ES2543841T3 - El uso de los esteroides pregnano y androstano en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC - Google Patents

El uso de los esteroides pregnano y androstano en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC Download PDF

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Abstract

Un compuesto que es 3α-etinil, 3β-hidroxi, androstan-17-ona oxima o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCIÓN
El uso de los esteroides pregnano y androstano en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a compuestos esteroides novedosos que actúan sobre el complejo del receptor del ácido gamma aminobutírico -ionóforo de cloruro (GABAA-R), y que se pueden usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) relacionados con GABA y esteroides de GABA y/o inducidos por esteroides.
Antecedente de la invención
Los metabolitos de progesterona, desoxicorticoesterona, testosterona, androstenodiona, cortisona y cortisol conocidos como androstanolonas y pregnanolonas han sido el sujeto de diversos estudios, que han elucidado al menos parcialmente su papel en el sistema de señalización neurológica en mamíferos. La nomenclatura difiere en el campo y, por tanto, se utilizará la nomenclatura de la IUPAC a lo largo de la presente solicitud. Todos esteroides que inducen síntomas y trastornos en el SNC de interés en la presente solicitud comprenden como característica común que comprenden un grupo 3α-hidroxi, un cuerpo de esteroides de tipo 5α o 5β pregnano, y una cetona en la posición
20. Se proporcionan ejemplos de dichos esteroides en la tabla 1:
Tabla 1. Nomenclatura del grupo de las pregnalononas
Nomenclatura -IUPAC Número CAS
3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona 516-54-1 3α-hidroxi-5β-pregnan-20-ona 128-20-1 3α,21-dihidroxi-5α-pregnan-20-ona 567-02-2 3α,21-dihidroxi-5β-pregnan-20-ona 567-03-3 3α,11 β,17α21 -tetrahidroxi-5β-pregnan-20-ona 53-02-1 3α-11 β,17α,21-tetrahidroxi-5α-pregnan-20-ona 302-91-0 3α-17α,21-trihidroxi-5α-pregnan-11,20-diona 547-77-3 3α-17α,21-trihidroxi-5β-pregnan-11,20-diona 53-05-4
Según el mejor conocimiento de los inventores, todos los compuestos descritos como novedosos en la memoria descriptiva y en los ejemplos no se habían descrito anteriormente. Se habían descrito, sin embargo, otros esteroides para el tratamiento del SNC, por ejemplo, en los siguientes documentos:
El documento US 5.232.917 (Bolger y col.) y los documentos US 5.925.630; 5.939.545; 6.143.736; 6.277.838, (Upasani y col.) describen numerosos esteroides de tipo 3α-hidroxi y algunos esteroides de tipo 3β. Las citadas patentes se refieren a la modulación agonística del receptor GABA-A. En otras palabras, las patentes se centran en los esteroides de tipo 3α-hidroxi y en su efecto de tipo benzodiacepina. Todos los esteroides que son moduladores del receptor GABA-A tienen la característica común de una estructura 3α-hidroxi.
El documento WO 99/45931 (Backstrom y Wang) describe el efecto antagonista de un esteroide, concretamente de la 3β-OH-5α-pregnan-20-ona, pero no dice nada acerca de los esteroides descritos en la presente solicitud.
El documento WO 03/059357 (Backstrom y col.) describe varios esteroides de tipo 3-beta-hidroxi y su efecto antagonista sobre el receptor GABA-A pero no dice nada acerca de los esteroides descritos en la presente solicitud.
El documento WO94/27608 describe derivados de esteroides que interactúan con el complejo del receptor GABAA.
Se han descrito los efectos antagonistas de 3β-OH-5α-pregnan-20-ona y otros esteroides de tipo 3β-OH-5α/β pregnano en Wang y col. (Wang M.D., Backstrom T. y Landgren S. (2000) The inhibitory effects of allopregnanolone and pregnanolone on the population spike, evoked in the rat hippocampal CA1 stratum pyramidale in vitro, can be blocked selectively by epiallo-pregnanolone, Acta Physiol Scand 169, 333-341 y en Wang M, He Y, Eisenman LN, Fields C, Zeng CM, Mathews J y col., 3β-hydroxypregnane steroids are pregnenolone sulfate-like GABA(A) receptor antagonists, J Neurosci 2002;22(9):3366-75). En esos artículos se describe el efecto antagonista dependiente de la dosis de los esteroides de tipo 3β-OH-5α/β-pregnano y de los esteroides sulfatados. Sin embargo, no se mencionan los compuestos de la presente invención.
La presente divulgación se refiere al campo de la química médica y está prevista para producir compuestos y composiciones útiles para la modulación de la excitabilidad del cerebro de mamífero mediante el complejo del receptor del ácido gamma aminobutírico -ionóforo de cloruro (GABAA-R) y otros sistemas neurotransmisores que están correlacionados, directa o indirectamente, con el complejo de GABAA-R. Se ha mostrado que una variedad de moléculas esteroideas son eficaces en la modulación y estimulación de la señalización de GABA, presentando una variedad de efectos. Los esteroides que comprenden los componentes 3α-hidroxi-5α/β-pregnan-20-ona han mostrado ser potenciadores específicos del receptor GABA-A {ácido gamma-aminobutírico (A)}. Debido a estas
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propiedades, estos esteroides del estrés y el sexo que se producen naturalmente tienen también efectos adversos y producen determinados trastornos. Los efectos adversos de los esteroides de tipo 3α-hidroxi-pregnan-20-ona son la base de los efectos negativos sobre el SNC inducidos por estos esteroides. Los ejemplos de los compuestos adversos son los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β-pregnanolona relacionados en la tabla 1. Algunos de estos esteroides son muy potentes y han mostrado tener, por ejemplo, capacidad para inducir anestesia a una dosis farmacológica alta.
