CZ293162B6 - Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití - Google Patents
Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293162B6 CZ293162B6 CZ20001888A CZ20001888A CZ293162B6 CZ 293162 B6 CZ293162 B6 CZ 293162B6 CZ 20001888 A CZ20001888 A CZ 20001888A CZ 20001888 A CZ20001888 A CZ 20001888A CZ 293162 B6 CZ293162 B6 CZ 293162B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dione
- pregnane
- formula
- compound
- alpha
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical group CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 arylsulfonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 3
- DNVALXCDISGLGT-NOLHCMHMSA-N (5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-12-one Chemical class C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)C(=O)C1 DNVALXCDISGLGT-NOLHCMHMSA-N 0.000 claims 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VUXXCVWHUXQPFJ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-4-methylsulfinyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyridazine Chemical compound CSC1=NN=C(S(C)=O)C2=C1CCC2 VUXXCVWHUXQPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Nové neuroaktivní steroidy - 3.alfa.-hydroxy-5.alfa.-pregnan-12,20-dion vzorce VI a 3.alfa.-fluor-5.alfa.-pregnan-12,20-dion vzorce VII. Tyto deriváty lze připavit z 3.beta.-hydroxy-5.alfa.-pregnan-12,20-dionu vzorce VIII převedením na aktivní intermediáty, které se rozkládají s inverzí konfigurace buď na zmíněný 3.alfa.-hydroxyderivát vzorce VI nebo na 3.alfa.-fluorderivát vzorce VII a které jsou schopny modulovat .gama.-aminomáselnou kyselinu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových steroidních derivátů, které modulují aktivitu nervového přenašeče kyseliny γ-aminomáselné.
Dosavadní stav techniky
Neuroaktivní steroidy jsou použitelné v řadě lékařských aplikací do anestetik přes hypnotika až k antiepileptikům (Besson J. M.: Lancet 353, 1610, (1999). Jejich účinek je vysvětlován tak, že svou vazbou na specifické receptorové místo allostericky zvyšují účinek nervového přenašeče na vodivost chloridového kanálu. Hlavním problémem klinického používání přirozeného neurosteroidu 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-onu vzorce I je jeho malá stabilita v těle. Poločas jeho inaktivace v
těle je 16 minut. Sloučenina I je totiž inaktivována oxidací na neúčinný diketon Π a následnou redukcí poskytuje rovněž neúčinný 3P-hydroxy-5a-pregnan-20-on vzorce ΙΠ (El-Etr M., Akwa Y., Robel P., Baulieu E. E.: Brain Res. 790, 334 338, 1998).
(III)
Nízkou stabilitu sloučeniny vzorce I řeší různí autoři různě, někteří kontinuální aplikací steroidu I, jiní změnou reaktivity jejich derivátů. Např. někteří výrobci zavedením methylové skupiny do polohy 3 (Carter R. B., Wood P. L., Wieland S., Hawkinson J. E., Belelli D., Lambert J. J., White H. S., Wolf Η. H., Mirsadeghi S., Tahir S. H., BolgerM. B., Lan N. C., Gee K. W.: J. Pharmacol. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 1284-95 (1997) za vzniku sloučeniny vzorce IV zamezí oxidovatelnost pro aktivitu esenciální 3a-hydroxyskupiny:
(IV).
-1 CZ 293162 B6
Jiným způsobem, jak zvýšit stabilitu neuroaktivních steroidů v těle, byla náhrada 3-hydroxylové skupiny fluorem (Kasal A., Slavíková B., Chodounská H., Kohout L., Krištofiková Z., Uhlířová L. a Kršiak M.: Nové neuroaktivní steroidy, způsoby jejich přípravy a použití. PV 4214/1999).
Nejznámějším neuroaktivním steroidem blízkým 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-onu je jeho 11-oxoderivát vzorce V, který pod názvem „alphaxolone“ (česky alfaxolon) byl používán jako anestetikum. I tento steroid trpí výše zmíněným nedostatkem - rychlým metabolismem v těle. Navíc jeho syntetická dostupnost je ztížena tím, že k přípravě je nezbytné použití ekonomicky náročné mikrobiální hydroxylace.
