JP5386362B2 - Ｃｎｓ疾患治療用医薬組成物の製造のためのプレグナンおよびアンドロスタンステロイドの使用 - Google Patents

Ｃｎｓ疾患治療用医薬組成物の製造のためのプレグナンおよびアンドロスタンステロイドの使用 Download PDF

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Description

本発明は、γアミノ酪酸受容体−塩化物イオノフォア（ＧＡＢＡＡ−Ｒ）複合体に作用する新規ステロイド化合物に関するものであり、この化合物は、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ−ステロイドが関連するおよび／またはステロイドが引き起こす中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療に使用することができる。
プロゲステロン、デゾキシコルチコステロン、テストステロン、アンドロスタノロンとして知られるアンドロステンジオンコルチゾンおよびコルチゾール、ならびにプレグナノロンの代謝産物は、様々な研究対象となっており、哺乳動物での神経シグナル系におけるそれらの役割が少なくとも部分的に解明されている。命名法は分野によって異なるので、ＩＵＰＡＣ名が本願を通じて使用される。本願の対象のＣＮＳ症状および疾患を引き起こすステロイドは全て、３α−ヒドロキシ基、５αまたは５βプレグナンステロイド体、および２０位におけるケトンを含むという共通の特徴を有する。かかるステロイドの例を表１に示す：
本発明者等の知る限り、明細書および実施例中に新規と記載された全ての化合物は、これまでに開示されていない。しかしながら、例えば、以下の文献中に、ＣＮＳ疾患の治療のためのその他のステロイドが開示されている。
特許文献１〜５は、多数の３α−ヒドロキシステロイドおよびいくつかの３βステロイドを開示する。これらの特許はＧＡＢＡ−Ａ受容体のアゴニスト的調節に関する。言い換えれば、これらの特許は、３α−ヒドロキシ−ステロイドおよびそれらのベンゾジアゼピン様作用に焦点を当てている。ＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレーターである全てのステロイドは、３α−ヒドロキシ構造という共通の特性を有する。
特許文献６は、一つのステロイド、すなわち、３β−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オン、のアンタゴニスト作用を開示しているが、本願に記載されたステロイドについては触れていない。
特許文献７は、いくつかの３β−ヒドロキシステロイドと、ＧＡＢＡ−Ａ受容体に対するそれらのアンタゴニスト作用とを開示しているが、本願に記載されたステロイドについては触れていない。
３β−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オンおよびその他の３β−ＯＨ−５α／βプレグナン−ステロイドのアンタゴニスト作用は、Ｗａｎｇらによって開示されている（非特許文献１および２）。上記論文においては、３β−ＯＨ−５α／β−プレグナン−ステロイドおよびサルフェート化ステロイドの用量依存的アンタゴニスト作用が記載されている。しかしながら、本発明の化合物については言及されていない。
本発明は、医化学の分野に関するものであり、γアミノ酪酸受容体−塩化物イオノフォア（ＧＡＢＡＡ−Ｒ）複合体、ならびに、ＧＡＢＡＡ−Ｒ複合体と直接的または間接的に関連するその他の神経伝達物質系を介した、哺乳動物の脳興奮性の調節に有用な化合物および組成物の製造を意図する。様々なステロイド分子が、様々な生理学的効果を示すＧＡＢＡシグナル伝達の調節および刺激に効果的であることが示されている。成分３α−ヒドロキシ−５α／β−プレグナン−２０−オンを含むステロイドは、特異的なＧＡＢＡ−Ａ｛γアミノ酪酸（Ａ）｝受容体エンハンサーであることが示されている。これらの特性のため、これらの天然のストレスステロイドおよび性ステロイドも有害作用を有し、特定の疾患を引き起こす。３α−ヒドロキシ−プレグナン−２０−オン−ステロイドの有害作用は、これらのステロイドによって引き起こされる負のＣＮＳ作用を根拠とする。有害な化合物の例は、表１に記載された３α−ヒドロキシ−５α／β−プレグナノロンステロイドである。これらのステロイドのうちのいくつかは、非常に効力が強く、例えば、高薬理学的投与量において、無感覚を引き起こす能力を有する。
３α−ヒドロキシ−プレグナン−ステロイドは内因的に産生され、生命にとって極めて重要なステロイドホルモンの代謝産物であるので、それらの産生は容易に妨害され得ない。これらのステロイドは、急性および慢性のストレス状態、月経周期の黄体期ならびに妊娠中において、数日から数週間、高量産生される。それらは脳内においても産生される。したがって、特異的な阻害剤が治療法として必要とされている。
特定の３βヒドロキシプレグナノロンステロイドが、有害なストレスおよび性ステロイドの脳における負の作用を阻害し得ることが、これまでに示されている。これまでに発見された化合物の有する問題は、重要な３位において、体内で容易に代謝されること、および、水溶液に溶解しにくいことである。
ＧＡＢＡＡ−Ｒ複合体の構造の複雑さのため、受容体部位における直接のメカニズムはまだ十分に解明されていない。ＧＡＢＡ受容体ファミリーは、いくつかのサブユニット構成を含み、そのうちのいくつかがＣＮＳにおける特定の機能および疾患と関連することが知られている。したがって、本発明の一つの目的は、いくつかのサブユニットの構成および機能に一般的または特異的であり得る方法で、ＧＡＢＡ受容体の興奮性の異常の治療に有用な新規化合物、または、ＧＡＢＡ受容体に関連する他の神経伝達物質を見出すことである。内因的に産生される３α−ヒドロキシ−５αステロイドまたは３α−ヒドロキシ−５βステロイドのＧＡＢＡ−Ａ受容体への作用により引き起こされる疾患は、十分に特徴付けられており、理解されている。３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドは、曝露後に、それ自体およびその他の類似の物質に対して耐性を引き起こし得ること、および、３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドの使用中止後に禁断作用が生じることも知られている。このことを、以下にさらに説明する：