Como los esteroides de tipo 3α-hidroxi-pregnano se producen de forma endógena y son metabolitos de las hormonas esteroides esenciales para la vida, su producción no se puede interrumpir fácilmente. Estos esteroides se producen en elevadas cantidades durante varios días a semanas durante el estrés agudo y crónico, la fase lútea del ciclo menstrual y durante el embarazo. Se producen también en el cerebro. Son por tanto necesarios bloqueantes específicos como tratamiento.
Se había demostrado inicialmente que determinados esteroides de tipo 3β-hidroxi-pregnanolona pueden bloquear el efecto negativo en el cerebro de los esteroides aversivos del estrés y el sexo. Un problema con los compuestos descubiertos inicialmente es que se metabolizan fácilmente en el organismo en la posición 3 crítica y que eran difíciles de disolver en una solución acuosa.
El mecanismo directo en el sitio del receptor no se ha elucidado todavía completamente debido a la complejidad estructural del complejo GABAA-R. La familia del receptor GABA incluye algunas composiciones subunitarias, de las cuales se conocen algunas que están relacionadas con funciones y trastornos específicos del SNC. Un objetivo de la presente invención es, por tanto, encontrar nuevos compuestos que sean útiles en el tratamiento de las anomalías en la excitabilidad de los receptores GABA u otros neurotransmisores relacionados con los receptores de GABA de una manera que puede ser general o específica para algunas composiciones y funciones subunitarias. Los trastornos que están producidos por la acción de los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α producidos endógenamente o esteroides de tipo 3α-hidroxi-5β sobre el receptor GABA-A están bien caracterizados y comprendidos. Se sabe también que los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β pueden inducir tolerancia hacia sí mismos y otras sustancias similares tras exposición, y que se producen efectos de abstinencia al retirar los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β. Esto se elucidará adicionalmente en lo sucesivo:
Enfermedades ocasionadas por esteroides de tipo 3α-hidroxi-pregna(e)no
a) Acción directa
Se ha establecido que los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β pueden producir directamente la inhibición de funciones del SNC. Los ejemplos de trastornos y síntomas producidos por la acción directa de los esteroides de tipo 3α-hidroxi5α/β son trastorno disfórico premenstrual, síndrome premenstrual, demencia, enfermedad de Alzheimer, sedación, cansancio, síndrome de fatiga crónica, trastornos de la memoria, trastornos conductuales, trastornos de la función motora, fracturas, torpeza, aumento del apetito y antojos de comida, obesidad, humor negativo en forma de tensión, irritabilidad, depresión, disminución de la audición y de la agudeza visual, empeoramiento de la epilepsia de tipo Petit Mal, síndrome del quemado.
b) Tolerancia
La exposición continua y prolongada a los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β produce un funcionamiento incorrecto del sistema receptor. Se desarrolla una tolerancia y esta tolerancia es la etapa inicial en un procedimiento que conduce en última instancia a sensibilidad al estrés, dificultades de concentración, y pérdida del control y de la depresión de impulsos. Se ha descubierto que la acción de los esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β es un factor que refuerza la dependencia al fármaco. Esto ha sido el centro de una amplia investigación.
c) Abstinencia
Una exposición continua pero más corta a los esteroides de tipo 3α-hidroxi -5α/β da como resultado un efecto de abstinencia cuando finaliza la exposición. Este fenómeno se produce, es decir, durante la menstruación, cuando se interrumpe la producción de esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β por el cuerpo lúteo del ovario. Este fenómeno de abstinencia se produce también tras el parto (post partum) cuando se interrumpe la producción del esteroide de tipo 3α-hidroxi-5α/β por la placenta. Se notifica también el mismo fenómeno cuando finaliza un periodo de estrés. Como respuesta al estrés, las glándulas suprarrenales han producido esteroides de tipo 3α-hidroxi-5α/β. Cuando se interrumpe esta producción, se pueden producir síntomas de abstinencia. Los ejemplos de dolencias que se ven afectadas por este fenómeno de retirada / abstinencia son la epilepsia parcial, donde el paciente tiene un centro epiléptico en la corteza cerebral en el que se produce un empeoramiento en el periodo de abstinencia durante la menstruación. Este fenómeno se denomina "epilepsia catamenial". Otros ejemplos son migrañas relacionadas con trastornos menstruales y migrañas relacionadas con el estrés, cambios en el estado de ánimo post partum y dolores de cabeza de fin de semana. La abstinencia es un signo de una tolerancia desarrollada inicialmente.
