CN111918657A - 用于治疗物质戒断障碍的gaba-a拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本披露提供了用于治疗物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，以及用于治疗所述障碍的方法和用于治疗所述障碍的药物组合物。
Description
技术领域
本披露提供了用于在物质戒断障碍的治疗和/或预防中使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，GABAA受体调节性类固醇拮抗剂用于制造用于治疗和/或预防物质戒断障碍的药物的用途，用于治疗所述障碍的方法以及用于在所述障碍的治疗中使用的药物组合物。
背景技术
物质戒断障碍可能是常见的、阵发性和/或慢性的。在许多方面，它们是明显不同的疾病，但在病理生理上存在一些重叠，并且在临床症状上也存在重叠，特别是在视觉和其他感觉障碍、疼痛、抑郁、头痛、意识改变、癫痫发作和头晕方面。
持续的大脑暴露于正向GABAA受体调节剂(如巴比妥酸盐、苯并二氮杂卓和醇)会诱导耐受性的发展(Wolf和Griffiths 1991；Barnes 1996)。大脑长时间延长暴露于内源性化合物(例如正向GABAA受体调节性类固醇，如3α-羟基-5α/β-类固醇)具有与苯并二氮杂卓和巴比妥酸盐相似的作用并且还可能引起GABAA受体系统的耐受性并因此发生功能障碍(Turkmen等人，2011)。迄今为止，以下主题是研究的主要议题：在长期分泌大量3α-羟基-5α/β类固醇后，GABA功能的下调以及降低；女性中降低的苯并二氮杂卓和3α-羟基-5β类固醇敏感性；以及男性和女性中的依赖性诱导(Turkmen等人，2011)。
当暴露结束时，持续的延长的暴露于GABAA受体调节性类固醇(如3α-羟基-5α/β类固醇)会导致戒断效应。这种现象例如是在月经期间当卵巢黄体产生3α-羟基-5α/β-类固醇被中断时而自然发生的(Laidlaw 1956,MacGregor 2009)。当胎盘产生3α-羟基-5α/β-类固醇被中断时，这种戒断现象也会在生子(产后)发生(O'Keane等人，2011)。当一段时间的应激结束后，例如在周末期间中断与工作有关的应激时，会观察到相同的现象。作为对应激的应答，肾上腺产生了3α-羟基-5α/β-类固醇(Droogleever Fortuyn等人，2004年)。当这种产生中断时，可能会出现戒断症状。关于中断长期苯并二氮杂卓使用，认为癫痫发作风险会增加。在突然中断内源性3α-羟基-5α/β-类固醇产生的癫痫女性中也注意到类似的风险增加(
1976)。在头痛/偏头痛与苯并二氮杂卓或内源性3α-羟基-5α/β-类固醇突然戒断之间存在相似的关系。具体的诊断标准和分类可以在国际头痛协会(Internationalheadache society)的“头痛病国际分类(International Classification of HeadacheDisorders)”中找到。IHS ICHD-3类，8.3与物质戒断相关和/或归因于其的头痛；以及8.3.3与类固醇戒断相关和/或归因于其的头痛(IHS 2018)。
普遍认为偏头痛的发生取决于三叉神经血管系统(TGVS)的激活。对三叉神经血管系统的刺激是导致偏头痛发作期间的疼痛过程的原因。三叉神经血管疼痛可通过GABA能机制(GABAergic mechanisms)调节(Storer等人，2001)。此外，咪达唑仑(midazolam，促进GABAA受体调节的苯并二氮杂卓激动剂)可以剂量依赖性地抑制由产生疼痛的三叉神经血管输入神经元激活的三叉神经元(Andreou等人，2010)。此外，苯并二氮杂卓拮抗剂氟马西尼(flumazenil)剂量依赖性地抑制咪达唑仑的减少疼痛作用(Storer等人，2004)。然而，使用正向GABAA受体调节化合物的问题在于它们诱导耐受性的发展并且因此治疗效果将很快消失。更糟糕的是，如果治疗迅速停止，则会出现戒断效应，并增加兴奋性和戒断症状。
GABAA受体调节性类固醇(如四氢孕酮、神经类固醇和孕酮代谢物)也是经由变构结合位点的GABAA受体的正向调节剂(Cutrer等人，1995；Drower和Hammond 1988)。四氢孕酮还可以与其他正向GABAA受体调节剂类似地诱导耐受性，在戒断时具有戒断效应(Birzniece等人，2006)。在第二部分或月经周期中，四氢孕酮在血清和大脑中的浓度都会升高。类似地，在应激期间，四氢孕酮和其他GABAA调节性类固醇的水平也会增加。会产生耐受性并且当戒断类固醇时，可能会发生头痛、偏头痛和癫痫发作的复发(Reddy等人，2012)。在癫痫女性的研究中，描述了四氢孕酮的浓度足够高以降低黄体早期的癫痫发作频率，但是在月经期间戒断期癫痫发作频率会增加(
1976)。
持续延长暴露于GABAA受体调节性类固醇引起许多个体中的GABAA受体系统的耐受性发展和功能障碍(Turkmen等人，2011)。GABAA受体对针对该受体的任何一种正向调节剂的耐受性发展是非常敏感的。耐受性是已知的对抗例如苯并二氮杂卓和巴比妥酸盐的现象(Barnes 1996)。在连续暴露60-90分钟后，3α-羟基-5α-类固醇四氢孕酮就已经可以诱导耐受性(Zhu等人，2004；Birzniece等人，2006)。
四氢孕酮是一种有效的麻醉药，其经由GABAA受体通过增强GABA对氯化物通量的作用而起作用。作为其他经由GABAA受体起作用的麻醉药，如巴比妥酸盐和苯并二氮杂卓，在长时间存在暴露时，四氢孕酮可诱导耐受性(Zhu等人，2004；Turkmen等人，2011)。阻碍耐受性发展的一种方式是拮抗GABAA受体调节性类固醇对GABAA受体的作用，从而阻碍例如四氢孕酮的CNS作用和诱导戒断(Brust 2004)。研究所提出的化合物是否具有这种拮抗作用的一种方法是使用麻醉模型，因为可以容易地发现体内作用。翻正反射消失(loss ofrighting reflex，LoR)和EEG的沉默第二变化是两个此类模型(Vanini等人，2008；Zhu等人，2004)。当抑制正向GABAA受体调节作用时，耐受性发展受到抑制并且其结果是戒断效应受到抑制。
GABAA受体的α4,β,δ亚基的上调尤其令人感兴趣，因为在对3α-羟基-5α-孕烷-20-酮的耐受性发展时在大脑中发生上调(Birzniece等人，2006)。这种特定的受体亚型α4,β,δ对3α-羟基-5α/β-孕烷/Δ4-孕烯-20-酮/醇类固醇超敏感，并且被认为与戒断现象有关(Smith等人，1998)。
根据慢性应激的持续时间，慢性心理社会应激会加剧戒断障碍中行为症状的严重性。当人在放松时(例如在周末期间)，一周的慢性应激持续时间足以引起戒断效应(Akerman等人，2017)。当中断对GABAA受体的持续刺激时，会出现一段戒断期。生命中存在几个连续大量产生3α-羟基-5α/β-类固醇的时期。在每个月经周期中，当不再从黄体中产生四氢孕酮时，都会在月经前产生四氢孕酮戒断。因此，月经的最初几天对兴奋性CNS功能过度活跃更为敏感。在某些偏头痛的女性中，偏头痛发作的频率增加，在月经期间更久并且更严重，并且它们似乎是常规偏头痛治疗更难医治的(Vetvik等人，2015；MacGregor 2009)。除偏头痛发作外，癫痫女性的癫痫发作频率和强度在月经期期间也会增加(Laidlaw 1956；
1976)。还显示在动物模型中出现了四氢孕酮的戒断现象(Reddy等人2009；Reddy等人2012)。戒断现象的先决条件是已经形成了先前的耐受性。如果没有发生GABAA受体刺激，则不会产生耐受性，并且也不会出现戒断。
正向GABAA受体调节性类固醇是性激素和应激激素孕烷醇酮、孕酮、脱氧皮质酮、可的松和皮质醇的代谢物，称为孕烷醇酮；以及睾酮、雄甾烷酮和脱氢表雄甾酮的代谢物，称为雄甾烷。正向GABAA受体调节性类固醇已成为各种研究的主题，这至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。过量的情况下，它们是诱导CNS症状和障碍的有害类固醇。有害类固醇在包含3α-羟基基团、δ-4-孕烯、或5α或5β孕烷类固醇本体以及位置17、20或21上的酮或羟基基团方面具有结构相似性。
已经显示出3α-羟基-5α/β-孕烷/Δ4-孕烯-20-酮/醇类固醇或3α-羟基-5α/β-雄甾烷/Δ4-雄甾烯-17-酮/醇类固醇(如四氢孕酮、四氢脱氧皮质酮和雄甾烷二醇)是重要的GABAA受体的特异性增强剂并且因此是正向GABAA受体调节性类固醇。它们结合GABAA受体并且就延长GABAA受体开放的持续时间而言通过增强GABA的作用而起作用。GABAA受体是位于大脑不同区域的几种亚型并且与不同的CNS障碍和症状有关。一些GABAA受体位于突触内(突触内的)，而另一些位于突触外(突触外的)。GABAA受体调节性类固醇可以在生理浓度下自行开放突触外的GABAA受体(紧张性抑制)，但不能开放突触内受体(相位抑制)。这两种类型的作用取决于对GABAA受体的不同机制，并且这些作用还取决于受体的亚基组成。受体亚型α4,β,δ是突触外的亚型，具有3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮/醇和3α-羟基-5α/β-雄甾烷-17-酮/醇的紧张性作用和相位作用。尚不知作用于两个结合位点或仅抑制其中一种机制的特异性GABAA调节性类固醇拮抗剂。3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮/醇或3α-羟基-5α/β-雄甾烷-17-酮/醇的作用与苯并二氮杂卓和巴比妥酸盐的作用相似，即它们均为GABAA受体的正向调节剂。然而，所述类固醇化合物对GABAA受体具有与GABA、巴比妥酸盐和苯并二氮杂卓的结合位点不同的结合位点。
表征并且理解了由内源性产生的3α-羟基-5α类固醇或3α-羟基-5β类固醇对GABAA受体的作用引起的障碍。3α-羟基-5α/β-类固醇在长时间暴露后可以诱导对自身和其他类似物质的耐受性，并且在戒断3α-羟基-5α/β-类固醇时会出现戒断症状。
Prince和Simmons(1993)使用的模型依赖于雄性大鼠全脑的膜部分。在全脑匀浆的这一子部分中，作者使用了一种苯并二氮杂卓，即3H-氟硝安定(flunitrazepam)的结合作为类固醇作用和GABAA受体构象变化的模型。已经建议该测试作为GABAA受体的别构调节的指标。但是，这是一种常规分析方法，该方法没有根据亚基组成或突触内或突触外的效应或不同的GABAA调节性类固醇来考虑特异性。然而，氟硝安定(FNZ)结合的变化与GABA刺激过程中氯化物流的变化之间的关系尚不确定，并且不能将FNZ结合的变化作为通过GABA受体的氯化物流的变化的证据，也不作为GABAA受体功能变化的证据。FNZ结合的变化与神经元兴奋性之间的关系的存在甚至更不清楚，并且不能仅从FNZ结合的结果得出这样的结论。FNZ结合特性的变化或不存在结合特性的这种变化并不意味着神经活性或GABAA介导的氯化物流的变化或不存在变化。GABAA受体包含几个可以多种方式组合的亚基。有趣的是，某些组合对类固醇和其他配体显示出不同的识别位点(Wisden等人1992，Olsen 2018)。
US 5,232,917和US 5,939,545披露了许多3α-羟基类固醇。这些披露内容涉及GABAA受体的激动性调节。换言之，本披露内容集中于3α-羟基-5α/β-类固醇的苯并二氮杂卓样作用。作为GABAA受体正向调节剂的所有类固醇均具有3α-羟基结构的共同特征。具有3β-羟基结构的类固醇从未显示出具有GABAA受体正向调节作用。在注意到有效的GABAA受体调节作用的所有情况下，类固醇均具有3α-羟基基团。此外，本披露内容没有区分GABAA受体亚基的作用，特别是对α4,β,δ亚基组合的作用尚未进行测试。
WO 99/45931披露了一种GABAA调节性类固醇拮抗剂，即3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，但未提及对戒断障碍的作用或不同受体亚型(例如α4,β,δ亚型)的作用，并且未描述3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对突触内或突触外的受体中的相位或紧张性3α-羟基-5α/β-类固醇活性的作用。它没有披露3β-羟基-5α-孕烷-20-酮可以抑制在戒断3α-羟基-5α/β-雄甾烷类固醇(如3α-羟基-5α-雄甾烷-17-醇)时引起阴性症状的作用。此外，没有披露可以用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮来治疗较长时间的慢性应激后放松时的物质戒断障碍。
Wang等人(2000)首次披露了3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮的GABAA调节性类固醇拮抗作用。在该披露中，示出了3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对两种3α-羟基-5α/β-类固醇的剂量依赖性拮抗作用。该文件未提及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对抗由雄激素性GABAA受体调节性类固醇引起的障碍的可能性，以及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为α4,β,δ激活的GABAA受体的抑制剂的可能性，并且没有披露3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在突触内或突触外的受体中对相位或紧张性3α-羟基-5α/β-类固醇活性的作用。
WO 03/059357披露了某些孕烷类固醇在治疗CNS障碍中的用途。该文件未提及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对抗由雄激素性GABAA受体调节性类固醇引起的障碍的可能性，以及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为α4,β,δ激活的GABAA受体的抑制剂的可能性，并且没有披露3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在突触内或突触外的受体中对相位或紧张性3α-羟基-5α/β-类固醇活性的作用。
