JP3065109B2 - １０位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
１０位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なステロイド化合
物、その製造法及び用途に関する。
物、その製造法及び用途に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、１０
位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、
それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての
用途並びにそれらを含有する製薬組成物を提供すること
である。
位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、
それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての
用途並びにそれらを含有する製薬組成物を提供すること
である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次の一
般式（Ｉ）：
般式（Ｉ）：
【化３０】 ｛ここで、Ｒは水素原子、多くとも６個の炭素原子を有
するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
若しくはアルキルチオ基、多くとも１０個の炭素原子を
有する置換されていてもよいアリールチオ基、多くとも
１２個の炭素原子を有するアリール若しくはアシル基、
ＣＮ基、−（ＣＨ2 ）m Ｒｅ基（ここでＲｅはＯＨ、Ｓ
Ｈ又はＳ−アルキル基（１〜５個の炭素原子を有する）
を表わし、ｍは１〜３の数を表わす）、又は３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｘは酸素
原子又はＮ−Ｏ−Ｒ1 基（ここでＲ1 は水素原子又は１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わ
すか、或るいはＸは次の基：
するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
若しくはアルキルチオ基、多くとも１０個の炭素原子を
有する置換されていてもよいアリールチオ基、多くとも
１２個の炭素原子を有するアリール若しくはアシル基、
ＣＮ基、−（ＣＨ2 ）m Ｒｅ基（ここでＲｅはＯＨ、Ｓ
Ｈ又はＳ−アルキル基（１〜５個の炭素原子を有する）
を表わし、ｍは１〜３の数を表わす）、又は３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、Ｘは酸素
原子又はＮ−Ｏ−Ｒ1 基（ここでＲ1 は水素原子又は１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わ
すか、或るいはＸは次の基：
【化３１】 （ここでＲＡ及びＲＢは同一又は異なっていてよく、水
素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）を表わすか、或るいは＝Ｘは次の
残基：
素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）を表わすか、或るいは＝Ｘは次の
残基：
【化３２】 又は次の残基：
【化３３】 （ここで、ＯＨ基又はα又はβ位にあり得る。ヒドロキ
シル基はアシル化されていてよい）を表わし、Ｙは酸素
原子又はＮ−Ｏ−Ｒ1 基（ここでＲ1 は前記の定義を有
する）を表わすか、或るいはＹは次の基：
シル基はアシル化されていてよい）を表わし、Ｙは酸素
原子又はＮ−Ｏ−Ｒ1 基（ここでＲ1 は前記の定義を有
する）を表わすか、或るいはＹは次の基：
【化３４】 （ここでＲＡ及びＲＢは前記の定義を有する）を表わす
か、或るいは＝Ｙは次の残基：
か、或るいは＝Ｙは次の残基：
【化３５】 又は次の残基：
【化３６】 （ここでＲＣは水素原子又は多くとも６個の炭素原子を
有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表
わし、ヒドロキシル基はアシル化されていてもよい）を
表わすか、或るいは＝Ｙは次の基：
有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表
わし、ヒドロキシル基はアシル化されていてもよい）を
表わすか、或るいは＝Ｙは次の基：
【化３７】 （ここでｑは１〜３の数を表わす）を表わし、Ｗは水素
原子又は１０個までの炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルキルチオ若しくはアリールチオ基
を表わし、Ｚは水素原子又は１０個までの炭素原子を有
するアルキル基を表わし、ｎは０〜２の整数を表わし、
１（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそれらを有
する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを示す｝の
化合物並びにそれらの塩類にある。
原子又は１０個までの炭素原子を有する置換されていて
もよいアルキル、アルキルチオ若しくはアリールチオ基
を表わし、Ｚは水素原子又は１０個までの炭素原子を有
するアルキル基を表わし、ｎは０〜２の整数を表わし、
１（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそれらを有
する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを示す｝の
化合物並びにそれらの塩類にある。
【０００４】一般式（Ｉ）において、アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル及びヘキシル基があげられる。
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル及びヘキシル基があげられる。
【０００５】アルケニル及びアルキニル基のうちでは、
ビニル、アリル、１−プロペニル、エチニル、１又は２
−プロピニル基をあげることができる。
ビニル、アリル、１−プロペニル、エチニル、１又は２
−プロピニル基をあげることができる。
【０００６】ハロアルキル基とは、ふっ素、塩素、臭素
及びよう素のようなハロゲン原子によって一又は多置換
された前記したようなアルキル基を意味する。多置換さ
れたとは、特に二又は三置換されたアルキル基を意味す
る。特別の例としては、モノ−フルオル、クロル、ブロ
ム又はヨードメチル、ジフルオル、ジクロル又はジブロ
ムメチル、トリフルオルメチル基があげられる。
及びよう素のようなハロゲン原子によって一又は多置換
された前記したようなアルキル基を意味する。多置換さ
れたとは、特に二又は三置換されたアルキル基を意味す
る。特別の例としては、モノ−フルオル、クロル、ブロ
ム又はヨードメチル、ジフルオル、ジクロル又はジブロ
ムメチル、トリフルオルメチル基があげられる。
【０００７】アルキルチオ基は、前記したアルキル基に
対応する。例えば、メチルチオ及びエチルチオ基があげ
られる。
対応する。例えば、メチルチオ及びエチルチオ基があげ
られる。
【０００８】アリール基は、フェニル若しくはナフチル
のような炭素環式アリール又は好ましくは酸素、硫黄及
び窒素のうちから選ばれる１個以上の複素原子を含有す
る五若しくは六員複素環式アリール基のうちから選ばれ
る。五員複素環式アリールのうちでは、フリル、チエニ
ル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリル
があげられる。
のような炭素環式アリール又は好ましくは酸素、硫黄及
び窒素のうちから選ばれる１個以上の複素原子を含有す
る五若しくは六員複素環式アリール基のうちから選ばれ
る。五員複素環式アリールのうちでは、フリル、チエニ
ル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリル
があげられる。
【０００９】六員複素環式アリール基のうちでは、ピリ
ジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル基があ
げられる。
ジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル基があ
げられる。
【００１０】縮合アリール基のうちでは、インドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びキノリニル基があ
げられる。
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びキノリニル基があ
げられる。
【００１１】アリールチオ基は、前記したアリール基に
対応する。例えば、非置換の又は１個以上のアミノ若し
くはニトロ基で置換されたフェニルチオ基があげられ
る。
対応する。例えば、非置換の又は１個以上のアミノ若し
くはニトロ基で置換されたフェニルチオ基があげられ
る。
【００１２】ハロゲン原子のうちでは、特にふっ素、塩
素、臭素又はよう素原子があげられる。
素、臭素又はよう素原子があげられる。
【００１３】３〜６個の炭素原子を含有するシクロアル
キル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル又はシクロヘキシル基があげられる。
キル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル又はシクロヘキシル基があげられる。
【００１４】アシル基としては、飽和又は不飽和の脂肪
酸又はシクロ脂肪酸の残基、特に、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル
酸のようなアルカン酸の残基：例えばヒドロキシ酢酸の
ようなヒドロキシアルカン酸の残基；例えばシクロプロ
ピル−、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−カ
ルボン酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−
酢酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−プロ
ピオン酸のようなシクロアルキルカルボン酸又は（シク
ロアルキル）アルカン酸の残基；安息香酸又はフェニル
酢酸若しくはフェニルプロピオン酸のようなフェニルア
ルカン酸の残基；ジエチルアミノ酢酸又はアスパラギン
酸のようなアミノ酸の残基；ぎ酸の残基が好ましい。ア
セチル、プロピオニル又はベンゾイル基が好ましい。
酸又はシクロ脂肪酸の残基、特に、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル
酸のようなアルカン酸の残基：例えばヒドロキシ酢酸の
ようなヒドロキシアルカン酸の残基；例えばシクロプロ
ピル−、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−カ
ルボン酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−
酢酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−プロ
ピオン酸のようなシクロアルキルカルボン酸又は（シク
ロアルキル）アルカン酸の残基；安息香酸又はフェニル
酢酸若しくはフェニルプロピオン酸のようなフェニルア
ルカン酸の残基；ジエチルアミノ酢酸又はアスパラギン
酸のようなアミノ酸の残基；ぎ酸の残基が好ましい。ア
セチル、プロピオニル又はベンゾイル基が好ましい。
【００１５】アシル化されたヒドロキシル基とは、好ま
しくは、前記のようなアルカン酸のアルカノイルオキシ
誘導体又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2
Ｈ（ここでｐは２〜５の数を表わす）の基を意味する。
しくは、前記のようなアルカン酸のアルカノイルオキシ
誘導体又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2
Ｈ（ここでｐは２〜５の数を表わす）の基を意味する。
【００１６】基Ｒの意味としては、メチル、エチル、ア
セチル、フルオルメチル、ジフルオルメチル、メチルチ
オ、ビニル、アリル又はエチニル基が好ましい。
セチル、フルオルメチル、ジフルオルメチル、メチルチ
オ、ビニル、アリル又はエチニル基が好ましい。
【００１７】基Ｒ1 の意味としては、水素又はメチル基
が好ましい。
が好ましい。
【００１８】一般式（Ｉ）の化合物のうちでも、Ｘがメ
チレン基を表わさないときにＲが水素原子を表わし得な
い化合物が好ましい。
チレン基を表わさないときにＲが水素原子を表わし得な
い化合物が好ましい。
【００１９】さらに詳しくは、本発明の主題は、次式
（Ｉ′）：
（Ｉ′）：
【化３８】 ｛ここで、Ｒ′は、多くとも４個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル若しく
はアルキルチオ基、ＣＮ基又は多くとも４個の炭素原子
を有するアシル基を表わし、Ｘ′は酸素原子、ＣＨ2 基
又はＮ−Ｏ−Ｒ′1 基（ここでＲ′1 基は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表
わすか、或るいはＸ′は次の残基：
ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル若しく
はアルキルチオ基、ＣＮ基又は多くとも４個の炭素原子
を有するアシル基を表わし、Ｘ′は酸素原子、ＣＨ2 基
又はＮ−Ｏ−Ｒ′1 基（ここでＲ′1 基は水素原子又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表
わすか、或るいはＸ′は次の残基：
【化３９】 を表わし、Ｙ′は酸素原子を表わすか、又は＝Ｙ′は次
の残基：
の残基：
【化４０】 （ここでヒドロキシル基はアルカノイルオキシ基又は−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ基（ｐは前記
の意味を表わす）の形でアシル化されていてもよい）を
表わし、１（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそ
れらを有する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを
示す｝の化合物並びにそれらの塩類にある。
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ基（ｐは前記
の意味を表わす）の形でアシル化されていてもよい）を
表わし、１（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそ
れらを有する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを
示す｝の化合物並びにそれらの塩類にある。
【００２０】前記の式（Ｉ′）の化合物のうちでも、特
に、Ｒ′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はハロアルキル基のうちから選ば
れかつＸ′が酸素原子又は次の残基：
に、Ｒ′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はハロアルキル基のうちから選ば
れかつＸ′が酸素原子又は次の残基：
【化４１】 を表わす化合物が好ましい。
【００２１】さらに、式（Ｉ′）の化合物のうちでも、
本発明の主題は、特に、後記の実施例に記載の化合物、
特に下記の化合物にある。 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン、 ・１０β−［２−（エテニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７β
−イルナトリウム、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３β，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３α，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
本発明の主題は、特に、後記の実施例に記載の化合物、
特に下記の化合物にある。 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン、 ・１０β−［２−（エテニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７β
−イルナトリウム、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３β，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３α，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
【００２２】また、本発明の主題は、前記の一般式
（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、次式（Ｉ
Ｉ）：
（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、次式（Ｉ
Ｉ）：
【化４２】 （ここで、Ｋ及びＫ′は同一又は異なっていてよく、保
護されたケト基を表わし、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、点線は４（５）又は５
（６）位の二重結合を表わす）の化合物を還元して次式
（ＩＩＩ）：
護されたケト基を表わし、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、点線は４（５）又は５
（６）位の二重結合を表わす）の化合物を還元して次式
（ＩＩＩ）：
【化４３】 を得、この化合物を （ａ）ヒドロキシル基をチオール基に転化する薬剤で処
理して次式（ＩＶ）：
理して次式（ＩＶ）：
【化４４】 の化合物を得、この化合物を基Ｒの反応性誘導体で処理
して次式（Ｖ）：
して次式（Ｖ）：
【化４５】 の化合物を得るか、或るいは （ｂ）スルホン酸の反応性誘導体で処理して次式（Ｖ
Ｉ）：
Ｉ）：
【化４６】 （ここでＢはスルホン酸の残基を表わす）の化合物を
得、式（ＶＩ）の化合物を式ＲＳＡ（ここでＡは１価陽
イオンを表わす）の塩で処理して前記の式（Ｖ）の化合
物を得、式（Ｖ）の化合物を保護されたケトン官能基の
脱保護剤で処理して次式（Ｉａ）：
得、式（ＶＩ）の化合物を式ＲＳＡ（ここでＡは１価陽
イオンを表わす）の塩で処理して前記の式（Ｖ）の化合
物を得、式（Ｖ）の化合物を保護されたケトン官能基の
脱保護剤で処理して次式（Ｉａ）：
【化４７】 の化合物（この化合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及
びＹがそれぞれ酸素原子を表わし、ｎが数０を表わし、
４（５）位の点線が二重結合を表わし、１（２）及び６
（７）位の点線がそれらを有する炭素の間で第二の結合
を表わさない式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望
ならば、式（Ｉａ）の化合物に下記の反応： ・１（２）位に二重結合の導入、 ・６（７）位に二重結合の導入、 ・−ＳＲ基の硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの
酸化、 ・４（５）位の二重結合の選択的還元、 ・１６位にアルキル基の導入、 ・７位に置換されていてよいアルキル、アルキルチオ又
はアリールチオ基の導入、の一つ以上に任意の順序で付
して次式（Ｉｂ）：
びＹがそれぞれ酸素原子を表わし、ｎが数０を表わし、
４（５）位の点線が二重結合を表わし、１（２）及び６
（７）位の点線がそれらを有する炭素の間で第二の結合
を表わさない式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望
ならば、式（Ｉａ）の化合物に下記の反応： ・１（２）位に二重結合の導入、 ・６（７）位に二重結合の導入、 ・−ＳＲ基の硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの
酸化、 ・４（５）位の二重結合の選択的還元、 ・１６位にアルキル基の導入、 ・７位に置換されていてよいアルキル、アルキルチオ又
はアリールチオ基の導入、の一つ以上に任意の順序で付
して次式（Ｉｂ）：
【化４８】 （ここでｎ′は１又は２の整数を表わし、１（２）、４
（５）及び６（７）位の点線はそれらを有する炭素の間
に二重結合が存在し得ることを示す）の化合物（この化
合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及びＹが酸素原子を
表わし、Ｗ、Ｚ及びｎ並びに１（２）、４（５）及び６
（７）位の点線が前記の意味を有する式（Ｉ）の化合物
に相当する）を得、所望ならば、式（Ｉａ）及び（Ｉ
ｂ）の化合物を下記の反応： ・３及び（又は）１７位の次の基：
（５）及び６（７）位の点線はそれらを有する炭素の間
に二重結合が存在し得ることを示す）の化合物（この化
合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及びＹが酸素原子を
表わし、Ｗ、Ｚ及びｎ並びに１（２）、４（５）及び６
（７）位の点線が前記の意味を有する式（Ｉ）の化合物
に相当する）を得、所望ならば、式（Ｉａ）及び（Ｉ
ｂ）の化合物を下記の反応： ・３及び（又は）１７位の次の基：
【化４９】 の導入、 ・ヒドロキシルアミン又は式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−Ｒ1 の誘導体
の作用、 ・３及び（又は）１７位のケトン官能基の還元並びに随
意としてのヒドロキシル官能基のアシル化、次いで所望
ならばエステル化された官能基の塩形成、 ・１７位のケトン官能基の次の基：
の作用、 ・３及び（又は）１７位のケトン官能基の還元並びに随
意としてのヒドロキシル官能基のアシル化、次いで所望
ならばエステル化された官能基の塩形成、 ・１７位のケトン官能基の次の基：
【化５０】 への転化、の一つ以上に任意の順序で付して次式（Ｉ
ｃ）：
ｃ）：
【化５１】 （ここでｎ、Ｒ、Ｗ、Ｚ並びに１（２）、４（５）及び
６（７）位の点線は前記の意味を有し、Ｘ′及びＹ′は
Ｘ及びＹについて前記した意味を表わす。ただし、Ｘ又
はＹの少なくとも一つは酸素原子を表わさないものとす
る）の化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化
合物の製造法にある。
６（７）位の点線は前記の意味を有し、Ｘ′及びＹ′は
Ｘ及びＹについて前記した意味を表わす。ただし、Ｘ又
はＹの少なくとも一つは酸素原子を表わさないものとす
る）の化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化
合物の製造法にある。
【００２３】また、本発明の主題は、前記の一般式
（Ｉ）の化合物の製造法の別法であって、次式（Ｉ
Ｖ）：
（Ｉ）の化合物の製造法の別法であって、次式（Ｉ
Ｖ）：
【化５２】 （ここでＫ及びＫ′は前記の通りである）又は次式
（Ｉ′ａ）：
（Ｉ′ａ）：
【化５３】 の化合物にハロゲン化ジニトロフェニルスルフェニルを
作用させて次式（ＶＩＩ）：
作用させて次式（ＶＩＩ）：
【化５４】 （ここでＫ1 及びＫ2 はケトン官能基又は保護されたケ
トン官能基を表わす）の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化
合物に、 １）適当ならば、３又は１７位のケトン官能基の脱保護
剤を作用させて次式（Ｉｄ）：
トン官能基を表わす）の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化
合物に、 １）適当ならば、３又は１７位のケトン官能基の脱保護
剤を作用させて次式（Ｉｄ）：
【化５５】 の化合物を得るか、或るいは ２）式Ｒ″−Ｍｇ−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原
子を表わし、Ｒ″はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロアルキル、アリール、ＣＮ又は−（ＣＨ2 ）m
Ｒｅ基を表わす）の有機マグネシウム化合物試剤を作用
させ又は保護された有機リチウム化合物誘導体Ｒ″Ｌ、
次いでＲ″基の脱保護基を作用させ、次いで適当ならば
３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行
って次式（Ｉｅ）：
子を表わし、Ｒ″はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロアルキル、アリール、ＣＮ又は−（ＣＨ2 ）m
Ｒｅ基を表わす）の有機マグネシウム化合物試剤を作用
させ又は保護された有機リチウム化合物誘導体Ｒ″Ｌ、
次いでＲ″基の脱保護基を作用させ、次いで適当ならば
３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行
って次式（Ｉｅ）：
【化５６】 （ここでＲ″は前記の意味を有する）の化合物を得る
か、或るいは ３）式Ｒ ＳＡ（ここでＡは前記の意味を有し、Ｒ
は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基又は多く
とも１０個の炭素原子を有する置換されていてよいアリ
ール基を表わす）の塩を作用させ、次いで適当ならば３
及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行っ
て次式（Ｉｆ）：
か、或るいは ３）式Ｒ ＳＡ（ここでＡは前記の意味を有し、Ｒ
は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基又は多く
とも１０個の炭素原子を有する置換されていてよいアリ
ール基を表わす）の塩を作用させ、次いで適当ならば３
及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行っ
て次式（Ｉｆ）：
【化５７】 の化合物を得、所望ならば、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は
（Ｉｆ）の化合物を、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物
について上で記載した反応の一つ以上に任意の順序で付
すことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
（Ｉｆ）の化合物を、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物
について上で記載した反応の一つ以上に任意の順序で付
すことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【００２４】また、本発明の主題は、＝Ｘ及び（又は）
＝Ｙが次の基：
＝Ｙが次の基：
【化５８】 を表わす式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、前
記の式（ＩＩ）の化合物に保護されたケトン官能基の還
元剤を作用させて、＝Ｋ及び（又は）＝Ｋ′が水素原子
を表わす式（ＩＩＩ）の化合物を得、そして合成を前記
のように続けることを特徴とする製造法にある。
記の式（ＩＩ）の化合物に保護されたケトン官能基の還
元剤を作用させて、＝Ｋ及び（又は）＝Ｋ′が水素原子
を表わす式（ＩＩＩ）の化合物を得、そして合成を前記
のように続けることを特徴とする製造法にある。
【００２５】前記の製造法の好ましい実施条件下では、
操作は次の通りである。
操作は次の通りである。
【００２６】式（ＩＩＩ）の化合物を得るために式（Ｉ
Ｉ）の化合物に付す還元は、水素化物、好ましくは水素
化アルミニウムリチウムを使用して行われる。操作は、
テトラヒドロフラン又はエチルエーテルのような非プロ
トン溶媒中で例えば周囲温度で行われる。式（ＩＩ）の
化合物において、それはエチル基を表わす。
Ｉ）の化合物に付す還元は、水素化物、好ましくは水素
化アルミニウムリチウムを使用して行われる。操作は、
テトラヒドロフラン又はエチルエーテルのような非プロ
トン溶媒中で例えば周囲温度で行われる。式（ＩＩ）の
化合物において、それはエチル基を表わす。
【００２７】ヒドロキシル基のチオール基への転化用薬
剤は、トリフェニルホスフィン及びチオ酢酸の存在下で
のアゾジカルボン酸ジエチルである。この方法では、１
１β位にアセチルチオエチル基を含有する中間体化合物
が得られるが、これはヒドラジンの作用によりチオール
基に転化される。この反応の二工程は、好ましくは、テ
トラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような非プロ
トン溶媒中で行われる。
剤は、トリフェニルホスフィン及びチオ酢酸の存在下で
のアゾジカルボン酸ジエチルである。この方法では、１
１β位にアセチルチオエチル基を含有する中間体化合物
が得られるが、これはヒドラジンの作用によりチオール
基に転化される。この反応の二工程は、好ましくは、テ
トラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような非プロ
トン溶媒中で行われる。
【００２８】使用するのが好ましいＲ基の反応性誘導体
は、塩化物又は臭化物のようなハロゲン化物である。ま
た、メシレート又はトシレートのような偽ハロゲン化物
も使用することができる。操作は、アルカリ金属アルコ
ラート、例えばカリウムｔ−ブチラート、アミド、例え
ばリチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム若しく
はカリウムヘキサメチルジシリルアザネートのような強
塩基の存在下に行われる。操作は、テトラヒドロフラン
のような溶媒中で低温で（例えば０℃〜−７８℃）行う
ことができる。
は、塩化物又は臭化物のようなハロゲン化物である。ま
た、メシレート又はトシレートのような偽ハロゲン化物
も使用することができる。操作は、アルカリ金属アルコ
ラート、例えばカリウムｔ−ブチラート、アミド、例え
ばリチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム若しく
はカリウムヘキサメチルジシリルアザネートのような強
塩基の存在下に行われる。操作は、テトラヒドロフラン
のような溶媒中で低温で（例えば０℃〜−７８℃）行う