A la vista de lo anterior, resulta evidente que los esteroides son importantes candidatos a fármacos. Los esteroides que se producen naturalmente están sujetos sin embargo a un intenso metabolismo y por tanto, no suelen ser adecuados para su administración por vía oral. También, en otras rutas de administración, el metabolismo es
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elevado y hace imposible usar los compuestos como medicación y tratamiento ya que las partes activas de los compuestos se destruyen en primer lugar por el metabolismo.
Un segundo problema con los compuestos esteroides es que son difíciles de solubilizar en soluciones acuosas y por tanto son difíciles de administrar in vivo.
Estos y otros problemas se resuelven mediante los compuestos de acuerdo con la presente divulgación.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han sintetizado nuevos compuestos que están protegidos frente al metabolismo en la posición 3 del esteroide. Sorprendentemente, estos compuestos tienen también una mayor solubilidad en agua debido a sus características estructurales modificadas. Los inventores no pretenden quedar vinculados por teoría alguna, pero suponen que las propiedades ventajosas de los compuestos novedosos se deben a la presencia de un doble enlace en el núcleo esteroide, y la sustitución de un grupo ceto por un grupo oxima en las posiciones 20, 21 o 17 respectivamente en las estructuras de la serie de pregnano, pregneno, androstano y androsteno mencionadas.
En resumen, se sabe que los esteroides de tipo 3α-hidroxi-delta 4-5, 5α/β producen trastornos en el SNC a través de los tres posibles mecanismos mencionados anteriormente: a) acción directa, b) inducción de la tolerancia, y c) efecto de abstinencia. Los compuestos que se han puesto a disposición mediante las realizaciones de la presente invención pertenecen a la serie del pregnano, pregneno, androstano, androsteno, con la adición de las funcionalidades adecuadas. Los compuestos se pueden usar en solitario o como profármacos y/o junto con formulaciones y otras composiciones a fin de potenciar y modular los efectos sobre el SNC. Las composiciones comprendidas en el alcance de la presente invención incluyen todas las composiciones en las que estén incluidos los compuestos de la presente invención en una cantidad que sea eficaz para conseguir los fines previstos.
Según el mejor conocimiento de los presentes inventores, esta es la primera vez que se describen compuestos esteroides con una mayor resistencia frente al metabolismo y mayor solubilidad en agua. Además, se sugieren estas sustancias para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de muchos trastornos del SNC específicos inducidos por esteroides o relacionados con esteroides y para su uso en procedimientos de tratamiento, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas que se incorporan en el presente documento por referencia.
Descripción detallada de la invención
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
La divulgación se refiere a nuevos compuestos, con protección frente al metabolismo y con mayor solubilidad en agua, y a los procedimientos para producir dichos compuestos con efectos antagonistas y bloqueantes de los trastornos del SNC inducidos por esteroides de tipo 3α-hidroxi-pregna(e)no. La presente invención se basa en el descubrimiento de que los esteroides representados por las fórmulas I o II tienen efecto como moduladores de la señalización del receptor GABA como agonistas, antagonistas o agonistas inversos.
Los inventores han mostrado que la presencia de un resto de alcohol terciario en la posición 3 prolonga la vida media de un compuesto esteroideo en el organismo mediante la prevención de las oxidaciones metabólicas o la degradación en el organismo. La presencia de un grupo aceptor/donante hidrógeno-enlace unido al anillo D de una molécula esteroidea afecta la capacidad del esteroide para modular la señalización del receptor GABA.
La presente divulgación se refiere a esteroides novedosos representados por las fórmulas I o II, y sus sales farmacéuticamente aceptables:
imagen1
en las que
R1 se selecciona entre un etinilo, etenilo, etilo, u otros grupos alquilo saturados o insaturados; hidroxilo, en su forma libre o combinado con restos de ácido carboxílico, azúcares, grupos alquilo para formar ésteres o éteres
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de compuestos glicosilados; flúor u otros halógenos; un protón;
R2 se selecciona entre un etinilo, etenilo, etilo, u otros grupos alquilo saturados o insaturados; hidroxilo, en su forma libre o combinado con restos de ácido carboxílico, azúcares, grupos alquilo para formar ésteres o éteres de compuestos glicosilados; flúor u otros halógenos; un protón;
5 R3 es 5α-o 5β-H
R4 es un nitro, hidroxilo, libre o unido con un éster, éter, azúcar; y
R5 es un protón.
De acuerdo con una realización de la divulgación, los compuestos son esteroides representados por las fórmulas I o II anteriores, y una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en las que
10 R4, R5 es = O o N como oxima =NOH, o un homociclo o heterociclo; R6 es un grupo metilo, alquilo o -CH2OR donde R es H, un resto de ácido carboxílico, un grupo alquilo o un azúcar; -CH2X en el que X es flúor u otro halógeno; R7, R10 es OH, CH3 o H en la posición siete. R8, R9, o R11, R12 representan dos grupos Me, o Me y H, respectivamente, o dos H.
15 De acuerdo con una realización, R7, R10 es OH o CH3 en la posición siete.
De acuerdo con una realización de la divulgación, los compuestos son esteroides representados por las fórmula II anterior, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es un grupo etinilo o hidroxilo; R2 es un grupo etinilo o hidroxilo; R3 es 5α-o 5β-H; R4 y R5 conjuntamente es O o N como oxima =NOH; R10 es H; y R11 = R12 = H.
