JP2021519799A - 物質離脱障害を治療するためのｇａｂａ−ａアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本開示は、物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡＡ受容体調節ステロイドアンタゴニスト、ならびに前記障害の治療方法および前記障害の治療に使用するための医薬組成物を提供する。【選択図】図５

Description

本開示は、物質離脱障害の治療および／または予防における使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト、物質離脱障害の治療および／または予防のための医薬の製造のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストの使用、当該障害の治療方法、ならびに当該障害の治療に使用するための医薬組成物を提供する。

物質離脱障害は、一般的、発作性、および／または慢性である可能性がある。多くの点でそれらは明らかに異なる疾患であるが、病態生理学的重複、および臨床症状、特に視覚およびその他の感覚障害、痛み、うつ病、頭痛、意識の変化、発作、およびめまいに関して重複がある。

バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アルコールなどの正のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターへの脳の継続的な曝露は、耐性の発症を引き起こす（Ｗｏｌｆ＆Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ １９９１；Ｂａｒｎｅｓ １９９６）。正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイド（３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドなど）のような内因性化合物への脳の長い上昇した曝露は、ベンゾジアゼピンおよびバルビツール酸と同様の効果があり、ＧＡＢＡ_Ａ受容体システムの耐性と機能不全を引き起こす可能性がある（Ｔｕｒｋｍｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）。以下のテーマはこれまでの研究の主な主題であった。３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドの高用量の長期分泌後のＧＡＢＡ機能のダウンレギュレーションおよび減少、女性のベンゾジアゼピンと３アルファ−ヒドロキシ−５ベータステロイド感受性の低下、および、男性と女性の両方での依存性誘導（Ｔｕｒｋｍｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）。

３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドのようなＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドへの継続的な上昇した曝露は、曝露が終了したときに離脱効果をもたらす。この現象は、例えば月経中に、卵巣の黄体による３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドの産生が中断されたときに自然に生じる（Ｌａｉｄｌａｗ １９５６、ＭａｃＧｒｅｇｏｒ ２００９）。この離脱現象は、出産後（分娩後）の胎盤による３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドの産生が中断された場合にも生じる（Ｏ’Ｋｅａｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１１）。同じ現象は、ストレスの期間が終了したとき、例えば週末に仕事関連のストレスが中断されたときに観察された。ストレスに対する反応として、副腎は３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドを生成した（Ｄｒｏｏｇｌｅｅｖｅｒ Ｆｏｒｔｕｙｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。この生産が中断されると、離脱症状が生じる可能性がある。ベンゾジアゼピンの長期使用の中断に関連して、発作のリスクが高まると考えられている。同様のリスクの増加は、てんかんの女性でも、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドの内因性産生が突然中断したときに認められる（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ １９７６）。頭痛／片頭痛とベンゾジアゼピンまたは内因性３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドの突然の離脱の間に同様の関係が存在する。特定の診断基準と分類は、国際頭痛学会の「国際頭痛障害の分類」に記載されている。物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するＩＨＳ ＩＣＨＤ−３群８．３頭痛ならびにステロイド離脱に関連するおよび／またはそれに起因する８．３．３頭痛（ＩＨＳ ２０１８）。

片頭痛の発症は三叉神経血管系（ＴＧＶＳ）の活性化に依存することが一般的に認識されている。三叉神経血管系の刺激は、片頭痛エピソード中の疼痛プロセスの原因である。三叉神経血管痛は、ＧＡＢＡ作動性メカニズムを介して調節することができる（Ｓｔｏｒｅｒ ｅｔ ａｌ ２００１）。さらに、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節を促進するベンゾジアゼピン作動薬であるミダゾラムは、疼痛を引き起こす三叉神経血管入力ニューロンによって活性化される三叉神経ニューロンを用量依存的に阻害することができる（Ａｎｄｒｅｏｕ ｅｔ ａｌ ２０１０）。さらに、ベンゾジアゼピンアンタゴニストフルマゼニルは、ミダゾラムの疼痛緩和効果を用量依存的に阻害する（Ｓｔｏｒｅｒ ｅｔ ａｌ ２００４）。しかしながら、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節化合物の問題は、それらが耐性の発症を誘発し、したがって治療効果が非常に急速に消えてしまうことである。さらに悪いのは、治療が急速に中止された場合、離脱効果が現れ、興奮性と離脱症状が高まることである。

アロプレグナノロン、ニューロステロイド、プロゲステロン代謝産物などのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドは、アロステリック結合部位を介するＧＡＢＡ_Ａ受容体の正のモジュレーターでもある（Ｃｕｔｒｅｒ ｅｔ ａｌ １９９５；Ｄｒｏｗｅｒ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ １９８８）。アロプレグナノロンはまた、他の正のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターと同様に耐性を誘発し、離脱すると離脱効果をもたらす（Ｂｉｒｚｎｉｅｃｅ ｅｔ ａｌ ２００６）。第２部または月経周期の間、アロプレグナノロンの濃度は、血清および脳の両方で上昇する。同様に、アロプレグナノロンと他のＧＡＢＡ_Ａ調節ステロイドのレベルはストレスの期間中に増加する。耐性が発症し、ステロイドが撤回されると、頭痛の反発、片頭痛および発作が生じる可能性がある（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１２）。てんかんの女性の研究から、アロプレグナノロンの濃度は、黄体初期の発作頻度を減少させるのに十分高いが、発作頻度は月経中の離脱期に増加することが記載されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ １９７６）。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドへの継続的な上昇した曝露は、多くの個体で耐性の発症とＧＡＢＡ_Ａ受容体システムの機能不全を引き起こす（Ｔｕｒｋｍｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１１）。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、受容体の任意の種類の正のモジュレーターに対する耐性の発症に非常に敏感である。耐性は、ベンゾジアゼピンおよびバルビツール酸塩に対する既知の現象である（Ｂａｒｎｅｓ １９９６）。３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−ステロイドアロプレグナノロンは、連続曝露の６０〜９０分後にすでに耐性を誘発する可能性がある（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ ２００４；Ｂｉｒｚｎｉｅｃｅ ｅｔ ａｌ ２００６）。

アロプレグナノロンは強力な麻酔薬であり、塩化物フラックスへのＧＡＢＡの影響を高めることにより、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を介して作用する。バルビツール酸エステルおよびベンゾジアゼピンなどのＧＡＢＡ_Ａ受容体を介して作用する他の麻酔薬と同様に、アロプレグナノロンは、長期間曝露すると耐性を誘導する（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ ２００４、Ｔｕｒｋｍｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１１）。耐性の発症を阻害する１つの方法は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの効果を拮抗し、よって、アロプレグナノロンなどのＣＮＳ動作および離脱の誘導を妨げることである（Ｂｒｕｓｔ ２００４）。提案された化合物がこのような拮抗作用があるかどうかを調査する１つの方法は、インビボでの効果を簡単に発見できるため、麻酔モデルを使用することである。立ち直り反射の喪失（ＬｏＲ）とＥＥＧに対するサイレント第２変化は、そのような２つのモデルである（Ｖａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ ２００８；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ ２００４）。正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節効果が阻害されると、耐性の発症が阻害され、その結果、離脱効果が阻害される。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアルファ４、ベータ、デルタサブユニットのアップレギュレーションは、脳のアップレギュレーションが３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンへの耐性の発症時に起こるため、特に興味深いものである（Ｂｉｒｚｎｉｅｃｅ ｅｔ ａｌ ２００６）。この特定の受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタは、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−プレグナン／Δ４−プレグネン−２０−オン／オールステロイドに対して過敏であり、離脱現象に関与していると考えられている（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ １９９８）。

離脱障害における行動症状の重症度は、慢性心理社会的ストレスによって、この慢性ストレスの持続期間に応じて悪化する。１週間の慢性的なストレス期間は、人が週末などにリラックスしたときに離脱効果を引き起こすのに十分である（Ａｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ ２０１７）。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の継続的な刺激が中断されると、ある期間の離脱が生じる。３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイドの継続的な高生産が生じる人生のいくつかの期間がある。各月経周期中に、アロプレグナノロンが黄体から生産されなくなる月経前にアロプレグナノロンの離脱が生じる。したがって、月経の最初の数日は、興奮性ＣＮＳ機能の過剰活動に対してより敏感である。片頭痛のある特定の女性では、片頭痛発作の頻度が増加し、月経中の方が長くて重症であり、従来の片頭痛治療に対してより難治性のようである（Ｖｅｔｖｉｋ ｅｔ ａｌ ２０１５；ＭａｃＧｒｅｇｏｒ ２００９）。片頭痛発作に加えて、てんかんを持つ女性の発作の頻度と強度も月経期間中に増加する（Ｌａｉｄｌａｗ １９５６；Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ １９７６）。アロプレグナノロンの離脱現象は、動物モデルでも生じることが示されている（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ ２００９；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１２）。離脱現象の前提条件は、先行する耐性が発症したことである。ＧＡＢＡ_Ａ受容体刺激が生じない場合、耐性は発症せず、離脱は生じない。

正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドは、プレグナノロンとして知られている性ホルモンおよびストレスホルモンのプレグナノロン、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、コルチゾン、およびコルチゾールの代謝物、ならびにアンドロスタンとして知られているテストステロン、アンドロスタンジオン、デヒドロエピアンドロステロンの代謝物である。正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドはすべて、哺乳類の神経信号システムにおけるそれらの役割を少なくとも部分的に解明して、さまざまな研究の主題となっている。過度に、それらは中枢神経系の症状と障害を誘発する有害なステロイドである。有害なステロイドはすべて、３アルファ−ヒドロキシ基、デルタ−４−プレグネンまたは５アルファまたは５ベータプレグナンステロイド骨格、および１７、２０、または２１位にケトン基またはヒドロキシ基を含む点で構造的に類似している。

アロプレグナノロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、アンドロスタンジオールなどの、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−プレグナン／Δ４−プレグネン−２０−オン／オールステロイドまたは３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−アンドロスタン／Δ４−アンドロステン−１７−オン／オールステロイドは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の重要な特定のエンハンサーであり、よって正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドであることが示されている。それらは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に結合し、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の開口の期間を延長させるという点でＧＡＢＡの効果を高めることによって作用する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、脳のさまざまな領域にあるいくつかのサブタイプであり、さまざまなＣＮＳ障害および症状に関連している。一部のＧＡＢＡ_Ａ受容体は、シナプス（シナプス内）に局在しているが、他の受容体はシナプスの外側（シナプス外）にある。ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドは、生理的濃度でシナプス外ＧＡＢＡ_Ａ受容体自体を開くことができる（緊張抑制）が、シナプス内受容体を開くことはできない（相性抑制）。これらの２つのタイプの効果は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の異なるメカニズムに依存しており、その効果は受容体のサブユニット組成にも依存する。受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタは、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−プレグナン−２０−オン／オールと３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−アンドロスタン−１７−オン／オールの増強剤と相性の両方の効果を持つシナプス外サブタイプである。両方の結合部位に作用する、またはメカニズムの１つのみを阻害する特定のＧＡＢＡ_Ａ調節ステロイドアンタゴニストは知られていない。３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−プレグナン−２０−オン／オールまたは３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−アンドロスタン−１７−オン／オールの効果は、ベンゾジアゼピンとバルビツール酸の両方の効果に似ている。つまり、これらはすべて正のＧＡＢＡ_Ａ受容体のモジュレーターである。しかしながら、前記ステロイド化合物は、ＧＡＢＡ、バルビツール酸塩およびベンゾジアゼピンの結合部位とは別のＧＡＢＡ_Ａ受容体上の結合部位を有する。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体上の内因的に生成された３アルファ−ヒドロキシ−５アルファステロイドまたは３アルファ−ヒドロキシ−５ベータステロイドの作用によって引き起こされる障害は、特徴付けられ、理解されている。３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドは、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータステロイドの離脱時に長時間の曝露と離脱症状が生じた後、それ自体と他の類似物質に対する耐性を誘発する。

ＰｒｉｎｃｅおよびＳｉｍｍｏｎｓ（１９９３）は、全雄ラット脳の膜画分に依存するモデルを使用した。全脳ホモジネートのこのサブフラクションでは、著者らは、ベンゾジアゼピン、^３Ｈ−フルニトラゼパムの結合を、ステロイド効果とＧＡＢＡ_Ａ受容体構造の変化のモデルとして使用した。このテストは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアロステリック調節の指標として提案されている。ただし、これは、サブユニットの構成、あるいはイントラまたはエクストラシナプス効果、あるいは異なるＧＡＢＡ_Ａ調節ステロイドに応じて、特異性を考慮しない一般的な分析方法である。ただし、ＧＡＢＡ刺激中のフルニトラゼパム（ＦＮＺ）結合の変化と塩化物フローの変化との関係は不確実であり、ＦＮＺ結合の変化は、ＧＡＢＡ受容体を通る塩化物フローの変化の証拠とみなすことはできず、ＧＡＢＡ_Ａ受容体機能の変化の証拠としてもみなすことはできない。ＦＮＺ結合の変化とニューロンの興奮性の間の関係の存在はさらに明確ではなく、そのような結論はＦＮＺ結合のみの結果から導き出すことはできない。ＦＮＺ結合特性の変化または結合特性のそのような変化の欠如は、神経活動またはＧＡＢＡ_Ａを介した塩化物の流れの変化または変化の欠如を意味しない。ＧＡＢＡ_Ａ受容体には、複数の方法で組み合わせることができるいくつかのサブユニットが含まれている。興味深いことに、特定の組み合わせでは、ステロイドおよびその他のリガンドの認識部位が異なる（Ｗｉｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．１９９２、Ｏｌｓｅｎ ２０１８）。