如Wang等人(2002)所披露的，3β类固醇也可以对GABA自身的作用产生影响。在此披露内容中，作者表明当用GABA最大限度地刺激GABAA受体时，某些3β-羟基孕烷类固醇能够抑制GABA自身的作用。但是，尚未发现或认识到，某些3β-羟基类固醇将主要抑制GABAA受体调节性类固醇对GABA门控氯化物通量的作用，而其他类固醇也将抑制GABA自身的作用。该文件未提及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对抗由雄激素性GABAA受体调节性类固醇引起的障碍的可能性，以及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为α4,β,δ激活的GABAA受体的抑制剂的可能性，并且没有提供3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在突触内或突触外的受体中对相位或紧张性3α-羟基-5α/β-类固醇活性的作用。
WO 2008/063128披露了某些孕烷类固醇在治疗CNS障碍中的用途。该披露内容未提及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对抗由雄激素性GABAA受体调节性类固醇引起的障碍的可能性，以及使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为α4,β,δ激活的GABAA受体的抑制剂的可能性，并且没有提供3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在突触内或突触外的受体中对相位或紧张性3α-羟基-5α/β-类固醇活性的作用。
寻找对GABAA受体具有作用的、3α-羟基-雄甾烷/孕烷的特定拮抗剂仍然具有挑战性，这些拮抗剂对α4,β,δ亚型具有活性，结合对GABA本身的低抑制作用。另外，寻找在生理上安全、并且适合于制药用途、并且另外以合理的时间间隔以生理上可接受的剂量可适用于治疗物质戒断障碍的化合物仍然是一个挑战。
另外的目的、相关的解决方案及其优势遵循说明书、实例和权利要求。
发明内容
术语“物质戒断障碍(substance withdrawal disorder)”是指在停药后发生的一组症状，例如以下一种或多种物质的突然停药或减少：内源产生的物质，暴露于和/或摄入以下物质：如药物、娱乐性药物和内源性物质。
特别地，如本文所用，术语“物质戒断障碍”是指与正向GABAA受体调节性类固醇(GABAA受体调节性类固醇激动剂)的戒断相关和/或归因于其和/或由其引起的障碍。为了避免任何疑问，物质戒断障碍的临床症状在个体患者之间可能有所不同，而潜在的障碍是相同的。因此，所述障碍可能具有不同的临床表现。特别地，所述物质戒断障碍因此可以表现为与物质戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。
为了出现物质戒断的症状，患者必须首先产生物质耐受性或依赖性，例如物理和/或生理耐受性或依赖性。暴露于某种物质一段时间(例如长时间使用药物或长时间暴露于内源性物质)可能会产生物质耐受性或依赖性。在停止或减少暴露于该物质，例如停止或减少该物质的施用或其浓度或停止或减少暴露于内源性物质时，将出现物质戒断障碍的症状。
如上所解释的，戒断现象并因此形成物质戒断障碍的先决条件是患者已经对手头的物质产生了先前的耐受性。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指表现出物质戒断障碍的症状或具有表现出物质戒断障碍的症状的风险的个体。
物质戒断障碍可能是常见的、阵发性和/或慢性的。
特别地，存在许多内源性正向GABA-A调节性化合物，这些化合物与耐受性或依赖性相关和/或引起耐受性或依赖性以及因此引起它们产生停止时与戒断相关的症状。在许多方面，物质戒断障碍可能被视为不同的疾病，但在病理生理上有一些明显的重叠，并且在临床症状上也有明显的重叠，特别是在视觉和其他感觉障碍、疼痛、头痛、偏头痛、意识改变、癫痫发作、恐慌、焦虑、抑郁和/或头晕方面。这些障碍被认为是由大脑中的电干扰引起的。在本披露中，提供了与正向GABAA受体调节性类固醇(也称为GABAA受体调节性类固醇激动剂或正向别构调节剂(PAM))的戒断相关和/或由其引起的物质戒断障碍。在本披露中，出人意料地提供了可以通过使用GABAA受体调节性类固醇拮抗剂(GAMSA)来防止GABAA受体调节性类固醇激动剂对GABAA受体的刺激。因此，已发现此类拮抗剂可用于治疗物质戒断障碍。
本文所述的物质戒断障碍与正向GABAA受体调节性类固醇(GABAA受体调节性类固醇激动剂)的戒断相关和/或由其引起。为了避免任何疑问，物质戒断障碍的临床症状在个体患者之间可能有所不同，而潜在的障碍是相同的。因此，所述障碍可能具有不同的临床表现。特别地，所述物质戒断障碍因此可以表现为与物质戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。
如上所解释的，戒断现象并因此形成物质戒断障碍的先决条件是患者已经对手头的物质产生了先前的耐受性。
在第一方面，本披露提供了用于治疗和/或预防物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂。
在一个实施方案中，所述物质戒断障碍可以与正向GABAA受体调节性类固醇(GABAA受体调节性类固醇激动剂)的戒断相关、归因于其和/或由其引起。正向GABAA受体调节性类固醇的非限制性实例包括四氢孕酮、雄甾烷二醇和脱氧皮质酮。所述脱氧皮质酮可以是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。
在一个实施方案中，所述正向GABAA受体调节性类固醇选自由以下组成的组：四氢孕酮、雄甾烷二醇、脱氧皮质酮及其任何组合。脱氧皮质酮可以是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。在一个实施方案中，所述正向GABAA受体调节性类固醇选自由以下组成的组：四氢孕酮、脱氧皮质酮及其任何组合。脱氧皮质酮可以是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。
例如，在产后和/或月经周期期间在女性中可能会出现四氢孕酮戒断的临床症状。此外，在女性和/或男性中，四氢孕酮的临床症状都可能与应激有关。雄甾烷二醇戒断的临床症状可能发生在男性中，尤其是在季节性变化期间，和/或与强烈的情感经历(例如军事战斗)有关。脱氧皮质酮(例如THDOC)戒断的临床症状可能与应激(例如急性应激)有关。
为了避免任何疑问，如本文所用，术语“物质戒断障碍的(临床)症状的表现”和“物质戒断障碍的表现”是指同一现象并且可互换使用。
如上所解释的，所述物质戒断障碍在个体患者之间可能有不同的表现。换言之，物质戒断障碍的(临床)症状的表现可能在个体患者之间有所不同。表现可以是头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌中的一种或几种。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗如本文所披露的物质戒断障碍使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗是物质戒断障碍的预防性治疗。
例如，在所述物质戒断障碍与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的情况下，例如在月经周期相关的物质戒断障碍或产后相关的物质戒断障碍的情况下，可能发生任何一种或几种与物质戒断相关的临床症状，包括但不限于头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。技术人员熟悉月经周期期间四氢孕酮的周期性产生。同样，物质戒断障碍的症状/表现可能与患者(如女性和/或男性)的应激时期有关。应当理解，物质戒断障碍的任何一种表现可以包括但不限于头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。
例如，在所述物质戒断障碍与雄甾烷二醇的戒断相关和/或归因于其(例如可能在季节性变化期间发生)的情况下，该物质戒断障碍的任何一种表现可能包括但不限于头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。
例如，在所述物质戒断障碍与内源性PAM的戒断相关和/或归因于其的情况下，例如在急性应激的情况下，物质戒断障碍的任何一种表现可以包括但不限于头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。此类症状的一个具体实例是所谓的“周末头痛”，其表现为头痛和/或偏头痛，但也可能包括其他一种或多种症状，例如癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。
为了清楚起见，以上提及的实例不应以任何方式解释为限制性的。
因此，在一个实施方案中，所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的头痛。物质戒断可以是四氢孕酮戒断、雄甾烷二醇戒断和/或脱氧皮质酮(例如THDOC)戒断。
在一个实施方案中，所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛。
在一个实施方案中，所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛。
在一个实施方案中，所述障碍是归因于脱氧皮质酮戒断(例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断)的头痛。
在另一个实施方案中，所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的偏头痛。物质戒断可以是四氢孕酮戒断、雄甾烷二醇戒断和/或脱氧皮质酮(例如THDOC)戒断。
在一个实施方案中，所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
在一个实施方案中，所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
在一个实施方案中，所述障碍是与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
在又另一个实施方案中，所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。物质戒断可以是四氢孕酮戒断、雄甾烷二醇戒断和/或脱氧皮质酮(例如THDOC)戒断。
在一个实施方案中，所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
在另一个实施方案中，所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
在又另一个实施方案中，所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。物质戒断可以是四氢孕酮戒断、雄甾烷二醇戒断和/或脱氧皮质酮(例如THDOC)戒断。
在一个实施方案中，所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
在一个实施方案中，所述障碍是与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
在另一个实施方案中，所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的抑郁症。物质戒断可以是四氢孕酮戒断、雄甾烷二醇戒断和/或脱氧皮质酮(例如THDOC)戒断。
在一个实施方案中，所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
在一个实施方案中，所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
在一个实施方案中，所述障碍是与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
为了清楚起见，将认识到物质戒断障碍可以表现为头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌中的一种或几种。所述头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌绝不能解释为是排他性的，并且其中的两种或更多种可以同时和/或连续地发生，作为所述物质戒断障碍的表现。
特别地，本发明诸位发明人发现3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐或3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐可以用于治疗物质戒断障碍。
因此，在一个实施方案中，本文所述的所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂(GAMSA)可以是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
本披露还提供了与另外的活性剂组合的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂。该另外的试剂可以是如本文所述的一种或多种化合物。
因此，在一个实施方案中，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以与一种或多种化合物的组合提供，该一种或多种化合物选自由以下组成的组：非甾体抗炎药、月经周期调节化合物、曲普坦、NSAID-曲普坦组合、非阿片类组合镇痛药、止吐药、抗癫痫药、β阻断剂和抗抑郁药。在一个实施方案中，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以与一种或多种化合物的组合提供，该一种或多种化合物选自由以下组成的组：非甾体抗炎药、月经周期调节化合物、曲普坦、NSAID-曲普坦组合、非阿片类组合镇痛药、止吐药、抗癫痫药、β阻断剂、抗抑郁药、和/或针对降钙素基因相关肽(CGRP)或CGRP受体的抗体，例如厄瑞努单抗(Erenumab)和瑞玛奈珠单抗(Fremanezumab)-vfrm。