20 Los compuestos de fórmula I y II pueden existir como isómeros ópticos; por consiguiente, la divulgación incluye todos los isómeros individuales que se pueden separar mediante técnicas cromatográficas comunes así como otros procedimientos de separación conocidos por los expertos en la materia.
Las tablas 2 y 3 muestran ejemplos de la estructura de una serie de compuestos de acuerdo con la divulgación, en el que la posición 3-hidroxi de la estructura de los esteroides pregnano, pregneno, androstano o androsteno está
25 protegida frente al metabolismo en la posición 3 con una estructura de etinilo, etenilo o acetato añadida a la molécula del esteroide o al grupo hidroxilo sustituido con un átomo de flúor.
Tabla 2: Nuevos compuestos con protección del metabolismo basados en la fórmula I
UC2005
3α-etinil, 3β-hidroxil, 5β-pregnan-20-ona
UC2007
3α-etinil, 5β-pregnan-3β,20(R)-diol
UC2009
3β-etenilo, 5α-pregnan-3α, 20(R)-diol
UC2012
3β-flúor, 5β-pregnan-20-ona
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(continuación)
UC2013
3β-flúor, 5β-pregnan-20-(R)-ol
UC2014
3β-flúor, 5β-pregnan-20-(S)-ol
UC2016
3β-flúor, 5α-pregnan-20-ona
UC2017
3α-flúor, 5α-pregnan-20-(R)-ol
UC2018
3α-etinil, 5α-pregnan-3β,2O(R)-diol
UC2019
3β-etinil, 3α-acetilo, 5α-pregnan-20-ona
UC2024
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen-20-ona
UC2026
3β-etinil, 3α-hidroxil, óxido de 5α-pregnan-20-ona
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UC2029
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen-20-ona oxima
UC2030
3α-flúor, 5α-pregnan-20-ona oxima
UC2032
3-dimetilo, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
UC2034
3β-flúor, 5α-pregnan-20-ona oxima
Tabla 3: Nuevos compuestos con protección del metabolismo basados en la fórmula II
UC2021
3β-etinil, 3α-hidroxil, androstan-17-ona
UC2025
3β-etinil, 3α-hidroxil, androstan-17-ona oxima
UC2027
3α-etinil, 3β-hidroxil, androstan-17-ona oxima
En la Tabla 4 se muestran ejemplos de estructuras de una serie de compuestos en los que está aumentada la solubilidad en agua con respecto al compuesto saturado en la posición 5 (UC2024) y en el que la solubilidad en agua aumenta añadiendo un grupo oxima con respecto a un grupo ceto o a un grupo hidroxi sencillo (UC2027, UC2029).
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Tabla 4. Ejemplos de nuevos compuestos con mayor solubilidad en agua
UC2013
3β-flúor, 5β-pregnan-20-(R)-ol
UC2014
3β-flúor, 5β-pregnan-20-(S)-ol
UC2017
3α-flúor, 5α-pregnan-20-(R)-ol
UC2018
3α-etinil, 5α-pregnan-3β,2O(R)-diol
UC2024
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen-20 -ona
UC2027
3α-etinil, 3β-hidroxil, androstan-17-oxima
UC2029
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen-20-oxima
UC2030
3α-flúor, 5α-pregnan-20-oxima
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(continuación)
UC2032
3-dimetilo, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
UC2034
3β-flúor, 5α-pregnan-20-ona oxima
Tiempos de retención HPLC [min] para los compuestos de acuerdo con la invención
Condiciones de HPLC:
5 Sistema HPLC (Waters) Column Symmetry® C18 3,5 µm 4,6 x 75 mm (Waters); T: 45 ºC; caudal 1,0 ml/min; condiciones isocráticas del eluyente 40:60 v/v H2O:MeOH. Volumen de inyección: 100 µl.
Los disolventes utilizados para el eluyente son de calidad HPLC, agua filtrada a través de un equipo Millipore; todos los disolventes se filtraron a través de un filtro Millipore de 0,45 µm y se desgasificaron mediante una corriente de N2 antes de su uso.
10 Como los análisis se han llevado a cabo en fase inversa, los tiempos de retención más cortos corresponden a una mayor hidrofilicidad.
Tabla 5
Sustancias de referencia:
tiempo de retención [min]
3beta-hidroxi-5beta-pregnan-20-ona
24,4
3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona
30,0
Tabla 6
Compuestos:
tiempo de retención [min]
UC 2021
7,8
UC 2024
14,0
UC 2025
13,9
UC 2026
16,9
15 Como se observa anteriormente en las tablas 5 y 6, los tiempos de retención de los compuestos inventivos son más cortos que para los compuestos de referencia, indicando que el primero tiene una mayor hidrofilicidad que el último.
La síntesis, la separación y la identificación de los compuestos de la presente invención se pueden llevar usando etapas del procedimiento conocidas por los expertos en la materia.
20 Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la reacción del reactivo Grignard de etinilo con los esteroides de tipo 3, 20/17 dicetona es, en la mayoría de los casos, selectiva para la posición 3 y no se requiere protección/desprotección de las diferentes funcionalidades cetona. Se forman los dos isómeros α y β, que se pueden separar mediante procedimientos cromatográficos y recristalización.
