌後、LCMSは、反応が完了し、1つの生成物(27%)及び1つの生成物(21%)を示した。反応混合物を、真空で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去し、残渣を得た。該残渣を、EtOAc(50mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄した。反応混合物を、EtOAc(50mLx3)で抽出した。有機層を合わせて、真空で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、分取HPLC(FA)で精製して、白色固体の化合物154(4mg、1.22%)及び白色固
体の化合物155(4mg、1.22%)を得た。
1H NMR (154) (yield 1.2%): (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 8.26 (s, 1H), 5.40-5.19 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30-1.20 (m, 26H), 0.72 (d, J = 13.2 Hz , 3H)。LCMS tR = 1.155分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 96.2%, MS ESI C28H41N4O3 計算値[M+H]+ 481、実測値 481。
1H NMR (155) (yield 1.2%): (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.36-5.24 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30-1.20 (m, 26H), 0.71 (s, 3H)。LCMS tR = 0.854分(1.5分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 96.8%, MS ESI C28H41N4O3 計算値 [M+H]+ 481、実測値 463[M+H-18]+。
1H NMR (156) (収率 41 %): (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.07-4.87 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 14H), 1.35-1.09 (m, 8H), 0.68 (s,
3H)。LCMS tR = 2.744分(4分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100.0 %, MS ESI C27H39N3O3Na 計算値 [M+Na]+ 477、実測値 477。
1H NMR (147) (収率 4 %): (400 MHz, CDCl3)
δ 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 1.99-1.91(m, 2H), 1.77-1.45
(m, 14H), 1.34-1.14 (m, 8H), 0.73 (s, 3H)。LCMS tR = 3.185分(4分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100.0 %, MS ESI C30H42ClN2O3 計算値 [M+H]+ 513、実測値 513。
1H NMR (157) (収率 3.5%): (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.49-5.38 (m, 2H), 3.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.30-1.20 (m, 26H), 0.74 (s, 3H)。LCMS tR = 0.931分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB、純度 96.8%, MS ESI C29H41FN3O3 計算値 [M+H]+ 498、実測値 520[M+Na]+。
1H NMR (158) (収率 18 %): (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J
= 2.5 Hz, 1H), 5.08-4.90 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.28-01 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H),
1.84-1.40 (m, 14H), 1.39 - 1.08 (m, 8H), 0.67 (s, 3H)。LCMS tR = 2.821 分(4分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100.0 %, MS ESI C27H39N3O3Na 計算値 [M+Na]+ 476、実測値 476。
1H NMR (159) (収率:13 %): (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.07-4.88 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.84-1.37 (m, 14 H), 1.36-1.07 (m, 8 H), 0.68 (s, 3H)。LCMS tR = 3.049 分(4分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100.0 %, MS ESI C27H40F3N2O3 計算値 [M+H]+ 497、実測値 479 [M+H-H2O]+。
1H NMR (160) (収率 11 %): (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.56 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.84-1.41 (m, 14H),
1.40-1.11 (m, 9H), 0.72 (s, 3H)。LCMS tR
= 2.667 分(4分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100.0
%, MS ESI C24H39N4O3 計算値 [M+H]+ 431、実測値
413 [M+H-18]+。
工程1.化合物F1の合成。 フラスコ中のC2(2g、6.28mmol)のTHF(30mL)溶液に、CsF(953mg、6.28mmol)を、0℃で添加し、それから、TMSCF3(1.33g、9.42mmol)を滴下した。反応物を、25℃まで温まるままにして、2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。それから、反応混合物を、2M HCl水溶液(10mL)で処理して、6時間撹拌した。それから、反応物を、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラム(PE:EtOAc=50:1~10:1)により精製して、黄色油状物として、生成物F1(1.1g、収率45.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49(d, J = 8.0Hz, 1H), 3.32-3.22(m,
