JP5386362B2 - Cns疾患治療用医薬組成物の製造のためのプレグナンおよびアンドロスタンステロイドの使用 - Google Patents
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Description
3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドがCNS機能の抑制を直接的に引き越こし得ることは立証されている。3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドの直接的作用により引き起こされる疾患および症状の例は、月経前不機嫌性障害、月経前症候群、認知症、アルツハイマー病、鎮静、疲労感、慢性疲労症候群、記憶障害、学習障害、運動機能障害、骨折、不器用さ、食欲増加および大食症、肥満、緊張時におけるマイナスの気分、過敏症、うつ病、聴覚および視覚の低下、小発作性てんかんの悪化、燃え尽き症候群である。
3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドへの連続的および長期の曝露は、GABA−A受容体系の機能不全を引き起こす。耐性が生じ、この耐性は、最終的にストレス感受性、集中困難、および衝動制御の喪失およびうつ病につながる過程の初期段階である。3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドの作用は、薬物依存性を強化する要素であることが見出されている。このことは広範な研究の焦点となっている。
3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドへの連続的ではあるがより短期の曝露は、曝露を終了した場合に、禁断症状をもたらす。この現象は、卵巣の黄体による3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドの産生が中断される月経時に生じる。この禁断現象は、胎盤による3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドの産生が中断される出産後(分娩後)にも生じる。ストレス期間が終了した場合にも、同じ現象が認められる。ストレスへの反応として、副腎は3α−ヒドロキシ−5α/β−ステロイドを産生している。この産生が中断されると、禁断現象が生じ得る。この離脱/禁断現象によって影響を受ける症状の例は、月経消退期間に悪化が生じる、大脳皮質にてんかん病巣を有する患者の部分てんかんである。この現象は「月経時てんかん」と呼ばれる。その他の例は、月経関連性の片頭痛およびストレス関連性の片頭痛、産後の気分変動および週末頭痛である。禁断性は初期に現れた耐性の兆候である。
R1は、エチニル、エテニル、エチル、またはその他の飽和もしくは不飽和アルキル基;遊離形態の、または、エステルもしくはエーテルもしくはグリコシル化化合物を形成するためにカルボン酸残基、糖、アルキル基と結合した、ヒドロキシル;フッ素またはその他のハロゲン;プロトンの中から選択され;
R2は、エチニル、エテニル、エチル、またはその他の飽和もしくは不飽和アルキル基;遊離形態の、または、エステルもしくはエーテルもしくはグリコシル化化合物を形成するためにカルボン酸残基、糖、アルキル基と結合した、ヒドロキシル;フッ素またはその他のハロゲン;プロトンの中から選択され;
R3は、5α−または5β−Hであり;
R4は、ニトロ、ヒドロキシルであって、遊離しているか、もしくは、エステル、エーテル、糖と結合しており;および
R5はプロトンである。
式中、
R4、R5が=O、またはオキシム=NOHとしてのN、または単素環または複素環であり;
R6が、メチル、アルキル基または−CH2ORであって、この場合、Rは、H、カルボン酸残基、アルキル基または糖であるか;−CH2X、この場合、Xはフッ素またはその他のハロゲンであり;
R7、R10は、7位のOH、CH3またはHである。
HPLC条件:
HPLC System(Waters)Column Symmetry(登録商標)C18 3.5μm 4.6x75mm(Waters);T:45℃;流量1.0 mL/分;定組成溶離液条件 40:60 v/v H2O:MeOH。注入量:100μL。
実施例1:UC2016−3β−フルオロ,5α−プレグナン−20−オン
3α−OH 5α−プレグナン−20−オン(3mmol)を、N2雰囲気下で、20mLの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた。DAST(700mg、4.33mmol)を室温(rt)にてゆっくりと滴下添加し、得られた黄色がかった溶液を室温にて1時間撹拌しながら放置した。反応後、TLCを行った。5%NaHCO3溶液(60mL)をゆっくりと添加することにより、溶液中の反応を停止させた。水相をジクロロメタンにより抽出し(3x20mL)、回収した有機相をMgSO4上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、黄色がかった油状物が得られた。これらをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン:酢酸エチル 9:1)により精製した。生成物は、順番に以下の通りである:2、3位のH2Oの除去(収率:67%);立体配置の反転による3−OHのフッ素化30%(UC2016);立体配置の保持による3−OHのフッ素化(3%〜微少)。1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ4.57−4.37(dm,1H);2.51(t,1H);2.12(m,1H);2.11(s,3H);2.02−1.99(m,2H);0.83(s,3H);0.67(m,1H);0.61(s,3H)。
