MX2008009173A - Nuevas 11 beta-hidroxiandrosta-4-en-3-onas. - Google Patents

Nuevas 11 beta-hidroxiandrosta-4-en-3-onas.

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MX2008009173A
MX2008009173A MX2008009173A MX2008009173A MX2008009173A MX 2008009173 A MX2008009173 A MX 2008009173A MX 2008009173 A MX2008009173 A MX 2008009173A MX 2008009173 A MX2008009173 A MX 2008009173A MX 2008009173 A MX2008009173 A MX 2008009173A
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alkyl
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MX2008009173A
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Jiten Ranchhodbhai Patel
Gopalkumar Chimanlal Patel
Gaurav Sanjivkumar Sheth
Samir Rameshchandra Shah
Sanjay Nandlal Mandhane
Trinadha Rao Chitturi
Rajamannar Thennati
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Sun Pharma Advanced Res Co Ltd
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Abstract

11ß-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, compuesto de la fórmula (I) y su sal fisiológicamente aceptable; en donde R4 representa la porción seleccionada entre un grupo que consiste de (A), (B) y (C), con la condición de que cuando R4 representa la porción (C), Z es S.

Description

NUEVAS 11BETA-HIDR0XIANDR0STA-4 -EN- 3 -ONAS La presente invención se refiere a nuevos análogos antiinflamatorios y antialérgicos de las 11ß- hidroxiandrosta-4-en-3-onas, representados como fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable, que tienen efectos sistémicos insignificantes o imperceptibles en múltiplos de dosis eficaz.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los corticosteroides (o glucocorticoides) que tienen propiedades antiinflmatorias se utilizan ampliamente para el tratamiento de condiciones o trastornos inflamatorios de la piel, vías respiratorias, ojos, tracto gastrointestinal (GI, por sus siglas en inglés) , coyunturas, sistema nervioso central- (CNS , por sus siglas en inglés), etc. y varios trastornos autoinmunitarios . Algunos de los trastornos inflamatorios de la piel en donde se prescribe tratamiento con glucocorticoides son eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, prurito, reacciones de hipersensibilidad, etc. Las condiciones inflamatorias o alérgicas de las vías respiratorias para las cuales se utilizan glucocorticoides incluyen trastornos nasales, de la garganta o los pulmones tales como rinitis (que incluye fiebre del heno) , pólipos nasales, asma (que incluye reacción asmática inducida por alérgenos) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis, etc. La administración de glucocorticoides también se utiliza para trastornos inflamatorios del intestino tales como colitis ulcerosa, y la enfermedad de Crohn; y trastornos inflamatorios de las coyunturas tales como artritis reumatoide que son enfermedades autoinmunitarias . No obstante, la administración de corticosteroides en general puede provocar, además del efecto farmacológico deseado, efectos secundarios adversos o indeseables en sitios distantes del tejido objeto, los denominados efectos sistémicos. Algunos de los efectos sistémicos no deseados encontrados incluyen inmunosupresión generalizada, pérdida ósea incrementada, crecimiento deteriorado, adelgazamiento de la piel, diabetes, obesidad, retención de agua, trastornos relacionados con progesterona y estrógeno. Por lo tanto, es deseable tener glucocorticoides que posean actividad antiinflamatoria potente en el tejido objeto-, con actividad sistémica mínima o de preferencia sin ella en dosis terapéuticas cuando se utilizan para tratamiento crónico. Los glucocorticoides clásicos se describen en: Patente de los Estados Unidos No. 4335121 (la patente 121; referencia Hindú no disponible) - 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil- 17a-propioniloxi-3 -oxoandrosta-1 , 4-dien-17ß-carbotioato de (S) - fluorometilo (Fluticasona) Patente de los Estados Unidos No. 3007923 (la patente 923; referencia Hindú no disponible) - 16a-metil - 9a- fluoro-1, 4-pregnadien-li , 17a21-triol-3 , 20-diona (Dexametasona) Patente de los Estados Unidos No. 3929768 (la patente 768; referencia Hindú no disponible) ejemplifica ( 11ß, 16a) -16 , 17- [Butilidenbis (oxi) ] -11, 21-dihidroxipregna-1 , 4-dien-3, 20-diona (Budesonida) - Patente de los Estados Unidos No. 4472393 (la patente 393; referencia Hindú no disponible) ejemplifica (11ß, 16a) -9, 21-dicloro-17 [ (2-furanilcarbonil) oxi] -ll-hidroxi-16-metilpregna-l , 4 -dien-3 , 20-diona (Furoato de mometasona) Los fármacos anteriormente mencionados son glucocorticoides potentes que ya están en uso clínico. No obstante, en múltiplos altos de dosis de eficacia, estos fármacos tienen el potencial de provocar efectos secundarios sistémicos. La publicación del PCT WO 99/01467 describe compuestos esteroideos o sales o solvatos terapéuticamente activos que tienen grupo lactona conectado al anillo de ciclopentano del núcleo esteroide (como se indica más adelante) . Se ha descrito que estos compuestos tienen potencial reducido para actividad sistémica a causa de la inestabilidad relativa del sistema de lactona en plasma. Los compuestos de la presente invención no poseen un grupo lactona conectado al anillo de ciclopentano.
Nuestro interés para desarrollar compuestos que actúen en el sitio específico de inflamación con efectos secundarios insignificantes o imperceptibles nos ha llevado al descubrimiento de nuevos compuestos de 11ß-hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona seguros descritos en esta invención. Estos compuestos poseen actividad antiinflamatoria útil mientras que tienen efectos sistémicos insignificantes o imperceptibles en múltiplos de dosis eficaz.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona 11ß- hidroxiandrosta-4-en-3-ona, compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable, Fórmula I representa un enlace simple o doble y ww representa la configuración a o ß, en donde Z representa O o S; Ri representa hidrógeno o metilo los cuales pueden estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C13) , -O-alquilo- (Ci-C10) , arilo o anillo heterocíclico, en donde el anillo o el sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o más de halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (Ci-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; y R representa la porción seleccionada entre un grupo que consiste de (A) , (B) y (C) , con la condición de que cuando R4 representa la porción (C) , Z es S; <H>n¾ (H)nv, <j)mi CO: R,, (Qm, C X—C I (C)n, O 0 I- (?) (B) -O (C)m| R7 0 (C) en donde m2 es 0 ó 1; m3 es 0 ó 1; nx es 0, 1 ó 2; R6 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , arilo y un radical heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-C13) , halógeno, 0-alquilo- (Ci-C8) , O-cicloalquilo- (C3-C13) , OCO-alquilo- (Cx-C3) , S (O) 0-2-alquilo-(d-Cs) , COO-alquilo- (d-C8) , -OCO-O-alquilo- (C1-C3) , -OCO-CO-O-alquilo- (C1-C3) , CONH2 , CONH-alquilo- (d-C8) , CON- [alquilo- (d-C8) ] 2, -NHCO-alquilo- (Ci-C8) , N-alquilo- (d-C8) - CO-alquilo- (Ci-C8) , -NHCO-O-alquilo- (d-C8) , -N-alquilo- (d-C8) -CO-O-alquilo- (d-C8) , -NHCONH-alquilo- (Ci-C8) , -N-alquilo- (d-C8) -CONH-alquilo- (d~d) , -NHCONH-S02-alquilo- (d-c8) , -N-alquilo- (C!-C8) -CONH-S02-alquilo- (Ci-Cs) , -N02/ -CN; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente, en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno; -OH, alquilo- (d~d) -OCO-alquilo- (Ci-C3) o cicloalquilo- (C3-Ci3) ; con la condición de que cuando R4 representa la porción (A) en donde R6 representa cicloalquilo- (C3-Ci3) que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos incorporados ahí, el heteroátomo no es nitrógeno; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci a C3; o P y Q pueden estar unidos junto con el átomo de carbono al cual están acoplados para formar cicloalquilo- (C3-C8) como se representa por la porción (A-1) : en donde mi es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y R6 es un arilo como se define anteriormente; o P y R6 pueden estar unidos conjuntamente para formar un sistema cíclico como se representa por la porción (A-2) : (?-2) en donde mi es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el anillo G es un arilo como se define anteriormente; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Ci-Cio) , cicloalquilo- (C3-C13) , -OH, -O-alquilo- (C1-C10) , -O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-alquilo- (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo- (d-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (Ci-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-N- [alquilo- (Cx-Ci0) ] 2 , -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2, -OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-C13) , -NH2 , -NH-alquilo- (Cx-C8) , -N- [alquilo- (d-C8) ] 2, -N02 y -CN; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente, en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , -OCO-alquilo- (C1-C3) , -COOH, -COO-alquilo- (Ci-Cs) , -COO-haloalquilo- (C1-C5) , -NHCO-alquilo- (Cx-C8) , -ON02, -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (Ci-C8) ] 2 , -N02, -CN, cicloalquilo- (C3-C13) , arilo o radical heterocíclico; o J y K pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de carbono al cual están acoplados para representar un grupo cicloalquilo- (C3-Ci3) o -CO- y L es como se define anteriormente ; o J, K y L están ausentes cuando nx es 0 ; R7 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, halógeno, arilo y CO-arilo, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se define anteriormente. De preferencia, 11 -hidroxiandrosta-4-en-3-ona, compuesto de la fórmula I-B, y su sal fisiológicamente aceptable : Fórmula I-B en donde Z representa 0 o S; Ri representa hidrógeno o metilo que puede estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Cx-Cio) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , -O-alquilo- (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico, en donde el anillo o el sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios halógenos, -OH, alquilo- (Cx-C3) , -O-alquilo-(C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; y m2 es 0 ó 1 ; m3 es 0 ó 1; P y Q son hidrógeno; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Ci-C10) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OH, -O-alquilo- (C1-C10) , -O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-alquilo- (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-CO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH- cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-N- [alquilo- (Ci-Ci0) ] 2 , -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2, -OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO- NHS02-cicloalquilo- (C3-C13) , -NH2, -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (Ci-C8) ] 2, -N02 y -CN. Más preferentemente, l^-hidroxiandrosta-4-en-3- ona, compuesto de la fórmula I-B, y su sal fisiológicamente aceptable : en donde Z representa S; Ri representa hidrógeno o metilo, los cuales pueden estar ya sea en la configuración o¡ o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C13 ) , -O-alquilo- (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios halógenos, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; y mx es 1; m2 es 0; m3 es 0 ; ni es 0, 1 ó 2 ; P y Q son hidrógeno; X representa un triple enlace; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Cj.-C10) , cicloalquilo- (C3-C13) , -OH, -O-alquilo- (Ci-C10) , -0-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-alquilo- (d-Cio) , -OCO-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo- (C1-C10) , OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (Ci-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-N- [alquilo- (C1-C10) ] 2 , -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2, -OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-C13) , -NH2 , -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (d-C8) ] 2, -N02 y -CN.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nueva 11ß-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, segura, compuesto de la fórmula I, y su sal fisiológicamente aceptable. El compuesto de la fórmula I, puede estar en la forma de diastereoisómeros y sus mezclas. Como se utiliza en la presente, cualquier forma estereoisomérica incluye diastereoisómeros y sus mezclas. Haciendo referencia al compuesto de la fórmula I, de aquí en adelante incluye un compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable. Con respecto a los diversos grupos abarcados por los términos genéricos utilizados aquí y en toda esta especificación, son aplicables las siguientes definiciones y explicaciones: Como se utiliza en la presente, "alquilo" puede ser de cadena lineal o ramificada y opcionalmente puede contener una o varias insaturaciones y/o puede tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente, en cada caso tiene uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por -F, -Cl, -Br, -I; -OH, -OCO-alquilo- (Ci-C3) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , arilo, o radical heterocíclico . Como se utiliza en la presente, "alquilo que incluye una o varias insaturaciones" se debe comprender que significa "alquenilo" y/o "alquinilo". Grupos ejemplares de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, 2-octilo y similares. Grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, 1-butenilo, (Z) -2-butenilo, (E) -3-metilbut-2-enilo, {E) -2, 4 -pentadienilo , (Z) -3-heptinilo y similares. Grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 2 , 4 , -hexadiinilo y similares. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se debe comprender que significa sistemas de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico y policiclico tales como norbornilo, adamantilo y similares. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente opcionalmente puede contener una o varias insaturaciones y/o puede tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-alquilo- (Ci-C3) , alquilo- (C3-C13) , cicloalquilo- (C3-C13) , arilo o radical heterocíclico . Como se utiliza en la presente, "halógeno" o "grupo halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, arilo se debe comprender que significa sistemas de anillo tales como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, de preferencia arilo es fenilo. Como se utiliza en la presente, heterociclo o anillo heterocíclico se debe comprender que significa sistemas de anillo que, además del carbono, también contienen heteroatomos, tales como por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición incluye además sistemas de anillo en donde el heterociclo o radical heterocíclico está fusionado con anillos de benceno. Ejemplos de heterociclos o anillos heterocíclicos son: heteroarilos tales como bencimidazolilo ; 1- [alquil- (Ci-C6) ] bencimidazolilo; imidazolilo; 2- ó 3-tienilo; 2- ó 3-furilo; benzoxazolilo ; benzotiazolilo; 2-, 3- ó 4-piridilo; pirimidinilo ; 4-, 5- ó 6-piridazin-2H-il-3-ona; 4-, 5- ó 6-piridazin-2-alquil- (Ci-C8) -2H-il-3-ona; 2-bencil-4-, -5- ó -6-piridazin-2H-il-3-ona; 3- ó 4-piridazinilo; 2-, 3-, 4- u 8 -quinolinilo ; 1-, 3- ó 4-isoquinolinilo; 1-ftalazinilo; 3- ó 4-cinolinilo; 2- ó 4-quinazolinilo; 2-pirazinilo; 2-quinoxalinilo; 2-, 4- ó 5-oxazolilo; 3-, 4- ó 5-isoxazolilo; 2-, 4- ó 5-tiazolilo; 3-, 4- ó 5-isotiazolilo; 1- [alquil- (Ci-C6) ] -2 - , -4- ó -5-imidazolilo; 3-, 4- ó 5-pirazolilo; 1- [alquil- (Ci-C6) ] -3 - , -4- ó -5-pirazolilo; 1- ó 4 - [1 , 2 , 4 ] - triazolilo ; 4- ó 5- [1, 2, 3] -triazolilo; 1- [alquil- (d-C6) ] -4- ó -5- [1,2,3] triazolilo; 3-, 4- ó 7-indolilo; N- [alquil- (Ci-C6) ] -3- , -4-ó -7-indolilo; 2- [alquil- (Ci-C6) ] -3 (2H) -indazolilo; 1- [alquil- (Ci-C6) ] -3 (1H) - indazolilo ; 5-tetrazolilo; 1- [alquil- (d-Cs) ] -lH-tetrazolilo; 2 - [alquil- (Ci-C6) ] -2H- tetrazolilo .
En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1. En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1 y P y Q son hidrógeno. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde R... representa la porción (A) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde R4 representa la porción (B) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde R representa la porción (C) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1; P y Q son ambos hidrógeno y R4 representa la porción (A) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde mx es 1; P y Q son ambos hidrógeno y R4 representa la porción (B) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1; P y Q son ambos hidrógeno y R4 representa la porción (C) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde R6 se selecciona entre un grupo que consiste de alquilo- (Ci-C8) , arilo y un radical heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se define anteriormente. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre los compuestos en donde R5 representa un grupo seleccionado de R6, en donde R6 se selecciona entre un grupo que consiste de alquilo- (Ci-Ce) y un radical heterocíclico en donde el anillo o el sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se défine anteriormente . En una modalidad, la presente invención proporciona l^-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, un compuesto de la fórmula 1-A y su sal fisiológicamente aceptable: Fórmula I-A representa simple o doble y ww representa la configuración a o ß, en donde Z representa 0, S; Ri representa hidrógeno o metilo que puede estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; mi es 1, 2 ó 3; R6 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-C13) , arilo y un radical heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre: alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-C13) , halógeno, 0-alquilo- (C -Cs) , O-cicloalquilo- (C3-C13) , OCO-alquilo- (d-C3) , S (O) 0-2-alquilo- (Ci-C8) , COO-alquilo- (Ci-C8) , -OCO-0-alquilo- (Ci-C3) , -0C0-C0-0-alquilo- (Ci-C3) , C0NH2, CONH-alquilo- (Ci-C8) , CON- [alquilo- (d-C8) ] 2, -NHCO-alquilo- (d~ C8) , N-alquilo- (Ci-C8) -CO-alquilo- (Ci-C8) , -NHCO-0-alquilo- (Ci-C8) , -N-alquil- (Ci-C8) -CO-O-alquilo- (Ci-C8) , - NHCONH -alquilo- (d-C8) , -N-alquil- (d-C8) -CONH-alquilo- (d-C8) , NHCONH-S02-alquilo- (d-C8) , -N-alquil- (d-C8) -CONH-S02-alquilo- (Ci-C8) , -N02, -CN; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente, en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) , arilo o radical heterocíclico; con la condición de que cuando R4 representa la porción A en donde R6 representa cicloalquilo- (C3-C13) , opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos incorporados ahí, el heteroátomo no es nitrógeno; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo i a C3; o P y Q pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de carbono al cual están acoplados para formar cicloalquilo- (C3-C8) como se representa por la porción (A-1) : en donde mi es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 ; o P y R6 pueden estar unidos conjuntamente para formar un sistema cíclico como se representa por la porción (A-2) : (A-2) en donde mi es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el anillo G opcionalmente está presente, en donde G representa un cicloalquilo- (C3-C8) , arilo o un radical heterocíclico como se define anteriormente; R5 representa un grupo seleccionado entre R6, -O-R6 o -N(R8)-R6, en donde R6 es como se define anteriormente y R8 representa hidrógeno alquilo- (Ci-C6) o cicloalquilo-(C3-C6) ; En una modalidad, los compuestos de la fórmula I-A se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1; P y Q son ambos hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste de alquilo- (Ci-C8) , arilo y un radical heterocíclico; o en donde mi es 1; P y Q son ambos hidrógeno; R6 es arilo en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se define anteriormente; o en donde R6 es fenilo, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se define anteriormente.