ことができる。
【００２９】式ＢＳＯ3 Ｈ（ここでＢは好ましくはメチ
ル又はトリル基を表わす）のスルホン酸の反応性誘導体
は、好ましくは塩化物のようなハロゲン化物である。塩
化メシルを使用するのが好ましい。操作は、好ましく
は、無機塩基又はトリエチルアミンのような有機塩基の
存在下に行われる。塩化メチレンのような反応溶媒が使
用され、そして反応は０℃程度の温度にもたらされる。
ル又はトリル基を表わす）のスルホン酸の反応性誘導体
は、好ましくは塩化物のようなハロゲン化物である。塩
化メシルを使用するのが好ましい。操作は、好ましく
は、無機塩基又はトリエチルアミンのような有機塩基の
存在下に行われる。塩化メチレンのような反応溶媒が使
用され、そして反応は０℃程度の温度にもたらされる。
【００３０】式ＲＳＡ又はＲ ＳＡ（ここでＲ及びＲ
は前記の意味を有する）の塩は、好ましくはナトリ
ウム又はリチウムのようなアルカリ金属塩である。この
塩の作用は、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド又はジメチルホルムアミドのような非プロトン
溶媒中で行うのが好ましい。操作は、使用した金属の特
定のクラウンエーテル、例えばリチウムについては１２
−クラウン−４、ナトリウムについては１５−クラウン
−５又はカリウムについては１８−クラウン−６の存在
下に行うことができる。式（ＶＩ）の化合物に対する式
ＲＳＡの塩の作用は、３及び１７位で保護されたケトン
官能基の一つ又は両方の部分的又は完全な脱ブロッキン
グを生じる場合がある。特に、次式（Ｖ″）：
は前記の意味を有する）の塩は、好ましくはナトリ
ウム又はリチウムのようなアルカリ金属塩である。この
塩の作用は、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド又はジメチルホルムアミドのような非プロトン
溶媒中で行うのが好ましい。操作は、使用した金属の特
定のクラウンエーテル、例えばリチウムについては１２
−クラウン−４、ナトリウムについては１５−クラウン
−５又はカリウムについては１８−クラウン−６の存在
下に行うことができる。式（ＶＩ）の化合物に対する式
ＲＳＡの塩の作用は、３及び１７位で保護されたケトン
官能基の一つ又は両方の部分的又は完全な脱ブロッキン
グを生じる場合がある。特に、次式（Ｖ″）：
【化５９】 の化合物を得ることができ、このものはもちろん式
（Ｖ）の化合物と同じ条件で式（Ｉａ）の化合物を生じ
ることができる。
（Ｖ）の化合物と同じ条件で式（Ｉａ）の化合物を生じ
ることができる。
【００３１】式（Ｖ）の化合物の式（Ｉａ）の化合物へ
の加水分解は、例えば、メタノール、エタノール又はテ
トラヒドロフランのような溶媒中で濃塩酸（２〜６Ｎ）
又は酢酸を使用する酸加水分解であるのが好ましい。
の加水分解は、例えば、メタノール、エタノール又はテ
トラヒドロフランのような溶媒中で濃塩酸（２〜６Ｎ）
又は酢酸を使用する酸加水分解であるのが好ましい。
【００３２】場合により行う１（２）位への二重結合の
導入は、好ましくはジオキサンのような溶媒中でＤＤＱ
により行われる。二重結合Δ４の場合により行う選択的
還元は、液体アンモニア中、ピリジン又はアルカリ金属
（好ましくはリチウム）の存在下にパラジウム触媒の存
在で水素により行われる。場合により行う６（７）位へ
の二重結合の導入は、例えば、エタノールのような標準
的溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下にオルトぎ
酸エチルのようなオルトぎ酸エステルによって行われ、
この反応に続いて含水アセトンのような溶媒中でクロラ
ニルの反応が行われる。
導入は、好ましくはジオキサンのような溶媒中でＤＤＱ
により行われる。二重結合Δ４の場合により行う選択的
還元は、液体アンモニア中、ピリジン又はアルカリ金属
（好ましくはリチウム）の存在下にパラジウム触媒の存
在で水素により行われる。場合により行う６（７）位へ
の二重結合の導入は、例えば、エタノールのような標準
的溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下にオルトぎ
酸エチルのようなオルトぎ酸エステルによって行われ、
この反応に続いて含水アセトンのような溶媒中でクロラ
ニルの反応が行われる。
【００３３】硫黄原子のスルホキシドへの場合により行
う酸化は、例えば、メタノールのような水性溶媒中で過
よう素酸ナトリウムのような過よう素酸塩の作用によ
り、又はジクロルメタンのような溶媒中でｍ−クロル過
安息香酸のような過酸の作用により行われる。この硫黄
原子のスルホンへの場合により行う酸化は、ｍ−クロル
過安息香酸のような過酸により行われる。
う酸化は、例えば、メタノールのような水性溶媒中で過
よう素酸ナトリウムのような過よう素酸塩の作用によ
り、又はジクロルメタンのような溶媒中でｍ−クロル過
安息香酸のような過酸の作用により行われる。この硫黄
原子のスルホンへの場合により行う酸化は、ｍ−クロル
過安息香酸のような過酸により行われる。
【００３４】場合により行う３又は１７位への次の基：
【化６０】 の導入は、いわゆるウィッチヒ反応を使用して行われ
る。この場合、ハロゲン化（好ましくは臭化）トリフェ
ニルアルキル又はハロアルキルホスホニウムが使用され
る。操作は、ブチルリチウム又はカリウムｔ−ブチラー
トのような強塩基の存在下で行われる。また、トリグリ
ムの存在下にジブロムジフルオルメタン及びヘキサメチ
ルホスホトリアミドも使用することができる。
る。この場合、ハロゲン化（好ましくは臭化）トリフェ
ニルアルキル又はハロアルキルホスホニウムが使用され
る。操作は、ブチルリチウム又はカリウムｔ−ブチラー
トのような強塩基の存在下で行われる。また、トリグリ
ムの存在下にジブロムジフルオルメタン及びヘキサメチ
ルホスホトリアミドも使用することができる。
【００３５】場合により行う１７位への次の基：
【化６１】 の導入は、３位のケトン官能基をエノールエーテルの形
でブロックした後に、テトラヒドロフランのような溶媒
中でＲｃ−Ｌｉ試剤を使用して行われる。
でブロックした後に、テトラヒドロフランのような溶媒
中でＲｃ−Ｌｉ試剤を使用して行われる。
【００３６】ヒドロキシルアミン又はその誘導体の作用
は、好ましくは、ピリジンのような溶媒中で、又はメタ
ノールのような水性溶媒中で重炭酸ナトリウムのような
無機塩基の存在下に行われる。３及び（又は）１７位の
ケトン官能基の還元は、メタノールのような溶媒中での
水素化ほう素ナトリウム又はテトラヒドロフランのよう
な溶媒中での水素化アルミニウムリチウムの如き水素化
物を使用し、或るいはラネーニッケルを使用し、或るい
は液体アンモニア中でリチウムのようなアルカリ金属を
使用して行われる。場合により行う３又は１７位のヒド
ロキシル官能基のアシル化は、酸無水物又は塩化物のよ
うな酸誘導体を使用して行われる。この場合、操作は、
ピリジンのようなハロゲン化水素酸捕捉剤の存在下で行
うのが好ましい。場合により行うエステル官能基の塩形
成は、通常の条件に従って、例えば、炭酸ナトリウム又
は酸性炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩によって行
われる。
は、好ましくは、ピリジンのような溶媒中で、又はメタ
ノールのような水性溶媒中で重炭酸ナトリウムのような
無機塩基の存在下に行われる。３及び（又は）１７位の
ケトン官能基の還元は、メタノールのような溶媒中での
水素化ほう素ナトリウム又はテトラヒドロフランのよう
な溶媒中での水素化アルミニウムリチウムの如き水素化
物を使用し、或るいはラネーニッケルを使用し、或るい
は液体アンモニア中でリチウムのようなアルカリ金属を
使用して行われる。場合により行う３又は１７位のヒド
ロキシル官能基のアシル化は、酸無水物又は塩化物のよ
うな酸誘導体を使用して行われる。この場合、操作は、
ピリジンのようなハロゲン化水素酸捕捉剤の存在下で行
うのが好ましい。場合により行うエステル官能基の塩形
成は、通常の条件に従って、例えば、炭酸ナトリウム又
は酸性炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩によって行
われる。
【００３７】１６位へのアルキル基の導入は、テトラヒ
ドロフランのような溶媒中でリチウムジイソプロピルア
ミド又はリチウムヘキサメチルジシリルアミドのような
強塩基を使用して１６位にアニオンエノラートを形成
し、次いでよう化アルキルのようなハロゲン化アルキル
で処理することによって行われる。７位へのアルキル基
の導入は、第一銅塩（好ましくはハロゲン化物）の存在
下に有機マグネシウム化合物試剤ａｌｋ Ｍｇ−Ｈａｌ
（ここでａｌｋは導入すべきアルキル基を表わし、Ｈａ
ｌは塩素、臭素又はよう素のようなハロゲン原子を表わ
す）を使用して行われる。７位へのアルキルチオ又はア
リールチオ基の導入は、触媒量のナトリウムの存在下に
テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中でア
ルキル又はアリールメルカプタンを使用して行われる。
ドロフランのような溶媒中でリチウムジイソプロピルア
ミド又はリチウムヘキサメチルジシリルアミドのような
強塩基を使用して１６位にアニオンエノラートを形成
し、次いでよう化アルキルのようなハロゲン化アルキル
で処理することによって行われる。７位へのアルキル基
の導入は、第一銅塩（好ましくはハロゲン化物）の存在
下に有機マグネシウム化合物試剤ａｌｋ Ｍｇ−Ｈａｌ
（ここでａｌｋは導入すべきアルキル基を表わし、Ｈａ
ｌは塩素、臭素又はよう素のようなハロゲン原子を表わ
す）を使用して行われる。７位へのアルキルチオ又はア
リールチオ基の導入は、触媒量のナトリウムの存在下に
テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中でア
ルキル又はアリールメルカプタンを使用して行われる。
【００３８】１７位に次の基：
【化６２】 を含有する化合物を導く環化反応は、３位のケトン官能
基を例えばエノールエーテルの形でブロックした後に、
ジメチルスルホキシド及び水素化ナトリウムの存在下に
例えばよう化トリメチルスルホニウムのようなハロゲン
化物を使用して行われる。
基を例えばエノールエーテルの形でブロックした後に、
ジメチルスルホキシド及び水素化ナトリウムの存在下に
例えばよう化トリメチルスルホニウムのようなハロゲン
化物を使用して行われる。
【００３９】３又は１７位のケトン官能基の保護は、通
常の方法に従って、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
例えばエチレングリコールを使用することにより環状ケ
タールの形で、ｐ−トルエンスルホン酸又は三ふっ化ほ
う素エーテラートの存在下に例えば１，２−エタンジチ
オールを使用することによりジチオケタールの形で、又
はｐ−トルエンスルホン酸の存在下に例えばオルトぎ酸
エチルのようなオルトぎ酸アルキルを使用することによ
りエノールエーテルの形で行われる。使用した保護のタ
イプに従って、炭素４と５又は炭素５と６の間に二重結
合が存在し得る。エノールエーテルの形での３−ケト官
能基の保護は、Δ３，５結合系の取得を可能にさせる。
脱保護は、通常の方法により、特に、式（Ｖ）の化合物
について示したような酸加水分解によって行うことがで
きる。保護基がチオケタール基であるときは、好ましく
は、ラネーニッケルを使用し又は液体アンモニウム中で
リチウムのようなアルカリ金属を使用して還元が行われ
る。
常の方法に従って、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
例えばエチレングリコールを使用することにより環状ケ
タールの形で、ｐ−トルエンスルホン酸又は三ふっ化ほ
う素エーテラートの存在下に例えば１，２−エタンジチ
オールを使用することによりジチオケタールの形で、又
はｐ−トルエンスルホン酸の存在下に例えばオルトぎ酸
エチルのようなオルトぎ酸アルキルを使用することによ
りエノールエーテルの形で行われる。使用した保護のタ
イプに従って、炭素４と５又は炭素５と６の間に二重結
合が存在し得る。エノールエーテルの形での３−ケト官
能基の保護は、Δ３，５結合系の取得を可能にさせる。
脱保護は、通常の方法により、特に、式（Ｖ）の化合物
について示したような酸加水分解によって行うことがで
きる。保護基がチオケタール基であるときは、好ましく
は、ラネーニッケルを使用し又は液体アンモニウム中で
リチウムのようなアルカリ金属を使用して還元が行われ
る。
【００４０】式（ＩＶ）又は（Ｉ′ａ）の化合物に反応
させる有機金属試剤は、好ましくはマグネシウム化合物
又はリチウム化合物である。導入すべき基が反応性官能
基を含有する場合には、この官能基は通常の方法によ
り、例えば、トリメチルシリル残基により保護すること
ができる。反応は、通常の方法で、好ましくは−１００
℃〜０℃の温度で行われる。
させる有機金属試剤は、好ましくはマグネシウム化合物
又はリチウム化合物である。導入すべき基が反応性官能
基を含有する場合には、この官能基は通常の方法によ
り、例えば、トリメチルシリル残基により保護すること
ができる。反応は、通常の方法で、好ましくは−１００
℃〜０℃の温度で行われる。
【００４１】Ｒ″基の脱保護は、ふっ化テトラアルキル
アンモニウムにより達成できる。
アンモニウムにより達成できる。
【００４２】乳癌のほぼ３５％がエストロゲン依存性で
あるという観察がエストロゲンの産生を制限させる方法
を研究させるに至った。従来はエストロゲン源（卵巣）
又はそれらの生合成的先駆体であるアンドロゲン（副
腎）源を抑制することからなる外科的方法を使用してい
たが、それほど外傷性でない方法を開発することが求め
られてきた。［ＡＢＵＬ−ＨＡＪＪ Ｙ．Ｊ．Ｏ．Ster
oid Biochem.１３（１９８０）、１９３５；ＢＲＯＤＩ
Ｅ Ａ．Ｍ．Ｈ．Cancer Res. ４２（１９８２），３３
１２］
あるという観察がエストロゲンの産生を制限させる方法
を研究させるに至った。従来はエストロゲン源（卵巣）
又はそれらの生合成的先駆体であるアンドロゲン（副
腎）源を抑制することからなる外科的方法を使用してい
たが、それほど外傷性でない方法を開発することが求め
られてきた。［ＡＢＵＬ−ＨＡＪＪ Ｙ．Ｊ．Ｏ．Ster
oid Biochem.１３（１９８０）、１９３５；ＢＲＯＤＩ
Ｅ Ａ．Ｍ．Ｈ．Cancer Res. ４２（１９８２），３３
１２］
【００４３】これに関して、３−ケト−Δ４−アンドロ
ゲンからフェノール性エストロゲンへの芳香族化の最後
の酵素的工程の特異的抑止が最も有効でしかも不安の最
も少ない方法であると思われる。この転化に関与する酵
素は、チトクロームＰ４５０として知られているモノオ
キシゲナーゼであるアロマターゼ（aromatase ）［ＢＲ
ＯＤＩＥ Ａ．Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Endocrinol. Invest. ２
（１９７９）、４４５］であって、このものはアンドロ
ゲンからエストロゲンへの芳香族化をもたらすために酸
素とＨＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスフェートの還元型）を要求する。
ゲンからフェノール性エストロゲンへの芳香族化の最後
の酵素的工程の特異的抑止が最も有効でしかも不安の最
も少ない方法であると思われる。この転化に関与する酵
素は、チトクロームＰ４５０として知られているモノオ
キシゲナーゼであるアロマターゼ（aromatase ）［ＢＲ
ＯＤＩＥ Ａ．Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Endocrinol. Invest. ２
（１９７９）、４４５］であって、このものはアンドロ
ゲンからエストロゲンへの芳香族化をもたらすために酸
素とＨＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドホスフェートの還元型）を要求する。
【００４４】他の機構を基にして、別の著者［例えば、
ＭＡＲＣＯＴＴＥ他、Biochemistry ２１（１９８
２）、２７７３；ＦＬＹＮＮ他、Biochem. Biophys. Re
s. Com. １０３（１９８１）、７１３］は、アロマター
ゼのための自殺抑止剤を提案した。また、アミノグルセ
チミドのような競争的抑止剤も転移性乳癌の治療用の提
案された。しかしながら、この物質はアロマターゼに対
して特異的でないことが示された。事実、これは、アン
ドロゲンからエストロゲンを導く過程以外の酵素的過程
を攻撃する。
ＭＡＲＣＯＴＴＥ他、Biochemistry ２１（１９８
２）、２７７３；ＦＬＹＮＮ他、Biochem. Biophys. Re
s. Com. １０３（１９８１）、７１３］は、アロマター
ゼのための自殺抑止剤を提案した。また、アミノグルセ
チミドのような競争的抑止剤も転移性乳癌の治療用の提
案された。しかしながら、この物質はアロマターゼに対
して特異的でないことが示された。事実、これは、アン
ドロゲンからエストロゲンを導く過程以外の酵素的過程
を攻撃する。
【００４５】これとは対照をなして、本発明の主題であ
る化合物は、アロマターゼ特異的活性を示す（チトクロ
ームＰ４５０アロマターゼ）。このアロマターゼ抑止特
性は、本発明の化合物をホルモン依存性、特にエストロ
ゲン依存性の病状、例えば、 ・乳房、子宮内膜、卵巣及びすい臓の癌、 ・女性型乳房、 ・良性乳房障害、 ・子宮内膜症、 ・卵巣の多房性疾患、 ・前立腺過形成、さらに一般的には過エストロゲン血症
の治療、 ・ある形態の肥満症 の治療に使用するのに好適なものとする。
る化合物は、アロマターゼ特異的活性を示す（チトクロ
ームＰ４５０アロマターゼ）。このアロマターゼ抑止特
性は、本発明の化合物をホルモン依存性、特にエストロ
ゲン依存性の病状、例えば、 ・乳房、子宮内膜、卵巣及びすい臓の癌、 ・女性型乳房、 ・良性乳房障害、 ・子宮内膜症、 ・卵巣の多房性疾患、 ・前立腺過形成、さらに一般的には過エストロゲン血症
の治療、 ・ある形態の肥満症 の治療に使用するのに好適なものとする。
【００４６】したがって、本発明の主題は、薬剤として
の前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。さらに詳しく
は、本発明の主題は、薬剤としての一般式（Ｉ′）の化
合物、特にＲ′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基のうちから選ばれかつＸが酸素原子を表わす化合物に
ある。さらに特定すれば、本発明の主題は、薬剤として
の下記の化合物にある。 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン、 ・１０β−［２−（エテニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７β
−イルナトリウム、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３β，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３α，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
の前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。さらに詳しく
は、本発明の主題は、薬剤としての一般式（Ｉ′）の化
合物、特にＲ′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基のうちから選ばれかつＸが酸素原子を表わす化合物に
ある。さらに特定すれば、本発明の主題は、薬剤として
の下記の化合物にある。 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン、 ・１０β−［２−（エテニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７β
−イルナトリウム、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３β，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３α，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
【００４７】薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に
従って変る。これは、例えば、経口投与で成人の場合
に、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．５〜１０ｍｇ／ｋｇであってよい。
従って変る。これは、例えば、経口投与で成人の場合
に、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．５〜１０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００４８】式（Ｉ）の新規な化合物は、活性成分とし
てそれの少なくとも１種を含有する製薬組成物を製造す
るのに使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、消
化器、直腸又は居所経路で、例えば経皮投与することが
できる。これらは、人の医薬に普通に使用される製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐薬、ペ
ッサリー、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲル及びパ
ッチの形で提供できる。それらは通常の方法により製造
される。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分
散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合すること
ができる。
てそれの少なくとも１種を含有する製薬組成物を製造す
るのに使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、消
化器、直腸又は居所経路で、例えば経皮投与することが
できる。これらは、人の医薬に普通に使用される製薬形
態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐薬、ペ
ッサリー、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲル及びパ
ッチの形で提供できる。それらは通常の方法により製造
される。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分
散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合すること
ができる。
【００４９】したがって、本発明の主題は、少なくとも
１種の式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ′）の化合物を活
性成分として含有する製薬組成物にある。また、本発明
の主題は、新規な工業用化合物としての、特に、前記の
式（Ｉ）の化合物の製造に必要な新規な工業用化合物と
しての、前記のような一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ），
（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物にある。
１種の式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ′）の化合物を活
性成分として含有する製薬組成物にある。また、本発明
の主題は、新規な工業用化合物としての、特に、前記の
式（Ｉ）の化合物の製造に必要な新規な工業用化合物と
しての、前記のような一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ），
（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物にある。
【００５０】本発明の方法の開始時で使用した式（Ｉ
Ｉ）の化合物は新規な化合物である。それらは、式
（Ｉ）の化合物と同じアロマターゼ抑止特性を持ってい
る。これらの化合物は、次の方法によつて製造すること
ができる。まず、次式（Ａ）：
Ｉ）の化合物は新規な化合物である。それらは、式
（Ｉ）の化合物と同じアロマターゼ抑止特性を持ってい
る。これらの化合物は、次の方法によつて製造すること
ができる。まず、次式（Ａ）：
【化６３】 の化合物にクライゼン転位を行って次式（Ｂ）：
【化６４】 （ここでＡｌｋは前記の意味を有する）の化合物を得、
次いで式（Ｂ）の化合物を一つ又は二つのケトン基の保
護反応に付して所望の式（ＩＩ）の化合物を得ることか
らなる。この方法を実施する好ましい方法において、ク
ライゼン転位は、例えば、プロピオン酸のような有機酸
の存在下に、そして場合によりキシレンのような溶媒中
でオルトぎ酸アルキル（好ましくはエチル）を使用して
行われる。反応は好ましくは高温で行われる。ケトン官
能基の保護剤はアルコール又はジオールのうちから選ば
れる、エチレングリコールを使用するのが好ましい。反
応は、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸
の存在下に行われる。反応は、ジクロエタンのような溶
媒を加熱する（例えば還流下で）ことにより又はエチレ
ングリコール自体を溶媒として使用することによって行
われる。式（Ａ）の化合物は、例えば米国特許第３２８
２７８５号に記載されている。
次いで式（Ｂ）の化合物を一つ又は二つのケトン基の保
護反応に付して所望の式（ＩＩ）の化合物を得ることか
らなる。この方法を実施する好ましい方法において、ク
ライゼン転位は、例えば、プロピオン酸のような有機酸
の存在下に、そして場合によりキシレンのような溶媒中
でオルトぎ酸アルキル（好ましくはエチル）を使用して
行われる。反応は好ましくは高温で行われる。ケトン官
能基の保護剤はアルコール又はジオールのうちから選ば
れる、エチレングリコールを使用するのが好ましい。反
応は、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸
の存在下に行われる。反応は、ジクロエタンのような溶
媒を加熱する（例えば還流下で）ことにより又はエチレ
ングリコール自体を溶媒として使用することによって行
われる。式（Ａ）の化合物は、例えば米国特許第３２８
２７８５号に記載されている。
【００５１】本発明を例示する実施例に記載の化合物に
加えて、下記の表１に示す化合物は、本発明の範囲内で
得ることができる化合物をなす。ここで、置換基Ｒ、
ｎ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）て示したものである。
加えて、下記の表１に示す化合物は、本発明の範囲内で
得ることができる化合物をなす。ここで、置換基Ｒ、
ｎ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）て示したものである。
【００５２】
【表１】
【００５３】表現「１２−クラウン−４」とは、１，
４，７，１０−テトラオキサシクロドデカンを意味す
る。「１５−クラウン−５」は１，４，７，１０，１３
−ペンタオキサシクロペンタデカンを表わし、「１８−
クラウン−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキ
サオキサシクロオクタデカンを表わす。
４，７，１０−テトラオキサシクロドデカンを意味す
る。「１５−クラウン−５」は１，４，７，１０，１３
−ペンタオキサシクロペンタデカンを表わし、「１８−
クラウン−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキ
サオキサシクロオクタデカンを表わす。
【００５４】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、これを何ら制限しない。 例１：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−（２−ヒドロキシエチル）エストラ−５，９（１１）
−ジエン ２００ｃｃの無水テトラヒドロフランに３８０ｍｇの水
素化アルミニウムリチウムを加えてなる懸濁液を−７８
℃に冷却する。５０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶
解した４．４２ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキ
シ）アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１９−カ
ルボン酸エチルを添加する。この混合物を−７８℃で３
０分間、次いで周囲温度で１時間放置する。ほぼ１０ｃ
ｃの酢酸エチルを滴下することによって過剰の水素化物
を分解する。ほぼ５０ｃｃの２Ｍか性ソーダを添加す
る。混合物を１５０ｃｃづつの酢酸エチルで２回、次い
で２００ｃｃのジクロルメタンで１回抽出する。有機抽
出物を乾燥し、次いで濃縮して３．９８ｇの粗生成物を
得た。これはそのまま次の反応に使用する。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋１滴のＣ5 Ｄ5
Ｎ） ０．８３（ｓ、１８Ｍｅ）；３．５５〜４．００（ｍ、
−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −及びＣＨ2 ＯＨ）；５．５３（ｍ、
Ｈ６及びＨ１１）；２．３３（ｓ、ＯＨ）；１．３０〜
２．７０（ｍ、他のプロトン）。 工程Ｂ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルホルホニルオキシ）エチル］エストラ
−５，９（１１）−ジエン ５，８ｇの工程Ａで得た化合物と２．２１ｃｃのトリエ
チルアミンを７０ｃｃのジクロルメタンに溶解してなる
溶液を０℃に冷却し、１．２３ｃｃの塩化メシルを加え
る。次いで混合物を０℃で４５分間かきまぜる。混合物
を１０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶媒中に注ぐ。水性
相をジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒に
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６ｇの粗メシ
レートを得た。これはそのまま次の工程に使用する。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋１滴のＣ5 Ｄ5