３α−ヒドロキシ−プレグナ（ネ）ン−ステロイドにより引き起こされる疾患
ａ）直接的作用
３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドがＣＮＳ機能の抑制を直接的に引き越こし得ることは立証されている。３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドの直接的作用により引き起こされる疾患および症状の例は、月経前不機嫌性障害、月経前症候群、認知症、アルツハイマー病、鎮静、疲労感、慢性疲労症候群、記憶障害、学習障害、運動機能障害、骨折、不器用さ、食欲増加および大食症、肥満、緊張時におけるマイナスの気分、過敏症、うつ病、聴覚および視覚の低下、小発作性てんかんの悪化、燃え尽き症候群である。
ｂ）耐性
３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドへの連続的および長期の曝露は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体系の機能不全を引き起こす。耐性が生じ、この耐性は、最終的にストレス感受性、集中困難、および衝動制御の喪失およびうつ病につながる過程の初期段階である。３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドの作用は、薬物依存性を強化する要素であることが見出されている。このことは広範な研究の焦点となっている。
ｃ）禁断性
３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドへの連続的ではあるがより短期の曝露は、曝露を終了した場合に、禁断症状をもたらす。この現象は、卵巣の黄体による３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドの産生が中断される月経時に生じる。この禁断現象は、胎盤による３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドの産生が中断される出産後（分娩後）にも生じる。ストレス期間が終了した場合にも、同じ現象が認められる。ストレスへの反応として、副腎は３α−ヒドロキシ−５α／β−ステロイドを産生している。この産生が中断されると、禁断現象が生じ得る。この離脱／禁断現象によって影響を受ける症状の例は、月経消退期間に悪化が生じる、大脳皮質にてんかん病巣を有する患者の部分てんかんである。この現象は「月経時てんかん」と呼ばれる。その他の例は、月経関連性の片頭痛およびストレス関連性の片頭痛、産後の気分変動および週末頭痛である。禁断性は初期に現れた耐性の兆候である。
米国特許第５，２３２，９１７号（Ｂｏｌｇｅｒら） 米国特許第５，９２５，６３０号（Ｕｐａｓａｎｉら） 米国特許第５，９３９，５４５号（Ｕｐａｓａｎｉら） 米国特許第６，１４３，７３６号（Ｕｐａｓａｎｉら） 米国特許第６，２７７，８３８号（Ｕｐａｓａｎｉら） 国際公開公報第９９／４５９３１号（ＢａｃｋｓｔｒｏｍおよびＷａｎｇ） 国際公開公報第０３／０５９３５７号（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍら）
Ｗａｎｇ Ｍ．Ｄ．、Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ Ｔ．およびＬａｎｄｇｒｅｎ Ｓ．（２０００）、「ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてラット海馬ＣＡ１錐体細胞層で誘発された、集合スパイクに対するアロプレグナノロンおよびプレグナノロンの抑制効果は、エピアロプレグナノロンにより選択的にブロックされうる」、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ １６９、３３３−３４１ Ｗａｎｇ Ｍ、Ｈｅ Ｙ、Ｅｉｓｅｎｍａｎ ＬＮ、Ｆｉｅｌｄｓ Ｃ、Ｚｅｎｇ ＣＭ、Ｍａｔｈｅｗｓ Ｊら、「３β−ヒドロキシプレグナンステロイドはプレグネノロンサルフェート様ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アンタゴニストである」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００２；２２（９）：３３６６−７５
上記を考慮すると、ステロイドが重要な薬物候補であることは明らかである。しかしながら、天然のステロイドは激しく代謝を受けるので、通常、経口投与に適していない。その他の投与経路においても、代謝が激しく、代謝によって化合物の活性部分が最初に破壊されるので、薬物および治療としてこの化合物を使用することは不可能である。
ステロイド化合物の有する第２の問題は、それらが水溶液に溶けにくいので、ｉｎ ｖｉｖｏ投与が困難であることである。
これらの問題およびその他の問題は、本発明の化合物により解決される。
本発明者等は、ステロイドの３位における代謝から保護される新規化合物を合成した。驚くべきことに、これらの化合物では、その改変された構造的特徴により、水溶性も増大した。本発明者等は、いかなる理論に拘束されることを望まないが、これらの新規化合物の有利な特性は、ステロイド核における二重結合の存在と、プレグナン、プレグネン、アンドロスタンおよびアンドロステン系の言及された骨格中のそれぞれ２０位、２１位または１７位のオキシム基とケト基との置換とによると思われる。