ＵＳ５，２３２，９１７およびＵＳ５，９３９，５４５は、多数の３アルファ−ヒドロキシステロイドを開示している。これらの開示は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアゴニストによる調節に関する。言い換えると、この開示は、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイドのベンゾジアゼピン様効果に焦点を当てている。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の正のモジュレーターであるすべてのステロイドには、３アルファ−ヒドロキシ構造の共通の特徴がある。３ベータ−ヒドロキシ構造を持つステロイドは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の正の調節効果を有することが示されていない。効果的なＧＡＢＡ_Ａ受容体調節効果が認められるすべての場合において、ステロイドは３アルファ−ヒドロキシ基を有する。さらに、本開示は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニット効果を分離せず、特にアルファ４、ベータ、デルタサブユニットの組み合わせに対する効果は試験されていない。

ＷＯ９９／４５９３１は、ＧＡＢＡ_Ａ調節ステロイドアンタゴニスト、つまり３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを開示しているが、離脱障害に対する、またはアルファ４、ベータ、デルタサブタイプなどの異なる受容体サブタイプにおける効果については触れておらず、シナプス内またはシナプス外受容体の相性または増強性３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイド活性に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの効果を記載していない。３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンは、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−アンドロスタン−１７−オールなどの３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−アンドロスタン−ステロイドの離脱時に、症状を誘発する否定的な症状を抑制できることは開示していない。さらに、より長期間の慢性ストレス後の弛緩時の物質離脱障害が３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンで治療できるという開示はない。

３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−プレグナン−２０−オンに対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンのＧＡＢＡ_Ａ調節ステロイド拮抗作用は、Ｗａｎｇら（２０００）によって最初に開示された。その開示では、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイドのうちの２つに対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの用量依存的な拮抗作用が示された。この文献では、アンドロゲンＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドによって引き起こされる障害に対して３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性、およびアルファ４、ベータ、デルタ活性化ＧＡＢＡ_Ａ受容体での阻害剤として３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性については触れておらず、また、シナプス内またはシナプス外受容体の相性または増強性３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイド活性に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの効果を開示していない。

ＷＯ０３／０５９３５７は、ＣＮＳ障害の治療における特定のプレグナンステロイドの使用を開示している。この文献では、アンドロゲンＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドによって引き起こされる障害に対して３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性、およびアルファ４、ベータ、デルタ活性化ＧＡＢＡ_Ａ受容体での阻害剤として３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性については触れておらず、また、シナプス内またはシナプス外受容体の相性または増強性３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイド活性に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの効果を開示していない。

３ベータステロイドはまた、Ｗａｎｇら（２００２）によって開示されているように、ＧＡＢＡ自体の効果に影響を与える可能性がある。この開示において、著者らは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の最大刺激がＧＡＢＡで行われる場合、特定の３ベータ−ヒドロキシプレグナンステロイドがＧＡＢＡ自体の効果を阻害できることを示している。しかし、特定の３ベータヒドロキシステロイドはＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドのＧＡＢＡゲート塩化物フラックスへの影響を主に阻害し、他のステロイドもＧＡＢＡ自体の効果を阻害することが発見または実現されていない。この文献では、アンドロゲンＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドによって引き起こされる障害に対して３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性、およびアルファ４、ベータ、デルタ活性化ＧＡＢＡ_Ａ受容体での阻害剤として３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性については触れておらず、また、シナプス内またはシナプス外受容体の相性または増強性３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイド活性に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの効果を開示していない。

Ｗ２００８／０６３１２８は、ＣＮＳ障害の治療における特定のプレグナンステロイドの使用を開示している。この開示は、アンドロゲンＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドによって引き起こされる障害に対して３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性、およびアルファ４、ベータ、デルタ活性化ＧＡＢＡ_Ａ受容体での阻害剤として３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを使用する可能性については触れておらず、また、シナプス内またはシナプス外受容体の相性または増強性３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイド活性に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの効果を提供していない。

ＧＡＢＡ自体に対する低い阻害効果と組み合わせたアルファ４、べータ、デルタサブタイプに活性があるＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する３アルファ−ヒドロキシ−アンドロスタン／プレグナン作用の特定のアンタゴニストを見つけることは、依然として課題である。さらに、生理学的に安全で医薬用途に適しており、さらに物質離脱障害の治療のために生理学的に許容される用量で妥当な時間間隔で適用できる化合物を見つけることは依然として課題である。

さらなる目的、関連する解決策とその利点は、説明、実施例、および特許請求の範囲に続く。

説明
「物質離脱障害」という用語は、突然の中止または以下：内因性産生物質、薬物、娯楽用薬物および内因性物質などの物質への曝露および／または当該物質の取込み、の１つ以上の減少などの、中止時に生じる症状の群を指す。

特に本明細書で使用する場合、「物質離脱障害」という用語は、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイド（ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアゴニスト）の離脱に関連するおよび／またはそれに起因するおよび／またはそれによって引き起こされる障害を指す。あらゆる疑義を避けるために、物質離脱障害の臨床症状は、基礎疾患が同じである一方で、個々の患者間で異なる場合がある。したがって、前記障害は異なる臨床的発現を有する可能性がある。特に、前記物質離脱障害は、したがって、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックとして発現することがある。

物質離脱の症状が生じるためには、患者は、最初に、物質的耐性または依存性、例えば、物理的および／または生理学的耐性または依存症を発症しなければならない。物質の耐性または依存性は、一定期間の物質への曝露、例えば、薬物の長期使用または長期の内因性物質への曝露によって生じる可能性がある。物質投与もしくはその濃度の中止もしくは減少、または内因性物質への曝露の中止もしくは減少など、物質への曝露の中止または減少時に、物質離脱障害の症状が発現する。

上記で説明したように、離脱現象、ひいては物質離脱障害の発症の前提条件は、患者が手元の物質に対する先行耐性を発症したことである。

本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」という用語は、物質離脱障害の症状を示すか、または示すリスクがある個体を指す。

物質離脱障害は、一般的、発作性、および／または慢性である可能性がある。

特に、耐性または依存に関連するおよび／またはそれらを引き起こす多数の内因性の正のＧＡＢＡ−Ａ調節化合物があり、したがって、それらの産生が停止したときの離脱に関連する症状がある。多くの点で、物質離脱障害はさまざまな疾患とみなされる可能性があるが、特に視覚的およびその他の感覚障害、痛み、頭痛、片頭痛、意識の変化、発作、パニック、不安、うつ病および／またはめまいに関して、いくつかの重要な病態生理学的重複、および臨床症状の重要な重複がある。障害は脳の電気的障害に起因すると考えられている。本開示では、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイド（ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアゴニストまたは正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）とも呼ばれる）の離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる物質離脱障害が提供される。本開示では、驚くべきことに、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアゴニストによるＧＡＢＡ_Ａ受容体の刺激は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト（ＧＡＭＳＡ）を使用することによって抑制することができることが提供される。したがって、そのようなアンタゴニストは、物質離脱障害の治療に有用であることが見出された。

本明細書に記載される物質離脱障害は、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイド（ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアゴニスト）の離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる。あらゆる疑義を避けるために、物質離脱障害の臨床症状は、基礎疾患が同じである一方で、個々の患者間で異なる場合がある。したがって、前記障害は異なる臨床的発現を有する可能性がある。特に述べたように、物質離脱障害は、したがって、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックとして発現することがある。

上記で説明したように、離脱現象、ひいては物質離脱障害の発症の前提条件は、患者が手元の物質に対する先行耐性を発症したことである。

第１の態様では、本開示は、物質離脱障害の治療および／または予防に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを提供する。

一実施形態では、前記物質離脱障害は、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイド（ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアゴニスト）の離脱に関連し、それに起因し、および／またはそれによって引き起こされることがある。正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの非限定的な例には、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオール、およびデオキシコルチコステロンが含まれる。前記デオキシコルチコステロンは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）でよい。

一実施形態では、前記正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドは、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオール、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。デオキシコルチコステロンは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）でよい。一実施形態では、前記正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドは、アロプレグナノロン、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。デオキシコルチコステロンは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）でよい。

例えば、アロプレグナノロン離脱の臨床症状は、産後および／または月経周期中に女性で生じる可能性がある。さらに、アロプレグナノロンの臨床症状は、女性および／または男性の両方のストレスに関連して生じる可能性がある。アンドロスタンジオール離脱の臨床症状は、特に季節の変化の間、および／または軍事戦闘などの強い感情的経験に関連して、男性に生じる可能性がある。ＴＨＤＯＣなどのデオキシコルチコステロン離脱の臨床症状は、急性ストレスなどのストレスに関連して生じる可能性がある。

あらゆる疑義を避けるために、本明細書で使用される「物質離脱障害の（臨床）症状の発現」および「物質離脱障害の発現」という用語は、同じ現象を指し、互換的に使用される。

上記で説明したように、前記物質離脱障害は、個々の患者間で異なって発現する可能性がある。言い換えると、物質離脱障害の（臨床）症状の発現は、個々の患者間で異なる可能性がある。発現は、頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安、パニックの１つ以上の場合がある。

一実施形態では、本明細書に開示される物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供され、前記治療は物質離脱障害の予防的治療である。

例えば、前記物質離脱障害が、月経周期関連物質離脱障害または分娩後関連物質離脱障害の場合などの、アロプレグナノロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する場合、頭痛、片頭痛、発作、うつ病不安および／またはパニックを含むがこれらに限定されない物質離脱に関連する臨床症状のいずれか１つ以上が生じることがある。当業者は、月経周期中のアロプレグナノロンの周期的生成に精通している。また、物質離脱障害の症状／発現は、女性および／または男性などの患者のストレス期間と関連している可能性がある。物質離脱障害の発現のいずれか１つは、頭痛、片頭痛、発作、うつ病不安および／またはパニックを含み得るが、これらに限定されないことが理解されるであろう。

例えば、前記物質離脱障害が季節変化の間に生じる可能性がある場合のようにアンドロスタンジオールの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する場合、物質離脱障害の発現のいずれか１つは頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックを含み得るが、これらに限定されない。

例えば、前記物質離脱障害が急性ストレスの場合のように内因性ＰＡＭの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する場合、物質離脱障害の発現のいずれか１つは頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックを含み得るが、これらに限定されない。そのような症状の１つの具体的な例は、頭痛および／または片頭痛を発現するいわゆる「週末の頭痛」であるが、発作、うつ病、不安および／またはパニックなどの他の兆候を含んでもよい

明確にするために、上記の例は、決して限定的であると解釈されるべきではない。

したがって、一実施形態では、前記障害は、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である。物質離脱は、アロプレガノロン離脱、アンドロスタンジオール離脱および／またはデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣなど）離脱でよい。

一実施形態では、前記障害はアロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である。

一実施形態では、前記障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である。

一実施形態では、前記障害は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に起因する頭痛である。

別の実施形態では、前記障害は、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である。物質離脱は、アロプレガノロン離脱、アンドロスタンジオール離脱および／またはデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣなど）離脱でよい。

一実施形態では、前記障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である。

一実施形態では、前記障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である。

一実施形態では、前記障害は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である。

さらに別の実施形態では、前記障害は、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である。物質離脱は、アロプレガノロン離脱、アンドロスタンジオール離脱および／またはデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣなど）離脱でよい。

一実施形態では、前記障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である。

一実施形態では、前記障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である。

一実施形態では、前記障害は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である。

別の一実施形態では、前記障害は、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である。

一実施形態では、前記障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である。

一実施形態では、前記障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である。

一実施形態では、前記障害は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である。

別の実施形態では、前記障害は、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である。物質離脱は、アロプレガノロン離脱、アンドロスタンジオール離脱および／またはデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣなど）離脱でよい。

一実施形態では、前記障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である。

一実施形態では、前記障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である。

一実施形態では、前記障害は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である。

別の実施形態において、前記障害は、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である。物質離脱は、アロプレガノロン離脱、アンドロスタンジオール離脱および／またはデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣなど）離脱でよい。

一実施形態では、前記障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である。

一実施形態では、前記障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である。

一実施形態では、前記障害は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である。

明確にするために、物質離脱障害は、頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックのいくつかのうちの１つとして発現することがあることが理解されよう。前記頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックは、決して排他的であると解釈されるべきではなく、それらの２つ以上が、前記物質離脱障害の発現として同時におよび／または連続して生じることがある。

特に、本発明者らは、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、もしくはその薬学的に許容される塩、または３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、もしくはその薬学的に許容される塩が、物質離脱障害の治療に使用され得ることを見出した。

したがって、一実施形態では、本明細書に記載の前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト（ＧＡＭＳＡ）は、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、またはその薬学的に許容される塩であってよい。

一実施形態では、前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、またはその薬学的に許容される塩である。

本開示はまた、追加の活性剤と組み合わせたＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを提供する。追加の薬剤は、本明細書に記載されるような１つ以上の化合物でよい。

したがって、一実施形態では、前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、非ステロイド性抗炎症薬、月経周期調節化合物、トリプタン、ＮＳＡＩＤ−トリプタンの組み合わせ、非オピオイドの組み合わせ鎮痛剤、制吐剤、抗てんかん薬、ベータ遮断薬、および抗うつ薬からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、非ステロイド性抗炎症薬、月経周期調節化合物、トリプタン、ＮＳＡＩＤ−トリプタンの組み合わせ、非オピオイド併用鎮痛薬、制吐薬、抗てんかん薬、ベータ遮断薬、抗うつ薬、および／または、エレヌマブおよびフレマネズマブ−ｖｆｒｍなどのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）またはＣＧＲＰに対する受容体に対する抗体からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される。