Los materiales de partida de los compuestos descritos en la presente invención son los esteroides correspondientes 25 con el sustituyente 3-hidroxilo y un grupo ceto en las posiciones 20 o 17. Estos se pueden convertir en las dionas
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respectivas por oxidación con el reactivo IBX. La reacción tiene lugar de forma suave y con una conversión completa. Se pueden emplear otros esteroides adecuados como material de partida cuando se requiera.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, agua, THF, éter dietílico, diclorometano u otros disolventes o mezcla de disolventes que un experto en la materia puede reconocer como adecuados.
Los reactivos se seleccionan a fin de evitar, cuando sea posible, el uso de reactivos, tales como metales pesados, que sean tóxicos incluso en trazas o sean difíciles de eliminar completamente en el procedimiento de elaboración.
Las reacciones que implican aire o reactivos o productos sensibles a la humedad se llevan a cabo en atmósfera inerte, tal como gas nitrógeno o argón, en presencia de disolventes secos. Se secaron éter dietílico y tetrahidrofurano con Na en presencia de benzofenona. Se han usado jeringuillas purgadas con gas inerte para la transferencia de reactivos y disolventes secos. Se han determinado condiciones de reacción optimizadas, tales como tiempo y temperatura, vigilando la formación de productos y la pérdida del material de partida utilizando una técnica cromatográfica adecuada tal como TLC o CG/EM.
Se han llevado a cabo las purificaciones utilizando técnicas cromatográficas tales como cromatografía ultrarrápida en gel de sílice o cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) utilizando un equipo de HPLC. Los expertos en la materia pueden reconocer que se pueden emplear procedimientos de purificación alternativos, y que técnicas cromatográficas de laboratorio se pueden adaptar a escala industrial utilizando columnas cromatográficas para preparaciones escaladas.
la identificación de los productos se ha llevado a cabo utilizando técnicas analíticas adecuadas tales como RMN-1H, RMN-13C, espectrometría de masas, espectroscopía de IR y cualquier otro ensayo que un experto en la materia reconocería como adecuado para la identificación estructural y la determinación de la pureza de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen, entre otros, la ventaja de estar protegidos frente al metabolismo, y de ser más fácilmente solubles en agua. El procedimiento de síntesis tiene la ventaja de consistir en etapas conocidas como tales, y es comparativamente fácil -una vez descrito el uso.
Se proporcionan los siguientes ejemplos de esteroides en la presente divulgación. Los ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, de los procedimientos y composiciones de la presente invención. Un experto en la materia reconocerá que se pueden usar reactivos disolventes, condiciones y parámetros similares en las reacciones, dependiendo del sustrato. Los datos de RMN se han registrado con un espectrómetro Bruker de 400 MHz.
Ejemplos
Ejemplos basados en la fórmula I
Ejemplo de referencia 1: UC2016 -3β-flúor, 5α-pregnan-20-ona
Se disolvió 3α-OH 5α-pregnan-20-ona (3 mmol), en 20 ml de diclorometano seco en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota DAST (700 mg, 4,33 mmol) a temperatura ambiente (ta) y la solución resultante de color amarillento se mantuvo en agitación a ta durante 1 h. La reacción se siguió mediante TLC. La solución se inactivó rápidamente mediante adición lenta de una solución de NaHCO3 al 5 % (60 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), las fases orgánicas recogidas se secaron con MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando como resultado un aceite de color amarillento que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (pentano:acetato de etilo 9:1). Los productos son, en su orden: eliminación de H2O en las posiciones 2,3 (rendimiento: 67 %); fluoración en 3-OH con una inversión de la configuración del 30 % (UC2016); fluoración en 3-OH con retención de la configuración (3 % -trazas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 4,57-4,37 (dm, 1H); 2,51 (t, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,02-1,99 (m, 2H); 0,83 (s, 3H); 0,67 (m, 1H); 0,61 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 2: UC2018 -3α-etinil, 5α-pregnan-3β.20(R’)-diol
Se disolvieron 3α-etinil, 3β-hidroxi, 5α-pregnan-20-ona (0,3 mmol) en una solución de 2 ml de diclorometano y 5 ml de MeOH a ta, en un matraz con salida de aire. Se añadió en una porción NaBH4 (2,1 equiv.) y la suspensión se dejó en agitación durante 3 h a ta. La solución incolora se evaporó al vacío, dando como resultado un residuo de color blanco que se extrajo con 20 + 20 ml H2O éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con 30 ml de diclorometano:éter dietílico 1:1, las fases orgánicas se recogieron, se secaron con MgSO4 y los disolventes se eliminaron a vacío. El sólido de color blanco resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (1:4 de éter diarílico:diclorometano), Rendimiento global cuantitativo. El producto con la configuración (R) en 20-C es el producto principal (90 %), como se ha determinado por las medidas de RMN. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 3,72 (m, 1H); 2,49 (s, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,86 (2m, 2H); 1,12 (d, 3H); 0,80 (s, 3H); 0,74 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 3: UC2019 -3α-acetato de 3α-etinil, 5α-pregnan-20-ona
Se disolvieron 3β-etinil, 3α-hidroxi, 5α-pregnan-20-ona (0,25 mmol) y piridina (2 equiv.) en diclorometano seco, seguido de la adición gota a gota de anhídrido acético (4 equiv.) a ta en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se mantuvo en agitación a 40 ºC durante tres días. La mezcla de color oscuro se inactivó rápidamente mediante la adición de 50 ml de HCl al 10 %, después se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10 % (2 x 30 ml) hasta pH = 7. La fase orgánica se recogió, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo amarillento se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (éter dietílico: diclorometano 1:4) para dar como resultado el éster con un rendimiento del 87 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,60 (s, 1H); 2,51 (t, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 0,82 (s, 3H); 0,60 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 4: UC2024 -3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ-4-pregnen-20-ona
