CN101585862A - 新的甾族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗代谢能力增强和水溶性增加的甾族化合物，并公开了它们的制备方法。这些化合物适合用于制备治疗由甾族化合物引起或与甾族化合物有关的CNS障碍以及用于缓解、预防或者治疗所述CNS障碍的药物。

Description

新的甾族化合物
发明领域
本发明涉及作用于γ-氨基丁酸受体-氯离子载体(GABAA-R)复合物的一种新的甾族化合物，所述化合物可以用于治疗与GABA和GABA-甾族化合物有关的和/或甾族化合物引起的中枢神经系统(CNS)障碍。
发明背景
甾族化合物激素孕烯醇酮，孕酮的代谢物；作为孕(甾)烷醇酮，以及睾酮，雄烯二酮和脱氢表雄酮的代谢物为人们所知的去氧皮质酮，可的松和氢化可的松，均已成为各种研究的对象，并且至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。由于该领域的化合物命名法不同于其它领域，因此本申请的化合物全部使用IUPAC命名法。引起CNS病症和功能障碍的甾族化合物代谢物以及本申请所关注的甾族化合物具有同样的结构特点，它们包含一个3α-羟基，一个5α或者5β孕烷母核，和一个位于17，20或者21位的酮基或者羟基。这些3α-羟基-5α/β-甾族化合物作用于γ-氨基丁酸受体-氯离子载体(GABAA-R)复合物，因而被命名为GABA-甾族化合物。表I给出了所述甾族化合物的例子：
表I.3α-羟基-5α/β-孕烷或-雄烷类化合物的命名
  IUPAC-命名   CAS登记号
  3α-羟基-5α-孕烷-20-酮   516-54-1
  3α-羟基-5β-孕烷-20-酮   128-20-1
  3α，21-二羟基-5α-孕烷-20-酮   567-02-2
  3α，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮   567-03-3
  3α，11β，17α，21-四羟基-5β-孕烷-20-酮   53-02-1
  3α，11β，17α，21-四羟基-5α-孕烷-20-酮   302-91-0
  3α，17α，21-三羟基-5α-孕烷-11，20-二酮   547-77-3
  3α，17α，21-三羟基-5β-孕烷-11，20-二酮   53-05-4
  3α-羟基-5α-雄烷-17β-醇   1852-53-5
  3α-羟基-5β-雄烷-17β-醇   -*
  3α-羟基-5α-雄烷-17-酮   53-41-8
  3α-羟基-5β-雄烷-17-酮   53-42-9
*CAS登记号未找到
例子中提及的所有化合物并未在现有技术中公开，因此是新的发明。U.S.5,232,917(Bolger等人)和U.S.5,925,630；5,939,545；6,143,736；6,277,838，(Upasani等人)公开了许多3α-羟基甾族化合物和一些3β-甾族化合物。本发明的所有化合物并未在先公开。这些专利涉及GABA-A受体的竞争性调节。也就是说，上述专利侧重于3α-羟基-甾族化合物以及它们的苯并二氮卓样作用。所有作为GABA-A受体调节剂的甾族化合物均具有3α-羟基结构。
WO 99/45931(
Figure A20081012774100091
&Wang)公开了3β-OH-5α-孕烷-20-酮这一甾族化合物的拮抗作用，但是并未公开本申请所提及的化合物。WO 03/059357(等人)公开了几个3β-羟基甾族化合物和它们对GABA-A受体的拮抗作用，但也没有公开本申请所涉及的化合物。
Wang等人(Wang M.D.，
Figure A20081012774100093
T.和Landgren S.(2000)，四氢孕酮和孕烷醇酮对由海马CA1区锥体细胞体外诱发的群蜂电位的拮抗作用可以被表异孕烷醇酮选择性阻断(The inhibitory effects of allopregnanolone and pregnanoloneon the population spike，evoked in the rat hippocampal CA1 stratum pyramidale invitro，can be blocked selectively by epiallopregnanolone)Acta Physiol Scand 169，333-341和Wang M，He Y，Eisenman LN，Fields C，Zeng CM，Mathews J等，3β-羟基孕甾族化合物作为孕烯醇酮硫酸酯样GABA(A)受体拮抗剂(3beta-hydroxypregnane steroid are pregnenolone sulfate-like GABA(A)receptorantagonists)J Neurosci 2002；22(9)：3366-75)公开了3β-OH-5α-孕烷-20-酮以及其它3β-OH-5α/β-孕烷类甾族化合物的拮抗作用。其它一些论文记载了3β-OH-5α/β-孕烷甾族化合物和硫酸酯甾族化合物的剂量依赖性拮抗作用。然而上述论文并未提及本发明的化合物。
Covey和Jiang的美国专利US 2004/0242549公开了许多甾族化合物，但是并未提及本发明的化合物。
本发明涉及药物化学领域，并打算制备化合物和药物组合物用于调节哺乳动物脑的兴奋性，该调节作用是通过γ-氨基丁酸受体-氯离子载体(GABAA-R)复合物和其它直接或间接与GABAA-R复合物相关的神经介质系统进行的。已发现多种甾族化合物具有有效的GABA信号调节和激发作用，从而表现出各种生理学作用。包括3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮/醇或雄烷-17-酮/醇结构的甾族化合物，显示出特异性GABA-A{γ-氨基丁酸(A)}受体增强作用。表I已经列出了3α-羟基-5α/β-孕烷类甾族化合物实施例。这些甾族化合物中的一些化合物十分有效，例如它们在高药理学剂量下表现出诱导麻醉的作用。由于上述的这些性质，这些自然产生的压力甾体激素和性甾体激素具有副作用并引起一定的病症。3α-羟基-孕烷-20-酮/醇和雄烷-17-酮/醇-甾族化合物的副作用正是它们所引发的CNS负面影响的基础。
早期已经公开了某些3β-羟基孕烷酮类化合物可以阻断这些有副作用的压力或性甾体激素对大脑的不良影响。但是早期发现的化合物所存在的问题是，它们关键的3位在体内易于被代谢并且这些化合物难溶于水。
由于这些3α-羟基-孕烷-甾族化合物在体内生成而且是生命所必需甾族化合物激素的代谢物，所以它们的生成很难被阻止。在急性或慢性应激反应时，月经周期的黄体期以及妊娠时，人体会持续几天到几周产生大量的上述甾族化合物。大脑也会生成这些化合物。因此需要特异性阻断剂用作治疗。
由于GABAA-R复合物结构的复杂性，该受体位点的直接作用机理还没有被完全阐明。GABA受体家族包括几个亚基成分，它们中的一些亚基已知与CNS的特异性功能和病症有关。本发明的一个目的就是找到一种新的化合物用于治疗GABA受体或者其它与GABA受体有关的神经介质的不规则兴奋，一定程度上这些化合物对一些亚基和功能有广谱性或特异性。内源性3α-羟基-5α甾族化合物或者3α-羟基-5β甾族化合物作用于GABA-A受体所引起的病症已经很好地被人们所描述和理解。同时人们也认识到，在接触人体以后3α-羟基-5α/β-甾族化合物可以诱发人体对它们本身和其它类似化合物的耐药性，以及3α-羟基-5α/β-甾族化合物停止给药后的戒断反应。下面将对此作进一步阐述。
总之，人们已经认识到3α-羟基-Δ4-5，5α/β-甾族化合物可以通过如下所述三种可能的机理引起CNS功能障碍：a)直接作用，b)诱导耐药性，和c)戒断反应。本发明所述化合物属于孕烷-，孕烯-，雄烷-，雄烯-系列甾族化合物，具有适宜的附加功能。这些化合物可以单独使用或用作前药和/或与制剂和其它组分联合使用，用于增强或调节对CNS作用。本发明领域所述组合物包括所有组合物，只要它们中含有有效量的本发明化合物从而达到预期目的。
3α-羟基-孕烷(孕烯)/雄烷-甾族化合物引起的疾病
a)直接作用
现在已经确认3α-羟基-5α/β-甾族化合物可以直接引起CNS功能的障碍。由3α-羟基-5α/β-甾族化合物通过直接作用引起的障碍和症状的例子有：月经前焦虑障碍，月经前期综合征，痴呆，阿尔茨海默(氏)病，镇静作用，疲劳，慢性疲乏综合征，记忆障碍，学习障碍，运动功能障碍，骨折，笨拙，胃口和食欲增加，肥胖症，酗酒和滥用药物症状的复发，紧张、易怒和抑郁等负面情绪的产生，听力和视力的减退，癫痫小发作的恶化，心身耗竭综合征。