要約すると、３α−ヒドロキシ−デルタ ４−５，５α／β−ステロイドは、上記３つの考えられる機序：ａ）直接的作用、ｂ）耐性誘導、およびｃ）禁断症状、によってＣＮＳ疾患を引き起こすことが知られている。本発明の実施形態により利用可能となった化合物は、プレグナン系、プレグネン系、アンドロスタン系、アンドロステン系に属し、好適な機能が付加されている。この化合物は、単独でまたはプロドラッグとして、および／またはＣＮＳへの効果を促進および調節するため製剤およびその他の組成物と組み合わせて、使用することができる。本発明の範囲内の組成物は全て、本発明の化合物が、意図される目的を達成するために有効な量で含有される全ての組成物を含む。
本発明者等の知る限り、代謝に対する増大した抵抗性および増大した水溶性を示すステロイド化合物が開示されるのはこれが初めてである。さらに、これらの物質は、多くの特定のステロイドが関連するまたはステロイドが引き起こすＣＮＳ疾患の治療のための医薬の製造向けと、参照により本明細書に組み入れられる添付された特許請求の範囲に記載の治療方法における使用向けとして提案される。
本発明は、３α−ヒドロキシ−プレグナ（ネ）ン−ステロイドが引き起こすＣＮＳ疾患に対するアンタゴニスト作用およびブロッキング作用を示す、代謝からの保護と増大した水溶性とを有する新規化合物、および、かかる化合物の製造方法に関する。本発明は、式ＩまたはＩＩによって表されるステロイドが、アゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストのようなＧＡＢＡ受容体シグナル伝達のモジュレーターとしての効果を有するという発見に基づく。
本発明者等は、３位の三級アルコール部分の存在が、体内での代謝的酸化または分解を防ぐことにより、体内でのステロイド化合物の半減期を延長させることを示した。ステロイド分子のＤ環と結合した水素結合受容／供与基の存在が、ステロイドのＧＡＢＡ受容体シグナル伝達を調節する能力に影響を及ぼす。
本発明は、式ＩまたはＩＩで表される新規ステロイド、および薬学的に許容されるその誘導体、塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する：
式中、
Ｒ１は、エチニル、エテニル、エチル、またはその他の飽和もしくは不飽和アルキル基；遊離形態の、または、エステルもしくはエーテルもしくはグリコシル化化合物を形成するためにカルボン酸残基、糖、アルキル基と結合した、ヒドロキシル；フッ素またはその他のハロゲン；プロトンの中から選択され；
Ｒ２は、エチニル、エテニル、エチル、またはその他の飽和もしくは不飽和アルキル基；遊離形態の、または、エステルもしくはエーテルもしくはグリコシル化化合物を形成するためにカルボン酸残基、糖、アルキル基と結合した、ヒドロキシル；フッ素またはその他のハロゲン；プロトンの中から選択され；
Ｒ３は、５α−または５β−Ｈであり；
Ｒ４は、ニトロ、ヒドロキシルであって、遊離しているか、もしくは、エステル、エーテル、糖と結合しており；および
Ｒ５はプロトンである。
本発明の一実施形態によれば、該化合物は、上記式ＩまたはＩＩで表されるステロイド、および薬学的に許容されるその誘導体、塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ４、Ｒ５が＝Ｏ、またはオキシム＝ＮＯＨとしてのＮ、または単素環または複素環であり；
Ｒ６が、メチル、アルキル基または−ＣＨ２ＯＲであって、この場合、Ｒは、Ｈ、カルボン酸残基、アルキル基または糖であるか；−ＣＨ２Ｘ、この場合、Ｘはフッ素またはその他のハロゲンであり；
Ｒ７、Ｒ１０は、７位のＯＨ、ＣＨ３またはＨである。
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１１、Ｒ１２は、２つのＭｅ基であるか、それぞれＭｅおよびＨであるか、２つのＨである。
一実施形態によれば、Ｒ７、Ｒ１０は、７位のＯＨまたはＣＨ３である。
本発明の一実施形態によれば、該化合物は、上記式Ｉで表されるステロイド、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１が、エチニル基；遊離形態の、または、カルボン酸残基と結合した、ヒドロキシル；フッ素；またはプロトンであり；Ｒ２が、エチニル基；遊離形態の、または、カルボン酸残基と結合した、ヒドロキシル；フッ素；またはプロトンであり；Ｒ３が、５α−または５β−Ｈであり；Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ５がプロトンであるか、または、Ｒ４、Ｒ５がともに、Ｏまたはオキシム＝ＮＯＨとしてのＮであり；Ｒ６がメチル基であり；Ｒ７がＨであり；およびＲ８＝Ｒ９＝メチルまたはＨである。
本発明の一実施形態によれば、該化合物は、上記式ＩＩで表されるステロイド、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１が、エチニル基またはヒドロキシルであり；Ｒ２が、エチニル基またはヒドロキシルであり；Ｒ３が、５α−または５β−Ｈであり；Ｒ４およびＲ５がともに、Ｏまたはオキシム＝ＮＯＨとしてのＮであり；Ｒ１０がＨであり；およびＲ１１＝Ｒ１２＝Ｈである。
一実施形態によれば、Ｃ４−Ｃ５またはＣ５−Ｃ６または分子内のその他の位置の間に不飽和が存在し得る。Ｒ８、Ｒ９またはＲ１１、Ｒ１２は、２つのＭｅ基であるか、それぞれＭｅおよびＨであるか、２つのＨを表すか、あるいは、前記不飽和がＣ４−Ｃ５の間に存在する場合、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１１、Ｒ１２のうちの一方はそれぞれＭｅ−またはＨであるのに対し、他方は存在しない。本実施形態の一態様によれば、該化合物は、上記式Ｉで表されるステロイドであって、式中、Ｒ１が、エチニル基またはヒドロキシルであり；Ｒ２が、エチニル基またはヒドロキシルであり；Ｒ３が存在せず；Ｒ４がヒドロキシルであり；Ｒ５がプロトンであるか；または、Ｒ４およびＲ５がともに、Ｏまたはオキシム＝ＮＯＨとしてのＮであり；Ｒ６がメチル基であり；Ｒ７がＨであり；および、Ｒ８、Ｒ１１が、メチルまたはＨであり；および、Ｒ９、Ｒ１２が、メチル、Ｈ、または前記不飽和がＣ４−Ｃ５の間に存在する場合、存在しない。