可以将本文所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂与另外的活性剂的组合作为单一组合物提供。可替代地，可以将该组合作为部件套件来提供，其包含以下项或由以下项组成：
(i)如本文所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，
(ii)如本文所述的另外的活性剂，以及任选地
(iii)使用说明书。
在一个实施方案中，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以与一种或多种化合物的组合提供，该一种或多种化合物选自由以下组成的组：对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸、萘普生钠、双氯芬酸钾、阿莫曲普坦(almotriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马曲普坦(sumatriptan)和佐米曲普坦(zolmitriptan)、二氢麦角胺、非阿片类对乙酰氨基酚、咖啡因、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、美托洛尔(etoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、肉毒杆菌毒素(onabotulinumtoxin)A、阿米替林(amitriptyline)、文拉法辛(venlafaxine)、氟西汀(fluoxetine)、托吡酯(topiramate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)和卡马西平(carbamazepine)。在一个实施方案中，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以与一种或多种化合物的组合提供，该一种或多种化合物选自由以下组成的组：对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸、萘普生钠、双氯芬酸钾、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲普坦、佐米曲普坦、二氢麦角胺、非阿片类对乙酰氨基酚、咖啡因、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、美托洛尔、普萘洛尔、肉毒杆菌毒素A、阿米替林、文拉法辛、氟西汀、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、厄瑞努单抗和瑞玛奈珠单抗-vfrm。
本发明诸位发明人已经令人惊讶地认识到，治疗物质戒断障碍的效果在很大程度上取决于在物质戒断障碍的症状表现或发作之前开始治疗(
等人，2005)。因此，治疗可以在耐受性发展时或在耐受性发展之前开始。因此，如上所解释的，本文披露了预防性治疗。
技术人员熟悉物质耐受性的概念，其是描述在长时间使用药物或长时期暴露于内源性物质之后患者对物质的作用和/或反应降低的药理学概念。增加剂量可以重新放大物质的作用，但是这可能加速耐受性，从而进一步降低所述物质的作用。物质耐受性指示物质的使用并且可能与物质依赖性或成瘾相关。
因此，如本文所用，术语“耐受性发展”是指对药物或物质(例如内源性物质)的敏感性降低，其是在多次暴露于该药物或物质(例如内源性物质)或长期产生该药物或物质(例如内源性物质)之后发生的。某种物质/药物的作用可以通过重复或不断地输入该物质而改变。换言之，相同的剂量可能没有相同的临床效果并且必须增加剂量才能达到初始效果。
如本文所用，术语“耐受性发展的开始时间点”是指耐受性开始产生的时间点。明显耐受性发展的时间点是当停止暴露于该物质导致表现物质戒断障碍时的时间点，例如第一时间点。
为了明确起见，在耐受性发展的开始时间点，对已经开始耐受性发展的物质的阻断或抑制其作用可能阻碍物质戒断障碍的表现，换言之，对已经开始耐受性发展的物质的所述阻断或抑制其作用因此成为针对所述戒断障碍的预防性治疗。
本文所述的治疗可以在物质戒断障碍表现之前开始。因此，在一个实施方案中，提供了用于如本文所述的用途的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗发生在所述物质戒断障碍表现之前。
在一个实施方案中，提供了用于治疗物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗不迟于该物质的耐受性发展的开始时间点在患者体内开始。
在一个实施方案中，所述治疗在该物质的耐受性发展的开始时间点之前在患者体内开始。
技术人员将理解，在物质戒断障碍中、在短语“物质戒断障碍”和短语“物质的耐受性发展的开始”中提及的物质是相同物质或基本上相同的物质。
因此，治疗可以在物质戒断障碍表现(例如预期表现)之前开始。
如本文所用，表述“(临床)症状的预期表现前/之前”或“预期表现物质戒断障碍前/之前”是指在未接受GABAA受体调节性类固醇拮抗剂治疗的患者中通常发生该障碍之前的时间点。应当理解，与物质戒断障碍的表现(例如预期表现)有关的治疗开始时间在不同患者之间可能有所不同。将理解的是，针对特定患者的治疗开始应与所述患者未接受治疗这一情况(例如基于病史)有关，可替代地，物质戒断障碍的表现(例如预期表现)时间可以基于在其他患者数据基础上计算出的平均时间。另外，开始时间点还取决于耐受性发展的情况。
该时间点对于每个患者不是确切固定时间点，而应解释为时间范围，并且至少应解释为相对于给定时间点最多+/-25％，例如最多+/-20％，例如最多+/-15％，例如最多+/-10％，其条件是所述时间点不是0天或该范围不包括0天并且其中所述时间点的所述最多+/-25％，例如最多+/-20％，例如最多+/-15％，例如最多+/-10％是不少于1天。
以下给出的实例是以+/-25％的时间范围计算的，技术人员将理解相同的计算原理适用于时间范围+/-20％、+/-15％和+/-10％。例如，如果患者的物质戒断障碍的症状的预期表现预计是在8天内，则所述时间点是8天并且对时间范围的正确解释是8+/-2天，换言之，症状表现前10-6天。为了清楚起见，如果所述+/-25％是一天的一部分，则将其解释为一整天。例如，如果所述时间点是9天，则对时间范围的正确解释是9+/-3天，换言之是12-6天。为了清楚起见，例如，在时间点是1天的情况下，对时间范围的正确解释是1+/-1天，换言之是1-2天，因为本文定义的时间范围不包括0天。为了清楚起见，作为另一个实例，例如，如果时间点以2周给出，则其正确解释为14+/-4天，换言之18-10天。在时间点是1周的情况下，正确的解释是9-5天。为了清楚起见，对于本文使用的计算，一个月被认为对应于30天，而不管是否与日历月一致。请注意，本文使用的时间范围应以天理解，而不管时间点是否以周或月或年给出。
因此，在一个实施方案中，提供了用于如本文所披露的用途的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在没有接受GABAA受体调节性类固醇拮抗剂治疗的患者中在所述戒断障碍表现(例如预期表现)之前的时间点开始。
在一个实施方案中，所述时间点是在所述物质戒断障碍预期表现之前至少约1天，例如至少约2天，例如至少约3天，至少约4天，例如至少约5天，例如至少约6天，例如至少约7天，例如至少约8天，例如至少约9天，例如至少约10天，例如至少约11天，例如至少约12天，例如至少约13天，例如至少约14天，例如至少约15天，例如至少约16天，例如至少约17天，例如至少约18天，例如至少约19天，例如至少约20天，例如至少约21天，例如至少约22天，例如至少约24天，例如至少约25天，例如至少在约26天，至少约27天，例如至少约28天。
因此，如在本文所披露的一个实施方案中，提供了用于治疗物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在物质戒断障碍表现(例如预期表现)前至少从约2至约3天的时间点开始。
在一个实施方案中，所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前的从约2至约21天，例如从约2至约20天，例如从约2至约19天，例如从约2至约18天，例如从约2至约17天，例如从约2至约16天，例如从约2至约15天，例如从约2至约14天，例如从约2至约13天，例如从约2至约12天，例如从约2至约11天，例如从约2至约10天，例如从约2至约9天，例如从约2至约8天，例如从约2至约7天，例如从约2至约6天，例如从约2至约5天，例如从约2至约4天，例如从约2至约3天的时间点开始。
在一个实施方案中，所述时间点包括+/-25％的时间范围，例如+/-20％的时间范围，例如+/-15％的时间范围，例如+/-10％的时间范围。为了避免任何疑问，该时间范围适用于上述时间点中的任一个。
在一些实施方案中，在物质戒断障碍的症状预期表现之前至少约1、2或3周开始治疗可能是有益的。
例如，在月经周期相关的物质戒断障碍的情况下，例如与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的障碍，未接受GABAA受体调节性类固醇拮抗剂治疗的患者的症状的预期表现与月经出血的开始同时发生，并且设想在物质戒断障碍预期表现之前从约10至约14天开始治疗可能是有益的。月经周期相关的物质戒断障碍的实例包括头痛和偏头痛，例如月经偏头痛。
在怀孕的情况下，设想在产后物质戒断障碍预期表现之前约21天开始治疗是有益的。特别地，所述物质戒断障碍可以与四氢孕酮戒断相关和/或归因于四氢孕酮戒断。
因此，在一个实施方案中，提供了用于治疗与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前从约1至约3周，例如约1、2或3周开始。
在一个实施方案中，所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前从约10至约16天，例如从约10至约14天，例如从约11至约13天，例如从约12天的时间点开始。在一个实施方案中，所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前约12+/-3天，例如约12+/-2天，例如约12+/-1天，例如约12天的时间点开始。在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是月经周期相关的物质戒断障碍。
在一个实施方案中，所述物质戒断障碍的预期表现与月经出血的开始同时发生。
在一个实施方案中，所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前约3周+/-1周的时间点开始。在一个实施方案中，其中所述物质戒断障碍是产后相关的物质戒断障碍。在一个实施方案中，该物质戒断障碍的所述预期表现在产后，例如在分娩后约1个月内。
在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
在一些实施方案中，在物质戒断障碍预期表现之前至少约1、2或3天开始治疗可能是有益的。在应激相关的头痛(也称为“周末头痛”)的情况下，可以设想在应激减轻之前开始治疗可能是有益的。例如，在“周末头痛”的情况下，设想治疗在症状预期表现之前约2至约3天开始。例如，如果预期症状在星期六发生，则治疗可以在星期二和星期五早晨+/-1天之间开始，例如星期三晚上+/-1天。
因此，在一个实施方案中，提供了一种用于治疗与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约3天，例如约1、2或3天的时间点开始。
在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛或偏头痛。在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是应激相关的物质戒断障碍。
在另一个实施方案中，所述时间点是至少约1周，例如至少约2周，例如至少约3周，例如至少约4周，例如至少约5周，例如至少约6周，例如至少约7周，例如至少约8周。
在一个实施方案中，所述时间点包括+/-25％的时间范围，例如+/-20％的时间范围，例如+/-15％的时间范围，例如+/-10％的时间范围。
在一些实施方案中，治疗可在物质戒断障碍的症状预期表现之前从约6至约3、从约4至约3或从约4至约2个月开始。在通常在夏季期间出现的雄甾烷二醇相关的头痛的情况下，设想在春末/夏初开始治疗可能是有益的。例如，所述治疗可以在三月-六月+/-1个月开始，例如在五月初+/-1个月开始。因此，在一个实施方案中，提供了用于治疗与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约6个月，例如约6、5、4、3、2或1个月的时间点开始。
在另一个实施方案中，所述时间点是至少约1个月，例如至少约2个月，例如至少约3个月，例如至少约4个月。在一个实施方案中，所述时间点包括+/-25％的时间范围，例如+/-20％的时间范围，例如+/-15％的时间范围，例如+/-10％的时间范围。
在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。在一个实施方案中，所述物质戒断障碍是季节相关的物质戒断障碍。
本文所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂可以形成药物组合物的一部分。在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含用于如本文所述用途的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，连同一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。GABAA受体调节性类固醇拮抗剂可以是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮和/或3β-氟-5α-孕烷-20-酮。此外，GABAA受体调节性类固醇拮抗剂可以是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮和/或3β-氟-5α-孕烷-20-酮的药学上可接受的盐。