4H), 2.46-2.39(m, 1H), 2.10-1.71(m, 8H), 1.68-1.10 (m, 14H), 0.85(s, 3H)。
工程2.化合物F2の合成。 エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.19g、
14.0mmol)のTHF(30mL)溶液に、t-BuOK(1.57g、14.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃まで、1時間加熱し、F1(1.1g、2.83mmol)を、該混合物に添加し、60℃で、さらに8時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、それから、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(PE:EtOAc=100:1~15:1)により精製して、黄色油状物として、生成物F2(1g、収率88.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.02(m, 1H), 3.56(d, J =
8.0Hz, 1H), 2.46-2.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.29(d, J = 8.0Hz, 1H), 2.43-1.80 (m, 7H), 1.58-1.10 (m, 19H), 0.90(s, 3H)。
工程3.化合物F3の合成。 N2保護下のF2(1g、2.49mmol)のTHF(15mL)溶液に、BH3-Me2S(2.48mL、10M)溶液を、0℃で滴下した。溶液を、25℃で、4時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。0℃まで冷却後、NaOH溶液(9.93mL、3M)を、非常にゆっくりと添加し、大量のガスが放出した。添加完了後、H2O2(4.53mL、33%)を、ゆっくりと添加し、内部温度を、10℃より低く維持した。得られた溶液を、25℃で、1時間撹拌した。得られた溶液を、EtOAc(20mLx3)で抽出した。合わせた有機溶液を、Na2S2O3飽和水溶液(20mLx3)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物(1g)を得た。該粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程4.化合物F4の合成。 DCM(15mL)中のF3(1.0g、2.38mmol)、PCC(0.767g、3.56mmol)及びシリカゲル(0.843g、w/w=1/1.1)の混合物を、25℃で、2時間撹拌し、反応混合物の色が、褐色になった。TLC(PE/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示した。溶液を濾過し、濾過ケーキを、DCM(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を、真空で濃縮した。残渣を、PE:EtOAc=15:1~8:1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、F5(800mg、80.6%)を得た。MS
ESI C24H41O4 計算値 [M+H]+ 417、実測値 399 ( [M+H-18]+)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52(d, J=8.0Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.28(d, J=8.0Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.20-1.60(m, 15H), 1.53-1.10(m, 11H), 0.62(s, 3H)。
工程5.化合物F5の合成。 MeOH(15mL)中のF4(0.5g、1.20mmol)及び触媒量の濃HBr(12.1mg、40%水溶液)の溶液に、二臭素(230mg、1.44mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、25℃で、1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応を、NaHCO3飽和水溶液により反応停止し、pHを、7~8に調製した。反応混合物を、DCM(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として、粗生成物F5(500mg)を得た。
化合物F5(150mg、0.302mmol)のアセトン(5mL)溶液に、K2CO3(62.6mg、0.453mmol)及び4,5-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][
1,2,3]トリアゾール(70.2mg、0.453mmol)を添加した。25℃で
3時間の撹拌後、TLC(PE:EA=3:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、粗生成物(150mg)を得た。該粗生成物を、分取HPLC(HCl)により精製して、白色固体の化合物162(18mg、10.4%)及び白色固体の化合物161(31mg、18%)を得た。
1H NMR (161) (収率 10.4%): (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.36 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.53-5.35 (m, 2H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-1.00 (m, 23H), 0.74 (s, 3H)。LCMS tR = 1.350 分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100%、MS ESI C29H37F5N3O3 [M+H]+
570、実測値 570。
1H NMR (162) (収率 18%): (400 MHz, CDCl3)
δ 7.68-7.64 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H),
5.59-5.49 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 2.24-1.14 (m, 23H), 0.77 (s, 3H)。LCMS tR = 1.398 分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100%、MS ESI C29H37F5N3O3 計算値 [M+H]+ 570、実測値 570。
1H NMR (163) (収率 11%): (400 MHz, CDCl3)
δ 7.73 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m,
2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.