式ＩおよびＩＩの化合物は、光学異性体として存在してもよく、したがって、本発明は、一般的クロマトグラフィー技法および当業者に知られるその他の公知の分離方法によって分離され得る全ての個々の異性体を含む。
本発明は、ステロイドのヒドロキシル基にエステルおよびエーテルが付加された全ての機能的に等価な誘導体およびプロドラッグも包含する。好適な誘導体の例としては、限定するものではないが、サルフェート、フォルメート、アセテート、プロピオネート、糖またはオリゴ糖とのグリコシル化物、メチレート、エチレートが挙げられる。この例のリストに含まれていないその他の官能基を使用することができることを当業者は認識することができる。
表２および表３は、本発明の一連の化合物の構造例を示し、プレグナン、プレグネン、アンドロスタンまたはアンドロステンステロイド構造の３−ヒドロキシ位は、ステロイド分子に付加されたエチニル、エテニルもしくはアセテート構造、またはフッ素原子と置換されたヒドロキシル基によって、３位における代謝から保護される。
表４では、５−飽和化合物（ＵＣ２０２４）と比較して水溶性が増大しており、ケト基または単純なヒドロキシ基（ＵＣ２０２７、ＵＣ２０２９）と比較して、オキシム基の付加により水溶性が増大している、一連の化合物の構造例を示す。
本発明の化合物のＨＰＬＣ保持時間［分］
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｘ７５ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）；Ｔ：４５℃；流量１．０ ｍＬ／分；定組成溶離液条件 ４０：６０ ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ。注入量：１００μＬ。
溶離液のために使用される溶媒は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ装置によってろ過されたＨＰＬＣ等級の水であり；全ての溶媒は、使用前に、０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターによりろ過し、Ｎ２気流により脱気した。
分析は逆相で行われるので、より短い保持時間は、より高い親水性に相当する。
上記表５および表６に見られるように、本発明化合物の保持時間は基準化合物よりも短く、このことは、前者が後者よりも高い親水性を有することを示す。
本発明における化合物の合成、分離および同定は、当業者によりそのようなものとして公知である方法を用いて行うことができる。
本発明者等は、驚くべきことに、エチニルグリニャール試薬の３，２０／１７ジケトンステロイドとの反応は、多くの場合、３位に選択的であり、その他のケトン官能基の保護／脱保護は全く必要とされないことを見出した。αおよびβ両異性体が形成され、これらは、クロマトグラフィー法および再結晶化により分離することができる。
本発明において記載される化合物のための出発物質は、３−ヒドロキシル置換基および２０位または１７位にケト基を有する対応するステロイドである。それらは、ＩＢＸ試薬を用いた酸化によりそれぞれのジオンへと変換することができる。反応は順調に進行し、完全に変換する。必要とされる場合には、その他の好適なステロイドを出発物質として使用することができる。
反応は、好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、または当業者が好適であると認識し得るその他の溶媒もしくは溶媒混合物、の中で行われる。
可能であれば、重金属（これらは、微量であっても有毒であるか、または、作業手順中に完全に除去することが困難である）等の反応物質の使用を避けるために、反応物質は選択される。
空気または水分に敏感な試薬または生成物を含む反応は、乾燥溶媒の存在下、窒素またはアルゴンガス等の不活性雰囲気下で行われる。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランは、ベンゾフェノンの存在下、Ｎａ上で乾燥させる。不活性ガスをパージしたシリンジを、試薬および乾燥溶媒の移送に使用した。最適な反応条件、例えば、時間および温度は、ＴＬＣまたはＧＣ／ＭＳ等の好適なクロマトグラフィー技法を使用して生成物の形成および出発物質の損失をモニタリングすることにより決定した。
精製は、フラッシュシリカクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ装置を使用した分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等のクロマトグラフィー技法を使用することにより行われる。当業者であれば、別の精製方法を使用することができ、実験室でのクロマトグラフィー技法を、大規模調製のためのクロマトグラフィーカラムを使用することにより、工業規模に適用できることを、認識することができる。
生成物の同定は、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析法、赤外分光法、ならびに本発明の化合物の構造決定および精製度測定のために当業者が好適であると認識し得る任意のその他のアッセイ等の好適な分析技法により行われる。
本発明の化合物は、特に、代謝から保護される、より容易に水に溶ける、という両方の利点を有する。合成方法は、それ自体が公知である工程からなるという利点を有し、比較的に使用が容易である（すでに開示されている）。
以下に、本発明のステロイドの例を示す。これらの例は、本発明の方法および組成物を説明するが、限定するものではない。当業者であれば、基質に応じて、同様の試薬、溶媒、条件およびパラメーターを反応に使用できることを認識するであろう。ＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚスペクトルメータを使用して記録した。
式Ｉに基づく実施例
実施例１：ＵＣ２０１６−３β−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オン