En una modalidad, la presente invención proporciona l^-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, un compuesto de la fórmula I-B y su sal fisiológicamente aceptable: Fórmula I-B representa un enlace simple o enlace doble y 'wwv representa la configuración a o ß Z representa 0, S; Rx representa hidrógeno o metilo que puede estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; m1 es 1, 2 ó 3 ; m2 es 0 ó 1 ; m3 es 0 ó 1 ; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci a C3 ; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Ci-Cío) , cicloalquilo- (C3-C13) , -OH, -O-alquilo- (C1-C10) , -0-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-alquilo- (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo- (C3-C13) -OCO-CO-O-alquilo- (Ci-C10) , -OCO-CO.-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (C3-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-N-alquil- [alquilo- (C1-C10) ] 2 , -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2# -OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-C13) , -CO- [N-ciclo- (C3-C10) ] , -OCO- [N-ciclo- (C3-C10) ] , -NH2, -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (Ci_C8) ] 2, N02 , -CN, arilo y un radical heterocíclico como se define anteriormente; o J y K pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de carbono al cual están acoplados para representar un cicloalquilo- (C3-Ci3) o grupo -CO- y L es como se define anteriormente ; R5 representa un grupo seleccionado entre R6, -0- R6 o -N(R8)R6, en donde R6 es como se define anteriormente y R8 representa hidrógeno, alquilo- (Ci-C6) o cicloalquilo- (C3-C6) . En una modalidad, los compuestos de la fórmula I-B se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1; P y Q son ambos hidrógeno; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; m2 es 0; m3 es 0; nx es 1 y J, K y L se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -OCO-alquilo- (Ci-Cio) y -OCO-O-alquilo- (Ci-Cio) . De preferencia, l^-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, compuesto de la fórmula I-B, y sus sales fisiológicamente aceptables : Fórmula I-B en donde Z representa O o S; Ri representa hidrógeno o metilo el cual puede estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Ci-Ci0) , cicloalquilo- (C3-C13) , -O-alquilo- (Ci-Ci0) , arilo o anillo heterocíclico en donde el anillo o el sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios halógenos, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo-(C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados en ellos y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-Ci3) ; y mx es 1; m2 es 0 ó 1 ; m3 es 0 ó 1 ; nx es 0, 1 ó 2 ; P y Q son hidrógeno; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquil- (Cj.-Cío) , cicloalquilo- (C3-C13) , -OH, -O-alquilo- (C1-C10) , -O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-alquilo- (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-N- [alquilo- (C1-C10) ] 2 , -OCO-N- [cicloalquilo- ( C3 - Ci3 ) ] 2, -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2, OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-C13) , -NH2/ -NH-alquilo- ( Ci - C8 ) , -N- [alquilo- (d-C8) ] 2, -N02 y -CN. Más preferentemente, lip-hidroxiandrosta- 4-en- 3 - ona, compuesto de la fórmula I-B, y su sal fisiológicamente aceptable : en donde Z representa S; Ri representa hidrógeno o metilo, los cuales puede estar ya sea en la configuración o¡ o ß , o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- ( C3 - Ci3 ) , -O-alquilo- (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios halógenos, -OH, alquilo- (Ci-C3) , -O-alquilo- (Ci-C3) , cicloalquilo- (C3-Ci3) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados en ellos y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (??-?^) , -O-alquilo- (Ci-C3) , cicloalquilo- (C3-Ci3) ; y ta es 1 ; m2 es 0; m3 es 0 ; nx es 0, ó 2; P y Q son hidrógeno; X representa un triple enlace; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Ci-Cio) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , OH, -O-alquilo- (Ci-Ci0) , -0-cicloalquilo- (C3-C13) -OCO-alquilo- (Ci-C10) , -OCO-cicloalquilo- (C3-Ci3) •OCO-CO-0-alquilo- (Ci-Cio) , -OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-Ci3) -OCO-O-alquilo- (Ci-Ci0) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-Ci3) -OCO-NH-alquilo- (Ci-Cio) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-Ci3) -OCO-N- [alquilo- (d-Cio) ] 2, -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2, -OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -NH2, -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (Ci-C8) ] 2, -N02 y -CN. En una modalidad, la presente invención proporciona li -hidroxiandrosta-4-en-3-ona, un compuesto de la fórmula I-C y su sal fisiológicamente aceptable: Fórmula I-C representa un enlace simple o doble y 'wwv representa la configuración a o ß, en donde Z representa S; Ri representa hidrógeno o metilo, los cuales pueden estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci a C3 ; R7 representa un grupo seleccionado entre halógeno, CO-arilo y R6, en donde el anillo de arilo de C0-arilo no está sustituido o está sustituido por uno o varios sustituyentes como se define anteriormente para el anillo o sistema de anillo; R6 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , arilo y un radical heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre: alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , halógeno O-alquilo- (Ci-C8) , O-cicloalquilo- (C3-Ci3) , OCO-alquilo- (Ci-C3) , S (O) ?- 2-alquilo- (Ci-C8) , COO-alquilo- (Ci-C8) , -OCO-O-alquilo- (Ci-C3) , -OCO-CO-O-alquilo- (C!-C3) , C0NH2, CONH-alquilo- (Ci-C8) , CON- [alquilo- (Ci-C8) ] 2 , -NHCO-alquilo- (d.-C8) , N-alquil- (Ci-C8) -CO-alquilo- (Ci-C8) , -NHCO-O-alquilo-(Cx-Cs) , -N-alquil- (Ci-C8) -CO-O-alquilo- (Ci-C8) , -NHCONH-alquilo- (Ci-C8) , -N-alquil- (Ci-C8) -CONH-alquilo- (Ci-C8) , NHCONH-S02-alquilo- (Ci-Cg) , -N-alquil- (Ci-C8) -CONH-S02-alquilo- (Ci-C8) , -N02, -CN; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados en ellos y opcionalmente, en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno o reemplazados por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) , arilo o radical heterocíclico; R5 representa un grupo seleccionado entre R6, -O-R6 ó -N(R8)R6, en donde R6 y R8 son como se definen anteriormente. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I-C se seleccionan entre los compuestos en donde mi es 1; P y Q son ambos hidrógeno y R7 representa R6 en donde, R6 se selecciona entre el grupo que consiste de alquilo- (Ci-C8) o arilo en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se define anteriormente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido a su mayor solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de base o iniciales. Las sales por adición de ácido, fisiológicamente aceptables, adecuadas de los compuestos de la invención pueden ser sales de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y similares o de ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, y similares. Ejemplos de sales básicas fisiológicamente aceptables, adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y sales de potasio y sales de metales alcalinotérreos como sales de magnesio y sales de calcio.
Los compuestos de la fórmula I son útiles en medicina humana o veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios y antialérgicos. Los compuestos de la fórmula I tienen efectos antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente benéficos, los cuales se demuestran, por ejemplo, por su capacidad para enlazarse al receptor de glucocorticoide in vitro; e inhiben el edema de oído inducido por aceite de crotón, granuloma inducido por pellas de algodón, modelos in vivo de edema pulmonar inducido por sefadex, sin provocar efectos secundarios sistémicos como involución del timo, deposición aumentada de glucógeno en el hígado o cambio apreciable en el peso corporal. Todas las referencias a compuesto (s) de la fórmula I aquí se refieren a un compuesto/compuestos de la fórmula (I) y a una de sus sales. La presente invención proporciona proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, que comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II, con R4-Y, un compuesto de la fórmula III (esquema I) : Esquema I representa un enlace simple o doble y vww representa la configuración o ß en donde Z representa 0 o S ; Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; Y representa un grupo saliente. En el compuesto de la fórmula III, Y representa un grupo saliente adecuado. Un grupo saliente adecuado es cualquier grupo que después de la reacción de un compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula III facilita la formación de un compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, Y puede ser halógeno, grupo sulfonato de alquilo o sulfonato de arilo, como el grupo metansulfonato, p-toluensulfonato o trifluorometansulfonato . En una modalidad, la presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula I-A y un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula IA que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula II-A (un compuesto de la fórmula II, en donde Z es 0) o un compuesto de ácido carbotioico de la fórmula II-B (un compuesto de la fórmula II, en donde Z es S) con un compuesto de la fórmula III-A (esquema II) : Esquema II ----- representa un enlace simple o doble y vww representa la configuración o ß en donde Z representa 0, S; Ri, R2, R3, R5, Re, Y, P, Q y mi son como se definen anteriormente . Las reacciones representadas por los esquemas I ó II se pueden llevar a cabo ventajosamente en un solvente polar orgánico inerte o sistema de solvente adecuados, por ejemplo, acetona, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares o mezclas de los mismos, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo como el carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similares. Los compuestos iniciales de la fórmula II son conocidos en la técnica o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos, por ejemplo, en Gordon J. Phillips et. al. J. Med. Chem., 37, 3717-3729 (1994); Patente de los Estados Unidos No. 4335121; publicación del PCT No. WO 04/001369 ó WO 04/039827, cuya exposición integra se considera forma parte de la presente, como referencia. El esquema III representa una secuencia de reacción de acuerdo a la cual se puede preparar el compuesto de la fórmula II.
Esquema III De preferencia, los compuestos de la fórmula II-A (compuesto de la fórmula II, en donde Z es 0) se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula IV-A con compuestos de la fórmula R5C00H o un derivado activo de los mismos tales como un éster activado, anhídrido o haluro de los mismos, especialmente un haluro ácido, por ejemplo, un cloruro ácido, en presencia de una base orgánica como trietilamina o una base inorgánica como carbonato de potasio. Para obtener compuestos de la fórmula II-A, en donde R5 representa -0-R6 ó -N(R8)R6, el compuesto de la fórmula IV-A se hace reaccionar con el correspondiente R6-0-C0-Y' ó R6 (R8) N-CO-Y' en donde Y' representa un grupo saliente como un haluro, 4-nitrofenolato, etc., en presencia de una base orgánica como trietilamina o una base inorgánica como carbonato de potasio. Para obtener compuestos de la fórmula II-A, en donde R5 representa - (R8)R6/ y Rs es hidrógeno, el compuesto de la fórmula IV-A se puede hacer reaccionar con el correspondiente isocianato 0CN-R6. Los compuestos de la fórmula IV-A se pueden preparar por oxidación de los compuestos de la fórmula V en presencia de un agente oxidante químico como ácido peryódico o peryodato de sodio. De preferencia, los compuestos de la fórmula II-B (compuesto de la fórmula II, en donde Z es S) se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula II-A por reacción inicial con cloruro de N, N-dimetiltiocarbamoílo, seguida por aminólisis del anhídrido mixto reagrupado resultante con dietilamina, o metanólisis por metanol y carbonato de potasio, o reacción con sulfhidrato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula II-B, en donde Z es S también se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de la fórmula IV-B con compuestos de la fórmula R5COOH o un derivado activo de los mismos tales como un éster activado, anhídrido o haluro de los mismos, especialmente un haluro ácido, por ejemplo, un cloruro ácido, en presencia de una base orgánica como trietilamina o una base inorgánica como carbonato de potasio. En compuestos de la fórmula II-B en donde R5 representa -0-R6 ó -N(R8)R6, el compuesto de la fórmula IV-B se hace reaccionar con el correspondiente R6-0-CO-Y' ó R6 (R8) N-CO-Y' en donde Y' representa un grupo saliente tal como un haluro, 4-nitrofenolato, etc., en presencia de una base orgánica como trietilamina o una base inorgánica como carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula IV-B, en donde Z es S se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula IV-A por activación de carbonilo con 1,1'-carbonildiimidazol y reacción con sulfuro de hidrógeno o sulfhidrato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula II se pueden utilizar convenientemente como sales por adición de ácido de los mismos, preferentemente en forma cristalina. Se puede utilizar cualquiera de las sales por adición de base adecuadas, por ejemplo, sal de sodio o de potasio. Los compuestos de la fórmula III-A son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-B y un proceso para su preparación, que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula II-A (un compuesto de la fórmula II, en donde Z es 0) o compuesto de ácido carbotioico de la fórmula II-B (un compuesto de la fórmula II, en donde Z es S) con un compuesto de la fórmula III-B (esquema IV) : Esquema IV representa un enlace simple o doble y 'wwv representa la configuración o ß en donde Z representa O o S; Ri» R2 R3 RSÍ Y/ P» Qi J, K, L, mi y ni son como se definen anteriormente, X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple, m2 es 0 ó 1 y m3 es 0 ó 1. El compuesto de la fórmula I-B se puede preparar por alquilación de compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula III -B, llevada a cabo ventajosamente en un solvente polar orgánico inerte, por ejemplo, acetona, acetonitrilo, N, JV-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similares. Los compuestos de la fórmula III-B son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica . En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-C y un proceso para su preparación, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula III-C (esquema V) : nrmal ?·G Esquema V representa un enlace simple o doble ww representa la configuración a o ß, en donde Z representa S; Ri/ 2, R3, Rs, R7, Y, P, Q y mi son como se definen anteriormente. El compuesto de la fórmula I-C se puede preparar por la alquilación del compuesto de la fórmula VI con el compuesto de la fórmula III-C, llevada a cabo ventajosamente en un solvente polar orgánico inerte, por ejemplo, acetona, acetonitrilo, N, iV-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similares. Los compuestos de la fórmula III-C son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
El compuesto de la fórmula VI se puede preparar por oxidación del compuesto de la fórmula II-B con agente oxidante, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxido de urea-hidrógeno, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, peryodato de sodio y similares en un solvente orgánico polar como metanol, etanol, 2 -propanol, ácido acético y similares . El compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable también se pueden utilizar como intermediarios para la preparación de sus derivados, por ejemplo, el grupo -OH se puede convertir en grupo halo o acetilarse o sulfonarse, etc. La presente invención también se refiere a las formas de dosificación para aplicación local, dependiendo del tipo preciso de formulación que se va a preparar, pero generalmente puede estar dentro del intervalo de 0.001 hasta 10% en peso. Generalmente, no obstante, para la mayoría de los tipos de preparaciones, ventajosamente la proporción utilizada estará dentro del intervalo de 0.005 hasta 1% y preferentemente desde 0.01 hasta 0.5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación, la proporción utilizada puede estar dentro del intervalo de 0.1 hasta 5%. La dosis diaria puede variar y dependería de la condición que se va a tratar, y la duración del tratamiento deseado.
En una modalidad, la cantidad de un compuesto de acuerdo a la fórmula I utilizada para obtener el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo el compuesto específico seleccionado, el uso pretendido, el tipo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo desde 0.01 mg hasta 500 mg (típicamente desde 0.1 mg hasta 10 mg) . Las formulaciones de dosis individual administrables oralmente tales como, por ejemplo, tabletas o cápsulas pueden contener, por ejemplo, desde 0.1 mg hasta 500 mg, típicamente desde 1 mg hasta 100 mg. En el caso de sales fisiológicamente aceptables, las masas anteriormente mencionadas se refieren a la masa del compuesto libre sobre el cual se basa la sal por adición. Los compuestos utilizados para la profilaxis o terapia pueden ser los compuestos de acuerdo a la fórmula I mismos, o, en una modalidad, éstos se encuentran en la forma de una composición farmacéutica junto con un portador aceptable. En una modalidad, el portador puede ser naturalmente aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y que no sea nocivo para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos y se formula preferentemente con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como una tableta que puede contener desde 0.05% hasta 95% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar de acuerdo a cualquiera de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales esencialmente comprenden mezclar los ingredientes con portadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables . Otro aspecto de la presente invención se refiere a la formulación de compuestos de la fórmula I en una forma adecuada para la administración a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intradérmica o intraarticular) , aunque la manera más adecuada de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y de la severidad de la condición que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto de acuerdo a la fórmula I utilizado en cada caso. Las formulaciones recubiertas con azúcar y las formulaciones de liberación retardada, recubiertas con azúcar, también, están incluidas dentro del alcance de la invención. En una modalidad, se da preferencia a las formulaciones resistentes a ácidos y entéricas. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden presentarse en unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, cachets, trociscos o tabletas, que en cada caso contienen una cantidad particular del compuesto de acuerdo a la fórmula I; como polvos o gránulos,- como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar de acuerdo a cualquier método farmacéutico adecuado que incluye un paso en donde el compuesto activo y el portador (que puede comprender uno o varios componentes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se preparan por mezcla uniforme y homogénea del compuesto activo con un líquido y/o portador sólido finamente disperso, después de lo cual se forma el producto, si es necesario. De este modo, una tableta, por ejemplo, se puede preparar por prensado o formado de un polvo o gránulos del compuesto, en donde sea apropiado con uno o varios componentes adicionales. Las tabletas prensadas se pueden preparar mediante el tableteo del compuesto en forma de flujo libre, por ejemplo un polvo o gránulos, mezclados, en donde sea apropiado, con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o varios agentes surfactantes/dispersantes en una máquina adecuada. Las tabletas conformadas se pueden preparar mediante la conformación del compuesto pulverulento, humectado con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) incluyen trociscos que contienen un compuesto de acuerdo a la fórmula I con un agente saborizante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden, por ejemplo, comprender preparaciones estériles de un compuesto de acuerdo a la fórmula I . Estas preparaciones se pueden administrar intradérmicamente , aunque también se pueden administrar subcutáneamente, intramuscularmente o intraarticularmente como una inyección. Estas preparaciones se pueden elaborar mediante la mezcla del compuesto con agua y haciendo estéril a la solución obtenida. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen desde 0.01 hasta 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan como supositorios de dosis individual. Éstos se pueden preparar al mezclar un compuesto de acuerdo a la fórmula I con uno o varios portadores sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y conformando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica a la piel pueden presentarse como ungüento, crema, loción, pasta, rocío, aerosol o aceite. Los portadores que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, vaselina líquida, lanolina, polietilenglicoles , alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. En una modalidad, el compuesto activo se presenta a una concentración que oscila desde 0.1 hasta 15%, por ejemplo desde 0.5 hasta 2% en peso de la composición. También es posible la administración transdérmica . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales, que son adecuados para el contacto cercano a largo plazo con la epidermis del paciente. Tales parches contienen adecuadamente el compuesto activo en una solución acuosa opcionalmente amortiguada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración de compuesto activo adecuada oscila desde aproximadamente 0.1% hasta 35%, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta 15%. Una posibilidad particular es la liberación del compuesto activo por electrotransporte o ionoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research 2(6): 318 (1986).
En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula I están adaptados para la administración local. La administración local como se utiliza en la presente incluye administración por insuflación e inhalación. Los diversos tipos de formas de dosificación útiles para la administración local incluyen ungüentos, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para la administración transdérmica por parches, polvos, rocíos, aerosoles, cápsulas o cartuchos para utilizarse en inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas oculares o nasales) , solución/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y tabletas masticables o chupables o pellas o preparaciones de microencapsulacion. Los ungüentos, cremas y geles, por ejemplo, se pueden formular con una base acuosa o aceitosa con la adición de agente espesante y/o gelificante y/o solventes adecuados. Tales bases de este modo, por ejemplo, pueden incluir agua y/o aceite como parafina líquida o un aceite vegetal como aceite de cacahuate o aceite de ricino, o un solvente como polietilenglicol . Los agentes espesantes y agentes gelificantes que se pueden utilizar de acuerdo a la naturaleza de la base incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles , grasa de lana, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y agentes emulsificantes no iónicos. Los polvos para aplicación externa se pueden formar con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprenda agentes, agentes solubilizantes , agentes de la suspensión o conservadores. Las composiciones en rocío por ejemplo se pueden formular como solución acuosa o suspensiones o como aerosoles suministrados en envases presurizados , como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen un compuesto de la fórmula I y propelente adecuado como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos , especialmente 1,1,1, 2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3, -heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol opcionalmente puede contener excipientes adicionales de la formulación perfectamente conocidos en la técnica como surfactantes por ejemplo ácido oleico o lecitina y cosolventes por ejemplo etanol. Ventajosamente, las formulaciones de la invención se pueden amortiguar mediante la adición de agentes amortiguadores adecuados. Las cápsulas y cartuchos para utilizarse en un inhalador o insuflador, por ejemplo gelatina, se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo o para inhalación de un compuesto de la invención, base de polvo adecuada como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho generalmente puede contener entre 20 µ?-???? del compuesto de la fórmula I. Alternativamente, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes como lactosa. La proporción del compuesto activo de la fórmula I en las composiciones locales de acuerdo a la invención depende del tipo preciso de formulación que se va a preparar, pero generalmente estará en el intervalo desde 0.001 hasta 10% en peso. Generalmente, no obstante, para la mayoría de los tipos de preparaciones, ventajosamente la proporción utilizada estará dentro del intervalo desde 0.005 hasta 1% y de preferencia desde 0.01 hasta 0.5%. No obstante, en polvos para inhalación o insuflación, la proporción utilizada estará dentro del intervalo de 0.1 hasta 5%. Las formulaciones en aerosol preferentemente están arregladas de modo que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contiene 20 pg-2000 pg, de preferencia aproximadamente 20 pg-500 iq de un compuesto de la fórmula I. La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada ocasión. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 100 µ?-???? yg, de preferencia 200 pg-2000 µ?. La dosis diaria total y la dosis medida, administradas por cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador generalmente será el doble de aquella con formulaciones de aerosol. La preparación tópica se puede administrar por una o varias aplicaciones por día al área afectada, ventajosamente se puede utilizar aposito oclusivo. Se puede obtener una administración continua o prolongada por un sistema de recipiente adhesivo. Una composición farmacéutica puede ser una solución o suspensión que comprenda una concentración terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I, con o sin otros bioactivos en concentraciones farmacéuticamente eficaces. La composición adicionalmente puede comprender varios excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes quelantes, modificadores del pH, amortiguadores, mej oradores de la viscosidad, agentes de isotonicidad, solubilizantes , conservadores, antioxidantes y similares. Un compuesto de la fórmula I se puede formular en la forma de sistemas de suministro de fármacos tales como soluciones de formación de gel.