Se disolvió progesterona (1 mmol) en 25 ml de THF seco a ta en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromuro de etinilmagnesio (1,1 equiv.) gota a gota a ta con agitación, y la solución se dejó en agitación durante la noche a ta en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color amarillento se inactivó a continuación con una solución acuosa saturada de NH4Cl(ac) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas recogidas se evaporaron a presión reducida, el aceite resultante de color amarillo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La solución se redujo al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de sílice (éter dietílico: diclorometano 1:4), rendimiento típico 30 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,32 (s, 1H); 2,51 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 0,64 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 5: UC2026 -3β-etinil, 3α-hidroxil, 5α-pregnan-20-ona oxima
3β-etinil, 3α-hidroxil, 5α-pregnan-20-ona
Se disolvió 3,20-5α-pregnandiona (1,580 g, 5,0 mmol) en 50 ml de THF seco a ta en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromuro de etinilmagnesio (1,1 equiv.) gota a gota a ta con agitación, y la solución se dejó en agitación durante la noche a ta bajo flujo de nitrógeno. La solución de color amarillento se inactivó a continuación con una solución acuosa saturada de NH4Cl (ac) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas recogidas se evaporaron a presión reducida, el aceite resultante de color amarillo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La solución se redujo al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de sílice (éter dietílico: diclorometano 1:4), rendimiento típico 13 %. Las posibles trazas de subproductos se pueden eliminar mediante recristalización adicional en éter dietílico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,51 (t, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,14 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,81 (s, 1H); 0,60 (s, 3H).
3α-etinil, 3β-hidroxil, 5α-pregnan-20-ona
Se obtuvo como subproducto de la reacción anteriormente descrita y se separó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de sílice. Rendimiento típico 72 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,52 (t, 1H); 2,47 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,80 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
3β-etinil, 3α-hidroxil, 5α-pregnan-20-ona oxima
Se disolvió 3β-etinil, 3α-hidroxil, 5α-pregnan-20-ona (10 mmol) en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y aire ambiental, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disolvieron 4 equiv. de clorhidrato de NH2OH y 4 equiv. de acetato sódico en 5 ml de H2O y después se añadió a la solución del esteroide. Se añadieron 20 ml de etanol y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Después, la mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo de color blanco se trató con 50 ml de H2O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano. Después, las fases orgánicas recogidas se secaron con MgSO4, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo final se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice, 4:1 de diclorometano:éter dietílico, rendimientos típicos 95-100 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6 δ 2,43 (s, 1H); 2,22 (t, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 0,81 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 6: UC2029 -3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen-20-ona oxima
Se disolvió 3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen-20-ona (10 mmol) en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y aire ambiental, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disolvieron 4 equiv. de clorhidrato de NH2OH y 4 equiv. de acetato sódico en 5 ml de H2O y después se añadió a la solución del esteroide. Se añadieron 20 ml de etanol y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Después, la mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo de color blanco se trató con 50 ml de H2O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano. Después, las fases orgánicas recogidas se secaron con MgSO4, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo final se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice 4:1 diclorometano:éter dietílico, rendimiento típico 85 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,32 (s, 1H); 2,51 (s, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 0,65 (s,
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3H).
Ejemplo de referencia 7: UC2030 -3α-flúor, 5α-pregnan-20-ona oxima
3α-flúor, 5α-pregnan-20-ona
Se disolvió 3α-OH 5α-pregnan-20-ona (3 mmol) en 20 ml de diclorometano seco en una atmósfera de N2. Se añadió lentamente gota a gota DAST (700 mg, 4,33 mmol) a -78 ºC y la solución resultante de color amarillento se mantuvo en agitación a ta durante 1 h. La reacción se siguió mediante TLC. La solución se inactivó rápidamente mediante adición cuidadosa de una solución de NaHCO3 al 5 % (60 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), las fases orgánicas recogidas se secaron con MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando como resultado un aceite de color amarillento que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (9:1 pentano:acetato de etilo). Los productos son, en su orden: eliminación de H2O en las posiciones 2,3 (rendimiento: 67 %); fluoración en 3-OH con una inversión de la configuración del 30 %; fluoración en 3-OH con retención de la configuración (3 % -trazas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 4,87-4,75 (d, 1H); 2,53 (t, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,00 (m, 1H); 0,95 (m, 1H); 0,80 (m, 1H); 0,78 (s, 3H); 0,60 (s, 3H).