在本披露的一个相关方面，提供了治疗、预防和/或减轻物质戒断障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的如本文所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂。该方面的实施方案等同于以上针对与用于治疗物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂有关的方面所述的实施方案，并且为简洁起见，在此不再重复。
在本披露的另一方面，提供了如本文所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂在制造用于治疗如本文所述的物质戒断障碍(例如用于预防性治疗物质戒断障碍)的药物中的用途。在一个实施方案中，提供了GABAA受体调节性类固醇拮抗剂在制造药物中的用途，其中所述物质戒断障碍是由正向GABAA受体调节性类固醇的戒断引起的。该方面的实施方案等同于以上针对与用于治疗物质戒断障碍的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂有关的第一方面所述的实施方案，并且为简洁起见，在此不再重复。
短语“GABAA受体调节性类固醇拮抗剂”意在定义仅拮抗或阻断正向GABAA受体调节性类固醇作用的化合物。这些化合物对于GABA对GABAA受体的作用没有拮抗作用并且因此不是负向调节剂或反向激动剂。
“GABAA受体调节性类固醇拮抗剂”包括但不限于3β-羟基-5α-孕烷-20-酮和3β-氟-5α-孕烷-20-酮。另外的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂尤其在WO2008/063128中披露，将其通过引用并入本文。
临床适应症“物质戒断障碍”包括但不限于与物质戒断相关和/或归因于其的头痛；与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛；与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛；与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的头痛；与物质戒断相关和/或归因于其的偏头痛；与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的偏头痛；与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的偏头痛；与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的偏头痛；与物质戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍；与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍；以及与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍；与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍；与物质戒断相关和/或归因于其的抑郁症；与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的抑郁症；以及与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的抑郁症；与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的抑郁症；与物质戒断相关和/或归因于其的焦虑症；与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的焦虑症；与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的焦虑症；与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的焦虑症；与物质戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍；与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍；与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍；以及与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
短语“四氢孕酮戒断”意指在四氢孕酮暴露一段时期后在暴露于四氢孕酮结束(换言之戒断)时获得的障碍、综合征或一组症状。
短语“雄甾烷二醇戒断”意指在雄甾烷二醇暴露一段时期后在暴露于雄甾烷二醇结束(换言之戒断)时获得的障碍、综合征或一组症状。
短语“脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断”是意指在较长时间的脱氧皮质酮戒断(例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)暴露)后，在暴露于脱氧皮质酮戒断(例如四氢脱氧皮质酮(THDOC))结束(换言之戒断)时获得的障碍、综合征和/或一组症状。
短语“头痛”意指在头部或颈部区域中任何地方的疼痛症状。头痛包括但不限于物质戒断头痛、一般性头痛(尖锐或弥漫性疼痛)、紧张型头痛和丛集性头痛。国际头痛协会的头痛病国际分类(ICHD)，于2004年，2013年和2016年出版了第二版。
如本文所用，术语“周末头痛”是指在一段时间的应激结束之后，例如当在周末或假期期间中断与工作有关的应激时发生的头痛。为了清楚起见，周末头痛可能表现为头痛和/或偏头痛的症状。技术人员理解，术语“周末头痛”不应被解释为涉及一周中的几天，并且可以在应激期结束的任何时间点发生。
短语“偏头痛”意指原发性头痛障碍，其特征是反复发作的中度至重度头痛。头痛通常会影响到头部的一半，是脉动的，并且持续2-72小时(ICHD)。偏头痛包括但不限于物质戒断诱导的偏头痛；具有相关症状的偏头痛，这些症状如恶心、呕吐、对光敏感、对声音敏感、对气味和/或先兆(aura)敏感(这是短期的视觉障碍)。
短语“癫痫发作障碍”或“癫痫发作”意指剧烈颤抖和意识丧失的发作，其可从短暂到长期不等。癫痫发作障碍包括但不限于物质戒断诱导的癫痫发作、癫痫、影响大脑两个半球的全身性癫痫发作和/或影响大脑的一部分的局灶性癫痫发作。
短语“抑郁”意指(1)情绪低落或(2)兴趣或愉悦感丧失的发作，其可从短暂到长期不等。根据精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，DSM)DSM-5中的说明，个体在同一2周时期内必须经历五种或更多种症状。抑郁症包括但不限于物质戒断诱导的抑郁症、应激诱导的抑郁症、季节性抑郁症。
短语“恐慌障碍”是指以复发性、意外的恐慌发作为特征的障碍。恐慌发作是突然的强烈恐惧期，其可能包括心悸、出汗、颤抖、呼吸短促、麻木或感觉不好。恐慌障碍包括但不限于物质戒断诱导的恐慌发作、熟悉的恐慌障碍、应激诱导或烟雾诱导的恐慌发作。
短语“焦虑障碍”意指一组精神障碍，其特征在于明显的焦虑感和恐惧感。焦虑是对未来事件的担心而恐惧是对当前事件的反应。这些感觉可能会导致身体症状，例如心率加快和颤抖。焦虑障碍包括但不限于物质戒断诱导的焦虑发作、广泛性焦虑障碍、特定恐惧症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、广场恐惧症、恐慌障碍和选择性缄默症。
应当理解的是，本文使用的术语用于以下目的：仅描述具体实施方案并且不旨在是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同物限定。
特别地，应注意，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”也包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。同样，如本文所用，术语“至少一个/种”应理解为一个或多个/一种或多种。
术语“拮抗和阻断”意指定义一种作用，其中在这种情况下，阻止3α-羟基-5α/β-类固醇作用于GABAA受体。应当理解，“阻断”是与“调节”或“抑制”或类似术语所表示的效果完全不同的，其中“调节”或“抑制”表明仍在进行作用，但是程度较小或速度较慢。
术语“药物组合物”以其最广泛的含义使用，涵盖了包含至少一种活性物质和任选的载体、辅助剂、成分等的所有药学上适用的组合物。术语“药物组合物”还涵盖了包含衍生物或前药形式的活性物质(例如所述活性物质的药学上可接受的盐、硫酸盐和/或酯)的组合物。活性物质可以是如本文所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂。用于不同施用途径的药物组合物的制造属于盖仑制剂化学技术人员的能力范围。
术语“施用”和“施用模式”以及“施用途径”也以其最广泛的含义使用。本披露的药物组合物可以多种方式施用，这很大程度上取决于部分、局部或全身性施用方式是否最适合于待治疗的病症。这些不同的施用方式为例如局部、部分、口服、肠胃外和/或肺部施用。此类组合物和配制剂的制备对于药学和配制领域内的技术人员是公知的并且可用于配制本披露的组合物。
无论在何处使用，术语“UC1010”都等于3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
无论在何处使用，术语“UC2016”都等于3β-氟-5α-孕烷-20-酮。
短语“GAMSA”意指仅拮抗正向GABAA受体调节性类固醇的作用的化合物。当此类化合物仅拮抗或阻断正向GABAA受体调节性类固醇的作用时，它们具有“GAMSA效应”。缩写“GAMSA”代表GABAA受体调节性类固醇拮抗剂。
无论在何处使用，术语“LoR”都等于翻正反射丧失。
虽然已经参考各种示例性方面和实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物来替换其元件。另外，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以进行许多修改以使特定情况或分子适应本发明的传授内容。因此，意图是本发明不限于所设想的任何特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。
附图说明
图1展示了3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(UC1010)拮抗THDOC作用。进一步的细节在实施例1中阐述。
图2展示了在200nM THDOC存在下和些微地在THDOC不存在下，1μM 3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)降低了30μM GABA介导的电流响应。对照，30μM GABA±200nM THDOC，设为0。进一步的细节在实施例2中阐述。
图3概述了研究范式，其包括动情周期阶段的确定和使用居住/入侵(resident/intruder，R/I)测试研究耐受性症状。进一步的细节在实施例3中阐述。
图4展示了两个动情周期的基线耐受性症状。进一步的细节在实施例3中阐述。
图5展示了与平均基线相比，在3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗期间的耐受性症状和正常的社会行为。进一步的细节在实施例3中阐述。
图6示出了(A)3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，(B)3β-氟-5α-孕烷-20-酮，(C)四氢孕酮，(D)雄甾烷二醇，(E)脱氧皮质酮和(F)四氢脱氧皮质酮(THDOC)的化学结构。
实施例
实施例1.
3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对人α1,β,γ和α4,β,δGABAA受体亚型的GABAA受体作用的测试。
目的：研究3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对以下各项的作用
1)对GABAA受体功能的作用，在不存在和存在GABA下，和
2)在不存在和存在正向GABAA受体调节性类固醇四氢脱氧皮质酮(THDOC)和3α-羟基-5α-雄甾烷-17-醇(3α-OH-adiol)下，通过DynaflowTM系统，对HEK-293细胞的作用。在这些测试中，对方案进行了优化，以使其类似于突触间隙中的生理状况。
细胞培养：将用人α1,β,γ和α4,β,δGABAA受体亚型永久转染的HEK-293细胞在培养瓶中以3×104/25cm2的密度接种。接种后3天，将转染的细胞用于膜片钳实验。当使用细胞进行膜片钳实验时，将细胞用氧气鼓泡的细胞外(EC)溶液(见下文)洗涤两次。然后加入约5mL EC并将细胞在培养箱中保持约15分钟。15分钟后，细胞从烧瓶底部变松并通过用巴斯德移液管小心吸几次进行分离。
使用具有Resolve芯片的DynaflowTM系统进行膜片钳实验：使用膜片钳技术和具有Resolve芯片的DynaflowTM系统(Dynaflow Pro II平台Zeiss Axiovert 25；CellectriconAB公司，瑞典)作为应用系统，在电压钳条件下进行HEK-293细胞的电生理记录。
当充满合适的细胞内溶液(IC)(pH调节至7.2)并浸入浴溶液(细胞外，EC)(pH调节至7.4)中时，将膜片移液管(patch pipette)从硼硅酸盐玻璃中拉出并且并抛光至2-5MΩ的电阻。