Para la administración interna, los compuestos de acuerdo a la invención por ejemplo, se pueden formular de manera convencional para la administración oral, parenteral o rectal. La formulación para administración oral incluye jarabes, elíxires, polvos, gránulos, tabletas y cápsulas, que típicamente contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenadores , lubricantes, desintegradores, agentes humectantes, agentes de la suspensión, agentes emulsificantes , conservadores, sales amortiguadoras, saborizantes , agentes colorantes y/o edulcorantes, como sea apropiado. Las formas unitarias de dosificación no obstante, son las preferidas, como se describe enseguida. Las formulaciones recubiertas entéricas o de liberación lenta pueden ser ventajosas, particularmente para trastornos inflamatorios del intestino. Las formas preferidas de preparación para administración interna son formas unitarias de dosificación, es decir tabletas y cápsulas. Tales formas unitarias de dosificación contienen desde 0.01 mg hasta 20 mg, de preferencia de 2.5mg hasta 10 mg de los compuestos de la invención. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende li -hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona, un compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable . La presente invención en una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende 11ß-hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona, un compuesto de la fórmula I-A, y su sal fisiológicamente aceptable. La presente invención en una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende 11ß-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, un compuesto de la fórmula I-B, y su sal fisiológicamente aceptable. La presente invención en una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende 11ß-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, un compuesto de la fórmula I-C, y su sal fisiológicamente aceptable. La invención se ilustra pero no está restringida por la descripción en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Ácido 9, 11 - epoxi - 17a - hidroxi- 16a metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carboxílico Una solución de ácido peryódico (4.59 g, 0.0201 mol) en agua (25 mi) (preparada por calentamiento hasta 50-55°C y después enfriamiento a 30-35°C) se agregó por goteo a una suspensión agitada de 17a, 21-dihidroxi-9, 11-epoxi-16a-metilpregna-l, 4-dien-3, 20-diona (5.0 g, 0.0134 mol) en tetrahidrofurano (25 mi) a 0-5°. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 2 horas, se agregó agua a la mezcla de reacción a 0-5°C. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco (4.75 g, 98.7%) . RMN ? (400 MHz en CDC13), d: 0.92(d, J=6.99Hz, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 1.29-1.36 (m, 1H) , 1.44(s, 3H) , 1.41-1.82(m, 4H) , 2.12-2.94 (m, 6H) , 3.19(s, 1H) , 3.55-3.65(m, 1H) , 6.11(s, 1H) , 6.14 (dd, J2=10.09Hz, J2=1.68Hz, 1H) , 6.60 (d, J=10.06Hz, 1H) .
Ejemplo 2 Ácido 9, ll-epoxi-17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] 1S metil -3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 -carboxílico A una suspensión de ácido 9, ll-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4-dien-17ß-carboxílico (4.5 g 0.012 mol) en acetona (25 mi) a 10-15°C se agregaron secuencialmente trietilamina (5.3 ml, 0.038 mol) y cloruro de 2-furoílo (4.96 g, 0.038 mol). Después de agitación durante 4 horas a 25-30°C, se agregó por goteo dietilamina (2.63 ml, 0.025 mol) a 10-15°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente la mezcla de reacción se acidificó a pH 1.0-1.5 a 0.5°C, el producto precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para producir el compuesto del título en forma de sólido blanco (5.96 g, 99%) . RMN XH (400 MHz en CDCl3+DMSO-d6) , d: 0.98(d, J"=7.09Hz, 3H) , 1.07(s, 3H) , 1.25-1.48(m, 2H) , 1.46(s, 3H) , 1.66-1.81 (m, 3H) , 2.02-2.74(m, 6H) , 3.26(s 1H) , 3.26-3.32 (m, 1H) , 6.19(s, 1H) , 6.22 (dd, J1=10.13Hz, J2=l-76Hz, 1H) , 6.53 (dd, JI=3.44Hz, J-2=1.61Hz, 1H) , 6.64 (d, J=10.04Hz, 1H) , 7.15(d, J"=3.37Hz, 1H) , 7.62(d, J"=0.81 Hz, 1H) .
Ejemplo 3 17ß- [ (N, -dimetilcarbamoil) tio] carbonil-9, 11-epoxi-17 [ (2-furanilcarbonil) oxi] -16 -metil-3-oxoandrosta 1 , 4 -dieno Una solución de ácido 9 , 11-epoxi- 17 [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] 16a-metil -3 -oxoandrosta- 1, 4-??ß?-17ß-carboxílico (7.0 g, 0.0129 mol) y cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo (2.74 g, 0.0259 mol) en tetrahidrofurano (35 mi) se enfrió a 10-15°C y se trató con trietilamina (2.86 g, 0.0283 mol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.5 g) . La mezcla de reacción después se entibió a la temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas y luego se agregó N, iV-dimetilacetamida (21 mi) seguida por agua (140 mi) . La mezcla resultante se enfrió a 0°C, el producto se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (6.6 g, 79.1%). R N XH (400 MHz en CDCl3+DMSO-d6) , d: 1.01(d, J"=7.11Hz, 3H) , 1.15(s, 3H) , 1.41-1.49 (m, 2H) , 1.46(s, 3H) , 1.72-1.87(m, 3H) , 2.19-2.73(m, 6H) , 3.06(s, 3H) , 3.16(s, 3H) , 3.30(s, 1H) , 3.30-3.32(m, 1H) , 6.19(s, 1H) , 622 (dd, 1H) , 6.64(d, J=10.09Hz, 1H) , 7.22(d, J=3.51Hz), 7.67(d, J=0.90Hz 1H) .
Ejemplo 4 Ácido 9, ll-epoxi-17a [ (2 -furanilcarbonil) oxi] -17a-hidroxi -16a-metil-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-17 - carbotioico Una suspensión de 17ß- [ {N, iV-dimetilcarbamoil ) -9 , 11 - epoxi - 17a [(2 - furanilcarbonil) oxi] - 16a - metil -3-oxoandrosta-l, 4-dieno (5.0 g, 0.0106 mol) y carbonato de potasio (2.94 g, 0.0213 mol) en metanol (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo un manto de nitrógeno. Posteriormente, se agregó agua a la mezcla de reacción y la solución clara resultante se lavó con tolueno. La capa acuosa que contenía el producto se trató con carbón y luego se acidificó con HCl 2N hasta que el pH es de 1.5 a 2.0. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (3.6 g, 83%). RMN XH (400 MHz en CDC13) , d: 1.01(d, J=7.11Hz, 3H) , 1.12(s, 3H) , 1.36-1.48(m, 2H) , 1.46(s, 3H) , 1.72-1.81(m, 3H) , 2.18-2.69(m, 6H) , 3.28-3.31(m, 1H) , 3.31(s, 1H) , 6.2 1H) , 6.55(dd, 1H) , 7.23(dd, J"2=3.45Hz, J2=0.58Hz, 1H) , 7.64(d, J=0.97Hz, 1H) .
Ejemplo 5 17ß- [ ( , N-dimetilcarbamoil ) tio] carbonil-6a, 9a-difluoro- 17 [ (2-furanil-carbonil) oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dieno A una solución de ácido 6a, 9a-difluoro-17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -li -hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta- 1, 4-dien-17ß-carboxílico (12.3 g, 0.025 mol) y cloruro de N, N-dimetiltiocarbamoílo (9.29 g, 0.075 mol) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó trietilamina (10.48 mi, 0.075 mol) a 10-15°C y yoduro de tetrabutilamonio (0.92 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregaron dimetilacetamida (37 mi) y agua (310 mi) a la mezcla de reacción y se agitaron durante 2 horas a 0°C. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14.3, 99%). RMN XH (400 MHz en CDCl3+DMSO-d6 ) , d: 1.00(d, J-=7.10Hz, 3H) , 1.19(s, 3H) , 1.30-1.36 (m, 1H) , 1.54(s, 3H) , 1.63-2.00(m, 3H) , 2.22-2.60(m, 4H) , 3.03(s, 3H) , 3.16(s, 3H) , 3.31-3.36 (m# 1H) , 4.29(d, «J=8.91Hz, 1H) , 5.39(s amplio, 1H) , 5.43-5.59(m, 1H) , 6.22(s 1H) , 6.27(dd, 1H) , 7.15(d, J"=3.46Hz, 1H) , 7.26(d, J=9.85Hz, 1H) , 7.80(d, J=0.92Hz, 1H) .
Ejemplo 6 Ácido 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-]^-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l , 4 -dien-17 -carbotioico Una suspensión de 17ß- [ (¿v, iV-dimetilcarbamoil ) tio] carbonil-6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16p-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l, 4-dieno (5.0 g, 9.27 mmol) en 75 mi de dietilamina se calienta a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción fría se vació en agua helada acidificada con HC1 2N a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (3.2 g, 73.7%) . RMN ?? (400 MHz en CDC13) , d: 1.06 (s 3H) , 1.16(t, J=1.52Uz, 3H) , 1.20-1.25(m, 1H) , 1.39(d, J"=7.23Hz, 3H) , 1.54(s, 3H) , 1.67-2.05 (m, 4H) , 2.22-2.80(m, 4H) , 2.39(q, J"=7.69Hz, 2H) , 4.45(d amplio, J=7.69Hz, 1H) , 5.30-5.50(m, 1H) , 6.38(d, J=9.93Hz, 1H) , 6.43(s, 1H) , 7.15 (dd, J=10.17Hz 1H) . De una manera análoga se preparó el ácido 6a, 9a-difluoro- 17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -li -hidroxi-16 -metil-3 -oxoandros a- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico .
Ejemplo 7 Ácido 6a, 9a-difluoro- 17 [ (2-furanilcarbonil) oxi] -li -hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17 ß-carbotioico Una suspensión de 17 ß - [ (N, N-dimetilcarbamoil ) tío] carbonil-6a, 9a-difluoro- 17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dieno (14.2 g, 0.024 mol) y carbonato de potasio (6.78 g, 0.0491 mol) en metanol (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo un manto de nitrógeno. Posteriormente, se agregó agua a la mezcla de reacción y la solución clara resultante se lavó con tolueno. La capa acuosa que contenía el producto se trató con carbón y luego se acidificó con HC1 2N hasta que el pH fuera de 1.5 a 2.0. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11.8 g, 94.8%) . RMN XU (400 MHz en CDCl3+DMSO-d6 ) , d: 1.03 (d, J"=7.17Hz, 3H) , 1.20(s, 3H) , 1.31-1.37(m, 1H) , 1.56(s, 3H) , 1.73-2.03(m, 3H) , 2.28-2.59(m, 4H) , 3.37-3.42(m, 1H) , 4.35-4.38 (d amplio, H) , 4.89(d, J=1.22Hz, 1H) , 5.34-5.51 (m, 1H) , 6.34(dd, J"2=10.06Hz, J2=1.88Hz, 1H) , 6.39(s, 1H) , 6.53(dd, 1H) , 7.25 (dd, Ji=10.12Hz, J2=1.30Hz, 1H) , 7.63 (dd, Se prepararon los siguientes ácidos 17ß-carbotioicos por un método análogo al ejemplo 7: Ácido 9a-fluoro-17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbotioico Ácido 6a, 9a-difluoro-li -hidroxi-16a-metil- 17a [ [ (3-metil-2-furanil) carbonil] oxi] 3 -oxoandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioico. Ácido 6a, 9a-difluoro-17 [ ( 3-furanilcarbonil) oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro-li -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a- [ (2-tienilcarbonil) oxi] -androsta-1, 4-dien-17 - carbotioico . Ácido 17a [ [ ( 5-cloro-2-tioenil) carbonil] oxi] - 6a, 9 -difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 17a-ciclopropilcarboniloxi-6a, 9a-difluoro- 11 ß -hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 17a-ciclobutilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro-11 ß-hidroxi -16a-metil-3-oxoandrosta- 1,4-??e?-17ß-carbotioico. Ácido 17a-ciclopentilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro-11 ß -hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 17a-ciclohexilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro-11 ß-hidroxi -16a-metil-3-oxoandrosta- 1,4-??6?-17ß-carbotioico . Ácido 17a-ciclohexilmetilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro- 11ß -hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 9a-fluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 9a- fluoro- 11 ß-hidroxi-16 -p??^1-3 -oxo-17 -propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro-ll -hidroxi-16 -raetil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioico . Ácido 17a-butriloxi- 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi-16 -metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro- 11 ß -hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a-valeriloxiandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-17a (2-metilpropionil ) oxi-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 1 ß-carbotioico . Ácido 17a-dicloroacetoxi- 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4 -dien- 17 ß -carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 17a (metoximetilcarbonil) oxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17 ß-carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro- 17a- (etoximetilcarbonil) oxi-l^-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 17a- (etoxicarbonil) oxi-l^-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioico . Ácido 6a, 9a-difluoro- 17a- (etoxicarbonil) oxi-??ß-hidroxi-16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioico .
Ejemplo 8 -compuesto IA.44 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carboxilato de 2-fenil-oxoetilo 2-bromo-l-feniletanona (0.438 g, 2.2 mmol) y yoduro de sodio (50 mg) se agregaron a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1, 4 -dien- 17 ß -carboxílico (1.0 g, 2.20 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.360 g, 2.6 mmol) en acetona (15 mi) . La mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 8 horas, luego se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar al ejemplo 8, utilizando un ácido carboxílico apropiado de la fórmula II y el compuesto de la fórmula III-A: 1A.1, 1A.2, IA.4, IA.5, IA.7 a IA.10, IA.12, IA.15 a IA.19, IA.21, IA.23 a 25, IA.28 a 30, IA.32, IA.33, IA.36, IA.37, IA.42, IA.46, IA.48, IA.50, IA.52, IA.54, IA.57, IA.60, IA.62 a IA.67, IA.71, IA.72, IA.74, IA.76, IA.77, IA.80, IA.82, IA.84, IA.87, IA.91, IA.103, IA.115, IA.118, IA.121, IA.133.
Ejemplo 9 -Compuesto IA.38 6a, 9a-difluoro-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1 , 4 -dien- 17 -carbotioato de S- [2-oxo-2- (4 -trifluorometilfenil) etilo] Una mezcla de 2-bromo-l- (4-trifluorometilfenil) etan-l-ona (0.569 g, 2.13 mmol) , ácido 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien-17ß-car otioico (1.0 g, 2.13 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.295 g, 2.13 mmol) en acetona (25 mi) se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. La mezcla de reacción después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar al ejemplo 9, utilizando un ácido tioico apropiado de la fórmula II y el compuesto de la fórmula III-A: IA.3, IA.6, IA.ll, IA.13, IA.14, IA.20, IA.22, IA.26, IA.27, IA.31, IA.34, IA.35, IA.39, IA.40, IA.43, IA.45, IA.47, IA.49, IA.51, IA.53, IA.55, IA.56, IA.58, IA.59, IA.61, IA.63, IA.68 a IA.70, IA.73, IA.75, IA.78, IA.79, IA.81, IA.83, IA.85, IA.86, IA.88 a IA.90, IA.92 a IA.102, IA.104, a IA.108, IA.110 a IA.114, IA.116, IA.117, IA.119, IA.120, IA.122 a IA.124, IA.126 a IA.132, IA.134 a IA.186, IA.198.
Ejemplo 10 -Compuesto IA.59 6a, 9 -difluoro- HB-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-car otioato de S-[l,l-dimetil-2-oxo-2-feniletilo] 2-bromo-2-metil-l-fenil-propan-l-ona (0.483 g, 2.13 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioico (1.0 g, 2.13 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.295 g, 2.13 mraol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar al ejemplo 10, utilizando un ácido tioico apropiado de la fórmula II y el compuesto de la fórmula III-A: IA.109, IA.187 a IA.197.
Ejemplo 11 - Compuesto IA-1.2 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4 -dien- 17 ß -carbotioato de S-(l-benzoilciclopentilo) (1-bromociclopentil) -fenil-metanona (0.539 g, 2.13 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioico (1.0 g, 2.13 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.295 g, 2.13 mmol) en acetona (25 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se preparó el compuesto IA-1.1 de una manera similar al ejemplo 11.
Ejemplo 12- Compuesto IA-2.1 6a, 9a-difluoro- 11 ß -hidroxi- 16a-metil- 17a-propioniloxi-3-oxoandrosta-l, 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S-(1-oxo-l , 2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2-ilo) 2-bromo-l-tetralona (0.395 g, 1.75 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro- 11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-l , 4 -dien-17ß-s3G????;????? (0.500 g, 1.06 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.161 g, 1.17 mmol) en acetona (10 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. La mezcla de reacción después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 13 - Compuesto IA.41 9a-cloro- 17a- [ ( 2 - furanilcarbonil ) -oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 173-carbotioato S- [2 -oxo- 2- (2,4, 6-trimetilfenil) etilo] 2-bromo-l- (2, 4 , 6-trimetilfenil) etanona (0.287 g, 1.13 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 9,11-epoxi-17a- [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] -16a-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioico (0.600 g, 1.28 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.194 g, 1.40 mmol)en acetona (25 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 2.5 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El sólido crudo se disolvió en ácido acético glacial (10 mi) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 mi) a 10-15°C. La mezcla se agitó a 15-20°C durante 30 minutos, se vació en agua helada (400 mi) , el producto se filtró, se lavó con agua y finalmente se secó en horno con aire. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 14 - Compuesto IB.45 9a-cloro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] - 11 ß -hidroxi - 1 da-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß - carbotioato de S- [4-hidroxi-but-2-inilo] Ester del ácido 4- ( tetrahidropiran- 2 - iloxi ) but-2-inil-toluen-4 -sulfónico (0.727 g, 2.24 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 9, 11-epoxi- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -17a-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioico (1.0 g, 2.13 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.300 g, 2.34 mmol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El sólido crudo se disolvió en metanol (15 mi) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (4 mi) a 10-15°C. La mezcla se agitó a 25-30 durante 30 minutos y luego se calentó a 60°C durante 4 horas. Después la mezcla se enfrió y se vació en agua helada. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna (3% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco .
Ejemplo 15 - Compuesto IB.2 6a, 9a-difluoro-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S-(4-hidroxi-but-2-inilo) 4-cloro-but-2-in-l-ol (0.169 g, 1.62 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 , 4 -dien-17 -carbotioico (0.800 g, 1.54 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.234 g, 1.70 mmol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar al ejemplo 15, utilizando un ácido tioico apropiado de la fórmula II y el compuesto de la fórmula III-B : IB.l, IB.4, IB.5, IB .7 a IB.11, IB.20 a IB.24, IB.26 a IB.29, IB.38, IB.39, IB.61, IB.62, IB.132.
Ejemplo 16- Compuesto IB.25 6a, 9a-difluoro- 17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] 11 ß- hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- [3- (1-hidroxiciclohexil) prop-2-inilo] 4-metil- [3- (hidroxiciclohexil) prop-2 - inil] encensulfonato (0.222 g, 0.72 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2- furani1carboni1 ) oxi] - 11 ß -hidroxi -16a-metil-3-oxoandrosta- 1, 4-??e?-17ß-?3^?^???? (0.350 g, 0.688 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.104 g, 0.756 mmol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. El compuesto IB.40 se preparó de una manera similar al ejemplo 16.
Ejemplo 17 -Compuesto IB.35 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16 -metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S- [4-n-butilcarboniloxi-but-2-inilo] Cloruro de valerilo (0.337 g, 2.79 mmol) se agregó a 10-15°C en una mezcla agitada de S- (4 -hidroxi-but-2-inil) 6a, 9a-difluoro- 11 ß -hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propionil -oxiandrosta- 1 , 4-dien-17ß-carbotioato (0.5 g, 0.93 mmol) y trietilamina (0.282 g, 2.79 mmol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 8 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar al ejemplo 17: IB.31 a IB.37, IB.48 a IB.53, IB.55 a IB.60, IB.67 a IB.73, IB.75 a IB.86, IB.88, IB .92 - IB .102 , IB.104 a IB.122, IB.124, IB.133, IB.135, IB.148, IB.155, IB.157.
Ejemplo 18 - Compuesto IB.3 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionil-oxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S-(4-fluorobut-2-inilo) Trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (0.151 g, 0.93 mmol) se agregó a una solución agitada de 6a, 9a-difluoro - 11 ß - hidroxi - 16a - metil - 3 - oxo - 17a -propioniloxiandrosta- 1, 4-dien-17 -carbotioato de S-(4-hidroxi-but-2-inilo) (0.450 g, 0.783 mmol) en diclorometano anhidro (20 mi) a 25-30°C y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio (25 mi), agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
El compuesto IB.6 se preparó de una manera similar al ejemplo 18.
