CZ294278B6 - Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy - Google Patents
Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294278B6 CZ294278B6 CZ19994214A CZ421499A CZ294278B6 CZ 294278 B6 CZ294278 B6 CZ 294278B6 CZ 19994214 A CZ19994214 A CZ 19994214A CZ 421499 A CZ421499 A CZ 421499A CZ 294278 B6 CZ294278 B6 CZ 294278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- atom
- hydrogen
- neuroactive steroids
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány neuroaktivní steroidy obecného vzorce VI, kde R.sup.1.n. znamená atom vodíku, skupinu OH nebo NR.sup.2.n.R.sup.3.n., kde R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně tvoří heterocyklus, R.sup.4.n. znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R.sup.5.n. znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilinu, R.sup.6.n. znamená atom vodíku, karboxymethylovou skupinu nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R.sup.7.n. znamená skupinu COCH.sub.3.n. nebo skupinu COOR.sup.8.n., kde R.sup.8.n. znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu. Způsob výroby těchto nových neuroaktivních steroidů spočívá v zavedení atomu fluoru do polohy 3 .alfa.. Neuroaktivní steroidy podle vynálezu jsou vhodné pro terapii stavů řízených působením nervového přenašeče - kyseliny .gama.-aminomáselné (GABA), tedy jako látky působící proti bolesti, úzkosti a nespavosti a dále jako anestetika.ŕ
Description
Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových neuroaktivních steroidů, které modulují aktivitu nervového přenašeče kyseliny γ-aminomáselné a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Potenciace účinku kyseliny γ-aminomáselné (GABA) pozitivní allosterickou modulaci jejího receptoru lze dosáhnout použitím barbiturátů, benzodiazepinů a epalonů, tedy analog epiallopregnanolonu. Tyto sloučeniny působí proti bolesti, úzkosti, křečím a nespavosti a jsou použitelné rovněž jako anestetika. Epalony účinkují v dávkách o řád nižších než benzodiazepiny, o dva řády nižších než barbituráty, ale ve větších koncentracích mají na neurony kvalitativně stejný vliv i bez přítomnosti GABA. Kombinují oba mechanizmy účinku barbiturátů a benzodiazepinů, tj. frekvenci a délku otevření iontového kanálu (Cl-) spojeného s GABAa -receptorem (Lambert J. E., Belelli D., Hill-Wenning C., Peters J. A.,: Trends Pharmacol. Sci. 1995, 292.)
Ze steroidních látek byl do roku 1985 jako anestetikum používán alfaxolon - přirozený neurosteroid 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on vzorce I
Tato látka však vykazuje nízkou stabilitu v organizmu. Poločas jeho inaktivace v těle je 16 minut. Derivát I je totiž inaktivován oxidací na neúčinný diketon II a následnou redukcí poskytuje rovněž neúčinný 3P-hydroxy-5a-pregnan-20-on vzorce ΠΙ (El-Etr M., Akwa Y., Robel P., Baulieu Ε. E.: Brain Res. 790, 334-338, 1998)
(III) .
Nízkou stabilitu derivátu vzorce I řeší různí autoři různě, někteří kontinuální aplikaci steroidů I, jiní změnou reaktivity jejích derivátů. Např. někteří výrobci zavedením methylové skupiny do polohy 3 (Carter R. B., Wood P. L., Wieland S., Hawkinson J. E., Belelli D., Lambert J. J., White H. S.,
(IV).
-1 CZ 294278 B6
Wolf Η. H., Mirsadeghi S., Tahir S. H., Bolger Μ. B., Lan N. C., Gee K. W.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 280,1284—95 (1997) za vzniku derivátu vzorce IV zamezí oxidovatelnost pro aktivitu esenciální 3a-hydroxyskupiny.