b)耐药性
持续、长期地与3α-羟基-5α/β-甾族化合物接触会导致GABA-A受体系统的机能障碍。一种耐药性从而产生并且这种耐药性是最终导致压力敏感性，难以专心，和冲动控制丧失以及抑郁的疾病过程的初期阶段。3α-羟基-5α/β-甾族化合物的作用已经被发现是增强药物依赖性的一个因素。下面是进一步研究的重点：
c)戒断
如果身体持续、短期地与3α-羟基-5α/β-甾族化合物接触，当这种接触结束后会导致戒断反应。也就是说，这一现象会在月经期卵巢黄体生产3α-羟基-5α/β-甾族化合物的过程被打断时发生。这种停药现象同样会发生在生育期间(产后)，这时胎盘生成3α-羟基-5α/β-甾族化合物被阻断。当一个时期的压力结束后，也可以观察到同样的现象。作为对压力的反应，肾上腺会合成3α-羟基-5α/β-甾族化合物。当这一生成被阻断后，停药症状也有可能会发生。被这种停药/戒断现象所影响的病症例子是部分性癫痫，这种病的患者在大脑皮层有一个癫痫病灶，当月经期停药时病症会加重。这种现象称为“经期性癫痫”。
其它的例子有月经相关的偏头痛和压力相关的偏头痛，产后情绪变化和周末头痛。戒断是耐药性发生初期的一个征兆。
从上述内容可以清楚地看出甾族化合物是重要的候选药物。但是自然生成的甾族化合物易于在体内被剧烈代谢，因此通常不适用于口服。其它的给药途径的代谢作用也十分强烈，所以这类化合物用作药物或治疗是不可能的，因为这类化合物的活性部分首先会被代谢作用破坏。
甾族化合物的第二个问题是它们难溶于水，因而难以通过体内给药。
上述和其他问题在本发明的化合物中得到解决。
发明概述
在描述本发明前，需要了解的是在此处所使用的术语仅仅是为了描述的具体化并没有用此进行限制，因为本发明领域将仅通过所附加的权利要求和它的同等物进行限制。
特别地，必须认识到，在说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”同样包括复数指示物，除非上下文明确指出了其它青形。
在以下描述中，在“甾族化合物相关疾病”中的术语“甾族化合物相关的”和“甾族化合物引起的”意味着包含三种甾族化合物作用于神经系统可能的机制，a)直接作用，b)诱导耐药性，c)戒断反应。这些病症的例子在上文中已经给出，但是这些例子仅仅是为了说明每个机理，并不意味着对本发明进行限定。
术语“阻断”被认为是定义了一种作用，其中3α-羟基-5α/β-甾族化合物对GABA-R受体的作用被阻止。需要了解的是“阻断”与“调节”或“抑制”或相类似的术语所表达的含义完全不同，后面这些术语暗示作用仍然发生，仅仅是范围更小或速度更慢。
术语“药物组合物”使用它最宽的含义，它包括所有的药学上可用的含有至少一种活性物质的组合物，和可选择的载体，辅料，组分等。术语“药物组合物”同样包括一种含有所述活性物质的衍生物或前药形式的组合物，比如药学可接受盐，硫酸盐和酯类形式。不同给药途径药物组合物的生产都落入到化学制剂领域技术人员的能力范围之内。
术语“给药”和“给药方式”以及“给药途径”都是用它们最宽的含义。本发明药物组合物的给药方法可以有许多种，主要取决于这种局部、表面或系统的给药方式是否是最适合需要治疗的病症。这些不同给药方式的例子有表面(比如经皮)，局部(包括通过眼和各种粘膜比如阴道和直肠递送)，口服或肠道外给药和肺部给药，包括上下呼吸道。
所述组合物的制备和剂型对于药学和制剂领域技术的人员来说是已知的，并可以用于本发明的组合物的形成。
术语“拮抗剂”表示一种物质阻碍其它物质，如激动剂，从而诱发它自己的作用。本申请中的术语拮抗剂和阻断剂同时使用。
本发明者们合成了一类新的甾族化合物，它们在甾核的3-位得到保护避免被代谢。它们通过改变结构特征从而极大地提高了水溶性，比如在前面提及的孕烷、孕烯、雄烷和雄烯系列的甾体母核上加入双键，以及在20、21或17位上用肟基来代替酮基。
总之，3α-羟基-Δ4-5，5α/β-甾族化合物现在被认识到通过如上所述三种可能的机理引起CNS功能障碍：a)直接作用，b)诱导耐药性，c)戒断反应。本发明所述化合物属于孕烷-、孕烯-、雄烷-、雄烯-系列甾族化合物，具有适宜的附加功能。这些化合物可以单独使用或用作前药并且/或者与制剂和其它组分联合使用，用于增强或调节对CNS作用。本发明领域所述组合物包括所有组合物，只要它们中含有有效量的本发明化合物从而达到预期目的。
据本发明人的了解，这是首次发明抗代谢作用增强和水溶性增加的甾族化合物。此外，根据权利要求以及此处所结合的参考文献，这些物质现在可用于制备治疗许多特异性的甾族化合物引起或相关的CNS功能障碍的药物制剂，同时也可用于治疗方法。
发明详述
本发明涉及具有抗代谢作用和水溶性增加的新化合物，和生产对能引起CNS功能障碍的3α-羟基-孕烷(孕烯)-甾族化合物具有拮抗和阻断作用的化合物的方法。本发明始于发现式I或II所表示的甾族化合物具有GABA受体信号传导调节器的作用，它们可以用作激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
3位叔醇基团的存在显示能通过防止体内代谢氧化或分解作用，延长甾族化合物在人体内半衰期。键合于甾体分子D环的氢键受体/供体基团的存在对甾族化合物调节GABA信号传导的能力有很大的影响。
本发明涉及式I或II所表示的甾族化合物或其药学可接受盐、前药或溶剂化物：
Figure A20081012774100141
其中
R1为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R2为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R3为5α-或者5β-H；
R4为硝基，羟基，所述羟基呈游离形式或者与酯、醚、糖键合；且
R5为质子。
根据本发明的实施方案，这些化合物为上述式I或II所表示的甾族化合物，和其药学可接受衍生物、盐、前药或溶剂化物，其中
R4、R5为O或肟＝NOH形式的N，或者碳环或杂环。
R6为甲基、烷基或者-CH2OR，其中R为H、羧酸残基、烷基基团或糖类；-CH2X，其中X为氟或其它卤素；
R7、R10为位于7位的OH、CH3或H。
R8、R9或者R11、R12表示两个Me-基团，或分别代表Me-和H，或者是两个-H。
根据一个实施方案，R7、R10为位于7位的OH或CH3。
根据本发明的实施方案，这些化合物为上述式I所表示的甾族化合物或其药学可接受盐，其中R1为乙炔基；羟基，所述羟基呈游离形式或与羧酸残基结合；氟；或质子；R2为乙炔基；羟基，所述羟基呈游离形式或与羧酸残基结合；氟；或质子；R3为5α-或者5β-H；R4为羟基，且R5为质子，或者R4、R5一起是O或肟＝NOH形式的N；R6为甲基；R7为H；且R8＝R9＝甲基或H。
根据本发明的实施方案，这些化合物为上述式II所表示的甾族化合物或其药学可接受盐，其中R1为乙炔基或者羟基；R2为乙炔基或者羟基；R3为5α-或者5β-H；R4，R5一起是O或肟＝NOH形式的N；R10为H；且R11＝R12＝H。
根据其中一个实施方案，不饱和键可以位于C4-C5或C5-C6之间或者分子的其它位置。R8、R9或者R11、R12表示两个Me-基团，或者分别表示Me-和H，或者两个-H，或者如果上述不饱和键位于C4-C5之间，则R8、R9或者R11、R12其中之一分别为Me-或H，而另一个不存在。根据该实施方案的一个方面，这些化合物为上述式I所表示的甾族化合物，其中R1为乙炔基或者羟基；R2为乙炔基或者羟基；R3不存在；R4为羟基；R5为质子；或者R4，R5一起是＝O或肟＝NOH形式的N；R6为甲基；R7为H；且R8、R11为甲基或H；R9、R12为甲基，H，或者，如果所述不饱和键在C4-C5之间，则不存在。
一些式I和II的化合物可以存在旋光异构体；本发明包括可以通过常用的色谱技术以及其它为本领域技术人员所熟知的分离方法分离获得的单个异构体。
本发明也包括所有功能相当的衍生物和前药，其中酯类和醚类被加到甾族化合物的羟基基团上。合适的衍生物例子包括，但不限于，硫酸酯，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，同糖类或低聚糖的糖基化物，甲醇化物，乙醇化物。本领域的技术人员可以认识到其它不包括在上面列出例子中的官能团也可以被选择使用。