本明細書に記載のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストと追加の活性剤との組み合わせは、単一の組成物として提供することができる。あるいは、組み合わせは、
（ｉ）本明細書に記載のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストと、
（ｉｉ）本明細書に記載の追加の活性剤と、任意に
（ｉｉｉ）使用説明書とを含むまたはこれらからなるパーツのキットとして提供されてもよい。

一実施形態では、前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、非オピオイドアセトアミノフェン、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、エトプロロール、プロプラノロール、オナボツリヌムトキシンＡ、アミトリプチリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、トピラメート、ラモトリジン、ガバペンチン、およびカルバマゼピンからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、非オピオイドアセトアミノフェン、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、エトプロロール、プロプラノロール、オナボツリヌムトキシンＡ、アミトリプチリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、トピラメート、ラモトリジン、ガバペンチン、カルバマゼピン、エレヌマブ、およびフレマネズマブ−ｖｆｒｍからなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される。

本発明者らは、物質離脱障害の治療の効率が、物質離脱障害の症状の発現または発生前の治療の開始に強く依存するという驚くべき認識に達した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ ２００５）。したがって、治療は耐性の発症時または耐性の発症の発生前に開始することができる。したがって、上記で説明したように、予防処置が本明細書で開示される。

当業者は、薬物耐性の概念に精通している。薬物耐性の概念は、薬物の長期使用または内因性物質への長期間の曝露後の患者の効果の低下および／または物質に対する反応の低下を説明する薬理学的概念である。投与量を増やすと、物質の影響が再び増幅される可能性があるが、これにより耐性が加速され、その物質の影響がさらに軽減される。薬物耐性は薬物使用の指標であり、薬物依存または依存症に関連している可能性がある。

したがって、本明細書で使用する場合、「耐性の発症」という用語は、薬物もしくは内因性物質などの物質への複数回の曝露の後、または薬物もしくは内因性物質などの物質の長期産生後に起こる、薬物もしくは内因性物質などの物質に対する感受性の低下を指す。特定の物質／薬物の効果は、その物質の反復的または一定の入力によって変化する可能性がある。言い換えれば、同じ用量で同じ臨床効果が得られない可能性があり、最初の効果に到達するためには用量を増やす必要がある。

本明細書で使用される場合、「耐性発症の発生の時点」という用語は、耐性が発症し始める時点を指す。明白な耐性の発症の発現の時点は、物質への曝露の中止が物質離脱障害の発現につながる最初の時点などの時点である。

明確にするために、耐性発症の発生時点で、耐性が発症し始めた物質の効果の遮断または阻害は、物質離脱障害の発現を妨害する、言い換えれば、よって、耐性が発症し始めた物質の効果の遮断または阻害は、前記離脱障害に対する予防的治療になる。

本明細書に記載される治療は、物質離脱障害の発現の前に開始されてもよい。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供され、前記治療は、前記物質離脱障害の発現の前に行われる。

一実施形態では、物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供され、前記治療は、患者における物質への耐性の発症の発生時点以前に開始される。

一実施形態では、前記治療は、患者における物質への耐性発症の発生時点の前に開始される。

「物質離脱障害」という句および「物質に対する耐性の発症の発生」という句において、物質離脱障害で言及される物質は、同じ物質または実質的に同じ物質であることを当業者は理解するであろう。

したがって、物質離脱障害の予想される発現などの発現が現れる前に治療を開始することができる。

本明細書で使用する場合、「（臨床）症状の予想される発現の前（ｂｅｆｏｒｅ）／前（ｐｒｉｏｒ）」または「予想される発現の物質離脱障害の前（ｂｅｆｏｒｅ）／前（ｐｒｉｏｒ）」という表現は、障害が、通常、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストによる治療を受けていない患者で生じる前の時点を指す。物質離脱障害の予想される発現などの発現に関する治療の開始時期は、患者によって異なる場合があることを理解されたい。特定の患者に対する治療の開始は、その患者が治療を受けていなかった状況（例えば、病歴に基づく）に関係するべきであると理解されるか、または物質の離脱の発現の予想時間などの時間障害は、他の患者のデータに基づいて計算された平均時間に基づく場合がある。さらに、発生の時点は、耐性の発症の状況にも依存する。

この時点は、各患者の正確な固定時点ではなく、時間範囲として解釈され、所定の時点に対して、少なくとも最大で＋／−２５％、例えば最大で＋／−２０％、例えば最大で＋／−１５％、例えば最大で＋／−１０％として解釈される。ただし、前記時点は０日でないかまたは前記範囲は０日を含まず、前記時点の前記の最大で＋／−２５％、例えば最大で＋／−２０％、例えば最大で＋／−１５％、例えば最大で＋／−１０％は１日以上であることを条件とする。

以下に示す例は、＋／−２５％の時間範囲で計算され、当業者は、同じ計算原理が時間範囲＋／−２０％、＋／−１５％および＋／−１０％に適用されることを理解する。例えば、物質離脱障害の症状の予想される発現が患者の８日以内に予想される場合、その時点は８日であり、時間範囲の正しい解釈は８＋／−２日である。言い換えれば症状の発現の１０〜６日前である。明確にするために、前記＋／−２５％が１日の端数である場合、１日と解釈される。例えば、前記時点が９日である場合、時間範囲の正しい解釈は９＋／−３日、言い換えれば１２〜６日である。明確にするために、例えば、前記時点が１日である場合、時間範囲の正しい解釈は１＋／−１日である。言い換えれば、ここで定義されている時間範囲としての１〜２日は０日を含まない。明確にするための別の例として、例えば、前記時点が２週間と指定される場合、その正しい解釈は１４／−４日、言い換えれば１８〜１０日である。前記時点が１週間の場合、正しい解釈は９〜５日である。明確にするために、ここで使用される計算では、１か月は暦月のＩＤとは無関係に３０日に相当するとみなされる。本明細書で使用される時間範囲は、その時点が週、月、年のいずれで与えられたかに関係なく、日数で解釈されることに留意されたい。

したがって、一実施形態では、本明細書に開示される使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストであって、前記治療が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストによる治療を受けていない患者の前記離脱障害の予想される発現などの発現の前の時点で開始される、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供される。

一実施形態では、前記時点は、前記物質離脱障害の予想される発現の、少なくとも約１日、例えば少なくとも約２日、例えば少なくとも約３日、少なくとも約４日、例えば少なくとも約５日、例えば少なくとも約６日、例えば少なくとも約７日、例えば少なくとも約８日、例えば少なくとも約９日、例えば少なくとも約１０日、例えば少なくとも約１１日、例えば少なくとも約１２日、例えば少なくとも約１３日、例えば少なくとも約１４日、例えば少なくとも約１５日、例えば少なくとも約１６日、例えば少なくとも約１７日、例えば少なくとも約１８日、少なくとも約１９日、例えば少なくとも約２０日、例えば少なくとも約２１日、例えば少なくとも約２２日、例えば少なくとも約２４日、例えば少なくとも約２５日、例えば少なくとも約２６日、少なくとも約２７日、例えば少なくとも約２８日前である。

したがって、本明細書に開示される一実施形態では、物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストであって、前記治療は物質離脱障害の予想される発現などの発現の少なくとも約２〜約３日の時点で開始されるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供される。

一実施形態では、前記治療は、物質離脱障害の症状の予想される発現の、約２〜約２１日、例えば約２〜約２０日、例えば約２〜約１９日、例えば約２〜約１８日、例えば約２〜約１７日、例えば約２〜約１６日、例えば約２〜約１５日、例えば約２〜約１４日、例えば約２〜約１３日、例えば約２〜約１２日、例えば約２〜約１１日、例えば約２〜約１０日、例えば約２〜約９日、例えば約２〜約８日、例えば約２〜約７日、例えば約２〜約６日、例えば約２〜約５日、例えば約２〜約４日、例えば約２〜約３日前の時点で開始される。

一実施形態では、前記時点は、＋／−２５％の時間範囲、例えば時間範囲＋／−２０％、例えば時間範囲＋／−１５％、例えば時間範囲＋／−１０％を包含する。あらゆる疑義を避けるために、時間範囲は上記のいずれかの時点に適用される。

ある実施形態では、物質離脱障害の症状の予想される発現の少なくとも約１、２、または３週間前に治療を開始することが有益であり得る。

例えば、月経周期関連物質離脱障害、例えばアロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する物質離脱障害の場合、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストによる治療を受けていない患者で予想される症状の発現は、月経出血の開始と一致し、物質離脱障害の予想される発現の約１０〜約１４日前に治療を開始することが有益であり得ると考えられる。月経周期関連物質離脱障害の例には、頭痛、および月経偏頭痛などの片頭痛が含まれる。

妊娠の場合、分娩後物質離脱障害の予想される発現の約２１日前に治療を開始することが有益であると想定される。特に、前記物質離脱障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する可能性がある。

したがって、一実施形態では、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストであって、前記治療は物質離脱障害の予想される症状発現の約１〜約３週間、例えば約１、２、または３週間前に開始される、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供される。

一実施形態では、前記治療は、物質離脱障害の予想される発現の、約１０〜約１６日、例えば約１０〜約１４日、例えば約１１〜約１３日、例えば約１２日前の時点で開始される。一実施形態では、前記治療は、物質離脱障害の予想される発現の、約１２＋／−３日、例えば約１２＋／−２日、例えば約１２＋／−１日、例えば約１２日前の時点で開始される。一実施形態では、前記物質離脱障害は、月経周期関連物質離脱障害である。

一実施形態では、物質離脱障害の前記予想される発現は、月経出血の開始と一致する。

一実施形態では、前記治療は、物質離脱障害の予想される発現の約３週間＋／−１週間前の時点で開始される。一実施形態では、前記物質離脱障害は分娩後関連物質離脱障害である。一実施形態では、物質離脱障害の前記予想される発現は、出産後約１ヶ月以内など、産後である。

一実施形態では、前記物質離脱障害は、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである。

ある実施形態では、物質離脱障害の予想される発現の少なくとも約１、２、または３日前に治療を開始することが有益であり得る。「週末の頭痛」としても知られているストレス関連の頭痛の場合、ストレスを軽減する前に治療を開始することが有益であり得ると考えられる。例えば、「週末の頭痛」の場合、予想される症状の発現の約２〜約３日前に治療を開始することが想定される。例えば、症状が土曜日に生じると予想される場合、火曜日と金曜日の朝＋／−１日、例えば水曜日の夜＋／−１日に治療を開始できる。

したがって、一実施形態では、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供され、前記治療は物質離脱障害の症状の予想される発現の約１〜約３日、例えば約１、２、３日前の時点で開始される。

一実施形態において、前記物質離脱障害は、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニック、例えば、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛または片頭痛である。一実施形態では、前記物質離脱障害は、ストレス関連物質離脱障害である。

別の実施形態では、前記時点は、少なくとも約１週間、例えば少なくとも約２週間、例えば少なくとも約３週間、例えば少なくとも約４週間、例えば少なくとも約５週間、例えば少なくとも約６週間、例えば少なくとも約７週間、例えば少なくとも約８週間である。

一実施形態では、前記時点は、＋／−２５％の時間範囲、例えば時間範囲＋／−２０％、例えば時間範囲＋／−１５％、例えば時間範囲＋／−１０％を包含する。

いくつかの実施形態では、物質離脱障害の症状の予想される発現の約６〜３ヶ月、約４〜約３ヶ月、または約４〜約２ヶ月前に治療を開始することができる。一般に夏の間に発現するアンドロスタンジオール関連頭痛の場合、晩春／初夏の間に治療を開始することが有益であり得ると考えられる。例えば、前記治療は、３月〜６月＋／−１ヶ月、例えば５月上旬＋／−１ヶ月に開始されてもよい。したがって、一実施形態では、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストであって、前記治療は、物質離脱障害の症状の予想される発現の約１〜約６ヶ月、例えば６、５、４、３、２または１ヶ月前の時点で開始される、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが提供される。

別の実施形態では、前記時点は、少なくとも約１ヶ月、例えば少なくとも約２ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、例えば少なくとも約４ヶ月である。一実施形態では、前記時点は、＋／−２５％の時間範囲、例えば時間範囲＋／−２０％、例えば時間範囲＋／−１５％、例えば時間範囲＋／−１０％を包含する。

一実施形態では、前記物質離脱障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである。一実施形態では、前記物質離脱障害は、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、頭痛および／または片頭痛である。一実施形態では、前記物質離脱障害は、季節関連物質離脱障害である。

本明細書に記載のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、医薬組成物の一部を形成することができる。一実施形態では、本明細書に記載される使用のための、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とともに含む医薬組成物が提供される。ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンおよび／または３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンでよい。さらに、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンおよび／または３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの薬学的に許容される塩でよい。

本開示の１つの関連する態様では、本明細書に記載の医薬有効量のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを、それを必要としている患者に投与することを含む、物質離脱障害を治療、予防および／または緩和する方法が提供される。この態様の実施形態は、物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストに関連する態様について上述した実施形態と等しく、簡潔にするためにここでは繰り返さない。

本開示の別の態様では、物質離脱障害の予防的処置などの、本明細書に記載の物質離脱障害の治療用の医薬品の製造における、本明細書に記載のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストの使用が提供される。一実施形態では、薬物の製造におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストの使用が提供され、ここで前記物質離脱障害は、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの離脱によって引き起こされる。この態様の実施形態は、物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストに関連する第１の態様について上述した実施形態に等しく、簡潔にするためにここでは繰り返さない。

「ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト」という語句は、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの作用のみに拮抗または遮断する化合物を定義することを意味する。これらの化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するＧＡＢＡの効果に拮抗作用を持たないため、負のモジュレーターまたはインバースアゴニストではない。

「ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト」には、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンおよび３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンが含まれるが、これらに限定されない。さらなるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストは、とりわけ、ＷＯ２００８／０６３１２８に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。

臨床的適応症「物質離脱障害」には、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛；アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛；アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛；テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するまたはそれに起因する頭痛；物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛；アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛；アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛；テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するまたはそれに起因する片頭痛；物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害；アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害；アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害；テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するまたはそれに起因する発作障害；物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病；アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病；アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病；テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するまたはそれに起因するうつ病；物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安；アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安；アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安；テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安；物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害；アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害；アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害；テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害が含まれるが、これらに限定されない。

「アロプレグナノロン離脱」という語句は、アロプレグナノロン曝露期間後のアロプレグナノロンへの曝露（言い換えれば、離脱）の終わりに到達する障害、症候群または一連の症状を意味する。

「アンドロスタンジオール離脱」という語句は、アンドロスタンジオールへの曝露期間後のアンドロスタンジオールへの曝露（言い換えれば、離脱）の最後に到達する障害、症候群または一連の症状を意味する。

「テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）離脱などのデオキシコルチコステロン離脱」という語句は、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）曝露などのデオキシコルチコステロン離脱の長期間後のテトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱への曝露（言い換えれば、離脱）の終わりに到達する障害、症候群、および／または一連の症状を意味する。

「頭痛」という語句は、頭または首の領域のどこかにある痛みの症状を意味する。頭痛には、物質離脱型頭痛、一般的な頭痛（鋭い、またはびまん性の痛み）、緊張型頭痛、および群発性頭痛が含まれるが、これらに限定されない。２００４年、２０１３年、２０１６年に第２版を発行した、国際頭痛学会の頭痛障害の国際分類（ＩＣＨＤ）。

本明細書で使用される場合、「週末の頭痛」という用語は、例えば週末または休暇中に仕事関連のストレスが中断されたときなど、ストレスの期間が終了した後に続く頭痛を指す。明確にするために、週末の頭痛は頭痛および／または片頭痛の症状として発現することがある。当業者は、用語「週末の頭痛」は、曜日に関連すると解釈されるべきではなく、ストレスの期間が終了した任意の時点で起こり得ることを理解する。

「片頭痛」という語句は、中程度から重度の再発性頭痛を特徴とする原発性頭痛障害を意味する。多くの場合、頭痛は頭の半分に影響を及ぼし、脈動し、２〜７２時間続く（ＩＣＨＤ）。片頭痛には、物質離脱誘発性片頭痛；吐き気、嘔吐、光に対する過敏症、音に対する過敏症、においに対する過敏症、および／またはオーラ（短期間の視覚障害）などの関連する症状を伴う片頭痛が含まれるが、これに限定されない。

「発作障害」または「発作（複数可）」という語句は、激しい振動と無意識のエピソードを意味し、短期から長期まで変化する。発作障害には、物質離脱誘発性発作、てんかん、脳の半球に影響を与える全身発作、および／または脳の一部に影響を与える限局性発作が含まれるが、これらに限定されない。

「うつ病」という語句は、（１）抑うつ気分、または（２）短期から長期まで変化する可能性のある興味または喜びの喪失、のいずれかのエピソードを意味する。個人は、精神疾患の診断および統計マニュアル（ＤＳＭ）、ＤＳＭ−５の説明に従って、同じ２週間の期間中に５つまたはそれ以上の症状を経験している必要がある。うつ病には、物質離脱によるうつ病、ストレスによるうつ病、季節性うつ病が含まれるが、これらに限定されない。

「パニック障害」という語句は、再発する予期しないパニック発作を特徴とする障害を意味する。パニック発作は、心臓の動悸、発汗、震え、息切れ、しびれ、または不快感などの激しい恐怖の突然の期間である。パニック障害には、物質離脱によって誘発されたパニック発作、おなじみのパニック障害、ストレスによって誘発された、または煙によって誘発されたパニック発作が含まれるが、これらに限定されない。

「不安障害」という語句は、不安と恐怖の重大な感情を特徴とする精神障害の群を意味する。不安は将来の出来事に対する心配であり、恐怖は現在の出来事に対する反応である。これらの感情は、速い心拍数や震えなどの身体症状を引き起こす可能性がある。不安障害には、物質離脱による不安発作、全身性不安障害、特定恐怖症、社会不安障害、分離不安障害、広場恐怖症、パニック障害、選択的無言症などがあるが、これらに限定されない。

本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、限定を意図するものではないことを理解されたい。

特に、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象も含むことに留意されたい。また、本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの」という用語は、１つ以上として理解されるべきである。

「拮抗および遮断」という用語は、この場合、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ／ベータ−ステロイドがＧＡＢＡ_Ａ受容体に作用するのを妨げられる効果を定義することを意味する。「ブロッキング」は、「調節」または「抑圧」または同様の用語が意味する効果とはまったく異なる効果であると理解されている。

「医薬組成物」という用語は、その最も広い意味で使用され、少なくとも１つの活性物質、および任意の担体、アジュバント、構成成分などを含むすべての薬学的に適用可能な組成物を包含する。「医薬組成物」という用語は、活性物質の薬学的に許容される塩、硫酸塩および／またはエステルなどの誘導体またはプロドラッグの形態で活性物質を含む組成物も包含する。活性物質は、本明細書に記載のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストでよい。異なる投与経路のための医薬組成物の製造は、生化学の専門家の能力の範囲内である。

「投与」および「投与様式」ならびに「投与経路」という用語もまた、それらの最も広い意味で使用される。本開示の医薬組成物は、局所、局所または全身の投与様式が治療される状態に最も適切であるかどうかに大きく依存する多くの方法で投与され得る。これらの異なる投与様式は、例えば、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、経口、非経口および／または肺投与である。そのような組成物および製剤の調製は、製薬および製剤分野の当業者に一般に知られており、本開示の組成物の製剤に適用することができる。

「ＵＣ１０１０」という用語は、どこで使用されても、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンに相当する。

「ＵＣ２０１６」という用語は、どこでも、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンに相当する。

「ＧＡＭＳＡ」という語句は、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの作用にのみ拮抗する化合物を意味する。このような化合物が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を調節する正のステロイドの作用に拮抗または遮断するだけである場合、それらは「ＧＡＭＳＡ効果」を有する。「ＧＡＭＳＡ」という略語は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストの略である。

「ＬｏＲ」という用語は、どこで使用されても、立ち直り反射の喪失に相当する。

本発明をさまざまな例示的な態様および実施形態を参照して説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、さまざまな変更を行ってもよく、同等物にその要素の代わりに置き換えてもよいことが当業者には理解されよう。さらに、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または分子を本発明の教示に適合させるために、多くの修正を行ってもよい。したがって、本発明は、企図されるいかなる特定の実施形態にも限定されず、本発明は、付随する特許請求の範囲に含まれるすべての実施形態を含むことが意図される。

３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ１０１０）がＴＨＤＯＣ効果に拮抗したことを示す。詳細については、実施例１に記載されている。 １μＭの３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）が、２００ｎＭのＴＨＤＯＣの存在下で３０μＭのＧＡＢＡを介した電流応答を減少させ、ＴＨＤＯＣの非存在下でわずかに当該電流応答を減少させたことを示す。対照、３０μＭのＧＡＢＡ±２００ｎＭのＴＨＤＯＣを０に設定した。詳細については、実施例２に記載されている。 発情周期フェーズの決定と常駐／侵入者（Ｒ／Ｉ）テストを使用した耐性症状の調査を含む研究パラダイムの概要を提供する。詳細については、実施例３に記載されている。 ２回の発情周期のベースライン耐性症状を示す。詳細については、実施例３に記載されている。 平均ベースラインと比較した、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療中の耐性症状と正常な社会的行動を示す。詳細については、実施例３に記載されている。 （Ａ）３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、（Ｂ）３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、（Ｃ）アロプレグナノロン、（Ｄ）アンドロスタンジオール、（Ｅ）デオキシコルチコステロンおよび（Ｆ）テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）を示す。 （Ａ）３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、（Ｂ）３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、（Ｃ）アロプレグナノロン、（Ｄ）アンドロスタンジオール、（Ｅ）デオキシコルチコステロンおよび（Ｆ）テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）を示す。

実施例１．
ヒトのアルファ１、ベータ、ガンマおよびアルファ４、ベータ、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプに対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンのＧＡＢＡ_Ａ受容体効果をテストすること。
目的：３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの、
１）ＧＡＢＡの非存在下および存在下でのＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能に対する効果を、
２）ＨＥＫ−２９３細胞のＤｙｎａｆｌｏｗ（商標）システムにより、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドであるテトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）および３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−アンドロスタン−１７−オール（３アルファ−ＯＨ−アジオール）の非存在下および存在下で調査すること。これらのテストでは、プロトコルはシナプス間隙の生理学的条件に類似するように最適化された。

細胞培養：ヒトアルファ１、ベータ、ガンマ、およびアルファ４ベータ、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプで永久にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞は、培養フラスコ中に３×１０^４個／２５ｃｍ^２の密度で播種した。トランスフェクトした細胞を、播種の３日後にパッチクランプ実験に使用した。細胞をパッチクランプ実験に使用する場合、細胞は酸素で泡立てられた細胞外（ＥＣ）溶液で２回洗浄された（以下を参照）。次に、約５ｍＬのＥＣを追加し、細胞をインキュベーターに約１５分間保持した。１５分後、細胞はフラスコの底から剥がれ、パスツールピペットで数回注意深く吸引することにより分離された。

パッチクランプ実験には、Ｒｅｓｏｌｖｅチップを備えたＤｙｎａｆｌｏｗ（商標）システムを使用した。ＨＥＫ−２９３細胞からの電気生理学的記録は、パッチクランプ技術とアプリケーションシステムとしてＲｅｓｏｌｖｅチップを有するＤｙｎａｆｌｏｗ（商標）システム（Ｄｙｎａｆｌｏｗ Ｐｒｏ ＩＩ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔ ２５；Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して電圧クランプ条件下で実行した。

パッチピペットをホウケイ酸ガラスから引き出し、適切な細胞内溶液（ＩＣ）（ｐＨを７．２に調整）で満たし、バス溶液（細胞外ＥＣ）に浸した（ｐＨを７．４に調整）ときに、２−５ＭΩの抵抗になるまで研磨した。

記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂアンプ、Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２２Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ，ＵＳＡ）を使用して行われた。データは、１０ｋＨｚでサンプリングされ、２〜１０ｋＨｚでフィルター処理されたｐＣＬＡＭＰソフトウェアを使用して解析され、Ｃｌａｍｐｆｉｔで解析された（バージョン９．０、どちらもＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＵＳＡ）。ピペットと細胞膜の間の直列抵抗が２０ＭΩを超えることは認められなかった。直列抵抗補償は使用されていない。直列抵抗の安定性は、実験中の容量性過渡現象の時間経過から繰り返し監視された。ＥＣとＩＣの間の測定された液絡電位は、提示されたすべてのデータから差し引かれた。すべての実験は室温（２１〜２３℃）で行われた。

ステロイドとＧＡＢＡ：ＧＡＢＡをＥＣ溶液に超音波で約４０分間溶解し、室温で１０ｍＭの濃度にした。すべてのステロイドをＤＭＳＯで６ｍＭの濃度に溶解した。ＤＭＳＯ濃度は、洗浄溶液（ＥＣ）とＧＡＢＡのみの溶液を含むすべての最終溶液で０．１％であった。最終溶液は、チップのウェルに追加された溶液である。

電気生理学：液絡部電位を補正した後、すべての実験で−１７ｍＶの定常保持電位を使用した。生理学的条件では、ＨＥＫ−２９３には−４０ｍＶの静止電位と細胞内の低濃度の塩化物イオンがあった。受容体が活性化されたときに、−１７ｍＶの保持電位と低塩化物イオン濃度の細胞内溶液を使用することにより、塩化物イオンは細胞に流入する。

プロトコル
ＧＡＢＡアプリケーション：Ｄｙｎａｆｌｏｗ機器を使用することにより、ほぼ生理学的な条件でトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３を研究することができた。Ｄｙｎａｆｌｏｗシステムでは、４０ｍｓという短い時間から最大数分のソリューションを適用できた。生理学的に、シナプス間隙では、ＧＡＢＡは約２ミリ秒（ｍｓ）の間、ｍＭ範囲で放出された。これらの実験では、ＧＡＢＡ±ステロイドを４０ミリ秒適用する。ほとんどすべての細胞で、最初のＧＡＢＡアプリケーションは第２のＧＡＢＡアプリケーションよりも応答が小さいことがわかった。第２と第３のＧＡＢＡアプリケーションの応答に違いはなかった。したがって、最初のＧＡＢＡアプリケーションは常に２回繰り返され、２番目の応答が分析に使用された。

ウォッシュアウト：ＧＡＢＡは水に非常に溶けやすく、受容体から簡単にウォッシュアウトできる。ＧＡＢＡのみを塗布した後、ウォッシュアウト時間を１分に設定した。一方、ステロイドは水に溶けにくく、受容体から洗い流すことも困難であった。実験では、ＴＨＤＯＣと３アルファ−ＯＨ−アジオールを正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドとして使用した。２分のウォッシュアウト時間で、蓄積効果も減感効果もないことからわかるように、２００ｎＭのＴＨＤＯＣと３アルファ−ＯＨ−アジオールは完全にウォッシュアウトされた。