Podstata vynálezu
Výše zmíněné nedostatky řeší dva nové neuroaktivní steroidy, založené na 3a-substituovaných derivátem 5a-pregnan-12,20-dionu vzorců VI a VII
(VII), které se od alfaxolonu liší polohou oxoskupiny: ta byla přesunuta do polohy 12. Derivát vzorce VH se vyznačuje mnohem vyšší stabilitou 3-substituentu, protože v ní je 3-hydroxylová skupina nahrazena atomem fluoru.
Zavedení 12-oxoskupiny do steroidní molekuly se docílí volbou výchozí látky, např. hekogeninacetátu vzorce
který je standardním postupem převeden na 3|3-hydroxy-5a-pregnan-12,20--dion vzorce VHI (Callow R. K., James V. Η. T.: J. Chem. Soc. 1956,4744-4749).
(VIII).
Změna konfigurace hydroxylové skupiny v poloze 3 β na 3 a se podle vynálezu provádí tak, že působením alkyl či arylsulfonylchloridu se docílí převedení na reaktivní intermediát (např. alkyl- či arylsulfonát), který se solvolyzuje v roztoku vodného dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu
(VII), při teplotách 75 až 150°Cza vzniku dosud nepopsaného 3a-hydroxy-5β-pregnan-l2,20-dionu vzorce VI. Solvolýzu je možné provádět v přítomnosti dusitanu sodného nebo draselného. Dalším možným postupem přípravy je formylace s inverzí působením roztoku kyseliny mravenčí v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu a následná alkalická hydrolýza vzniklého 3a-formyloxy-5a-pregnan-l 2,20-dionu.
3a-fluor-5a-pregnan-12,20-dion vzorce VII se připraví tak, že alkyl či arylsulfonát se solvolyzuje bezvodým roztokem anorganického či organického fluoridu, s výhodou diethylaminosulfurtrifluoridu ve vhodném rozpouštědle při teplotách 25 až 100 °C.
Výše popsané deriváty vzorců VI a VII jsou použitelné v lékařství v případech, kdy je třeba modulovat aktivitu γ-aminomáselné kyseliny. V příkladu provedení 5 je tato aktivita doložena pokusem in vivo. Takový intermediát byl za jiných podmínek opět s inverzí konfigurace podle vynálezu převeden na 3a-fluor-5a-pregnan-12,20-dion vzorce VII, který překvapivě modulační aktivitu aminomáselné kyseliny vykazoval.
Příklady provedení
Příklad 1: Příprava receptorů γ-aminomáselné kyseliny.
Přední mozek byl homogenizován v 10 objemech ledové 0,32 M sacharózy. Homogenát byl 10 min centrifugován při 1000 g a vzniklý supematant opět stočen při 20 000 g (20 min). Pelety byly resuspendovány v 10 objemech ledové redestilované vody a centrifugovány při 8000 g (20 min). Vzniklý supematant byl stočen při 24 000 g (20 min). Pro dokonalé odstranění γ-aminomáselné kyseliny byly pelety zamraženy na 40 min, po rozmražení byly synaptické membrány resuspendovány v 10 objemech pufru (pH= 7,4; 20 mM KH2PO4 + 200 mM KC1) a opět centrifugovány při 24 000 g (20 min). Tato operace byla opakována třikrát.