表2和3公开了根据本发明所述一系列化合物的结构的例子，它们通过将乙炔基、乙烯基或者乙酸酯结构添加到这一甾族化合物分子的3-位上或者用氟原子代替羟基从而保护孕烷、孕烯、雄烷或雄烯类甾族化合物的3-羟基的位置不被代谢。
表2：基于式I的具有代谢保护作用的新化合物
Figure A20081012774100161
Figure A20081012774100171
表3：基于式II的具有代谢保护作用的新化合物
表4公开了与5-饱和化合物(US2024)相比水溶性增加的一系列化合物的结构实例，它们是通过加入相对于酮基的肟基或简单的羟基而增加其水溶性的，如UC2027、UC2029。
表4：水溶性增加的新化合物实例
Figure A20081012774100191
发明人已经发现药学上和实践上适用剂量的具有3β位为乙炔基3α位为羟基和20位为酮基或羟基或21位为肟基平面结构的甾族化合物可以抑制3α-羟基-5α/β-甾族化合物的体外作用，但是对GABA自身的效应仅有十分弱的拮抗作用。因此这些化合物阻止了3α-羟基-5α/β-甾族化合物负面效应的加剧，但是对GABA自身的作用仅有很小的影响。3α-羟基-5α/β-甾族化合物在CNS功能障碍的加剧过程中的作用机制以及3β-乙炔基-3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物和3β-乙炔基-3α-羟基-5α/β-雄烷-甾族化合物与3α-羟基-5α/β-甾族化合物的相互作用机制都已经被发表出来。这些化合物的实例都已经在表2和表3中给出。
此外，发明人已经发现药学上和实践上适用剂量的甾族化合物能够抑制GABA-甾族化合物对GABA介导的氯离子流量的作用，这些化合物在3位上有氟和/或在20或21位上有酮基或羟基基团。因此这些甾族化合物可以用作治疗物质，用于预防和/或治疗GABA自身功能过度刺激引起的疾病如阿尔茨海默(氏)病。表2给出了这些化合物的实例。
发明人发现这些甾族化合物为拮抗物，可以拮抗3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的作用，但是对GABA自身在中枢神经系统(CNS)中的作用仅有十分弱的影响。令人惊讶的是，3α-羟基-孕烷-甾族化合物和表2/3和表4公开的这些甾族化合物的合并治疗，可以抑制由3α-羟基-孕烷-甾族化合物引起的氯离子流量穿过HEK-细胞(人胚肾，HEK)中表达的人类GABA-A受体重组体，但是对GABA单独诱导的氯离子流量却仅有非常低的作用。
现已发现具有3β-乙炔基和3α-羟基的甾族化合物实际上为拮抗剂(见表4)。现在同样发现有3α-氟的甾族化合物也对3α-羟基-孕烷甾族化合物有拮抗作用(见表5)。
本发明的一个优点在于3β-乙炔基-3α-羟基-孕烷-20-酮或肟-甾族化合物，特别是3β-乙炔基-3α-羟基-Δ4-孕烯-20-酮，3β-乙炔基-3α-羟基-5α孕烷-20-酮-肟基，3β-乙炔基-3α-羟基-Δ4-孕烯-20-酮-肟基有效地拮抗3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的GABA-A受体调节作用，但是对GABA导致的GABA-A受体激活却仅有很弱的影响。本发明一个特别的优点在于这种阻断作用可以以药学和生理学合适的浓度达到。
本发明的一个令人惊讶的新发现是，可以通过同时给予药学上和生理上可接受剂量的3β-氟-5β-孕烷-20-酮、3β-氟-5β-孕烷-20-(R)-醇、3β-氟-5β-孕烷-20-(S)-醇、3β-氟-5α-孕烷-20-(S)-酮和3α-氟-5α-孕烷-20-(S)-酮肟选择性阻断3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的作用，而对GABA却仅有很小的影响作用。
本发明的另一个令人惊讶的新的优点在于一些有雄烷骨架的甾族化合物可以通过与3β-乙炔基-3α-羟基-雄烷-17-酮、3β-乙炔基-3α-羟基-雄烷-17-酮-肟、3α-乙炔基-3β-羟基-雄烷-17-酮-肟同时给药选择性地阻断3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的作用。一个特别的优点在于这种阻断作用可以通过药学和生理学合适的浓度达到。
GABA-A受体为一种氯离子通道，而且这种GABA-A受体通过改变该通道中的氯离子内向通量来产生它的作用。众所周知，当GABA-A受体打开大量的氯离子流入神经元细胞，大脑中的神经元活性就会降低。同时人们也认识到氯离子流入的量和GABA-A受体活性药物的临床作用之间存在着联系。
苯二氮杂
Figure A20081012774100201
类，巴比妥类和酒精的一些作用是通过上述机制来产生它们的作用。但是，这同时也是这些药物产生副作用的原因。GABA-A受体的一个问题在于它的作用对大脑的大部分都有影响。因此GABA-A受体的完全阻断剂是十分危险的并且可能会引起精神病症状和惊厥。当要阻断3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的作用时，希望使用一种能特异性拮抗3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的作用而不拮抗GABA自身作用的物质。
本发明中用于检验甾族化合物的GABA-A受体为在HEK-细胞中稳定重组表达的人类受体。这种受体包括三种不同的蛋白质和mRNA，因为在上述实验条件下受体亚基α1、β2、γ2L被表达。这三个GABA-A受体亚基在中枢神经系统中最为常见。这些GABA-A受体在体外表现的与它们在正常位置一样，因此被本领域技术人员认为是GABA-A受体活性药物作用于大脑的一个很好的体外试验系统。氯离子通量通过氯离子通道是GABA-A受体上的GABA活性作用结果，而且GABA的这种作用可以被如3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物之类的GABA-A受体调节剂所加强。通过受体的氯离子流量可以通过膜片钳技术测得。一个化合物的效能可以被测量，并且化合物之间可以通过规格化这些数据来比较它们的准确剂量，在本发明中剂量为10μm。
正如上面所讨论过的，有很多症状和疾病同3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物相关，阻断3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物的作用将会是正在谈论的情形的一种治疗方法。现在，本发明创造了可用于上述阻断作用的有用物质和治疗方法。
发明人已经确定了由3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物引起的疾病中作用机理。在本技术中已经确定3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物通过三种可能的机制引起CNS功能障碍a)直接作用，b)诱导耐药性，和c)戒断反应。
本发明总体上来说，发明人制备出有效的化合物能够阻断3α-羟基-孕烷-甾族化合物对GABA-A受体的作用但是不阻断GABA的作用，以及对gGABA作用的部分拮抗剂。
本发明的另一个方面是包含一种化合物的药物组合物，该化合物能阻断3α-羟基-孕烷-甾族化合物对人体GABA-A受体的作用。这些化合物可以选自表4和5，并可以以合适且药学可接受盐的形式存在，如钠盐。
该组合物的成分可以依照正常的药理学操作进行选择或调整，它包括在化学形态方面药学上有效的化合物，适用于选择好的途径，并同对本领域技术人员来说是常用且熟知的适合辅料和载体结合。
口服给药的常用辅料和载体举例来说，可以是填充剂或悬浮剂，如二氧化钛、乳酸、二氧化硅、胶态二氧化硅、甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素等等。
静脉注射的常用辅料和载体举例来说，可以是注射用水(WFI)，无菌缓冲液(如通过缓冲作用将溶液调至pH7，4)白蛋白溶液，脂质溶液等等。
经皮给药的常用辅料和载体举例来说，可以是凡士林、液体石蜡、甘油、水等等。