インキュベーション：ステロイドの効果を確認し、安定した結果を得るには、ＧＡＢＡを適用する前に、ステロイドを受容体上でインキュベーションする必要があることがわかった。安定した結果を得るための最適な時間を達成し、ウォッシュアウト時間を最小限に抑えるために、さまざまなインキュベーション時間を検討した。２０秒のインキュベーション時間が、２分のウォッシュアウト時間に最適な時間であることが示された。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ１、ベータ２、ガンマ２およびＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタに３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを適用した実験
ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ１、ベータ２、ガンマ２での適用した実験は、（ａ）定常状態でのＧＡＢＡ＋３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２１−オン（ＴＨＤＯＣ）の効果に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの抑制効果（フェーズ効果）、および（ｂ）ＴＨＤＯＣ誘発増強効果に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの効果（ベースラインシフト）である。（Ｃ）ＧＡＢＡ、定常状態およびステロイド誘導ベースラインシフトなし（ＴＨＤＯＣおよびＧＡＢＡなし）のステロイド効果、これは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ、ベータ、ＧＡＭＭＡ２に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの自体の効果を試験する。

結果：ａ）３０μＭ ＧＡＢＡ＋２００ｎＭ ＴＨＤＯＣの存在下で、１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの単回投与は、ＴＨＤＯＣ増強効果を−２２．３±５．３％（ｐ＜０．００１、ｎ＝６）で拮抗した。別の濃度依存実験では、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを２００ｎＭ ＴＨＤＯＣと３０μＭ ＧＡＢＡの存在下で、０．１〜１μＭの濃度間隔でテストした（図１および表１）。結果は、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンがＴＨＤＯＣ効果に最大−２１±４．６％（ｐ＜０．００１；ｎ＝１０）で拮抗し、１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンに到達したことを示している。これは、最初の単回投与量１μＭ実験を確認するものである。
ｂ）ＴＨＤＯＣは、アルファ１、ベータ２、ガンマ２受容体サブタイプのベースラインシフトを誘発しなかったため、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンはテストできなかった（データは示していない）
ｃ）３０μＭ ＧＡＢＡの存在下での１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ１０１０）の効果は、ＧＡＢＡ単独と比べてＧＡＢＡを顕著に拮抗または亢進しなかった（＋１０．３±７．８％、ＮＳ、ｎ＝９、表１）。

ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタに３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを適用した結果を表２に示す：ａ）ＧＡＢＡ適用、定常状態、ｂ）定常状態でのＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタに対するＧＡＢＡ＋３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２１−オン（ＴＨＤＯＣ）適用の効果に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの阻害効果、ｃ）ＴＨＤＯＣ誘導ベースラインシフトへの影響、ＧＡＢＡのないステロイド効果。ＴＨＤＯＣは、アルファ４、ベータ、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにベースラインシフト（ＴＨＤＯＣおよびＧＡＢＡなし）を引き起こす（データは示していない）。

この驚くべき結果は、上記のアルファ１、ベータ２、ガンマ２の結果とは明らかに異なり、ＷＯ９９／４５９３１の結果とは驚くほど異なる。

３０μＭ ＧＡＢＡ単独の存在下での１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの最大調節効果は有意ではなかった（１０．３±７．８％、ＮＳ、ｎ＝９）。これは、１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンがＧＡＢＡ自体に影響を与えなかったことを示している。したがって、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンとＧＡＢＡのみを使用したさらなる研究は行われていない。

表３は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ１、ベータ２、ガンマ２Ｌに対する正のＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−アンドロスタン−１７−オールの適用を示す：ａ）定常状態での３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの抑制効果１つはＧＡＢＡ＋３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−アンドロスタン−１７−オール（３アルファ−ＯＨ−アジオール）適用の効果（相性効果）、ｂ）３アルファ−ＯＨ−アジオールに対する効果は増強効果を誘発した（ベースラインシフト）、およびｃ）アンドロスタンジオールはＧＡＢＡなしでは効果がなかった（データは示していない）。

結果は、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンが、アルファ１、ベータ２、ガンマ２Ｌ受容体サブタイプに対する３アルファ−ＯＨ−アジオールの効果を阻害できることを示す。

表４は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタａへの適用を示す：ａ）３アルファ−ＯＨ−アジオールに対する効果がベースラインシフトを誘導した、ｂ）定常状態でのＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプアルファ４、ベータ、デルタに対するＧＡＢＡ＋３アルファ−ＯＨ−アジオール適用の効果に対する３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの阻害効果、ｃ）ＧＡＢＡなしのアンドロスタンジオール効果を以下の表５に示す。

アンドロスタンジオール（３μＭおよび１０μＭ）は、ベースライン、すなわち対照溶液での電流応答と比較して、ＧＡＢＡが存在しない場合の電流応答に有意ではあるがマイナーな影響を及ぼした（表５）。アンドロスタンジオール誘発電流応答は非常に低かったため、ベースラインシフトに対する１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの影響を研究することは不可能であった。

最後に、１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンは、対照溶液（−０．１±０．３ｐＡ；Ｎ＝１０）での電流応答と比較して、アルファ４、ベータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体それ自体では効果がなかった（−０．４±０．３ｐＡ（Ｎ＝１１、ＮＳ））。

結論
結果は、１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンがアンドロスタンジオールとＴＨＤＯＣの両方に対するアンタゴニストとして作用したことを示している。３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンは、ＴＨＤＯＣを大幅に削減し、アンドロスタンジオールはＧＡＢＡを介した効果をアルファ１、ベータ２、ガンマ２とアルファ４、ベータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプの両方で亢進した。さらに、１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンは、ＴＨＤＯＣ亢進ＧＡＢＡを介した電流応答を大幅に減少させ、アルファ４、べータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプでＧＡＢＡに影響を与えなかった。１μＭ ３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンだけでは、アルファ４、べータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプには影響がなかった。

アンドロスタンジオールは、アルファ１、ベータ２、ガンマ２とアルファ４、ベータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプの両方で、ＧＡＢＡを介した電流応答を強化した。ただし、ＥＣ_５０とＥ_ｍａｘはサブタイプ間で異なっていた。アルファ１、ベータ２、ガンマ２受容体では、アンドロスタンジオールのＥＣ_５０は３．４μＭであったが、アルファ４、ベータ３、デルタでは０．３８μＭであった。また、アルファ１、ベータ２、ガンマ２でのＥ_ｍａｘは、アルファ４、ベータ３、デルタでのＥｍａｘ＝１４２％と比較して２８１％であった。これにより、アンドロスタンジオールはアルファ４、ベータ３、デルタ受容体と比較して、アルファ１、ベータ２、ガンマ２受容体でより効率的であるが、それほど強力ではなかった。

ＴＨＤＯＣはアルファ４、ベータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体におけるＧＡＢＡ介在電流応答を増強し、ＥＣ_５０は４７ｎｍ、Ｅ_ｍａｘは２９７％であった。これは、ＴＨＤＯＣがアンドロスタンジオールと比較して、アルファ４、ベータ３、デルタＧＡＢＡ_Ａ受容体でより効率的でより強力であったことを示している。

実施例２．ヒトアルファ１、ベータ、ガンマＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプに対する３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）のＧＡＢＡ_Ａ受容体効果の分析。
ヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３細胞）で発現されたヒトアルファ１、ベータ２、ガンマ２ロングサブユニットＧＡＢＡ_Ａ受容体に対するＴＨＤＯＣとＧＡＢＡの存在下での３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）の効果を分析した。アルファ１、ベータ２、ガンマ２ロングサブユニット構成は最も一般的なＧＡＢＡ_Ａ受容体であり、ＵＣ２０１６はシナプスでのＧＡＢＡ作動性伝達と同様の条件下で研究された：高濃度のＧＡＢＡと短時間の適用。

研究デザイン：ＧＡＢＡ_Ａ受容体を通過する塩化物イオンフラックスによって介在される電流応答について研究が行われた。パッチクランプ技術と化合物の迅速な適用を組み合わせ、ＧＡＢＡは使用しない。Ｄｙｎａｆｌｏｗ（商標）アプリケーションシステムを使用して、上記（実施例１）と同じパッチクランプ技術を使用した。ＴＨＤＯＣは、アロプレグナノロンと比較してウォッシュアウト時間が短いため、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドとして使用されたが、アロプレグナノロンと同じＧＡＢＡ_Ａ受容体結合部位で同じメカニズムで機能する。

ＨＥＫ−２９３細胞、ヒトアルファ１、ベータ２、ガンマ２ロングＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプを発現するｃＤＮＡで恒久的にトランスフェクトされた。組織培養および細胞の取り扱いは、実施例１に記載されたとおりであった。パッチクランプ実験では、トランスフェクションした細胞を、解凍後２回、播種３日後に使用した。細胞を最大２５回播種した。細胞は、酵素トリプシンによって、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘで洗浄することにより分離し、５００μＬトリプシン０．２５％１ｘで３分間インキュベートした。反応を停止するために、フラスコに１０ｍＬのＫＭを加え、溶液をＦａｌｃｏｎチューブに移した。細胞を２５００ｒｐｍで４．５分間遠心分離した。その後、ペレットを２〜３ｍＬのＥＣ溶液に懸濁し、加熱チャンバー（３７℃）に約１５〜３０分間保持した。

電気生理学的記録：実施例１に記載されているように、ＨＥＫ−２９３細胞からの全細胞電流を記録するために、全細胞パッチ技術が使用された。抵抗が２〜６ＭΩ、すなわち−１７ｍＶの定常保持電位のホウケイ酸ガラスピペット（Ｈａａｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｎｅｈｅｒ、１９９２）がすべての実験で使用された。細胞をチップに加え、ＥＣ溶液に保存した。Ｄｙｎａｆｌｏｗ（商標）システムによって、ステロイドとＧＡＢＡの有無にかかわらずＥＣ溶液が適用された。すべての実験は室温（２１〜２３℃）で行われた。ステロイド３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンおよび／またはＴＨＤＯＣを使用した実験での手順は、ステロイドであった：ＧＡＢＡ＋ステロイドを適用する前に２０秒間インキュベートする。ＧＡＢＡ＋ステロイドを４０ミリ秒適用し、その後ＥＣ溶液中で２分間ウォッシュアウトした。ＴＨＤＯＣと３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンを純粋なＤＭＳＯに６ｍＭの濃度で溶解した。ステロイドを完全に溶解するには、超音波治療が必要であった。ＤＭＳＯの最終濃度は、洗浄溶液（ＥＣ）とＧＡＢＡのみの溶液を含むすべての最終溶液で０．１％であった。

結果
３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）は、ＴＨＤＯＣ＋ＧＡＢＡの効果を用量依存的に阻害し、１μＭ ＵＣ２０１６で最高の阻害を示した（表６を参照）。

３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）は、ＧＡＢＡ応答をわずかに低下させるが、ＧＡＢＡがない場合は効果がない（表７、図２）。

結論
３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）は、ＴＨＤＯＣの存在下でＧＡＢＡを介した電流応答に拮抗作用を及ぼした。０．１μＭ、０．３μＭ、および１μＭで、ＵＣ２０１６は３０μＭ ＧＡＢＡの存在下で２００ｎＭ ＴＨＤＯＣの影響を低減し、０．３μＭおよび１μＭでＵＣ２０１６効果は有意であった。ＵＣ２０１６は、ＧＡＢＡのみの存在下でのＧＡＢＡを介した電流応答に対するビヒクルと同様に、わずかな拮抗作用を示した。ＵＣ２０１６は、ＧＡＢＡがない場合、ベースラインシフトに影響を与えなかった。

実施例３．
耐性の発症と離脱障害は、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの治療によって妨げられる可能性がある。
実験設定：実験はメスのサイクリングラットで行われた。ラットには、ヒトと同様に排卵に関連するステロイドのバリエーションがある。ステロイドの変動に関連して、一部のラットはステロイド関連の耐性症状の兆候を示した。症状は、離脱症状に先行する脳の興奮性の変化に関連している。片頭痛発作やてんかん発作のような症状は、耐性の期間の後に到着する（Ｒｅｄｄｙ＆Ｒｏｇａｗｓｋｉ ２００９；Ｓｌａｗｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ ２０００、Ｗｅｌｃｈ ＫＭ．２００５）。ラットの症状は、発情周期の発情休止期および発情期フェーズにおける行動分析を伴う居住者／侵入者（Ｒ／Ｉ）テストを使用して調査された（図３）。この例で言及されている症状は、離脱の行動症状である。

ベースラインで症状を示したラットを、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンによる治療のために選択した。発情休止期および発情期の治療中の行動症状発現の頻度を、治療前の同じ行動表現と比較した。侵入者のラットは、居住者と同じ年齢とサイズの卵巣切除動物であった。

動物：合計で、４２匹の雌Ｗｉｓｔａｒラット（Ｔａｃｏｎｉｃｓ、Ｌｉｌｌｅ Ｓｋｅｎｓｖｅｄ、デンマーク）を使用した。到着時の動物は約９週齢で、体重は１８５〜２０９ｇであった。識別のために、ラットの尾に永久インク（ＰｏｒｃｉＭａｒｋ（商標））で印を付けた。動物は、すべての実験が行われた動物施設（Ｕｍｅａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｍｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）の三つ組に収容された。逆の明／暗のサイクルを使用した（１２時間／１２時間の明／暗、０４：００に消灯）。食料（標準的な食事）と水は自由に利用できた。ラットは、試験を開始する前の２週間、毎日取り扱った。９匹のラットを無作為に侵入ラットとして選択し、卵巣切除した。残りの無傷のラットは、発情周期に依存する症状行動についてテストされた。研究プロトコルは、スウェーデンのＵｍｅａの地域倫理委員会によって承認された。すべての動物の取り扱いと実験はスウェーデンの法律に従って行われた。