Nejznámějším neuroaktivním steroidem blízkým 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-onu je jeho 11-oxoderivát vzorce V, který pod názvem „alphaxolone“ (česky alfaxolon) byl používán jako anestetikum. I tento steroid trpí výše zmíněným nedostatkem - rychlým metabolismem v těle. Od jeho využívání bylo upuštěno i pro výskyt případů alergií. Navíc jeho syntetická dostupnost je ztížena tím, že k přípravě je nezbytné použití ekonomicky náročné mikrobiální hydroxylace.
O,
H
COCHj (V).
Uvedené nedostatky by řešily takové sloučeniny, které by měly atom vodíku v poloze 3β nahrazen nemetabolizovatelnou skupinou, např. atomem fluoru.
Příprava steroidních sloučenin s atomem fluoru v poloze 3 je v oblasti techniky obšírně popsána. Jako příklady lze uvést adici fluoru přímou (Merrit R. F., Johnson F. A.: J. Org. Chem. 1966, 31, 1859) či nepřímou - působením fluorovodíku a octanu olovičitého (Bowers A., Holton P. G., Denot E., Loza M. C., Urquiza R.: J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1050) nebo adici fluorovodíku na dvojnou vazbu alkanů (Jacquesy J. C., Levisalles J., Wagnon J.: Bull Coc. Chim. France 1970, 670) nebo na epoxis (Levisalles j., Rudler-Chauvin M.: Bull. Soc. Chim. France 1969, 3947).
Další běžnou metodou je použití činidel, které nahradí v příslušné sloučenině reaktivní skupinu RSO3“, v níž R znamená nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, atomem fluoru za současné inverze konfigurace v poloze 3. Např. při solvolyse shora uvedené reaktivní skupiny se sulfonátová skupina v poloze 3β nahradí atomem fluoru působením nukleofílních činidel, jako je tetrabutylamoniumfluorid (Henbest Η. B., Jackson W. R., Jackson W. R.: J. Chem. Soc. 1962, 954) nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6 (Spitznagle L. A., Marino C. A.: Steroids 1977, 30, 435). Formálně podobná je reakce tetrafluorfenylfosforanu (Boutin N. E., Robert D. U., Cambon A. R.: Bull. Soc. Chim. France 1974, 2861) s trialkylsilylderivátem.
V oblasti techniky je popsáno také použití substitučních činidel, kterými jsou hydroxyderiváty převáděny na fluorsloučeniny působením takových činidel, jako je DAST (Bird T. G. C., Frederics P. M., Jones E. R. H., Meakins G. D.: J. Chem. Soc.Chem. Commun. 1979, 65), fluorid siřičitý (Moore R. E., Driscoll G. L.: J. Org. Chem. 1978, 43, 4978) nebo N,N-diethyl-2-chloro1,1,2-trifluorethylamin (Knox L. H., Velarde E., Berger S., Cuadriello D., Cross. A. D.: J. Org. Chem. 1964, 29, 2187).
Atom fluoru lze do molekuly zavést současně na místo oxoskupiny na příslušném atomu uhlíku, tj. u sekundárního atomu uhlíku lze tímto způsobem zavést do molekuly dva atomy fluoru na tentýž atom uhlíku. Pro tuto syntézu lze použít fluoračních činidel, jako je DAST (Wenckens M., Groenvald F., Hansen J. B.: D. R., Boswell G. A.: J. Org. Chem 1971, 36, 818) nebo fluorid molybdenový v přítomnosti etherátu fluoridu boritého (mathey F., Bensoam J.: Tetrahedron 1971, 27, 3965).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou něuroaktivní steroidy, obsahující v poloze 3a atom fluoru, obecného vzorce VI
-2CZ 294278 B6 (VI),
kde R1 znamená atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně tvoří heterocyklus, R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylen nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
Neuroaktivní steroidy podle vynálezu, kde R1 i R4 znamená atom vodíku se připravují tak, že se nechá zreagovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), kde R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylovou skupinu nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCHj nebo skupinu COOR8.
Neuroaktivní steroidy, u kterých R1 znamená hydroxylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku, se připraví tak, že se nechá reagovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VID
(VIII), kde R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylovou skupinu nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8.