本发明的一个实施方案涉及根据本发明的化合物在制备用于缓解、预防或治疗CNS障碍病症特别是月经前期综合征的药物组合物中的应用，其中通过给予至少一种如本发明所述化合物来预防耐药性的发生和GABA-A受体的下调。这一治疗方法可以维持GABA-A系统的敏感性并在黄体期阻止发生敏感度的降低。在长期黄体酮治疗中，大鼠体内已经显示出GABA-A受体的变化。本发明使用3β-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物或3β-硫酸酯-5α/β-孕烷/孕烯-甾族化合物进行了治疗，它显示可以预防耐药性的发生，因此当停止给予3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物后可以阻止戒断反应。
耐药性的发生将会降低如3α-羟基-5α-孕烷-20-酮或苯二氮
Figure A20081012774100221
类化合物这种内源性GABA-A增强物质的敏感性。当药物迅速地停止使用，如在月经周期的黄体期末期，在3α-羟基-5α-孕烷-甾族化合物停止给药后反弹作用就会到来。在月经期间紧随着体内停止生成和停止给予甾族化合物，发现人的偏头痛和癫痫性发作会增加。
3α-羟基-5α/β-甾族化合物的直接作用引起的病症的例子有镇静作用，疲劳，慢性疲乏综合征，记忆障碍，学习障碍，运动功能障碍，骨折，笨拙，胃口和食欲增加，肥胖症，酗酒和滥用药物症状的复发，紧张、易怒和抑郁等负面情绪的产生且这是月经前期综合征的主要症状，以及癫痫小发作的恶化。
在长期(数天)接触3α-羟基-5α/β-甾族化合物后发生的耐药性所引起的病症有，例如压力敏感性，难以专心，压力或月经周期相关的注意力不集中，睡眠障碍，疲劳，冲动控制的丧失和抑郁，记忆和学习障碍。3α-羟基-5α/β-甾族化合物同样会增强药物依赖性。根据本发明，可以通过给予至少一种选自表4或者表5的上述优选甾族化合物来预防、缓解或治疗这些条件或症状。最优选的上述化合物以合适的且药学可接受盐的形式使用，最优选钠盐。
如果身体持续、短期地与3α-羟基-5α/β-甾族化合物接触，当这种接触结束后会导致戒断反应。这一现象会在月经期卵巢黄体生产3α-羟基-5α/β-甾族化合物被阻断时发生。这种停药现象同样会发生在生育期间(产后)，这时胎盘生成3α-羟基-5α/β-甾族化合物被阻断。当一个时期的压力结束后，也可以注意到同样的现象，此时在压力期间肾上腺所合成的3α-羟基-5α/β-甾族化合例被阻断。被这种停药/脱瘾现象所影响的病症例子是部分性癫痫，这种病的患者在大脑皮层有一个癫痫病灶，当月经期停药时病症会加重。这种现象称为“经期性癫痫”。其它的例子有月经相关的偏头痛和压力相关的偏头痛、产后情绪变化。停药现象是耐药性发生初期的一个征兆。
被认为与甾类相关或甾类引起的这些疾病例子包括如下几种：癫痫，月经周期依赖性癫痫，抑郁，压力相关的抑郁，偏头痛，疲劳尤其是与压力有关的疲劳，月经前期综合征，月经前期焦虑征，月经周期相关的情绪波动，压力相关的记忆力改变，月经周期相关的注意力难以集中，月经周期相关的睡眠障碍和疲劳。有可信的证据表明肥胖和食欲增加，以及酗酒或药物滥用等一些平衡被打破的形式也是甾类引起或甾类诱发的。
因此本发明提供了化合物和用于治疗、缓解或预防这些病症的方法。
本发明的一个具体方案涉及如本发明所述化合物在制备用于缓解、预防或治疗抗炎甾体副作用以及在患者中进行绝经后治疗的药物组合物中的用途。根据本发明，可以通过给予至少一种选自表4或者表5的上述优选甾族化合物来预防、缓解或治疗这些情况或症状。最优选的上述化合物以合适的且药学可接受盐的形式使用，最优选钠盐。
本发明的一个实施方案涉及如本发明所述化合物在制备用于缓解、预防或治疗口服避孕药对患者副作用的药物组合物中的用途。根据本发明，可以通过给予至少一种选自表4或者表5的上述优选甾族化合物来预防、缓解或治疗这些条件或症状。最优选的上述化合物以合适的且药学可接受盐的形式使用，最优选钠盐。
因而，本发明的一个特殊实施方案是一种药物组合物，它包含一种口服避孕药和至少一种能够阻断3α-羟基-孕烷-甾族化合物对人类GABA-A受体作用的治疗合适剂量的化合物，其中上述化合物优选自表4或者表5中的化合物。最优选的上述化合物以合适的且药学可接受盐的形式使用，最优选钠盐。
更进一步的，在上面的实施方案中，一些能够阻断3α-羟基-孕烷-甾族化合物对人类GABA-A受体作用的化合物的剂量优选同在压力或月经期间内源性甾类的浓度相一致。根据本发明，能够阻断3α-羟基-孕烷-甾族化合物对人类GABA-A受体作用的化合物可以同口服避孕药合用以缓解或消除口服避孕药的副作用，或者缓解或消除内源性甾族化合物的周期性变化的不利作用。
大体上，本发明包括3β-乙炔基-3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物、3β-乙炔基-3α-羟基-5α/β-雄烷-甾族化合物或3β-氟-5α/β-孕烷-甾族化合物单独或联合用于制备治疗或预防发明书所述任一3α-羟基-5α/β-孕烷-甾族化合物相关或引起的疾病的药物组合物中的用途，尤其是一种或几种下列的疾病：癫痫，月经周期依赖性癫痫，抑郁，压力相关的抑郁，偏头痛，疲劳尤其是与压力有关的疲劳，月经前期综合征，月经前期焦虑征，月经周期相关的情绪波动，月经周期相关的的记忆力改变，压力相关的记忆力改变，阿尔茨海默氏病，月经周期相关的注意力难以集中，月经周期相关的睡眠障碍和疲劳，胃口增加和肥胖，酗酒和药物滥用的复发。优选的上述药物是以合适的且药学可接受盐的形式使用，最优选钠盐。
本发明还涉及下述的与生物学评价有关的新细胞系。
如本发明所述化合物的合成、分离以及鉴定可以使用本领域技术人员所熟知的方法。
现已发现含乙炔基的格氏试剂同3、20/17二酮基甾族化合物的反应对3位有高度选择性并且不需要对其它酮基的官能团进行保护/脱保护。通过色谱方法和重结晶可以分离形成α和β异构体。
本发明所述化合物的起始原料是3-羟基取代且在20或17位上有酮基的相应甾族化合物。它们可以通过IBX试剂氧化转化为各自的二酮。该反应顺利且转化完全。需要时也可使用其它合适的甾族化合物作为起始原料。
这些反应可以在合适的溶剂中实现，如甲醇、乙醇、水、THF、乙醚、二氯甲烷或其它本领域技术人员认为合适的溶剂。
如果可能避免选择使用甚至是微量也有毒性或在反应条件中难以完全清除的试剂，如重金属试剂。
涉及对空气或水敏感的试剂或产品的反应在如氮气或氩气等惰性气体环境中进行，并有无水溶剂的存在。在二苯甲酮的存在条件下，乙醚和四氢呋喃通过Na进行干燥，。已用惰性气体除去其它气体的注射器用于转移试剂和无水溶剂。通过使用合适的色谱技术如TLC或GC/MS来监测产物的形成和原料的损耗从而决定该反应优选的时间和温度。
利用如快速分离硅胶色谱法或通过HPLC装置进行的制备用高效液相色谱法(HPLC)等色谱技术进行产物纯化。本领域技术人员可以认识到两种纯化方法的任一种都可使用，并且可以通过使用适合大量生产的色谱柱将实验色谱技术用于工业规模。
产品的确证通过使用合适的分析技术进行，如1H-NMR、13C-NMR、质谱法、IR光谱以及其它本领域技术人员认为适用于本发明化合物的结构确证和纯度测定的分析方法。
附图简述
附图1显示本发明的一个细胞系对GABA的反应性，α1β2γ2L，其中是应用了GABA；
附图2显示本发明的一个细胞系对THDOC的反应性，α1β2γ2，其中是在300nm-1μM THDOC存在下应用30μM GABA。
下面提供了本发明中甾族化合物的实施例。这些实施例是用于说明本发明，但不对本发明的方法和组合物进行限制。本领域的技术人员将认识到相类似的试剂、溶剂、条件和参数可以在本发明中使用，这取决于底物。NMR数据通过使用Bruker 400MHz光谱仪进行记录。
基于式I的实施例：
实施例1 UC2016
3β-氟，5α-孕烷-20-酮
3α-OH 5α-孕烷-20-酮(3mmol)，在N2条件下溶于20mL无水二氯甲烷。在室温条件下缓慢滴加DAST(700mg，4.33mmol)，反应生成的淡黄色溶液继续在室温条件下搅拌1h。随后进行TLC。缓慢加入5％NaHCO3溶液(60mL)结束溶液反应。使用二氯甲烷(3×20mL)对水相进行萃取，收集有机相，用MgSO4进行干燥，并在减压条件下除去有机溶剂，用硅胶快速分离色谱法(戊烷∶乙酸乙酯9∶1)进行纯化，获得淡黄色的油状物。产物依次如下：2、3位H2O的消除(收率67％)；3-OH的氟化作用伴随着30％的构型翻转(UC2016)；3-OH的氟化作用后构型保持(3％-微量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ4.57-4.37(dm，1H)；2.51(t，1H)；2.12(m，1H)；2.11(s，3H)；2.02-1.99(m，2H)；0.83(s，3H)；0.67(m，1H)；0.61(s，3H).