Ｎ） ０．８３（ｓ、１８Ｍｅ）；２．９７（ｓ、ＳＯ2 Ｍ
ｅ）；３．８５〜４．３（ｍ、ケタール及びＣＨ2 ＳＯ
2 ）；５．５７（ｍ）及び５．６０（ｍ）（Ｈ６及びＨ
１１）；１．２〜２．６（ｍ、他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １３３８及び１１７５ｃｍ-1（ＳＯ2 Ｍｅ） 工程Ｃ：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ５．８ｇの工程Ｂで得たメシレート、１．８１ｇのナト
リウムチオメトキシド及び０．２６ｃｃのクラウンエー
テル（１５−クラウン−５）を５０ｃｃの無水ジメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲温度で１２時間
かきまぜる。混合物をほぼ５０ｃｃの塩化アンモニウム
飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出す
る。有機抽物を一緒にし、硫酸マグネシムで乾燥する。
濃縮した後、粗生成物を得、これはそのまま次の工程に
使用する。上で得た粗混合物、２０ｃｃの６Ｎ塩酸水溶
液及び２００ｃｃの９９％エタノールを周囲温度で１時
間かきまぜる。この混合物を水中に注ぎ、有機相をジク
ロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、１Ｎ塩
酸溶液、重炭酸カリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽
和溶液で順次に洗浄する。乾燥し、濃縮した後、粗混合
物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エ
チル−シクロヘキサン混合物（３−７）、次いで（１−
１））。３．１ｇの所期化合物を得た（Ｒｆ＝０．４
５、酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１）。これをジ
エチルエーテルより再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ、１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ、ＳＭｅ）；
５．５５（ｍ、Ｈ１１）；５．８１（ｓ、Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６５ｃｍ-1、１６
１３ｃｍ-1（エノン）、１６３３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ ９，
１１） 微量分析：Ｃ21Ｈ28Ｏ2 Ｓ＝３４４．５２ 計量： Ｃ％７３．２１ Ｈ％８．１９ Ｓ％
９．３ 実測： ７３．０ ８．３
９．２
て、これを何ら制限しない。 例１：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−（２−ヒドロキシエチル）エストラ−５，９（１１）
−ジエン ２００ｃｃの無水テトラヒドロフランに３８０ｍｇの水
素化アルミニウムリチウムを加えてなる懸濁液を−７８
℃に冷却する。５０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶
解した４．４２ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキ
シ）アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１９−カ
ルボン酸エチルを添加する。この混合物を−７８℃で３
０分間、次いで周囲温度で１時間放置する。ほぼ１０ｃ
ｃの酢酸エチルを滴下することによって過剰の水素化物
を分解する。ほぼ５０ｃｃの２Ｍか性ソーダを添加す
る。混合物を１５０ｃｃづつの酢酸エチルで２回、次い
で２００ｃｃのジクロルメタンで１回抽出する。有機抽
出物を乾燥し、次いで濃縮して３．９８ｇの粗生成物を
得た。これはそのまま次の反応に使用する。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋１滴のＣ5 Ｄ5
Ｎ） ０．８３（ｓ、１８Ｍｅ）；３．５５〜４．００（ｍ、
−ＯＣＨ2 ＣＨ2 −及びＣＨ2 ＯＨ）；５．５３（ｍ、
Ｈ６及びＨ１１）；２．３３（ｓ、ＯＨ）；１．３０〜
２．７０（ｍ、他のプロトン）。 工程Ｂ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルホルホニルオキシ）エチル］エストラ
−５，９（１１）−ジエン ５，８ｇの工程Ａで得た化合物と２．２１ｃｃのトリエ
チルアミンを７０ｃｃのジクロルメタンに溶解してなる
溶液を０℃に冷却し、１．２３ｃｃの塩化メシルを加え
る。次いで混合物を０℃で４５分間かきまぜる。混合物
を１０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶媒中に注ぐ。水性
相をジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒に
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６ｇの粗メシ
レートを得た。これはそのまま次の工程に使用する。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ＋１滴のＣ5 Ｄ5
Ｎ） ０．８３（ｓ、１８Ｍｅ）；２．９７（ｓ、ＳＯ2 Ｍ
ｅ）；３．８５〜４．３（ｍ、ケタール及びＣＨ2 ＳＯ
2 ）；５．５７（ｍ）及び５．６０（ｍ）（Ｈ６及びＨ
１１）；１．２〜２．６（ｍ、他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １３３８及び１１７５ｃｍ-1（ＳＯ2 Ｍｅ） 工程Ｃ：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ５．８ｇの工程Ｂで得たメシレート、１．８１ｇのナト
リウムチオメトキシド及び０．２６ｃｃのクラウンエー
テル（１５−クラウン−５）を５０ｃｃの無水ジメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲温度で１２時間
かきまぜる。混合物をほぼ５０ｃｃの塩化アンモニウム
飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出す
る。有機抽物を一緒にし、硫酸マグネシムで乾燥する。
濃縮した後、粗生成物を得、これはそのまま次の工程に
使用する。上で得た粗混合物、２０ｃｃの６Ｎ塩酸水溶
液及び２００ｃｃの９９％エタノールを周囲温度で１時
間かきまぜる。この混合物を水中に注ぎ、有機相をジク
ロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、１Ｎ塩
酸溶液、重炭酸カリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽
和溶液で順次に洗浄する。乾燥し、濃縮した後、粗混合
物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エ
チル−シクロヘキサン混合物（３−７）、次いで（１−
１））。３．１ｇの所期化合物を得た（Ｒｆ＝０．４
５、酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１）。これをジ
エチルエーテルより再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ、１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ、ＳＭｅ）；
５．５５（ｍ、Ｈ１１）；５．８１（ｓ、Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６５ｃｍ-1、１６
１３ｃｍ-1（エノン）、１６３３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ ９，
１１） 微量分析：Ｃ21Ｈ28Ｏ2 Ｓ＝３４４．５２ 計量： Ｃ％７３．２１ Ｈ％８．１９ Ｓ％
９．３ 実測： ７３．０ ８．３
９．２
【００５５】製造１ 例１の開始時で使用した３，１７−ビス（エチレンジオ
キシ）アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１９−
カルボン酸エチルは次のように製造した。 工程１：３，１７−ジオキソアンドロスタ−４，９（１
１）−ジエン−１９−カルボン酸エチル ５００ｍｇの１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９
−ジエン−３，１７−ジオン（米国特許第３２８２７８
５号に記載の物質）、５ｃｃのオルト酢酸トリエチル及
び６．４ｍｇのプロピオン酸の混合物を１３７℃の温度
にもたらす。４時間加熱した後、反応混合物を濃縮乾固
し、粗混合物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−ヘキサン混合物（１−１））。５０３
ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３３。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．９４（ｓ、１８Ｍｅ）；１．２３（ｔ、ＣＯＯＣＨ
2 ＣＨ3 ）；３．９４〜４．２９（ｍ、ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ）；５．６１（ｍ、Ｈ１１）、５．８４（広いｓ、
Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３２ｃｍ-1（１７−ケトン）、１６６２、１６１２
ｃｍ-1（共役ケトン） 工程２：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）アンドロ
スタ−５，９（１１）−ジエン−１９−カルボン酸エチ
ル ５０３ｍｇの工程１で得た化合物を３０ｃｃのジクロル
エタンに溶解してなる混合物に２ｃｃのエチレングリコ
ール及び１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加す
る。この混合物を８時間還流させる。１ｃｃのトリエチ
ルアミンを加え、混合物を濃縮し、次いでシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン
（３−７））。４５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝
０．４７（酢酸エチル−ヘキサン（１−１））。
キシ）アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１９−
カルボン酸エチルは次のように製造した。 工程１：３，１７−ジオキソアンドロスタ−４，９（１
１）−ジエン−１９−カルボン酸エチル ５００ｍｇの１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９
−ジエン−３，１７−ジオン（米国特許第３２８２７８
５号に記載の物質）、５ｃｃのオルト酢酸トリエチル及
び６．４ｍｇのプロピオン酸の混合物を１３７℃の温度
にもたらす。４時間加熱した後、反応混合物を濃縮乾固
し、粗混合物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−ヘキサン混合物（１−１））。５０３
ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３３。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．９４（ｓ、１８Ｍｅ）；１．２３（ｔ、ＣＯＯＣＨ
2 ＣＨ3 ）；３．９４〜４．２９（ｍ、ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ）；５．６１（ｍ、Ｈ１１）、５．８４（広いｓ、
Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３２ｃｍ-1（１７−ケトン）、１６６２、１６１２
ｃｍ-1（共役ケトン） 工程２：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）アンドロ
スタ−５，９（１１）−ジエン−１９−カルボン酸エチ
ル ５０３ｍｇの工程１で得た化合物を３０ｃｃのジクロル
エタンに溶解してなる混合物に２ｃｃのエチレングリコ
ール及び１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加す
る。この混合物を８時間還流させる。１ｃｃのトリエチ
ルアミンを加え、混合物を濃縮し、次いでシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン
（３−７））。４５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝
０．４７（酢酸エチル−ヘキサン（１−１））。
【００５６】 例２：１０β−［２−（エチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １ｇの例１の工程Ｂで得たメシレート、０．３７４ｇの
ナトリウムチオエトキシド及び０．０４４ｍｌのクラウ
ンエーテル（１５−クラウン−５）の混合物を２０ｃｃ
の無水ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲
温度で１２時間攪拌する。この混合物を約５０ｃｃの塩
化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメ
タンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濃縮した後、粗生成物を得、これはそ
のまま次の工程に使用する。上で得た粗混合物、２ｃｃ
の６Ｎ塩酸水溶液及び２０ｃｃの９９％エタノールを周
囲温度で１時間攪拌する。混合物を水中に注ぎ、有機相
をジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、
１Ｎ塩酸溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化ナト
リウム飽和溶液で順次に洗浄する。乾燥し、濃縮した
後、粗混合物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−シクロヘキサン（３−７）、次いで
（１−１））。このようにして、４３０ｍｇの所期化合
物を得た。Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（１−１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８（ｓ、１８Ｍｅ）；１．２４（ｔ、−ＳＣＨ2 −
ＣＨ3 ）；５．５５（ｍ、Ｈ１１）、５．８１（ｓ、Ｈ
４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６５ｃｍ-1、１６
１３ｃｍ-1（エノン）、１６３３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ ９，
１１） 微量分析：Ｃ22Ｈ30Ｏ2 分子量＝３５８．５５ 計算： Ｃ％７３．７０ Ｎ％８．４３ Ｓ％
８．９４ 実測： ７３．８ ８．５
９．０
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １ｇの例１の工程Ｂで得たメシレート、０．３７４ｇの
ナトリウムチオエトキシド及び０．０４４ｍｌのクラウ
ンエーテル（１５−クラウン−５）の混合物を２０ｃｃ
の無水ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲
温度で１２時間攪拌する。この混合物を約５０ｃｃの塩
化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメ
タンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濃縮した後、粗生成物を得、これはそ
のまま次の工程に使用する。上で得た粗混合物、２ｃｃ
の６Ｎ塩酸水溶液及び２０ｃｃの９９％エタノールを周
囲温度で１時間攪拌する。混合物を水中に注ぎ、有機相
をジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、
１Ｎ塩酸溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩化ナト
リウム飽和溶液で順次に洗浄する。乾燥し、濃縮した
後、粗混合物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−シクロヘキサン（３−７）、次いで
（１−１））。このようにして、４３０ｍｇの所期化合
物を得た。Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（１−１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８（ｓ、１８Ｍｅ）；１．２４（ｔ、−ＳＣＨ2 −
ＣＨ3 ）；５．５５（ｍ、Ｈ１１）、５．８１（ｓ、Ｈ
４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６５ｃｍ-1、１６
１３ｃｍ-1（エノン）、１６３３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ ９，
１１） 微量分析：Ｃ22Ｈ30Ｏ2 分子量＝３５８．５５ 計算： Ｃ％７３．７０ Ｎ％８．４３ Ｓ％
８．９４ 実測： ７３．８ ８．５
９．０
【００５７】例３：１０β−［２−（アセチルチオ）エ
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，９
（１１）−ジエン及び１７−（エチレンジオキシ）−１
０β−［２−（アセチルチオ）エチル］−５，９（１
１）−ジエン−３−オン ３．３８ｇの例１の工程Ｂで得た化合物、２．３ｇのチ
オ酢酸カリウム及び１９０ｍｇのクラウンエーテル（１
８−クラウン−６）の混合物を６０ｃｃの無水テトライ
ドロフランに溶解したものを還流させる。１５時間還流
させた後、混合物を約１００ｃｃの塩化アンモニウム飽
和溶液中に注ぐ。水性相をジクロルメタンで抽出する。
有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。粗残留物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物
（２−８））。このようにして、ジ保護生成物（Ｉ）か
らなる９４０ｍｇの第一画分を得た（Ｒｆ＝０．７４、
酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１））。次の画分は
１７位のモノ保護生成物（ＩＩ）からなっていた（５０
０ｍｇ、Ｒｆ＝０．４４）。 （ａ）ジ保護生成物（Ｉ）の分析 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３０（ｓ、ＳＡｃ）；
３．８０〜４．０８（ケタール）；５．５４（Ｈ６及び
Ｈ１１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６８５ｃｍ-1（ＳＣ＝０） （ｂ）モノ保護生成物（ＩＩ）の分析 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３１（ｓ、ＳＡｃ）；
３．８０〜４．０（ケタール）；５．５６（Ｈ１１）、
５．７７（Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６８３ｃｍ-1（ＳＣ＝０）、１６６５ｃｍ-1（エノ
ン）、１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） 工程Ｂ：１０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ０．５ｇのモノ保護生成物（ＩＩ）、２ｃｃの６Ｎ塩酸
水溶液及び１２ｃｃの９９％エタノールの混合物を周囲
温度で１時間かきまぜる。この混合物を約５０ｃｃの塩
化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメ
タンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。粗混合物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物
（１−１））。３４０ｍｇの所期化合物を得た（Ｒｆ＝
０．３、酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１）。これ
をジクロルメタン中で活性炭で処理し、次いで酢酸エチ
ルで再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９６（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３３（ｓ、ＳＡｃ）；
５．５９（ｍ、Ｈ１１）；５．８１（ｓ、Ｈ４）；１．
１〜２．８（他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1、１６８０ｃｍ-1（ＳＣ＝０）、１６６
７及び１６１５ｃｍ-1（エノン） 微量分析：Ｃ22Ｈ28Ｏ3 Ｓ、Ｓ＝３７２．５３ 計量： Ｃ％７０．９２ Ｈ％７．５７ Ｓ％
８．６０ 実測： ７１．２ ７．６
８．９ 上記工程Ａで得た３，１７−ビス（エチレンジオキシ）
−１０β−（２−（アセチルチオ）エチル）エストラ−
５，９（１１）−ジエンは、次のように製造することも
できる。８．６ｇの例１の工程Ａで得た化合物、１０．
８ｇのトリフェニルホスフィン及び３．６ｃｃのアゾジ
カルボン酸ジエチルの混合物を１００ｃｃの無水テトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に１．６５ｃｃのチオ
酢酸を添加し、全体を２時間３０ 分攪拌する。０．９
ｃｃのアゾジカルボン酸ジエチル及び０．４２ｃｃのチ
オ酢酸を加える。２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発さ
せ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーする（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（８−２））。この方
法で５．８８ｇの生成物（上記工程Ａで得たものと同
一）を得た。
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，９
（１１）−ジエン及び１７−（エチレンジオキシ）−１
０β−［２−（アセチルチオ）エチル］−５，９（１
１）−ジエン−３−オン ３．３８ｇの例１の工程Ｂで得た化合物、２．３ｇのチ
オ酢酸カリウム及び１９０ｍｇのクラウンエーテル（１
８−クラウン−６）の混合物を６０ｃｃの無水テトライ
ドロフランに溶解したものを還流させる。１５時間還流
させた後、混合物を約１００ｃｃの塩化アンモニウム飽
和溶液中に注ぐ。水性相をジクロルメタンで抽出する。
有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。粗残留物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物
（２−８））。このようにして、ジ保護生成物（Ｉ）か
らなる９４０ｍｇの第一画分を得た（Ｒｆ＝０．７４、
酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１））。次の画分は
１７位のモノ保護生成物（ＩＩ）からなっていた（５０
０ｍｇ、Ｒｆ＝０．４４）。 （ａ）ジ保護生成物（Ｉ）の分析 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３０（ｓ、ＳＡｃ）；
３．８０〜４．０８（ケタール）；５．５４（Ｈ６及び
Ｈ１１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６８５ｃｍ-1（ＳＣ＝０） （ｂ）モノ保護生成物（ＩＩ）の分析 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３１（ｓ、ＳＡｃ）；
３．８０〜４．０（ケタール）；５．５６（Ｈ１１）、
５．７７（Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６８３ｃｍ-1（ＳＣ＝０）、１６６５ｃｍ-1（エノ
ン）、１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） 工程Ｂ：１０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ０．５ｇのモノ保護生成物（ＩＩ）、２ｃｃの６Ｎ塩酸
水溶液及び１２ｃｃの９９％エタノールの混合物を周囲
温度で１時間かきまぜる。この混合物を約５０ｃｃの塩
化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメ
タンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。粗混合物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物
（１−１））。３４０ｍｇの所期化合物を得た（Ｒｆ＝
０．３、酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１）。これ
をジクロルメタン中で活性炭で処理し、次いで酢酸エチ
ルで再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９６（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３３（ｓ、ＳＡｃ）；
５．５９（ｍ、Ｈ１１）；５．８１（ｓ、Ｈ４）；１．
１〜２．８（他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1、１６８０ｃｍ-1（ＳＣ＝０）、１６６
７及び１６１５ｃｍ-1（エノン） 微量分析：Ｃ22Ｈ28Ｏ3 Ｓ、Ｓ＝３７２．５３ 計量： Ｃ％７０．９２ Ｈ％７．５７ Ｓ％
８．６０ 実測： ７１．２ ７．６
８．９ 上記工程Ａで得た３，１７−ビス（エチレンジオキシ）
−１０β−（２−（アセチルチオ）エチル）エストラ−
５，９（１１）−ジエンは、次のように製造することも
できる。８．６ｇの例１の工程Ａで得た化合物、１０．
８ｇのトリフェニルホスフィン及び３．６ｃｃのアゾジ
カルボン酸ジエチルの混合物を１００ｃｃの無水テトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に１．６５ｃｃのチオ
酢酸を添加し、全体を２時間３０ 分攪拌する。０．９
ｃｃのアゾジカルボン酸ジエチル及び０．４２ｃｃのチ
オ酢酸を加える。２０分間攪拌した後、溶媒を蒸発さ
せ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーする（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（８−２））。この方
法で５．８８ｇの生成物（上記工程Ａで得たものと同
一）を得た。
【００５８】例４：１０β−［２−（メチルスルフィニ
ル）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物を３．７ｃｃのメタノー
ルに溶解したものと３７３ｍｇの過よう素酸ナトリウム
を３．７ｃｃの水で可溶化したものとの混合物を周囲温
度で３０分間攪拌する。この混合物を塩化メチレンで抽
出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固させ
る。この生成物をシリカでクロマトグラフィーする（溶
離剤：酢酸エチル−メタノール（７−３））。２７６ｍ
ｇの所期化合物（５０−５０ジアステレオマー）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６及び０．９２（１８Ｍｅ）；２．５６及び２．
５８（Ｓ−ＣＨ3 ）；５．５９（ｍ、Ｈ１１）；５．８
６（ｓ、Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６８ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３０ｃｍ-1、１６１５ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｃ）、１０４６ｃｍ-1（Ｓ→Ｏ）
ル）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物を３．７ｃｃのメタノー
ルに溶解したものと３７３ｍｇの過よう素酸ナトリウム
を３．７ｃｃの水で可溶化したものとの混合物を周囲温
度で３０分間攪拌する。この混合物を塩化メチレンで抽
出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固させ
る。この生成物をシリカでクロマトグラフィーする（溶
離剤：酢酸エチル−メタノール（７−３））。２７６ｍ
ｇの所期化合物（５０−５０ジアステレオマー）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６及び０．９２（１８Ｍｅ）；２．５６及び２．
５８（Ｓ−ＣＨ3 ）；５．５９（ｍ、Ｈ１１）；５．８
６（ｓ、Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６８ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３０ｃｍ-1、１６１５ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｃ）、１０４６ｃｍ-1（Ｓ→Ｏ）
【００５９】例５：１０β−［２−（メチルスルホニ
ル）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物を１０ｃｃの塩化メチレ
ンに溶解したものと６００ｍｇの８０％ｍ−クロル過安
息香酸との混合物を０℃で１時間攪拌する。酸性炭酸ナ