３α−ＯＨ ５α−プレグナン−２０−オン（３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた。ＤＡＳＴ（７００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を室温（ｒｔ）にてゆっくりと滴下添加し、得られた黄色がかった溶液を室温にて１時間撹拌しながら放置した。反応後、ＴＬＣを行った。５％ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、溶液中の反応を停止させた。水相をジクロロメタンにより抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、黄色がかった油状物が得られた。これらをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン：酢酸エチル ９：１）により精製した。生成物は、順番に以下の通りである：２、３位のＨ２Ｏの除去（収率：６７％）；立体配置の反転による３−ＯＨのフッ素化３０％（ＵＣ２０１６）；立体配置の保持による３−ＯＨのフッ素化（３％〜微少）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ４．５７−４．３７（ｄｍ，１Ｈ）；２．５１（ｔ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）；０．８３（ｓ，３Ｈ）；０．６７（ｍ，１Ｈ）；０．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２：ＵＣ２０１８−３α−エチニル，５α−プレグナン−３β，２０（Ｒ）−ジオール
３α−エチニル，３β−ヒドロキシ，５α−プレグナン−２０−オン（０．３ｍｍｏｌ）を、排気口を有するフラスコ内、室温にて、２ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのＭｅＯＨの溶液中に溶解させた。ＮａＢＨ４（２．１当量）を一度に添加し、懸濁液を３時間室温にて撹拌しながら放置した。無色の溶液を減圧下で蒸発させたところ、白色の残渣が得られ、これを、２０＋２０ｍＬ Ｈ２Ｏ ジエチルエーテルにより抽出した。水相を３０ｍＬのジクロロメタン：ジエチルエーテル １：１により抽出し、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。白色固体をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）により精製した（定量的全収率）。ＮＭＲ測定により決定したところ、２０−Ｃに（Ｒ）配置を有する生成物が主生成物（９０％）である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ３．７２（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．８６（２ｍ，２Ｈ）；１．１２（ｄ，３Ｈ）；０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．７４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：ＵＣ２０１９−３β−エチニル，５α−プレグナン−２０−オン ３α−アセテート
３β−エチニル，３α−ヒドロキシ，５α−プレグナン−２０−オン（０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２当量）を、乾燥ジクロロメタン中に溶解させ、次に、無水酢酸（４当量）を、窒素雰囲気下、室温にて、滴下添加した。
混合物を撹拌しながら４０℃にて３日間放置した。暗色の混合物を、５０ｍＬのＨＣｌ１０％の添加により反応を停止させ、次に、ｐＨ＝７となるまでＮａＨＣＯ３１０％水溶液（２ｘ３０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。黄色がかった残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）で精製して、８７％の収率でエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ２．６０（ｓ，１Ｈ）；２．５１（ｔ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：ＵＣ２０２４−３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，Δ−４−プレグネン−２０−オン
プロゲステロン（１ｍｍｏｌ）を、窒素下、２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。臭化エチニルマグネシウム（１．１当量）を室温にて撹拌しながら滴下添加し、溶液を、窒素下、室温にて一晩撹拌しながら放置した。次に、黄色がかった溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させ、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で還元し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）で精製した（一般的収率３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ５．３２（ｓ，１Ｈ）；２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；０．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：ＵＣ２０２６−３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オンオキシム