3α-flúor, 5α-pregnan-20-ona oxima
Se disolvió 3α-flúor, 5α-pregnan-20-ona (10 mmol) en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y aire ambiental, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disolvieron 4 equiv. de clorhidrato de NH2OH y 4 equiv. de acetato sódico en 5 ml de H2O y después se añadió a la solución del esteroide. Se añadieron 20 ml de etanol, y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Después, la mezcla se enfrió , y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo de color blanco se trató con 50 ml de H2O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano. Después, las fases orgánicas recogidas se secaron con MgSO4, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo final se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (4:1 diclorometano : éter dietílico). Rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 4,90-4,78 (d, 1H); 2,26 (t, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,90 (s, 3H); 0,98 (m, 1H); 0,82 (s, 3H); 0,65 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 8: UC2034 -3β-flúor, 5α-pregnan-20-ona oxima
Se obtuvo con el mismo protocolo sintético del Ejemplo 7 para UC2030 partiendo del correspondiente isómero de 3β-fluor,5α-pregnan-20-ona.
Ejemplo de referencia 9: UC2032 -3-dimetil, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
3-dimetil, Δ5-pregnen-3,20-diona
Se disolvieron 525 mg de progesterona en 10 ml de tolueno seco a ta. Se añadieron gota a gota 3,4 ml (2 equiv.) de una solución 1,0 M de t-butilato sódico en tolueno seco a la solución de progesterona en agitación y bajo atmósfera de N2. La solución de color amarillento se dejó en agitación durante 20 min. A continuación se añadieron gota a gota 2 equiv. de MeI a la mezcla, que se agitó durante la noche a ta en una atmósfera de N2.
La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y 10 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo con 2 x 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se recogieron , se secaron con MgSO4, el disolvente se eliminó a vacío dando como resultado un residuo de color amarillento, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (1:4 de éter dietílico:diclorometano). Se realizó una purificación adicional de la fracción deseada mediante cromatografía en columna ultrarrápida de sílice (acetato de etilo : pentano 1:9). Rendimiento: 25 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,56 (m, 1H); 2,54 (m, 3H); 2,13 (s, 3H); 1,23 (s, 6H); 0,86 (s, 3H); 0,64 (s, 3H).
3-dimetil, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
Se disolvieron 91 mg de 3-dimetil, 5α-pregnen-3,20-diona en 3,0 ml de diclorometano y 15 ml de MeOH a ta, en un matraz con salida de aire. Se añadió en una porción NaBH4 (2,1 equiv.) y la suspensión se dejó en agitación durante 6 h a ta. La solución incolora se evaporó al vacío, dando como resultado un residuo de color blanco que se extrajo con 20 + 20 ml H2O éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con 30 ml de diclorometano:éter dietílico 1:1, las fases orgánicas se recogieron, se secaron con MgSO4,y los disolventes se eliminaron a vacío. El sólido de color blanco resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice (1:4 de éter dietílico:diclorometano), rendimiento del 95 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,60 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,09-2,13 (m, 2H); 1,18 (s, 6H); 1,21 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 0,80 (s, 3H).
Ejemplos basados en la fórmula II
Ejemplo de referencia 10: UC2021 -3β-etinil, 3α-hidroxil, androstan-17-ona
3β-etinil, 3α-hidroxil, androstan-17-ona
10
15
20
25
30
E07835459
28-07-2015
Se disolvió 3,17 androstandiona (5,0 mmol) en 50 ml de THF seco a ta en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota bromuro de etinilmagnesio (1,1 equiv.) a ta con agitación y la solución se dejó en agitación durante la noche a ta en un flujo de nitrógeno.
Después, la solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (ac) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas recogidas se evaporaron a presión reducida, el aceite resultante de color amarillo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. La solución se redujo al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de sílice (1:4 de éter dietílico:diclorometano), rendimiento típico 8 %. Las posibles trazas de subproductos se pueden eliminar mediante recristalización adicional en éter dietílico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,43 (s, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,10-2,04 (m, 2H); 1,02 (m, 1H); 0,86 (s, 3H); 0,83 (s, 3H).
3α-etinil, 3β-hidroxil, androstano-17-ona
Se obtuvo como subproducto de la reacción anteriormente descrita y se separó mediante cromatografía HPLC preparativa. Rendimiento típico 65 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,47 (s, 1H); 0,86 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 11: UC2025 -36-etinil, 3α-hidroxil, androstan-17-ona oxima
Se disolvió 3β-etinil, 3α-hidroxil, androstan-17-ona (10 mmol) en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y aire ambiental, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disolvieron 4 equiv. de clorhidrato de NH2OH y 4 equiv. de acetato sódico en 5 ml de H2O y después se añadió a la solución del esteroide. Se añadieron 20 ml de etanol y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Después, la mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo de color blanco se trató con 50 ml de H7O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano. Después, las fases orgánicas recogidas se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo final se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice 4:1 diclorometano : éter dietílico, rendimientos típicos 95-100 % (cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,56-2,41 (m, 2H); 2,43 (s, 1H); 1,87 (m, 2H); 1,00 (m, 1H); 0,80 (m, 1H); 0,90 (s, 3H), 0, 83 (s, 3H).
Ejemplo 12: UC2027-3α-etinil, 3β-hidroxil, androstan-17-ona oxima (de acuerdo con la invención)
El compuesto del título se obtuvo con el mismo procedimiento descrito para UC2025, partiendo de la 3α-etinil, 3βhidroxil, androstano-17-ona correspondiente, que se obtuvo como subproducto de la reacción descrita para la síntesis de UC2021. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,51-2,47 (m, 2H); 2,48 (s, 1H); 1,00 (m, 1H); 0,80 (m, 1H); 0,90 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto que es 3α-etinil, 3β-hidroxi, androstan-17-ona oxima o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el alivio, prevención o tratamiento de un trastorno del SNC.