侵入者のラットの卵巣切除：侵入者ラットの卵巣切除は、子宮管の結紮および酸素下の２．３％イソフルラン（Ｂａｘｔｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＢ、Ｋｉｓｔａ、スウェーデン）による麻酔下での卵巣の除去によって行われた（Ｏ_２流速０．３２Ｌ／分）。外科的縫合技術には、縫合に加えて外科用接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｎｏ １４６９ ３Ｍ）の使用が含まれていた。疼痛緩和（リマジル獣医、０．２５ｍｇ／１００ｇ）を術後１週間毎日与えた。

発情周期フェーズの決定：ラットの発情周期フェーズ（発情前期、発情期、発情後期、および発情休止期）は、膣塗抹標本の顕微鏡検査によって決定された。塗抹標本は、５０〜７０μＬの生理食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）を含むガラスピペットを使用して、毎日０８：００から１０：００の間に収集され、０．２％トルイジンブルーで染色された。ただし、Ｒ／Ｉテストの日には、テストした動物の膣塗抹標本が遭遇直後に収集された。さらに、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療中、注入前に午前中に直接塗抹標本を収集し、予想される発情周期フェーズを確認した。発情休止期（発情後期を含む）は、塗抹標本における白血球の存在によって特徴付けられる。有核上皮細胞と角質化上皮細胞の両方が発情休止期に存在するが、発情後期には、発情休止期後期よりも豊富に存在する。発情期（発情前期を含む）は、白血球を含まない濃厚な塗抹標本を特徴とするが、有核上皮細胞（発情前期に優勢）および角質化上皮細胞（発情期に優勢）が豊富に存在する。詳細はＨｕｂｓｃｈｅｒら、２００５に記載されている。

発情前期のＰＭおよび発情期中にアロプレグナノロン産生の増加が起こり、この産生は発情休止期中に中止される（Ｉｃｈｉｋａｗａ Ｓ ｅｔ ａｌ １９７４）。ラットでは発情期と発情休止期との間の時間は２０〜２６時間である。本実験において、治療は発情期、すなわち離脱症状発現の１日前、およびアロプレグナノロンの産生増加中に開始された。

症状の調査：Ｒ／Ｉテスト中に症状を調査した（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ＆Ｐｏｐｉｋ、２００７で説明されている）。Ｒ／Ｉテストは、動物の暗い活動期間（１０：００〜１４：００の間）の薄暗い白色光の下で、飼育室と同様の隣接する部屋で実行された。ケージの仲間が取り除かれた間、居住しているラットはホームケージに残った。約１５分の慣れの後、侵入者が８分間導入され、遭遇ビデオが後で分析するためにデジタルビデオカメラ（Ｓｏｎｙ ＨＤＲ−ＣＸ３６０Ｅ）で記録された。侵入者のラットは、ビデオフィルム分析中に簡単に識別できるように、カラフルなフェルトペンを使用してマークされた。Ｒ／Ｉテストは、２つのベースライン発情周期の発情休止期と発情期、つまり合計４つのテストで実施され、症状のある個人を選択した（図３）。治療中、２つの発情休止期と１つの発情期フェーズでのＲ／Ｉテストで症状行動を調査した。

症状と症状のビデオフィルム分析：常在ラットの行動は、侵入の開始から５分間（合計８分間）のＳｏｌｄｉｓ ＳＣＯＲＥソフトウェアバージョン３．４（ｗｗｗ．ｓｏｌｄｉｓ．ｓｅ／ｃｏｍｐａｎｙ＿ｎｅｗｓ．ｈｔｍ，Ｕｐｐｓａｌａ Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して定量化された。オペレーターは周期フェーズを知らされておらず、各ラットの処置および侵入ラットの行動は分析されなかった。分析されたパラメーターは、動物の耐性の発症による興奮性の増加中に見られる典型的な症状、例えばストレス／痛みの症状の兆候の頻度、過敏性／攻撃の症状、侵入者に対する５分間の侵入者に対する嫌悪の症状、および通常の社会的行動の継続期間であった。症状は、テストされた２つの発情周期のうち少なくとも１つで発情休止期に症状行動の存在が示されたときに確認された。症状頻度のスコアリングの信頼性は、互いに盲検化された２人の独立したオペレーターによるスコアリング結果を統計的にテストすることによって分析された。周波数は、ピアソンの相関係数がｒ＝０．９０およびｒ＝０．８７であり、Ｃｈｒｏｎｂａｃｈのアルファが０．６５および０．９３であった。

３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療：症状を示したラットは、研究の治療段階のために選択された。治療は発情期、つまり症状の発生の１日前に開始され、第２の発情休止期が終わるまで、１．５ｍｇ／ｋｇの３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンの１日１回の皮下注射で構成されていた。次の２つの発情周期で、ラットはＲ／Ｉモデル（上記のように）で各発情休止期に１回、発情期に１回テストされた（図３）。毎日の注射は朝に行われ、Ｒ／Ｉテストは２時間後に行われた。十分な検査が完了するまで治療を続けた。

統計：ＳＰＳＳ統計ソフトウェアバージョン２２．０．０．０を使用して統計分析を行った。反復測定による一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、発情周期フェーズ全体の症状行動の平均レベルを調査した。対象内効果の検定は、最初に真球度仮定検定であり、第２（モークリーの球形検定が有意であった場合）は温室ガイサー検定であった。０．０５未満のＰ値は統計的に有意であるとみなされ、ＡＮＯＶＡ全体が有意性を示した場合、アドホック分析として最小有意差検定が使用された。

症状のある個人間で、治療前の２つの周期の発情期および発情休止期フェーズを分析して、ベースライン行動を確立した。次に、治療中にテストされた発情期および発情休止期フェーズは、それぞれ治療前の発情期および発情休止期の平均値と比較された。

結果
ベースラインの動作：
テストされた３３匹のラットのうち１４匹（４２％）が、テストされた２つのベースラインサイクルの少なくとも１つで症状行動の兆候を示した。この群（ｎ＝１４）では、発情期より発情休止期の方が症状の頻度が有意に高かった。組み合わせた２つのサイクルの位相固有の平均値の分析により、発情期と比較して発情休止期の症候性頻度が有意に高いことが明らかになった（６５．２±７．２±ＳＥＭ対２６．０±６．７；Ｆ（３、３６）＝８．１３１；ｐ＜０．００１；図４）。２つの発情期フェーズまたは２つの発情休止期フェーズの間に違いはそれぞれ見つからなかった。

３３匹のラットのうち９匹（２７％）が、テストした両方のサイクルで症状を示した。この群では、挙動が両方の周期で発情期（Ｆ（３，２４）＝１４．０８６；ｐ＜０．００１）よりも発情休止期においてより頻繁であった（それぞれ、第１周期ｐ＝０．００３、および第２周期ｐ＝０．００３）。

３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療中の発情周期と症状行動：
症状のある１４匹のラットが研究の治療段階のために選ばれた。発情周期期間または膣塗抹標本の外観は、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療中に変化しなかった（データは示していない）。３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンによる治療中の発情休止期の症状の表示は、ベースライン時の発情休止期の各個人の耐性症状の平均値と比較された。ラットが３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンで治療された場合、治療なしの平均発情休止期と比較して、治療中の発情休止期の症状は有意に減少した（Ｆ（２，２６）＝７．１２７；ｐ＝０．００３；図５）。発情休止期における症状の減少は、両方の試験アドホック分析によって確認したサイクル（第１周期Ｐ＝０．００５、および第２周期ｐ＝０．００３）で観察された。治療中の発情期とベースライン時の発情期との間に症状の頻度に違いは見られなかった（図５Ａ）。さらに重要なことに、治療中の２つの発情休止期と、治療中の発情期またはベースライン時の発情期のいずれかの間に、症候性行動の頻度に差が見られなかった。通常の社会的相互作用のレベルは、テストされた発情周期フェーズ間で異ならなかった（図５Ｂ）。

３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療の発情休止期の症状に対する相対的な効果を計算するために、発情休止期の症状行動における相対的な効果を計算した。ベースラインの発情休止期の症状を１００％に設定し、ベースラインの発情期の症状を０％に設定した場合、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン治療の効果は−８９％で、効果の大きさはコーエンのｄ＝１．６７として計算された。

テストされた両方の周期で症状を示した９匹のラットの群は、４回のテスト事例についてテストされた：ａ）個々のベースライン平均発情休止期攻撃頻度、ｂ）発情休止期１、ｃ）発情期、およびｄ）発情休止期２。症状行動は、ベースライン時の発情休止期と比較して、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンで治療した場合、両方の発情休止期フェーズで頻度が低かった（Ｆ（４，３２）＝７．８２０；それぞれｐ＜０．００１、アドホック：ｐ＝０．０４４およびｐ＝０．００５、）。治療中の症状のレベルは、治療中の発情期またはベースライン時の発情期のいずれかと比較して差はなく、発情期フェーズの間に差はなかった。通常の社会的相互作用のレベルは、テストされた発情周期フェーズ間で異ならなかった（データは示されていない）。

結論
結果は、雌ラットの３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンでの治療により、発情休止期フェーズ誘発症状の頻度が有意に減少し、非症候性発情フェーズに見られるレベルまで低下し、離脱の兆候は見られなかったことを示している。３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンは、したがって、耐性の発症の兆候を減らし、成体雌ラットの離脱症状に続く効果的な治療法である。したがって、本開示は、驚くべきことに、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンがＧＡＢＡ_Ａステロイドモジュレーターアンタゴニストとして活性であり、したがってＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドが誘発する増強を遮断できるため、離脱障害の可能な治療を提供する。

実施例４．
耐性の発症と離脱障害は、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）治療によって妨げられる可能性がある。
３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）による化合物を、雌のＷｉｓｔａｒラットにおけるアロプレグナノロン誘発の立ち直り反射の喪失（ＬｏＲ）の拮抗作用について分析した。

材料および方法
研究デザイン：アロプレグナノロンは２ｍｇ／ｍｌを１０％２−ヒドロキシ−ベータ−シクロデキストリン（ベータ−ＣＤ）に溶解し、超音波を使用した。ＭＣＴ（１０ｍｇ／ｍｌ）に溶解した３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ＵＣ２０１６）は、ｉ．ｖ．２ｍｇ／ｋｇアロプレグナノロンの前にｓ．ｃ．３０および６０分で注射された。さまざまな濃度（１〜２０ｍｇ／ｋｇ）のＵＣ２０１６を、急性静脈内アロプレグナノロン誘発ＬｏＲの３０分または６０分前に皮下投与した。ＭＣＴオイル単独が急性静脈内アロプレグナノロン誘発ＬｏＲを妨害するかどうかを研究するために、アロプレグナノロン注射の３０分前または６０分前にＭＣＴオイルを皮下投与した。投与量は１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇのＵＣ２０１６ｓ．ｃ．であった。

動物：デンマークのタコニクスからの雌Ｗｉｓｔａｒラット（ｎ＝１２）を使用した。到着時のラットの体重は２５０ｇであった。識別のために、ネズミの尾に恒久的なマーカーで番号を付けた。動物を各ケージに６週間飼育し、その後、すべての実験も行われたＵｍｅａ大学のＵｍｅａ比較生物学センター（ＵＣＣＢ）動物施設の各ケージに２匹収容した。住宅の室温は２２〜２３℃に保たれた。ライトのオン／オフは１２／１２時間のライト／ダークで監視された；０６．００に点灯し、１８．００に消灯する。食料と水は自由に利用できた。研究プロトコルは、スウェーデンのＵｍｅａの地域倫理委員会によって承認された。

取り扱い：：実験セッション中のストレスを避けるために、動物はテストの前の週に毎日扱われた。処理には、テスト中に使用された瞬間、すなわち、保持、水中での尾の加温、およびｏｐブランケットでの包み込みが含まれる。

溶液：アロプレグナノロン（Ｕｍｅｃｒｉｎｅ ＡＢ、バッチＬ０００１９６５４）は、超音波を使用して１０％または３０％の２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰベータ−ＣＤ；Ｓｉｇｍａ、Ｈ−１０７）に溶解した。ＭＣＴオイルとＵＣ２０１６溶液；ＭＣＴオイル中の１０ｍｇ／ｍｌは、ＸＳｐｒａｙ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＡＢ（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ）から提供された。

アロプレグナノロン誘発による立ち直り反射の喪失（ＬｏＲ）テスト：テスト中、ラットの体重を測定し、尾を水（４３°Ｃ）で３分間温め、ラットをｏｐ毛布で包み、注射を続けた。試験溶液を３０秒間、尾静脈の１つに静脈内注射し（アロプレグナノロンの最適注射速度、４ｍｇ／ｋｇ／分、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ ２００１）、その後、針を所定の位置にさらに３０秒間保持した。実際の注射の終了の時点が記録された。次に、ラットを別のケージに入れ、ラットを右側に寝かせてＬｏＲをテストした。ＬｏＲのあるラットは横にとどまり、立ち直りまでの時間が続いた。ＬｏＲのないラットを横に置くことはできなかった。なぜなら、立ち直り反射がすぐに体の向きを修正して、ラットがその足の上に立つようにしたからである。異なる注射の効果の後に、２人の評価者が約１０分間追跡した後、ラットをホームケージに戻した。ＬｏＲは麻酔の初期のイベントであり、この事実はテストで使用される。アロプレグナノロンは強力な麻酔物質であり、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアゴニストであり、ＬｏＲは、物質の注射により３０秒間誘発される試験にある。したがって、考えられるアロプレグナノロンアンタゴニストの試験において、拮抗作用は、注射直後、すなわち、ラットが試験ケージに入れられたときに観察される。