Neuroaktivní steroidy kde R1 i R4 znamená atom vodíku se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IX
-3CZ 294278 B6
kde R znamená alkylovou, arylovou, methylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu a R5, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uvedeno výše nechá zreagovat s nukleofilním činidlem obsahujícím atom fluoru. Jako nukleofilní činidlo lze s výhodou použít tetrabutylamoniumchlorid nebo fluorid 5 alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6.
Biologická aktivita neuroaktivních steroidů podle vynálezu stanovována in vitro a in vivo testy popsanými podrobně v příkladu 7 a 8.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3a-Fluor-5a-pregnan-20-on
K 3p-tosyloxy-5a-pregnan-20-onu (100 mg, 0,21 mmol) byl přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M, 1,3 ml) a reakční směs byla ponechána v termostatu při 50 °C po dobu 4 dnů. Pak byla reakční směs nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. 20 Zbytek byl chromatografován na 4 preparativních deskách silikagelu (petrolether:ether, 9:1) a bylo získáno 28 mg (41 %) 3a-fluor-5a-pregnan-20-onu. Teplota tání 143,5 až 145,5 °C (aceton-heptan), [a]D +110° (c 0.88). IČ spektrum (CCR): 1706 (C=O), 1155 (C-F) cm’1. Ή NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,60 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 4,81 dm, 1H, J = 48 Hz (H-3).
Příklad 2 a-Fluor-5a-pregnan-20-on
Diethylaminosulfur-trifluorid (0,366 g, 2,27 mmol) byl přidán k roztoku 3[3-hydroxy-5a-preg30 nan-20-onu (0,5 g, 1,57 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 20 °C. Po půl hodině byla reakční směs nalita do 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, produkt byl extrahován dichlormethanem a sušen bezvodým síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla byl chromatografován na silpearlu (50 g) za použití zvýšeného tlaku, eluce petrolether-ether (93:7). Výtěžek: 153 mg (30,4 %) 3a-fluor-5a-pregnan-20-onu. Teplota tání 143,5 až 145,5 °C (aceton-heptan), [a]D 35 +110° (c = 0,88). IČ spektrum (CCI4): 1706 (C=O), 1155 (C-F) cm’1. Ή NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,60 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 4,81 dm, 1H, J = 48 Hz (H-3).
Příklad 3
3a-Fluoro-20-keto-5a-pregnan-16a-karboxymethyltriethylamin
Roztok 3a-fluoro-20-keto-5a-pregnan-16a-karboxymethylové kyseliny (200 mg, 0,53 mmol) v triethylaminu (16 ml, 114,8 mmol) byl refluxován po dobu 20 min. Po ochlazení bylo
-4CZ 294278 B6 rozpouštědlo odpařeno, produkt byl krystalován z etheru. Výtěžek: 132 mg (52 %). Teplota tání > 300 °C (ether), ‘H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,64 s, 3H (3 x H-18); 0,77 s, 3H (3 x H-19); 1,24 t, 9H, J = 7,2 Hz (3 x CH3-CH7); 2,12 s, 3H (3 x H-21); 2,22 d, 2H, J = 7,7 Hz (2 x H-16a); 2,40 d, 1H, J = 8,4 Hz (H-17); 2,96 m, 1H, W1/2 = 24 Hz (H-16); 3,00 q, 6H, J = 7,7 a J' = 15,4 Hz (3 x CH2-N); 4,81 dm, 1H, J = 47,9 Hz (H-3).