实施例2 UC2018
3α-乙炔基，5α-孕烷-3β，20(R)-二醇
在一个有空气出口的烧瓶中，3α-乙炔基，3β-羟基，5α-孕-20-酮(0.3mmol)室温条件下溶解于2mL的二氯甲烷溶液和5mL的MeOH，加入一部分NaBH4(2.1当量)然后该混悬液室温下继续搅拌3h。无色溶液在真空条件下干燥获得白色残留物，再用20+20mL H2O乙醚对残留物进行提取。水相用30mL二氯甲烷∶乙醚1∶1溶液进行萃取，收集有机相，用MgSO4进行干燥，并在真空条件下除去有机溶剂。用硅胶快速分离色谱法(1∶4乙醚∶二氯甲烷)对白色固体进行纯化。定量总收率。通过NMR测量确定，在20-C具有(R)-构型的化合物是主要的产物(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ3.72(m，1H)；2.41(s，1H)；2.02(m，1H)；1.86(2m，2H)；1.12(d，3H)；0.80(s，3H)；0.74(s，3H).
实施例3 UC2019
3β-乙炔基，5α-孕烷-20-酮3α-乙酸酯
3β-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮(0.25mmol)和吡啶(2当量)溶于无水二氯甲烷中，随后在氮气条件下于室温滴加醋酸酐(4当量)。混合物在40℃连续搅拌不超过3天。通过加入50m L 10％的HCl，该深色混合物的反应被停止，随后用10％NaHCO3水溶液(2×30mL)洗至pH＝7。收集有机相，用MgSO4进行干燥并且浓缩。用硅胶快速分离色谱法(1∶4乙醚∶二氯甲烷)对淡黄色残留物进行纯化，以87％收率得到这一酯类化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.60(s，1H)；2.51(t，1H)；2.45(m，1H)；2.11(s，3H)；2.03(s，3H)；0.82(s，3H)；0.60(s，3H).
实施例4 UC2024
3β-乙炔基，3α-羟基，Δ4-孕烯-20-酮
黄体酮(1mmol)在N2条件下于室温(rt)溶于25mL的无水THF中。乙炔溴化镁(1.1当量)于室温在搅拌过程中加入，随后该溶液在N2保护下于室温搅拌过夜。用饱和NH4Cl(aq)来停止淡黄色溶液的反应，并且用二氯甲烷(3×30mL)对水相进行萃取。将收集得到的有机相减压蒸发，获得的黄色油状物溶于二氯甲烷，用饱和盐水洗并用MgSO4进行干燥。溶液在真空条件下蒸发减少，并用硅胶快速分离色谱法(1∶4乙醚∶二氯甲烷)对残留物进行纯化，一般收率为30％。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ5.32(s，1H)；2.51(m，2H)；2.14(m，2H)；2.11(s，3H)；1.05(s，3H)；0.64(s，3H).
实施例5 UC2026
3β-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮肟
3β-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮
3，20-5α-孕烷二酮(1.580g，5.0mmol)在N2保护下于室温(rt)溶于50mL的无水THF中。乙炔溴化镁(1.1当量)在室温搅拌过程中滴加入该溶液，随后在N2保护下于室温搅拌过夜。
用饱和NH4Cl(aq)来停止淡黄色溶液的反应，并且用二氯甲烷(3×30mL)对水相进行萃取。将收集得到的有机相减压蒸发，获得的黄色油状物溶于二氯甲烷，用饱和盐水洗并用MgSO4进行干燥。溶液在真空条件下蒸发减少，并用硅胶快速分离色谱法(1∶4乙醚∶二氯甲烷)对残留物进行纯化，一般收率为72％。可以通过在乙醚中的进一步重结晶将最终的少量副产物去除。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.51(t，1H)；2.47(s，3H)；2.14(m，1H)；2.11(s，3H)；0.81(s，1H)；0.60(s，3H).
3α-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮
该化合物为在上述反应中得到的副产物，通过硅胶快速分离色谱法分离获得。一般收率为13％。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.52(t，1H)；2.43(s，1H)；2.11(s，3H)；0.80(s，3H)，0.60(s，3H).
3β-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮肟
3β-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮(10mmol)于室温在空气条件下溶于装有5mL二氯甲烷和50mL乙醇的250mL圆底烧瓶中。4当量的NH2OH盐酸盐和4当量的醋酸钠溶于5mLH2O，后再将其加入甾族化合物溶液。加入20mL的乙醇，混合物回流过夜。然后将反应混合物低温冷却并减压除去溶剂。白色残留物随后用50mL H2O和50mL二氯甲烷进行处理，水相用3×30mL二氯甲烷进行萃取。收集得到的有机相然后用MgSO4进行干燥，过滤并减压除去溶剂。最终残留物通过硅胶快速分离色谱法进行纯化：用二氯甲烷∶乙醚4∶1洗脱，一般收率95-100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.47(s，1H)；2.22(t，1H)；2.05(m，1H)；1.88(s，3H)；1.86(m，1H)；0.81(s，3H)，0.62(s，3H).
实施例6 UC2029
3β-乙炔基，3α-羟基，Δ4-孕烯-20-酮肟
3β-乙炔基，3α-羟基，Δ4-孕烯-20-酮(10mmol)于室温在空气条件下溶于装有5mL二氯甲烷和50mL乙醇的250mL圆底烧瓶中。4当量的NH2OH盐酸盐和4当量的醋酸钠溶于5mLH2O，后再将其加入甾族化合物溶液。加入20mL的乙醇，混合物回流过夜。然后将反应混合物低温冷却并减压除去溶剂。白色残留物随后用50mL H2O和50mL二氯甲烷进行处理，水相用3×30mL二氯甲烷进行萃取。收集得到的有机相然后用MgSO4进行干燥，过滤并减压除去溶剂。最终残留物通过硅胶快速分离色谱法进行纯化：用二氯甲烷∶乙醚4∶1洗脱，一般收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ5.32(s，1H)；2.51(s，1H)；2.19(m，2H)；2.06(m，1H)；1.88(s，3H)；2.03(s，3H)；1.05(s，3H)；0.65(s，3H).