結果
ＭＣＴオイルとＵＣ２０１６のアロプレグナノロンへの影響−正向反射の損失（ＬｏＲ）
ＭＣＴオイル４ｍｌ／ｋｇのｓ．ｃ．はアロプレグナノロン注射の３０分前または６０分前に投与されたアロプレグナノロン（２ｍｇ／ｋｇ静脈内）誘発ＬｏＲに影響を与えなかった。ＵＣ２０１６は、この評価のためにＭＣＴに１０ｍｇ／ｍｌ溶解した。

アロプレグナノロン２ｍｇ／ｋｇのみでは、すべてのＷｉｓｔａｒ雌ラットでＬｏＲを誘発する。

アロプレグナノロン注射の６０分前に皮下投与されたＭＣＴオイル中のＵＣ２０１６、１ｍｇ／ｋｇを超えると、アロプレグナノロンによるＬｏＲの誘発が阻害される（表８）。アロプレグナノロン誘発ＬｏＲのＵＣ２０１６阻害効果を特徴付けるために、ＵＣ２０１６の異なる濃度と注入間の異なる時間間隔を調査した（表８）。アロプレグナノロン注射の３０分前に１０ｍｇ／ｋｇ以上の投与量でＵＣ２０１６はアロプレグナノロンによるＬｏＲ誘導を阻害したが、ＵＣ２０１６の５ｍｇ／ｋｇ（アロプレグナノロン：ＵＣ２０１６；１：２．５の比率）は、アロプレグナノロンの３０分前ではなく６０分前に投与した場合に、ＬｏＲのアロプレグナノロン誘導の阻害効果があった（表８）。したがって、５ｍｇ／ｋｇ未満のＵＣ２０１６濃度は、アロプレグナノロンｉ．ｖ．の６０分前に皮下投与された。ＬｏＲ拮抗作用についてテストされた最低のＵＣ２０１６濃度である１ｍｇ／ｋｇは、アロプレグナノロンの６０分前に与えられた場合、ＬｏＲのアロプレグナノロン誘導に明らかに拮抗した。注入の間隔が長いデータは不確かである（データは表示されていない）。

結論
ＭＣＴオイルで１ｍｇ／ｋｇの投与量まで下げた皮下投与された３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン２０−オン（ＵＣ２０１６）は、２ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロン誘発による正向反射損失（ＬｏＲ）を抑制した。結論として、結果は３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン２０−オン（ＵＣ２０１６）がアロプレグナノロン誘発ＬｏＲの阻害における強力なＧＡＭＳＡであることを示している。

実施例５
研究タイトル：月経性片頭痛患者におけるセプラノロン（ＵＣ１０１０）の反復注射の有効性と安全性を調査するパイロットフェーズＩＩ、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究
研究の根拠：片頭痛は男性よりも女性で最大３倍多く、女性の５０％は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体への影響を介した内因性アロプレグナノロンへの長期曝露後の離脱期における片頭痛発作と月経期間との関連を報告している。したがって、月経痛は離脱障害とみなされる（ＭａｃＧｒｅｇｏｒ、Ｈａｃｋｓｈａｗ、２０１４）。セプラノロン（ＵＣ１０１０）は、内因性プロゲステロン代謝産物イソアロプレグナノロン（３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン）であり、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト（ＧＡＭＳＡ）である。したがって、セプラノロン（ＵＣ１０１０）は、ステロイドを調節する正のＧＡＢＡ_Ａ受容体の作用を特異的に阻害し、したがって動物実験における耐性の発症と離脱症状を阻害する。国際頭痛学会は、月経性片頭痛（ＭＭ）の概念を月経に関連した片頭痛と純粋な月経性片頭痛に分けている。この研究の目的のために、母集団は３つの月経周期のうち少なくとも２つで片頭痛発作を起こした女性であり、片頭痛発作は月経−２から＋３までの間に始まり、完全な月経流出の最初の日を１日と定義する（ＭａｃＧｒｅｇｏｒ １９９６、２００６）。女性はまた、月経期間外で片頭痛発作をときどきすることがある。現在の研究概要の定義に基づくＭＭの有病率は、８％をわずかに上回るはずである。意図した用量のＵＣ１０１０は、臨床薬理試験および月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）のＰｈ２ａ試験で安全であることが示されている。この研究では、治験責任医師と患者の両方が、真に二重盲検法で、積極的治療またはプラセボ治療についてマスクされる。

目的、エンドポイント、および評価：
主な目的：月経時片頭痛の軽減における有効性、主なエンドポイント：ＵＣ１０１０とプラセボとの差は、２つの連続する月経周期中の−２日目〜＋７日目の片頭痛の日数のベースラインからの変化。評価：研究の主要な変数は、毎日の患者の電子日記によって収集される。日記は、生じた各片頭痛発作について、次の情報を収集する必要がある。片頭痛症状の発生日時、ピークの重症度（軽度、中等度または重度）、発作の持続時間（直近まで）、関連する症状（悪心、嘔吐、羞明、恐怖症）、存在する場合はオーラ、症候性片頭痛薬（名前、用量、所要時間）を救出する。日記には、他の頭痛に関する質問も含める必要がある。

二次目的：必要な対症療法の量によって評価されるＵＣ１０１０の治療効果を調査する。重度の日数と比較した中程度の日数の変化におけるＵＣ１０１０とプラセボの違いを調査する。月経時片頭痛に対するＵＣ１０１０のレスポンダー率を調査する。月経時片頭痛の強度に対するＵＣ１０１０の影響を調査する。患者の満足度を評価する。

調査方法：
この研究は、概念実証（ＰｏＣ）を実証するために設計された介入的、多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照、用量設定研究である。つまり、ＵＭ１０１０は頻度と月経時片頭痛の重症度を予防することができる。
●月経前頭痛が確認された７５人の患者（パワー計算による）は、集中型盲検無作為化システムを介して、１０ｍｇまたは１６ｍｇのＵＭ１０１０またはプラセボの１：１：１の比率の３つの治療群のいずれかにランダムに割り当てられる。
●対象集団は、１８〜４５歳の女性で、月経前および月経直後の離脱期に起こる片頭痛発作の再発により定義される月経性片頭痛を患っている。
●研究は３月経周期のベースライン期間から始まり、個々の女性の診断が臨床的に確認される。患者は片頭痛の他の予防的治療を受けることは許可されないが、救急薬を服用することは許可される。救急薬は、必要に応じて患者の標準的なケアの対症療法になる。
●試験治療は、２日ごと（４８時間）に自己投与のＳＣ注射で、最初の注射は次の月経の予想される開始の１４日前に始まり、月経が完全に流れる日に終了する。

ＵＣ１０１０による試験治療の開始日は、アロプレグナノロンの耐性の発症と産生の開始が推定される日である。治療開始日はカレンダー法で定義され、黄体期の初日までと推定される。周期が排卵周期であることを確認するために、血漿プロアロステロン値は、血漿イソアロプレグナノロン測定用の血液サンプルも採取される−７日目の訪問時に測定される。

主な包含基準、女性は次の条件を満たしている必要がある。
研究への参加についてインフォームドコンセントを提供し、１８歳以上４５歳以下で、月経周期が定期的であり、二重バリア避妊法を使用し、非ホルモン性ＩＵＤであるか、禁制であるか、被験者またはパートナーが外科的に滅菌されている、少なくとも１２ヶ月間において月経時片頭痛があるＩＣＨＤ−３（２０１３）は、無作為化のために、ベースラインで３つの月経周期のうちの２つに月経時片頭痛を記録し、月に最大１０例の片頭痛または他の頭痛日を記録している。

主な除外基準、女性は次のことをしてはいけない：
最初の治験受診の前に、治験薬の半減期が５以内の臨床研究に参加し、神経学的疾患、癌、慢性感染症、アレルギー、または治験評価を妨害する可能性のある病状の証拠および／または病歴があり、ＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ^２。３周期のベースライン期間中、ｅＤｉａｒｙレポートへのコンプライアンスが８０％未満である。

女性は次のことをしてはいけない：他の医学的に重要で不安定な疾患に罹患している、妊娠中または授乳中の予定がある、または研究訪問の３か月前にステロイドホルモン治療（ホルモンＩＵＤまたはその他の局所ホルモン治療を含む）を受けていること。注射可能なホルモン避妊薬の場合、薬物乱用または依存症を含むＤＳＭ５（登録商標）基準に従って、６ヶ月のウォッシュアウトが必要であり、精神障害と診断されている。女性は次の併用薬（リストは包括的ではない）、すなわち、片頭痛の予防的治療、例えばベータ遮断薬、抗てんかん薬、免疫療法ＣＧＲＰアンタゴニスト、予防的使用のためのトリプタン（対症的使用が許可されたトリプタン）、生物学的同一性ホルモン、セントジョンズワート、月見草油、西洋人参木が含まれるが、これらに限定されないＰＭＳ症状の市販薬または処方薬を服用してはならない。

サンプルサイズの計算：ＭａｃＧｒｅｇｏｒ（２００４）の片頭痛データを分析して、研究に必要な女性の数を推定した。主要評価項目は、−２日目〜＋７日目までの期間（９日）における、サイクルあたりの平均片頭痛日数のベースラインから治療への変化である。ベースラインからの変化の観察された標準偏差、すなわち（治療後３つのサイクルの平均−３つのベースラインサイクルの平均）−差は１．０８日であった。効果サイズを０．６３（アクティブ群の周期あたりの片頭痛の日数はプラセボ群よりも０．６８日少ないと仮定する（ＭａｃＧｒｅｇｏｒ（２００４）のベースラインでのサイクル期あたりの平均片頭痛の日数の観測値は１．７日である）。共通標準偏差は１．０８である、有意水準５％（タイプＩエラー率５）で片側ｔ検定を使用して８０％の統計的検出力を達成するには、治療群ごとに有効性を評価できる２４人の患者（合計７２人の患者）が必要である％）一次仮説を検証する（帰無仮説：プールされたアクティブ群とプラセボ群の比較、対立仮説：プールされたアクティブ群は、片頭痛の日数を対照群よりも減らす）。ドロップアウト率が２０％であると仮定すると、２つのアクティブな用量群とプラセボの比率が１：１：１の３つの治療群に、群あたり３０の合計サンプルサイズを採用すると、群あたり２４人の患者が有効性の評価可能になると予想される。

本発明者らは、治療が耐性の発症の発生時点（月経時片頭痛の場合、月経出血の開始の約１４日前）で開始された場合、月経直前のアロプレグナノロン離脱期間中の片頭痛のある日数が、活動的な治療ではプラセボ治療と比較してより低いことを研究が示すであろうと予想する。必要な補足的な対症療法の量は、プラセボと比較して積極的治療の方が低く、月経時片頭痛の強度はプラセボよりも積極的治療の方が低いと予想される。中等度および重度の片頭痛を経験する患者の数は、プラセボ群と比較して、積極的治療を受けている群で低いと予想される。プラセボと比較して積極的な治療をしているときの患者満足度の増加も期待されている。

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発明の項目
１．物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２．前記物質離脱障害が、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、および／またはそれによって引き起こされる、項目１に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３．前記正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドが、アロプレグナノロン、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群などの、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオール、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１または２に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４．前記デオキシコルチコステロンがテトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）である、項目３に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５．前記治療が予防的治療である、項目１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

６．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

７．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目６に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

８．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目６〜７のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

９．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンに関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目６〜８のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１０．前記障害が、物質離脱に起因する片頭痛である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１１．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目１０に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１２．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目１０〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１３．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目１１〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１４．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１５．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目１４に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１６．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目１４〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１７．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１８．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

１９．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目１８に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２０．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目１８〜１９のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２１．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目１８〜２０のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２２．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２３．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目２２に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２４．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２５．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２６．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２７．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目２６に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２８．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目２６〜２７のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

２９．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３０．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３１．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３２．アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、非オピオイドアセトアミノフェン、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、エトプロロール、プロプラノロール、オナボツリヌムトキシンＡ、アミトリプチリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、トピラメート、ラモトリギン、ガバペンチン、カルバゼピン、エレヌマブ、およびフレマネズマブ−ｖｆｒｍから選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される、項目１〜３１のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３３．前記治療が前記物質離脱障害の発現の前に行われる、項目１〜３２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３４．前記治療が物質に対する耐性の発症の発生の時点以前に開始される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３５．前記治療が物質に対する耐性の発症の前に開始される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３６．前記治療が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストによる治療を受けていない患者などの患者における前記離脱障の予想される発現などの発現の前の時点で開始される、項目１〜３５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３７．前記治療が、物質離脱障害の予想される発現の少なくとも約１日前に開始される、項目１〜３６のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３８．前記治療が、物質離脱障害の予想される発現などの発現の少なくとも約２日〜約３日の時点で開始される、項目１〜３７のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