-3CZ 293162 B6
Příklad 2: 3a-Hydroxy-5a-pregnan-12,20-dion (VI)
Z roztoku 33-hydroxy-5a-pregnan-12,20-dionu (120 mg, 0,38 mmol, ref. Callow R. K., James V. Η. T.: J. Chem. Soc. 1956, 4744 - 4749), trifenylfosfinu (300 mg, 1,14 mmol) ve směsi toluenu (10 ml) a benzenu (20 ml) byla rychle oddestilována azeotropická směs (10 ml). Směs byla míchána magnetickým míchadlem v ledové lázni a po 3 minutách byl za míchání přidán diethylazodikarboxylát (10 kapek, 1,43 mmol). Po dalších 8 min byla do žlutého roztoku přikapána bezvodá kyselina mravenčí (3 kapky, 1,43 mmol). Po 3 hod byla směs protřepána roztokem hydrogenuhličitanu draselného (7%, 5 ml) a vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena ve vakuu k suchu. Odparek byl nanesen na tenkou vrstvu silikagelu (3 desky, 200 x 200 x 1 mm), která byla vyvíjena roztokem benzenu v etheru (50 %). Detekce produktu byla provedena inspekcí v UV světle (234 nm) po postřiku morinem (0,02 % v methanolu). Eluce lipofilního pásu etherem poskytla 106 mg (78 %) 3a-formiátu. T.t. 195 až 197 °C (aceton); [a]D+178° (chloroform, c = 0,95). Ή NMR spektrum: 0,89 s, 3H (H-l9); 0,95 s 3H (H-l 8); 2,26 s, 3H (H-21); 3,32 t, 1H (J= 9,0 Hz, H-3,32 t, 1H (J= 9,0 Hz, H-ll); 5,18 m, 1H (W= 16 Hz, H-3); 8,05 s, 1H (HCOO). Pro C22H32O4 (360,5) vypočteno: 73,30 % C, 8,95 % H; nalezeno: 73,23 % C, 9,0 % H.
Formiát (96 mg, 0,26 mmol) a hydrogenuhličitan draselný (50 mg, 0,36 mmol) byly zahřívány v roztoku methanolu (9 ml) a vody (1 ml) k varu. Po 10 min byla směs zahuštěna ve vakuu na čtvrtinu objemu a produkt byl vysrážen vodou. Krystalizace sraženiny ze směsi acetonu a heptanu poskytla derivát VI (71 mg, 80 %) o t.t. 199 až 201 °C, [a]D +170° (c = 0,9). *H NMR spektrum: 0,87 s, 3H (H-19); 0,95 s, 3H (H-l8); 2,27 s, 3H (H-21); 2,461, 1H (J= 8 Hz, H-17); 3,31 t, 1H (J = 9,0 Hz, H-ll); 4,07 m, 1H (W= 16 Hz, H-3). Pro C2iH32O3 (332,5) vypočteno: 75,86 % C, 9,70 % H; nalezeno: 75,86 % C, 9,65 % H.
Příklad 3: 3 a-Fluor-5a-pregnan-12,20-dion (VII)
Diethylaminosulfur-trifluor (96,7 mg, 0,60 mmol) byl přidán k roztoku 3|3-hydroxy-5apregnan-12,20-dionu (100 mg, 0,3 mmol) v dichlormethanu (1 ml) při 20 °C. Po dvou hodinách byla reakční směs nalita do 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, produkt byl extrahován dichlormethanem, promyt vodou a sušen bezvodým síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla byl chromatografován na dvou preparativních deskách silikagelu, eluce petroletherether (7:3) poskytla 3a-fluor-5a-pregnan-12,20-dion (36 mg, 36 %). T.t. 146 až 149 °C (aceton-heptan), [a]D +166° (c 1,08). IČ spektrum: 1 702 (C=O), 992 (C-F). !H NMR spektrum: 0,87 s, 3H (H-19); 0,95 s, 3H (H-l8); 2,27 s, 3H (H-21), 2,48 t, 1H (J= 8 Hz, H-17); 3,321, 1H (J= 9 Hz, H-ll); 4,82 dm, 1H (J(F,H-3)= 49 Hz, H-3). Pro C2iH3iFO2 (334,5) vypočteno: 75,41 % C, 9,34 % H, 5,68 % F; nalezeno: 75,29 % C, 9,36 % H, 5,49 % F.