Ejemplo 19- Compuesto IB.15 6a, 9a-difluoro- 17 [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil-3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- (4-hidroxi- (Z) -but-2-enilo) (Z) -4-cloro-but-2-en-l-ol (0.691 g, 6.48 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-dif luoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -li -hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioico (3.0 g, 5.87 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.895 g, 6.48 mmol) en acetona (60 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1% de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Los compuestos IB.16, IB.30 se prepararon de una manera similar al ejemplo 19. Los compuestos IB.13, IB.14, IB.17 se prepararon de una manera similar utilizando (E)-4-bromo-but-2-en-l-ol y un ácido tioico apropiado de la fórmula II .
Ejemplo 20 - Compuesto IB.44 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17p-carbotioato de S-[4-(2-etoxi-1 , 2-dioxoetil) -oxi- (E) -but-2-enilo] Cloruro de etil-oxalilo (0.352 g, 2.58 mmol) se agregó a 10-15°C en una mezcla agitada de S- (4 -hidroxi- (E) -but-2-enil) -6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato (0.7 g, 1.29 mmol) y trietilamina (0.260 g, 2.58 mmol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 8 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. El compuesto IB.46 se preparó de una manera similar al ejemplo 20. Los compuestos IB.47 e IB.54 se prepararon a partir de IB.15 e IB .4 respectivamente, de una manera similar al ejemplo 20.
Ejemplo 21 - Compuesto IB.42 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioato de 4-metoxi 4-oxo- (E) -but-2-enilo 4 -bromocrotonato de metilo (0.191 g, 1.06 mmol) se agregó a 25-30°C a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro - 11ß - hidroxi - 16a - metil - 3 - oxo - 17a -propioniloxiandrosta-1, 4 -dien- 17 ß -carbotioico (0.5 g, 1.06 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.146 g, 1.06 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 1.5 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Los compuestos IB.41 e IB.43 se prepararon de una manera similar al ejemplo 21.
Ejemplo 22 Ácido 6a, 9a-difluoro-17a [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] - 11 ß - hidroxi - 16a - metil - 3 - oxoandrosta - 1,4 -dien - 17 ß-carbonilsulfénico Una solución de peróxido de urea-hidrógeno (2.41 g, 0.0256 mol) en N, N-dimetilformamida se agregó a 10-15°C en una solución clara de ácido 6a, 9a-difluoro-17 [ (2- furanilcarbonil) oxi] -11 -hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta- 1, 4-dien-17ß-carbotioico (13.0 g, 0.0256 mol) en N,N- dimetilformamida (40 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 10-15°C durante 30 minutos, luego se vació en agua helada. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 50-60°C para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12.0 g, 89.48%) . RMN XH (400 MHz en CDCl3+DMSO-d6) , d: 1.06 (d, J=7.09Hz, 3H) , 1.19(s, 3H) , 1.33-1.38(m, 1H) , 1.55(s, 3H) , 1.58-1.98(m, 4H) , 2.26-2.52 (m, 4H) , 3.02-3.06(ra, 1H) , 4.32-(d amplio, J=8.76Hz, 1H) , 5.14-5.19 (s amplio, 1H) , 5.38-5.54(m, 1H) , 6.29(s, 1H) , 6.30(d, J=8.71Hz, 1H) , 6.54(dd, 1H) , 7.27(d, J=10.30Hz, 1H) , 7.67(s, 1H) .
Ejemplo 23 Ácido 6a, 9a-difluoro-11 -hidroxi-16a-metil-3-17a-propioniloxiandrosta-l , 4 -dien- 17 -carbonilsulfénico Peróxido de hidrógeno (30 vol . , 60 mi) se agregó a una suspensión de ácido 6a, 9a-difluoro-li -hidroxi-16a-metil - 3 - oxo - 17a - propioniloxiandrosta - 1,4 - dien -17ß-car otioico (20.0 g, 42.68 mmol) en metanol (120 mi) a 10-15°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de peróxido se neutralizó con solución de metabisulfito de sodio al 10%, el producto se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (19.9 g, 96.22%) . RMN XH (400 MHz en CDCl3+DMSO-d6) , d: 0.98 (d, J=7.10Hz, 3H) , 1.08 (t, J=7.55Hz, 3H) , 1.12(s, 3H) , 1.25-1.33(m, 1H) , 1.53(s, 3H) , 1.58-1.93 (m, 4H) , 2.12-2.47 (mf 4H) , 2.33(q, J=7.57Hz, 2H) , 2.95-2.99(m, 1H) , 4.24-4.27(d amplio, 1H) , .5.15(s amplio, 1H) , 5.36-5.53(m, 1H) , 6.26(s, 1H) , 6.27 (dd, J^lO^lHz, J"2=1.68Hz, 1H) , 7.24 (d, J"=9.73Hz, 1H) . Los siguientes ácidos 17ß-carbonilsulfénicos se prepararon por un método análogo al ejemplo 23: Ácido 9a-fluoro- 17a [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] -11ß-hidroxi - 16a - metil - 3 - oxoandrosta - 1,4 - dien - 17 -carbonilsulfénico . Ácido 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil- 17a-penatanoiloxi-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbonilsulfénico .
Ejemplo 24 - Compuesto IC.3 Ester fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l, 4-dien- 17 ß -carbonilsulfénico Bromofluororaetano (1.5 mi) se agregó a 0°C a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro-11 -hidroxi-16o¡-metil - 17a - propioniloxi - 3 - oxoandrosta - 1,4 - dien -17ß-?3G*3????3?1?énico (1.5 g, 3.1 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.427 g, 3.1 mmol) en acetona (50 mi) . La mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 5-10°C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. La estructura del compuesto IC.3 se confirmó por rayos X de cristales simples como se muestra enseguida: Los compuestos IC.4, IC.ll a IC.14 se prepararon de una manera similar al ejemplo 24 utilizando el ácido carbonil-sulfénico apropiado de la fórmula VI y el compuesto de III-C.
Ejemplo 25 - Compuesto IC.5 Ester ( - fluorofenil ) metílico del ácido 6a, 9a-difluoro- 17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 -carbonilsulfénico Cloruro de 4 - fluorobencilo (0.277 g, 1.91 mmol) se agregó a 25-30°C a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro-17 [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11 -hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4-dien-17ß-carbonilsulfénico (1.0 g, 1.91 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.344 g, 2.49 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mi), y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cristalización a partir de acetona para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Los compuestos IC.l, IC.2, IC.6 a IC.9, IC.15, IC.16, IC.18 a IC.23 se prepararon de una manera similar al ejemplo 25.
Ejemplo 26 - Compuesto ICIO Ester [2- (4-clorofenil) - 2 -oxoetílico] del ácido 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbonilsulfénico 2-bromo-l- (4-clorofenil) etanona (0.120 g, 0.51 mmol) se agregó a 25-30°C a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a - difluoro - 11ß - hidroxi - 16a - metil - 3 - oxo -17a-propioniloxiandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbonilsulfénico (0.25 g, 0.51 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.070 g, 0.51 mmol) en acetona (20 mi) y la mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. El compuesto IC.17 se preparó de una manera similar al ejemplo 26.
Ejemplo 27 - Compuesto IB.63 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11 hidroxi - 16a-meti1 - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioato S- (4 -metoxicarboniloxi-but-2 -inilo) Cloroformiato de metilo (0.33 g, 3.48 mmol) se agregó a 25-30°C a una mezcla agitada de 6a, 9a-difluoro- 17a [(2 - furanilcarbonil) oxi] - 11ß - hidroxi - 16a -metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4-dien-17 -carbotioato de S- (4 -hidroxi-but-2-inilo) (1.0 g, 1.74 mmol) y trietilamina (0.70 g, 6.96 mmol) en diclorometano anhidro (30 mi) . La mezcla se agitó a 25-30°C durante 6 horas, luego se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (30% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Los compuestos IB.12, IB.18, IB.19, IB.64 a IB.66, IB.89, IB.91, IB.123, IB.125 a IB.129, IB.131, IB.134, IB.137 a IB.147, IB.149, IB.150, IB.153, IB.154, IB.156 se prepararon de una manera similar al ejemplo 27.
Ejemplo 28 - Compuesto IB.103 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] - 11 ß -hidroxi -16a-metil-3-oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß - carbotioato de S- [4- (N, -dimetilaminocarboniloxi) -but-2-inilo] Cloruro de N, N-dimetilcarbamoílo (0.23 g, 2.0 mmol) se agregó a 25-30°C a una mezcla agitada de 6a, 9a-difluoro- 17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -li -hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17 -carbotioato de S- (4 -hidroxi-but-2-inilo) (1.0 g, 1.74 mmol) y trietilamina (0.70 g, 6.96 mmol) en diclorometano (30 mi) . La mezcla se agitó a 25-30°C durante 4 horas, luego se lavó con agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (40% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Los compuestos IB.129 a IB.131 se prepararon de una manera similar al ejemplo 28.
Ejemplo 29 - Compuesto IB.158 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- [4-metoxibut-2-inilo] l-cloro-4-metoxibut-2-ino (0.086 g, 0.72 mmol) se agregó a una mezcla agitada de ácido 6a, 9a-difluoro-17a [ (2-furanilcarbonil) oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta- 1, 4-dien-17 -carbotioico (0.350 g, 0.688 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0.104 g, 0.756 mmol) en acetona (20 mi) . La mezcla se agitó bajo un manto de nitrógeno a 25-30°C durante 3 horas, luego se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (35% de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Los compuestos IB.159, IB.160 se prepararon en una manera similar al ejemplo 29.
Tabla 1 - Listas de compuestos de la fórmula I-A que se han sintetizado Fórmula I-A Tabla 1 No. Ri 2 3 R5 R6 P Q m, Z Nombre Químico IA.I H H H Etoxi 4-cloro- H H 1 0 I7a-etoxicarboniloxi- l 1 ß- fenilo hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 1 7P-carboxilato de 2-(4- clorofenil)-2-oxoetilo IA.2 a-CH3 F F Etilo 4-cloro- H H I 0 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-(4- clorofenil)-2-oxoetilo IA.3 a-CH3 F F Etilo 4-cloro- H H I s 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- fenilo meti l-3-oxo-l 7a- propioniloxoandrosta-l ,4-dien- 1 7p-carbotioato de S-[2-(4- clorofenil)-2-oxoetilo] 1A.4 H H H Etoxi 4-fluoro- H H 1 0 I7a-etoxicarboniloxi- l - fenilo hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 1 7P-carboxilato de 2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo IA.5 a-CHj F F Etilo 4-fluoro- H H 1 0 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi-l 6a- fenilo metil-3-oxo- 1 7a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carboxi)ato de 2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo 1A.6 a-CH3 F F Etilo 4-fluoro- H H 1 S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo] 1A.7 H H H Etoxi 2,4-difluoro- H H I 0 17a-(etoxicarbonil)oxi-l ? ß- fenilo hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carboxilato de 2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo IA.8 H H H Etoxi 2,4-dicloro- H H I 0 17a-(etoxicarbonil)oxi-l 1 ß- fenilo hidroxi-3-oxoandrosta-l ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-(2,4- diclorofenil)-2-oxoetilo IA.9 a-CH3 F F Etilo 2,4-difluoro- H H 1 O 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo meti 1-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo !A. 10 a-CH3 F F Etilo 2,4-dicloro- H H I 0 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien- 17p-carboxiIato de 2-(2,4- diclorofenil)-2-oxoetilo IA. 1 1 a-CH3 F F Etilo 2,4-difluoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo meti 1-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- l ,4-dien- 17p-carbotioato de S-2-[(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] 1A. 12 H H H Etoxi 3,4-dicloro- H H I 0 17a-etoxicarboniloxi- l i p- fenilo hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-(3,4- diclorofenil)-2-oxoetilo 1A. 13 a-CH3 F F Etilo 2,4-dicloro- H H I s 6a,9a-difluoro-l l -hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[2-(2,4- diclorofenil)-2-oxoetilo] IA. I 4 a-CH3 F F Etilo 3,4-dicloro- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[2-(3,4- diclorofenil)-2-oxoetilo] IA.15 a-CH3 F F Etilo 3.4-dicloro- H H I o 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien- 17P-carboxilato de 2-(3,4- diclorofenil)-2-oxoetilo IA. 16 H H H Etoxi 2-tienilo H H I 0 17a-(etoxicarbonil)oxi- 1 1 ß- hidroxi-3-oxoandrosta- l ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-oxo-2- (tiofen-2-il)etilo IA.1 7 H H H Etoxi 5-cloro-2- H H I 0 17a-(etoxicarbonil)oxi- l 1 ß- tienilo hidroxi-3-oxoandrosta-l ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-(5- clorotiofen-2-il)-2-oxoetilo IA. 18 a-CH, F F Etilo 5-cloro-2- H H I 0 6a,9a-difluoro-l ? ß-hidroxi- l óa- tienilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(5-clorotiofen-2- il)-2-oxoetilo IA.19 H H H Etoxi 5-metil-2- H H I 0 17a-(etoxicarbonil)oxi-l 1 ß- furilo hidroxi-3-oxoandrosta-l ,4-dien- ^-carboxilato de 2-(5-metilfuran- 2-il)-2-oxoetilo 1A.20 a-CHj F F Etilo 5-cloro-2- H H 1 s 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- tienilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta-1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(5-clorotiofen- 2-il)-2-oxoetilo] !A.21 a-CHj F F Etilo 5-metil-2- H H I 0 6a,9a-difluoro-l ? ß- idroxi-l óa- furilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(5-metilfuran-2- il)-2-oxoetilo IA.22 a-CH3 F F Etilo 5-met¡!-2- H H I s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- furilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(5-metilfuran- 2-il)-2-oxoetilo] IA.23 H H H Etoxi t-butilo H H 1 0 17a-(etoxicarbonil)oxi-l 1 ß- hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- ^-carboxilato de 3,3-dimetil-2- oxobutilo IA.24 H H H Etoxi Metilo H H 1 0 17a-(etoxicarbonil)oxi- l ? ß- hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carboxilato de 2-oxopropilo IA.25 a-CH3 F F Etilo t-butilo H H I 0 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi-l óa- metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 3,3-dimetil-2- oxobutilo IA.26 a-CH3 F F Etilo t-butilo H H I s 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- meti 1-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien-l 7ß- carbotioato de S-(3,3-dimetil-2- oxobutilo) 1A.27 a-CH3 F F Etilo Metilo H H 1 s 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi-l 6a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxopropilo] IA.28 a-CH3 F F Etilo Metilo H H I 0 6a,9a-difluoro- l l p-hidrox¡- 16a- metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-oxopropilo IA.29 H H H Etoxi 4-metoxi- H H 1 0 17a-(etoxicarbonil)oxi-l 1 ß- fenilo hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carboxilato de 2-(4- metoxifenil)-2-oxoetilo IA.30 a-CHj F F Etilo 4-metoxi- H H I 0 6a,9a-difluoro- l ? ß-hidroxi-l óa- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4-metoxifenil)-2- oxoetilo IA.3 1 a-CH3 F F Etilo 4-metoxi- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] IA.32 H H H Etoxi 1 -adamantilo H H I 0 17a-(etoxicarbonil)oxi- 1 1 ß- hidroxi-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- ^-carboxilato de 2-(adamantan- 1 - il)-2-oxoetilo IA.33 a-CH3 F F Etilo 1 -adamantilo H H I 0 6a,9a-difluoro- l ? ß-hidroxi- l óa- metil-3-oxo- l 7o- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(adamantan- l -il)2- oxoetilo IA.34 a-CHj F F Etilo 1 -adamantilo H H I s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(adamantan- l - il)-2-oxoetilol IA.35 a-CH3 F F Etilo 4-trifluoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi- 16a- metiloxi- metil-3-oxo- 17a- fenilo propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometiloxifenil)etilo] IA.36 a-CH3 F F Etilo 4-trifluoro- H H I 0 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metiloxi- metil-3-oxo- 17a- fenilo propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-oxo-2-(4- trifluorometiloxifenil)etilo IA.37 H H H Etoxi 4-trifluoro- H H 1 0 17a-(etoxicarbonil)oxi-l 1 ß- metiloxi- hidroxi-3-oxoandrosta-l ,4-dien- fenilo 17p-carboxilato de 2-oxo-2-(4- trifluorometiloxifenil)etilo IA.38 -CH3 F F Etilo 4-trifluoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- metilfenilo metil-3-oxo-! 7a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.39 a-CHj F F 5-cloro- 4-trifluoro- H H 1 S 17a-[[(5-cloro-2- 2- metilfenilo tienil)carbonil]oxi]-6a,9a-difluoro- tienilo 1 i p-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] 1A.40 a-CH3 F F 5-cloro- 2,4,6-trimetil- H H I S 17a-[[(5-cloro-2- 2- fenilo tienil)carbonil)oxi]-6a,9a-difluoro- tienilo 1 l p-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] IA.41 a-CH3 Cl H 2-furilo 2,4,6-trimetil- H H I S 9a-cloro-17a-[(2- fenilo furanilcarbonil)oxi]-l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[2-oxo-2- (2,4,6-trimetilfenil)etilo] 1A.42 a-CH3 F F Etilo 4-metan- H H 1 0 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi-l 6a- sulfonil-fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4- metansulfonilfenil)-2-oxoetilo IA.43 a-CH3 F F Etilo 4-metan- H H I s 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- sulfonil-fenilo metil-3-oxo- 17ct- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4- metansulfonilfenil)-2-oxoetilo] IA.44 a-CH3 F F Etilo Fenilo H H I 0 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-oxo-2-feniletilo IA.45 a-CH3 F F Etilo Fenilo H H 1 s 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2- feniletilo] IA.46 a-CH3 F F Etilo 4-metil-fenilo H H I 0 6a,9a-difluoro-l J p-hidroxi- 16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4-metilfenil)-2- oxoetilo IA.47 a-CH3 F F Etilo 4-metil-fenilo H H 1 s 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi- 16a- metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2(4-metilfenil)-2- oxoetilo] IA.48 a-CH3 F F Etilo 2,6-dicloro- H H I 0 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2,6-diclorofenil)- 2-oxoetilo IA.49 a-CHj F F Etilo 2,6-dicloro- H H I S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,6- diclorofenil)-2-oxoetilo] IA.50 a-CH, F F Etilo 2,3-dicloro- H H 1 0 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- fenilo metil-3-oxo- 17ct- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2,3-diclorofenil)- 2-oxoetilo IA.5 1 a-CH F F Etilo 2,3-dicloro- H H I s 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi- 16a- fenilo meti 1-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,3- diclorofenil)-2-oxoetilo] IA.52 a-CH3 F F Etilo 2,6-difluoro- H H 1 0 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2,6-difluorofenil)- 2-oxoetilo 1A.53 a-CH3 F F Etilo 2,6-difluoro- H H I s 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,6- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA.54 a-CHj F F Etilo 2,3-difluoro- H H 1 0 6a,9a-difluoro- 1 i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2,3-difluorofenil)- 2-oxoetilo IA.55 a-CH3 F F Etilo 2,3-difluoro- H H I s 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,3- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA.56 a-CHj F F 5-cloro- 4-cloro-fenilo H H I s 17a-[[(5-cloro-2- 2- tienil)carbonil]oxi]-6a,9a-difluoro- tienilo 1 ^-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)- 2-oxoetilol IA.57 a-CH3 F F Etilo 2,4,6-trimetil- H H 1 0 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-oxo-2-(2,4,6- trimet¡lfenil)etilo IA.58 a-CH3 F F Etilo 2,4,6-trimetil- H H I s 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] IA.59 ct-CHj F F Etilo Fenilo CH3 CH3 1 S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[ l , l -dimetil-2- ???-2-feniletilo] IA.60 a-CHj F F Etilo 2-tienilo H H 1 0 6a,9a-difluoro-l ? ß-hidroxi- l óa- metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-oxo-2-(tiofen-2- il)etilo IA.61 a-CHj F F Etilo 2-tienilo H H I s 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(tiofen- 2-il)etilo] 1A.62 a-CH3 F F Etilo 3,4-difluoro- H H I o 6ct,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(3,4-difluorofenil)- 2-oxoetilo IA.63 a-CH3 F F Etilo 3,4-difluoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro-1 ^-hidroxi-16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(3,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA.64 a-CH3 F F Etilo 2-furilo H H I 0 6a,9ct-difluoro-l 1 p-hidroxi-16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(furan-2-il)-2- oxoetilo IA.65 a-CH3 F F Dicloro- 4-fluoro- H H 1 0 17a-diclorometil-carboniloxi- metilo fenilo 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4-fluorofenil)-2- oxoetilo IA.66 a-CH3 F F Dicloro- 2,4-difluoro- H H I 0 17a-diclorometilcarboniloxi-6a,9a- metilo fenilo difluoro-1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2,4-difluorofenil)- 2-oxoetilo IA.67 a-CH3 F F Etilo 2-benzo-furilo H H 1. 