トリウム飽和溶液を添加することにより媒質を中和し、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで減圧下に乾固させる。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル−エタノール混合物
（７−３）、次いで純酢酸エチル）することにより精製
を行う。４５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３
６（純酢酸エチル）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８９（ｓ、１８Ｍｅ）；２．９３（ｓ、ＳＯ2 Ｍ
ｅ）；５．５９（ｍ、Ｈ１１）；５，８７（ｓ、Ｈ
４）；１．１〜３．０（他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３７ｃｍ-1（１７−ケト）、１６７０ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３２ｃｍ-1、１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｃ）、１３１９、１１４２ｃｍ-1（ＳＯ2 ）
ル）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物を１０ｃｃの塩化メチレ
ンに溶解したものと６００ｍｇの８０％ｍ−クロル過安
息香酸との混合物を０℃で１時間攪拌する。酸性炭酸ナ
トリウム飽和溶液を添加することにより媒質を中和し、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで減圧下に乾固させる。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル−エタノール混合物
（７−３）、次いで純酢酸エチル）することにより精製
を行う。４５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３
６（純酢酸エチル）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８９（ｓ、１８Ｍｅ）；２．９３（ｓ、ＳＯ2 Ｍ
ｅ）；５．５９（ｍ、Ｈ１１）；５，８７（ｓ、Ｈ
４）；１．１〜３．０（他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３７ｃｍ-1（１７−ケト）、１６７０ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３２ｃｍ-1、１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｃ）、１３１９、１１４２ｃｍ-1（ＳＯ2 ）
【００６０】例６：１０β−［［２−（ジフルオルメチ
ル）チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−（２−メルカプトエチル）エストラ−５，９（１１）
−ジエン ３ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β−
［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，９（１
１）−ジエン（例３の工程Ａで得たジ保護生成物
（Ｉ））を１５０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解して
なる溶液に２．３ｃｃの６４％ヒドラジンを添加し、こ
の混合物を−３０℃で７２時間放置する。反応媒質を水
中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、塩化メチレンを蒸発させる。２．６５
ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサ
ン−酢酸エチル（１−１））。この生成物はそのまま次
の工程に使用する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８２（ｓ、１８Ｍｅ）；３．８〜４．０（ケター
ル）；５．４９及び５．５３（ｍ、Ｈ６及びＨ１１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６３５ｃｍ-1及び１６７２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） 工程Ｂ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（ジフルオルメチルチオ）エチル］エストラ−
５，９（１１）−ジエン １ｇの工程Ａで得た化合物を２０ｃｃの無水テトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、３２２ｍ
ｇのカリウムｔ−ブトキシドを一度に添加する。この混
合物をこの温度で３０分間攪拌し、フレオン２２（Ｃｌ
ＣＨＦ2 ）の急速な流れを通じる。反応混合物を約１０
０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、有機相を
ジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン（２
−８））した後、５００ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８２（ｓ、１８Ｍｅ）；３．８６〜４．０（ケター
ル）；５．５４（エチレン性）；６．７６（ｔ、ＳＣＨ
Ｆ2 、Ｊ＝５６．５Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） 弱い吸収（Ｃ＝Ｃ）１６１５及び１６３８ｃｍ-1、多分
Ｃ−Ｏ−Ｃ 工程Ｃ：１０β−［［２−（ジフルオルメチル）チオ］
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン ９０ｍｇの工程Ｂで得た化合物、１ｃｃの３Ｎ塩酸水溶
液及び５ｃｃの９９％エタノールの混合物を０℃で１０
分間、次いで周囲温度で３０分間攪拌する。この混合物
を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、有機相をジクロ
ルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。６１．７ｍｇの
粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（１−
１））。４６．５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６６（ｓ、１０Ｍｅ）；５．０２（ｓ、Ｈ４）；
６．０（ｔ、ＣＨＦ2 、Ｊ＝５５．５Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６６及び１６１４
及び８６７ｃｍ-1（エノン）；強い吸収１０６０、１０
３０ｃｍ-1（ＣＨＦ2 ）
ル）チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−（２−メルカプトエチル）エストラ−５，９（１１）
−ジエン ３ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β−
［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，９（１
１）−ジエン（例３の工程Ａで得たジ保護生成物
（Ｉ））を１５０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解して
なる溶液に２．３ｃｃの６４％ヒドラジンを添加し、こ
の混合物を−３０℃で７２時間放置する。反応媒質を水
中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、塩化メチレンを蒸発させる。２．６５
ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサ
ン−酢酸エチル（１−１））。この生成物はそのまま次
の工程に使用する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８２（ｓ、１８Ｍｅ）；３．８〜４．０（ケター
ル）；５．４９及び５．５３（ｍ、Ｈ６及びＨ１１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６３５ｃｍ-1及び１６７２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） 工程Ｂ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（ジフルオルメチルチオ）エチル］エストラ−
５，９（１１）−ジエン １ｇの工程Ａで得た化合物を２０ｃｃの無水テトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、３２２ｍ
ｇのカリウムｔ−ブトキシドを一度に添加する。この混
合物をこの温度で３０分間攪拌し、フレオン２２（Ｃｌ
ＣＨＦ2 ）の急速な流れを通じる。反応混合物を約１０
０ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、有機相を
ジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン（２
−８））した後、５００ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８２（ｓ、１８Ｍｅ）；３．８６〜４．０（ケター
ル）；５．５４（エチレン性）；６．７６（ｔ、ＳＣＨ
Ｆ2 、Ｊ＝５６．５Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） 弱い吸収（Ｃ＝Ｃ）１６１５及び１６３８ｃｍ-1、多分
Ｃ−Ｏ−Ｃ 工程Ｃ：１０β−［［２−（ジフルオルメチル）チオ］
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン ９０ｍｇの工程Ｂで得た化合物、１ｃｃの３Ｎ塩酸水溶
液及び５ｃｃの９９％エタノールの混合物を０℃で１０
分間、次いで周囲温度で３０分間攪拌する。この混合物
を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、有機相をジクロ
ルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。６１．７ｍｇの
粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（１−
１））。４６．５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６６（ｓ、１０Ｍｅ）；５．０２（ｓ、Ｈ４）；
６．０（ｔ、ＣＨＦ2 、Ｊ＝５５．５Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６６及び１６１４
及び８６７ｃｍ-1（エノン）；強い吸収１０６０、１０
３０ｃｍ-1（ＣＨＦ2 ）
【００６１】例７：１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］エストラ−１，４，９（１１）−トリエン−３，１
７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物、８３０ｍｇのジクロル
ジシアノキノン及び２０ｃｃのジオキサンの混合物を１
時間還流させ、次いで周囲温度で一夜攪拌する。この混
合物を濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（３−７）、次
いで（１−１））。所期化合物（Ｒｆ＝０．４３、酢酸
エチル−シクロヘキサン（１−１））を得、これを酢酸
エチルとシクロヘキサンとの溶離剤混合物（２−８）を
使用して再びクロマトグラフィーする。２８０ｍｇの純
化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９５（ｓ、１８Ｍｅ）；２．０７（ｓ、ＳＭｅ）；
５．６２（ｍ、Ｈ１１）；６．１９（ｓ，Ｈ４）；６．
３９（ｄｄ，Ｈ２）；７．１０（ｄ，Ｈ１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６４ｃｍ-1、１６
２５ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1、８９１ｃｍ-1（Δ１，
４；３−オン）
ル］エストラ−１，４，９（１１）−トリエン−３，１
７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物、８３０ｍｇのジクロル
ジシアノキノン及び２０ｃｃのジオキサンの混合物を１
時間還流させ、次いで周囲温度で一夜攪拌する。この混
合物を濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（３−７）、次
いで（１−１））。所期化合物（Ｒｆ＝０．４３、酢酸
エチル−シクロヘキサン（１−１））を得、これを酢酸
エチルとシクロヘキサンとの溶離剤混合物（２−８）を
使用して再びクロマトグラフィーする。２８０ｍｇの純
化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９５（ｓ、１８Ｍｅ）；２．０７（ｓ、ＳＭｅ）；
５．６２（ｍ、Ｈ１１）；６．１９（ｓ，Ｈ４）；６．
３９（ｄｄ，Ｈ２）；７．１０（ｄ，Ｈ１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６４ｃｍ-1、１６
２５ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1、８９１ｃｍ-1（Δ１，
４；３−オン）
【００６２】例８：１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］エストラ−４，６，９，（１１）−トリエン−３，
１７−ジオン１．１５ｇの例１で得た化合物、４．１７
ｃｃのオルトぎ酸エチル及び３０ｍｇのｐ−トルエンス
ルホン酸の混合物を周囲温度で１時間３０分攪拌する。
次いで、５ｃｃのトリエチルアミンを添加し、媒質を約
１５０ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。塩
化メチレンで抽出した後、有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。２ｃｃのトリエチルアミンを加
え、次いで溶媒を蒸発させる。１．２ｇの生成物を得、
これを５６ｃｃのアセトン−水混合物（９５−５）中で
１．５ｇのクロラニルと混合する。周囲温度で１時間３
０分間攪拌した後、媒質を１５０ｃｃのチオ硫酸ナトリ
ウム飽和溶液中に注ぎ、１５０ｃｃの酸性炭酸ナトリウ
ム飽液を加える。周囲温度でさらに１時間３０分攪拌し
た後、水性相を塩化メチレン、次いで酢酸エチルで抽出
する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
乾固させる。得られた粗生成物を加圧下にクロマトグラ
フィーする。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
２．９２（広いｄ，Ｈ８）；５．５９（ｎ，Ｈ１１）；
５．７６（ｓ，Ｈ４）；６．２２（ＡＢ，Ｈ６及びＨ
７） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３９ｃｍ-1（１７−ケト）；１６５９ｃｍ-1、１６
２４ｃｍ-1、１５８３ｃｍ-1、８７７ｃｍ-1（Δ４，，
６−３−オン） 分析：Ｃ21Ｈ26Ｏ2 Ｓ、Ｓ＝３４２．５ 計算：Ｃ％７３．６４ Ｈ％７．６５ Ｓ％９．３６ 実測： ７３．５ ７．７ ９．２
ル］エストラ−４，６，９，（１１）−トリエン−３，
１７−ジオン１．１５ｇの例１で得た化合物、４．１７
ｃｃのオルトぎ酸エチル及び３０ｍｇのｐ−トルエンス
ルホン酸の混合物を周囲温度で１時間３０分攪拌する。
次いで、５ｃｃのトリエチルアミンを添加し、媒質を約
１５０ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。塩
化メチレンで抽出した後、有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。２ｃｃのトリエチルアミンを加
え、次いで溶媒を蒸発させる。１．２ｇの生成物を得、
これを５６ｃｃのアセトン−水混合物（９５−５）中で
１．５ｇのクロラニルと混合する。周囲温度で１時間３
０分間攪拌した後、媒質を１５０ｃｃのチオ硫酸ナトリ
ウム飽和溶液中に注ぎ、１５０ｃｃの酸性炭酸ナトリウ
ム飽液を加える。周囲温度でさらに１時間３０分攪拌し
た後、水性相を塩化メチレン、次いで酢酸エチルで抽出
する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
乾固させる。得られた粗生成物を加圧下にクロマトグラ
フィーする。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
２．９２（広いｄ，Ｈ８）；５．５９（ｎ，Ｈ１１）；
５．７６（ｓ，Ｈ４）；６．２２（ＡＢ，Ｈ６及びＨ
７） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３９ｃｍ-1（１７−ケト）；１６５９ｃｍ-1、１６
２４ｃｍ-1、１５８３ｃｍ-1、８７７ｃｍ-1（Δ４，，
６−３−オン） 分析：Ｃ21Ｈ26Ｏ2 Ｓ、Ｓ＝３４２．５ 計算：Ｃ％７３．６４ Ｈ％７．６５ Ｓ％９．３６ 実測： ７３．５ ７．７ ９．２
【００６３】例９：１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］−３−メチレンエストラ−４，９（１１）−ジエン
−１７−オン ２．０７ｇの臭化トリフェニルメチルホスホニウム、１
０ｃｃのエーテル及び３．７５ｃｃのブチルリチウムの
混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、０．５ｇの例１で
得た化合物を１０ｃｃのエーテルに溶解してなる溶液を
加える。反応媒質を周囲温度で３０分間攪拌し、３０ｃ
ｃの水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有機抽出物
を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。得られた粗生成物を加圧下にクロマトグラフィー
することにより精製し、１９０ｍｇの所期化合物を得
た。Ｒｆ＝０．３７（シクロヘキサン−酢酸エチル（８
−２））。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（ｓ，ＳＭｅ）；
４．６８（ｓ）及び４．７３（ｓ）（ＣＨ2 ＝Ｃ）；
５．４７（ｎ，Ｈ１１）；５．９（ｓ，Ｈ４）
ル］−３−メチレンエストラ−４，９（１１）−ジエン
−１７−オン ２．０７ｇの臭化トリフェニルメチルホスホニウム、１
０ｃｃのエーテル及び３．７５ｃｃのブチルリチウムの
混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、０．５ｇの例１で
得た化合物を１０ｃｃのエーテルに溶解してなる溶液を
加える。反応媒質を周囲温度で３０分間攪拌し、３０ｃ
ｃの水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有機抽出物
を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。得られた粗生成物を加圧下にクロマトグラフィー
することにより精製し、１９０ｍｇの所期化合物を得
た。Ｒｆ＝０．３７（シクロヘキサン−酢酸エチル（８
−２））。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（ｓ，ＳＭｅ）；
４．６８（ｓ）及び４．７３（ｓ）（ＣＨ2 ＝Ｃ）；
５．４７（ｎ，Ｈ１１）；５．９（ｓ，Ｈ４）
【００６４】例１０：１０β−［２−（アセチルチオ）
エチル］−３−メチレンエストラ−４，９（１１）−ジ
エン−１７−オン １９５．６ｍｇの臭化トリフェニルメチルホスホニウム
を１０ｃｃの無水エチルエーテルに加えてなる懸濁液に
攪拌しながら０．３４ｃｃのｎ−ブチルリチウムを滴下
し、次いでこの混合物を周囲温度で２０分間攪拌する。
５１ｍｇの例３で得た化合物を５ｃｃの無水エーテルに
溶解してなる溶液をゆっくりと導入する。混合物を周囲
温度で１２時間、次いでエーテル還流下に１時間攪拌す
る。粗混合物を約３０ｃｃの氷冷水中に注ぎ、有機相を
酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、濃縮す
る。酢酸エチル−シクロヘキサン（２−８）の溶離剤混
合物を使用してシリカでクロマトグラフィーして７．３
ｍｇの所期化合物（Ｒｆ＝０．６）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨ2 ） ０．９３（ｓ，１８Ｍｅ）；２．３１（ｓ，ＣＨ3 −Ｃ
＝）；４．６８及び４．７２（ＣＨ2 −Ｃ）；５．５１
（ｍ，Ｈ１１）；５．８９（Ｈ４）
エチル］−３−メチレンエストラ−４，９（１１）−ジ
エン−１７−オン １９５．６ｍｇの臭化トリフェニルメチルホスホニウム
を１０ｃｃの無水エチルエーテルに加えてなる懸濁液に
攪拌しながら０．３４ｃｃのｎ−ブチルリチウムを滴下
し、次いでこの混合物を周囲温度で２０分間攪拌する。
５１ｍｇの例３で得た化合物を５ｃｃの無水エーテルに
溶解してなる溶液をゆっくりと導入する。混合物を周囲
温度で１２時間、次いでエーテル還流下に１時間攪拌す
る。粗混合物を約３０ｃｃの氷冷水中に注ぎ、有機相を
酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、濃縮す
る。酢酸エチル−シクロヘキサン（２−８）の溶離剤混
合物を使用してシリカでクロマトグラフィーして７．３
ｍｇの所期化合物（Ｒｆ＝０．６）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨ2 ） ０．９３（ｓ，１８Ｍｅ）；２．３１（ｓ，ＣＨ3 −Ｃ
＝）；４．６８及び４．７２（ＣＨ2 −Ｃ）；５．５１
（ｍ，Ｈ１１）；５．８９（Ｈ４）
【００６５】例１１：１０β−［２−（メチルジチオ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルジチオ）エチル］エストラ−５，９
（１１）−ジエン ７５０ｍｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−（２−メルカプトエチル）エストラ−５，９（１
１）−ジエンを約５０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解
してなる混合物に、２０２ｍｇのカリウムｔ−ブチラー
トを０．１７ｃｃのメタンチオールスルホン酸メチルを
加えてなる混合物を−７１℃で添加する。生じた混合物
を攪拌するとともに温度を周囲温度に２時間で、次いで
−３０℃に４８時間もたらす。２０ｃｃの塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、次いで塩化メチレンで抽出する。有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、３７２．６ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．１
４（上記と同じ溶離剤）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ０．８５（ｓ，１８Ｍｅ）、２．３６（ｓ，ＯＨ3 −Ｓ
−）；３．８２（ケタール）；５．５及び５．５３（Ｈ
６及びＨ１１）；２．５２（ｔ，Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ） 工程Ｂ：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １００ｍｇの工程Ａで得た化合物、４ｃｃのエタノール
及び１．２ｃｃの６Ｎ塩酸の混合物を周囲温度で１時間
攪拌する。５ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液を加
え、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を集め、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、得られた
生成物をクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル（１−１））。３５ｍｇの黄色油状物
を得た。Ｒｆ＝０．６（上記の同じ溶離剤）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９０（１８Ｍｅ）；２．３８（ｓ，ＳＭｅ）；５．
５４（Ｈ１１）；５．８２（Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６５５ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６６３−１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルジチオ）エチル］エストラ−５，９
（１１）−ジエン ７５０ｍｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−（２−メルカプトエチル）エストラ−５，９（１
１）−ジエンを約５０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解
してなる混合物に、２０２ｍｇのカリウムｔ−ブチラー
トを０．１７ｃｃのメタンチオールスルホン酸メチルを
加えてなる混合物を−７１℃で添加する。生じた混合物
を攪拌するとともに温度を周囲温度に２時間で、次いで
−３０℃に４８時間もたらす。２０ｃｃの塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、次いで塩化メチレンで抽出する。有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、３７２．６ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．１
４（上記と同じ溶離剤）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） ０．８５（ｓ，１８Ｍｅ）、２．３６（ｓ，ＯＨ3 −Ｓ
−）；３．８２（ケタール）；５．５及び５．５３（Ｈ
６及びＨ１１）；２．５２（ｔ，Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ） 工程Ｂ：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １００ｍｇの工程Ａで得た化合物、４ｃｃのエタノール
及び１．２ｃｃの６Ｎ塩酸の混合物を周囲温度で１時間
攪拌する。５ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液を加
え、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を集め、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、得られた
生成物をクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル（１−１））。３５ｍｇの黄色油状物
を得た。Ｒｆ＝０．６（上記の同じ溶離剤）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９０（１８Ｍｅ）；２．３８（ｓ，ＳＭｅ）；５．
５４（Ｈ１１）；５．８２（Ｈ４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６５５ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６６３−１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）
【００６６】例１２：１０β−［２−（チオシアナト）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 前記の例に記載のように実施することによって、所期の
化合物を製造した。ＩＲ （ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６７１ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３３及び１６１６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）、２
１５８ｃｍ-1（Ｓ−Ｃ≡Ｎ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５７（ｍ，Ｈ１１）；
５．８５（ｄ，Ｈ４）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 前記の例に記載のように実施することによって、所期の
化合物を製造した。ＩＲ （ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６７１ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３３及び１６１６ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）、２
１５８ｃｍ-1（Ｓ−Ｃ≡Ｎ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５７（ｍ，Ｈ１１）；
５．８５（ｄ，Ｈ４）
【００６７】例１３：１０β−［２−（メチルチオ）エ
チル］−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）
−ジエン−３−オン ２．３８ｇの１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（例１におけるように製造）と６００ｃｃのメタノール
−ジクロルメタン混合物（１−１）を含有する溶液を−
７８℃に冷却する。２．３４ｇの水素化ほう素ナトリウ
ムの添加し、−７８℃で６時間かきまぜ、１５０ｃｃの
アセトンを加え、生じた混合物を周囲温度に戻し、部分
的に濃縮し、水素化ほう素ナトリウムによる処理を再び
行い、さらに６時間攪拌する。さらに１５０ｃｃのアセ
トンを添加した後、減圧下に濃縮を行い、次いで２Ｎ塩