3α−エチニル,3β−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オン(0.3mmol)を、排気口を有するフラスコ内、室温にて、2mLのジクロロメタンおよび5mLのMeOHの溶液中に溶解させた。NaBH4(2.1当量)を一度に添加し、懸濁液を3時間室温にて撹拌しながら放置した。無色の溶液を減圧下で蒸発させたところ、白色の残渣が得られ、これを、20+20mL H2O ジエチルエーテルにより抽出した。水相を30mLのジクロロメタン:ジエチルエーテル 1:1により抽出し、回収した有機相をMgSO4上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。白色固体をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)により精製した(定量的全収率)。NMR測定により決定したところ、20−Cに(R)配置を有する生成物が主生成物(90%)である。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ3.72(m,1H);2.41(s,1H);2.02(m,1H);1.86(2m,2H);1.12(d,3H);0.80(s,3H);0.74(s,3H)。
3β−エチニル,3α−ヒドロキシ,5α−プレグナン−20−オン(0.25mmol)およびピリジン(2当量)を、乾燥ジクロロメタン中に溶解させ、次に、無水酢酸(4当量)を、窒素雰囲気下、室温にて、滴下添加した。
混合物を撹拌しながら40℃にて3日間放置した。暗色の混合物を、50mLのHCl10%の添加により反応を停止させ、次に、pH=7となるまでNaHCO310%水溶液(2x30mL)を用いて洗浄した。有機相を回収し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。黄色がかった残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)で精製して、87%の収率でエステルを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.60(s,1H);2.51(t,1H);2.45(m,1H);2.11(s,3H);2.03(s,3H);0.82(s,3H);0.60(s,3H)。
プロゲステロン(1mmol)を、窒素下、25mLの乾燥THF中に溶解させた。臭化エチニルマグネシウム(1.1当量)を室温にて撹拌しながら滴下添加し、溶液を、窒素下、室温にて一晩撹拌しながら放置した。次に、黄色がかった溶液を、飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を停止させ、水相をジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。回収した有機相を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄してMgSO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で還元し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)で精製した(一般的収率30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ5.32(s,1H);2.51(m,2H);2.14(m,2H);2.11(s,3H);1.05(s,3H);0.64(s,3H)。
3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,5α−プレグナン−20−オン
3,20−5α−プレグナンジオン(1.580g、5.0mmol)を、窒素下、室温にて50mLの乾燥THF中に溶解させた。臭化エチニルマグネシウム(1.1当量)を撹拌しながら室温にて滴下添加し、溶液を、窒素フロー下、室温にて一晩撹拌しながら放置した。次に、黄色がかった溶液を、飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を停止させ、水相をジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。回収した有機相を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄してMgSO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で還元し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)で精製した(一般的収率72%)。最終的な微量の副生成物は、ジエチルエーテルからのさらなる再結晶化により除去することができる。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.51(t,1H);2.47(s,3H);2.14(m,1H);2.11(s,3H);0.81(s,1H);0.60(s,3H)。
が、上記反応から副生成物として得られ、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。一般的収率13%。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.52(t,1H);2.43(s,1H);2.11(s,3H);0.80(s,3H),0.60(s,3H)。