50 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.17-1.11 (m, 23H), 0.74 (s, 3H)。LCMS
tR = 1.354 分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100%、MS ESI C30H41F3N3O4 計算値 [M+H]+ 564、実測値 564。
1H NMR (164) (収率 11%): (400 MHz, CDCl3)
δ 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2
= 1.6 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.35-1.10 (m, 23H), 0.71 (s, 3H)。LCMS tR = 0.964 分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB, 純度 95%、MS ESI C30H41F3N3O4 計算値
[M+H]+ 564、実測値 564。
1H NMR (165) (収率 19%): (400 MHz, CDCl3)
δ 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 5.38-5.27(m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (brs, 1H), 2.30-1.05 (m, 23H), 0.71 (s, 3H)。LCMS tR = 1.354 分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB, 純度 100%、MS ESI C30H41F3N3O4 計算値 [M+H]+ 564、実測値 564。
1H NMR (166) (収率 10.5%): (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09-7.06
(m, 2H), 5.48-5.38 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.31 (s, 3H),
3.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-1.11 (m, 22H), 0.74 (s, 3H)。LCMS tR = 1.354 分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 100%、MS ESI C30H41F3N3O4 計算値 [M+H]+ 564、実測値 564。
1H NMR (167) (収率 1%): (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.34(s, 1H), 3.30 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.65 (t, J = 4.4Hz, 1H), 2.26-1.07 (m, 25H), 0.76 (s, 3H)。LCMS tR = 1.424 分(2分クロマトグラフィー)、10-80AB、純度 99%、MS ESI
C29H38ClF3N3O3 計算値 [M+H]+ 568、実測値 568。
1H NMR (168) (収率 6%): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 5.43-5.31 (m, 2H), 3.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.28-3.35(m, 4H), 2.70 (t, J = 8.8Hz,
1H), 2.24-1.13 (m, 23H), 0.73 (s, 3H)。LCMS tR = 1.009 分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB、純度 97%、MS ESI C29H38ClF3N3O3 計算値 [M+H]+ 568、実測値 568。
1H NMR (169) (収率 8%): (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.34-5.45 (m, 2H), 3.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.28-3.32(m, 4H), 2.70 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.20-0.88 (m, 23H), 0.71 (s, 3H)。LCMS tR = 0.995 分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB, 純度 99%、MS ESI C29H38ClF3N3O3 計算値 [M+H]+ 568、実測値 568。
工程1.化合物C12の合成。 15mLのCH2Cl2中のC2(4g、13.14mmol)の溶液に、1H-イミダゾール(2.68g、39.42mmol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(2.97g、19.71mmol)を、25℃で添加し、反応物を、25℃で、16時間撹拌した。反応混合物を、50mLのCH2Cl2を用いて濾過して、真空で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1~30:1~20:1~15:1~10:1)により精製して、白色固体として、C12(5g、収率90.87%)を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 3H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.87-1.86 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 4 H), 1.56-1.27 (m, 10H), 0.87 (s, 12H), 0.042(s, 6H)。