Příklad 4: 3a-Fluor-5a-pregnan-12,20-dion (VTI)
K roztoku 3p-hydroxy-5a-pregnan-12,20-dionu (100 mg, 0,3 mmol) v pyridinu (1 ml) byl přidán 4-toluensulfonylchlorid (100 mg, 0,52 mmol) při 20 °C. Po 24 hodinách byla reakční směs nalita do vody, produkt byl extrahován chloroformem, promyt vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5%), vodou, roztokem hydrogenuhličitanu draselného (5%) a vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným, bylo rozpouštědlo oddestilováno. K odparku byl přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M, 1,3 ml) a reakční směs byla ponechána v termostatu při 50 °C po dobu 4 dnů. Pak byla reakční směs nalita do vody, produkt byl extrahován etherem, organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl chromatografován na 4 preparativních deskách silikagelu (petrolether:ether, 9:1) a bylo získáno 28 mg (28 %) 3a-fluor-5a-pregnan-12,20
-4CZ 293162 B6 dionu. T.t. 147 až 149 °C (aceton-heptan). Vzorek byl identický s produktem připraveným v předchozím příkladu.
Příklad provedení 5
Synaptické membrány z předního mozku 3měsíčního potkana samce kmene Wistar byly inkubovány s (3H)muscimolem (5 nM) nebo s (35S)TBPS (2nM). Nespecifická vazba byla stanovena pomocí 1 mM kyseliny y-aminomáselné (40 % z totální vazby (3H)muscimolu) nebo 200 μΜ pikrotoxinu (33 % z totální vazby (35S)TBPS). Steroidy byly rozpuštěny v koncentrovaném dimethylsulfoxidu, zředěny redestilovanou vodou a sonifikovány (konečná koncentrace rozpouštědla byla 3 %).
Výsledky stimulace vazby muscimolu (EC(50)):
nMpro derivát VI, 114 nMpro derivát VII.
Výsledky inhibice vazby TBPS (vazba při 100 nM koncentraci steroidu):
53,1 % pro derivát VI, 64,3 % pro derivát VII.
Průmyslová využitelnost
Steroidní deriváty podle vynálezu jsou využitelné pro výrobu léčiv.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. 3a-Substituované deriváty 5a-pregnan-12,20-dionu obecného vzorce IX («λ kde R znamená hydroxyl nebo fluor.
2. Způsob výroby derivátu podle nároku 1 obecného vzorce IX, kde R znamená hydroxyl, vyznačující se tím, že na sloučeninu vzorce VHI
-5CZ 293162 B6 (VIII) se působí alkyl či arylsulfonylchloridem a vzniklý alkyl či arylsulfonát se solvolyzuje v roztoku vodného dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotách 75 až 150 °C za vzniku 3a-hydroxy-5a-pregnan-12,20-dionu vzorce VI
3. Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že solvolýza se provádí v přítomnosti dusitanu sodného nebo draselného.
4. Způsob přípravy derivátu podle nároku 1 obecného vzorce IX, kde R znamená hydroxyl, vyznačující se tím, že sloučenina shora uvedeného vzorce Vin se formyluje s inverzí působením roztoku kyseliny mravenčí v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu a vzniklý 3a-formyloxy-5a-pregnan-12,20-dion se alkalicky hydrolyzuje na 3a-hydroxy-5apregnan-12,20-dion shora uvedeného vzorce VI.
5. Způsob přípravy derivátu podle nároku 1 obecného vzorce IX, kde R znamená fluor, vyznačující se tím, že na sloučeninu shora uvedeného vzorce VHI se působí alkyl či arylsulfonylchloridem a vzniklý alkyl či arylsulfonát se solvolyzuje bezvodým roztokem anorganického či organického fluoridu ve vhodném rozpouštědle při teplotách 25 až 100 °C za vzniku 3a-fluor-5a-pregnan-12,20-dionu vzorce VII
6. Způsob přípravy derivátu podle nároku 1 obecného vzorce IX, v němž R znamená fluor, vyznačující se tím, že na sloučeninu vzorce VHI
-6CZ 293162 B6 (VIII) se působí fluoračním činidlem, které nahradí 3|3-hydroxylovou skupinu atomem fluoru za vzniku 3a-fluor-5a-pregnan-12,20-dionu výše uvedeného vzorce VII.