0 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi-16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(benzofuran-2-il)- 2-oxoetilo IA.68 a-CH3 F F Etilo 2-furilo H H 1 s 6a,9a-difluoro- l l ß-hidroxi-l 6a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(furan-2-il)-2- oxoetilol IA.69 a-CHj F F Etilo 2-benzo-furilo H H 1 s 6a,9a-difluoro-l l p-hidroxi-16a- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien-17p- carbotioato de S-[2-(benzofuran-2- il)-2-oxoetilo] IA.70 a-CHj F F Etilo 4-t-butil- H H I s 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi-l 6a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-butilfenil)-2- oxoetilo IA.71 a-CH3 F F Etilo 7-metoxi-2- H H I 0 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi-16a- benzo-furilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(7- metoxibenzofuran-2-il)-2-oxoetilo IA.72 a-CH3 F F Etilo 4-t-butil- H H I 0 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4-t-butilfenil)-2- oxoetilo IA.73 a-CHj F F Etilo 7-metoxi-2- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi-16a- benzo-furilo meti 1-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(7- metoxibenzofuran-2-il)-2-oxoetilo] IA.74 a-CHj F F Etilo 2-fluoro-4- H H I 0 6a,9a-difluoro-l ? ß-hidroxi- l óa- metoxi-fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxoetilo IA.75 a-CH3 F F Etilo 2-fluoro-4- H H I s 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi-16a- metoxi-fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxoetilo] 1A.76 a-CH3 F F Etilo 2-metoxi- H H 1 0 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi-16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2-metoxifeni!)-2- oxoetilo IA.77 a-CH3 F F Etilo 2,4-dimetoxi- H H I 0 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(2,4- dimetoxifenil)-2-oxoetilo IA.78 a-CH3 F F Etilo 2,4-dimetoxi- H H I s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- dimetoxifenil)-2-oxoetilo] IA.89 a-CH3 F F Etilo 3-trifluoro- H H I S 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi- l óa- metilfenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17fi- carbotioato de S-[2-oxo-2-(3- trifluorometil)feniletilol IA.90 a-CH3 F F Etilo 4-isobutil- H H I S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi- 16a- fenilo meti 1-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17P- carbotioato de S-[2-(4- isobutilfenil)-2-oxoetilo] IA.91 p-CH3 F H Etilo 4-fluoro- H H I 0 9a-fluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16P-metil-3- fenilo oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4- dien- 17P-carboxilato de 2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo IA.92 a-CHj F F Etilo 4-etil-fenilo H H 1 s 6a,9a-difluoro- l í p-hidroxi- l óa- metil-3-oxo-l 7a- propion i loxiandrosta- 1 ,4-dien- 17P- carbotioato de S-[2-(4-etilfenil)-2- oxoetilo] IA.93 a-CH3 F F Etilo 4-ciclohexil- H H I s 6a,9a-difluoro- l i p-hidrox¡- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4- ciclohexilfenil)-2-oxoetilo] 1A.94 P-CH3 F H Etilo 2,4- H H I s 9a-fluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16p-metil-3- difluorofenilo oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4- dien- 17P-carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA.95 a-CH3 F F Etilo 4-isopropil- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l 1 ß-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-1 ,4-dien- 17p- carbotioato de S-[2-(4- isopropilfenil)-2-oxoetilo] IA.96 a-CH3 F F Etilo 4-ciclopentil- H H I s 6a,9a-difluoro- 1 1 p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-I 7a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4- ciclopentiloxifenil)-2-oxoetilo] IA.97 a-CH3 F H Etilo 4-metil- H H I s 9a-fluoro- 1 1 P-hidrox¡- 16a-metil-3- sulfonil-fenilo oxo- 17a-propioni loxiandrosta- 1 ,4- dien- 17P-carbotioato de S-[2-(4- metilsulfonilfenil)-2-oxoetilo] IA.98 a-CH, F H Etilo 2,4-difluoro- H H I s 9a-fluoro- l i p-hidroxi- 16a-metil-3- fenilo oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4- dien- 17p-carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA.99 P-CH3 F H Etilo 4-metil- H H I s 9a-fluoro-l i p-hidroxi-16a-metil-3- sulfonil-fenilo oxo-17a-propioniloxiandrosta-l ,4- dien- 17p-carbotioato de S-[2-(4- metilsulfonilfenil)-2-oxoetilo] IA.100 a-CHj F H Etilo 4-cloro-fenilo H H 1 S 9a-fluoro- 1 1 p-hidroxi- 16a-metil-3- oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4- dien-17P-carbotioato de S-[2-(4- clorofenil)-2-oxoetilol IA. 101 F H Etilo 4-cloro-fenilo H H I S 9a-fluoro- 1 1 P-hidroxi- 16p-metil-3- oxo-17a-propionitoxiandrosta- 1 ,4- P-CH3 dien-17p-carbotioato de S-[2-(4- clorofenil)-2-oxoetilo] IA.102 a-CH3 F F Etoxi 4-trifluoro- H H I S 6a,9a-difluoro-17a- metil-fenilo (etoxicarbonil)oxi-l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilol IA. 103 a-CH3 F F Ciclo- 4-fluoro- H H I O 17a-ciclopropilcarboniloxi-6a,9a- propilo fenilo difluoro-1 1 P-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p- carboxilato de 2-(4-fluorofenil)-2- oxoetilo] IA. 104 a-CH3 F F Ciclo- 2,4-difluoro- H H 1 s 17a-ciclopropilcarboniloxi-6a,9a- propilo fenilo difluoro- 1 1 p-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA. 105 a-CHj F F Etoxi 4-cloro-fenilo H H I s 6a,9a-difluoro-17a- (etoxicarbonil)oxi-l 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[2-(4- clorofenil)-2-oxoetilol IA. I 06 a-CH3 F F Ciclo- 4-cloro-fenilo H H I s 17a-ciclopropilcarboniloxi-6a,9a- propilo difluoro- 1 1 P-hidroxi- 16<x-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)- 2-oxoetilo] IA. 107 P-CH3 F H Etilo 4-metoxi- H H I s 9a-fluoro- l 1 P-hidroxi- 16p-metil- fenilo 3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta- l ,4-dien- 17p-carbot¡oato de S-[2- (4-metoxifenil)-2-oxoetilo] IA. 108 a-CH3 F H Etilo 4-trifluoro- H H 1 s 9a-fluoro- 1 1 p-hidrox¡- 16a-metil- metilfenilo 3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta- l ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[2- oxo-2-(4-trifluorometilfenil)-2- oxoetilo] IA. 109 a-CH3 F F Etilo 4-metoxi- CH3 CH3 I s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[l , 1 dimetil- 2-(4-metoxifenil)-2-oxoetilo] IA.1 10 a-CHj F F Etoxi 4-fluoro- H H I 5 6a,9a-difluoro- l ? ß-hidroxi-l óa- fenilo metil-3-oxo-17a- (etoxicarbonil)oxi-l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4- dien-17ß-carbotioato de S-[2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilol 1A. I ! 1 P-CH3 F H Etilo 4-trifluoro- H H I < 9a-fluoro- 1 1 ß-hidroxi- 1 ?ß-G?e??- metilfenilo 3-oxo- 17<x-propioniloxiandrosta- 1 ,4^?e?-17ß-?8^????3?? de S-[2- oxo-2-(4-trifluorometilfenil)-2- oxoetilo] IA.1 12 a-CH3 F F Ciclo- 4-trifiuoro- H H 1 S 17a-ciclohexilcarboniloxi-6a,9a- hexilo metilfenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.1 13 a-CH3 F F Ciclo- 4-cloro-fenilo H H I S 17a-ciclohexilcarboniloxi-6a,9a- hexilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)-2- oxoetilo] 1A. 1 14 a-CH3 F F Ciclo- 2,4-difluoro- H H I s 17a-ciclohexilcarboniloxi-6a,9ot- hexilo fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] ??. ? 5 a-CH3 F F Ciclo 4-fluoro- H H 1 0 17a-ciclohexilcarboniloxi-6a,9a- hexilo fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4-fluorofenil)-2- oxoetilo IA. 1 16 a-CH3 F F Ciclo- 4-metoxi- H H 1 s 17a-ciclohexilcarbonilox¡-6a,9a- hexilo fenilo difluoro-1 ^-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] IA. l 17 a-CH3 F F Ciclo- 4-cloro-fenilo H H I s 17a-ciclopentilcarboniloxi-6a,9a- pentilo difluoro-1 ^-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)-2- oxoetilo] IA. 1 1 8 a-CH3 F F Ciclo- 4-fluoro- H H 1 0 17a-ciclopentilcarboniloxi-6a,9a- entilo fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta-l ,4-dien- 17ß- carboxilato de S-[2-(4-fluorofenil)-2- oxoetilo] IA. l 19 a-CH3 F F lso- 4-trilfuoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi-16a- propilo metilfenilo metil-3-oxo- 17a-(2- metilpropioniloxi)-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- ^-carbotioato de S-[2- oxo-2-(4-trifluorometilfenil)etilol IA.120 a-CH3 F F Ciclo 2,4-difluoro- H H I s 17a-ciclopentilcarboniloxi-6a,9a- pentilo fenilo difluoro-1 i p-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] 1A.12 I a-CH3 F F I so- 4-fluoro- H H I 0 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- propilo fenilo metil- 17a-(2-metilpropioniloxi)-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de 2-(4-fluorofenil)-2- oxoetilo IA.122 a-CH3 F F Iso- 4-metoxi- H H I s 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- propilo fenilo metil-17a-(2-metilpropioniloxi)-3- oxoandrosta- 1 ,4-d ien- 17 ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] 1A. 123 a-CHj F F Iso- 2,4-difluoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro- l ? ß-hidroxi- l óa- propilo fenilo metil- 17a-(2-metilpropioniloxi)-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA. 124 a-CH3 F F 2-furilo 4-trifluoro- H H 1 s 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- metilfenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.125 a-CH3 F F Etilo 4-cloro-fenilo CH3 CH3 I s 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[l ,l dimetil-2-(4- clorofenil)-2-oxoetilo] IA. I 26 a-CHj F F Etoxi 4-metoxi- H H 1 s 6a,9a-difluoro-17a- fenilo (etoxicarbonil)oxi- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] IA. 127 a-CH3 F F 2-furilo 4-metoxi- H H I s 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- fenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] IA. 128 a-CHj F F n-butilo 4-trifluoro- H H I s 17a-n-butilcarboniloxi-6a,9a- metilfenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.129 a-CH3 F F n-butilo 4-cloro-fenilo H H I s 17a-n-butilcarboniloxi-6a,9a- difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenilo)-2- oxoetilo] IA.130 a-CHj F F n-butilo 2,4-difluoro- H H 1 s 17a-n-butilcarboniloxi-6a,9a- fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilol IA.13 1 a-CH3 F F n-butilo 4-fluoro- H H I s 17a-n-butilcarboniloxi-6a,9a- fenilo difluoro-1 i p-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-fluorofenil)2- oxoetilo] IA. 132 a-CH, F F lso- 4-cloro-fenilo H H 1 s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a- propilo metil- 17a-(2-metilpropioniloxi)-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)-2- oxoetilo] IA.133 a-CH3 F F Ciclo- 4-fluoro- H H I 0 17a-ciclobutilcarboniloxi-6a,9a- butilo fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de S-[2-(4-fluorofenil)-2- oxoetilo] IA.134 a-CH3 F F Ciclo- 4-trifluoro- H H I s 17a-ciclopentilcarboniloxi-6a,9a- pentilo metilfenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.135 a-CH3 F F Ciclo- 4-cloro-fenilo H H I s 17a-ciclobutilcarboniloxi-6a,9a- butilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)-2- oxoetilo] 1A. 136 a-CH3 F F Ciclo- 4-trifluoro- H H 1 s 17a-ciclobutilcarboniloxi-6a,9a- butilo metilfenilo difluoro-1 ^-hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] 1A. 137 a-CH3 F F Ciclo- 2,4-difluoro- H H 1 s 17a-ciclobutilcarboniloxi-6a,9a- butilo fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofen¡l)-2-oxoetilo] IA.1 38 a-CH3 F F Ciclo- 4-metoxi- H H I s 17a-ciclobutilcarboniloxi-6a,9a- butilo fenilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] 1A. 139 a-CHj F H 2-furilo 4-trifluoro- H H I s 9a-fluoro- 17a-[(2- metilfenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- meti l-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.140 a-CH3 F H 2-furilo 2,4-difluoro- H H I S 9a-fluoro-17a-[(2- fenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi-l 6a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA. I 41 a-CH, F H 2-furilo 4-cloro-fenilo H H I S 9a-fluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)ox¡]-l 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-clorofenil)-2- oxoetilo] IA. 142 a-CH3 F H 2-furilo 4-metoxi- H H 1 S 9a-fluoro- 17a-[(2- fenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil)- 2-oxoetilo] IA.143 a-CH3 F H 2-furilo 4-fluoro- H H 1 S 9a-fluoro-17a-[(2- fenilo furanilcarboniloxi)oxi]-l ? ß-hidroxi- 16a-metiI-3-oxoandrosta-l ,4-dien- 17ß-03^????3?? de S-[2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo] 1A. 144 a-CH3 F F Iso- 2,4,6- H H 1 S 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- propilo trimetil- metil-17a-(2-metil-propioniloxi)-3- fenilo oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] IA.145 a-CH3 F F Ciclo- 2,4,6- H H 1 S 17a-ciclohexilcarboniloxi-6a,9a- hexilo trimetil- difluoro-1 ^-hidroxi-16a-metil-3- fenilo oxoandrosta-l ,4-dien-^- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] [A. 146 a-CH3 F F Ciclo- 2,4,6- H H 1 S 17a-ciclopentilcarboniloxi-6a,9a- pentilo trimetil- difluoro- 1 1 ß-hidroxi-l 6a-metil-3- fenilo oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] IA.147 a-CH3 F F Ciclo- 2,4,6- H H I S 17a-ciclobutilcarboniloxi-6a,9a- butilo trimetil- difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- fenilo oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] 1A.148 a-CH3 F F Ciclo- 2,4,6- H H I S 17a-ciclohexilmetilcarboniloxi- hexil- trimetil- 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- metilo fenilo metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] 1A. 149 a-CH3 F F 2- 2,4,6- H H I S 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- tienilo trimetil- metil-3-oxo-17a-[(2- fenilo tienilcarbonil)oxiandrosta-l ,4-dien- 17ß-03^????8?? de S-[2-oxo-2- (2,4,6-trimetilfenil)etilo] 1A.1 59 a-CH3 F F 2- 4-trifluoro- H H I S 6a,9a-difluoro-17a-[(2- tienilo metil-fenilo tienilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.160 ct-CH3 F F Etilo 3-nitrofenilo H H I S 6a,9a-difluoro-l ? ß-hidroxi-l óa- metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien-17P- carbotioato de S-[2-(3-nitrofenil)-2- oxoetilo] IA.161 a-CHj F F Etilo 3,4-dimetil- H H 1 S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(3,4- dimetilfenil)-2-oxoetilo] 1A. 162 P-CH3 F F Etilo 4-trifluoro- H H 1 S 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi- 16a- metil-fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA. 163 a-CHj F F n- 4-trifluoro- H H 1 S 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 16a- propilo metil-fenilo metil-3-oxo- 17a-n- propilcarboniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3G5????3?? de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.164 a-CH3 F F n- 4-cloro-fenilo H H I S 6a,9a-difluoro-l i p-hidrox¡- 16a- propilo metil-3-oxo- 17a-n- propilcarboniloxiandrosta- l ,4-dien- 17ß-?3?·?????8?? de S-[2-(4- clorofenil)-2-oxoetilo] IA.165 a-CH3 F F n- 2,4-difluoro- H H 1 S 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi-16a- propilo fenilo metil-3-oxo- 17a-n- propilcarboniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 1 7ß-03^????8?? de S-[2-(2,4- difluorofenil)-2-oxoetilo] IA. 166 a-CH3 F F n- 4-fluoro- H H I S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-16a- propilo fenilo metil-3-oxo- 17a-n- propilcarboniloxiandrosta- l ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo] IA. 167 a-CH3 F F n- 4-metoxi- H H 1 S 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi-16a- propilo fenilo metil-3-oxo-17a-n- propilcsrboniloxiandrosta- 1 ,4-dien- ^-csrbotio3to de S-[2-(4- metoxifenil)-2-oxoetilo] [A. 168 a-CH3 F F 2-furilo 3-cloro-fenilo H H I S 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- fur3n¡lc3rbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p- carbotioato de S-[2-(3-clorofenil)-2- oxoetilo] IA. 169 p-CH3 F F 2-furilo 4-trifluoro- H H 1 S 6a,9a-difluoro-17a-[(2- metil-fenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16ß- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] IA.170 a-CH3 F F 2-furilo 3,5-dimetoxi- H H 1 S 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- fenilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta-l ,4-dien-17ß- carbotioato de S-[2-(3,5- dimetoxifenil)-2-oxoetilo] IA.171 a-CH3 F F 2-furilo 4-nitro-fenilo H H I S 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(4-nitrofenil)-2- oxoetilo] IA. 172 a-CH3 F F etoxi- 4-trifluoro- H H I S 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi- 17a- metilo metil-fenilo (metoximetilcarbonil)oxi- 16a-metil- 3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] 1A. 1 73 a-CH3 F F etoxi- 2,4,6- H H I S 6a,9a-difluoro-l i p-hidroxi-17a- metilo trimetil- (metoximetilcarbonil)oxi-16a-metil- fenilo 3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] IA.1 74 a-CH3 F F Etilo 3-cloro-4- H H I S 6a,9a-difluoro-l ? ß-hidroxi- l óa- fluoro-fenilo metil-3-oxo-17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-oxoetilo] IA.175 P-CH3 F F 2-furilo 2,4,6- H H I S 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- trimetil- furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi- 16ß- fenilo metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 1 ß- carbotioato de S-[2-oxo-2-(2,4,6- trimetilfenil)etilo] IA. 176 a-CH3 F F Etoxi- 2,4,6- H H I S 6a,9a-difluoro-17a- metilo trimetil- (etoximetilcarbonil)oxi-l ? ß-hidroxi- fenilo 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-03^????3?? de S-[2-oxo-2- (2,4,6-trimetilfenil)etilo] IA.177 a-CH3 F F Etoxi- 4-trifluoro- H H I S 6a,9a-difluoro-17a- metilo metil-fenilo (etoximetilcarbonil)oxi-l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta-l ,4-dien- 1 p-carbotioato de S-[2-oxo-2-(4- trifluorometilfenil)etilo] 1A. 1 88 a-CH3 F F Etilo 4-fluoro- CH3 CH3 1 S 6a,9a-difluoro-l 1 ß-hidroxi- 16a- fenilo metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[ 1 , 1 -dimetil-2-(4- fluorofenil)-2-oxoetilo] IA.189 a-CH3 F H Etilo Fenilo CH3 CH3 1 S 9a-fluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4- dien- 17p-carbotioato de S-[l , l - dimetil-2-fenil-2-oxoetilol IA. 190 a-CH3 F F Ciclo- Fenilo CH3 CH3 1 S 17a-ciclohexilcarboniloxi-6a,9a- hexilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[ l , l -dimetil-2-fenil- 2-oxoetilo] [A. 191 -C , F F Ciclo- Fenilo CH3 CH3 I S 17a-ciclopentilcarboniloxi-6a,9a- pentilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 1 7ß- carbotioato de S-[l ,1 -dimetil-2-fenil- 2-oxoetilo] 1A.192 a-CH3 F F Iso- Fenilo CH3 CH3 I S 6a,9a-difluoro-l ^-hidroxi-16a- propilo metil-17a-(2-met¡lpropioniloxi)-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[l ,1 -dimetil-2-fenil- 2-oxoetilo] 1A. 193 a-CH3 F F Ciclo- Fenilo CH3 CH3 1 S 17ct-ciclobutilcarboniloxi-6a,9ct- butilo difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[l , 1 -dimetil-2-fenil- 2-oxoetilo] 1A. 194 a-CH3 F H 2-furilo Fenilo CH3 CH3 1 S 9a-fluoro- 17ct-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3^????8?? de S-[l , 1 -dimetil-2- fenil-2-oxoetilo] IA. 195 a-CH3 F F Ciclo- Fenilo CH3 CH3 I S 17a-ciclohexilmetilcarboniloxi- hexil- 6a,9a-difluoro- l ^-hidroxi- 16a- metilo metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[ l ,l -dimetil-2-fenil- 2-oxoetilo] IA. 196 a-CH3 F F 2-furilo 4-fluoro- CH3 CH3 I S 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- fenilo furanilcarbonil)oxi]-l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-carbotioato de S-[ 1 , 1 -dimetil-2- (4-fluorofenil)-2-oxoetilo] 1A.197 a-CH3 F F 2-furilo 4-trifluoro- CH3 CH3 I S 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- metil-fenilo furanilcarbonil)oxi]- l ? ß-hidroxi- 16<x-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3^????8?? de S-[l , 1 -dimetil-2- oxo-2-(4-trifluorometilfenil)etilo] IA. 198 a-CH3 F F 5-cloro- 3,4-dimetil- H H I S 17a-[[(5-cloro-2-tienil)carbonil]oxi]- 2-tienilo fenilo 6a,9a-difluoro- l i p-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[2-(3,4- dimetilfenil)-2-oxoetilo] Tabla 2 - Listas de compuestos de la fórmula I-A- y Tabla 3 - Listas de compuestos de la fórmula I-A-2 que han sintetizado Fórmula I-A-2 Tabla 2 No. R| R2 3 R5 R Z Nombre Químico Sr. IA.1 . 1 a- F F Etilo 4- 2 1 s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3- CH3 fluoro- oxo- 17a-propioniloxi-androsta- 1 ,4-dien- fenilo 17 ß-carbotioato de S-[ 1 -(4- fluorobenzoil)ciclopentilo] IA. 1.2 a- F F Etilo Fenilo 2 1 s 6a,9a-difluoro- 1 1 ß-hidroxi-l 6a-metil-3- CH3 oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbotioato de S-[ l - benzoilciclopentilo] Tabla 3 Tabla 4 - Listas de los compuestos de la fórmula I-B que han sido sintetizados Tabla 4 1B.4 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro- 17a- CH3 [(2- furanilcarbonil)oxi]- 1 i p-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- l ,4-dien- 17P- carbotioato de S-(4- hidroxi-but-2-inilo).