Příklad 4 p-Hydroxy-3 a-fluor-5 a-pregnan-2 0-on
K roztoku 2p,3p~epoxy-5a-pregnan-20-onu (70 mg, 0,22 mmol) v toluenu (3,5 ml) a v etheru (3,5 ml) byl přidán etherát fluoridu boritého (0,1 ml). Po 1,5 h byla reakční směs nalita do 5% roztoku uhličitanu draselného, promyta vodou a sušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek chromatografován na třech preparativních deskách silikagelu, eluce petrolether-ethyl ester kyseliny octové (8:2). Výtěžek: 26 mg (35 %). Teplota tání 194 až 197 °C (aceton-heptan). IČ spektrum (CCU): 1697 (C=O), 1030 (C-OH), 994 (C-F). Ή NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,61 s, 3H (H-18); 0,99 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 2,53 t, 1H, J = 9 Hz (H-17); 4,10 m, 1H, Wi/2 = 15 Hz (H-2); 4,61 dm, 1H, J = 46 Hz (H-3).
Příklad 5 (20R)-Benzoyloxy-3,3-difluor-5 a-pregnan
20(R)-Benzoyloxy-5a-pregnan-3-on (118 mg, 0,28 mmol) byl zahříván s diethylaminosulfurtrifluoridem (1,22 g, 7,57 mmol) v zatavené zkumavce při teplotě 80 °C po dobu 8 h. Po ochlazení na 0 °C byla zkumavka otevřena a byl přidán dichlormethan. Směs byla nalita do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek chromatografován na koloně silikagelu (10 ml), eluce petrolether-ether (96:4). Získaný produkt byl krystalován z methanolu, výtěžek: 55 mg (44 %). Teplota tání 153 až 154 °C. IČ spektrum (CC14): 1705 (C=O), 1282 (C-O), 3031, 1603, 1452, 1002 (arom.), 1093 (C-F) cm'1. ’H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,66 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 1,26 d, 3H, J = 6 Hz (H-21); 5,31 m, 1H, W1/2 = 17 Hz (H-20); 7,48 m, 3H a 8,05 m, 2H (benzoát).
Příklad 6
3,3-Difluor-5 a-pregnan-2 0-on
K roztoku 20(R)-3,3-difluor-5a-pregnan-20-olu (50 mg, 0,15 mmol) v acetonu (3 ml) bylo přidáno Jonesovo činidlo (1 ml). Po 5 min byl k reakční směsi přidán 2-propanol (2 ml), směs byla nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5%), vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a sušen bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek krystalován ze směsi aceton-heptan, výtěžek: 25 mg (50 %). Teplota tání 138 až 140 °C. IČ spektrum (CDCL,): 1 698 (C=O), 1 092 (C-F). ’H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,61 s, 3H (H-18); 0,83 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 2,521, 1H, J = 9 Hz (H-17).
Příklad 7
Stanovení biologické aktivity neuroaktivních steroidů in vitro testy
Vazba neuroaktivních steroidů podle vynálezu na GABAa receptor byla zjišťována na synaptických membránách izolovaných z mozku 3-měsíční samice potkana kmene Wistar. Byly stanovovány rozdíly v míře vazby [3H]-muscimolu (18,9 M) v nepřítomnosti a v přítomnosti
-5CZ 294278 B6 zkoumaných látek. Zkoumané neuroaktivní steroidy byly rozpouštěny v dimethylsulfoxidu v základní koncentraci 500 μΜ, která byla postupně ředěna. Měření byla prováděna v triplikátech a významnost výsledků byla hodnocena t-testem. Neuroaktivní steroidy podle vynálezu měly 1,2 až l,6x větší účinnost než běžně užívaný standard (3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on, J. E. Hawkinson a spol.: J. Pharm. Exp. Ther. 1998,287, 198.).
Příklad 8
Stanovení biologické aktivity neuroaktivních steroidů in vivo testy
Neuroaktivní steroidy podle předloženého vynálezu byly testovány behaviorálním testem in vivo (Kršiak M: Timid singly-housed mice: their value in prediction of psychotropic activity of drugs. Br. J. Pharmacol. 1975, 55, 141.). Bylo prokázáno, že neuroaktivní steroidy podle vynálezu potlačují agresivitu agresivních myší, aniž by vedly k celkovému útlumu a potlačení připravenosti bojovat či utéci. Za podobných okolností diazepam způsobuje nejen potlačení agresivity, ale i celkové aktivity pokusných zvířat.