３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オン
３，２０−５α−プレグナンジオン（１．５８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温にて５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。臭化エチニルマグネシウム（１．１当量）を撹拌しながら室温にて滴下添加し、溶液を、窒素フロー下、室温にて一晩撹拌しながら放置した。次に、黄色がかった溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させ、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で還元し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）で精製した（一般的収率７２％）。最終的な微量の副生成物は、ジエチルエーテルからのさらなる再結晶化により除去することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ２．５１（ｔ，１Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；０．８１（ｓ，１Ｈ）；０．６０（ｓ，３Ｈ）。
３α−エチニル，３β−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オン
が、上記反応から副生成物として得られ、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。一般的収率１３％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ２．５２（ｔ，１Ｈ）；２．４３（ｓ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；０．８０（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）。
３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オンオキシム
３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オン（１０ｍｍｏｌ）を、大気下、室温にて、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ジクロロメタン５ｍＬおよびエタノール５０ｍＬ中に溶解する。４当量のＮＨ２ＯＨ塩酸塩および４当量の酢酸ナトリウムを、５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。２０ｍＬのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬのジクロロメタンで処理し、水相を３ｘ３０ｍＬジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー ジクロロメタン：ジエチルエーテル ４：１により精製する（一般的収率９５〜１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ２．４７（ｓ，１Ｈ）；２．２２（ｔ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；０．８１（ｓ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：ＵＣ２０２９−３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，Δ４−プレグネン−２０−オンオキシム
３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，Δ４−プレグネン−２０−オン（１０ｍｍｏｌ）を、大気下、室温にて、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ジクロロメタン５ｍＬおよびエタノール５０ｍＬ中に溶解する。４当量のＮＨ２ＯＨ塩酸塩および４当量の酢酸ナトリウムを、５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。２０ｍＬのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬのジクロロメタンで処理し、水相を３ｘ３０ｍＬジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー ジクロロメタン：ジエチルエーテル ４：１により精製する（一般的収率８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ５．３２（ｓ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｓ，３Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；０．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：ＵＣ２０３０−３α−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オンオキシム
３α−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オン