IB.5 a- F H Etilo H H H H S 1 0 0 1 OH 9a-fluoro- l 1 - CH3 hidroxi- 16a-metil-3- oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4- hidroxi-but-2-inilo).
IB.6 a- F F 2-Furilo H H H H S = 1 0 0 1 F 6a,9a-difluoro- 17a- CH3 [(2- furanilcarbonil)oxi]- 1 i p-hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- l ,4-dien- 1 7P- carbotioato de S-(4- fluoro-but-2-inilo).
IB.7 a- F F lsopropilo H H H H s 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro- l 1 ß- CH3 hidroxi- 16a-metil- 17a-(2-metil- propioniloxi)-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S- (4-hidroxi-but-2- inilo). 1B.8 a- F F Ciclobutilo H H H H s 1 0 0 1 OH 17a- CH3 ciclobutilcarboniloxi- 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S- (4-hidroxi-but-2- inilo). 1B.9 a- F H 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 OH 9a-fluoro-17a-[(2- CH3 furanilcarbonil)oxi]- 1 i p-hidroxi- 16a- meti 1-3 -oxoandrosta- l ,4-dien- 17P- carbotioato de S-(4- hidroxi-but-2-inilo).
IB.10 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro-l 1ß- CH3 Tienilo hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17cc-[(2- tienilcarbonil)oxi]- androsta-l,4-dien-17 - carbotioato de S-(4- hidroxi-but-2-inilo).
IB.11 a- F F Etilo H H S 1 0 1 0 6a,9cc-difluoro-l 1ß- CH3 hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbotioato de S-(proa-2-inilo). IB.12 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 1,4-Dioxa- 6a,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 Furilo espiro[4,5] furanil-carbonil)oxi]-l 1ß- decan-2- hidroxi-16 -metil-3- ilmetoxi oxoandrosta- 1 ,4-dien- carboniloxi 17 -carbotioato de S-[4- (1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-2- ilmetoxicarboniloxi)-but- 2-inilo]. IB.13 a- F F Etilo H H H H s 1 1 1 1 OH 6 ,9a-difluoro-l 1ß- CH3 (£) hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[4-hidroxi-(E)-but-2- enilo]. IB.14 a- F F 2- H H H H s 1 1 1 1 OH 6 ,9 -difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo (£ fiiranilcarbonil)oxi]-l 1ß- hidroxi- 16oc-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3??????8?? de S-[4- hidroxi-(E)-but-2-enilo].
IB.15 a- F F 2- H H H H s 1 1 1 1 OH 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (¾ furanilcarbonil)oxi]-l 1ß- hidroxi-16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- ?ß-?ß?????ß?? de S-[4- hidroxi-(Z)-but-2-enilo] .
IB.16 a- F F 2- H H H H s 1 1 1 1 OH 6 ,9a-difluoro-l ?ß- CH3 Tienilo (Z) hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-[(2- tienilcarbonil)oxi- ]androsta-l,4-dien-17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-(Z)-but-2-eni lo] .
IB. 1 7 a- F F 2- H H H H S 1 1 1 1 OH 6 ,9a-difluoro- l 1 ß- CH3 Tienilo (£) hidroxi- 16ct-metil-3-oxo- 17a-[(2- tienilcarbonil)oxi]- androsta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-(E)-but-2-enilo], IB.18 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 1 ,4-Dioxa- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo espiro[4,4] furanil-carbonil)oxi]- l ? ß- nonan-2- hidroxi- 16a-metil-3- ilmetoxi oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carboniloxi carbotioato de S-[4-( l ,4- Dioxa-espiro[4,4]nonan-2- ilmetox¡carboniloxi)-but-2- inilo]. IB. 19 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo 0(CH2)4- furanilcarbonil)oxi]- 1 1 ß- ON02 hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4-(4- nitroxibutiloxicarboniloxi)- but-2-inilo). IB.20 a- F F 5- H H H H S 1 0 0 1 OH 17a-[[(5-cloro-2- CH3 Cloro- tienil)carbonil]oxi]-6a,9 - 2- difluoro- 1 l - -hidroxi- 16a- Tienilo metil-3-oxoandrosta- 1 ,4- dien- 17P-carbotioato de S- [4-hidroxi-but-2-inilo].
IB.21 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 H 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)oxi]- 1 1 -ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[but-2- inilol. IB.22 a- F F 3- H H H H S 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro- l ^- CH3 Metilo- hidroxi- 17 -[[(3-metil-2- 2- furanil)-carbonil]oxi]- 16a- furilo metil-3-oxoandrosta-l ,4- dien- 17ß-carbotioato de S- [4-hidroxi-but-2-inilo], IB.23 a- F F Etoxi- H H H H S 1 0 0 1 OH 6a,9 -difluoro- 17a- CH3 metilo (etoximetilcarbonil)oxi- 1 i -hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.24 a- F F Metoxi- H H H H S 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro-l 1 ß- CH3 metilo hidroxi- 17a-(metoximetil- carbonil)oxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.25 a- F F 2- H H (CH2)5 S 1 0 0 1 OH 6a,9cc-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[3-( l - hidroxiciclohexil)prop-2- inilo]. IB.26 a- F F Ciclo- H H H H S 1 0 0 1 OH 17a- CH3 Hexil- ciclohexilmetilcarboniloxi- metilo 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.27 a- F F n- H H H H S 1 0 0 1 OH 17a-n-butilcarboniloxi- CH3 Butilo 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.28 a- F F Etilo H H 0 1 0 1 0 6a,9a-difluoro- l 1 ß- CH3 hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxi- androsta- 1 ,4-dien- 17ß- carboxilato de prop-2- inilo. IB.29 a- F F Ciclo- H H H H s 1 0 0 1 OH 17a- CH3 pentilo ciclopentilcarboniloxi- 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo]. 1B.37 a- F F Etilo H H H H S 1 0 0 1 OCO-H- 6a,9cc-difluoro-l 1ß- CH3 C5H|| hidroxi-16a-metil-3- oxo- 17a- propioniloxiandrosta- l,4-dien-17 - carbotioato de S-[4- n-pentilcarboniloxi- but-2-inilo]. IB.38 ß- F H Etilo H H H H S 1 0 0 1 OH 9a-fluoro-l 1 - CH3 hidroxi-16 -metil-3- oxo- 17a- propioniloxiandrosta- l,4-dien-17p- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.39 ß- F F Etilo H H H H S 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro-l 1ß- CH3 hidroxi- 16P-metil-3- oxo- 17a- propion i loxiandrosta- l,4-dien-17p- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilol.
IB.40 a- F F 2- H H CH3 CH3 S 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro- 17a- CH3 Furilo [(2-furanil- carbonil)oxi]-l 1-ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta-1,4- dien- 17ß-03?????3?? de S-[4-hidroxi-4- metil-pent-2-inilo].
IB.41 a- F F Etilo H H 0 0 1 1 1 1 OCH3 6a,9a-difluoro-l 1ß- CH3 (£) hidroxi-16a-metil-3- oxo- 17a- propioniloxiandrosta- l,4-dien-17P- carboxilato de 4- metoxi-4-oxo-(E)- but-2-enilo. IB.42 a- F F Etilo H H 0 S 1 1 1 1 OCH3 6a,9a-difluoro-l 1ß- CH3 (E) hidroxi-16a-metil-3- oxo- 17a- propioniloxiandrosta- l,4-dien-17P- carbotioato de S-[4- metoxi-4-oxo-(E)- but-2-enilo].
IB.43 H H Etoxi H H 0 0 1 1 1 1 OCH3 17oc-(etoxicarbonil)oxi- (£) lip-hidroxi-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carboxilato de 4- metoxi-4-oxo-(E)-but-2- enilo. IB.44 a- F F Etilo H H H H S 1 1 1 1 ococo- 6a,9a-difluoro-l 1 - CH3 (£) OC2H5 hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta-1,4- dien-17 -carbotioato de S-[4-(2-etoxi-l,2- dioxoetil¡-(E)-but-2- enilo]. 1B.45 a- Cl H 2-Furilo H H H H S ] 0 0 1 OH 9a-cloro-17a-[(2- CH3 furanilcarbonil)oxi]-l 1ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.46 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 1 1 1 ococo- 6a,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 (£) OC2H5 furanilcarbonil)oxi]-l 1-ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[4- (2-etoxi-l,2- dioxoetil)oxi-(E)-but-2- enilo]. IB.47 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 1 1 1 ococo- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 (Z) OC2H5 furanilcarbonil)oxi]-l 1 - hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbotioato de S-[4- (2-etoxi-l,2- dioxoetil)oxi-(Z)-but-2- enilo]. IB.48 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 (SM-)-2- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Acetoxi- furanil-carbonil)oxi]-l 1ß- propionil- hidroxi-16a-metil-3- oxi oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[4- ((s)-(-)2- acetoxipropioniloxi)-but- 2-inilo].
IB.55 a- F F 2-Tienilo H H H H S 1 0 0 1 oco-«- 6a,9a-difluoro- l 1 ß- CH3 C3H7 hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a-[(2- tienilcarbonil)oxi]androsta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[4-n- propilcarboniloxi-but-2- inilo]. IB.56 a- F F 5-CI-2- H H H H S ] 0 0 1 OCO-rc- 17a-[[(5-cloro-2- CH3 Tienilo C3H7 tienil)carbonil]-oxi]- 6a,9a-difluoro-l 1 (3- hidroxi- 16c -meti!-3-oxo- androsta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-n- propilcarbon i loxi-but-2- inilo]. IB.57 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 OCO- 6a,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 ciclopropilo furanilcarbonil)-oxi]- l 1 - hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[(4- ciclopropilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.58 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 ciclobutilo ruranilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[(4- ciclobutilcarboniloxi)-but- 2-inilo]. IB.59 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 OCO- 6a,9 -difluoro- 17 -[(2- CH3 ciclopentilo furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[(4- ciclopentilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.60 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 1 1 1 OCO 6a,9a-difluoro- 17o [(2- CH3 (£) C3H7 ruranilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-n- propilcarboniloxi-(E)-but- 2-enilo]. 1B.61 a- F F 4-CI- H H H H S 1 0 0 1 OH 17a-(4-cloro- CH3 fenilo fenil)carboniloxi-6a,9a- difluoro-1 l -hidroxi- 16a- metil-3-oxoandrosta- l ,4- dien- 17 -carbotioato de S- [4-hidroxi-but-2-inilo].
IB.62 a- F F 3-CI- H H H H S = ] 0 0 1 OH 17a-(3- CH3 fenilo clorofenil)carboniloxi- 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- hidroxi-but-2-inilo].
IB.63 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 OCO-OCH3 6a,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[(4- metoxicarboniloxi)-but-2- inilo]. 1B.64 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 oco- 6a,9 -difluoro- 17 -[(2- CH3 OC2H5 furanilcarbonil)-oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[(4- etoxicarboniloxi)-but-2- inilo]. IB.65 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 oco- 6a,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 OC(CH3)3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dimetiletiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. 1B.66 a- F F 2-Furilo H H H H s 1 0 0 1 oco- 6 ,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 OCH2CH- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- (CH3)2 hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2- metilpropiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. 1B.67 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 oco- 6cc,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 (CH2)2CH2C1 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16cc-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[4- (3- cloropropilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.68 - F F 2-Furilo H H H H S 1 1 1 1 oco- 6a,9cc-difluoro- 17a-[(2- CH3 (Z) C(CH3)3 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16cc-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- \ l -z8boúoa\o de S-[4- (2,2-dimetilpropioniloxi)- (Z)-but-2-eniloj. IB.69 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 1 1 1 oco- 6 ,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 (£) C(CH3)3 furanil-carbonil)oxi]-l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- (2,2-dimetilpropioniloxi)- (E)-but-2-eniIol. IB.70 - F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 OCOCHCl2 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3^????3?? de S-[4- dicloroacetoxi-but-2- inilo]. IB.71 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 2-metil- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 propil- furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- carboniloxi hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3?????3?? de S-[4- (2- metilpropilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.72 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 OCOCH2- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 C(CH3)3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- (3,3- dimetilpropilcarboniloxi)- but-2-inilo].
IB.73 a- F F 2-Furilo H H H H S = 0 0 1 oco- 6 ,9a-difluoro- l 1 ß- CH3 CH2CH3 hidroxi-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- 16a- metil-3-oxoandrosta- 1 ,4- dien- 17 -carbotioato de S-[4-propioniloxi-but-2- inilo]. IB.74 a- F F Ciclobutilo H H H H S = 0 0 1 OCO- 17a-ciclobutilcarbonil- CH3 COOCH2CH3 oxi-6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbotioato de S-[4- (2-etoxi-l ,2- dioxoetil)oxi-but-2-inilo]. 1B.75 a- F F Ciclobutilo H H H H S 0 0 1 OCO- 17a- CH3 CH(CH3)2 ciclobutilcarboniloxi- 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 -08?????a?? de S-(4- (2-metilpropioniloxi)-but- 2-inilo). IB.76 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 Adamantil- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 carboniloxi furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3^????8?? de S-[4- (adamantilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.77 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH2- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo CF3 ftiranilcarbonil)oxi]- l ? ß-hidroxi- 16a-meti 1-3 -oxo-androsta- 1 ,4- dien- 17P-carbotioato de S-(4- (3,3,3-trifluoropropioniloxi)-but-2- inilo). 1B.78 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH2- 6a,9 -difluoro- 17a-[(2-furanil- CH3 Furilo OCH3 carbonil)oxi]- l i p-hidroxi- 16a- met¡l-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4- (metoxiacetiloxi)-but-2-inilo). 1B.79 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 OCOCH 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 OCH2CH3 furanil-carbonil)oxi]- 1 i -hidroxi-16a-metil- 3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbotioato de S-(4- (etoxiacetiloxi)-but-2- inilo). IB.80 a- F F 2-Furilo H H H H S = 1 0 0 I OCOCH2- 6a,9a-difluoro- l 1 ß- CH3 CH2COOH hidroxi- 16a-metil- 17a- [(2-furanilcarbonil)oxi]- 3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- ?ß-carbotioato de S-[4- (4-hidroxibutil- l ,4- dion)oxi-but-2-inilo].
IB.81 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 0 0 1 OCOCH3 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 furanilcarbonil)-oxi]- 1 i p-hidroxi- 16oc-metil- 3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17p-carbotioato de S-[4- acetoxi-but-2-iniIo].
IB.82 a- F F 2-Furilo H H H H S 1 1 1 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 CH(CH3)2 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbotioato de S-[4- (2-metilpropioniloxi)- (E)-but-2-enilol. I B.83 a- F F 2-Furilo H H H H S = 1 1 1 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 (Z) CH(CH3)2 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3?????8?? de S-[4- (2-metilpropioniloxi)- (Z)-but-2-enilo]. IB.84 a- F F Ciclobutilo H H H H S I 0 0 1 OCO-C(CH3)3 17a- CH3 ciclobutilcarboniloxi- 6a,9a-difluoro-l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3?????3?? de S-[4- (2,2- dimetilpropioniloxi)-but- 2-inilo).
IB.85 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 2,2-Dimetil- 6a,9a-difluoro- 17o -[(2- CH3 Furilo butilcarboniloxi furanil-carbonil)oxi]-l 1 ß- hidroxi- 16a-metiI-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dimetilbutilcarboniloxi)-but- 2-inilo]. IB.86 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 ( l S)-Canfanil- 6a,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo carboniloxi furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16oc-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-( l S)- canfanilcarboniloxi-but-2- inilo]. IB.87 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCONH- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo C(CH3)3 ftiran¡l-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-( 1 , 1 - dimetiletilcarbamoi!oxi)-but- 2-inilo]. IB.88 or- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6a,9 -difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo COOC2H5 ftiranil-carbonil)oxi]-l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- etoxibutil- 1 ,4-dion)oxi-but- 2-inilo]. IB.89 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 Metil- 6a,9ct-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo carboniloxi furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metiI-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- metilcarboniloxi-but-2-inilo]. 1B.90 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH2NH- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COCH3 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta-l ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- acetamidoacetoxi-but-2- inilo]. I B.91 F F 5- H H H H S 1 0 0 1 OCOOCH2- 17a-[[(5-cloro-2- CH3 Cloro- CH(CH3)2 tienil)carbonil]-oxi]-6a,9a- 2- difluoro- 1 ^-hidroxi- 16a- Tienilo meti 1-3 -oxoandrosta- 1 ,4- dien- ?ß^??????? de S- [4-(2- metilpropiloxicarboniloxi)- but-2-inilo].