工程2.化合物C13の合成。 30mLのトルエン中のC12(15.79g、71.64mmol)の溶液に、AlMe3溶液(17.91mL、3当量)を、0℃で滴下した。1時間後、(5R,8R,9S,10R,13S,14S)-10-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-13-メチルドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17(2H,4H)-ジオン(5g、11.94mmol)のトルエン(40mL)溶液を、-78℃で滴下し、反応混合物を、-78℃で、1時間撹拌し、それから、MeMgBr溶液(11.94mL、3当量)を、-78℃で、該混合物に滴下して、これを、-78℃で、さらに2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)が、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を、NH4Cl水溶液(15mL)で反応停止し、濾過し、500mLのEtOAcで洗浄した。有機層を、300mLのEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100~50:1~20:1~10:1~4:1)により精製して、白色固体として、C13(5g、96.3%)を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3), δ 3.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.4
4-2.39 (m, 1H), 2.09-1.70 (m, 6H), 1.61-1.18 (m, 19H), 0.89 (s, 12H) , 0.04 (s, 6H)。
工程3.化合物C14の合成。 70mLのMeOH中のC13(7g、16.1mmol)の溶液に、HBr溶液(6.5g、32.2mmol、40%水溶液)を添加した。反応混合物を、25℃で、0.7時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)が、出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(200mL)で反応停止し、500mLのEtOAcで抽出し、塩水(100mL)で洗浄し、濃縮して、白色固体として、生成物C14(5.6g、未精製)を得た。
工程4.化合物C15の合成。 PPh3EtBr(51.8g、140mmol)のTHF(40mL)溶液に、t-BuOK(15.7g、140mmol)のTHF(40mL)溶液を、0℃で添加した。60℃で1時間の撹拌後、化合物C14(9g、28.0mmol)のTHF(40mL)溶液を、60℃で滴下した。それから、反応混合物を、同温度で、8時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。反応混合物を、EtOAc(300mL)で、3回抽出した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルカラム(PE:EA=5:1)により精製して、淡黄色油状物として、化合物C15(5.0g、53.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15-5.05 (m, 1H), 3.94 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.8Hz, 1H), 2.40-2.12 (m, 3H), 2.01-1.71(m, 3H), 1.69-1.12(m, 24H), 0.85(s, 3H)。
工程5.化合物C16の合成。 N2保護下のフラスコ中のC15(500mg、1.50mmol)のTHF(15mL)溶液に、NaH(171mg、4.5mmol、油中60%)を、小分けして添加した。反応混合物を、10分間撹拌した。それから、ヨードエタン(701mg、4.5mmol)を添加した。反応混合物を加熱し、50℃で、さらに2時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。反応を、NH4Cl水溶液(10mL)で停止し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、それから、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=15:1~8:1)により精製して、黄色油状物として、生成物C16(500mg、収率91.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12-5.09(m, 1H), 3.60(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.23(d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.38-2.12(m, 3H), 1.95-1.72(m, 3H), 1.65-1.10 (m, 26H), 0.85(s, 3H)。
工程6.化合物C17の合成。 C16(500mg、1.38mmol)のTHF(15mL)溶液に、BH3-Me2S溶液(1.38mL、10M)を、0℃で滴下した。溶液を、25℃で、4時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、反応がほとんど完了したことを示し、主要生成物を、より高い極性により検出した。0℃へ冷却後、NaOH溶液(5.5mL、3M)を、非常にゆっくりと添加した。添加完了後、H2O2(2.51mL、33%)を、ゆっくりと添加し、内部温度を、10℃より低く維持した。得られた溶液を、25℃で、2時間撹拌した。得られた溶液を、EtOAc(20mLx3)で抽出した。合わせた有機溶液を、Na2S2O3飽和水溶液(30mLx3
)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、黄色油状物として、粗生成物(500mg)を得た。該粗生成物を、さらに精製しないで、次工程で使用した。
工程7.化合物C18の合成。 DCM(15mL)中のC17(500mg、1.32mmol)、PCC(426mg、1.98mmol)及びシリカゲル(469mg、w/w=1/1.1)の懸濁液を、30℃で、2時間撹拌し、反応混合物の色は、褐色になった。TLC(PE/EtOAc=3/1)は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。溶液を濾過し、濾過ケーキを、DCM(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を、真空で濃縮した。残渣を、PE:EtOAc=15/1~5/1で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として、C18(400mg、80.3%)を得た。MS ESI C24H40O3 計算値 [M+H]+ 377、実測値 359([M+H-18]+) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.18-1.65 (m,
12H), 1.60-1.10(m, 19H), 0.61(s, 3H)。
工程8.化合物C19の合成。 MeOH(15mL)中のC18(400mg、1.06mmol)及び触媒量の濃HBr(10.7mg、40%水溶液)の溶液に、二臭素(254mg、1.59mmol)を、0℃で滴下した。反応混合物を、25℃で、1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)は、反応が完了したことを示し、主要生成物を、より低い極性により検出した。反応を、NaHCO3飽和水溶液により停止し、pHを、7~8に調製した。反応混合物を、DCM(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として、粗生成物C19(400mg、収率82.8%)を得た。