使用Axopatch 200B放大器Digidata 1322A(阿克森仪器公司(Axoninstruments)，美国福斯特市)进行记录。使用pCLAMP软件对数据进行分析，该软件以10kHz采样，以2-10kHz滤波，并使用Clampfit(9.0版本，均来自美国福斯特市的阿克森仪器公司)进行分析。移液管与细胞膜之间的串联电阻不高于20MΩ是可接受的。不使用串联电阻补偿。在实验过程中，自电容瞬态时间过程反复监测串联电阻的稳定性。在所有显示的数据中都减去EC与IC之间测得的液体接界电势。所有实验均在室温(21℃-23℃)下进行。
类固醇和GABA：在室温下，通过超声约40分钟使GABA在EC溶液中溶解至10mM的浓度。使所有类固醇在DMSO中溶解至6mM的浓度。在所有最终溶液，包括洗涤溶液(EC)和仅具有GABA的溶液中，DMSO浓度均为0.1％。最终溶液是添加到芯片孔中的溶液。
电生理学：在补偿液体接界电势后，在所有实验中均使用-17mV的稳定保持电位。在生理学条件下，HEK-293具有-40mV的静息电位以及细胞内低氯离子浓度。通过使用-17mV的保持电位和具有低氯离子浓度的细胞内溶液，当受体被激活时，氯离子流入细胞。
方案
GABA应用：通过使用Dynaflow设备，可以在几乎生理条件下研究转染的HEK-293。Dynaflow系统允许应用溶液持续时间短至40ms直至几分钟。在生理上，在突触间隙中，GABA以mM范围释放约2毫秒(ms)。在这些实验中，我们应用GABA±类固醇持续40ms。发现在几乎所有细胞中，第一次GABA应用比第二次GABA应用产生的应答要小。第二次与第三次GABA应用之间不存在应答差异。因此，第一次GABA应用始终重复两次并且将第二次应答用于分析。
冲洗：GABA非常溶于水并且易于从受体上洗掉。仅应用GABA后，冲洗时间设为1分钟。另一方面，类固醇很难溶于水并且也很难从受体上洗掉。在实验中，THDOC和3α-OH-adiol用作正向GABAA受体调节性类固醇。在2分钟的冲洗时间下，200nM THDOC和3α-OH-adiol被完全洗掉了，如既没有累积作用也没有脱敏作用所显示的。
温育：为了观察类固醇的作用并获得稳定的结果，发现在应用GABA之前必须将类固醇在受体上温育。研究了不同的温育时间，以获得达到稳定结果的最佳时间并最小化冲洗时间。20秒的温育时间显示是对于2分钟冲洗时间的最佳时间。
3β-羟基-5α-孕烷-20-酮应用于GABAA受体亚型α1,β2,γ2和GABAA受体亚型α4,β,δ的实验
在GABAA受体亚型α1,β2,γ2上应用的实验是(a)在稳定状态下，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对应用GABA+3α-羟基-5α-孕烷-21-酮(THDOC)的作用的抑制作用(相位作用)，以及(b)3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对THDOC诱导的紧张性作用(基线偏移)的作用，(c)没有GABA下的类固醇作用，稳定状态和类固醇诱导的基线偏移(无THDOC和GABA)，这测试了3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对GABAA受体亚型α1,β2,γ2的特有作用。
结果：a)在30μM GABA+200nM THDOC存在下，单次剂量的1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮拮抗了THDOC增强作用为-22.3％±5.3％(p<0.001，n＝6)。在单独的浓度依赖性实验中，在200nM THDOC和30μM GABA存在下，以0.1-1μM的浓度间隔测试了3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(图1和表1)。结果显示3β-羟基-5α-孕烷-20-酮拮抗THDOC作用最大为-21％±4.6％(p<0.001；n＝10)，这在1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮下达到，从而证实了第一单次剂量1μM实验。
b)THDOC没有引起α1,β2,γ2受体亚型的任何基线偏移，并且因此没有测试3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(数据未示出)
c)在30μM GABA存在下，1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(UC1010)的作用与单独GABA相比并没有明显拮抗或增强GABA(+10.3％±7.8％，NS，n＝9，表1)。
表1.在受体α1,β2,γ2上使用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(UC1010)的汇总结果。
表2中显示了将3β-羟基-5α-孕烷-20-酮应用于GABAA受体亚型α4,β,δ的结果：a)GABA应用，稳定状态；b)在稳定状态下，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对GABA+3α-羟基-5α-孕烷-21-酮(THDOC)应用于GABAA受体亚型α4,β,δ上的作用的抑制作用；c)对THDOC诱导的基线偏移的作用，在无GABA下的类固醇作用。THDOC诱导了α4,β,δGABAA受体亚型中的基线偏移(无THDOC和GABA)(数据未显示)。
表2. 1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(UC1010)在α4,β3,δ受体上对3μM GABA、对THDOC±3μM GABA的作用。
此令人惊讶的结果明显不同于上面的α1,β2,γ2的结果并且与WO 99/45931中的结果令人惊讶地不同。
在单独30μM GABA存在下，1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮的最大调节作用不明显(10.3％±7.8％，NS，n＝9)。这表明1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮本身对GABA没有作用，因此没有单独用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮和GABA进行进一步的研究。
表3显示了对GABAA受体亚型α1,β2,γ2L应用正向GABAA受体调节剂3α-羟基-5α-雄甾烷-17-醇：a)在稳定状态下，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对应用GABA+3α-羟基-5α-雄甾烷-17-醇(3α-OH-adiol)的作用的抑制作用(相位作用)；b)对3α-OH-adiol诱导的紧张性作用的作用(基线偏移)；以及c)在没有GABA下，雄甾烷二醇没有作用(数据未显示)。
表3. 1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(UC1010)在α1,β2,γ2上对8μM雄甾烷二醇±30μM GABA的作用。
结果表明，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮可以抑制3α-OH-adiol对α1,β2,γ2L受体亚型的作用。
表4显示了对GABAA受体亚型α4,β,δ的应用：a)对3α-OH-adiol诱导的基线偏移的作用；b)在稳定状态下，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对GABA+3α-OH-adiol应用于GABAA受体亚型α4,β,δ上的作用的抑制作用；c)下表5显示了在无GABA下的雄甾烷二醇的影响。
表4. 1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(UC1010)在α4,β3,δ受体亚型上对3μM GABA、对雄甾烷二醇+3μM GABA的作用。
表5.雄甾烷二醇(3μM和10μM)在不存在GABA下在α4,β3,δ受体上显著诱导电流响应。
与基线、对照溶液的电流响应相比，在不存在GABA下，雄甾烷二醇(3μM和10μM)对电流响应具有明显但较小的作用(表5)。雄甾烷二醇诱导的电流响应是如此之低，以致于无法研究1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮对基线偏移的作用。
最后，相比对照溶液的电流响应(-0.1±0.3pA；N＝10)，1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮本身对α4,β3,δGABAA受体本身没有作用，为0.4±0.3pA(N＝11，NS)。
结论
结果表明，1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为雄甾烷二醇和THDOC二者的拮抗剂起作用。3Β-羟基-5α-孕烷-20-酮显著降低了在α1,β2,γ2和α4,β3,δGABAA两种受体亚型上THDOC和雄甾烷二醇增强的GABA介导作用。此外，1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮显著降低了THDOC增强的GABA介导电流响应，而对α4,β3,δGABAA受体亚型上的GABA没有任何作用。单独的1μM 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在α4,β3,δGABAA受体亚型上没有作用。
雄甾烷二醇增强了在α1,β2,γ2和α4,β3,δGABAA两种受体亚型上的GABA介导的电流响应。但是，亚型之间的EC50和E最大不同。相比在α4,β3,δ上为0.38μM，在α1,β2,γ2受体上，雄甾烷二醇的EC50为3.4μM。同样，相比在α4,β3,δ上的E最大＝142％，在α1,β2,γ2上的E最大为281％。这提供了相比α4,β3,δ受体，雄甾烷二醇在α1,β2,γ2受体上更有效，但是效力较低。
THDOC增强了在α4,β3,δGABAA受体上的GABA介导的电流响应，其中EC50为47nM并且E最大为297％。这提供了与雄甾烷二醇相比，THDOC在α4,β3,δGABAA受体上更有效且效力更大。
实施例2.在人α1,β,γGABAA受体亚型上3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)的GABAA受体作用分析。
分析了在THDOC和GABA存在下，3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)对人胚肾细胞(HEK-293细胞)中表达的人α1,β2,γ2长亚基GABAA受体的作用。该α1,β2,γ2长亚基成分是最常见的GABAA受体，在类似于突触处GABA能传递的以下条件下研究UC2016：高GABA浓度和短应用时间。
研究设计：研究了由通过GABAA受体的氯离子通量介导的电流响应。膜片钳技术结合了化合物的快速应用，而无需使用GABA。使用DynaflowTM应用系统，使用了与以上所述(实施例1)相同的膜片钳技术。THDOC被用作正向GABAA受体调节性类固醇，因为它比四氢孕酮具有更短的冲洗时间，但以与四氢孕酮相同的机理在相同GABAA受体结合位点上起作用。
HEK-293细胞用表达人α1,β2,γ2长GABAA受体亚型的cDNA永久转染。组织培养和细胞处理是如实施例1所述的。在膜片钳实验中，在除霜后并且在接种后3天以最小量使用转染的细胞进行至少两次两代。将细胞接种最多25次。通过用DMEM+Glutamax洗涤，用胰蛋白酶将细胞分离，并将其用500μL胰蛋白酶0.25％1x温育3分钟。为了终止反应，将10mL KM加入烧瓶中并将溶液移至Falcon管中。将细胞在2500rpm下离心4.5分钟。此后，将沉淀悬浮在2-3mL EC溶液中并在加热室(37℃)中保持约15-30分钟。
电生理记录：使用全细胞膜片技术记录来自如实施例1中所述的HEK-293细胞的全细胞电流。在所有实验中使用硼硅酸盐玻璃移液管，其电阻为2-6MΩ(Haage等人，2002；Neher，1992)，稳定保持电位为-17mV。将细胞添加到芯片中并保持在EC溶液中。通过DynaflowTM系统施加具有或不具有类固醇和GABA的EC溶液。所有实验均在室温(21℃-23℃)下进行。使用类固醇3β-氟-5α-孕烷-20-酮和/或THDOC的实验的步骤，将这些类固醇在应用GABA+类固醇之前温育20秒。应用GABA+类固醇40ms，接着在EC溶液中冲洗2分钟。将THDOC和3β-氟-5α-孕烷-20-酮在纯DMSO中溶解至6mM的浓度。为了完全溶解类固醇，需要超声处理。在所有最终溶液，包括洗涤溶液(EC)和仅具有GABA的溶液中，最终DMSO浓度均为0.1％。
结果
3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)以剂量依赖性方式抑制THDOC+GABA的作用，在1μMUC2016下具有最大抑制(见表6)。
表6.在30μM GABA和200nM THDOC存在下的0.1-3μM 3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)。
3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)略微降低了GABA的响应，但在不存在GABA的情况下没有作用(表7，图2)。
表7.单独的GABA、THDOC和3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)对以电流pA测量的氯化物通量的作用。
结论
3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)在THDOC存在下对GABA介导的电流响应具有拮抗作用。在30μM GABA存在下，在0.1μM、0.3μM和1μM时UC2016降低了200nM THDOC的作用，并且在0.3μM和1μM时，UC2016的作用显著。UC2016具有轻微的拮抗作用，这与在GABA单独存在下载体对GABA介导的电流响应的作用相似。在不存在GABA的情况下，UC2016对基线偏移没有作用。
实施例3.