酸を用いて酸性化し、ジクロルメタンで抽出する。有機
相を乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）。２２
９ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１１（ｓ，Ｓ−Ｍ
ｅ）；５．５３（ｍ，Ｈ１１）；５．７９（ｄ，Ｈ
４）；８〜２．７（ｍ，他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３６１５ｃｍ-1（ＯＨ）、１６６５及び１６１２ｃｍ-1
（エノン）
チル］−１７β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）
−ジエン−３−オン ２．３８ｇの１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（例１におけるように製造）と６００ｃｃのメタノール
−ジクロルメタン混合物（１−１）を含有する溶液を−
７８℃に冷却する。２．３４ｇの水素化ほう素ナトリウ
ムの添加し、−７８℃で６時間かきまぜ、１５０ｃｃの
アセトンを加え、生じた混合物を周囲温度に戻し、部分
的に濃縮し、水素化ほう素ナトリウムによる処理を再び
行い、さらに６時間攪拌する。さらに１５０ｃｃのアセ
トンを添加した後、減圧下に濃縮を行い、次いで２Ｎ塩
酸を用いて酸性化し、ジクロルメタンで抽出する。有機
相を乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）。２２
９ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１１（ｓ，Ｓ−Ｍ
ｅ）；５．５３（ｍ，Ｈ１１）；５．７９（ｄ，Ｈ
４）；８〜２．７（ｍ，他のプロトン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３６１５ｃｍ-1（ＯＨ）、１６６５及び１６１２ｃｍ-1
（エノン）
【００６８】例１４：１０β−［２−［（２−ヒドロキ
シエチル）チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル］エ
ストラ−５，９（１１）−ジエン ４．２ｃｃの２−メルカプトエタノールと１５０ｃｃの
ジメチルホルムアミドを含有する混合物に６．７ｇのカ
リウムｔ−ブチラートを周囲温度で導入する。１時間攪
拌し、４ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，
９（１１）−ジエン（例１の工程Ｂにして得た）を５０
ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加
する。得られた溶液を２時間攪拌し、ジメチルホルムア
ミドを減圧下に除去し、反応混合物を酢酸エチル−水混
合物（３１）中に注ぐ。有機相をデカンテーションし、
乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。２．４ｇの所期化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．８２（ｓ，１８Ｍｅ）；３．８〜４（ケタール）；
５．５２（エチレン）；２．７０（ｔ）２Ｈ及び３．６
８（ｔ）２Ｈ（Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ） 工程Ｂ：１０β−［２−［（２−ヒドロキシエチル）チ
オ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン １ｇの工程Ａで得た化合物を５０ｃｃのメタノール及び
５ｃｃの６Ｎ塩酸中で周囲温度で１時間攪拌し、溶媒を
蒸発させ、残留物を水、重炭酸ナトリウム及び酢酸エチ
ルの混合物で溶解する。デカンテーションした後、有機
相を乾燥する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル４０−６０）した後、０．
８ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ ３６１８ｃｍ-1（ＯＨ）；１７３６及び１６６５ｃｍ-1
（ケトン及び共役ケトン）、１６３４及び１６１３ｃｍ
-1（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８１（ｓ，１８Ｍｅ）；５．４９及び５．７５（エ
チレン）；２．６５（ｔ）２Ｈ及び３．６６（ｔ）２Ｈ
（−ＳＣＨ2 ＣＨ2 ）
シエチル）チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチル］エ
ストラ−５，９（１１）−ジエン ４．２ｃｃの２−メルカプトエタノールと１５０ｃｃの
ジメチルホルムアミドを含有する混合物に６．７ｇのカ
リウムｔ−ブチラートを周囲温度で導入する。１時間攪
拌し、４ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，
９（１１）−ジエン（例１の工程Ｂにして得た）を５０
ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加
する。得られた溶液を２時間攪拌し、ジメチルホルムア
ミドを減圧下に除去し、反応混合物を酢酸エチル−水混
合物（３１）中に注ぐ。有機相をデカンテーションし、
乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。２．４ｇの所期化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．８２（ｓ，１８Ｍｅ）；３．８〜４（ケタール）；
５．５２（エチレン）；２．７０（ｔ）２Ｈ及び３．６
８（ｔ）２Ｈ（Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ） 工程Ｂ：１０β−［２−［（２−ヒドロキシエチル）チ
オ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン １ｇの工程Ａで得た化合物を５０ｃｃのメタノール及び
５ｃｃの６Ｎ塩酸中で周囲温度で１時間攪拌し、溶媒を
蒸発させ、残留物を水、重炭酸ナトリウム及び酢酸エチ
ルの混合物で溶解する。デカンテーションした後、有機
相を乾燥する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル４０−６０）した後、０．
８ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ ３６１８ｃｍ-1（ＯＨ）；１７３６及び１６６５ｃｍ-1
（ケトン及び共役ケトン）、１６３４及び１６１３ｃｍ
-1（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８１（ｓ，１８Ｍｅ）；５．４９及び５．７５（エ
チレン）；２．６５（ｔ）２Ｈ及び３．６６（ｔ）２Ｈ
（−ＳＣＨ2 ＣＨ2 ）
【００６９】例１５：１０β−［２−［（２−クロルエ
チル）チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエ
ン−３，１７−ジオン ５５３ｍｇの例１４で得た化合物を５０ｃｃの塩化メチ
レン中で０．１３ｃｃの塩化メシル及び０．２３ｃｃの
トリエチルアミンとともに周囲温度で２時間かきまぜ
る。反応媒質を水洗し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：シキロヘキサン−酢酸エチル７−３）。１６
０ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １６３４及び１６１４ｃｍ-1（エチレン）；１７３６及
び１６６６ｃｍ-1（カルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５６（ｍ）；５．８２
（ｄ）エチレン；２，８５（ｄｄ）及び３．６１（ｔ）
２Ｈ（−Ｓ−ＣＨ2 ＣＨ2 ）
チル）チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエ
ン−３，１７−ジオン ５５３ｍｇの例１４で得た化合物を５０ｃｃの塩化メチ
レン中で０．１３ｃｃの塩化メシル及び０．２３ｃｃの
トリエチルアミンとともに周囲温度で２時間かきまぜ
る。反応媒質を水洗し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒
を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：シキロヘキサン−酢酸エチル７−３）。１６
０ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １６３４及び１６１４ｃｍ-1（エチレン）；１７３６及
び１６６６ｃｍ-1（カルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５６（ｍ）；５．８２
（ｄ）エチレン；２，８５（ｄｄ）及び３．６１（ｔ）
２Ｈ（−Ｓ−ＣＨ2 ＣＨ2 ）
【００７０】例１６：１０β−［２−［（２，４−ジニ
トロフェニル）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−［（２，４−ジニトロフェニル）ジチオ］エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン ４１６ｍｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−（２−ジフルオルメチルチオ）エチル］エストラ
−５，９（１１）−ジエン及び８１μｌのピリジンを１
５ｃｃの塩化メチレンと不活性雰囲気中で混合し、次い
で２３５ｍｇの塩化２，４−ジニトロベンゼンスルフェ
ニルを５ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を添加
する。３０分間攪拌した後、反応混合物を１００ｃｃの
水と１００ｃｃの酢酸エチル中に注ぐ。有機相を分離
し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン−
酢酸エチル）。５００ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １５９４及び１５２６ｃｍ-1（Ｆ）（芳香族及びニト
ロ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６（ｓ，１８Ｍｅ）；５．４６（ｄ）、５．５３
（ｄ）（エチレン）；３．８〜４（ケタール）；８．４
７（ｓ）２Ｈ及び９．１１（ｓ）１Ｈ（フェニル） 工程Ｂ：１０β−［２−［（２，４−ジニトロフェニ
ル）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１１）ジエン
−３，１７−ジオン １．２５ｇの工程Ａに記載のようにして得た化合物と１
０ｃｃの６Ｎ塩酸を１５０ｃｃのメタノール中で不活性
雰囲気中で混合する。溶解した後、溶媒を蒸発させ、残
留物を水−水−重炭酸ナトリウム−酢酸エチル混合物で
溶解し、有機相をデカンテーションし、乾燥し、溶媒を
減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：塩化メチレン−エーテル１００−０及び
９０−１０）。１ｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ １５９５（ｓ）、１５２８ｃｍ-1（Ｆ）（芳香族及びニ
トロ）；１７３７及び１６６８ｃｍ-1（カルボニル）；
１６３８及び１６１３ｃｍ-1（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６３（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５１（ｍ）、５．８２
（ｓ）（エチレン）；８．４８（ｓ）２Ｈ及び９．１０
（ｓ）２Ｈ（フェニル）；１．１〜２．８（他のプロト
ン）
トロフェニル）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−［（２，４−ジニトロフェニル）ジチオ］エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン ４１６ｍｇの３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−（２−ジフルオルメチルチオ）エチル］エストラ
−５，９（１１）−ジエン及び８１μｌのピリジンを１
５ｃｃの塩化メチレンと不活性雰囲気中で混合し、次い
で２３５ｍｇの塩化２，４−ジニトロベンゼンスルフェ
ニルを５ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を添加
する。３０分間攪拌した後、反応混合物を１００ｃｃの
水と１００ｃｃの酢酸エチル中に注ぐ。有機相を分離
し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン−
酢酸エチル）。５００ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １５９４及び１５２６ｃｍ-1（Ｆ）（芳香族及びニト
ロ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６（ｓ，１８Ｍｅ）；５．４６（ｄ）、５．５３
（ｄ）（エチレン）；３．８〜４（ケタール）；８．４
７（ｓ）２Ｈ及び９．１１（ｓ）１Ｈ（フェニル） 工程Ｂ：１０β−［２−［（２，４−ジニトロフェニ
ル）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１１）ジエン
−３，１７−ジオン １．２５ｇの工程Ａに記載のようにして得た化合物と１
０ｃｃの６Ｎ塩酸を１５０ｃｃのメタノール中で不活性
雰囲気中で混合する。溶解した後、溶媒を蒸発させ、残
留物を水−水−重炭酸ナトリウム−酢酸エチル混合物で
溶解し、有機相をデカンテーションし、乾燥し、溶媒を
減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：塩化メチレン−エーテル１００−０及び
９０−１０）。１ｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ １５９５（ｓ）、１５２８ｃｍ-1（Ｆ）（芳香族及びニ
トロ）；１７３７及び１６６８ｃｍ-1（カルボニル）；
１６３８及び１６１３ｃｍ-1（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６３（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５１（ｍ）、５．８２
（ｓ）（エチレン）；８．４８（ｓ）２Ｈ及び９．１０
（ｓ）２Ｈ（フェニル）；１．１〜２．８（他のプロト
ン）
【００７１】例１７：１０β−［２−（エテニルチオ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン ２６５ｍｇの例１６で得た化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフラン中で不活性雰囲気下に−７８℃に冷却し、次
いで１ｃｃの臭化ビニルマグネシウムをゆっくりと添加
する。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで周
囲温度に戻す。３０分間攪拌し続けた後、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランを減圧下に
除去し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をイソプロピルエー
テルから結晶化する。４０ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ １７３６ｃｍ-1（カルボニル）、１７３６ｃｍ-1（Δ４
−３−オン）、１５８５及び９５６ｃｍ-1（チオビニ
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５９（ｍ）及び５．８
２（ｄ）（エチレン）；５．１２（ｄ＝１６．５Ｈｚ）
及び５．２３（ｄ，Ｊ＝１０）（ＣＨ2 −ＣＨ−Ｓ）；
６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１６．５）（Ｓ−ＣＨ−
ＣＨ2 ）；１．１〜２．７（他のプロトン）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン ２６５ｍｇの例１６で得た化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフラン中で不活性雰囲気下に−７８℃に冷却し、次
いで１ｃｃの臭化ビニルマグネシウムをゆっくりと添加
する。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで周
囲温度に戻す。３０分間攪拌し続けた後、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランを減圧下に
除去し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をイソプロピルエー
テルから結晶化する。４０ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ １７３６ｃｍ-1（カルボニル）、１７３６ｃｍ-1（Δ４
−３−オン）、１５８５及び９５６ｃｍ-1（チオビニ
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５９（ｍ）及び５．８
２（ｄ）（エチレン）；５．１２（ｄ＝１６．５Ｈｚ）
及び５．２３（ｄ，Ｊ＝１０）（ＣＨ2 −ＣＨ−Ｓ）；
６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１６．５）（Ｓ−ＣＨ−
ＣＨ2 ）；１．１〜２．７（他のプロトン）
【００７２】例１８：１０β−［２−（メチルチオ）エ
チル］エストラ］−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオンジオキシム ２００ｍｇの例１の工程Ｃで得た化合物を１０ｃｃの塩
化メチレン及び４０ｍｇの塩化アンモニウムを少量の硫
酸マグネシウムの存在下に周囲温度で混合する。０．０
８ｃｃのトリエチルアミンを滴下し、次いで３０分間攪
拌し、１時間半加熱還流し、次いで周囲温度で４８時間
攪拌し続ける。反応媒質をセライトでろ過し、クロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−
２）により精製する。１４５ｍｇの粗生成物を得、これ
をエーテルより結晶化し、４６．５ｍｇの所期化合物を
得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３８８５ｃｍ-1（ＯＨ，オキシム）、１６３５ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｃ）、１６２０ｃｍ-1（Ｃ≡Ｎ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（ｓ，ＳＭｅ）；
５．５０（ｍ，Ｈ１１）；５．８０（ｓ，Ｈ４
（Ｅ））；７．５４及び７．７８（ＯＨ）
チル］エストラ］−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオンジオキシム ２００ｍｇの例１の工程Ｃで得た化合物を１０ｃｃの塩
化メチレン及び４０ｍｇの塩化アンモニウムを少量の硫
酸マグネシウムの存在下に周囲温度で混合する。０．０
８ｃｃのトリエチルアミンを滴下し、次いで３０分間攪
拌し、１時間半加熱還流し、次いで周囲温度で４８時間
攪拌し続ける。反応媒質をセライトでろ過し、クロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−
２）により精製する。１４５ｍｇの粗生成物を得、これ
をエーテルより結晶化し、４６．５ｍｇの所期化合物を
得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３８８５ｃｍ-1（ＯＨ，オキシム）、１６３５ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｃ）、１６２０ｃｍ-1（Ｃ≡Ｎ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（ｓ，ＳＭｅ）；
５．５０（ｍ，Ｈ１１）；５．８０（ｓ，Ｈ４
（Ｅ））；７．５４及び７．７８（ＯＨ）
【００７３】例１９：１０β−［２−（フェニルチオ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（フェニルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン ０．５１０ｍｇのナトリウムを４０ｃｃのテトラヒドロ
フラン及び５．６ｃｃのチオフェノール中で周囲温度で
混合することによりナトリウムチオフェニルオキシドを
調製する。１２時間攪拌した後、沈殿をろ過し、ペンタ
ンで洗い、次いで減圧乾燥する。３００ｍｇの例１の工
程Ｂで製造した化合物を２０ｃｃのジメチルホルムアミ
ドと混合し、１６５ｍｇのナトリウムチオフェニルオキ
シドを添加し、周囲温度で２４時間攪拌する。５滴の１
５−クラウン−５を添加し、次いで２時間攪拌し、溶媒
を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘキサン−酢酸エチル８−２）した後、２８１ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １５８４及び１４８１ｃｍ-1（Ｓ−Ｃ6 Ｈ5 ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８０（ｓ，１８Ｍｅ）；３．８５〜３．９８（ケタ
ール）；５．５７（ｍ，Ｈ６及びＨ１１）；７．１４〜
７．３３（Ｓ−Ｃ6 Ｈ5 ）；１．２５〜２．９０（他の
プロトン） 工程Ｂ：１０β−［２−（フェニルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ２６０ｍｇの工程Ａで得た化合物と２０ｃｃのエタノー
ル及び２ｃｃ６Ｎ塩酸との混合物を周囲温度で１時間攪
拌する。酸性炭酸ナトリウム飽和溶液で加水分解を行
い、次いで塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を一緒
にし、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、
得られた生成物をクロマトグラフィーする（溶離剤：シ
クロヘキサン−酢酸エチル８−２）。１２１ｍｇの所期
化合物を得、これをエーテルから結晶化する。Ｒｆ＝
０．５５（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−
１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８４（１８Ｍｅ）；２．３８（ｓ，ＳＭｅ）；５．
５７（Ｈ１１）；５．７８（Ｈ４）；７．２０〜７．４
０（フェニル） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６５ｃｍ-1（共役
ケトン）；１６３０、１６１２、１５７７及び１４７７
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ＋芳香族）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（フェニルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン ０．５１０ｍｇのナトリウムを４０ｃｃのテトラヒドロ
フラン及び５．６ｃｃのチオフェノール中で周囲温度で
混合することによりナトリウムチオフェニルオキシドを
調製する。１２時間攪拌した後、沈殿をろ過し、ペンタ
ンで洗い、次いで減圧乾燥する。３００ｍｇの例１の工
程Ｂで製造した化合物を２０ｃｃのジメチルホルムアミ
ドと混合し、１６５ｍｇのナトリウムチオフェニルオキ
シドを添加し、周囲温度で２４時間攪拌する。５滴の１
５−クラウン−５を添加し、次いで２時間攪拌し、溶媒
を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘキサン−酢酸エチル８−２）した後、２８１ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １５８４及び１４８１ｃｍ-1（Ｓ−Ｃ6 Ｈ5 ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８０（ｓ，１８Ｍｅ）；３．８５〜３．９８（ケタ
ール）；５．５７（ｍ，Ｈ６及びＨ１１）；７．１４〜
７．３３（Ｓ−Ｃ6 Ｈ5 ）；１．２５〜２．９０（他の
プロトン） 工程Ｂ：１０β−［２−（フェニルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ２６０ｍｇの工程Ａで得た化合物と２０ｃｃのエタノー
ル及び２ｃｃ６Ｎ塩酸との混合物を周囲温度で１時間攪
拌する。酸性炭酸ナトリウム飽和溶液で加水分解を行
い、次いで塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を一緒
にし、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、
得られた生成物をクロマトグラフィーする（溶離剤：シ
クロヘキサン−酢酸エチル８−２）。１２１ｍｇの所期
化合物を得、これをエーテルから結晶化する。Ｒｆ＝
０．５５（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−
１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８４（１８Ｍｅ）；２．３８（ｓ，ＳＭｅ）；５．
５７（Ｈ１１）；５．７８（Ｈ４）；７．２０〜７．４
０（フェニル） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６５ｃｍ-1（共役
ケトン）；１６３０、１６１２、１５７７及び１４７７
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ＋芳香族）
【００７４】例２０：１０β−［２−（２−プロペニル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（２−プロペニルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン １２０ｍｇのナトリウム及び０．３６ｃｃのアリルメル
カプタン、１ｇの例１の工程Ｂで得たメシレート、２０
ｃｃのジメチルホルムアミド及び０．４４ｃｃの１５−
７ラウン−５より出発して例１９の工程Ａにおけるよう
に実施する。２８２ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８３（ｓ，１８Ｍｅ）；３．１１（ｍ，Ｓ−ＣＨ2
−Ｃ＝）；３．８〜４．０（ケタール）；５．０５〜
５．２０（ｍ，ＣＨ2 ＝）；５．５１（ｍ，Ｈ６及びＨ
１１）；５．７７（ｍ，ＣＨ＝） 工程Ｂ：１０β−［２−（２−プロペニルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン ３００ｍｇの工程Ａのようにして得た化合物および５ｃ
ｃの６Ｎ塩酸より出発して、例１９の工程Ｂにおけるよ
うに実施する。２３０ｍｇの粗生成物を得、これをペン
タンより結晶化する。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６５ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３４及び１６１３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）、９
２１ｃｍ-1（ＣＨ＝ＣＨ2 ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１及
び７、Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝）；５．０５〜５．１１（ＣＨ
2 ＝ＣＨ）；５．５４（ｍ，Ｈ１１）；５．７３（ｍ，
ＣＨ2 ＝ＣＨ）；５．８１（Ｈ４） 工程Ａで得た３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−［２−（２−プロペニルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエンは、次のように得ることもで
きる。４００ｍｇの例６の工程Ａにおけるように得た化
合物を１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、１２９
ｍｇのカリウムｔ−ブチラートを加え、周囲温度で４０
分間かきまぜ、０．１６ｃｃの臭化アリルを加え、全体
をさらに３０分間かきまぜ続ける。次に、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー（溶
離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２）した後、３
２５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８２（ｓ，１８Ｍｅ）；３．１１（ｄ，Ｓ−ＣＨ2
−Ｃ＝）；３．８〜４（ケタール）；５．０〜５．１５
（ＣＨ2 ＝ＣＨ）；５．５０（ｍ，Ｈ６及びＨ１１）；
５．７６（ｍ，ＣＨ2 ＝ＣＨ）
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（２−プロペニルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン １２０ｍｇのナトリウム及び０．３６ｃｃのアリルメル
カプタン、１ｇの例１の工程Ｂで得たメシレート、２０
ｃｃのジメチルホルムアミド及び０．４４ｃｃの１５−
７ラウン−５より出発して例１９の工程Ａにおけるよう
に実施する。２８２ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８３（ｓ，１８Ｍｅ）；３．１１（ｍ，Ｓ−ＣＨ2
−Ｃ＝）；３．８〜４．０（ケタール）；５．０５〜
５．２０（ｍ，ＣＨ2 ＝）；５．５１（ｍ，Ｈ６及びＨ