化合物F5(150mg、0.329mmol)のアセトン(5mL)溶液に、K2CO3(68.1mg、0.493mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(45.8mg、0.493mmol)を添加した。25℃で3時間の撹拌後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、粗生成物(150mg)を得た。該粗生成物を、分取HPLC(HCl)により精製して、白色固体として、所望の生成物170(13mg、8.41%)を得た。1H NMR (170) (収率 8.4%): (400 MHz, CDCl3) δ 7.86(s,1H), 7.81 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 3.54(d, J = 9.2Hz, 1H), 3.68-3.41(m, 2H), 3.24 (d, J = 9.2Hz,1H), 2.59 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.21-1.15 (m, 29H), 0.65 (s, 3H)。LCMS tR = 0.949 分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB、純度 98.6%、MS ESI C28H42N3O3 計算値 [M+H]
+ 467、実測値 450[M+H-18]+。
工程1.化合物E16の合成。 酢酸((5S,8R,9S,10R,13S,14S)-13-メチル-3,17-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-10-イル)メチル(E4、5g、14.4mmol)のTHF(50mL)溶液に、MeMgBr(15mL、3Mエーテル溶液、450mmol)を、内部温度が-70℃より低く制御するように滴下した。それから、混合物を、-78℃で、1時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。該混合物に、NH4Cl(6g)水(30mL)溶液を添加し、内部温度を、-20℃まで上昇させた。それから、混合物を、20℃まで温めた。有機層を分離した。水相を、EtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1~3:1)により精製して、白色固体として、酢酸((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-17-オキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-10-イル)メチル(E16、2.4g、46%)及び酢酸((3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-17-オキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-10-イル)メチル(1g、19%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.11-1.85 (m, 7H), 1.85-1.59 (m, 6H), 1.55-1.22 (m, 11H), 1.09 - 0.74 (m, 7H)。
工程2.化合物E17の合成。 THF(10mL)中のPPh3EtBr(4.61g、12.4mmol)の懸濁液に、t-BuOK(1.86g、16.6mmol)のT
HF(20mL)溶液を、20℃で添加した。懸濁液の色が、暗赤色に変わった。60℃で1時間撹拌後、酢酸((3R,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-17-オキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-10-イル)メチル(E16、1.5g、4.14mmol)のTHF(20mL)溶液を、60℃で滴下した。それから、反応混合物を、60℃で、16時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。それから、反応混合物に、NH4Cl(50mL、飽和水溶液)を添加した。混合物の色が、淡黄色に変わった。有機層を分離した。水相を、EtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~4:1)により精製して、白色固体として、(3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S)-17-エチリデン-10-(ヒドロキシメチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オール(E17、1.0g、72.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.19-5.08 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 12H), 1.38 - 1.08 (m, 11H), 1.07 - 0.74 (m, 6H)。
工程3.化合物A18の合成。 E17(0.8g、2.4mmol)のTHF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(475mg、11.9mmol)(小分けして)及びヨードエタン(1.85g、11.9mmol)を添加した。混合物を、50℃で、12時間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)により精製して、無色油状物として、A18(0.5g、57.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13-5.08 (m, 1H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 11H), 1.14-1.07 (m, 2H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.87-0.74 (m, 3H)。
