CZ294278B6 - Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy - Google Patents
Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294278B6 CZ294278B6 CZ19994214A CZ421499A CZ294278B6 CZ 294278 B6 CZ294278 B6 CZ 294278B6 CZ 19994214 A CZ19994214 A CZ 19994214A CZ 421499 A CZ421499 A CZ 421499A CZ 294278 B6 CZ294278 B6 CZ 294278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- atom
- hydrogen
- neuroactive steroids
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 methylene carboxylic acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical class C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WICAPTSEBAARFQ-GZWHXZQOSA-N 1-[(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3,3-difluoro-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanol Chemical compound FC1(C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H](C(C)O)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C)F WICAPTSEBAARFQ-GZWHXZQOSA-N 0.000 description 1
- ZSGDYQPKCGXWOI-UZEMSBSCSA-N 1-[(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,3-difluoro-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound FC1(C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H](C(C)=O)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C)F ZSGDYQPKCGXWOI-UZEMSBSCSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKCZVRBWPRXOR-QYUAIPNZSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C XWKCZVRBWPRXOR-QYUAIPNZSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KCIKQZAXGUUGHV-ZHHJOTBYSA-N [(1R)-1-[(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,3-difluoro-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H]([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)(F)F)C KCIKQZAXGUUGHV-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940051068 counteract pain Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- LNDHQUDDOUZKQV-UHFFFAOYSA-J molybdenum tetrafluoride Chemical compound F[Mo](F)(F)F LNDHQUDDOUZKQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N tetrafluoro(phenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound FP(F)(F)(F)C1=CC=CC=C1 XIRDWFIDMQZDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány neuroaktivní steroidy obecného vzorce VI, kde R.sup.1.n. znamená atom vodíku, skupinu OH nebo NR.sup.2.n.R.sup.3.n., kde R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně tvoří heterocyklus, R.sup.4.n. znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R.sup.5.n. znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilinu, R.sup.6.n. znamená atom vodíku, karboxymethylovou skupinu nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R.sup.7.n. znamená skupinu COCH.sub.3.n. nebo skupinu COOR.sup.8.n., kde R.sup.8.n. znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu. Způsob výroby těchto nových neuroaktivních steroidů spočívá v zavedení atomu fluoru do polohy 3 .alfa.. Neuroaktivní steroidy podle vynálezu jsou vhodné pro terapii stavů řízených působením nervového přenašeče - kyseliny .gama.-aminomáselné (GABA), tedy jako látky působící proti bolesti, úzkosti a nespavosti a dále jako anestetika.ŕ
Description
Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových neuroaktivních steroidů, které modulují aktivitu nervového přenašeče kyseliny γ-aminomáselné a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Potenciace účinku kyseliny γ-aminomáselné (GABA) pozitivní allosterickou modulaci jejího receptoru lze dosáhnout použitím barbiturátů, benzodiazepinů a epalonů, tedy analog epiallopregnanolonu. Tyto sloučeniny působí proti bolesti, úzkosti, křečím a nespavosti a jsou použitelné rovněž jako anestetika. Epalony účinkují v dávkách o řád nižších než benzodiazepiny, o dva řády nižších než barbituráty, ale ve větších koncentracích mají na neurony kvalitativně stejný vliv i bez přítomnosti GABA. Kombinují oba mechanizmy účinku barbiturátů a benzodiazepinů, tj. frekvenci a délku otevření iontového kanálu (Cl-) spojeného s GABAa -receptorem (Lambert J. E., Belelli D., Hill-Wenning C., Peters J. A.,: Trends Pharmacol. Sci. 1995, 292.)
Ze steroidních látek byl do roku 1985 jako anestetikum používán alfaxolon - přirozený neurosteroid 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on vzorce I
Tato látka však vykazuje nízkou stabilitu v organizmu. Poločas jeho inaktivace v těle je 16 minut. Derivát I je totiž inaktivován oxidací na neúčinný diketon II a následnou redukcí poskytuje rovněž neúčinný 3P-hydroxy-5a-pregnan-20-on vzorce ΠΙ (El-Etr M., Akwa Y., Robel P., Baulieu Ε. E.: Brain Res. 790, 334-338, 1998)
(III) .