３α−ＯＨ ５α−プレグナン−２０−オン（３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、２０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた。ＤＡＳＴ（７００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃にてゆっくりと滴下添加し、得られた黄色がかった溶液を室温にて１時間撹拌しながら放置した。反応後、ＴＬＣを行った。５％ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）を注意深く添加することにより、溶液中の反応を停止させた。水相をジクロロメタンにより抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、黄色がかった油状物が得られた。これらをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン：酢酸エチル ９：１）により精製した。生成物は、順番に以下の通りである：２、３位のＨ２Ｏの除去（収率：６７％）；立体配置の反転による３−ＯＨのフッ素化３０％；立体配置の保持による３−ＯＨのフッ素化（３％〜微少）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ４．８７−４．７５（ｄ，１Ｈ）；２．５３（ｔ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．７８（ｓ，３Ｈ）；０．６０（ｓ，３Ｈ）。
３α−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オンオキシム
３α−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オン（１０ｍｍｏｌ）を、大気下、室温にて、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ジクロロメタン５ｍＬおよびエタノール５０ｍＬ中に溶解する。４当量のＮＨ２ＯＨ塩酸塩および４当量の酢酸ナトリウムを、５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。２０ｍＬのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬのジクロロメタンで処理し、水相を３ｘ３０ｍＬジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ジエチルエーテル ４：１）により精製する。定量的収率。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ４．９０−４．７８（ｄ，１Ｈ）；２．２６（ｔ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｍ，１Ｈ）；０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：ＵＣ２０３４−３β−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オンオキシム
は、対応する３β−フルオロ，５α−プレグナン−２０−オン異性体から出発して、ＵＣ２０３０に関する実施例７と同じ合成プロトコールを用いることにより得られた。
実施例９：ＵＣ２０３２−３−ジメチル，Δ５−プレグネン−３β，２０（Ｒ）−ジオール
３−ジメチル，Δ５−プレグネン−３，２０−ジオン
５２５ｍｇのプロゲステロンを、室温にて、１０ｍＬの乾燥トルエン中に溶解する。３．４ｍＬ（２当量）の、１．０Ｍナトリウムｔ−ブチレートの乾燥トルエン溶液を、撹拌しながら、Ｎ２雰囲気下で、プロゲステロン溶液に滴下添加する。黄色がかった溶液を撹拌しながら２０分間放置する。次に、２当量のＭｅＩを混合物に滴下添加し、それを、Ｎ２下、室温にて、一晩撹拌する。混合物中の反応を、１０ｍＬの水および１０ｍＬのジクロロメタンを用いて停止させ、水相を２ｘ３０ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより、黄色がかった残渣が得られる。これを、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）により精製する。所望の画分のさらなる精製を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ 酢酸エチル：ペンタン）により行う。収率：２５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ５．５６（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｍ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，６Ｈ）；０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．６４（ｓ，３Ｈ）。
３−ジメチル，Δ５−プレグネン−３β，２０（Ｒ）−ジオール
９１ｍｇの３−ジメチル，Δ５−プレグネン−３，２０−ジオンを、排気口を有するフラスコ内、室温にて、３．０ｍＬのジクロロメタンおよび１５ｍＬのＭｅＯＨの溶液中に溶解させた。ＮａＢＨ４（２．１当量）を一度に添加し、懸濁液を６時間室温にて撹拌しながら放置した。無色の溶液を減圧下で蒸発させたところ、白色の残渣が得られ、これを、２０＋２０ｍＬ Ｈ２Ｏ ジエチルエーテルにより抽出した。水相を３０ｍＬのジクロロメタン：ジエチルエーテル １：１により抽出し、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去した。白色固体をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）により精製した（９５％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ５．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．１８（ｓ，６Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．１０（ｓ，３Ｈ）；０．８０（ｓ，３Ｈ）。
式ＩＩに基づく実施例