１１）；５．７７（ｍ，ＣＨ＝） 工程Ｂ：１０β−［２−（２−プロペニルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン ３００ｍｇの工程Ａのようにして得た化合物および５ｃ
ｃの６Ｎ塩酸より出発して、例１９の工程Ｂにおけるよ
うに実施する。２３０ｍｇの粗生成物を得、これをペン
タンより結晶化する。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６５ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３４及び１６１３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）、９
２１ｃｍ-1（ＣＨ＝ＣＨ2 ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１及
び７、Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝）；５．０５〜５．１１（ＣＨ
2 ＝ＣＨ）；５．５４（ｍ，Ｈ１１）；５．７３（ｍ，
ＣＨ2 ＝ＣＨ）；５．８１（Ｈ４） 工程Ａで得た３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１
０β−［２−（２−プロペニルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエンは、次のように得ることもで
きる。４００ｍｇの例６の工程Ａにおけるように得た化
合物を１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、１２９
ｍｇのカリウムｔ−ブチラートを加え、周囲温度で４０
分間かきまぜ、０．１６ｃｃの臭化アリルを加え、全体
をさらに３０分間かきまぜ続ける。次に、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー（溶
離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２）した後、３
２５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８２（ｓ，１８Ｍｅ）；３．１１（ｄ，Ｓ−ＣＨ2
−Ｃ＝）；３．８〜４（ケタール）；５．０〜５．１５
（ＣＨ2 ＝ＣＨ）；５．５０（ｍ，Ｈ６及びＨ１１）；
５．７６（ｍ，ＣＨ2 ＝ＣＨ）
【００７５】例２１：１０β−［２−（エチニルチオ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：１０β−［２−（トリメチルシリルプロピニル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン ０．１４ｃｃのトリメチルシリルアセチレンを６０ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を不活性雰囲
気中で−７８℃に冷却し、０．９１ｃｃのｎ−ブチルリ
チウムを加える。混合物を１５分間かきまぜ、次いで−
７８℃において、５２８ｍｇのジスルフィド（例１５の
工程Ｂで得た）を同一温度に冷却した２０ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液中に注ぐ。生じた混合
物を１時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽和水溶液で溶
解し、溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−エーテ
ル９０−１０）。１８０ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ ２０２９ｃｍ-1（アセチレン）、１６３６及び１６１６
ｃｍ-1（エチレン）、１７３６及び１６６６ｃｍ-1（カ
ルボニル） 工程Ｂ：１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １１０ｍｇの上で得た化合物と０．３ｃｃのふっ化テト
ラブチルアンモニウムを２０ｃｃのテトラヒドロフラン
中で不活性雰囲気下に周囲温度で混合する。１５分間攪
拌した後に、反応媒質を水デ溶解し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル７−３）した後、６０ｍｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝１７４℃。 ＩＲ ３３０１ｃｍ-1（アセチレン）：１６６７及び１６１４
ｃｍ-1（エノン）；１７３６ｃｍ-1（ケトン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５７（ｔ）、５．８３
（ｄ）（ジエン）；２．８０（ｓ，アセチレン）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：１０β−［２−（トリメチルシリルプロピニル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン ０．１４ｃｃのトリメチルシリルアセチレンを６０ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を不活性雰囲
気中で−７８℃に冷却し、０．９１ｃｃのｎ−ブチルリ
チウムを加える。混合物を１５分間かきまぜ、次いで−
７８℃において、５２８ｍｇのジスルフィド（例１５の
工程Ｂで得た）を同一温度に冷却した２０ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液中に注ぐ。生じた混合
物を１時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽和水溶液で溶
解し、溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−エーテ
ル９０−１０）。１８０ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ ２０２９ｃｍ-1（アセチレン）、１６３６及び１６１６
ｃｍ-1（エチレン）、１７３６及び１６６６ｃｍ-1（カ
ルボニル） 工程Ｂ：１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １１０ｍｇの上で得た化合物と０．３ｃｃのふっ化テト
ラブチルアンモニウムを２０ｃｃのテトラヒドロフラン
中で不活性雰囲気下に周囲温度で混合する。１５分間攪
拌した後に、反応媒質を水デ溶解し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル７−３）した後、６０ｍｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝１７４℃。 ＩＲ ３３０１ｃｍ-1（アセチレン）：１６６７及び１６１４
ｃｍ-1（エノン）；１７３６ｃｍ-1（ケトン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５７（ｔ）、５．８３
（ｄ）（ジエン）；２．８０（ｓ，アセチレン）
【００７６】例２２：１０β−［２−（フルオルメチル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン ４８２ｍｇの例４で得た化合物を１．３４ｃｃのクロロ
ホルムに溶解し、１２．８ｍｇのよう化亜鉛を加え、次
いで４３１ｍｇの三ふっ化ジエチルアミノスルフィドを
添加する。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次いで５
０℃で１時間加熱する。減圧下に濃縮した後、残留物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シ
クロヘキサン）し、エーテルより結晶化した後、１４４
ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６７及び１６１４
ｃｍ-1（エノン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５８（ｍ，Ｈ１１）；
５．８２（ｄ，Ｈ４）；５．４９（ｄ，ＪＨＦ＝５３Ｈ
ｚ，ＳＣＨ2 Ｆ）
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン ４８２ｍｇの例４で得た化合物を１．３４ｃｃのクロロ
ホルムに溶解し、１２．８ｍｇのよう化亜鉛を加え、次
いで４３１ｍｇの三ふっ化ジエチルアミノスルフィドを
添加する。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次いで５
０℃で１時間加熱する。減圧下に濃縮した後、残留物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シ
クロヘキサン）し、エーテルより結晶化した後、１４４
ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６７及び１６１４
ｃｍ-1（エノン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５８（ｍ，Ｈ１１）；
５．８２（ｄ，Ｈ４）；５．４９（ｄ，ＪＨＦ＝５３Ｈ
ｚ，ＳＣＨ2 Ｆ）
【００７７】例２３：１０β−［２−フェニルジチオ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（フェニルジチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン ６１７ｍｇの例１６におけるように得た化合物と４００
ｍｇのナトリウムチオフェナートを８０ｃｃのテトラヒ
ドロフラン中で不活性雰囲気下に周囲温度で混合する。
この混合物を１時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶
液で溶解し、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン−
酢酸エチル７５−２５）。２７０ｍｇの所期化合物を得
た。 ＩＲ １５８１及び１４７７ｃｍ-1（チオフェノール） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７（ｓ，１８Ｍｅ）；３．８〜４（ケタール）；
５．４５及び５．５０（ジエン）；７．１５〜７．３５
（３Ｈ）；７．５０（２Ｈ）（フェニル） 工程Ｂ：１０β−［２−（フェニルジチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ２７０ｍｇの工程Ａで得た化合物、５ｃｃの６Ｎ塩酸及
び５０ｃｃのメタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施し、１０５ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １６３０、１６１２、１５８０及び１４７７ｃｍ-1（芳
香族及びエチレン）、１７３６及び１６６５ｃｍ-1（カ
ルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６９（ｓ，１８Ｍｅ）；５．４８（ｍ）；５．７８
（ｄ）（ジエン）；７．２３（ｍ）、７．３２（ｔ
ｍ）、７．５０（ｄｍ）（フェニル）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（フェニルジチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン ６１７ｍｇの例１６におけるように得た化合物と４００
ｍｇのナトリウムチオフェナートを８０ｃｃのテトラヒ
ドロフラン中で不活性雰囲気下に周囲温度で混合する。
この混合物を１時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶
液で溶解し、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン−
酢酸エチル７５−２５）。２７０ｍｇの所期化合物を得
た。 ＩＲ １５８１及び１４７７ｃｍ-1（チオフェノール） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７（ｓ，１８Ｍｅ）；３．８〜４（ケタール）；
５．４５及び５．５０（ジエン）；７．１５〜７．３５
（３Ｈ）；７．５０（２Ｈ）（フェニル） 工程Ｂ：１０β−［２−（フェニルジチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ２７０ｍｇの工程Ａで得た化合物、５ｃｃの６Ｎ塩酸及
び５０ｃｃのメタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施し、１０５ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １６３０、１６１２、１５８０及び１４７７ｃｍ-1（芳
香族及びエチレン）、１７３６及び１６６５ｃｍ-1（カ
ルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．６９（ｓ，１８Ｍｅ）；５．４８（ｍ）；５．７８
（ｄ）（ジエン）；７．２３（ｍ）、７．３２（ｔ
ｍ）、７．５０（ｄｍ）（フェニル）
【００７８】例２４：１０β−［２−（シクロプロピル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン ０．３６ｃｃのブロムシクロプロパン、０．６５ｃｃの
ｔ−ブチルリチウム、６１７ｍｇの例１６におけるよう
に製造した化合物及び３０ｃｃのテトラヒドロフランよ
り出発して例２１におけるように実施する。粗生成物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン
−塩化メチレン−エーテル５０−５０−５）した後、１
７０ｍｇの所期化合物を得た。 工程Ｂ：１０β−［２−（シクロプロピルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン １７０ｍｇの工程Ａで得た化合物、３ｃｃの６Ｎ塩酸及
び３０ｃｃのメタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施し、７５ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １７８６及び１６６５ｃｍ-1（カルボニル）；１６３３
及び１６１３ｃｍ-1（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９０（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５６（ｍ）、５．８１
（ｓ）（ジエン）；０．５３（ｍ）、０．８４（ｍ）
（シクロプロピル）；１．１〜２．７（他のプロトン）
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン ０．３６ｃｃのブロムシクロプロパン、０．６５ｃｃの
ｔ−ブチルリチウム、６１７ｍｇの例１６におけるよう
に製造した化合物及び３０ｃｃのテトラヒドロフランよ
り出発して例２１におけるように実施する。粗生成物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン
−塩化メチレン−エーテル５０−５０−５）した後、１
７０ｍｇの所期化合物を得た。 工程Ｂ：１０β−［２−（シクロプロピルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン １７０ｍｇの工程Ａで得た化合物、３ｃｃの６Ｎ塩酸及
び３０ｃｃのメタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施し、７５ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １７８６及び１６６５ｃｍ-1（カルボニル）；１６３３
及び１６１３ｃｍ-1（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９０（ｓ，１８Ｍｅ）；５．５６（ｍ）、５．８１
（ｓ）（ジエン）；０．５３（ｍ）、０．８４（ｍ）
（シクロプロピル）；１．１〜２．７（他のプロトン）
【００７９】例２５：１０β−［２−［［（メチルチ
オ）メチル］チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）
−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−［［（メチルチオ）メチル］チオ］エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン １ｇの例６の工程Ａにおけるように得た化合物、３２２
ｍｇのカリウムｔ−ブチラート及び０．４ｃｃのメチル
クロルメチルスルフィドより出発して例２０の工程Ａ
（第二方法）におけるように実施する。８５０ｍｇの所
期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７５２ｃｍ-1（１７−ケト）、１６７０及び１６３４
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、１滴のＣ5 Ｄ5 Ｎ、３００ＭＨ
ｚ） ０．８５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１３（ｓ，ＳＭｅ）；
３．６２（ｓ，Ｓ−ＣＨ2 −Ｓ）；３．８〜４（ケター
ル）；５．５３（ｍ，Ｈ６及びＨ１１） 工程Ｂ：１０β−［２−［［（メチルチオ）メチル］チ
オ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン ３５０ｍｇの工程Ａで得た化合物、６ｃｃの６Ｎ塩酸及
び１２ｃｃのエタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施する。２７０ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６４及び１６１３
ｃｍ-1（Δ４−３−オン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１８（ｓ，Ｓ−ＣＨ2
−Ｓ）；５．５８（ｍ，Ｈ１１）；５．８２（ｄ，Ｈ
４）
オ）メチル］チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）
−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−［［（メチルチオ）メチル］チオ］エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン １ｇの例６の工程Ａにおけるように得た化合物、３２２
ｍｇのカリウムｔ−ブチラート及び０．４ｃｃのメチル
クロルメチルスルフィドより出発して例２０の工程Ａ
（第二方法）におけるように実施する。８５０ｍｇの所
期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７５２ｃｍ-1（１７−ケト）、１６７０及び１６３４
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、１滴のＣ5 Ｄ5 Ｎ、３００ＭＨ
ｚ） ０．８５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１３（ｓ，ＳＭｅ）；
３．６２（ｓ，Ｓ−ＣＨ2 −Ｓ）；３．８〜４（ケター
ル）；５．５３（ｍ，Ｈ６及びＨ１１） 工程Ｂ：１０β−［２−［［（メチルチオ）メチル］チ
オ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン ３５０ｍｇの工程Ａで得た化合物、６ｃｃの６Ｎ塩酸及
び１２ｃｃのエタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施する。２７０ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３６ｃｍ-1（１７−ケト）、１６６４及び１６１３
ｃｍ-1（Δ４−３−オン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１８（ｓ，Ｓ−ＣＨ2
−Ｓ）；５．５８（ｍ，Ｈ１１）；５．８２（ｄ，Ｈ
４）
【００８０】例２６：１０β−［２−（メチルチオ）エ
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３β，１７
β−ジオール及び３α，１７β−ジオール異性体 １ｇの例１の工程Ｃで得た化合物、１１０ｍｇの水素化
アルミニウムリチウムを２５ｃｃのテトラヒドロフラン
に溶解したものより出発して例１７におけるように実施
し、２４時間攪拌し続ける。塩化メチレンで抽出された
後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−
１）。４０１ｍｇの３β，１７β−異性体と２８１ｍｇ
の３α，１７β−異性体とを得、エーテルから結晶化す
る。 ３β，１７β−ジオール異性体 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ケトンの不存在、３６１１ｃｍ-1（強いＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．７２（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；
３．７３（ｔ，Ｈ１７）；４．１８（ｍ，Ｈ３）；５．
３９（ｍ，Ｈ４及びＨ１１） ３α，１７β−ジオール異性体 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ケトンの不存在、３６０８ｃｍ-1（強いＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．７２（ｓ，１８Ｍｅ）；３．７３（ｔ，Ｈ１７
α）；４．１１（ｍ，Ｈ３）；５．４８（ｍ，Ｈ４及び
Ｈ１１）
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３β，１７
β−ジオール及び３α，１７β−ジオール異性体 １ｇの例１の工程Ｃで得た化合物、１１０ｍｇの水素化
アルミニウムリチウムを２５ｃｃのテトラヒドロフラン
に溶解したものより出発して例１７におけるように実施
し、２４時間攪拌し続ける。塩化メチレンで抽出された
後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−
１）。４０１ｍｇの３β，１７β−異性体と２８１ｍｇ
の３α，１７β−異性体とを得、エーテルから結晶化す
る。 ３β，１７β−ジオール異性体 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ケトンの不存在、３６１１ｃｍ-1（強いＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．７２（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；
３．７３（ｔ，Ｈ１７）；４．１８（ｍ，Ｈ３）；５．
３９（ｍ，Ｈ４及びＨ１１） ３α，１７β−ジオール異性体 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ケトンの不存在、３６０８ｃｍ-1（強いＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ０．７２（ｓ，１８Ｍｅ）；３．７３（ｔ，Ｈ１７
α）；４．１１（ｍ，Ｈ３）；５．４８（ｍ，Ｈ４及び
Ｈ１１）
【００８１】例２７：ブタン二酸１０β−［２−（メチ
ルチオ）エチル］−３−オキソエストラ−４，９（１
１）−ジエン−１７β−イルナトリウム ７０４ｍｇの例１３で得た化合物を不活性雰囲気下に周
囲温度で１０ｃｃのクロロホルムに溶解し、８１４ｍｇ
のこはく酸を加え、次いで２．８ｃｃのトリエチルアミ
ンを滴下し、最後に１９８ｍｇのジメチルアミノピリジ
ンを加える。周囲温度で１２時間攪拌した後、１００ｃ
ｃの２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、抽出物を
乾燥し、溶媒を除去する。２８０ｍｇの生成物を酸の形
で得、これを１ｃｃのエタノールに溶解し、１ｃｃの
水、次いで３４．５ｍｇの重炭酸ナトリウムを添加す
る。周囲温度で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去
し、残留物を１０ｃｃの水で溶解し、セライトでろ過
し、凍結乾燥する。１９９ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７２０ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６６ｃｍ-1（共役
ケトン）；１６１１及び１５８７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ及びＣ
ＯＯ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；
４．６２（ｔ，Ｈ１７）；５．４６（Ｈ１１）；５．７
９（Ｈ４）
ルチオ）エチル］−３−オキソエストラ−４，９（１
１）−ジエン−１７β−イルナトリウム ７０４ｍｇの例１３で得た化合物を不活性雰囲気下に周
囲温度で１０ｃｃのクロロホルムに溶解し、８１４ｍｇ
のこはく酸を加え、次いで２．８ｃｃのトリエチルアミ
ンを滴下し、最後に１９８ｍｇのジメチルアミノピリジ
ンを加える。周囲温度で１２時間攪拌した後、１００ｃ
ｃの２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、抽出物を
乾燥し、溶媒を除去する。２８０ｍｇの生成物を酸の形
で得、これを１ｃｃのエタノールに溶解し、１ｃｃの
水、次いで３４．５ｍｇの重炭酸ナトリウムを添加す
る。周囲温度で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去
し、残留物を１０ｃｃの水で溶解し、セライトでろ過
し、凍結乾燥する。１９９ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７２０ｃｍ-1（１７−ケト）；１６６６ｃｍ-1（共役
ケトン）；１６１１及び１５８７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ及びＣ
ＯＯ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；
４．６２（ｔ，Ｈ１７）；５．４６（Ｈ１１）；５．７
９（Ｈ４）
【００８２】例２８：１０β−［２−（メチルチオチ）
エチル−１６α−メチルエストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３，１７−ジオン １．１ｇの例１の工程Ｃで得た化合物を不活性雰囲気下
に３０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を
−７８℃に冷却し、３．５２ｃｃの１Ｍリチウムヘキサ
メチルジシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を添加す
る。２０分間攪拌した後、０．２ｃｃのよう化メチルを
加え、混合物を周囲温度に戻す。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）
した後、５９０ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；１．１２（ｄ，ＣＨ3 −Ｃ
Ｈ）；２．１（ｓ，ＳＭｅ）；５．５４（Ｈ１１）；
５．８１（Ｈ４）
エチル−１６α−メチルエストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３，１７−ジオン １．１ｇの例１の工程Ｃで得た化合物を不活性雰囲気下
に３０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を
−７８℃に冷却し、３．５２ｃｃの１Ｍリチウムヘキサ
メチルジシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を添加す
る。２０分間攪拌した後、０．２ｃｃのよう化メチルを
加え、混合物を周囲温度に戻す。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）
した後、５９０ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；１．１２（ｄ，ＣＨ3 −Ｃ
Ｈ）；２．１（ｓ，ＳＭｅ）；５．５４（Ｈ１１）；
５．８１（Ｈ４）
【００８３】例２９：７α−［（４−アミノフェニル）
チオ］［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ４７０ｍｇの例８におけるように得た化合物を１０ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１．２ｇの
４−アミノチオフェノール及び２３ｍｇのナトリウムを
添加し、混合物を周囲温度で１２時間攪拌し続ける。反
応媒質を３０ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン１−１）し
た後、１７４ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３５００及び３４００ｃｍ-1（＝Ｃ−ＮＨ2 ）；１６６
４ｃｍ-1（エノン）、１６２０、１５９５及び１４９５
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ芳香族ＮＨ2 ｄｅｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；２．５（ｓ，ＳＭｅ）；
５．６８（ｍ，Ｈ１１）；５．７７（ｓ，Ｈ４）；６．
６〜６．８及び７．０〜７．４（ｍ，芳香族）；３．９
１、３．６５及び３．４６（ｍ，Ｈ７＋他の吸収）；
０．８〜３（ｍ，他のプロトン）
チオ］［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ４７０ｍｇの例８におけるように得た化合物を１０ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１．２ｇの
４−アミノチオフェノール及び２３ｍｇのナトリウムを
添加し、混合物を周囲温度で１２時間攪拌し続ける。反
応媒質を３０ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン１−１）し