工程4.化合物A19の合成。 0℃のA18(0.5g、1.38mmol)のTHF(5mL)溶液に、BH3-Me2S(0.69mL、6.9mmol)を滴下した。溶液を、30℃で、2時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=5/1)は、反応が完了したことを示した。0℃まで冷却後、NaOH水溶液(5.51g、10%水溶液)を、非常にゆっくりと添加した。添加完了後、H2O2(1.56g、30%)を、ゆっくりと添加し、内部温度を、10℃より低く維持した。得られた溶液を、室温で、1時間撹拌した。白色の固体が生成した。混合物に、EtOAc(5mL)を添加し、濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を分離し、Na2S2O3(5mL、20%水溶液)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、無色油状物として、A19(0.4g、純度:78%、収率:59.7%)を得て、これを、さらに精製しないで、直接使用した。LCMS tR = 1.085分(2分クロマトグラフィー)、30-90AB、純度 77.6%、MS ESI C24H42O3 計算値 [M+H]+ 379、実測値 361 ([M+H-18]+)。
工程5.化合物A20の合成。 A19(0.4g、0.824mmol、純度:78%
)のジクロロメタン(5mL)溶液に、シリカゲル(1g)及びPCC(0.885g、4.11mmol)を添加した。懸濁液を、30℃で、16時間撹拌した。TLC(PE:EA=5:1)は、反応物が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、淡黄色油状物として、A20(0.2g、64.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 3H), 2.53 (t, J =
8.8 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 6H), 1.21- 1.14 (m, 9H), 1.12-0.75 (m, 5H), 0.61 (s, 3H)。LCMS tR = 1.124 分(2分クロマトグラフィー)、30-90AB、純度 100%, MS ESI C24H40O3 計算値 [M+H]+ 377、実測値 359 ([M+H-18]+)。
工程6.化合物A21の合成。 A20(0.2g、0.531mmol)のメタノール(2mL)溶液に、HBr(8.93mg、0.053mmol、48%水溶液)及びBr2(127mg、0.796mmol)を添加した。混合物を、30℃で、2時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3水溶液で反応停止し、pHを、約8になるように調製した。混合物を、水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(10mLx2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として、A21(0.2g、82.6%)を得て、これを、さらに精製しないで使用した。LCMS tR = 1.184分(2分クロマトグラフィー)、30-90AB、純度 100%、MS ESI C24H39BrO3 計算値 [M+H]+ 455、実測値
437 ([M+H-18]+)。
A21(90mg、0.197mmol)のアセトン(2mL)溶液に、炭酸カリウム(67.9mg、0.492mmol)及び1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(27.4mg、0.295mmol)を添加した。懸濁液を、40℃で、12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製して、白色固体として、171(22mg、23.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),
5.02 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.89 (m, J =
18.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
3.42-3.37 (m, 3H), 2.60 (t, J = 9.2 Hz,
1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 3H), 1.46-0.81 (m, 19H), 0.67 (s, 3H)。LCMS tR = 1.109分(2分クロマトグラフィー)、30-90AB、純度 100%、MS ESI C28H41N3O3 計算値 [M+H]+ 468、実測値 49
0 ([M+Na]+)。
2-ブロモ-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ- 3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(90mg、0.197mmol)のアセトン(2mL)溶液に、炭酸カリウム(67.9mg、0.492mmol)及び4,5-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(45.7mg、0.295mmol)を添加した。混合物を、50℃で、16時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製して、淡黄色固体の2-(4,5-ジフルオロ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イル)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(172、10mg、9.28%、純度:97%)及び淡黄色固体の2-(4,5-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S, 14S,17S)-10-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタノン(173、15mg、14.0%、純度:98%)を得た。
1H NMR (172): (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 3.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.53 (d, J =
9.6 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 3H), 2.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.03 (m, 3H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 6H), 1.22-1.12 (m, 8H), 1.09-0.82 (m, 4H), 0.76 (s, 3H)。LCMS tR = 1.066分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB、純度 97%、MS ESI C30H42F2N3O3 計算値 [M+H]+ 530、実測値 512([M+H-18]+)。