可以通过3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗来阻碍耐受性发展和戒断障碍。
实验设置：实验是在雌性循环大鼠(cycling rat)中进行的。大鼠具有与人类相似的与排卵有关的类固醇变化。关于类固醇的变化，一些大鼠表现出类固醇有关的耐受性症状的迹象。这些症状与戒断症状之前大脑的兴奋性变化有关。偏头痛发作和癫痫发作等症状会在一段时间的耐受性后出现(Reddy和Rogawski 2009；Slawecki等人2000，WelchKM.2005)。使用居住/入侵(R/I)测试，使用在动情周期的动情间期和动情期阶段的行为分析，对大鼠的症状进行研究(图3)。本实施例中提及的症状是戒断的行为症状。
选择在基线时表现出症状的大鼠用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗。将治疗期间在动情间期和动情期的行为症状表达的频率与治疗前相同的行为表达进行对比。入侵大鼠是与居住大鼠年龄和大小相同的去卵巢动物。
动物：总共使用了42只雌性威斯达(Wistar)大鼠(Taconics公司，小斯肯斯沃(Lille Skensved)，丹麦)。到达时，动物约9周龄，体重185-209g。为了鉴别，在大鼠的尾巴上用永不褪色墨水(PorciMarkTM)进行标记。将这些动物以三只一组(triad)圈养在进行所有实验的动物设施(于默奥大学(
University)，于默奥
瑞典)中。使用反向的光暗循环(12h/12h光/暗；在04:00熄灯)。食物(标准食物)和水可以随意获得。在开始测试之前，每天处理大鼠，持续两周。随机选择九只大鼠作为入侵大鼠并切除卵巢。测试剩余的完整大鼠的动情周期依赖性症状行为。该研究方案已获瑞典于默奥地区伦理委员会(Regional Ethics Committee of
Sweden)批准。所有动物处理和实验均根据瑞典法律进行。
入侵大鼠的卵巢切除术：通过结扎输卵管并在氧气(O2流速为0.32L/min)中的2.3％异氟烷(百特医疗公司(Baxter Medical AB)，希斯塔(Kista)，瑞典)麻醉下切除卵巢来进行入侵大鼠的卵巢切除术。手术缝合技术除了缝合外，还包括使用外科胶(Vetbond组织粘合剂编号1469 3M)。手术后一周，每天给予疼痛缓解(兽用力莫敌(Rimadyl Vet)，0.25mg/100g)。
动情周期阶段的确定：通过阴道涂片的显微镜检查确定大鼠的动情周期阶段(动情前期、动情期、动情后期和动情间期)。每天08:00至10:00之间使用具有50-70μL生理盐水(NaCl 0.9％)的玻璃移液器收集涂片，并用0.2％甲苯胺蓝染色。但是，在R/I测试的当天，在相遇后立即收集测试动物的阴道涂片。另外，在3β-羟基-5α-孕烷-20-酮处理期间，在注射前的早晨直接收集涂片以确认预期的动情周期阶段。动情间期(包括动情后期)的特征是涂片中存在白细胞。在动情间期存在有核的上皮细胞和角质化的上皮细胞二者，但它们在动情后期比晚期动情间期更多。动情期(包括动情前期)的特征是无白细胞的厚涂片，但存在大量有核的上皮细胞(主要存在于动情前期)和角质化的上皮细胞(主要存在于动情期)。在Hubscher等人,2005中提供了进一步的细节。
在动情前期PM期间和动情期期间，发生了四氢孕酮产生增加，并且在动情间期期间该产生被戒断(Ichikawa S等人1974)。在大鼠中，动情期与动情间期之间的时间在20-26小时之间。在本实验中，治疗开始于动情期期间，即戒断症状表达前一天，以及四氢孕酮产生增加期间。
症状研究：研究了在R/I测试期间的症状(如Schneider和Popik，2007年所述的)。R/I测试是在动物的黑暗活动期期间(10:00与14:00之间)在与它们的饲养室类似且相邻的房间中在昏暗的白光下进行的。居住大鼠留在其居住笼中，而其笼友被移走了。在习惯了约15分钟之后，引入入侵者持续八分钟的时间，并且然后用数码摄像机(Sony HDR-CX360E)记录相遇视频，以供以后分析。使用彩色毡笔对入侵大鼠进行标记，以在录像片分析过程中容易识别。在两个基线动情周期的动情间期和动情期进行R/I测试，即总共四次测试，以选择具有症状的个体(图3)。在治疗过程中，使用R/I测试在两个动情间期和一个动情期阶段对症状行为进行研究。
症状和症状的录像片分析：在入侵开始后的五分钟内(总共八分钟)，使用Soldis评分软件3.4版本(wwww.soldis.se/company_news.htm，乌普萨拉，瑞典)对居住大鼠的行为进行量化。操作者对周期阶段不了解，并且未分析每只大鼠的治疗以及入侵大鼠的行为。分析的参数是由于动物的耐受性发展而在兴奋性增加期间看到的典型症状，例如，应激/疼痛症状、烦躁/攻击症状、在入侵测试五分钟内对入侵者的厌恶症状的迹象的频率和正常社会行为的持续时间。当大鼠在两个测试的动情周期的至少一个中显示出在动情间期存在症状行为，则确认症状。症状频率评分的可靠性是通过由两个彼此不知情的独立操作者统计地测试评分结果来分析的。频率显示皮尔逊相关系数为r＝0.90和r＝0.87，并且克隆巴赫系数(Chronbach’s alpha)为0.65和0.93。
3β-羟基-5α-孕烷-20-酮的治疗：选择表现出症状的大鼠用于研究的治疗阶段。治疗从动情期，也就是症状发作的前一天开始，并且治疗包括：每天皮下注射1.5mg/kg 3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，直到第二个动情间期过去。在接下来的两个动情周期中，在R/I模型(如上)中测试大鼠，每次动情间期一次并且动情期一次(图3)。在早上给予每日的注射，并且R/I测试在之后2小时进行。继续治疗直至完成足够的测试。
统计：使用SPSS统计软件22.0.0.0版本进行统计分析。使用重复测量的单因素方差分析(ANOVA)来研究动情周期各阶段内症状行为的平均水平。对受试者内部作用的检验首先是假设的球形检验，并且然后是Greenhouse-Geisser检验(当Mauchly的球形检验很显著时)。低于0.05的P值被认为是统计上显著的，并且当总体ANOVA显示显著性时，将最小显著性差异检验用作即席分析(ad hoc analysis)。
在具有症状的个体中，分析治疗前两个周期的动情期和动情间期阶段，以建立基线行为。然后，将在治疗过程中测试的动情期和动情间期阶段分别与治疗前动情期和动情间期阶段的平均值进行比较。
结果
基线行为：
33只测试大鼠中有十四只(42％)在两个测试的基线周期的至少一个中表现出症状行为迹象。在这个组中(n＝14)，在动情间期的症状频率显著高于动情期。对组合的两个周期的特定阶段平均值的分析揭示，与动情期的症状频率相比，动情间期的症状频率显著更高(65.2±7.2±SEM对比26.0±6.7；F(3,36)＝8.131；p<0.001；图4)。在两个动情期阶段或两个动情间期阶段之间没有发现差异。
33只大鼠中有九只(27％)在两个测试周期中表现出症状。在这一组中，在两个周期中(第1周期p＝0.003，第2周期p＝0.003)，在动情间期的行为比动情期更频繁(F(3,24)＝14.086；p<0.001)。
3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗期间的动情周期和症状行为：
选择具有症状的14只大鼠用于该研究的治疗阶段。在3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗期间，动情周期持续时间或阴道涂片外观没有变化(数据未显示)。将3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗期间在动情间期出现的症状与在基线时在动情间期期间每个个体的耐受性症状的平均值进行比较。当用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗大鼠时，与未经治疗的平均动情间期相比，治疗期间动情间期的症状明显减少(F(2,26)＝7.127；p＝0.003；图5)。在这两个测试周期中观察到在动情间期症状的减少，这是由即席分析证实的(第1周期P＝0.005，第2周期P＝0.003)。在治疗期间的动情期与基线动情期之间未发现症状频率的差异(图5A)。更重要的是，在治疗期间的两个动情间期阶段与治疗期间的动情期或基线动情期之间没有发现症状行为频率的差异。在测试的动情周期各阶段之间，正常的社交互动水平没有差异(图5B)。
为了计算3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗对动情间期症状的相对效果，计算了动情间期症状行为的相对效果。当基线动情间期症状设置为100％，基线动情期症状设置为0％时，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗的效果为-89％并且效果大小以Cohen's d＝1.67计算。
在以下四个测试场合中测试了在两个测试周期中均表现出症状的九只大鼠的组：a)个体基线平均动情间期发作频率，b)动情间期1，c)动情期，和d)动情间期2。与基线动情间期相比，当用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮治疗时，两个动情间期阶段的症状行为均较不频繁(F(4,32)＝7.820；p<0.001，即席：分别p＝0.044和p＝0.005)。与治疗期间的动情期或基线动情期相比，治疗期间的症状水平没有差异，并且动情期阶段之间也没有差异。在测试的动情周期各阶段之间，正常的社交互动水平没有差异(数据未显示)。
结论
结果表明，在雌性大鼠中3β-羟基-5α-孕烷-20-酮的治疗显著降低了动情间期阶段诱导的症状频率，降至非症状性动情期阶段所见的水平，并且未见戒断的迹象。因此，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮是用于减少成年雌性大鼠中的耐受性发展迹象和紧接着的戒断症状的有效治疗。因此，本披露令人惊讶地提供了戒断障碍的可能治疗，因为3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为GABAA类固醇调节剂拮抗剂具有活性并且因此可以阻断GABAA受体调节性类固醇诱导的增强。
实施例4.
可以通过3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)治疗来阻碍耐受性发展和戒断障碍。
分析了通过3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)的化合物对雌性威斯达大鼠中四氢孕酮诱导的翻正反射丧失(LoR)的拮抗作用。
材料和方法
研究设计：使用超声，将四氢孕酮在10％2-羟基-β-环糊精(β-CD)中溶解至2mg/ml。在静脉内注射2mg/kg四氢孕酮之前30和60分钟，皮下注射溶于MCT(10mg/ml)中的3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)。在急性静脉内四氢孕酮诱导的LoR之前30或60分钟，皮下给予不同浓度(1-20mg/kg)的UC2016。为了研究单独的MCT油是否会干扰急性静脉内四氢孕酮诱导的LoR，在注射四氢孕酮之前30或60分钟，皮下给予MCT油。皮下给予的剂量为从1mg/kg至20mg/kg UC2016。
动物：使用来自丹麦Taconics公司的雌性威斯达大鼠(n＝12)。到达时，大鼠重250g。为了鉴别，用永不褪色记号笔在大鼠的尾巴上用数字标记大鼠。将这些动物在每个笼中圈养四只，持续6周，并且然后在每个笼中圈养两只，在于默奥大学的于默奥比较生物学中心(
Centre for Comparative Biology，UCCB)的动物设施中圈养，在那里还进行了所有实验。圈养室温保持在22℃-23℃。以12/12h的光/暗监测开灯和熄灯；开灯在06.00，熄灯在18.00。食物和水可随意获得。该研究方案已获瑞典于默奥地区伦理委员会批准。
处理：为了避免实验过程中的应激，在测试前一周每天对动物进行处理。处理包括在测试期间使用的动作，即抓住、尾巴在水中加热和包裹在操作毯(op-blanket)中。
溶液：使用超声，将四氢孕酮(Umecrine AB，批次L00019654)溶解在10％或30％的2-羟丙基-β-环糊精(HPβ-CD；西格玛公司(Sigma)，H-107)中。MCT油和UC2016溶液(10mg/ml，在MCT油中)由XSpray Microparticles AB公司(斯德哥尔摩)提供。
四氢孕酮诱导的翻正反射丧失(LoR)的测试：在测试过程中，将大鼠称重，将尾巴在水(43℃)中温热三分钟，并且然后将大鼠包裹在操作毯中并保持以进行注射。在30s期间在尾静脉之一中静脉内注射测试溶液(其中四氢孕酮的最佳注射速率为4mg/kg/min，Zhu等人2001)，然后将针头再固定30s。记录实际注射结束的时间点。然后将大鼠放在单独的笼子中，并通过使大鼠以其右侧躺下来测试LoR。具有LoR的大鼠呆在一侧，并且密切注意到翻正的时间。没有LoR的大鼠不能放在一侧，因为翻正反射会立即纠正身体的方向，使大鼠以其爪站立。由两位评估者跟踪不同注射的效果持续约10min，并且然后将大鼠带回其居住笼。LoR是麻醉的早期事件并且该事实已用于测试中。四氢孕酮是一种强麻醉物质，是GABAA受体的激动剂，并且在注射该物质的30秒期间，LoR在测试中被诱导。因此，在测试可能的四氢孕酮拮抗剂时，可以在注射后即在将大鼠置于测试笼中后立即观察到拮抗作用。
结果
MCT油和UC2016对四氢孕酮诱导的翻正反射丧失(LoR)的作用
在注射四氢孕酮前30分钟或60分钟，皮下4ml/kg MCT油对施用的四氢孕酮(2mg/kg静脉内)诱导的LoR没有作用。然后将用于此评估的UC2016在MCT中溶解至10mg/ml。
单独的四氢孕酮2mg/kg会在所有雌性威斯达大鼠中诱导LoR。
在注射四氢孕酮之前60分钟皮下给予的MCT油中的UC2016(高于1mg/kg)抑制了由四氢孕酮诱导LoR(表8)。研究了不同浓度的UC2016和注射之间的不同时间间隔，以表征UC2016对四氢孕酮诱导的LoR的抑制作用(表8)。在注射四氢孕酮之前30分钟的剂量为10mg/kg或更高的UC2016抑制了由四氢孕酮进行的LoR诱导，而5mg/kg的UC2016(四氢孕酮:UC2016的比率；1:2.5)在四氢孕酮前60分钟而非30分钟施用时具有对四氢孕酮诱导LoR的抑制作用(表8)。因此，在四氢孕酮静脉内注射前60分钟皮下施用浓度低于5mg/kg的UC2016。对LoR拮抗作用进行测试的最低UC2016浓度(1mg/kg)在四氢孕酮前60分钟给予时明显地拮抗四氢孕酮诱导LoR。注射之间的较长时间间隔的数据更加不确定(数据未显示)。
表8. 3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)对四氢孕酮诱导的翻正反射丧失(LoR)的拮抗作用
结论
皮下施用的3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)，剂量低至在MCT油中的1mg/kg，抑制了2mg/kg的四氢孕酮诱导的翻正反射丧失(LoR)。总之，结果表明，3β-氟-5α-孕烷-20-酮(UC2016)是抑制四氢孕酮诱导的LoR的有效GAMSA。
实施例5
研究标题：试验II期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，研究了在月经偏头痛患者中反复注射塞普诺龙(Sepranolone)(UC1010)的疗效和安全性
研究的基本原理：偏头痛在女性中的常见度是男性中的三倍，并且50％的女性报告在长期暴露于内源性四氢孕酮后的戒断期经由四氢孕酮对GABAA受体的作用，偏头痛发作与月经期之间的关联。因此，月经偏头痛被认为是一种戒断障碍(MacGregor，Hackshaw，2014)。塞普诺龙(UC1010)是内源性孕酮代谢物异四氢孕酮(3β-羟基-5α-孕烷-20-酮)，并且是GABAA受体调节性类固醇拮抗剂(GAMSA)。因此，在动物研究中，塞普诺龙(UC1010)会特异性抑制正向GABAA受体调节性类固醇的作用并且从而抑制耐受性发展和戒断症状。国际头痛协会将月经偏头痛(MM)的概念分为月经相关的偏头痛和单纯的月经偏头痛。为了本研究的目的，人群为在3个月经周期中的至少2个中具有偏头痛发作的女性，偏头痛发作开始于月经第-2天到第+3天之间，定义完整月经的第一天为第1天(MacGregor 1996,2006)。女人还可能在月经期外具有不只是偶尔的偏头痛发作。基于本研究概要的定义，MM的患病率应略高于8％。预期剂量的UC1010在临床药理学研究和经前焦虑症(PMDD)的Ph2a研究中已证明是安全的。在这项研究中，研究人员和患者都将以真正的双盲方式被蒙面进行积极或安慰剂治疗。
目标，终点和评估：
主要目标：减少月经偏头痛的功效，主要终点：在连续三个月经周期中，UC1010与安慰剂之间在第-2天至第+7天之间的偏头痛天数从基线的变化中的差异。评估：该研究中的主要变量将通过每日患者电子日记收集。对于每次偏头痛发作发生时，日记应收集以下信息：偏头痛症状发作的日期和时间、峰严重程度(轻度、中度或重度)、发作持续时间(至最近的一天)、相关症状(恶心、呕吐、畏光、声音恐惧症)、先兆(如果存在)、救护症状性偏头痛药物(名称、剂量、服用时间)。日记还应包括关于其他头痛的问题。
次要目标：研究UC1010的治疗疗效，如通过所需的对症治疗的量所评估的。研究与严重强度天数相比，UC1010与安慰剂之间在中度天数变化中的差异。研究UC1010对月经偏头痛的应答率。研究UC1010对月经偏头痛疼痛强度的作用。评估患者满意度。
研究方法：
·这项研究是一项介入性、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照、剂量探索的研究，设计为证明概念验证(PoC)，即UM1010可以妨碍月经偏头痛的频率和严重性。
·经由集中式盲法随机系统，将75名月经偏头痛确诊的患者(根据功效计算)随机分配给三个治疗组之一，分别为10mg或16mg UM1010或安慰剂，比率为1:1:1。
·目标人群是18-45岁之间的女性，她们患有经期偏头痛，如通过在直接月经前期和月经期期间的戒断期中发生反复偏头痛发作所定义的。
·该研究将从3个月经周期的基线期开始，并对个体女性的诊断进行临床确认。不允许患者接受任何其他偏头痛的预防性治疗，但允许患者服用救护药物。根据需要，救护药物将成为患者对症治疗的护理标准。
·研究治疗是每两天(48小时)进行自我施用皮下注射，第一次注射在下一次月经预期发作前14天开始，并在完整月经当天结束。