3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,5α−プレグナン−20−オン(10mmol)を、大気下、室温にて、250mL丸底フラスコ中で、ジクロロメタン5mLおよびエタノール50mL中に溶解する。4当量のNH2OH塩酸塩および4当量の酢酸ナトリウムを、5mLのH2O中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。20mLのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を50mLのH2Oおよび50mLのジクロロメタンで処理し、水相を3x30mLジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー ジクロロメタン:ジエチルエーテル 4:1により精製する(一般的収率95〜100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.47(s,1H);2.22(t,1H);2.05(m,1H);1.88(s,3H);1.86(m,1H);0.81(s,3H),0.62(s,3H)。
3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,Δ4−プレグネン−20−オン(10mmol)を、大気下、室温にて、250mL丸底フラスコ中で、ジクロロメタン5mLおよびエタノール50mL中に溶解する。4当量のNH2OH塩酸塩および4当量の酢酸ナトリウムを、5mLのH2O中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。20mLのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を50mLのH2Oおよび50mLのジクロロメタンで処理し、水相を3x30mLジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー ジクロロメタン:ジエチルエーテル 4:1により精製する(一般的収率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ5.32(s,1H);2.51(s,1H);2.19(m,2H);2.06(m,1H);1.88(s,3H);2.03(s,3H);1.05(s,3H);0.65(s,3H)。
3α−フルオロ,5α−プレグナン−20−オン
3α−OH 5α−プレグナン−20−オン(3mmol)を、N2雰囲気下で、20mLの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた。DAST(700mg、4.33mmol)を−78℃にてゆっくりと滴下添加し、得られた黄色がかった溶液を室温にて1時間撹拌しながら放置した。反応後、TLCを行った。5%NaHCO3溶液(60mL)を注意深く添加することにより、溶液中の反応を停止させた。水相をジクロロメタンにより抽出し(3x20mL)、回収した有機相をMgSO4上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、黄色がかった油状物が得られた。これらをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン:酢酸エチル 9:1)により精製した。生成物は、順番に以下の通りである:2、3位のH2Oの除去(収率:67%);立体配置の反転による3−OHのフッ素化30%;立体配置の保持による3−OHのフッ素化(3%〜微少)。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ4.87−4.75(d,1H);2.53(t,1H);2.11(s,3H);2.00(m,1H);0.95(m,1H);0.80(m,1H);0.78(s,3H);0.60(s,3H)。
3α−フルオロ,5α−プレグナン−20−オン(10mmol)を、大気下、室温にて、250mL丸底フラスコ中で、ジクロロメタン5mLおよびエタノール50mL中に溶解する。4当量のNH2OH塩酸塩および4当量の酢酸ナトリウムを、5mLのH2O中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。20mLのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を50mLのH2Oおよび50mLのジクロロメタンで処理し、水相を3x30mLジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ジエチルエーテル 4:1)により精製する。定量的収率。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ4.90−4.78(d,1H);2.26(t,1H);2.10(m,1H);1.90(s,3H);0.98(m,1H);0.82(s,3H);0.65(s,3H)。
は、対応する3β−フルオロ,5α−プレグナン−20−オン異性体から出発して、UC2030に関する実施例7と同じ合成プロトコールを用いることにより得られた。
3−ジメチル,Δ5−プレグネン−3,20−ジオン
525mgのプロゲステロンを、室温にて、10mLの乾燥トルエン中に溶解する。3.4mL(2当量)の、1.0Mナトリウムt−ブチレートの乾燥トルエン溶液を、撹拌しながら、N2雰囲気下で、プロゲステロン溶液に滴下添加する。黄色がかった溶液を撹拌しながら20分間放置する。次に、2当量のMeIを混合物に滴下添加し、それを、N2下、室温にて、一晩撹拌する。混合物中の反応を、10mLの水および10mLのジクロロメタンを用いて停止させ、水相を2x30mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより、黄色がかった残渣が得られる。これを、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)により精製する。所望の画分のさらなる精製を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9 酢酸エチル:ペンタン)により行う。収率:25%。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ5.56(m,1H);2.54(m,3H);2.13(s,3H);1.23(s,6H);0.86(s,3H);0.64(s,3H)。