Claims (5)
1. Neuroaktivní steroidy, obsahující v poloze 3a atom fluoru, obecného vzorce VI v
R5 kde R1 znamená atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně tvoří heterocyklus, R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylen nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
2. Způsob přípravy neuroaktivních steroidů podle nároku 1 obecného vzorce VI, kde R1 i R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VII
R5 i lxj
H kde R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1.
(VII),
3. Způsob přípravy neuroaktivních steroidů podle nároku 1 obecného vzorce VI, kde R1 znamená hydroxylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reágovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII), kde R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1.
4. Způsob přípravy neuroaktivních steroidů podle nároku 1 obecného vzorce VI, kde R1 i R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX kde R znamená alkylovou, arylovou, methylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu a R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1, nechá reagovat s nukleofilním činidlem obsahujícím atom fluoru.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako nukleofilní činidlo se použije tetrabutylamoniumchlorid nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904214A3 CZ9904214A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ294278B6 true CZ294278B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=5467826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ294278B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008063128A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Umecrine Ab | The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders |
-
1999
- 1999-11-25 CZ CZ19994214A patent/CZ294278B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008063128A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Umecrine Ab | The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders |
| JP2013173782A (ja) * | 2006-11-21 | 2013-09-05 | Umecrine Ab | Ｃｎｓ疾患治療用医薬組成物の製造のためのプレグナンおよびアンドロスタンステロイドの使用 |
| US8853190B2 (en) | 2006-11-21 | 2014-10-07 | Umecrine Ab | Steroids having increased water solubility and resistance against metabolism, and methods for their production |
| US9200028B2 (en) | 2006-11-21 | 2015-12-01 | Umecrine Cognition Ab | Steroids having increased water solubility and resistance against metabolism and methods for their production |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ9904214A3 (cs) | 2001-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6820253B2 (ja) | Ｆｘｂ及びｔｇｒ５／ｇｐｂａｒ１介在性疾患の治療及び／又は予防に使用するためのコラン誘導体 | |
| AU2020203502A1 (en) | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof | |
| DK175522B1 (da) | Steroid 5-alfa-reduktase inhibitorer | |
| CA2670236C (en) | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions | |
| AU630139B2 (en) | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of 5 alpha-reductase | |
| EP2298315A1 (en) | Therapeutic treatment methods | |
| KR20200020877A (ko) | 담즙산 유도체 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| KR102526632B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| US9102702B2 (en) | Steroids having 7-oxygen and 17-heteroaryl substitution-2 | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| KR102546748B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드 | |
| JP2018523654A (ja) | 胆汁酸およびその誘導体の調製のための方法 | |
| PT832063E (pt) | Derivados da vitamina d com substituintes no carbono 25 seus processos de fabrico produtos intermedios e sua utilizacao para a producao de medicamentos | |
| EP1689767A1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| Qian et al. | Neurosteroid Analogues. 18. Structure–Activity Studies of ent-Steroid Potentiators of γ-Aminobutyric Acid Type A Receptors and Comparison of Their Activities with Those of Alphaxalone and Allopregnanolone | |
| CA2569152A1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| JP2019515906A (ja) | オベチコール酸およびその誘導体の調製方法 | |
| Joselevich et al. | 6, 19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6, 19-methanoprogesterone | |
| CZ294278B6 (cs) | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy | |
| US6531459B1 (en) | Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains | |
| Wang et al. | First synthesis of 22-oxa-chenodeoxycholic acid analogue | |
| JPH07506120A (ja) | フッ素化４−アミノアンドロスタジエノン誘導体及びその製造方法 | |
| RU2426737C1 (ru) | 4-ГЕТЕРО-16α, 17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГНАНЫ | |
| Lista et al. | Practical one-pot conversion of 17β-estradiol to 10β-hydroxy-(p-quinol) and 10β-chloro-17β-hydroxyestra-1, 4-dien-3-one | |
| CZ293162B6 (cs) | Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101125 |