实施例7 UC2030
3α-氟，5α-孕烷-20-酮肟
3α-氟，5α-孕烷-20-酮
3α-OH 5α-孕烷-20-酮(3mmol)，在N2条件下溶于20mL无水二氯甲烷。于-78℃缓慢滴加DAST(700mg，4.33mmol)，反应生成的淡黄色溶液继续在室温条件下搅拌1h。随后进行TLC。小心地加入5％NaHCO3溶液(60mL)结束溶液反应。使用二氯甲烷(3×20mL)对水相进行萃取，收集有机相，用MgSO4进行干燥，并在减压条件下除去有机溶剂，用硅胶快速分离色谱法(戊烷∶乙酸乙酯9∶1)进行纯化，获得淡黄色的油状物。产物依次如下：2、3位H2O的消除(收率67％)；3-OH的氟化作用伴随着30％的构型翻转；3-OH氟化作用后构型保持(3％-微量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ4.87-4.75(d，1H)；2.53(t，1H)；2.11(s，3H)；2.00(m，1H)；0.95(m，1H)；0.80(m，1H)；0.78(s，3H)；0.60(s，3H).
3α-氟，5α-孕烷-20-酮肟
3α-氟，5α-孕烷-20-酮(10mmol)于室温在空气条件下溶于装有5mL二氯甲烷和50mL乙醇的250mL圆底烧瓶中。4当量的NH2OH盐酸盐和4当量的醋酸钠溶于5mLH2O，后再将其加入甾族化合物溶液。加入20mL的乙醇，混合物回流过夜。然后将反应混合物低温冷却并减压除去溶剂。白色残留物随后用50mL H2O和50mL二氯甲烷进行处理，水相用3×30mL二氯甲烷进行萃取。收集得到的有机相然后用MgSO4进行干燥，过滤并减压除去溶剂。最终残留物通过硅胶快速分离色谱法进行纯化(二氯甲烷∶乙醚4∶1)。定量收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ4.90-4.78(d，1H)；2.26(t，1H)；2.10(m，1H)；1.90(s，3H)；0.98(m，1H)；0.82(s，3H)；0.65(s，3H).
实施例8 UC2034
3β-氟，5α-孕烷-20-酮肟
从相应的3β-氟，5α-孕烷-20-酮异构体作为起始原料，通过与实施例7合成UC2030相同的方法获得该化合物。
实施例9 UC2032
3-二甲基，Δ5-孕烯-3β，20(R)-二醇
3-二甲基，Δ5-孕烯-3，20-二酮
525mg黄体酮于室温溶于10mL无水甲苯。在搅拌和N2氛围条件下，3.4mL(2当量)的1.0M溶于无水甲苯的叔丁醇钠溶液滴加入黄体酮溶液。淡黄色溶液继续搅拌20分钟。2当量的MeI随后滴加入混合物，并在室温和N2条件下搅拌过夜。加入10mL水和10mL二氯甲烷结束混合物反应，用2×30mL二氯甲烷对水相进行萃取。收集有机层，用MgSO4进行干燥，在真空条件下去除溶液获得淡黄色残留物，该残留物通过硅胶快速分离色谱法进行纯化(1∶4乙醚∶二氯甲烷)。目标成分的进一步纯化通过硅胶快速分离色谱法(1∶9乙酸乙酯∶戊烷)来完成。收率：25％。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ5.56(m，1H)；2.54(m，3H)；2.13(s，3H)；1.23(s，6H)；0.86(s，3H)；0.64(s，3H).
3-二甲基，Δ5-孕烯-3β，20(R)-二醇
在一个有空气出口的烧瓶中，91mg的3-二甲基，Δ5-孕烯-3，20-二酮室温条件下溶解于3.0mL二氯甲烷3.0mL二氯甲烷和15mLMeOH。加入一部分NaBH4(2.1当量)然后该混悬液室温下继续搅拌3h。无色溶液在真空条件下干燥获得白色残留物，再用20+20mL H2O乙醚对残留物进行提取。水相用30mL二氯甲烷∶乙醚1∶1溶液进行萃取，收集有机相，用MgSO4进行干燥，并在真空条件下除去有机溶剂。用硅胶快速分离色谱法(1∶4乙醚∶二氯甲烷)对白色固体进行纯化。95％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ5.60(m，1H)；3.75(m，1H)；3.26(m，1H)；2.09-2.13(m，2H)；1.18(s，6H)；1.21(s，3H)；1.10(s，3H)；0.80(s，3H).
基于式II的实施例：
实施例10 UC2021
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮
3，17雄烯酮(5.0mmol)在N2保护下于室温溶于50mL的无水THF中。乙炔溴化镁(1.1当量)在室温搅拌过程中滴加入该溶液，随后在N2保护下于室温搅拌过夜。
用饱和NH4Cl(aq)来停止溶液的反应，并且用二氯甲烷(3×30mL)对水相进行萃取。将收集得到的有机相减压蒸发，获得的黄色油状物溶解于二氯甲烷，用饱和盐水洗并用MgSO4进行干燥。溶液在真空条件下蒸发减少，并用硅胶快速分离色谱法(1∶4乙醚∶二氯甲烷)对残留物进行纯化，一般收率为65％。可以通过在乙醚中的进一步重结晶将最终的少量副产物去除。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.47(s，1H)；2.42(m，1H)；2.10-2.04(m，2H)；1.02(m，1H)；0.86(s，3H)；0.83(s，3H).
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮
该化合物为在上述反应中得到的副产物，通过制备用HPLC色谱法分离获得。一般收率为8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.43(s，1H)；0.86(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例11 UC2025
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮肟
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮(10mmol)于室温在空气条件下溶于装有5mL二氯甲烷和50mL乙醇的250mL圆底烧瓶中。4当量的NH2OH盐酸盐和4当量的醋酸钠溶解于5mLH2O，后再将其加入甾族化合物溶液。加入20mL的乙醇，混合物回流过夜。然后将反应混合物低温冷却并减压除去溶剂。白色残留物随后用50mL H2O和50mL二氯甲烷进行处理，水相用3×30mL二氯甲烷进行萃取。收集得到的有机相然后用MgSO4进行干燥，过滤并减压除去溶剂。最终残留物通过硅胶快速分离色谱法进行纯化：用二氯甲烷∶乙醚4∶1洗脱，一般收率95-100％(定量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.56-2.41(m，2H)；2.48(s，1H)；1.87(m，2H)；1.00(m，1H)；0.80(m，1H)；0.90(s，3H)，0.83(s，3H).
实施例12 UC2027
3α-乙炔基，3β-羟基，雄烷-17-酮肟
该目标化合物是以相应的3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮作为起始原料通过与UC2025一样的上述操作步骤获得，其中3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮是所述合成UC2021反应中获得的副产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d6)：δ2.51-2.47(m，2H)；2.43(s，1H)；1.00(m，1H)；0.80(m，1H)；0.90(s，3H)，0.83(s，3H).