用UC1010进行研究治疗的开始日是在估计的耐受性发展并且产生四氢孕酮开始时。通过日历法定义该治疗开始日，并估计为黄体期的第一天。为了确保该周期是排卵周期，将在第-7天的访视时测量血浆孕酮水平，届时还将抽取用于测量血浆异四氢孕酮的血样。
主要纳入标准，女性必须：
获得参加研究的知情同意书，年龄≥18岁且≤45岁，具有规律的月经周期，使用双重屏障避孕，非激素IUD，禁欲，或对受试者或伴侣进行了手术绝育，具有根据ICHD-3(2013)定义的至少12个月内的月经偏头痛，随机化，在基线的三个月经周期中的两个中记录有月经偏头痛，每月具有最多十(10)个偏头痛或其他头痛日。
主要排除标准，该女性不得：
在首次研究访视之前，参加5个研究药物半衰期以内的临床研究，具有任何神经系统疾病、癌症、慢性感染、变态反应或可能干扰研究评估的病症的证据和/或病史，BMI>35kg/m2。在三个周期的基线期内，与电子日记报告的合规性少于80％。
该女性不得：患有任何其他医学上显著且不稳定的疾病，正在或计划怀孕或哺乳，在研究访视之前3个月内接受任何类固醇激素治疗(包括激素IUD或其他局部激素治疗)。对于可注射的激素类避孕药，需要进行6个月的冲洗；根据DSM
标准被诊断出患有精神障碍(包括药物滥用或依赖)。该女性不得服用以下伴随药物(清单不全面)，不得接受针对偏头痛的预防性治疗，例如β-阻断剂、抗癫痫药、免疫疗法CGRP拮抗剂、预防性用途的曲普坦(允许曲坦类用于症状性用途)、用于PMS症状的非处方药或处方药(包括但不限于生物同质性激素、圣约翰草(St John’s wort)、月见草油(Evening primrose oil)、Agnus castor)。
样本量计算：对来自MacGregor(2004)的偏头痛数据进行分析，以估计研究中需要的女性人数。主要终点是在第-2天至第+7天(9天)的窗口内，每个周期从基线到治疗的平均偏头痛天数的变化。观察到的相对于基线的变化的标准偏差，即(3个治疗后周期的平均值-三个基线周期的平均值)-差为1.08天。假设效应量为0.63(积极组中每个周期的偏头痛天数比安慰剂组少0.68天(在MacGregor(2004)中观察到的每个基线周期的平均偏头痛天数为1.7天)，常见标准偏差为1.08)，每个治疗组(总共72位患者)需要对24位患者进行疗效评估，从而使用单侧t检验以5％显著性水平(I型错误率5％)达到80％的统计功效，以检验主要假设(无效假设：合并的积极组和安慰剂组之间没有差异，对比替代假设：合并的积极组比对照组减少了偏头痛天数)。假设退出率为20％，招募总样本量为30人/组到三个治疗组中(两个活性剂量组和安慰剂的比率为1:1:1)，预计得到24名患者/组可评估功效。
本发明诸位发明人预期，该研究将显示与安慰剂治疗相比，当在耐受性发展的开始时间点(在月经偏头痛的情况下，其是在月经出血开始前约14天)开始治疗时，使用积极治疗，在月经之前的四氢孕酮戒断期期间的偏头痛天数将更少。可以预期，与安慰剂相比，进行积极治疗，所需的补充对症治疗量要更少，并且进行积极治疗的月经偏头痛疼痛强度要低于安慰剂。可以预期，与安慰剂组相比，进行积极治疗的组中经历中度和重度偏头痛的患者数会更少。还预期，与安慰剂相比，当进行积极治疗时患者的满意度提高。
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发明条目
1.一种GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其用于治疗物质戒断障碍。
2.用于根据条目1所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍与正向GABAA受体调节性类固醇的戒断相关和/或归因于其和/或由其引起。
3.用于根据条目1或2所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述正向GABAA受体调节性类固醇选自由以下组成的组：四氢孕酮、雄甾烷二醇、脱氧皮质酮及其任何组合；例如，选自由以下组成的组：四氢孕酮、脱氧皮质酮及其任何组合。
4.用于根据条目3所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述脱氧皮质酮可以是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。
5.用于根据条目1-4中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗是预防性治疗。
6.用于根据条目1-5中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的头痛。
7.用于根据条目6所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛。
8.用于根据条目6-7中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛。
9.用于根据条目6-8中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的头痛。
10.用于根据条目1-5中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是归因于物质戒断的偏头痛。
11.用于根据条目10所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
12.用于根据条目10-11中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
13.用于根据条目11-12中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
14.用于根据条目1-5中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
15.用于根据条目14所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
16.用于根据条目14-15中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
17.用于根据条目14-16中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
18.用于根据条目1-5中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
19.用于根据条目18所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
20.用于根据条目18-19中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
21.用于根据条目18-20中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
22.用于根据条目1-5中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
23.用于根据条目22所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
24.用于根据条目22-23中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
25.用于根据条目22-24中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
26.用于根据条目1-5中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
27.用于根据条目26所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
28.用于根据条目26-27中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
29.用于根据条目26-28中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
30.用于根据条目1-29中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
31.用于根据条目1-29中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
32.用于根据条目1-31中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其以与一种或多种选自以下的化合物的组合提供：对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸、萘普生钠、双氯芬酸钾、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲普坦和佐米曲普坦、二氢麦角胺、非阿片类对乙酰氨基酚、咖啡因、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、美托洛尔、普萘洛尔、肉毒杆菌毒素A、阿米替林、文拉法辛、氟西汀、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、厄瑞努单抗和瑞玛奈珠单抗-vfrm。
33.用于根据条目1-32中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗发生在所述物质戒断障碍表现之前。
34.用于根据条目1-33中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗不迟于对该物质的耐受性发展的开始时间点开始。
35.用于根据条目1-34中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在对该物质的耐受性发展之前开始。
36.用于根据条目1-35中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在患者，例如未经用GABAA受体调节性类固醇拮抗剂进行治疗的患者中在所述戒断障碍表现，例如预期表现之前的时间点开始。
37.用于根据条目1-36中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前至少约1天开始。
38.用于根据条目1-37中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍表现，例如预期表现之前至少约2至约3天的时间点开始。
39.用于根据条目1-38中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在所述物质戒断障碍表现，例如预期表现之前从约2至约21天，例如从约2至约20天，例如约2至约19天，例如约2至约18天，例如约2至约17天，例如约2至约16天，例如约2至约15天，例如约2至约14天，例如约2至约13天，例如约2至约12天，例如约2至约11天，例如约2至约10天，例如约2至约9天，例如约2至约8天，例如约2至约7天，例如约2至约6天，例如约2至约5天，例如约2至约4天，例如约2至约3天的时间点开始。
40.用于根据条目1-38中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述时间点是至少约1周，例如至少约2周，例如至少约3周，例如至少约4周，例如至少约5周，例如至少约6周，例如至少约7周，例如至少约8周。
41.用于根据条目1-38中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述时间点是至少约1个月，例如至少约2个月，例如至少约3个月，例如至少约4个月。
42.用于根据条目34-41中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述时间点包括+/-25％的时间范围，例如+/-20％的时间范围，例如+/-15％的时间范围，例如+/-10％的时间范围。
43.用于根据条目1-39和42中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约10至约16天，例如从约10至约14天，例如从约11至约13天，例如从约12天的时间点开始。
44.用于根据条目43所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
45.用于根据条目43或44所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是月经周期相关的物质戒断障碍。
46.用于根据条目1-38、40和42中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约3周+/-1周的时间点开始。
47.用于根据条目46所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
48.用于根据条目46或47所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是产后相关的物质戒断障碍。
49.用于根据条目1-37和42中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约3天，例如约1、2或3天的时间点开始。
50.用于根据条目49所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
51.用于根据条目49或50所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是应激相关的物质戒断障碍。
52.用于根据条目1-38、41和42中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约6个月，例如约6、5、4、3、2或1个月的时间点开始。
53.用于根据条目52所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
54.用于根据条目52或53所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是季节相关的物质戒断障碍。
55.用于根据前述条目中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以药物组合物的形式提供。
56.用于根据前述条目中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂连同药学上可接受的赋形剂、辅助剂或载体一起提供以形成药物组合物。
57.一种治疗、预防和/或减轻物质戒断障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用药学上有效量的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂。
58.根据条目57所述的方法，其中所述物质戒断障碍与正向GABAA受体调节性类固醇的戒断相关和/或归因于其和/或由其引起。
59.根据条目57或58所述的方法，其中所述正向GABAA受体调节性类固醇选自由以下组成的组：四氢孕酮、雄甾烷二醇和脱氧皮质酮，选自由以下组成的组：四氢孕酮、雄甾烷二醇、脱氧皮质酮及其任何组合；例如，选自由以下组成的组：四氢孕酮、脱氧皮质酮及其任何组合。
60.根据条目59所述的方法，其中所述脱氧皮质酮是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。
61.根据条目57-60中任一项所述的方法，其中所述方法是预防物质戒断障碍的方法。
62.根据条目57-61中任一项所述的方法，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的头痛。
63.根据条目62所述的方法，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛。
64.根据条目62-63中任一项所述的方法，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛。
65.根据条目62-64中任一项所述的方法，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的头痛。
66.根据条目57-61中任一项所述的方法，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
67.根据条目66所述的方法，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
68.根据条目66-67中任一项所述的方法，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
69.根据条目66-68中任一项所述的方法，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
70.根据条目57-61中任一项所述的方法，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
71.根据条目70所述的方法，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
72.根据条目70-71中任一项所述的方法，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
73.根据条目70-72中任一项所述的方法，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍。
74.根据条目57-64中任一项所述的方法，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
75.根据条目74所述的方法，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