３９．前記治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現などの発現の、約２〜約２１日、例えば約２〜約２０日、例えば約２〜約１９日、例えば約２〜約１８日、例えば約２〜約１７日、例えば約２〜約１６日、例えば約２〜約１５日、例えば約２〜約１４日、例えば約２〜約１３日、例えば約２〜約１２日、例えば約２〜約１１日、例えば約２〜約１０日、例えば約２〜約９日、例えば約２〜約８日、例えば約２〜約７日、例えば約２〜約６日、例えば約２〜約５日、例えば約２〜約４日、例えば約２〜約３日前の時点で開始される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４０．前記時点が、少なくとも約１週間、例えば少なくとも約２週間、例えば少なくとも約３週間、例えば少なくとも約４週間、例えば少なくとも約５週間、例えば少なくとも約６週間、例えば少なくとも約７週間、例えば少なくとも約８週間である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４１．前記時点が、少なくとも約１ケ月、例えば少なくとも約２ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、例えば少なくとも約４ヶ月である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４２．前記時点が、＋／−２５％の時間範囲、例えば時間範囲＋／−２０％、例えば時間範囲＋／−１５％、例えば時間範囲＋／−１０％を包含する、項目３４〜４１のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４３．前記治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現の約１０〜約１６日、例えば約１０〜約１４日、例えば約１１日〜約１３日、例えば約１２日前の時点で開始される、項目１〜３９および４２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４４．前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安、および／またはパニックである、項目４３に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４５．前記物質離脱障害が月経周期関連物質離脱障害である、項目４３または４４に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４６．治療が物質離脱障害の症状の予想される発現の約３週間＋／−１週間前の時点で開始される、項目１〜３８、４０および４２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４７．前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目４６に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４８．前記物質離脱障害が分娩後関連物質離脱障害である、項目４６または４７に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

４９．治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現の約１〜約３日、例えば約１、２または３日前の時点で開始される、項目１〜３７および４２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５０．前記物質離脱障害が、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する、頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目４９に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５１．前記物質離脱障害がストレス関連物質離脱障害である、項目４９または５０に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５２．前記治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現の、約１〜約６ヶ月、例えば約６、５、４、３、２または１ケ月前の時点で開始される、項目１〜３８、４１、および４２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５３．前記物質離脱障害がアンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目５２に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５４．前記物質離脱障害が季節関連物質離脱障害である、項目５２または５３に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５５．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが医薬組成物の形態で提供される、先行する項目のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５６．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、薬学的に許容される賦形剤、アジュバントまたは担体と一緒に提供されて、医薬組成物を形成する、先行する項目のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。

５７．物質離脱障害を治療、予防および／または緩和する方法であって、薬学的有効量のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。

５８．前記物質離脱障害が、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、および／またはそれによって引き起こされる、項目５７に記載の方法。

５９．前記正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドが、アロプレグナノロン、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群などの、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオールおよびデオキシコルチコステロンからなる群、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオール、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目５７または５８に記載の方法。

６０．前記デオキシコルチコステロンが、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）である、項目５９に記載の方法。

６１．前記方法が、物質離脱障害を予防する方法である、項目５７〜６０のいずれか１項に記載の方法。

６２．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。

６３．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目６２に記載の方法。

６４．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目６２〜６３のいずれか１項に記載の方法。

６５．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛である、項目６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。

６６．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。

６７．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目６６に記載の方法。

６８．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目６６〜６７のいずれか１項に記載の方法。

６９．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛である、項目６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。

７０．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。

７１．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目７０に記載の方法。

７２．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目７０〜７１のいずれか１項に記載の方法。

７３．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害である、項目７０〜７２のいずれか１項に記載の方法。

７４．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目５７〜６４のいずれか１項に記載の方法。

７５．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目７４に記載の方法。

７６．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目７４〜７５のいずれか１項に記載の方法。

７７．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害である、項目７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。

７８．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。

７９．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目７８に記載の方法。

８０．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目７８〜７９のいずれか１項に記載の方法。

８１．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害である、項目７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。

８２．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目５７〜６１のいずれか１項に記載の方法。

８３．前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目８２に記載の方法。

８４．前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目８２〜８３のいずれか１項に記載の方法。

８５．前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因するうつ病である、項目８２〜８４のいずれか１項に記載の方法。

８６．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、またはその薬学的に許容される塩である、項目５７〜８５のいずれか１項に記載の方法。

８７．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、項目５７〜８５のいずれか１項に記載の方法。

８８．前記化合物が、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、非オピオイドアセトアミノフェン、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、エトプロロール、プロプラノロール、オナボツリヌムトキシンＡ、アミトリプチリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、トピラメート、ラモトリジン、ガバペンチン、カルバマゼピン、エレヌマブおよびフレマネズマブ−ｖｆｒｍから選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される、項目５７〜８７のいずれか１項に記載の方法。

８９．前記治療が、前記物質離脱障害の発現の前に行われる、項目５７〜８８のいずれか１項に記載の方法。

９０．前記治療が、物質に対する耐性の発症の発生時点以前に開始される、項目５７〜８９のいずれか１項に記載の方法。

９１．前記治療が、物質に対する耐性の発症の前に開始される、項目５７〜９０のいずれか１項に記載の方法。

９２．前記治療が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストによる治療を受けていない患者における前記離脱障害の予想される発現などの発現の前の時点で開始される、項目５７〜９１のいずれか１項に記載の方法。

９３．前記治療が、物質離脱障害の予想される発現の少なくとも約１日前に開始される、項目５７〜９２のいずれか１項に記載の方法。

９４．前記治療が、物質離脱障害の予想される発現の少なくとも約２〜約３日前の時点で開始される、項目５７〜９３のいずれか１項に記載の方法。

９５．前記治療が、前記物質離脱障害の予想される発現などの発現の、約２〜約２１日、例えば約２〜約２０日、例えば約２〜約１９日、例えば約２〜約１８日、例えば約２〜約１７日、例えば約２〜約１６日、例えば約２〜約１５日、例えば約２〜約１４日、例えば約２〜約１３日、例えば約２〜約１２日、例えば約２〜約１１日、例えば約２〜約１０日、例えば約２〜約９日、例えば約２〜約８日、例えば約２〜約７日、例えば約２〜約６日、例えば約２〜約５日、例えば約２〜約４日、例えば約２〜３日前の時点で開始される、項目５７〜９４のいずれか１項に記載の方法。

９６．前記時点が、少なくとも約１週間、例えば少なくとも約２週間、例えば少なくとも約３週間、例えば少なくとも約４週間、例えば少なくとも約５週間、例えば少なくとも約６週間、例えば少なくとも約７週間、例えば少なくとも約８週間である、項目５７〜９４のいずれか１項に記載の方法。

９７．前記時点が、少なくとも約１ヶ月、例えば少なくとも約２ヶ月、例えば少なくとも約３ヶ月、例えば少なくとも約４ヶ月である、項目５７〜９５のいずれか１項に記載の方法。

９８．前記時点が、＋／−２５％の時間範囲、例えば時間範囲＋／−２０％、例えば時間範囲＋／−１５％、例えば時間範囲＋／−１０％を包含する、項目９３〜９７のいずれか１項に記載の方法。

９９．前記治療が、物質離脱障害の予想される発現の、約１０〜約１６日、例えば約１０〜約１４日、例えば約１１〜約１３日、例えば約１２日前の時点で開始される、項目５７〜９５および９８のいずれか１項に記載の方法。

１００．前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目９９に記載の方法。

１０１．前記物質離脱障害が月経周期関連物質離脱障害である、項目９９または１００に記載の方法。

１０２．前記治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現の、約３週間＋／−１週間前の時点で開始される、項目５７〜９７および１００のいずれか１項に記載の方法。

１０３．前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目１０２に記載の方法。

１０４．前記物質離脱障害が分娩後関連物質離脱障害である、項目１０２または１０３に記載の方法。

１０５．前記治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現の、約１〜約３日、例えば約１、２または３日前の時点で開始される、項目５７〜９３および１００のいずれか１項に記載の方法。

１０６．前記物質離脱障害が、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロンおよび／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目１０５に記載の方法。

１０７．前記物質離脱障害がストレス関連物質離脱障害である、項目１０５または１０６に記載の方法。

１０８．前記治療が、物質離脱障害の症状の予想される発現の、約１〜約６ヶ月、例えば約６、５、４、３、２または１ヶ月前の時点で開始される、項目５７〜９４、９７および１００のいずれか１項に記載の方法。

１０９．前記物質離脱障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、項目１０８に記載の方法。

１１０．前記物質離脱障害が季節関連物質離脱障害である、項目１０８および１０９に記載の方法。

１１１．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、医薬組成物の形態で提供される、項目５７〜１１０のいずれか１項に記載の方法。

１１２．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、薬学的に許容される賦形剤、アジュバントまたは担体とともに提供されて、医薬組成物を形成する、項目５７〜１１１のいずれか１項に記載の方法。

１１３．物質離脱障害の予防的治療などの物質離脱障害の治療のための医薬の製造におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストの使用。

１１４．前記物質離脱障害が、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる、項目１１３に記載の医薬品の製造におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストの使用。

１１５．前記正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドが、アロプレグナノロン、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群などの、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオール、デオキシコルチコステロンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１１３または１１４に記載の使用。

１１６．前記デオキシコルチコステロンが、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）である、項目１１５に記載の使用。

１１７．前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、物質離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる片頭痛、物質離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる発作、物質離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる不安、物質離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされるパニック、物質離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされるうつ病、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目１１３〜１１６のいずれか１項に記載の使用。

１１８．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、もしくはその薬学的に許容される塩、および／または３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、もしくはその薬学的に許容される塩である、項目１１３〜１１７のいずれか１項に記載の使用。

１１９．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、非オピオイドアセトアミノフェン、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、エトプロロール、プロプラノロール、オナボツリヌムトキシンＡ、ペントリマチン、ベントリマチンおよびフレマネズマブ−ｖｆｒｍから選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される、項目１１３〜１１８のいずれか１項に記載の使用。

１２０．前記治療が、前記離脱物質障害の予想される発現などの発現の前に行われる、項目１１３〜１１８のいずれか１項に記載の使用。

１２１．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または担体と一緒に、すなわち医薬組成物の形態で提供される、項目１１３〜１２０のいずれか１項に記載の使用。

１２２．薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とともに、項目１〜５６のいずれか１項に記載の使用のための、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを含む医薬組成物。

１２３．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、項目１２２に記載の使用のための医薬組成物。

１２４．前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、項目１２２に記載の使用のための医薬組成物。

Claims (27)

1. 物質離脱障害の治療に使用するためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
2. 前記物質離脱障害は、アロプレグナノロン、アンドロスタンジオールおよびデオキシコルチコステロンからなる群から選択される正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドなどの、正のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドの離脱に関連するおよび／またはそれによって引き起こされる、請求項１に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
3. 前記治療が予防的治療である、請求項１または２に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
4. 前記障害が、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、ならびに物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛からなる群から選択されるものなどの、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する片頭痛、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する発作障害、物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因する不安障害、ならびに物質離脱に関連するおよび／またはそれに起因するパニック障害からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
5. 前記障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
6. 前記障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
7. 前記障害が、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）などのデオキシコルチコステロンの離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
8. 前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
9. 前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
10. アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、非オピオイドアセトアミノフェン、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、エトプロロール、プロプラノロール、オナボツリヌムトキシンＡ、アミトリプチリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、トピラマート、ラモトリギン、ガバペンチン、カルバマゼピン、エレヌマブ、およびフレマネズマブ−ｖｆｒｍから選択される１つ以上の化合物と組み合わせて提供される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
11. 前記治療が、前記物質への耐性の発症の発生時点以前に開始されるか、または前記物質への耐性の発症の前に開始される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
12. 前記治療が、ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを用いた治療を受けていない患者における前記離脱障害の症状の予想される発現の前の時点で開始される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
13. 前記治療が、前記物質離脱障害の症状の前記予想される発現などの症状の発現の少なくとも約２日〜約３日などの少なくとも約１日前の時点で開始される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
14. 前記治療が、前記物質離脱障害の症状の前記予想される発現の、約２〜約２１日、例えば約２〜約２０日、例えば約２〜約１９日、例えば約２〜約１８日、例えば約２〜約１７日、例えば約２〜約１６日、例えば約２〜約１５日、例えば約２〜約１４日、例えば約２〜約１３日、例えば約２〜約１２日、例えば約２〜約１１日、例えば約２〜約１０日、例えば約２〜約９日、例えば約２〜約８日、例えば約２〜約７日、例えば約２〜約６日、例えば約２〜約５日、例えば約２〜約４日、例えば約２〜約３日前の時点で開始される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
15. 前記治療が、前記物質離脱障害の前記症状の予想される前記発現などの前記症状の前記発現の、約１０〜約１６日、例えば約１０〜約１４日、例えば約１１〜約１３日、例えば約１２日前の時点で開始される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
16. 前記治療が、前記物質離脱障害の前記症状の前記予想される前記発現の、約１〜約６ヶ月、例えば約６、５、４、３、２または１ヶ月前の時点で開始される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
17. 前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する、頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
18. 前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛である、請求項１７に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
19. 前記物質離脱障害が月経周期関連物質離脱障害である、請求項１７または１８に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
20. 前記物質離脱障害の前記予想される発現が月経出血の開始と一致する、請求項１〜１５および１７〜１９のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
21. 前記物質離脱障害が、アロプレグナノロン離脱および／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アロプレグナノロン離脱および／またはＴＨＤＯＣ離脱に関連するおよび／またはそれらに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
22. 前記物質離脱障害がストレス関連物質離脱障害である、請求項２１に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
23. 前記物質離脱障害が、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛および／または片頭痛などの、アンドロスタンジオール離脱に関連するおよび／またはそれに起因する頭痛、片頭痛、発作、うつ病、不安および／またはパニックである、請求項１〜１３および１６のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
24. 前記物質離脱障害が季節関連物質離脱障害である、請求項２３に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニスト。
25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストを、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とともに含む医薬組成物。
26. 前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
27. 前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節ステロイドアンタゴニストが、３ベータ−フルオロ−５アルファ−プレグナン−２０−オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
    
    

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