た後、１７４ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３５００及び３４００ｃｍ-1（＝Ｃ−ＮＨ2 ）；１６６
４ｃｍ-1（エノン）、１６２０、１５９５及び１４９５
ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ芳香族ＮＨ2 ｄｅｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８８（ｓ，１８Ｍｅ）；２．５（ｓ，ＳＭｅ）；
５．６８（ｍ，Ｈ１１）；５．７７（ｓ，Ｈ４）；６．
６〜６．８及び７．０〜７．４（ｍ，芳香族）；３．９
１、３．６５及び３．４６（ｍ，Ｈ７＋他の吸収）；
０．８〜３（ｍ，他のプロトン）
【００８４】例３０：１０β−［２−（メチルジチオ）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルジチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）ジエン ６２５ｍｇの例１６で得た化合物と３００ｍｇのナトリ
ウムチオメトキシドを５０ｃｃのテトラヒドロフラン中
で０℃で混合することによって例２３の工程Ａに記載の
ように実施する。２２７ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲ
スペクトルは例１１の工程Ａで得たものと同一である。 工程Ｂ：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １００ｍｇの工程Ａで得た化合物を４ｃｃのエタノール
に溶解したものと１．２ｃｃの６Ｎ塩酸を使用して例１
９の工程Ｂにおけるように実施する。例１１の化合物と
同一の３５ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６５５ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３３及び１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．９０（ｓ，１８Ｍｅ）；２．３８（ｓ，ＳＭｅ）；
５．５６（ｍ，Ｈ１１）；５．８３（ｄ，Ｈ４）
エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルジチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）ジエン ６２５ｍｇの例１６で得た化合物と３００ｍｇのナトリ
ウムチオメトキシドを５０ｃｃのテトラヒドロフラン中
で０℃で混合することによって例２３の工程Ａに記載の
ように実施する。２２７ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲ
スペクトルは例１１の工程Ａで得たものと同一である。 工程Ｂ：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １００ｍｇの工程Ａで得た化合物を４ｃｃのエタノール
に溶解したものと１．２ｃｃの６Ｎ塩酸を使用して例１
９の工程Ｂにおけるように実施する。例１１の化合物と
同一の３５ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ １７３５ｃｍ-1（１７−ケト）、１６５５ｃｍ-1（共役
ケトン）、１６３３及び１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ） ０．９０（ｓ，１８Ｍｅ）；２．３８（ｓ，ＳＭｅ）；
５．５６（ｍ，Ｈ１１）；５．８３（ｄ，Ｈ４）
【００８５】例３１：１０β−［２−（メチルチオ）エ
チル］エストラ−９（１１）−エン−３，１７−ジオン −７８℃で１３６ｍｇの粉末状リチウムを７０ｃｃの液
体アンモニアに導入し、次いで５００ｍｇの例１におけ
るようにして得た化合物を添加し、この混合物を−７８
℃で３時間半攪拌する。アンモニアを周囲温度で蒸発さ
せ、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を加圧下にクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２、次いで６−
４）し、１３８．５ｍｇの所期化合物を回収した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） Δ４−３−オンの不存在、１７３４ｃｍ-1（１７位のケ
トン）、１７１０ｃｍ-1（３位のケトン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１３（ｓ，ＳＭｅ）；
５．４２（ｍ，Ｈ１１）
チル］エストラ−９（１１）−エン−３，１７−ジオン −７８℃で１３６ｍｇの粉末状リチウムを７０ｃｃの液
体アンモニアに導入し、次いで５００ｍｇの例１におけ
るようにして得た化合物を添加し、この混合物を−７８
℃で３時間半攪拌する。アンモニアを周囲温度で蒸発さ
せ、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を加圧下にクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２、次いで６−
４）し、１３８．５ｍｇの所期化合物を回収した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） Δ４−３−オンの不存在、１７３４ｃｍ-1（１７位のケ
トン）、１７１０ｃｍ-1（３位のケトン） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１３（ｓ，ＳＭｅ）；
５．４２（ｍ，Ｈ１１）
【００８６】例３２：１０β−［２−（メチルチオ）エ
チル］エストラ］−５β−エストラ−９（１１）−エン
−３，１７−ジオン ４００ｍｇの例１で得た化合物を８ｃｃのメチルエチル
ピリジンを５００ｍｇの１０％パラジウム担持硫酸バリ
ウムの存在下に１２００ミリバールの存在下に２時間水
素化する。ろ過した後、２００ｃｃの塩化メチレンと１
００ｃｃの濃塩酸を２００ｃｃの水に溶解したものとを
ろ液に添加する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧
下に２５℃で除去し、残留物をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）
し、３００ｍｇの粗生成物を得、これをエーテルから結
晶化し、１３０ｍｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝７０
℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
５．６０（ｍ，Ｈ１１）
チル］エストラ］−５β−エストラ−９（１１）−エン
−３，１７−ジオン ４００ｍｇの例１で得た化合物を８ｃｃのメチルエチル
ピリジンを５００ｍｇの１０％パラジウム担持硫酸バリ
ウムの存在下に１２００ミリバールの存在下に２時間水
素化する。ろ過した後、２００ｃｃの塩化メチレンと１
００ｃｃの濃塩酸を２００ｃｃの水に溶解したものとを
ろ液に添加する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧
下に２５℃で除去し、残留物をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）
し、３００ｍｇの粗生成物を得、これをエーテルから結
晶化し、１３０ｍｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝７０
℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
５．６０（ｍ，Ｈ１１）
【００８７】例３３：プロパン酸１０β−［２−（メチ
ルチオ）エチル］−３−オキソエストラ−４，９（１
１）−ジエン−１７β−イル ５００ｍｇの例１３で得た化合物を５ｃｃのジクロルメ
タン中で不活性雰囲気下に約０℃に冷却し、５００μｌ
のトリエチルアミンを添加し、次いで２５０μｌの塩化
プロピオニルを滴下する。１時間攪拌した後、５０ｃｃ
の塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、ジクロルメタ
ンで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキ
サン３−７）し、４８０ｍｇの所期化合物を回収した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７９（ｓ，１８Ｍｅ）；１．１５及び２．３４（ｔ
及びｑ、ＣＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；２．１０（ｓ，ＳＭ
ｅ）；４．７２（ｔ，Ｈ１７）；５．４９（ｍ，Ｈ１
１）；５．７９（ｄ，Ｈ４）
ルチオ）エチル］−３−オキソエストラ−４，９（１
１）−ジエン−１７β−イル ５００ｍｇの例１３で得た化合物を５ｃｃのジクロルメ
タン中で不活性雰囲気下に約０℃に冷却し、５００μｌ
のトリエチルアミンを添加し、次いで２５０μｌの塩化
プロピオニルを滴下する。１時間攪拌した後、５０ｃｃ
の塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、ジクロルメタ
ンで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキ
サン３−７）し、４８０ｍｇの所期化合物を回収した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７９（ｓ，１８Ｍｅ）；１．１５及び２．３４（ｔ
及びｑ、ＣＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；２．１０（ｓ，ＳＭ
ｅ）；４．７２（ｔ，Ｈ１７）；５．４９（ｍ，Ｈ１
１）；５．７９（ｄ，Ｈ４）
【００８８】例３４：ヘキサン酸１０β−［２−（メチ
ルチオ）エチル］−３−オキソエストラ−４，９（１
１）−ジエン−１７β−イル ３５０ｍｇの例１３で得た化合物、１５４μｌのトリエ
チルアミン及び１５４μｌの塩化カプロイルを使用して
例３３におけるように実施する。２８０ｍｇの所期化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７９（ｓ，１８Ｍｅ）；０．９１（ＣＨ3 −ＣＨ2
弱）；１．３４（ｍ，ＣＨ2 ）；２．１０（ｓ，ＳＭ
ｅ）；２．３１（ｔ，ＣＯＣＨ2 ）；４．７０（ｍ，Ｈ
１７）；５．４９（ｍ，Ｈ１１）；５．７９（ｄ，Ｈ
４）
ルチオ）エチル］−３−オキソエストラ−４，９（１
１）−ジエン−１７β−イル ３５０ｍｇの例１３で得た化合物、１５４μｌのトリエ
チルアミン及び１５４μｌの塩化カプロイルを使用して
例３３におけるように実施する。２８０ｍｇの所期化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．７９（ｓ，１８Ｍｅ）；０．９１（ＣＨ3 −ＣＨ2
弱）；１．３４（ｍ，ＣＨ2 ）；２．１０（ｓ，ＳＭ
ｅ）；２．３１（ｔ，ＣＯＣＨ2 ）；４．７０（ｍ，Ｈ
１７）；５．４９（ｍ，Ｈ１１）；５．７９（ｄ，Ｈ
４）
【００８９】例３５：１０β−［２−（２−プロピニル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（２−プロピニルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン ８００ｍｇの例６の工程Ｄで得た化合物を４ｃｃのテト
ラヒドロフラン中で０．３９ｃｃのテトラメチルエチレ
ンジアミンの存在下に−７８℃に冷却する。２．２５ｃ
ｃのブチルリチウムを添加し、次いで３０分間攪拌し、
０．２ｃｃの臭化プロピニルを添加し、次いで−７８℃
で１時間半攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減
圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２）することによ
り精製した後、４６２ｍｇの所期化合物を回収した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３３０７及び２１０５ｃｍ-1（−Ｃ≡ＣＨ） 工程Ｂ：１０β−［２−（２−プロピニルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン ４６０ｍｇの工程Ａで得た化合物を１０ｃｃのエタノー
ルに溶解したものと２ｃｃの６Ｎ塩酸を使用して例１９
の工程Ｂにおけるように実施する。２６５ｍｇの所期化
合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３３０７ｃｍ-1（−Ｃ≡ＣＨ）、１７３５ｃｍ-1（１７
−ケト）、１６６５ｃｍ-1（共役ケトン）、１６３０及
び１６０８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９０（ｓ，１８Ｍｅ）；２．２３（ｔ，Ｊ＝２．
５，Ｃ＝ＣＨ）；３．２６（ｍ，Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝）；
５．５８（ｍ，Ｈ１１）；５．８２（ｄ，Ｈ４）
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（２−プロピニルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン ８００ｍｇの例６の工程Ｄで得た化合物を４ｃｃのテト
ラヒドロフラン中で０．３９ｃｃのテトラメチルエチレ
ンジアミンの存在下に−７８℃に冷却する。２．２５ｃ
ｃのブチルリチウムを添加し、次いで３０分間攪拌し、
０．２ｃｃの臭化プロピニルを添加し、次いで−７８℃
で１時間半攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減
圧下に除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル８−２）することによ
り精製した後、４６２ｍｇの所期化合物を回収した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３３０７及び２１０５ｃｍ-1（−Ｃ≡ＣＨ） 工程Ｂ：１０β−［２−（２−プロピニルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン ４６０ｍｇの工程Ａで得た化合物を１０ｃｃのエタノー
ルに溶解したものと２ｃｃの６Ｎ塩酸を使用して例１９
の工程Ｂにおけるように実施する。２６５ｍｇの所期化
合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３３０７ｃｍ-1（−Ｃ≡ＣＨ）、１７３５ｃｍ-1（１７
−ケト）、１６６５ｃｍ-1（共役ケトン）、１６３０及
び１６０８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９０（ｓ，１８Ｍｅ）；２．２３（ｔ，Ｊ＝２．
５，Ｃ＝ＣＨ）；３．２６（ｍ，Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ＝）；
５．５８（ｍ，Ｈ１１）；５．８２（ｄ，Ｈ４）
【００９０】例３６：１７−メチレン−１０β−［２−
（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３−オン 工程Ａ：３−エトキシ−１７−メチレン−１０β−［２
−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−
ジエン ３ｇの例１で得た化合物を９ｃｃのエタノールに溶解し
たものに不活性雰囲気下に６．５ｃｃのオルトぎ酸エチ
ルを添加する。混合物を７０℃に加熱し、４ｍｇのｐ−
トルエンスルホン酸を１ｃｃのエタノールに溶解してな
る溶液を添加し、次いで数分間攪拌し、次いで５００μ
ｌのトリエルアミンを添加する。冷却した後、１００ｃ
ｃの塩化メチレンを添加し、生じた混合物を塩化アンモ
ニウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減
圧下に除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル９−１と１％のトリエチル
アミン）した後、２．６ｇの所期化合物を得た。これは
そのまま次の工程に使用する。 工程Ｂ：１７−エチレン−１０β−［２−（メチルチ
オ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン 不活性雰囲気下に１．５ｇの臭化トリフェニルメチルホ
スホニウムを５０ｃｃのジオキサンと混合し、２２７ｍ
ｇのナトリウムメトキシドを添加する。周囲温度で１時
間半攪拌した後、５００ｍｇの工程Ａで得た化合物を２
ｃｃのジオキサンに溶解したものをゆっくりと添加し、
生じた混合物を７０℃で３時間加熱する。１００ｃｃの
重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、塩化メチレンで
抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。５
０ｃｃの２Ｎ塩酸及び５０ｃｃのエタノールを添加し、
次いで１時間攪拌し、か性ソーダで中和し、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去す
る。８３０ｍｇの粗生成物を集め、これをシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン
３−７）することによって精製する。３２０ｍｇの所期
化合物を得た。 ＩＲ １７位のケトンの不存在、１６６３ｃｍ-1（共役ケト
ン）、１６３２及び１６１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８０（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
４．７０及び４．７４（ｍ及びｍ，Ｃ＝ＣＨ2 ）；５．
５６（ｍ，Ｈ１１）；５．８０（ｓ，Ｈ４）
（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３−オン 工程Ａ：３−エトキシ−１７−メチレン−１０β−［２
−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−
ジエン ３ｇの例１で得た化合物を９ｃｃのエタノールに溶解し
たものに不活性雰囲気下に６．５ｃｃのオルトぎ酸エチ
ルを添加する。混合物を７０℃に加熱し、４ｍｇのｐ−
トルエンスルホン酸を１ｃｃのエタノールに溶解してな
る溶液を添加し、次いで数分間攪拌し、次いで５００μ
ｌのトリエルアミンを添加する。冷却した後、１００ｃ
ｃの塩化メチレンを添加し、生じた混合物を塩化アンモ
ニウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減
圧下に除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル９−１と１％のトリエチル
アミン）した後、２．６ｇの所期化合物を得た。これは
そのまま次の工程に使用する。 工程Ｂ：１７−エチレン−１０β−［２−（メチルチ
オ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン 不活性雰囲気下に１．５ｇの臭化トリフェニルメチルホ
スホニウムを５０ｃｃのジオキサンと混合し、２２７ｍ
ｇのナトリウムメトキシドを添加する。周囲温度で１時
間半攪拌した後、５００ｍｇの工程Ａで得た化合物を２
ｃｃのジオキサンに溶解したものをゆっくりと添加し、
生じた混合物を７０℃で３時間加熱する。１００ｃｃの
重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、塩化メチレンで
抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。５
０ｃｃの２Ｎ塩酸及び５０ｃｃのエタノールを添加し、
次いで１時間攪拌し、か性ソーダで中和し、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去す
る。８３０ｍｇの粗生成物を集め、これをシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン
３−７）することによって精製する。３２０ｍｇの所期
化合物を得た。 ＩＲ １７位のケトンの不存在、１６６３ｃｍ-1（共役ケト
ン）、１６３２及び１６１２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８０（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
４．７０及び４．７４（ｍ及びｍ，Ｃ＝ＣＨ2 ）；５．
５６（ｍ，Ｈ１１）；５．８０（ｓ，Ｈ４）
【００９１】例３７：１７β−ヒドロキシ−１７α−メ
チル−１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３−オン ３００ｍｇの例３６の工程Ａで得た化合物を不活性雰囲
気下に１０ｃｃのテトラヒドロフランと混合し、混合物
を−７８℃に冷却する。１ｃｃのメチルリチウムエーテ
ル溶液（１．６Ｍ）を加え、生じた混合物を周囲温度に
戻し、１６時間攪拌し続ける。５０ｃｃの２Ｎ塩酸を加
え、２時間攪拌し、次いでか性ソーダで中和した後、塩
化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シ
クロヘキサン−酢酸エチル７−３）し、１００ｍｇの所
期化合物を得、これをエーテルから再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８５（ｓ，１８Ｍｅ）；１．２３（ｓ，１７αＨ
ｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；５．５６（ｍ，Ｈ１
１）；５．７９（ｓ，Ｈ４）
チル−１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３−オン ３００ｍｇの例３６の工程Ａで得た化合物を不活性雰囲
気下に１０ｃｃのテトラヒドロフランと混合し、混合物
を−７８℃に冷却する。１ｃｃのメチルリチウムエーテ
ル溶液（１．６Ｍ）を加え、生じた混合物を周囲温度に
戻し、１６時間攪拌し続ける。５０ｃｃの２Ｎ塩酸を加
え、２時間攪拌し、次いでか性ソーダで中和した後、塩
化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シ
クロヘキサン−酢酸エチル７−３）し、１００ｍｇの所
期化合物を得、これをエーテルから再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８５（ｓ，１８Ｍｅ）；１．２３（ｓ，１７αＨ
ｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；５．５６（ｍ，Ｈ１
１）；５．７９（ｓ，Ｈ４）
【００９２】例３８：１０β−［２−（メチルチオ）エ
チル］スピロ（エストラ−４，６，９（１１）−トリエ
ン−１７β，２α−オキシラン）−３−オン ４８０ｍｇの水素化ナトリウムを１０ｃｃのジメチルス
ルホキシド中で５０℃に１時間加熱する。１０ｃｃのテ
トラヒドロフランを添加し、次いで０℃に冷却し、２．
０４ｇのよう化トリメチルスルホニウムを添加し、全体
を２０分間攪拌する。次いで、３００ｍｇの例３６の工
程Ａで得た化合物を５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解
したものを添加する。この混合物を周囲温度に戻し、３
時間攪拌し続ける。重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を２
５℃で減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）
し、３８０ｍｇの中間体化合物（１７位のエポキシ官能
基及びエノールエーテルの形で保護された３−ケト官能
基を含有する）を得た。４５０ｍｇの上で得た化合物を
７ｃｃのアセトンと３５０μｌの水中で１０分間攪拌す
る。６４０ｍｇのクロラニルを添加し、周囲温度で１６
時間攪拌し続け、１００ｃｃの２Ｎか性ソーダを添加
し、３０分間攪拌し、次いでろ過し、塩化メチレンで抽
出する。抽出物を乾燥し、溶媒を２５℃で減圧下に除去
し、４１０ｍｇの残留物を回収した。クロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７、次い
で２−８）した後、１１０ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６６０、１６２２、１５８３及び８７７ｃｍ-1（Δ
４，６，３−オン）；８５５及び９１７ｃｍ-1（多分エ
ポキシド） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
２．６９及び２．９３（ｄ，Ｊ＝５ ＣＨ2 Ｏエポキシ
ド）；２．８３（大きいＨ８）；５．８３（ｍ，Ｈ１
１）；５．７４（ｓ，Ｈ４）；６．１８（Ｈ６及びＨ１
１）
チル］スピロ（エストラ−４，６，９（１１）−トリエ
ン−１７β，２α−オキシラン）−３−オン ４８０ｍｇの水素化ナトリウムを１０ｃｃのジメチルス
ルホキシド中で５０℃に１時間加熱する。１０ｃｃのテ
トラヒドロフランを添加し、次いで０℃に冷却し、２．
０４ｇのよう化トリメチルスルホニウムを添加し、全体
を２０分間攪拌する。次いで、３００ｍｇの例３６の工
程Ａで得た化合物を５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解
したものを添加する。この混合物を周囲温度に戻し、３
時間攪拌し続ける。重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を２
５℃で減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）
し、３８０ｍｇの中間体化合物（１７位のエポキシ官能
基及びエノールエーテルの形で保護された３−ケト官能
基を含有する）を得た。４５０ｍｇの上で得た化合物を
７ｃｃのアセトンと３５０μｌの水中で１０分間攪拌す
る。６４０ｍｇのクロラニルを添加し、周囲温度で１６
時間攪拌し続け、１００ｃｃの２Ｎか性ソーダを添加
し、３０分間攪拌し、次いでろ過し、塩化メチレンで抽
出する。抽出物を乾燥し、溶媒を２５℃で減圧下に除去
し、４１０ｍｇの残留物を回収した。クロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７、次い
で２−８）した後、１１０ｍｇの所期化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １６６０、１６２２、１５８３及び８７７ｃｍ-1（Δ
４，６，３−オン）；８５５及び９１７ｃｍ-1（多分エ
ポキシド） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．９５（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０（ｓ，ＳＭｅ）；
２．６９及び２．９３（ｄ，Ｊ＝５ ＣＨ2 Ｏエポキシ
ド）；２．８３（大きいＨ８）；５．８３（ｍ，Ｈ１
１）；５．７４（ｓ，Ｈ４）；６．１８（Ｈ６及びＨ１
１）
【００９３】例３９：１７−（フルオルメチレン）−１
０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３−オン ３．２ｇのテトラフルオロほう酸フルオルメチルトリフ
ェニルホスホニウムを１５ｃｃのテトラヒドロフラン中
で−７８℃に冷却し、次いで７ｃｃのブチルリチウム
（１．２Ｍ）を滴下し、４５分間攪拌する。７５０ｍｇ
の例３６の工程Ａにおけるようにして得た化合物を５ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、
−７８℃で３時間、−２０℃で１６時間攪拌する。反応
媒質を１００ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注
ぎ、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶
媒を周囲温度に減圧下に除去し、３．５５ｇの中間体化
合物を得た。この化合物を１００ｃｃの２Ｎ塩酸溶液及
び１００ｃｃのエタノールで溶解し、次いで１時間攪拌
し、か性ソーダで中和した後、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シ
クロヘキサン３−７）し、１４０ｍｇの所期化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）、２個の異性体の
混合物（５０−５０） ０．８５（ｄ）、０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０
及び２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；５．５３（ｍ，Ｈ１
１）；５．８０（ｓ，Ｈ４）；６．１０（ｄ，ｔ，Ｊ＝
８５，Ｈ３，他のエチレン）
０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−３−オン ３．２ｇのテトラフルオロほう酸フルオルメチルトリフ
ェニルホスホニウムを１５ｃｃのテトラヒドロフラン中
で−７８℃に冷却し、次いで７ｃｃのブチルリチウム
（１．２Ｍ）を滴下し、４５分間攪拌する。７５０ｍｇ
の例３６の工程Ａにおけるようにして得た化合物を５ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、
−７８℃で３時間、−２０℃で１６時間攪拌する。反応
媒質を１００ｃｃの重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注
ぎ、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶
媒を周囲温度に減圧下に除去し、３．５５ｇの中間体化
合物を得た。この化合物を１００ｃｃの２Ｎ塩酸溶液及
び１００ｃｃのエタノールで溶解し、次いで１時間攪拌
し、か性ソーダで中和した後、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シ