76.根据条目74-75中任一项所述的方法，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
77.根据条目74-76中任一项所述的方法，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍。
78.根据条目57-61中任一项所述的方法，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
79.根据条目78所述的方法，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
80.根据条目78-79中任一项所述的方法，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
81.根据条目78-80中任一项所述的方法，其中所述障碍是与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍。
82.根据条目57-61中任一项所述的方法，其中所述障碍是与物质戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
83.根据条目82所述的方法，其中所述障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
84.根据条目82-83中任一项所述的方法，其中所述障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
85.根据条目82-84中任一项所述的方法，其中所述障碍是与脱氧皮质酮戒断，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其的抑郁症。
86.根据条目57-85中任一项所述的方法，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
87.根据条目57-85中任一项所述的方法，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
88.根据条目57-87中任一项所述的方法，所述化合物以与一种或多种选自以下的化合物的组合提供：对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸、萘普生钠、双氯芬酸钾、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲普坦和佐米曲普坦、二氢麦角胺、非阿片类对乙酰氨基酚、咖啡因、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、美托洛尔、普萘洛尔、肉毒杆菌毒素A、阿米替林、文拉法辛、氟西汀、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、厄瑞努单抗和瑞玛奈珠单抗-vfrm。
89.根据条目57至88中任一项所述的方法，其中其中所述治疗发生在所述物质戒断障碍表现之前。
90.根据条目57至89中任一项所述的方法，其中该治疗不迟于对该物质的耐受性发展的开始时间点开始。
91.根据条目57至90中任一项所述的方法，其中所述治疗在对该物质的耐受性发展之前开始。
92.根据条目57至91中任一项所述的方法，其中所述治疗在未经用GABAA受体调节性类固醇拮抗剂进行治疗的患者中在所述戒断障碍表现，例如预期表现之前的时间点开始。
93.根据条目57至92中任一项所述的方法，其中所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前至少约1天开始。
94.根据条目57至93中任一项所述的方法，其中所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前至少约2至约3天的时间点开始。
95.根据条目57至94中任一项所述的方法，其中所述治疗在所述物质戒断障碍表现，例如预期表现之前从约2至约21天，例如从约2至约20天，例如从约2至约19天，例如从约2至约18天，例如从约2至约17天，例如从约2至约16天，例如从约2至约15天，例如从约2至约14天，例如从约2至约13天，例如从约2至约12天，例如从约2至约11天，例如从约2至约10天，例如从约2至约9天，例如从约2至约8天，例如从约2至约7天，例如从约2至约6天，例如从约2至约5天，例如从约2至约4天，例如从约2至约3天的时间点开始。
96.根据条目57至94中任一项所述的方法，其中所述时间点是至少约1周，例如至少约2周，例如至少约3周，例如至少约4周，例如至少约5周，例如至少约6周，例如至少约7周，例如至少约8周。
97.根据条目57至95中任一项所述的方法，其中所述时间点是至少约1个月，例如至少约2个月，例如至少约3个月，例如至少约4个月。
98.根据条目93-97中任一项所述的方法，其中所述时间点包括+/-25％的时间范围，例如+/-20％的时间范围，例如+/-15％的时间范围，例如+/-10％的时间范围。
99.根据条目57-95和98中任一项所述的方法，其中所述治疗在该物质戒断障碍预期表现之前从约10至约16天，例如从约10至约14天，例如从约11至约13天，例如约12天的时间点开始。
100.根据条目99所述的方法，其中，所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
101.根据条目99或100所述的方法，其中所述物质戒断障碍是月经周期相关的物质戒断障碍。
102.根据条目57-97和100中任一项所述的方法，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前约3周+/-1周的时间点开始。
103.根据条目102所述的方法，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
104.根据条目102或103所述的方法，其中所述物质戒断障碍是产后相关的物质戒断障碍。
105.根据条目57-93和100中任一项所述的方法，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约3天，例如约1、2或3天的时间点开始。
106.根据条目105所述的方法，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
107.根据条目105或106所述的方法，其中所述物质戒断障碍是应激相关的物质戒断障碍。
108.根据条目57-94、97和100中任一项所述的方法，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约6个月，例如约6、5、4、3、2或1个月的时间点开始。
109.根据条目108所述的方法，其中所述物质戒断障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
110.根据条目108和109所述的方法，其中所述物质戒断障碍是季节相关的物质戒断障碍。
111.根据条目57-110中任一项所述的方法，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以药物组合物的形式提供。
112.根据条目57-111中任一项所述的方法，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂连同药学上可接受的赋形剂、辅助剂或载体一起提供以形成药物组合物。
113.GABAA受体调节性类固醇拮抗剂在制造用于治疗物质戒断障碍，例如用于预防性治疗物质戒断障碍的药物中的用途。
114.根据条目113所述的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂在制造药物中的用途，其中所述物质戒断障碍与正向GABAA受体调节性类固醇的戒断相关和/或由其引起。
115.根据条目113或114所述的用途，其中所述正向GABAA受体调节性类固醇选自由以下组成的组：四氢孕酮、雄甾烷二醇、脱氧皮质酮及其任何组合；例如，选自由以下组成的组：四氢孕酮、脱氧皮质酮及其任何组合。
116.根据条目115所述的用途，其中所述脱氧皮质酮是四氢脱氧皮质酮(THDOC)。
117.根据条目113-116中任一项所述的用途，其中所述障碍选自由以下组成的组：与物质戒断相关和/或由其引起的头痛、与物质戒断相关和/或由其引起的偏头痛、与物质戒断相关和/或由起引起的癫痫发作、与物质戒断相关和/或由其引起的焦虑、与物质戒断相关和/或由其引起的恐慌、与物质戒断相关和/或由其引起的抑郁、及其任何组合。
118.根据条目113-117中任一项所述的用途，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐，和/或3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
119.根据条目113-118中任一项所述的用途，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂以与一种或多种选自以下的化合物的组合提供：对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸、萘普生钠、双氯芬酸钾、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲普坦和佐米曲普坦、二氢麦角胺、非阿片类对乙酰氨基酚、咖啡因、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、美托洛尔、普萘洛尔、肉毒杆菌毒素A、阿米替林、文拉法辛、氟西汀、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、厄瑞努单抗和瑞玛奈珠单抗-vfrm。
120.根据条目113-118中任一项所述的用途，其中所述治疗在所述物质戒断障碍表现，例如预期表现之前发生。
121.根据条目113-120中任一项所述的用途，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂连同药学上可接受的载体、赋形剂和/或载体一起提供，即以药物组合物的形式提供。
122.一种药物组合物，其包含用于根据条目1至56中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
123.用于根据条目122所述使用的药物组合物，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
124.用于根据条目122所述使用的药物组合物，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
Claims (27)
1.一种GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其用于治疗物质戒断障碍。
2.用于根据权利要求1所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍与正向GABAA受体调节性类固醇的戒断相关和/或由其引起，例如选自由以下组成的组的正向GABAA受体调节性类固醇：四氢孕酮、雄甾烷二醇和脱氧皮质酮。
3.用于根据权利要求1或2所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗是预防性治疗。
4.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍选自由以下组成的组：与物质戒断相关和/或归因于其的头痛、与物质戒断相关和/或归因于其的偏头痛、与物质戒断相关和/或归因于其的癫痫发作障碍、与物质戒断相关和/或归因于其的焦虑障碍、以及与物质戒断相关和/或归因于其的恐慌障碍；例如选自由以下组成的组：与物质戒断相关和/或归因于其的头痛、以及与物质戒断相关和/或归因于其的偏头痛。
5.用于根据权利要求1至4中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其。
6.用于根据权利要求1至5中任一项权利要求所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其。
7.用于根据权利要求1至6中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述障碍与脱氧皮质酮，例如四氢脱氧皮质酮(THDOC)戒断相关和/或归因于其。
8.用于根据权利要求1至7中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
9.用于根据权利要求1至7中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
10.用于根据权利要求1至9中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其以与一种或多种选自以下的化合物的组合提供：对乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸、萘普生钠、双氯芬酸钾、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲普坦和佐米曲普坦、二氢麦角胺、非阿片类对乙酰氨基酚、咖啡因、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、美托洛尔、普萘洛尔、肉毒杆菌毒素A、阿米替林、文拉法辛、氟西汀、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、卡马西平、厄瑞努单抗和瑞玛奈珠单抗-vfrm。
11.用于根据权利要求1至10中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗不迟于对该物质的耐受性发展的开始时间点开始，或者在对该物质的耐受性发展之前开始。
12.用于根据权利要求1至11中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在未经用GABAA受体调节性类固醇拮抗剂进行治疗的患者中在所述戒断障碍的症状预期表现之前的时间点开始。
13.用于根据权利要求1至12中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状的症状表现，例如预期表现之前的至少约1天，例如从至少约2至约3天的时间点开始。
14.用于根据权利要求1至13中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约2至约21天，例如从约2至约20天，例如从约2至约19天，例如从约2至约18天，例如从约2天至约17天，例如从约2至约16天，例如从约2至约15天，例如从约2至约14天，例如从约2至约13天，例如从约2至约12天，例如从约2至约11天，例如从约2至约10天，例如从约2至约9天，例如从约2至约8天，例如从约2至约7天，例如从约2至约6天，例如从约2至约5天，例如从约2至约4天，例如从约2至约3天的时间点开始。
15.用于根据权利要求1至13中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状表现，例如症状预期表现之前从约10至约16天，例如从约10至约14天，例如从约11至约13天，例如约12天的时间点开始。
16.用于根据权利要求1至13中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述治疗在该物质戒断障碍的症状预期表现之前从约1至约6个月，例如约6、5、4、3、2或1个月的时间点开始。
17.用于根据权利要求1至15中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌。
18.用于根据权利要求17所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
19.用于根据权利要求17至18中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是月经周期相关的物质戒断障碍。
20.用于根据权利要求1至15和17至19中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍的预期表现与月经出血的开始同时发生。
21.用于根据权利要求1至14中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与四氢孕酮和/或THDOC戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
22.用于根据权利要求21所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是应激相关的物质戒断障碍。
23.用于根据权利要求1至13和16中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛、偏头痛、癫痫发作、抑郁、焦虑和/或恐慌，例如与雄甾烷二醇戒断相关和/或归因于其的头痛和/或偏头痛。
24.用于根据权利要求23所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，其中所述物质戒断障碍是季节相关的物质戒断障碍。
25.一种药物组合物，其包含用于根据权利要求1至24中任一项所述使用的GABAA受体调节性类固醇拮抗剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
26.用于根据权利要求25所述使用的药物组合物，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-羟基-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
27.用于根据权利要求25所述使用的药物组合物，其中所述GABAA受体调节性类固醇拮抗剂是3β-氟-5α-孕烷-20-酮或其药学上可接受的盐。
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