生物学评价
稳定转染了一种表达功能α1β2γ2L GABAA受体的人类α1β2γ2 GABAA受体的HEK-293细胞。
稳定地表达了一种功能性人类GABA-A受体的本发明细胞系通过下列步骤得到。该GABA-A受体的亚基α1(308-1727 NM_000806)、β2(214-1679NM_000813)、和γ2L(290-1785 NM_198904)含有引入的位于起始密码子前的Kozac序列，这些亚基各自被克隆到含有遗传霉素、潮霉素B、和Zocin耐药性的哺乳动物表达载体上。在亚克隆不同亚基中所使用质粒的生产方法已经在Rahman，M，Borra，VB，Isaksson，M，Johansson，IM，Ragagnin，G，
Figure A20081012774100311
T andWang，MD Clin Exp Pharmacol Physiol 2008，PMID 18430052，打印前的电子出版物中公布。表达载体-pcDNA 3.1+/遗传霉素，pcDNA 3.1-/潮霉素，和pcDNA3.1+/Zeocin都购买自Invitrogen。所使用方法的简略描述：GABA-A受体亚基α1、β2、和γ2L的编码区伴随着限制性内切酶的识别序列EcoR I(α1和γ2L)和NotI+BamH I(β2)，它是由早期生成(Rahman et al 2008)并经纯化的质粒切断得到的。切断的亚基编码区连接于哺乳动物表达载体pcDNA 3.1+/遗传霉素(α1)，pcDNA 3.1-/潮霉素(β2)，和pcDNA 3.1+/Zeocin，和同样的限制性内切酶的识别序列线性化来作为编码区。稳定表达三个GABA-A受体亚基的HEK-293细胞系通过一次转染一个亚基被生产出来。通过使用Lipofectamine和DNA-Plusreagent(都来自Invitrogen)完成转染。转染后用适当的抗生素进行选择，并用亚基特异性抗体(β2和γ2)进行细胞分离。生产的细胞系通过免疫细胞化学对三个GABA-A受体亚基进行了分析。细胞离心涂片器用于聚集细胞。标准的ICC实验设计使用了被德克萨斯红和Alexa flour 488这两种荧光团所标记的次级抗体。细胞然后用免疫荧光法进行分析。用于实验设计中的装置为细胞离心涂片器，和用于分析所期望GABA-A受体蛋白的存在的荧光显微镜。当一个稳定的细胞系被建立，进行选择的实验以显示对对GABA(图1)和THDOC(图2)有正常而有效反应的GABA-A受体的功能。
实施例，UC-甾族化合物的GABA(A)受体效应
目的：在GABAA受体激动剂四氢脱氧皮质甾酮(THDOC)不存在或存在条件下，通过HEK-293细胞系中的DynaflowTM系统来研究UC-甾族化合物对GABA(A)受体功能的作用。在这些实验中，实验设计优选同突触间隙中的生理条件相类似。
细胞培养：稳定转染人类α1β2γ2LGABAA受体亚型的HEK-293细胞以3×104/25cm2的密度种植在cellbind培养瓶中。该被转染的细胞系在种植3天后用于膜片箝实验。当这种细胞用于膜片箝实验时，用O2泡EC-溶液(见下文)冲洗两次。随后加入大约5mL的EC并将细胞在培养箱中保留15分钟。15分钟后细胞在烧瓶的底部变得松散并用巴斯德吸管小心地抽吸几次。
DynadowTM系统：带有DF-16Pro II芯片的DynadowTM系统用于所有的膜片箝实验。DF-16Pro II芯片的孔有非粘性的嵌入物。该通道宽150μm高50μm。孔的容积为280μL。实验时间以26μL/min的流速计算为180分钟。注入装置如下：使用内径9.65mm的特氟酸2mL注射器。注射器泵用于DF-16Pro II芯片时流速为26μL/min。
甾族化合物和GABA：在室温条件下，GABA通过超声溶于EC-溶液，大概需要40分钟达到10mM的溶液浓度。所有的甾族化合物以6mM的浓度溶于DMSO。在所有终溶液中DMSO浓度为0.1％，它包括洗液(EC)和仅仅含GABA的溶液。终溶液是加入到芯片孔中的溶液。
电生理学：膜电极从没有细丝的1.5mm O.D.、0.86mm I.D.硼硅玻璃中被提升。当充满细胞内溶液时，有代表性的电极具有2-5MΩ的电阻。细胞内的溶液包括以下组分(以mM计)：140Cs-葡萄糖酸锑钠，3.0NaCl，1.2MgCl2，1.0EGTA，10HEPES，pH用CsOH调到7.2。在记录时所使用的细胞外(EC)的溶液含有：(以mM计)：137NaCl，5.0KCl，1.0CaCl2，1.2MgCl2，10HEPES，10葡萄糖。pH用NaOH调到7.4。在补偿液体接界电势之后，在所有实验中使用稳定的保持电位-17mV。在生理条件下，HEK-293在-40mV有一个静止电位且细胞内有低浓度的氯离子。当受体被活化时，通过使用-17mV的保持电位和含低浓度氯离子的细胞内溶液氯离子流入细胞中。所有实验在室温下进行(21至23℃)。标准的实验设计用于所有的实验。
实验设计
GABA应用：通过使用Dynaflow仪器，在几乎所有生理条件下研究被转染的HEK-293都成为可能。Dynaflow系统允许溶液的使用时间从40ms这么短延长至以分钟计。生理学上来说，在突触间隙中，大约2ms的时间GABA被释放达到mM的浓度范围。在这些实验中我们使用GABA±甾族化合物已经用了40ms的时间。我们发现在几乎所有的细胞中，首次GABA应用比第二次GABA应用的反应要弱。在第二次和的三次GABA应用中的反应没有什么区别。因此第一次的GABA应用总是重复两次而第二次的反应用于分析。
清洗：GABA在水中有很好的溶解性并易于从受体中清洗。在单独使用GABA后清洗时间被设定为1min.。而另一方面甾族化合物难溶于水且难以从受体中清洗。在我们的实验中，我们将THDOC用作GABA激动剂。用了2分钟的清洗时间，200nM的THDOC已经被完全清洗，完全清洗后表现出既没有积累也没有脱敏作用。
培养：我们发现为了了解甾族化合物的作用并得到稳定的结果，在使用GABA前甾族化合物必须先在受体中培养一段时间。对不同的培养时间进行研究以期获得稳定结果的最优时间并使清洗时间缩至最短。20s.的培养时间显示为最优的时间，此时清洗时间为2min。
结论：优化的实验设计如下：20s.的甾族化合物培养，40ms.的GABA±甾族化合物，2min.的清洗。首次GABA应用重复两次并在第一次和第二次应用之间有一个1min.的清洗时间。
结果：我们注意到如果细胞在不利的条件下它们之间的结果可以不同。因此，在细胞内缓冲液中有一些小的变化并且对甾族化合物做了一些补充实验。
实验在体外完成以证实GABA(A)受体作为激动剂或者拮抗剂的作用，它可阻断具有孕烷(孕烯)或雄烷甾体母核和3α/β-乙炔基、3β/α-羟基基团的甾族化合物的作用(表4)。在体外完成进一步的实验以证实GABA(A)受体作为激动剂或者拮抗剂的作用，它可以阻断具有孕烷甾体母核和3α-或3β-氟甾族化合物的作用(表5)。
表4：以通过GABA-A受体的氯离子通量变化来判断受试的带有3α/β-乙炔基、 3β/α-羟基基团的UC-甾族化合物在1μM的浓度条件下对200nM GABA-甾族 化合物THDOC(3α-羟基-5α-孕烷-20-酮-21-醇)+30μM GABA的对抗作用
  甾族化合物 相对于200nMTHDOC+30μM GABA＝100％的平均氯离子通量％(SEM) 相对于对照200nMTHDOC+30μMGABA＝100％的显著作用
  UC2005；3α-乙炔基-3β-羟基-5β-孕烷-20-酮   +58.8(20.3)   激动剂
  UC2007；3α-乙炔基-5β-孕烷-3β，20(R)-二醇   -35.8(14.5)   拮抗剂
  UC2018；3α-乙炔基-5α-孕烷-3β，20(R)-二醇   -27.1(12.6)   拮抗剂
  UC2019；3β-乙炔基-3α-乙酰基，5α-孕烷-20-酮   +16.9(13.8)   弱激动剂
  UC2024；3β-乙炔基-3α-羟基-Δ4-孕烯-20-酮   -19.5(7.7)   拮抗剂
  UC2029；3β-乙炔基-3α-羟基-Δ4-孕烯-20-酮-肟   -15.8(5.5)   拮抗剂
  UC2021；3β-乙炔基-3α-羟基-雄烷-17-酮   -20.1(9.73)   拮抗剂
  UC2025；3β-乙炔基-3α-羟基-雄烷-17-酮-肟   -19.3(6.9)   拮抗剂
  UC2027；3α-乙炔基-3β-羟基-雄烷-17-酮-肟   -22.8(25.7)   拮抗剂
  UC2032；3-二甲基-Δ5-孕烯-3β，20(R)-二醇   +14.8(2.7)   弱激动剂
表5：以通过GABA-A受体的氯离子通量变化来判断受试的带有3α/β-氟的UC -甾族化合物在1μM的浓度条件下对200nM GABA-甾族化合物THDOC(3α- 羟基-5α-孕烷-20-酮-21-醇)+30μM GABA的对抗作用
 甾族化合物   相对于200nMTHDOC+30μM GABA＝100％的平均氯离子通量％(SEM)  相对于对照200nMTHDOC+30μM GABA＝100％的显著作用
 UC2012；3β-氟-5β-孕烷-20-酮   -0.73(2.6)   无作用
 UC2013；3β-氟-5β-孕烷-20-(R)-醇   -20.9(23.8)   拮抗剂
 UC2014；3β-氟-5β-孕烷-20(S)-醇   +10.7(18.3)   无作用/弱激动剂
 UC2016；3β-氟-5α-孕烷-20-酮   -31.4(1.8)   拮抗剂
 UC2017；3α-氟-5α-孕烷-20-(R)-醇   -14.8(6.8)   弱拮抗剂