5
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že fluoračním činidlem je diethylaminosulfurtrifluorid.
8. 3a-Substituované deriváty 5a-pregnan-12,20-dionu obecného vzorce IX, kde R znamená hydroxyl nebo fluor, pro použití jako neuroaktivních látek modulujících účinek kyseliny io γ-aminomáselné.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001888A CZ293162B6 (cs) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001888A CZ293162B6 (cs) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001888A3 CZ20001888A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ293162B6 true CZ293162B6 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=5470734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001888A CZ293162B6 (cs) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ293162B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140058079A1 (en) * | 2011-03-23 | 2014-02-27 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Derivatives of allopregnanolone and of epiallopregnanolone and uses thereof for treating a neuropathological condition |
| CZ305837B6 (cs) * | 2015-02-25 | 2016-03-30 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | (3α,5β,20S)-3-Nitrooxy-pregnan-20-karboxylová kyselina |
-
2000
- 2000-05-19 CZ CZ20001888A patent/CZ293162B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140058079A1 (en) * | 2011-03-23 | 2014-02-27 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Derivatives of allopregnanolone and of epiallopregnanolone and uses thereof for treating a neuropathological condition |
| CZ305837B6 (cs) * | 2015-02-25 | 2016-03-30 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | (3α,5β,20S)-3-Nitrooxy-pregnan-20-karboxylová kyselina |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20001888A3 (cs) | 2002-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018288883A1 (en) | Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives | |
| NZ249911A (en) | 17-(3-pyridyl) substituted steroids and use in pharmaceutical compositions | |
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| JP3065109B2 (ja) | １０位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| KR20180030204A (ko) | 담즙산 및 이의 유도체를 제조하는 방법 | |
| JPH035400B2 (cs) | ||
| JPH02500911A (ja) | ステロイドの１７α‐シリルエーテルならびにコルチコイドおよびプロゲステロンヘの製法 | |
| Bose et al. | Steroids. III. Transformations of Steroid Ketones Using Phosphonate Carbanions1 | |
| Tohma et al. | A convenient synthesis of 3β, 12α-, 3β, 7α-, and 3β, 7β-dihydroxy-5-cholen-24-oic acids: unusual bile acids in human biological fluids | |
| CZ293162B6 (cs) | Nové neuroaktivní steroidy, způsob jejich výroby a použití | |
| Joselevich et al. | 6, 19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6, 19-methanoprogesterone | |
| EP4605405A1 (en) | Process for the preparation of nor-ursodeoxycholic acid | |
| RU2260596C1 (ru) | Способ получения флуметазона, соединение | |
| JPH0248598A (ja) | １９‐ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な１９‐置換プロゲステロン誘導体 | |
| CN103450305B (zh) | 一种由3,17-二酮类甾体制备甾体化合物的合成方法 | |
| Wang et al. | First synthesis of 22-oxa-chenodeoxycholic acid analogue | |
| Baddeley et al. | Steroids. CCLXXXVIII. 1 The Synthesis of 18-Methylprogesterone and Related Compounds2 | |
| CN115611962B (zh) | 胆酸的合成方法 | |
| JPS6131115B2 (cs) | ||
| CN103421070A (zh) | 一种改进的孕甾烯类化合物c21-乙酰氧基化方法 | |
| Le Pera et al. | A straightforward chemical synthesis of 17-ketosteroids by cleavage of the C-17-dihydroxy acetone side chain in corticosteroids | |
| JPH0559919B2 (cs) | ||
| JPH0480889B2 (cs) | ||
| Huy et al. | Study on preparation of pregna‐4‐en‐17α, 21‐diol‐3, 20‐dione from androst‐4‐en‐3, 17‐dione | |
| CN115611961B (zh) | 胆酸中间体a2及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050519 |