実施例１０：ＵＣ２０２１−３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オン
３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オン
３，１７アンドロスタンジオン（５．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温にて、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。臭化エチニルマグネシウム（１．１当量）を撹拌しながら室温にて滴下添加し、溶液を、窒素フロー下、室温にて一晩撹拌しながら放置した。次に、溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させ、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、ブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で還元し、残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ジエチルエーテル：ジクロロメタン）で精製した（一般的収率６５％）。最終的な微量の副生成物は、ジエチルエーテルからのさらなる再結晶化により除去することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ２．４７（ｓ，１Ｈ）；２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｍ，１Ｈ）；０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．８３（ｓ，３Ｈ）。
３α−エチニル、３β−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オン
が、上記反応から副生成物として得られ、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した。一般的収率８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ｄ6）：δ２．４３（ｓ，１Ｈ）；０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：ＵＣ２０２５−３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オンオキシム
３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オン（１０ｍｍｏｌ）を、大気下、室温にて、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ジクロロメタン５ｍＬおよびエタノール５０ｍＬ中に溶解する。４当量のＮＨ２ＯＨ塩酸塩および４当量の酢酸ナトリウムを、５ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、次に、ステロイド溶液中に添加する。２０ｍＬのエタノールを添加し、混合物を一晩還流下に置く。次に、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。次に、白色の残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬのジクロロメタンで処理し、水相を３ｘ３０ｍＬジクロロメタンで抽出する。次に、回収した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。最終的な残渣を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー ジクロロメタン：ジエチルエーテル ４：１により精製する。一般的収率９５−１００％（定量的）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ２．５６−２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：ＵＣ２０２７−３α−エチニル，３β−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オンオキシム
表題化合物は、ＵＣ２０２１の合成に関して記載された反応の副生成物として得られる対応する３α−エチニル，３β−ヒドロキシル，アンドロスタン−１７−オンから出発することにより、ＵＣ２０２５に関して記載されたのと同じ手順によって得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ｄ6）：δ２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｓ，１Ｈ）；１．００（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。

Claims (2)

  1. ３α−エチニル，３β−ヒドロキシル，５β−プレグナン−２０−オン、
    ３α−エチニル，５β−プレグナン−３β，２０（Ｒ）−ジオール、
    ３α−エチニル，５α−プレグナン−３β，２０（Ｒ）−ジオール、
    ３β−エチニル，３α−アセチル，５α−プレグナン−２０−オン、および
    ３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オンオキシム、
    または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の中から選択される化合物。
  2. ３β−エチニル，３α−ヒドロキシル，５α−プレグナン−２０−オンオキシム、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。

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