Nízkou stabilitu derivátu vzorce I řeší různí autoři různě, někteří kontinuální aplikaci steroidů I, jiní změnou reaktivity jejích derivátů. Např. někteří výrobci zavedením methylové skupiny do polohy 3 (Carter R. B., Wood P. L., Wieland S., Hawkinson J. E., Belelli D., Lambert J. J., White H. S.,
(IV).
-1 CZ 294278 B6
Wolf Η. H., Mirsadeghi S., Tahir S. H., Bolger Μ. B., Lan N. C., Gee K. W.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 280,1284—95 (1997) za vzniku derivátu vzorce IV zamezí oxidovatelnost pro aktivitu esenciální 3a-hydroxyskupiny.
Nejznámějším neuroaktivním steroidem blízkým 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-onu je jeho 11-oxoderivát vzorce V, který pod názvem „alphaxolone“ (česky alfaxolon) byl používán jako anestetikum. I tento steroid trpí výše zmíněným nedostatkem - rychlým metabolismem v těle. Od jeho využívání bylo upuštěno i pro výskyt případů alergií. Navíc jeho syntetická dostupnost je ztížena tím, že k přípravě je nezbytné použití ekonomicky náročné mikrobiální hydroxylace.
O,
H
COCHj (V).
Uvedené nedostatky by řešily takové sloučeniny, které by měly atom vodíku v poloze 3β nahrazen nemetabolizovatelnou skupinou, např. atomem fluoru.
Příprava steroidních sloučenin s atomem fluoru v poloze 3 je v oblasti techniky obšírně popsána. Jako příklady lze uvést adici fluoru přímou (Merrit R. F., Johnson F. A.: J. Org. Chem. 1966, 31, 1859) či nepřímou - působením fluorovodíku a octanu olovičitého (Bowers A., Holton P. G., Denot E., Loza M. C., Urquiza R.: J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1050) nebo adici fluorovodíku na dvojnou vazbu alkanů (Jacquesy J. C., Levisalles J., Wagnon J.: Bull Coc. Chim. France 1970, 670) nebo na epoxis (Levisalles j., Rudler-Chauvin M.: Bull. Soc. Chim. France 1969, 3947).
Další běžnou metodou je použití činidel, které nahradí v příslušné sloučenině reaktivní skupinu RSO3“, v níž R znamená nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, atomem fluoru za současné inverze konfigurace v poloze 3. Např. při solvolyse shora uvedené reaktivní skupiny se sulfonátová skupina v poloze 3β nahradí atomem fluoru působením nukleofílních činidel, jako je tetrabutylamoniumfluorid (Henbest Η. B., Jackson W. R., Jackson W. R.: J. Chem. Soc. 1962, 954) nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6 (Spitznagle L. A., Marino C. A.: Steroids 1977, 30, 435). Formálně podobná je reakce tetrafluorfenylfosforanu (Boutin N. E., Robert D. U., Cambon A. R.: Bull. Soc. Chim. France 1974, 2861) s trialkylsilylderivátem.
V oblasti techniky je popsáno také použití substitučních činidel, kterými jsou hydroxyderiváty převáděny na fluorsloučeniny působením takových činidel, jako je DAST (Bird T. G. C., Frederics P. M., Jones E. R. H., Meakins G. D.: J. Chem. Soc.Chem. Commun. 1979, 65), fluorid siřičitý (Moore R. E., Driscoll G. L.: J. Org. Chem. 1978, 43, 4978) nebo N,N-diethyl-2-chloro1,1,2-trifluorethylamin (Knox L. H., Velarde E., Berger S., Cuadriello D., Cross. A. D.: J. Org. Chem. 1964, 29, 2187).
Atom fluoru lze do molekuly zavést současně na místo oxoskupiny na příslušném atomu uhlíku, tj. u sekundárního atomu uhlíku lze tímto způsobem zavést do molekuly dva atomy fluoru na tentýž atom uhlíku. Pro tuto syntézu lze použít fluoračních činidel, jako je DAST (Wenckens M., Groenvald F., Hansen J. B.: D. R., Boswell G. A.: J. Org. Chem 1971, 36, 818) nebo fluorid molybdenový v přítomnosti etherátu fluoridu boritého (mathey F., Bensoam J.: Tetrahedron 1971, 27, 3965).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou něuroaktivní steroidy, obsahující v poloze 3a atom fluoru, obecného vzorce VI
-2CZ 294278 B6 (VI),
kde R1 znamená atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně tvoří heterocyklus, R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylen nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
Neuroaktivní steroidy podle vynálezu, kde R1 i R4 znamená atom vodíku se připravují tak, že se nechá zreagovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), kde R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylovou skupinu nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCHj nebo skupinu COOR8.