クロヘキサン３−７）し、１４０ｍｇの所期化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ）、２個の異性体の
混合物（５０−５０） ０．８５（ｄ）、０．９１（ｓ，１８Ｍｅ）；２．１０
及び２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；５．５３（ｍ，Ｈ１
１）；５．８０（ｓ，Ｈ４）；６．１０（ｄ，ｔ，Ｊ＝
８５，Ｈ３，他のエチレン）
【００９４】例４０：３−（フルオルメチレン）−１０
β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−１７−オン及び３，１７−ビス（フ
ルオルメチレン）−１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン 出発物質として、５．５５ｇのテトラフルオロほう酸フ
ルオルメチルトリフェニルホスホニウム、１２．１１ｃ
ｃのブチルリチウム（１．２Ｍ）及び５００ｍｇの例１
におけるようにして得た化合物を使用し、−７８℃で１
時間半だけ保持することにより、例３９におけるように
実施する。混合物を周囲温度に戻し、水を加え、塩化メ
チレンを抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を除去し、残留
物を加圧下にクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル９−１）し、１６５ｍｇの化合物Ａ
（３，１７−ビス−フルオルメチレン）Ｒｆ＝０．５９
及び２４．１ｍｇの化合物Ｂ（３−フルオルメチル）Ｒ
ｆ＝０．１６を得た。 化合物Ａ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３４ｃｍ-1（１７−ケト）：１６２２、１６２９及
び１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（ｓ，ＳＭｅ）；
５．４７（ｍ，Ｈ１１）；５．６６（ｓ，１）、６．２
１（ｓ，１）（分解されたＨ４）；６．５７及び６．３
５（ｄ，Ｊ＝８４．５，Ｈ３，他のエチレン） 化合物Ｂ ＩＲ Ｃ＝Ｏの不存在、１６９１、１６６２、１６３３及び１
６１８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８３及び０．８９（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（分
解されたｓ，ＳＭｅ）；５．４６（ｍ，Ｈ１１）；５．
６４及び６．３１（ｄ，Ｊ＝８５，Ｈ３１，Ｈ３）；
６．５７（ｄ，Ｊ＝８４．５，Ｈ３，Ｈ１７）
β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−１７−オン及び３，１７−ビス（フ
ルオルメチレン）−１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン 出発物質として、５．５５ｇのテトラフルオロほう酸フ
ルオルメチルトリフェニルホスホニウム、１２．１１ｃ
ｃのブチルリチウム（１．２Ｍ）及び５００ｍｇの例１
におけるようにして得た化合物を使用し、−７８℃で１
時間半だけ保持することにより、例３９におけるように
実施する。混合物を周囲温度に戻し、水を加え、塩化メ
チレンを抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を除去し、残留
物を加圧下にクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキ
サン−酢酸エチル９−１）し、１６５ｍｇの化合物Ａ
（３，１７−ビス−フルオルメチレン）Ｒｆ＝０．５９
及び２４．１ｍｇの化合物Ｂ（３−フルオルメチル）Ｒ
ｆ＝０．１６を得た。 化合物Ａ ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３４ｃｍ-1（１７−ケト）：１６２２、１６２９及
び１６１４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（ｓ，ＳＭｅ）；
５．４７（ｍ，Ｈ１１）；５．６６（ｓ，１）、６．２
１（ｓ，１）（分解されたＨ４）；６．５７及び６．３
５（ｄ，Ｊ＝８４．５，Ｈ３，他のエチレン） 化合物Ｂ ＩＲ Ｃ＝Ｏの不存在、１６９１、１６６２、１６３３及び１
６１８ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８３及び０．８９（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０８（分
解されたｓ，ＳＭｅ）；５．４６（ｍ，Ｈ１１）；５．
６４及び６．３１（ｄ，Ｊ＝８５，Ｈ３１，Ｈ３）；
６．５７（ｄ，Ｊ＝８４．５，Ｈ３，Ｈ１７）
【００９５】例４１：３−（ジフルオルメチレン）−１
０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−１７−オン ４ｇの例１におけるようにして得た化合物を９ｃｃのト
リグリム中で０℃に冷却し、１．０５ｃｃのジブロムジ
フルオルメタン、次いで６．３ｃｃのヘキサメチルホス
ホトリアミドを添加する。０℃で１時間攪拌した後、混
合物を周囲温度に戻し、次いで２０時間攪拌し、ろ過す
る。ろ液を濃縮し、加圧下にクロマドグラフィーする。
残留トリグリムを減圧下に除去し、１８０ｍｇの粗生成
物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル９−１）することによって
精製する。Ｒｆ＝０．７７。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；
５．４７（ｍ，Ｈ１１）；５．８４（ｓ１，Ｈ４）
０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン−１７−オン ４ｇの例１におけるようにして得た化合物を９ｃｃのト
リグリム中で０℃に冷却し、１．０５ｃｃのジブロムジ
フルオルメタン、次いで６．３ｃｃのヘキサメチルホス
ホトリアミドを添加する。０℃で１時間攪拌した後、混
合物を周囲温度に戻し、次いで２０時間攪拌し、ろ過す
る。ろ液を濃縮し、加圧下にクロマドグラフィーする。
残留トリグリムを減圧下に除去し、１８０ｍｇの粗生成
物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル９−１）することによって
精製する。Ｒｆ＝０．７７。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ） ０．８６（ｓ，１８Ｍｅ）；２．０９（ｓ，ＳＭｅ）；
５．４７（ｍ，Ｈ１１）；５．８４（ｓ１，Ｈ４）
【００９６】製薬組成物の例 下記の処方に従う錠剤を調製した。 ・例１の化合物……………５０ｍｇ ・補助剤……………………１錠１２０ｍｇとするに要す
る量 （補助剤の詳細：タルク、でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム）
る量 （補助剤の詳細：タルク、でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム）
【００９７】本発明の化合物の薬理学的研究 Ａ）インビトロでの研究 濃度に依存する抑止率（ＩＣ50＝酵素活性を５０％減少
させるように必要な抑止剤の濃度の測定） 分娩後１時間以内に洗浄し、へそのお静脈を通して生理
学的血清を灌流させ、次いで−４０℃で深冷凍結したヒ
ト胎盤を使用する。 １）胎盤顆粒体の取得 胎盤を４℃で解凍し、次いで、１００ミリモルの塩化カ
リウム（ＫＣｌ）、１０ミリモルのジチオトレイット
（ＤＴＴ）、１０ミリモルのエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）、４０ミリモルのニコチンアミド及び２５
０ミリモルのしょ糖を含有する１０ｍＭりん酸塩緩衝液
（ｐＨ＝７．０）中でホモジナイズする（１：３）。次
いで、ホモジネートを、「９０００Ｇ」上澄液（シトゾ
ル及び内質細網に相当する）が得られるまで、種々の遠
心分離段階に付す。次いで、この上澄液を超遠心分離段
階（１時間３０分、１０５０００Ｇ）に付して顆粒体沈
渣を得た。次いで、この顆粒体を、１００ミリモルのＫ
Ｃｌ、１ミリモルのＥＤＴＡ、１ミリモルのＤＴＴ及び
グリセリン（１０％）を含有する５０ｍＭりん酸塩緩衝
液（ｐＨ＝７．４）中に再懸濁させる。次いで、この顆
粒体懸濁液を一定分量に分け、各分量を液体窒素の温度
で深冷凍結する。顆粒体懸濁液中のたん白質の濃度をブ
ラッドホード法［ＢＲＡＤＦＯＲＤ Ｍ．，Anal. Bioc
hem., ７２（１９７６），２４８］により決定する。 ２）各抑止剤のＩＣ50の測定 ２．５ミリモルのグルコース−６−ホスフェート及び
０．１６国際単位のグルコース−６−ホスフェートデヒ
ドロゲナーゼ（Ｇ−６−ＰＤＨ）を含有する９６０μｌ
のりん酸塩緩衝液（５０ミリモル、ｐＨ７．２）に、下
記の物質をこの順序で添加する。 １）１０-5Ｍ〜１０-10 Ｍの最終濃度を与えるようにジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した抑止剤１０
μｌ。 ２）基質１０μｌ。この基質は、エタノールに溶解しか
つ既知の同位体希釈度（毎分約２００，０００の壊変
数）で１β，２β−（ 3Ｈ）−アンドロステンジオンを
含有する５０ｎＭのアンドロステンジオンである。 ３）試験１回当り２５μｇのたん白質に等価の顆粒体懸
濁液１０μｌ。 次いで、水に溶解した還元型ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）１０μｌを添
加することにより酵素反応を迅速に開始させる。攪拌し
た後、各検体を３７℃で１０分間インキュベートする。
次いでクロロホルム（４ｍｌ）を添加することにより反
応を停止させる。試験管を激しく攪拌した後、これらを
デカンテーションし、４℃で３０００ｒｐｍ、即ち６０
０Ｇの速度で１０分間遠心分離する。遠心分離した後、
各試験管について１００μｌの上澄液を取出し、シンチ
レーション液体の存在下にカウントする。この方法は、
リード他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．，２５１（１９７
６），１６２５）及びトンプソン他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃ
ｈｅｍ．，２４５（１９７４）、５３６４）により報告
された方法から導いた。酸素活性（アロマターゼ）は、
反応の過程でトリチウム化水（ 3Ｈ2 Ｏ）の形で塩析し
たトリチウムの割合（％）に比例する。本発明の各抑止
性化合物の各濃度について得られた抑止率を対照例（任
意１００％。抑止剤の不在下に得られる）についての％
として計算する。ＩＣ50は酵素活性を５０％だけ低下さ
せるのに必要な抑止剤の濃度に等しい。本発明の抑止性
化合物について得られたＩＣ50の値を以下の表２に示
す。
させるように必要な抑止剤の濃度の測定） 分娩後１時間以内に洗浄し、へそのお静脈を通して生理
学的血清を灌流させ、次いで−４０℃で深冷凍結したヒ
ト胎盤を使用する。 １）胎盤顆粒体の取得 胎盤を４℃で解凍し、次いで、１００ミリモルの塩化カ
リウム（ＫＣｌ）、１０ミリモルのジチオトレイット
（ＤＴＴ）、１０ミリモルのエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）、４０ミリモルのニコチンアミド及び２５
０ミリモルのしょ糖を含有する１０ｍＭりん酸塩緩衝液
（ｐＨ＝７．０）中でホモジナイズする（１：３）。次
いで、ホモジネートを、「９０００Ｇ」上澄液（シトゾ
ル及び内質細網に相当する）が得られるまで、種々の遠
心分離段階に付す。次いで、この上澄液を超遠心分離段
階（１時間３０分、１０５０００Ｇ）に付して顆粒体沈
渣を得た。次いで、この顆粒体を、１００ミリモルのＫ
Ｃｌ、１ミリモルのＥＤＴＡ、１ミリモルのＤＴＴ及び
グリセリン（１０％）を含有する５０ｍＭりん酸塩緩衝
液（ｐＨ＝７．４）中に再懸濁させる。次いで、この顆
粒体懸濁液を一定分量に分け、各分量を液体窒素の温度
で深冷凍結する。顆粒体懸濁液中のたん白質の濃度をブ
ラッドホード法［ＢＲＡＤＦＯＲＤ Ｍ．，Anal. Bioc
hem., ７２（１９７６），２４８］により決定する。 ２）各抑止剤のＩＣ50の測定 ２．５ミリモルのグルコース−６−ホスフェート及び
０．１６国際単位のグルコース−６−ホスフェートデヒ
ドロゲナーゼ（Ｇ−６−ＰＤＨ）を含有する９６０μｌ
のりん酸塩緩衝液（５０ミリモル、ｐＨ７．２）に、下
記の物質をこの順序で添加する。 １）１０-5Ｍ〜１０-10 Ｍの最終濃度を与えるようにジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した抑止剤１０
μｌ。 ２）基質１０μｌ。この基質は、エタノールに溶解しか
つ既知の同位体希釈度（毎分約２００，０００の壊変
数）で１β，２β−（ 3Ｈ）−アンドロステンジオンを
含有する５０ｎＭのアンドロステンジオンである。 ３）試験１回当り２５μｇのたん白質に等価の顆粒体懸
濁液１０μｌ。 次いで、水に溶解した還元型ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）１０μｌを添
加することにより酵素反応を迅速に開始させる。攪拌し
た後、各検体を３７℃で１０分間インキュベートする。
次いでクロロホルム（４ｍｌ）を添加することにより反
応を停止させる。試験管を激しく攪拌した後、これらを
デカンテーションし、４℃で３０００ｒｐｍ、即ち６０
０Ｇの速度で１０分間遠心分離する。遠心分離した後、
各試験管について１００μｌの上澄液を取出し、シンチ
レーション液体の存在下にカウントする。この方法は、
リード他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．，２５１（１９７
６），１６２５）及びトンプソン他（Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃ
ｈｅｍ．，２４５（１９７４）、５３６４）により報告
された方法から導いた。酸素活性（アロマターゼ）は、
反応の過程でトリチウム化水（ 3Ｈ2 Ｏ）の形で塩析し
たトリチウムの割合（％）に比例する。本発明の各抑止
性化合物の各濃度について得られた抑止率を対照例（任
意１００％。抑止剤の不在下に得られる）についての％
として計算する。ＩＣ50は酵素活性を５０％だけ低下さ
せるのに必要な抑止剤の濃度に等しい。本発明の抑止性
化合物について得られたＩＣ50の値を以下の表２に示
す。
【００９８】
【表２】
【００９９】Ｂ）インビボでの研究 Ｉ．Ｐ．Ｍ．Ｓ．Ｇ（妊娠馬の血清ゴナドトロフィン）
により誘発させたラットにおける循環エストラジオール
の量 １）原理 体重１５０ｇの雌ラットをＰ．Ｍ．Ｓ．Ｇ．（１００Ｉ
Ｕ／ラット／ｓｃ）の注射により誘発させる。９０時間
後に、動物を被検化合物により処理し（皮下又は経
口）、血液試料を処理の前後で採取して血清エストラジ
オールの量を測定する。 （ａ）手順 ・−９０ｈ：１００ＩＵ／ラットのＰ．Ｍ．Ｓ．Ｇ．の
注射を行う。 ・０ｈ：脈絡叢からの血液試料採取、次いで被検化合物
で処理する。 ・＋２ｈ：血液試料採取。 ・＋６ｈ：動物を殺し、血液を収集する。 （ｂ）定量 血液を凝固させ、遠心分離した後、血清を回収し、ＲＩ
Ａ定量キット（BaxterＥＲ１５５）によりエストラジオ
ール（Ｅ２）を定量する。 ２）結果 結果は、時間０（各動物がそれ自体対照例である）にお
けるエストラジオールの量に対する変化率として表わさ
れる。使用した統計学的試験は、アン−ホワイトニーの
Ｕ試験である。結果を下表の表３に示す（ここで、＊：
ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１である）。
により誘発させたラットにおける循環エストラジオール
の量 １）原理 体重１５０ｇの雌ラットをＰ．Ｍ．Ｓ．Ｇ．（１００Ｉ
Ｕ／ラット／ｓｃ）の注射により誘発させる。９０時間
後に、動物を被検化合物により処理し（皮下又は経
口）、血液試料を処理の前後で採取して血清エストラジ
オールの量を測定する。 （ａ）手順 ・−９０ｈ：１００ＩＵ／ラットのＰ．Ｍ．Ｓ．Ｇ．の
注射を行う。 ・０ｈ：脈絡叢からの血液試料採取、次いで被検化合物
で処理する。 ・＋２ｈ：血液試料採取。 ・＋６ｈ：動物を殺し、血液を収集する。 （ｂ）定量 血液を凝固させ、遠心分離した後、血清を回収し、ＲＩ
Ａ定量キット（BaxterＥＲ１５５）によりエストラジオ
ール（Ｅ２）を定量する。 ２）結果 結果は、時間０（各動物がそれ自体対照例である）にお
けるエストラジオールの量に対する変化率として表わさ
れる。使用した統計学的試験は、アン−ホワイトニーの
Ｕ試験である。結果を下表の表３に示す（ここで、＊：
ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１である）。
【０１００】
【表３】
【０１０１】ＩＩ．赤毛マカクザルにおけるエストラジ
オールの量 手順 １）使用動物 この試験では、体重３〜５ｋｇの雌の赤毛マカクザルを
使用する。 ２）処理 動物を、月経周期の８日目と１０日目との間に１回の注
射で１ｍｇ／ｋｇの割合の例１の化合物により皮下経路
で処理する。 ３）実験 ・時間 ０ｈ：血液試料採取、次いで処理 ３０ｍｉｎ：血液試料採取 １ｈ３０ｍｉｎ：血液試料採取 ２ｈ：血液試料採取 ４）定量 回収された血液中のエストラジオールをＥＤＴＡにより
定量するが、その定量は血漿（ＲＩＡ）に対して行う。 結果 １ｍｇ／ｋｇの薬量での例１の化合物の皮下注射は、エ
ストラジオールの量を２時間後に約４２〜７５％まで低
下させる。
オールの量 手順 １）使用動物 この試験では、体重３〜５ｋｇの雌の赤毛マカクザルを
使用する。 ２）処理 動物を、月経周期の８日目と１０日目との間に１回の注
射で１ｍｇ／ｋｇの割合の例１の化合物により皮下経路
で処理する。 ３）実験 ・時間 ０ｈ：血液試料採取、次いで処理 ３０ｍｉｎ：血液試料採取 １ｈ３０ｍｉｎ：血液試料採取 ２ｈ：血液試料採取 ４）定量 回収された血液中のエストラジオールをＥＤＴＡにより
定量するが、その定量は血漿（ＲＩＡ）に対して行う。 結果 １ｍｇ／ｋｇの薬量での例１の化合物の皮下注射は、エ
ストラジオールの量を２時間後に約４２〜７５％まで低
下させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 C07J 31/00 C07J 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛ここで、Ｒは水素原子、多くとも６個の炭素原子を有
するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
若しくはアルキルチオ基、多くとも１０個の炭素原子を
有する置換されていてもよいアリールチオ基、多くとも
１２個の炭素原子を有するアリール若しくはアシル基、
ＣＮ基、−（ＣＮ2 ）m Ｒｅ基（ここでＲｅはＯＨ、Ｓ
Ｈ又はＳ−アルキル基（１〜５個の炭素原子を有する）
を表わし、ｍは１〜３の数を表わす）、又は３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、 Ｘは酸素原子又はＮ−Ｏ−Ｒ1 基（ここでＲ1 は水素原
子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）を表わすか、或るいはＸは次の基： 【化２】 （ここでＲＡ及びＲＢは同一又は異なっていてよく、水
素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）を表わすか、或るいは＝Ｘは次の
残基： 【化３】 又は次の残基： 【化４】 （ここで、ＯＨ基はα又はβ位にあり得る。ヒドロキシ
ル基はアシル化されていてよい） を表わし、 Ｙは酸素原子又はＮ−Ｏ−Ｒ1 基（ここでＲ1 は前記の
定義を有する）を表わすか、或るいはＹは次の基： 【化５】 （ここでＲＡ及びＲＢは前記の定義を有する）を表わす
か、或るいは＝Ｙは次の残基： 【化６】 又は次の残基： 【化７】 （ここでＲＣは水素原子又は多くとも６個の炭素原子を
有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表
わし、ヒドロキシル基はアシル化されていてもよい） を表わすか、或るいは＝Ｙは次の基： 【化８】 （ここでｑは１〜３の数を表わす） を表わし、 Ｗは水素原子又は１０個までの炭素原子を有する置換さ
れていてもよいアルキル、アルキルチオ若しくはアリー
ルチオ基を表わし、 Ｚは水素原子又は１０個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、 ｎは０〜２の整数を表わし、１（２）、４（５）及び６
（７）位の点線はそれらを有する炭素の間で第二の結合
が存在し得ることを示す｝ の化合物並びにそれらの塩類。 - 【請求項２】 次式（Ｉ′）： 【化９】 ｛ここで、Ｒ′は、多くとも４個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル若しく
はアルキルチオ基、ＣＮ基又は多くとも４個の炭素原子
を有するアシル基を表わし、 Ｘ′は酸素原子、ＣＨ2 基又はＮ−Ｏ−Ｒ′1 基（ここ
でＲ′1 基は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）を表わすか、或るいはＸ′は次の
残基： 【化１０】 を表わし、 Ｙ′は酸素原子を表わすか、又は＝Ｙ′は次の残基： 【化１１】 （ここでヒドロキシル基はアルカノイルオキシ基又は−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ基（ｐは２〜
５の数を表わす）の形でアシル化されていてもよい） を表わし、 １（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそれらを有
する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを示す｝ の化合物並びにそれらの塩類。 - 【請求項３】 Ｒ′が１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、アルケニル、アルキニル又はハロアルキル基のう
ちから選ばれかつＸ′が酸素原子又は次の残基： 【化１２】 を表わす請求項２記載の式（Ｉ′）の化合物。 - 【請求項４】 下記の化合物名に相当する請求項２又は
３記載の式（Ｉ′）の化合物。 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒ
ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オ
ン、 ・１０β−［２−（エテニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７β
−イルナトリウム、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３β，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３α，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。 - 【請求項５】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
製造する方法であって、次式（ＩＩ）： 【化１３】 （ここで、Ｋ及びＫ′は同一又は異なっていてよく、保
護されたケト基を表わし、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、点線は４（５）又は５
（６）位の二重結合を表わす） の化合物を還元して次式（ＩＩＩ）： 【化１４】 を得、この化合物を （ａ）ヒドロキシル基をチオール基に転化する薬剤で処
理して次式（ＩＶ）： 【化１５】 の化合物を得、この化合物を基Ｒの反応性誘導体で処理
して次式（Ｖ）： 【化１６】 の化合物を得るか、或るいは （ｂ）スルホン酸の反応性誘導体で処理して次式（Ｖ
Ｉ）： 【化１７】 （ここでＢはスルホン酸の残基を表わす） の化合物を得、式（ＶＩ）の化合物を式ＲＳＡ（ここで
Ａは１価陽イオンを表わす）の塩で処理して前記の式
（Ｖ）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を保護されたケ
トン官能基の脱保護剤で処理して次式（Ｉａ）： 【化１８】 の化合物（この化合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及
びＹがそれぞれ酸素原子を表わし、ｎが数０を表わし、
４（５）位の点線が二重結合を表わし、１（２）及び６
（７）位の点線がそれらを有する炭素の間で第二の結合
を表わさない式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望
ならば、式（Ｉａ）の化合物に下記の反応： ・１（２）位に二重結合の導入、 ・６（７）位に二重結合の導入、 ・−ＳＲ基の硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの
酸化、 ・４（５）位の二重結合の選択的還元、 ・１６位にアルキル基の導入、 ・７位に置換されていてよいアルキル、アルキルチオ又
はアリールチオ基の導入、 の一つ以上に任意の順序で付して次式（Ｉｂ）： 【化１９】 （ここでｎ′は１又は２の整数を表わし、１（２）、４
（５）及び６（７）位の点線はそれらを有する炭素の間
に二重結合が存在し得ることを示す） の化合物（この化合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及
びＹが酸素原子を表わし、Ｗ、Ｚ及びｎ並びに１
（２）、４（５）及び６（７）位の点線が前記の意味を
有する式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望なら
ば、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を下記の反応： ・３及び（又は）１７位に次の基： 【化２０】 の導入、 ・ヒドロキシルアミン又は式Ｈ2 Ｎ−Ｏ−Ｒ1 の誘導体
の作用、 ・３及び（又は）１７位のケトン官能基の還元並びに随
意としてのヒドロキシル官能基のアシル化、次いで所望
ならばエステル化された官能基の塩形成、 ・１７位のケトン官能基の次の基： 【化２１】 への転化、 の一つ以上に任意の順序で付して次式（Ｉｃ）： 【化２２】 （ここでｎ、Ｒ、Ｗ、Ｚ並びに１（２）、４（５）及び
６（７）位の点線は前記の意味を有し、Ｘ′及びＹ′は
Ｘ及びＹについて前記した意味を表わす。ただし、Ｘ又
はＹの少なくとも一つは酸素原子を表わさないものとす
る） の化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物
の製造法。 - 【請求項６】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
製造する方法であって、次式（ＩＶ）： 【化２３】 （ここでＫ及びＫ′は前記の通りである） 又は次式（Ｉ′ａ）： 【化２４】 の化合物にハロゲン化ジニトロフェニルスルフェニルを
作用させて次式（ＶＩＩ）： 【化２５】 （ここでＫ1 及びＫ2 はケトン官能基又は保護されたケ
トン官能基を表わす） の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物に、 １）適当ならば、３又は１７位のケトン官能基の脱保護
剤を作用させて次式（Ｉｄ）： 【化２６】 の化合物を得るか、或るいは ２）式Ｒ″−Ｍｇ−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原
子を表わし、Ｒ″はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロアルキル、アリール、ＣＮ又は−（ＣＨ2 ）m
Ｒｅ基を表わす）の有機マグネシウム化合物試剤を作用
させ又は保護された有機リチウム化合物誘導体Ｒ″Ｌ、
次いでＲ″基の脱保護剤を作用させ、次いで適当ならば
３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行
って次式（Ｉｅ）： 【化２７】 （ここでＲ″は前記の意味を有する） の化合物を得るか、或るいは ３）式Ｒ ＳＡ（ここでＡは前記の意味を有し、Ｒ
は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基又は多く
とも１０個の炭素原子を有する置換されていてよいアリ
ール基を表わす）の塩を作用させ、次いで適当ならば３
及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行っ
て次式（Ｉｆ）： 【化２８】 の化合物を得、所望ならば、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は
（Ｉｆ）の化合物を、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物
について上で記載した反応の一つ以上に任意の順序で付
すことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項７】 ＝Ｘ及び（又は）＝Ｙが次の基： 【化２９】 を表わす式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、請
求項５に記載のような式（ＩＩ）の化合物に保護された
ケトン官能基の還元剤を作用させて、＝Ｋ及び（又は）
＝Ｋ′が水素原子を表わす式（ＩＩＩ）の化合物を得、
そして合成を請求項５又は６に記載のように続けること
を特徴とする請求項５又は６記載の製造法。 - 【請求項８】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物よ
りなるエストロゲン依存性病状の治療用薬剤。 - 【請求項９】 請求項２〜４のいずれかに記載の一般式
（Ｉ）の化合物よりなるエストロゲン依存性病状の治療
用薬剤。 - 【請求項１０】 請求項８又は９記載の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有するエストロゲン依存性病
状の治療用製薬組成物。 - 【請求項１１】 新規な工業用化合物としての、請求項
５記載のような一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及
び（ＶＩ）の化合物。
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