IB.92 a- F F 5- H H H H S 1 0 0 1 oco- 17a-[[(5-cloro-2-tienil)- CH3 Cloro- CH(CH3)2 carbonil]oxi]-oxi-6a,9a- 2- difluoro- 1 1 ß-hidroxi- l óa- Tienilo metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[4-(2- metilpropioniloxi)-but-2- inilo]. IB.93 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6 ,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo COC2H5 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4-etiloxi- (Z)-but-2-en- 1 ,4-dion)oxi- but-2-inilo]. IB.94 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6a,9a-difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo COOCH3 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- metoxibutil- 1 ,4-dion)oxi-but- 2-inilo], IB.95 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH- furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- (CH3)2 hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- isopropiloxibutil- 1 ,4- dion)oxi-but-2-inilo]. IB.96 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6a,9cc-difluorc- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH2CH- furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- (CH3)2 hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- isobutiloxibutil- 1 ,4-dion)oxi- but-2-inilol. 1B.97 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6 ,9 -difluoro- 17cc-[(2- CH3 Furilo COO(CH2)3- furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- CH3 hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4-n- butiloxibutil- l ,4-dion)oxi- but-2-inilo]. IB.98 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 3-Cloro-2,2- 6 ,9 -difluoro- 17o [(2- CH3 Furilo dimetilo- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- propioniloxi hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3-cloro- 2,2-dimetilpropioniloxi)-but- 2-inilo].
IB.99 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCHOH- 6oc,9a-difluoro- 17ct-[(2- CH3 Furilo COOCH2CH- ruranilcarbonil)oxi]- l 1 - (CH3)2 hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-d¡en- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- ¡sobutiloxi-(Z)-but-2-en- l ,4- dion)oxi-but-2-inilo]. IB.100 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6a,9 -d¡fluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4-metoxi- (E)-but-2-en- 1 ,4-dion)oxi-but- 2-inilo]. IB. 101 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO- 6 ,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo CH2CH(CH3)2 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3-metil- l - oxobutiloxi)-but-2-inilo].
IB.102 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo CH(C2H5)2 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2-etil- l - oxobutiloxi)-but-2-inilo].
IB. 103 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCON(CH3)2 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(N,N- dimetilaminocarbonil-oxi)- but-2-inilo]. IB. 104 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo CCI(CH3)2 ruranilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2-cloro-2- metilpropionil-oxi)-but-2- inilo]. IB. 105 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6 ,9a-difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo CH(CH3)2 furanilcarbonil)oxi]- l ? ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4-metil-l - oxopentiloxi)-but-2-inilo].
IB.106 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)2- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo COOCH2F furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-d¡en- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- fluorometoxi- 1 ,4-dioxo- butil)oxi-but-2-inilo]. IB.107 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH2F furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- fluorometiloxi- 1 ,4-dioxo-(Z)- but-2-en)oxi-but-2-inilo].
IB.108 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH2- 6a,9a-difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo COOCH3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3- metoxipropil- 1 ,3-dion)oxi-but- 2-inilo]. IB. 109 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOC(CH3)2- 6 ,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH3 furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3-metoxi- 2,2-dimetilpropil- l ,3-dion)oxi- but-2-inilo]. IB. l 10 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOC(OH)- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (CH3)2 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2-hidroxi- 2-metilpropioniloxi)-but-2- inilo]. 1B. 1 1 1 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCF(CH3)2 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furaniI-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2-fluoro- 2-metilpropioniloxi)-but-2- inilo]. IB. l 12 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4-metoxi- (Z)-but-2-en- 1 ,4-dion)-oxi- hnt- -ini lnl IB. 1 13 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOC2H5 furaniI-carbonil)oxi]-l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 ß- carbotioato de S-[4-(4-etoxi- (E)-but-2-en- 1 ,4-dion)-oxi- but-2-inilo]. IB.1 14 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH2- furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- CH(CH3)2 hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- isobutiloxi- 1 ,4-dioxo-(E)- but-2-en)oxi-but-2-inilo].
IB. l 15 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6a,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 Furilo COO(CH2) furanilcarbonil)oxi]- l ? ß- CH3 hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4-n- butiloxi- l ,4-dioxo-(E)-but-2- en)oxi-but-2-inilo]. IB. l 16 a- Cl H 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOCH- 9a-cloro- 17 -[(2- CH3 Furilo (CH3)2 furanilcarbonil)oxi]-l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2- metilpropioniloxi)-but-2- inilo]. IB. l 17 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 2-(S)-Metil- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo butiriloxi furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2-(S)- metilbutiriloxi)-but-2-inilo].
IB. l 18 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (2-Furilo) furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-((furan- 2-il)carboniloxi)-but-2-inilo].
IB. l 19 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOCH=CH- 6 ,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH- furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- (CH3)2 hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- isopropiloxi- l ,4-dioxo-(E)- but-2-en)oxi-but-2-inilo].
IB.120 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 3-Hidroxi-2,2- 6a,9cc-difluoro- 17<x-[(2- CH3 Furilo dimetil- furanilcarbonil)oxi]- l 1 - Propionil-oxi hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3- hidroxi-2,2-dimetil- propionil-oxi)-but-2-inilo]. IB.121 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO-CH=CH2 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furaniIcarbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4- acriloiloxi-but-2-inilo). IB.122 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOC(OH)- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (C2H5)2 ftiranilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-( l -etil- l - hidroxipropilcarbonil-oxi)- but-2-inilo]. IB. 123 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOOCH2- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo ciclopropilo furanil-carbonil)oxi]- l 1 - hidroxi-16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (ciclopropilmetiloxicarbonil- oxi)-but-2-inilo]. IB.124 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOC=C- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo COOCH3 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- metoxibut-2-in- l ,4- dion)oxi-but-2-inilo]. IB. 125 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo ciclopentilo furaniI-carboniI)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (ciclopentiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. IB. 126 F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOO-CH2- 6a,9a-difluoro- 17ot-[(2- CH3 Furilo ciclopentilo furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (ciclopentilmetiloxicarbonil- oxi)-but-2-inilo].
( IB.127 a- Cl H 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOO-CH2- 9a-cloro- 17a-[(2-furanil- CH3 Furilo ' CH(CH3)2 carbonil)oxi]-l ?ß-hidroxi- 16P-metil-3-oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[4-(2- metilpropiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.128 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 2,2-Dimetil-l,3- 6 ,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo dioxolan-4-il- furanil-carbonil)oxi]-l 1ß- metoxi- hidroxi-16a-metil-3- carboniloxi oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dimetil-l,3-dioxolan-4-il- metoxicarboniloxi)-but-2- inilo]. IB.129 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCON(C2H5)2 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanil-carbonil)oxi]-l 1ß- hidroxi-16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(N,N- dietilaminocarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.130 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 Piperidin-1- 6 ,9a-difluoro-17 -[(2- CH3 Furilo ilcarbonil-oxi furanil-carbonil)oxi]-l 1ß- hidroxi-16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (piperidin- 1 -ilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.131 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 4-Metil- 6 ,9 -difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo piperazin-l-il- furanilcarbonil)-oxi]-l 1ß- carboniloxi hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- metil-piperazin-l-il- carbonil-oxi)-but-2-inilo].
IB.132 ß- F F 2- H H H H S - 1 0 0 1 OH 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)-oxi]-l 1ß- hidroxi-16ß-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4- hidroxi-but-2-inilo).
IB.133 ß- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCH-(CH3)2 6 ,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)-oxi]-l 1 - hidroxi-16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2- metilpropioniloxi)-but-2- inilo].
IB. 134 ß- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOOCH 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo CH(CH3)2 fiiranil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16P-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2- metilpropiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. I B. 135 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOCCI2-CH3 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo fijranil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta-1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dicloropropioniloxi)-but-2- inilo]. IB. 136 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 N(C2H5)2 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16oc-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(N,N- dietilamino)-but-2-inilo].
IB.137 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOOCH- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (CH3)2 furanil-carbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (isopropiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. IB. 138 - F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOOCH2- 6a,9oc-difluoro-17a-[(2- CH3 Furilo CH=C(CH3)2 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3- metilbut-2-enoxicarbonil- oxi)-but-2-inilo]. IB. 139 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOO- 6 ,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (CH2)5CH3 furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(n- hexiloxicarboniloxi)-but-2- inilo]. IB. 140 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOOCH2- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo ciclohexilo furanil-carbonil)oxi]- l ? ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (ciclohexilmetiloxicarbonil- oxi)-but-2-inilo].
IB.141 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 ocoo- 6a,9a-difluoro-17a-[(2- CH3 Furilo ciclohexilo ftiranil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (ciclohexiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. IB. 142 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOO- 6 ,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (CH2)8CH3 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(n- nonaniloxicarbonilox¡)-but-2- inilo]. IB.143 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOOCH2- 6a,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo C(CH3)3 furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dimetilpropiloxicarbonil-oxi)- but-2-inilo]. I B.144 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOOCH2- 6 ,9a-difluoro- 17cc-[(2- CH3 Furilo ciclobutilo furanilcarbonil)oxi]-l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (ciclobutilmetoxicarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.145 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOOCH2- 6a,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (furan-2-ilo) furanil-carbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2- metilfuriloxicarboniloxi)-but- 2-inilo]. IB. 146 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOO- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo (CH2)3CH3 fiiranilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(n- butiloxicarboniloxi)-but-2- inilo]. IB. 147 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOO- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo (CH2)4CH3 furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(n- pentiloxicarboniloxi)-but-2- inilo].
IB.148 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 2,2-Dimetil-3- 6a,9 -difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo fluoro-propionil- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- oxi hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17 ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dimetil-3-fluoro- propioniloxi)-but-2-inilo].
IB.149 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 (S)-2,2-Dimetil- 6a,9a-difluoro- 17ct-[(2- CH3 Furilo 1 ,3-dioxolan-4- furanilcarbonil)oxi]- il-metoxi- carboniloxi- 1 ? -hidroxi- carboniloxi 16 -metil-3-oxoandrosta- l ,4-dien- 17P-carbotioato de S-[4-((S)-2,2-dimetil- l ,3- dioxolan-4-il- metoxicarboniloxi)-but-2- inilo]. IB. 150 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 (R)-2,2-Dimetil- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo l ,3-dioxolan-4- furanilcarbonil)oxi]- l 1 - il-metox¡- hidroxi- 16a-metil-3- carboniloxi oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-((R)- 2,2-dimetil- 1 ,3-dioxolan-4- il-metoxi-carboniloxi)-but- 2-inilo]. IB. 151 - F F 2- H H H H s 1 0 0 1 (Morfolin-4-il)- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo carboniloxi furanil-carbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (morfolin-4-il)carboniloxi- but-2-inilo]. IB.152 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 2,2-Dimetil- l ,3- 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo dioxolan-4- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- ilmetilcarbamoil- hidroxi- 16oc-metil-3- oxi oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2,2- dimetil-l ,3-dioxolan-4-il- metilcarbamoiloxi)-but-2- inilo]. IB.153 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCOO(CH2)2- 6 ,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo ciclopentilo furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(2- ciclopentiletoxicarboniloxi)- but-2-inilo].
IB. 154 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCOO-(CH2)2- 6 ,9a-difluoro- 17cc-[(2- CH3 Furilo CH(CH3)2 furanilcarbonil)-oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4- (isoamiloxicarboniloxi)- but-2-inilo]. IB. 155 a- F F 2- H H H H S 1 0 0 1 OCO(CH2)3-ON02 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanil-carbonil)oxi]- l ? ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(3- nitroxipropilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB. 156 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 2,2,7,7- 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo Tetrametiltetrahidro- furanilcarbonil)oxi]- l 1 - bis[ l ,3]dioxolo[4,5- hidroxi- 16a-metil-3- b;4',5'-d]piran-5- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- ilmetoxi-carboniloxi carbotioato de S-[4- (2,2,7,7- tetrameti Itetrah idro- bis[ l ,3]dioxolo[4,5- b;4',5'-d]piran-5- ilmetoxicarboniloxi)-but- 2-inilo]. IB. 157 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCO(CH2)4-ON02 6a,9a-difluoro- 17 -[(2- CH3 Furilo furanil-carbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16a-metiI-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-[4-(4- nitroxibutilcarboniloxi)- but-2-inilo]. IB.158 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCH3 6 ,9a-difluoro- 17oc-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4- metoxi-but-2-inilo).
IB. 159 a- F F 2- H H H H s 1 0 0 1 OCH2CH3 6a,9a-difluoro- 17o [(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbotioato de S-(4-etoxi- but-2-inilo).
IB.160 a- F F 2- H H H H S = 1 0 0 1 OCH2CH-(CH3)2 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- CH3 Furilo furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- l ,4-dien-17 - carbotioato de S-[4- isobutoxi-but-2-inilo].
Tabla 5 - Listas de los compuestos de la fórmula I-C que han sido sintetizados Tabla 5 No. R. R2 R3 R5 m. R7 P Q Nombre Químico Sr. IC. l a- F F Etilo 1 4-fluoro-fenilo H H Ester (4-fluorofenil)metílico del CH3 ácido 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17 -carbonilsulfénico. 1C.2 a- F F Etilo 1 3,4-dicloro-fenilo H H Ester (3,4-diclorofenil)metílico CH, del ácido 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16o metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17P-carbonilsulfénico. IC.3 a- F F Etilo 1 F H H Ester fluorometílico del ácido CH3 6a,9a-difluoro- l ? ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- l ,4-dien- 17ß-?3????1=?1G?????. IC.4 a- F F 2- 1 F H H Ester fluorometílico del ácido CH3 Furilo 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi-16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico.
IC.5 a- F F 2- 1 4-fluoro-fenilo H H Ester (4-fluorofenil)metílico del CH3 Furilo ácido 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16cc-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. IC.6 a- F F 2- 1 4-trifluoro- H H Ester (4- CH3 Furilo metilfenilo trifluorometilfenil)metílico del ácido 6a,9oc-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. IC.7 a- F F 2- 1 4-cloro-fenilo H H Ester (4-clorofenil)metílico del CH3 Furilo ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 - hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. IC.8 a- F F Etilo 1 4-trifluoro- H H Ester (4- CH3 metilfenilo trifluorometilfenil)metílico del ácido 6a,9a-difluoro- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta-l ,4-dien- 17ß-?3????5?1??????. IC.9 a- F H 2- 1 4-fluoro-fenilo H H Ester (4-fluorofenil)metílico del CH3 Furilo ácido 9a-fluoro- 17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. IC I O a- F F Etilo 1 4-clorofenil- H H Ester [2-(4-clorofenil)-2- CH3 carbonilo oxoetílico] del ácido 6a,9a- difluoro- 1 ^-hidroxi- 16a-metil- 3-oxo- 17a- propioniloxiandrosta- 1 ,4-dien- 17ß-?3G????5?1??????. IC. l l a- F H 2- 1 F H H Ester fluorometílico del ácido CH3 Furilo 9a-fluoro- 17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. 1C. 12 a- F F n- 1 F H H Ester fluorometílico del ácido CH3 C H9 17a-n-butilcarboniloxi-6a,9a- difluoro- 1 l ß-hidroxi- 16a-metil- 3-oxoandrosta-l ,4-dien- ^- carbonilsulfénico.
IC.21 a- F F 2- 1 3-cloro-fenilo H H Ester (3-clorofenil)metílico del CH3 Furilo ácido 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. IC.22 a- F F 2- 1 2,4,6-trifluoro-fenilo H H Ester (2,4,6- CH3 Furilo trifluorofenil)metílico del ácido 6 ,9a-difluoro- 17oc-[(2- furanilcarbonil)oxi]-l 1 ß- hidroxi- 16 -metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico. IC.23 a- F F 2- 1 3- H H Ester (3- CH, Furilo (trifluorometil)fenilo trifluorometilfenil)metílico del ácido 6a,9a-difluoro- 17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]- l 1 ß- hidroxi- 16a-metil-3- oxoandrosta- 1 ,4-dien- 17ß- carbonilsulfénico.