91mgの3−ジメチル,Δ5−プレグネン−3,20−ジオンを、排気口を有するフラスコ内、室温にて、3.0mLのジクロロメタンおよび15mLのMeOHの溶液中に溶解させた。NaBH4(2.1当量)を一度に添加し、懸濁液を6時間室温にて撹拌しながら放置した。無色の溶液を減圧下で蒸発させたところ、白色の残渣が得られ、これを、20+20mL H2O ジエチルエーテルにより抽出した。水相を30mLのジクロロメタン:ジエチルエーテル 1:1により抽出し、回収した有機相をMgSO4上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。白色固体をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)により精製した(95%収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ5.60(m,1H);3.75(m,1H);3.26(m,1H);2.09−2.13(m,2H);1.18(s,6H);1.21(s,3H);1.10(s,3H);0.80(s,3H)。
実施例10:UC2021−3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,アンドロスタン−17−オン
3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,アンドロスタン−17−オン
3,17アンドロスタンジオン(5.0mmol)を、窒素下、室温にて、50mLの乾燥THF中に溶解させた。臭化エチニルマグネシウム(1.1当量)を撹拌しながら室温にて滴下添加し、溶液を、窒素フロー下、室温にて一晩撹拌しながら放置した。次に、溶液を、飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を停止させ、水相をジクロロメタン(3x30mL)で抽出した。回収した有機相を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄してMgSO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で還元し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 ジエチルエーテル:ジクロロメタン)で精製した(一般的収率65%)。最終的な微量の副生成物は、ジエチルエーテルからのさらなる再結晶化により除去することができる。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.47(s,1H);2.42(m,1H);2.10−2.04(m,2H);1.02(m,1H);0.86(s,3H);0.83(s,3H)。
が、上記反応から副生成物として得られ、分取HPLCクロマトグラフィーにより分離した。一般的収率8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.43(s,1H);0.86(s,3H),0.83(s,3H)。
3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,アンドロスタン−17−オン(10mmol)を、大気下、室温にて、250mL丸底フラスコ中で、ジクロロメタン5mLおよびエタノール50mL中に溶解する。4当量のNH2OH塩酸塩および4当量の酢酸ナトリウムを、5mLのH2O中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。20mLのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を50mLのH2Oおよび50mLのジクロロメタンで処理し、水相を3x30mLジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー ジクロロメタン:ジエチルエーテル 4:1により精製する。一般的収率95−100%(定量的)。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.56−2.41(m,2H);2.48(s,1H);1.87(m,2H);1.00(m,1H);0.80(m,1H);0.90(s,3H),0.83(s,3H)。
表題化合物は、UC2021の合成に関して記載された反応の副生成物として得られる対応する3α−エチニル,3β−ヒドロキシル,アンドロスタン−17−オンから出発することにより、UC2025に関して記載されたのと同じ手順によって得られる。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d6):δ2.51−2.47(m,2H);2.43(s,1H);1.00(m,1H);0.80(m,1H);0.90(s,3H),0.83(s,3H)。
Claims (2)
- 3α−エチニル,3β−ヒドロキシル,5β−プレグナン−20−オン、
3α−エチニル,5β−プレグナン−3β,20(R)−ジオール、
3α−エチニル,5α−プレグナン−3β,20(R)−ジオール、
3β−エチニル,3α−アセチル,5α−プレグナン−20−オン、および
3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,5α−プレグナン−20−オンオキシム、
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の中から選択される化合物。 - 3β−エチニル,3α−ヒドロキシル,5α−プレグナン−20−オンオキシム、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物。
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