1H NMR (173): (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 3.52 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.32-1.16 (m, 14H), 1.13-0.83 (m, 4H), 0.72 (s, 3H)。LCMS tR = 1.037分(1.5分クロマトグラフィー)、5-95AB、純度 98%、MS ESI C30H42F2N3O3 計算値 [M+H]+ 530、実測値 530([M+H]+)。
本明細書で提供される化合物を、様々なアッセイを用いて評価でき;その実施例を以下に記載する。
TBPS結合のステロイド阻害
1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194)。
組み換えα1β2γ2及びα4β3δGABAA受容体のパッチクランプ電気生理
mM、MgCl2 1mM、HEPES 10mM、D-グルコース 10mM、pH(NaOH)7.4を含んでいた(mM)。場合によっては、0.005%クレモフォールも添加した。細胞内(ピペット)溶液は、KCl 130mM、MgCl2 1mM、Mg-ATP 5mM、HEPES 10mM、EGTA 5mM、pH 7.2を含んでいた。実験中、細胞及び溶液を、室温(19℃~30℃)で維持した。手動パッチクランプ記録のため、細胞培養皿を、顕微鏡の皿ホルダー上に置き、浴溶液で連続的に灌流した(1ml/分)。パッチ電極及び細胞間のギガオームシールの生成後(ピペット耐性範囲:2.5MΩ~6.0MΩ;シール耐性範囲:>1GΩ)、ピペットチップを横切る細胞膜を、細胞内部への電気的アクセスを保証するために断裂した(ホールセルパッチ配置)。QPatchシステムを用いた実験のため、浴溶液中のQPatchシステムに、懸濁液として細胞を移入し、ホールセルの自動記録を行った。
表2について、GABAA受容体α1β2γ2及びα4β3δ有効性%:「A」10~100、「B」>100~500、「C}>500;Dは、データが得られない、または測定されなかったことを示す。
GABA受容体増強
部を、4℃で、NaCl 88、KCl 1、NaHCO3 2.4、HEPES 10、MgSO4・7H2O 0.82、Ca(NO3)2・4H2O 0.33、CaCl2・6H2O 0.41、pH 7.4を含み(mM)、ならびび20μg/mlのカナマイシン、100単位/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンで捕捉した滅菌バース溶液に入れた。全記録を18℃で行い、細胞を、NaCl 82.5、KCl 2.5、HEPES 5、CaCl2・2H2O、・6H2O、pH 7.4を含む(mM)培地で灌流した。
Claims (63)
- CNS関連疾患の処置を必要とするヒト対象においてCNS関連疾患を処置するための組成物であって、式(I):
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C 2 ~C6アルケニル、C 2 ~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、該CNS関連疾患が、GABAA調節に関連し、該CNS関連疾患が、発作、振戦、てんかん重積状態、またはてんかんから選択される、組成物。 - 前記式(I)の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩が、式(Ia-3):
(式中、
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項1記載の組成物。 - nが、0である、請求項2記載の組成物。
- R1が、C1~C6アルキルである、請求項2記載の組成物。
- CNS関連疾患の処置を必要とするヒト対象においてCNS関連疾患を処置するための組成物であって、式(Ib):
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C 2 ~C6アルケニル、C 2 ~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、該CNS関連疾患が、GABAA調節に関連し、該CNS関連疾患が、発作、振戦、てんかん重積状態、またはてんかんから選択される、組成物。 - 前記式(Ib)の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩が、式(Ib-3):
(式中:
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項6記載の組成物。 - 前記式(Ib)の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩が、式(Ib-4):
(式中:
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項6記載の組成物。 - Aが、単環式である、請求項6記載の組成物。
- Aが、二環式である、請求項6記載の組成物。
- Aが、1個、2個、3個、または4個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項6記載の組成物。
- Aが、モルホリンまたはピペラジンである、請求項11記載の組成物。
- 前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、請求項6記載の組成物。
- Aが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、請求項6記載の組成物。
- R1が、C1~C6アルキル、C 2 ~C6アルケニル、C 2 ~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項6記載の組成物。
- R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項6記載の組成物。
- R2が、メチルである、請求項6記載の組成物。
- nが、0である、請求項7記載の組成物。
- nが、1または2であり、R4が、シアノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、または-S(O)0~2Raである、請求項7記載の組成物。
- Raが、C1~C6アルキルである、請求項19記載の組成物。
- Raが、メチルである、請求項20記載の組成物。
- R4が、-S(O)2Raである、請求項19記載の組成物。
- Raが、メチルである、請求項22記載の組成物。
- R1が、C1~C6アルキルであり、R4が、-C(O)Raである、請求項7記載の組成物。
- nが、0または1であり;R1が、水素またはC1~C6アルキルであり;およびR2がメチルである、請求項7記載の組成物。
- R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項7記載の組成物。
- R4が、C1~C6アルキル、-C(O)Ra、または-S(O)0~2Raである、請求項7記載の組成物。