Neuroaktivní steroidy, u kterých R1 znamená hydroxylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku, se připraví tak, že se nechá reagovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VID
(VIII), kde R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylovou skupinu nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8.
Neuroaktivní steroidy kde R1 i R4 znamená atom vodíku se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IX
-3CZ 294278 B6
kde R znamená alkylovou, arylovou, methylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu a R5, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uvedeno výše nechá zreagovat s nukleofilním činidlem obsahujícím atom fluoru. Jako nukleofilní činidlo lze s výhodou použít tetrabutylamoniumchlorid nebo fluorid 5 alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6.
Biologická aktivita neuroaktivních steroidů podle vynálezu stanovována in vitro a in vivo testy popsanými podrobně v příkladu 7 a 8.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3a-Fluor-5a-pregnan-20-on
K 3p-tosyloxy-5a-pregnan-20-onu (100 mg, 0,21 mmol) byl přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M, 1,3 ml) a reakční směs byla ponechána v termostatu při 50 °C po dobu 4 dnů. Pak byla reakční směs nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. 20 Zbytek byl chromatografován na 4 preparativních deskách silikagelu (petrolether:ether, 9:1) a bylo získáno 28 mg (41 %) 3a-fluor-5a-pregnan-20-onu. Teplota tání 143,5 až 145,5 °C (aceton-heptan), [a]D +110° (c 0.88). IČ spektrum (CCR): 1706 (C=O), 1155 (C-F) cm’1. Ή NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,60 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 4,81 dm, 1H, J = 48 Hz (H-3).
Příklad 2 a-Fluor-5a-pregnan-20-on
Diethylaminosulfur-trifluorid (0,366 g, 2,27 mmol) byl přidán k roztoku 3[3-hydroxy-5a-preg30 nan-20-onu (0,5 g, 1,57 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 20 °C. Po půl hodině byla reakční směs nalita do 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, produkt byl extrahován dichlormethanem a sušen bezvodým síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla byl chromatografován na silpearlu (50 g) za použití zvýšeného tlaku, eluce petrolether-ether (93:7). Výtěžek: 153 mg (30,4 %) 3a-fluor-5a-pregnan-20-onu. Teplota tání 143,5 až 145,5 °C (aceton-heptan), [a]D 35 +110° (c = 0,88). IČ spektrum (CCI4): 1706 (C=O), 1155 (C-F) cm’1. Ή NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,60 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 4,81 dm, 1H, J = 48 Hz (H-3).
Příklad 3
3a-Fluoro-20-keto-5a-pregnan-16a-karboxymethyltriethylamin
Roztok 3a-fluoro-20-keto-5a-pregnan-16a-karboxymethylové kyseliny (200 mg, 0,53 mmol) v triethylaminu (16 ml, 114,8 mmol) byl refluxován po dobu 20 min. Po ochlazení bylo
-4CZ 294278 B6 rozpouštědlo odpařeno, produkt byl krystalován z etheru. Výtěžek: 132 mg (52 %). Teplota tání > 300 °C (ether), ‘H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,64 s, 3H (3 x H-18); 0,77 s, 3H (3 x H-19); 1,24 t, 9H, J = 7,2 Hz (3 x CH3-CH7); 2,12 s, 3H (3 x H-21); 2,22 d, 2H, J = 7,7 Hz (2 x H-16a); 2,40 d, 1H, J = 8,4 Hz (H-17); 2,96 m, 1H, W1/2 = 24 Hz (H-16); 3,00 q, 6H, J = 7,7 a J' = 15,4 Hz (3 x CH2-N); 4,81 dm, 1H, J = 47,9 Hz (H-3).
Příklad 4 p-Hydroxy-3 a-fluor-5 a-pregnan-2 0-on
K roztoku 2p,3p~epoxy-5a-pregnan-20-onu (70 mg, 0,22 mmol) v toluenu (3,5 ml) a v etheru (3,5 ml) byl přidán etherát fluoridu boritého (0,1 ml). Po 1,5 h byla reakční směs nalita do 5% roztoku uhličitanu draselného, promyta vodou a sušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek chromatografován na třech preparativních deskách silikagelu, eluce petrolether-ethyl ester kyseliny octové (8:2). Výtěžek: 26 mg (35 %). Teplota tání 194 až 197 °C (aceton-heptan). IČ spektrum (CCU): 1697 (C=O), 1030 (C-OH), 994 (C-F). Ή NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,61 s, 3H (H-18); 0,99 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 2,53 t, 1H, J = 9 Hz (H-17); 4,10 m, 1H, Wi/2 = 15 Hz (H-2); 4,61 dm, 1H, J = 46 Hz (H-3).