 UC2030；3α-氟-5α-孕烷-20-酮-肟   -20.2(3.3)   拮抗剂
 UC2034；3β-氟-5α-孕烷-20-酮肟   +14.8(2.7)   弱激动剂
本发明化合物的HPLC保留时间
HPLC条件：
HPLC系统(水)Column
Figure A20081012774100351
C18 3.5μm 4.6x75mm(水)；T：45℃；流量1.0mL/min；无梯度洗脱液条件40∶60v/v H2O∶MeOH。注入体积；100μL。
用于洗脱液的溶剂为HPLC等级，水通过微孔器进行过滤；所有的溶剂通过0.45μm的微孔过滤器进行过滤并先使用N2气流去除气体。
由于该分析是在反相条件下进行，因此保留时间更短相应的亲水性更高。
表7
  参照物：   保留时间[min]
  3β-5β-孕烷-20-酮   24.4
  3β-5α-孕烷-20-酮   30.0
表8
  本发明化合物：   保留时间[min]
  UC2021   7.8
  UC2024   14.0
  UC2025   13.9
  UC2026   16.9
从上面的表7和8可以看出本发明化合物的保留时间较参照物的更短，表明前者具有比后者更高的亲水性。

Claims (19)

1、一种式I表示的化合物，
或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中：
R1为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖类、杂环、饱和或不饱和烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R2为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R3为5α-或者5β-H；
R4为硝基，羟基，所述羟基呈游离形式或者与酯、醚、糖键合，并且R5为质子，或者
其中R4、R5为O或肟＝NOH形式的N，或者碳环或杂环；
R6为甲基、烷基或者-CH2OR，其中R为H、羧酸残基、烷基基团或糖；-CH2X，其中X为氟或其它卤素；
R7＝在7-位上的OH、CH3或H；且
R8、R9＝两个Me-基团，或者分别为Me-和H，或者为两个-H。
2、根据权利要求1的化合物，或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中R7＝在7位上的OH或者CH3。
3、根据权利要求1的化合物，或其药学可接受盐，其中：
R1为乙炔基；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基结合；氟；或者质子；
R2为乙炔基；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基结合；氟；或者质子；
R3为5α-或者5β-H；
R4为羟基，且R5为质子，或者
R4、R5一起为O或肟＝NOH形式的N；
R6为甲基；
R7为H；且
R8＝R9＝甲基或者H。
4、根据权利要求3的化合物，其中所述化合物选自
3α-乙炔基，3β-羟基，5β-孕烷-20-酮，
3α-乙炔基，5β-孕烷-3β，20(R)-二醇，
3β-乙炔基，5α-孕烷-3α，20(R)-二醇，
3β-氟，5β-孕烷-20-酮，
3β-氟，5β-孕烷-20-(R)-醇，
3β-氟，5β-孕烷-20-(S)-醇，
3β-氟，5α-孕烷-20-酮，
3α-氟，5α-孕烷-20-(R)-醇，
3α-乙炔基，5α-孕烷-3β，20(R)-二醇，
3β-乙炔基，3α-乙酰基，5α-孕烷-20-酮，
3β-乙炔基，3α-羟基，5α-孕烷-20-酮肟，
3α-氟，5α-孕烷-20-酮肟，和
3β-氟，5α-孕烷-20-酮肟。
5、一种如式I表示的化合物，
Figure A2008101277410003C1
所述化合物在分子的C4-C5或C5-C6或其它位置之间具有不饱和键，或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中：
R1为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R2为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R3不存在，或者当不饱和键位于该分子的其它位置时，为5α-或5β-H；
R4为硝基，羟基，所述羟基呈游离形式或者与酯、醚、糖键合，并且R5为质子，或者
其中R4、R5为O或肟＝NOH形式的N，或者碳环或杂环；
R6为甲基、烷基或者-CH2OR，其中R为H、羧酸残基、烷基基团或糖；-CH2X，其中X为氟或其它卤素；
R7＝在7-位上的OH、CH3或H；且
R8、R9为两个Me-基团，或者分别为Me-和H，或者为两个-H，或者如果所述不饱和键位于C4-C5之间，则R8、R9中的一个为Me-或H，且另一个不存在。
6、根据权利要求5的化合物，或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中R7＝在7位上的OH或者CH3；并且R8、R9为两个Me-基团，或者分别为Me-和H，或者为两个-H。
7、根据权利要求5的化合物，所述化合物在C4-C5或C5-C6之间具有不饱和键，或其药学可接受盐，其中：
R1为乙炔基或者羟基；
R2为乙炔基或者羟基；
R3不存在；
R4为羟基；R5为质子；或者
R4、R5一起为O或肟＝NOH形式的N；
R6为甲基；
R7为H；
R8为甲基或者H；且
R9为甲基，H，或者，如果所述不饱和键位于C4-C5之间，则不存在。
8、根据权利要求7的化合物，所述化合物选自
3β-乙炔基，3α-羟基，Δ4-孕烯-20-酮，
3β-乙炔基，3α-羟基，Δ4-孕烯-20-酮肟，和
3-二甲基，Δ5-孕烯-3β，20(R)-二醇。
9、一种式II的化合物，
Figure A2008101277410005C1
或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中：
R1为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R2为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R3为5α-或者5β-H；
R4为硝基，羟基，所述羟基呈游离形式或者与酯、醚、糖键合，并且R5为质子，或者
其中R4、R5为O或肟＝NOH形式的N，或者碳环或杂环；
R6为在7位上的OH、CH2或者H；且
R7、R8为两个Me-基团，或者分别为Me-和H，或者为两个-H。
10、根据权利要求9的化合物，或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中R6＝在7位上的OH或者CH3。
11、根据权利要求9的化合物，或其药学可接受盐，其中：
R1为乙炔基或者羟基；
R2为乙炔基或者羟基；
R3为5α-或者5β-H；
R4、R5一起为O或肟＝NOH形式的N；
R6为H；且
R7＝R8＝H。
12、根据权利要求11的化合物，所述化合物选自
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮，
3β-乙炔基，3α-羟基，雄烷-17-酮肟，和
3α-乙炔基，3β-羟基，雄烷-17-酮肟。
13、一种式II的化合物，
Figure A2008101277410006C1
所述化合物在分子的C4-C5或C5-C6或其它位置之间具有不饱和键，或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中：
R1为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R2为乙炔基、乙烯基、乙基或者其它饱和或不饱和烷基基团；羟基，所述羟基呈游离形式或者与羧酸残基、糖、烷基基团结合以形成酯或醚或糖基化化合物；氟或者其它卤素；质子；
R3不存在，或者当不饱和键位于该分子的其它位置时，为5α-或5β-H；
R4为硝基，羟基，所述羟基呈游离形式或者与酯、醚、糖键合，并且R5为质子，或者
其中R4、R5为O或肟＝NOH形式的N，或者碳环或杂环；
R6为在7位上的OH或者CH3；且
R8、R9为两个Me-基团，或者分别为Me-和H，或者为两个-H，或者如果所述不饱和键位于C4-C5之间，则R8、R9中的一个为Me-或H，且另一个不存在。
14、根据权利要求13的化合物，或其药学可接受盐、前药或溶剂化物，其中R7、R8为两个Me-基团，或者分别为Me-和H，或者为两个-H。
15、一种药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1-14任一项的化合物和药学可接受载体。
16、权利要求1-14任一项的化合物在制备用于缓解、预防或者治疗中枢神经系统障碍的药物组合物中的用途。
17、一种制备3-乙炔基取代且在20或者17位上有一个酮基的甾族化合物，而不破坏17-或者20-酮基官能度的方法。
18、一种制备在20、21或者17位上有一个肟基且被取代的甾族化合物，而不破坏17-，21-或者20-酮基官能度的方法。
19、一种制备3-氟取代且在20或者17位上有一个酮基的甾族化合物，而不破坏17-或者20-酮基官能度的方法。
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