- 前記CNS関連疾患が、発作である、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CNS関連疾患が、てんかん重積状態である、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記てんかん重積状態が、早期てんかん重積状態、診断の行われたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、および超難治性てんかん重積状態からなる群から選択される痙攣性てんかん重積状態である、請求項30に記載の組成物。
- 前記てんかん重積状態が、非痙攣性てんかん重積状態である、請求項30に記載の組成物。
- 前記CNS関連疾患が、てんかんである、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記CNS関連疾患が、振戦である、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、長期的に投与される、請求項1~28のいずれか一項に記載の組成物。
- 鎮静及び/または麻酔の誘因を必要とするヒト対象において鎮静及び/または麻酔を誘因するための組成物であって、式(I):
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C 2 ~C6アルケニル、C 2 ~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、組成物。 - 前記式(I)の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩が、式(Ia-3):
(式中、
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項36記載の組成物。 - nが、0である、請求項37記載の組成物。
- R1が、C1~C6アルキルである、請求項37記載の組成物。
- 鎮静及び/または麻酔の誘因を必要とするヒト対象において鎮静及び/または麻酔を誘因するための組成物であって、式(Ib):
(式中:
Aは、置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lは、-C(R3)(R3)-、-O-、-S-、または-NR3-であり;
R1は、水素またはC1~C6アルキル、C 2 ~C6アルケニル、C 2 ~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり;
R2は、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシであり;
各R3は、独立して、水素またはC1~C6アルキルであり;
R5は、存在しないかまたは水素であり;および
は、一重または二重結合であり、
の1つが二重結合であるとき、他の
は一重結合となり;および
の1つが二重結合のとき、R5は存在しない)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、該CNS関連疾患が、GABAA調節に関連し、該CNS関連疾患が、発作、振戦、てんかん重積状態、またはてんかんから選択される、組成物。 - 前記式(Ib)の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩が、式(Ib-3):
(式中:
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項41記載の組成物。 - 前記式(Ib)の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩が、式(Ib-4):
(式中:
R4は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)(Rc)、-C(O)ORa、-N(Rb)(Rc)、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)0~2Ra、-S(O)0~2ORa、または-S(O)0~2N(Rb)(Rc)であり;
各Raは、水素またはC1~C6アルキルであり;
各RbおよびRcは、独立して、水素、C1~C6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであるか、またはRbおよびRcは、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成し;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩である、請求項41記載の組成物。 - Aが、単環式である、請求項41記載の組成物。
- Aが、二環式である、請求項41記載の組成物。
- Aが、1個、2個、3個、または4個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項41記載の組成物。
- Aが、モルホリンまたはピペラジンである、請求項46記載の組成物。
- 前記ヘテロアリールが、ベンゾトリアゾール、アザベンゾトリアゾール、ジアザベンゾトリアゾール、ベンゾピラゾール、アザベンゾピラゾール、またはジアザベンゾピラゾールである、請求項41記載の組成物。
- Aが、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、請求項41記載の組成物。
- R1が、C1~C6アルキル、C 2 ~C6アルケニル、C 2 ~C6アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである、請求項41記載の組成物。
- R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項41記載の組成物。
- R2が、メチルである、請求項41記載の組成物。
- nが、0である、請求項42記載の組成物。
- nが、1または2であり、R4が、シアノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-C(O)Ra、または-S(O)0~2Raである、請求項42記載の組成物。
- Raが、C1~C6アルキルである、請求項54記載の組成物。
- Raが、メチルである、請求項55記載の組成物。
- R4が、-S(O)2Raである、請求項54記載の組成物。
- Raが、メチルである、請求項57記載の組成物。
- R1が、C1~C6アルキルであり、R4が、-C(O)Raである、請求項42記載の組成物。
- nが、0または1であり;R1が、水素またはC1~C6アルキルであり;およびR2がメチルである、請求項41記載の組成物。
- R1が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項41記載の組成物。
- R4が、C1~C6アルキル、-C(O)Ra、または-S(O)0~2Raである、請求項42記載の組成物。
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