Příklad 5 (20R)-Benzoyloxy-3,3-difluor-5 a-pregnan
20(R)-Benzoyloxy-5a-pregnan-3-on (118 mg, 0,28 mmol) byl zahříván s diethylaminosulfurtrifluoridem (1,22 g, 7,57 mmol) v zatavené zkumavce při teplotě 80 °C po dobu 8 h. Po ochlazení na 0 °C byla zkumavka otevřena a byl přidán dichlormethan. Směs byla nalita do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, promyta vodou a vysušena bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek chromatografován na koloně silikagelu (10 ml), eluce petrolether-ether (96:4). Získaný produkt byl krystalován z methanolu, výtěžek: 55 mg (44 %). Teplota tání 153 až 154 °C. IČ spektrum (CC14): 1705 (C=O), 1282 (C-O), 3031, 1603, 1452, 1002 (arom.), 1093 (C-F) cm'1. ’H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,66 s, 3H (H-18); 0,78 s, 3H (H-19); 1,26 d, 3H, J = 6 Hz (H-21); 5,31 m, 1H, W1/2 = 17 Hz (H-20); 7,48 m, 3H a 8,05 m, 2H (benzoát).
Příklad 6
3,3-Difluor-5 a-pregnan-2 0-on
K roztoku 20(R)-3,3-difluor-5a-pregnan-20-olu (50 mg, 0,15 mmol) v acetonu (3 ml) bylo přidáno Jonesovo činidlo (1 ml). Po 5 min byl k reakční směsi přidán 2-propanol (2 ml), směs byla nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5%), vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a sušen bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek krystalován ze směsi aceton-heptan, výtěžek: 25 mg (50 %). Teplota tání 138 až 140 °C. IČ spektrum (CDCL,): 1 698 (C=O), 1 092 (C-F). ’H NMR spektrum (CDC13, δ, ppm): 0,61 s, 3H (H-18); 0,83 s, 3H (H-19); 2,11 s, 3H (H-21); 2,521, 1H, J = 9 Hz (H-17).
Příklad 7
Stanovení biologické aktivity neuroaktivních steroidů in vitro testy
Vazba neuroaktivních steroidů podle vynálezu na GABAa receptor byla zjišťována na synaptických membránách izolovaných z mozku 3-měsíční samice potkana kmene Wistar. Byly stanovovány rozdíly v míře vazby [3H]-muscimolu (18,9 M) v nepřítomnosti a v přítomnosti
-5CZ 294278 B6 zkoumaných látek. Zkoumané neuroaktivní steroidy byly rozpouštěny v dimethylsulfoxidu v základní koncentraci 500 μΜ, která byla postupně ředěna. Měření byla prováděna v triplikátech a významnost výsledků byla hodnocena t-testem. Neuroaktivní steroidy podle vynálezu měly 1,2 až l,6x větší účinnost než běžně užívaný standard (3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on, J. E. Hawkinson a spol.: J. Pharm. Exp. Ther. 1998,287, 198.).
Příklad 8
Stanovení biologické aktivity neuroaktivních steroidů in vivo testy
Neuroaktivní steroidy podle předloženého vynálezu byly testovány behaviorálním testem in vivo (Kršiak M: Timid singly-housed mice: their value in prediction of psychotropic activity of drugs. Br. J. Pharmacol. 1975, 55, 141.). Bylo prokázáno, že neuroaktivní steroidy podle vynálezu potlačují agresivitu agresivních myší, aniž by vedly k celkovému útlumu a potlačení připravenosti bojovat či utéci. Za podobných okolností diazepam způsobuje nejen potlačení agresivity, ale i celkové aktivity pokusných zvířat.