    14
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2097437B1 (en) 2006-11-21 2015-05-27 Umecrine Cognition AB The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
AU2011205821B2 (en) 2010-01-14 2013-07-25 Umecrine Mood Ab A pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties
EP2566482A1 (en) * 2010-05-07 2013-03-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Progesterone receptor antagonists and uses thereof
SI2925770T1 (sl) * 2012-11-28 2017-07-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale(Inserm) 3-(4'-substituirani)-benzil-eter derivati pregnenolona
PT3461834T (pt) 2013-03-13 2021-09-10 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos
CA2935015C (en) 2014-01-29 2022-05-31 Umecrine Cognition Ab Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy
PT3224269T (pt) * 2014-11-27 2020-06-01 Sage Therapeutics Inc Composições e métodos para tratamento de distúrbios do snc
TWI748936B (zh) * 2015-01-12 2021-12-11 瑞典商優鎂奎認知Ａｂ公司 新穎化合物
CN108135911B (zh) 2015-07-06 2021-06-25 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
DE102015120587A1 (de) 2015-11-26 2017-06-01 Brandenburgische Technische Universität Cottbus-Senftenberg Verfahren zur selektiven Oxygenierung von Testosteron und Testosteron-ähnlichen Steroiden
ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10278977B2 (en) 2016-06-06 2019-05-07 Umecrine Cognition Ab Methods for treating hypersomnolence
JP2019532079A (ja) 2016-10-18 2019-11-07 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
US11149054B2 (en) 2016-10-18 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP3579842A4 (en) 2017-02-10 2020-12-23 Asarina Pharma AB 3-BETA-HYDROXY-5-ALPHA-PRÉGNAN-20-ONE FOR USE IN THE TREATMENT OF ESSENTIAL TREMMENTS
BR112019015362A2 (pt) 2017-02-10 2020-10-20 Asarina Pharma Ab 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona para uso em tratamento médico
EP3716954A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Umecrine Cognition AB Pharmaceutical formulation of 3 -ethynyl-3 -hydroxyandrostan-17-one oxime
CN111918657A (zh) 2018-04-05 2020-11-10 阿沙里那制药有限公司 用于治疗物质戒断障碍的gaba-a拮抗剂
CN112457362B (zh) * 2019-09-06 2023-09-19 上海青东生物科技有限公司 一种卤代四环三萜衍生物及其制备与应用
EP4079307A1 (en) 2021-04-20 2022-10-26 Umecrine Cognition AB New medical use
WO2023083979A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab 3.beta.-hydroxy, 3.alpha.-ethyl steroids for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
WO2023083980A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab Steroid as a modulator of gabaa receptor
CA3237550A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab 3.alpha.-substituted 3.beta.-hydroxy 17-oximated androstane compound for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1463755A (fr) * 1960-01-26 1966-07-22 Nouveaux stéroïdes de la série de l'androstane et leur procédé de préparation
US3152121A (en) 1962-03-16 1964-10-06 Upjohn Co 20-ketals of 3-hydroxy-5 beta-pregnan-20-one
CH491889A (de) 1966-10-22 1970-06-15 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Steroiden
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5234603A (en) 1991-06-04 1993-08-10 Analytical Development Corporation Methods employing a zirconium salt for use in wastewater treatment
AU698834B2 (en) * 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
ATE195654T1 (de) 1994-02-14 2000-09-15 Euro Celtique Sa Androstane und pregnane zur allosterischen modulation des gaba-rezeptors
ATE198753T1 (de) * 1994-11-23 2001-02-15 Cocensys Inc Androstan- und pregnanserien für die allosterische modulation des gaba-rezeptors
BR9608592A (pt) 1995-06-06 1999-06-29 Cocensys Inc Esteróides neuroativos da série do androstano e do pregnano
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
AU756001B2 (en) 1998-03-11 2003-01-02 Umecrine Mood Ab Epiallopregnanolone in the treatment of CNS disorders
WO1999052532A1 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Pharmadigm, Inc. Method for reducing central nervous system impairment
US20030060425A1 (en) * 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
CZ294278B6 (cs) * 1999-11-25 2004-11-10 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy
GB2363984A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 3-hydroxy-7 -hydroxy steroids and 3-oxo-7 -hydroxy steroids
GB2363983A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone
FR2831441B1 (fr) 2001-10-25 2003-12-26 Oreal Utilisation cosmetique de derives de la dhea
EP1310258A1 (en) 2001-11-08 2003-05-14 Etienne-Emile Baulieu Enantiomers of steroids for the enhancement of memory and cognitive function
SE0104423D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
ES2423493T3 (es) * 2004-11-18 2013-09-20 Umecrine Ab Antagonistas de los GABA-esteroides y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC
EP2097437B1 (en) 2006-11-21 2015-05-27 Umecrine Cognition AB The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders
EP2566482A1 (en) 2010-05-07 2013-03-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Progesterone receptor antagonists and uses thereof

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