Claims (5)
1. Neuroaktivní steroidy, obsahující v poloze 3a atom fluoru, obecného vzorce VI v
R5 kde R1 znamená atom vodíku, skupinu OH nebo NR2R3, kde R2 a R3 mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo společně tvoří heterocyklus, R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R5 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, skupinu OH nebo karboxymethyloxilium, R6 znamená atom vodíku, karboxymethylen nebo sůl methylenkarboxylové kyseliny, obsahující s výhodou alkalický kov, primární, sekundární nebo terciární amin a R7 znamená skupinu COCH3 nebo skupinu COOR8, kde R8 znamená atom vodíku, atom sodíku, methyl nebo triethylamoniovou skupinu.
2. Způsob přípravy neuroaktivních steroidů podle nároku 1 obecného vzorce VI, kde R1 i R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VII
R5 i lxj
H kde R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1.
(VII),
3. Způsob přípravy neuroaktivních steroidů podle nároku 1 obecného vzorce VI, kde R1 znamená hydroxylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reágovat fluorovodík se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII), kde R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1.
4. Způsob přípravy neuroaktivních steroidů podle nároku 1 obecného vzorce VI, kde R1 i R4 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX kde R znamená alkylovou, arylovou, methylovou nebo 4-methylfenylovou skupinu a R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1, nechá reagovat s nukleofilním činidlem obsahujícím atom fluoru.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako nukleofilní činidlo se použije tetrabutylamoniumchlorid nebo fluorid alkalického kovu v acetonitrilu v přítomnosti 18-crown-6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904214A3 CZ9904214A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ294278B6 true CZ294278B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=5467826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994214A CZ294278B6 (cs) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ294278B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008063128A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Umecrine Ab | The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders |
-
1999
- 1999-11-25 CZ CZ19994214A patent/CZ294278B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008063128A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Umecrine Ab | The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders |
| JP2013173782A (ja) * | 2006-11-21 | 2013-09-05 | Umecrine Ab | Ｃｎｓ疾患治療用医薬組成物の製造のためのプレグナンおよびアンドロスタンステロイドの使用 |
| US8853190B2 (en) | 2006-11-21 | 2014-10-07 | Umecrine Ab | Steroids having increased water solubility and resistance against metabolism, and methods for their production |
| US9200028B2 (en) | 2006-11-21 | 2015-12-01 | Umecrine Cognition Ab | Steroids having increased water solubility and resistance against metabolism and methods for their production |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ9904214A3 (cs) | 2001-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2669753C (en) | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions | |
| JP6820253B2 (ja) | Ｆｘｂ及びｔｇｒ５／ｇｐｂａｒ１介在性疾患の治療及び／又は予防に使用するためのコラン誘導体 | |
| DK175522B1 (da) | Steroid 5-alfa-reduktase inhibitorer | |
| AU630139B2 (en) | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of 5 alpha-reductase | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| EP2298315A1 (en) | Therapeutic treatment methods | |
| KR20200020877A (ko) | 담즙산 유도체 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| KR102526632B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| US9102702B2 (en) | Steroids having 7-oxygen and 17-heteroaryl substitution-2 | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| KR102546748B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드 | |
| JP2018523654A (ja) | 胆汁酸およびその誘導体の調製のための方法 | |
| IL118366A (en) | Vitamin d derivatives with c-25 substituents, processes for their preparation and their use in preparing medicaments | |
| Qian et al. | Neurosteroid Analogues. 18. Structure–Activity Studies of ent-Steroid Potentiators of γ-Aminobutyric Acid type A Receptors and Comparison of Their Activities with Those of Alphaxalone and Allopregnanolone | |
| Joselevich et al. | 6, 19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6, 19-methanoprogesterone | |
| CZ294278B6 (cs) | Neuroaktivní steroidy a způsob jejich přípravy | |
| US6531459B1 (en) | Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains | |
| CA2569152A1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| Wang et al. | First synthesis of 22-oxa-chenodeoxycholic acid analogue | |
| Varela et al. | Synthesis of Tetracyclic Analogues of Calcitriol (1α, 25‐Dihydroxyvitamin D3) with Side‐Chain‐Locked Spatial Orientations at C (20) | |
| RU2426737C1 (ru) | 4-ГЕТЕРО-16α, 17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГНАНЫ | |
| CZ293162B6 (cs) | Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití | |
| Wu et al. | A new and efficient method for the synthesis of rocuronium bromide | |
| FR2479233A1 (fr) | Androstenes 17-sulfonyl substitue-16,16-disubstitues a action anti-inflammatoire | |
| Ponce et al. | Photooxygenation of pregnanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101125 |