Tabla 6 : Datos espectrales para los compuestos sintetizados ('p???. ????'? (? [»pmj. MASA(CI I m/:) Ejemplo 30: Actividad farmacológica: (a) Ensayos de enlace del receptor de esteroide: El ensayo de enlace del receptor de esteroide se realizó por MDS Pharma Services en su laboratorio de farmacología de Taipei (Taiwán) . (i) Ensayo de enlace del receptor de glucocorticoide La actividad de los compuestos de prueba sobre el receptor de glucocorticoide se evaluó utilizando ensayos de enlace de radioligando . Las células HeLa humanas transfectadas con receptores de glucocorticoide se incubaron con [3H] dexametasona a 25°C durante 2 horas en RPMI-1640, HEPES 10 n , medio de incubación a pH 7.2 , en ausencia o presencia de compuestos de prueba a concentración de 3 nM y/o 10 nM. La [3H] dexametasona libre se eliminó del medio por centrifugación y se determinó la concentración de ligando enlazado al receptor en el sobrenadante por conteo del centelleo en líquido. La dexametasona como compuesto de referencia se probó concurrentemente como una parte integral de cada ensayo para asegurar la validez de los resultados obtenidos. El porcentaje de inhibición se evaluó utilizando una concentración simple de compuesto de prueba y el ligando radiomarcado correspondiente. Los resultados se presentan como la inhibición porcentual de enlace específico. Los valores son el promedio de determinaciones por duplicado para cada concentración. Tabla 7: Clasificación de enlace del receptor de glucocorticoide (in vi tro) a % inhibición a 3 n . b % inhibición a 10 nM. c % inhibición a 100 nM. (b) Edema de oído por aceite de crotón Ratones (machos, CD-1) se colocaron en diferentes grupos . Los compuestos de prueba se disolvieron en solución de piridina-agua-acetona (4:2:14), 10 µ? de compuesto o solución de vehículo se aplicaron al oído izquierdo del ratón. Al oído derecho de cada ratón se aplicaron simultáneamente 10 µ? de solución de piridina: agua: acetona (4:2:14). Después de 2 horas de la aplicación del compuesto o vehículo, se aplicaron 10 µ? de solución de aceite de crotón al oído izquierdo de todos los animales . Después de 6 horas de tratamiento con aceite de crotón, los animales se sacrificaron; los oídos se extirparon y se pesaron separadamente. Tabla 8: Clasificación de edema de oído por aceite de crotón a % inhibición a 1.6 pg; b % inhibición a 0.5 g. (c) Granuloma por pellas de algodón Se utilizaron ratas SD para evaluar la actividad antiinflamatoria de los compuestos de prueba utilizando el método de granuloma por pellas de algodón. Se prepararon pellas de algodón esterilizado que pesaban 20 mg. Los compuestos de prueba se disolvieron en acetona, con el fin de obtener la cantidad requerida para cada pella de algodón en 500 µ? . Las diferentes pellas se impregnaron con 500 µ? de acetona para contener la cantidad requerida de compuestos de prueba y permitir el secado. Las pellas de control con vehículo se impregnaron con 500 µ? de acetona. Las ratas se colocaron en diferentes grupos. Dos pellas de algodón se implantaron quirúrgicamente en la región escapular de cada rata. En el sexto día de tal implante, se extirparon las pellas junto con el granuloma. La glándula del timo también se separó de cada animal y se pesó. Las pellas con granuloma se secaron durante 20 horas a 60°C y se pesaron. Se calcularon los pesos medios de granuloma y timo deshidratados, el aumento de peso corporal/100 g de pesos corporales. Tabla 9: Prueba de granuloma por pella de algodón Compuesto Dosis % inhibición media peso de timo* (% No. (mg) de granuloma disminución) 1A.3 1000 74.76 -11.72 1A.6 1000 61.25 -6.95 1A.11 1000 61.36 -4.72 1A.13 1000 62.52 6.46 1A.14 1000 70.74 -13.26 1A.20 1000 67.57 0.73 1A.27 10 31.28 8.71 1000 69.84 11.74 1A.28 1000 73.73 13.5 1A.35 1000 67.16 -11.43 1A.36 1000 70.74 -13.26 1A.38 10 67.17 -1.28 1A.42 1000 65.63 -1.33 1A.43 10 27.72 -0.55 1000 72.03 1.47 1A.44 1000 71.79 4.58 1A.45 1000 80.06 -4.46 1A.58 10 59.00 6.00 1A.59 1000 76.86 -2.51 1A.122 3 37.29 2.25 1A.136 10 37.74 4.44 1000 67.79 2.14 1A.137 1000 65.58 1.59 1A.138 1000 66.16 15.45 1A.140 1000 62.54 -36.16 1A.141 1000 63.1 -18.26 1A.142 10 45.36 -8.43 1A.197 1000 79.04 -8.89 IB.5 10 39.79 -0.39 IB.7 1000 78.82 14.89 1B.16 3 68.92 -11.06 1000 77.36 -11.65 1B.163 3 45.8 -5.44 10 76.13 13.77 1C.6 1000 84.96 10.96 1C.8 3 45.15 3.38 1C.9 3 34.3 2.51 Propionato de 1000 75.03 82.36 fluticasona Dexametasona 1000 44.73 68.66 en todos los compuestos (diferentes a los compuestos de referencia) el cambio del peso del timo y el aumento de peso corporal fueron estadísticamente insignificantes cuando se compararon con el control con vehículo. (d) Edema pulmonar inducido por Sefadex en la rata SD Se preparó Sefadex G-200 en solución salina estéril (10 mg/ml) y se dejó hinchar por al menos 3 días a temperatura ambiente. Los compuestos de prueba se prepararon como suspensiones por molienda y sonicación del sólido en solución salina fría. Todos los compuestos se administraron intratraquealmente a las 24 horas y 2 horas antes de la administración intratraqueal de Sefadex (5 mg/kg) bajo anestesia con éter ligero. A los animales control con vehículo se les administró vehículo en vez de Sefadex. A las 24 horas después de la instilación de Sefadex, se extirparon el pulmón y el timo de los animales individuales y se pesaron. El peso húmedo del timo y el pulmón se corrigió para 100 g de peso corporal inicial. Se calcularon el incremento del porcentaje en el peso del pulmón provocado por Sefadex y sus inhibiciones por los compuestos. Las inhibiciones de porcentaje del timo comparadas con el grupo control con vehículo también se calcularon. Tabla 10: Edema pulmonar inducido por Sefadex en la rata SD Compuesto No. Dosis (mcg/kg) % inhibición media* Edema pulmonar Timo IA.168 3000 95.3 9.2 IB.15 1000 70.3 4.5 IB.15 3000 71.1 6.4 IB.51 3000 120.5 29.8 IB.54 3000 110.4 29.7 IB.64 1000 86.4 2.0 IB.64 3000 104.6 20.0 IB.67 3000 121.8 33.4 IB.79 3000 99.3 15.2 IB.94 3000 99.7 8.1 IB.100 3000 120.8 36.0 IB.101 3000 114.8 8.9 IB.150 3000 106.2 18.0 Budesonida 3000 119.38 67.08 * En todos los compuestos (diferentes a los compuestos de referencia) el aumento de peso corporal fue estadísticamente insignificante cuando se comparó con el control con vehículo. Tabla 10a: índice terapéutico para compuestos en el modelo de edema pulmonar por Sefadex en rata SD (e) Deposición de glucógeno en hígado en ratas Ratas Sprague Dawley machos, que pesaban 190-220 g se adrenalectomizaron bilateralmente y los órganos extraídos se mantuvieron en solución salina al 0.9% en todo el experimento. En el día 5o y 6o de la adrenalectomía, los animales se colocaron en diferentes grupos, los compuestos de prueba preparados en solución salina fría (sonicados durante 30 minutos) se instilaron intratraquealmente en 2 dosis a 3 mg/kg, con 24 horas de separación. A las 15 horas después del último tratamiento, los animales se sacrificaron y los hígados se extirparon y se pesaron. Se determinó el contenido de glucógeno de los hígados por el método de antrona. En resumen, una cantidad pesada de tejido hepática se homogeneizó con ácido tricloroacético al 5%, el sobrenadante se mezcló con etanol y se mantuvo toda la noche para la precipitación. Se estimó el glucógeno extraído de este modo como glucosa generada después de la hidrólisis ácida por adición de reactivo antrona a 620 nm. El contenido de glucógeno se expresó como mg/100 g de hígado . Tabla 11: Deposición del glucógeno hepático en ratas (f) Evaluación de actividad sistémica por ruta de administración i.v. Para evaluar el efecto secundario sistémico sobre la administración i.v., se emprendió el ensayo de granuloma por pella de algodón (pella de algodón blanco) en ratas SD machos. Las pellas de algodón esterilizado que pesaban 20 mg se implantaron quirúrgicamente en la región escapular sobre ambos lados. Partiendo del siguiente día del implante, se administraron intravenosamente compuestos disueltos en Farmasove (Farmasolve 66.67% en solución salina) o vehículo a 1.6 mg/kg de dosis por 3 días sucesivos. En el quinto día del implante, se recogieron las pellas junto con el granuloma. La glándula del timo también se separó de cada animal y se pesó. Las pellas con granuloma se secaron durante 20 horas a 60 °C y se pesaron. Se compararon los pesos medios de granuloma y timo deshidratados y el aumento de peso corporal/100 g de pesos corporales con los grupos de control con vehículo. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención no indujeron ninguna supresión significativa de aumento de peso corporal y del timo por la administración i.v. Además, no existió inhibición significativa de granuloma por pella de algodón por la ruta de administración i.v., indicando de este modo claramente la falta de actividad sistémica y por ello el perfil de seguridad sistémico excelente para los compuestos de la fórmula I .
Tabla 12: Actividad por rutas de administración * El aumento de peso corporal en todos los compuestos no fue estadísticamente significativo cuando se comparó con el control de vehículo Conclusión Los compuestos de la fórmula I de la presente invención tienen enlace potente al receptor de glucocorticoide in vitro. En los modelos in vivo, que incluyen edema del oído inducido por aceite de crotón, granuloma inducido por pellas de algodón y las clasificaciones de edema pulmonar inducido por Sefadex, los compuestos de la presente invención muestran actividad antiinflamatoria significativa. En el granuloma por pellas de algodón, la involución del timo y el aumento del peso corporal debido a los compuestos no se presentaron o fueron insignificantes incluso a niveles de dosis tan altos como 100-1000 mcg por pella. Nuevamente se observó una ocasión comportamiento similar en el caso de los modelos de edema pulmonar inducido por Sefadex incluso cuando los compuestos se administraron a dosis muy altas, demostrando claramente que estos compuestos no provocan ningunos efectos sistémicos adversos después de la administración local. La ausencia o la insignificancia de los efectos secundarios sistémicos también se confirmaron al medir la deposición de glucógeno hepático en ratas después de la administración intratraqueal , y por la medición de la supresión del aumento de peso corporal y del timo después de la administración i.v. De este modo, los compuestos de la fórmula I descritos en la presente invención son potentes glucocorticoides antiinflamatorios que tienen actividad sistémica insignificante o imperceptible incluso a dosis significativamente superiores a las dosis terapéuticas. Debido a los efectos sistémicos insignificantes, los compuestos de la presente invención tienen alto índice terapéutico para actividad antiinflamatoria versus efectos secundarios sistémicos, una propiedad que es muy deseable para terapias que utilizan glucocorticoides.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. lip-hidroxiandrosta-4-en-3-ona, compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable: Fórmula I rrr= representa un enlace simple o doble y ww representa la configuración a o ß, en donde Z representa O ó S; Ri representa hidrógeno o metilo los cuales pueden estar en cualquiera de la configuración a ó ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Ci-C10) , cicloalquilo- (C3-C13) , -O-alquilo- (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico, en donde el anillo o el sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o más de halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (d-C3) , cicloalquilo- (C3-Ci3) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; y R4 representa la porción seleccionada entre un grupo que consiste de (A) , (B) y (C) , con la condición de que cuando R4 representa la porción (C) , Z es S; P I H)m, jHMmj <C)in1 CO f¾ (C)m, C—X C (C)n, K Q Q L (A) r <Ü) (C) en donde mx es 1, 2 ó 3; m2 es 0 ó 1 ; m3 es 0 ó 1; nx es 0, 1 ó 2 ; R6 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (Ci-C8) , cicloalquilo- (C3-C3) , arilo y un radical heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo- (Ci-Ce) , cicloalquilo- (C3-C13) , halógeno, O-alquilo- (Ci-C8) , 0-cicloalquilo- (C3-C13) , OCO-alquilo- (C1-C3) , S (0) 0-2-alquilo-(Ci-Ce) , COO-alquilo- (Ci-C8) , -0C0-0-alquilo- (Cx-C3) , -0C0-CO-0-alquilo- (C1-C3) , C0NH2, CONH-alquilo- (Ci-C8) , CON- [alquilo- (Ci-C8) ] 2, NHCO-alquilo- (Ci-C8) , N-alquilo- (d-Cs) -CO-alquilo- (Ci-Cg) , -NHCO-0-alquilo- (Cx-C8) , -N-alquilo- (Cx-C8) -C0-0-alquilo- (Ci-C8) , -NHCONH-alquilo- (Ci~C8) , -N-alquilo- (Ci-C8) -CONH-alquilo- (Ci-C8) , -NHCONH-S02-alquilo- (Ci-C8) , -N-alquilo- (Ci-C8) -C0NH-S02-alquilo- (d-C8) , -N02, -CN; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente, en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno; -OH, alquilo- (C1-C3) , -OCO-alquilo- (C1-C3) o cicloalquilo- (C3-C13) ; con la condición de que cuando R4 representa la porción (A) en donde R6 representa cicloalquilo- (C3-C13) que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos incorporados ahí, el heteroátomo no es nitrógeno; P y Q se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci a C3 ; o P y Q pueden estar unidos junto con el átomo de carbono al cual están acoplados para formar cicloalquilo-(C3-C8) como se representa por la porción (A-l) : (A-I) en donde mx es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y Re es un arilo como se define anteriormente; o P y R6 pueden estar unidos conjuntamente para formar un sistema cíclico como se representa por la porción (A-2) : (A-2) en donde ?t?! es 1 y n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el anillo G es un arilo como se define anteriormente; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Ci-Cio) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OH, -O-alquilo- (Ci-Ci0) , -O-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-alquilo- (Cx-Cio) , -OCO- cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-CO-0-alquilo- (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-N- [alquilo- (C1-C10) ] 2 , -OCO-N-[cicloalquilo- (C3-C13) ] 2, -OCO-NHS02-alquilo- (d-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-Ci3) , - H2, -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N-[alquilo- (Ci-C8) ] 2/ -N02 y -CN; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente, en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , -OCO-alquilo- (C1-C3) , -COOH, -COO-alquilo- (C1-C5) , -COO-haloalquilo- (C1-C5) , -NHCO-alquilo- (d-C8), -ON02, -NH-alquilo- (d-Ce) , -N- [alquilo- (d-C8) ] 2 , -N02/ -CN, cicloalquilo- (C3-C13) , arilo o radical heterocíclico; o J y K pueden estar unidos con untamente con el átomo de carbono al cual están acoplados para representar un grupo cicloalquilo- (C3-C13) o -CO- y L es como se define anteriormente; o J, K y L están ausentes cuando nx es 0; R7 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, halógeno, arilo y CO-arilo, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido como se define anteriormente.
2. lip-hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona, compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en donde R4 representa la porción (A) ,
(C)mi CO R,, (A) en donde mlf P, Q y R6 son como se definen en la reivindicación 1. 3. lip-hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona, compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en donde R representa la porción (B) ,
(B) en donde mi, m2, m3, n1( P, Q, J, K, L y X son como se definen en la reivindicación 1. 4. lip-hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona, compuesto de la fórmula I y su sal fisiológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en donde R4 representa la porción ( C) . en donde m1( P, Q y R7 son como se definen en la reivindicación 1. li -hidroxiandrosta-4-en-3-ona, compuesto de 5. la fórmula I-B, y su sal fisiológicamente aceptable: en donde Z representa 0 ó S; Ri representa hidrógeno o metilo que puede estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo;
R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- ( Ci - Ci0 ) , cicloalquilo- ( C3 - C13 ) , -O-alquilo- (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico, en donde el anillo o el sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios halógenos, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo-(C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ,· en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-C13) ; y m2 es 0 ó 1 ; m3 es 0 ó 1 ; nx es 0 , 1 ó 2 ; P y Q son hidrógeno; X representa ya sea un enlace doble o un enlace triple; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- ( Ci -C10) , cicloalquilo- (C3-C13) , -OH, -O-alquilo- (C1-C10) , - 0-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-alquilo- (C1-C10) , -OCO-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-CO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-CO-O-cicloalquilo- ( C3 -Ci3 ) , -OCO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- ( C3 - Ci3 ) , -OCO-NH-alquilo- ( Ci - C10 ) , -OCO-NH- cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-N- [alquilo- (Ci-C10) ] 2 -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-C13) ] 2/ -OCO-NHS02 -alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -NH2, -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (Ci-Ce) ] 2, "N02 y -CN. 6. li -hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona, compuesto de la fórmula I-B, y su sal fisiológicamente aceptable: en donde Z representa S; Ri representa hidrógeno o metilo, el cual puede estar ya sea en la configuración a o ß, o metileno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno o un grupo metilo; R5 representa un grupo seleccionado entre alquilo- (C1-C10) , cicloalquilo- (C3-C13) , -O-alquilo- (C1-C10) , arilo o anillo heterocíclico, en donde el anillo o sistema de anillo no está sustituido o está sustituido por uno o varios halógenos, -OH, alquilo- (Ci-C3) , -O-alquilo- (C1-C3) , cicloalquilo- (C3-Ci3) ; en donde los grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden contener una o varias insaturaciones y/o pueden tener uno o varios heteroátomos incorporados ahí y opcionalmente en cada caso tienen uno o varios átomos de hidrógeno reemplazados por halógeno, -OH, alquilo- (C1-C3) , -O-alquilo- (0?-03) , cicloalquilo- (C3-C13) ; y mx es 1; m2 es 0; m3 es 0 ;
P y Q son hidrógeno; X representa un triple enlace; y J, K y L se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo- (Ci-Cio) , cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OH, -O-alquilo- (C -C10) , -O-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-alquilo- (Ci-Ci0) , -OCO-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -0C0-C0-0-alquilo- (C1-C10) , OCO-CO-O-cicloalquilo- (C3-C13) , -OCO-O-alquilo- (C1-C10) , -OCO-O-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-NH-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NH-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -OCO-N- [alquilo- (C1-C10) ] 2 , -OCO-N- [cicloalquilo- (C3-Ci3) ] 2, -OCO-NHS02-alquilo- (C1-C10) , -OCO-NHS02-cicloalquilo- (C3-Ci3) , -NH2 , -NH-alquilo- (Ci-C8) , -N- [alquilo- (Ci-C8) ] 2, -N02 y -CN.
7. li -hidroxiandrosta-4 -en-3 -ona seleccionado entre el grupo que consiste de: 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S-[2-(4-clorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-c rboxilato de 2- (4-fluorofenil) -2-oxoetilo, 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioato de S-[2-(4-fluorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioato de S-[2-(2,4-difluorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1 , 4-dien-17ß-carbotioato de S-[2-(2,4-diclorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1 , 4-dien-17ß-carbotioato de S-[2-(3,4-diclorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carboxilato de S-[2-(5-clorotiofen-2-il) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- [2- oxopropilo] , 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carboxilato de 2-oxopropilo, 6a, 9a-difluoro-li -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S-[2-(4-metoxifenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-car otioato de S- [2-oxo-2- (4 -trifluorometiloxifenil) etilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-??e?-17ß-?3^?^? ^ de S- [2-oxo-2- (4-trifluorometilfenil) etilo] , 6a, 9a-difluoro- 11 ß-???G???-16a-?t^?-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-car oxilato de 2- (4-metansulfonilfenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioato de S-[2-(4-metansulfonilfenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carboxilato de 2-oxo-2-feniletilo, 6a, 9 -difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, de S- [2-oxo-2-feniletilo] , 6a, 9a-difluoro- l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S- [2-oxo-2- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) etilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S-[l,l-dimetil-2-oxo-2-feniletilo] , 6a, 9a-difluoro-li -hidroxi-16a-metil-17a- (2-metilpropioniloxi ) - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- [2- (4 -raetoxifenil) -2-oxoetilo] , 17a-ciclobutilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [2-???-2- (4 - trifluorometilfenil) etilo] , 17a-ciclobutilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro- 11 ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- [2- (2, 4-difluorofenil) -2-oxoetilo] , 17a-ciclobutilcarboniloxi- 6a, 9a-difluoro- 11ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß-carbotioato de S- [2- (4 -metoxifenil) -2-oxoetilo] , 9 -fluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] - 11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [2- (2, 4-difluorofenil) -2-oxoetilo] , 9a-fluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [2- (4-clorofenil) -2-oxoetilo] , 9a- fluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß- hidroxi - 16 -metil - 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß - carbotioato de S- [2- (4 -metoxifenil) -2-oxoetilo] , 9a- fluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß- carbotioato de S- [2- (4-fluorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioato de S- [2- (4 -clorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a- [ (2-tienilcarbonil) oxi] androsta-1, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [2- OXO-2- (4-trifluorometilfenil) etilo] , 6a, 9a-difluoro- ??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4-dien-17ß-carbotioato de S-[2-(3,4-dimetilfenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioato de S- [2- (3-clorofenil) -2-oxoetilo] , 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16 ß-metil- 3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17 ß -carbotioato de S- [2- OXO-2- (4-trifluorometilfenil) etilo] , 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17 ß -carbotioato de S- (4-hidroxi-but-2-inilo) , 6a, 9a-difluoro- 11ß-hidroxi -16a-metil- 3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta-1, 4 -dien-17p-carbotioato de S-(4-n- propilcarboniloxi-but-2 -inilo) , 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-iea-metil^-oxo-^a-propioniloxiandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S-[4-(2-etoxi-1, 2-dioxoetil- (E) -but-2-enilo) ] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17 -carbotioato de S- [4- (2-etoxi-l, 2-dioxoetil) oxi- (E) -but-2-enilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4-dien-17P~carbotioato de S- [4-n-propilcarboniloxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [4- (2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2 , 2 -diraetilpropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1 , 4-dien-17ß-carbotioato de S-[4-(2,2-dimetilpropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [4 -n-propilcarboniloxi- (Z) -but-2-enilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2-etoxi-l, 2-dioxoetil) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi-16a-metil- 3 -oxo- 17a-[ (2-tienilcarbonil) oxi] androsta-1, 4-dien-17 -carbotioato de S- [4-n-propilcarboniloxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] -??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17p-carbotioato de S- [ (4 -ciclopropilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2 -furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [ (4 -ciclobutilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [ (4-ciclopentilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4 -n-propilcarboniloxi- (E) -but-2-enilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [ (4-metoxicarboniloxi) -but-2 - inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ ( 2 - furanilcarbonil ) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [ (4-etoxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil -3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4 - ( 2 , 2 -dimetiletiloxicarboniloxi) -but-2 - inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß- hidroxi -16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2-metilpropiloxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß- carbotioato de S- [4- (3-cloropropilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [4-dicloroacetoxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, de S- [4- (2-metilpropilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (3 , 3 -dimetilpropilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß- carbotioato de S- (4-propioniloxi-but-2-inilo) , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi -16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (3 , 3 , 3 - trifluoropropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi -16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (metoxiacetiloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (etoxiacetiloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro- 17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß- carbotioato de S- (4-acetoxi-but-2-inilo) , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil -3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2, 2 -dimetilbutilcarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi -16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß -carbotioato de S- [4- ( (1S) -canfanilcarboniloxi) -but- 2 - inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil - 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß- carbotioato de S- [4- (4 -etoxibutil-1 , 4-dion) oxi -but- 2 -inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [4- (4-etiloxi- (Z) -but-2-en-l, 4-dion) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4-metoxibutil-l, 4-dion) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -3 -oxoandrosta- 1, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [4- (4-isopropiloxibutil-l, 4-dion) oxi -but- 2 -inilo] , 6a, a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil -3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4-isobutiloxibutil-l, 4-dion) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4 -n-butiloxibutil-1 , 4-dion) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-raetil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17 -carbotioato de S- [4- (3-cloro-2, 2 -dimetilpropioniloxi ) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil -3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4-metoxi- (E) -but-2-en-l, 4-dion) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [4- (3-metil-l-oxobutiloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2-etil-l-oxobutiloxi) -but-2 - inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi - 16a-metil -3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (N, N-dimetilarainocarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, -dien-17ß-carbotioato de S- [4- (2-cloro-2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil -3 -oxoandrosta-1 , 4-dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4-metil-l-oxopentiloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß- hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2-hidroxi-2-metilpropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2-fluoro-2-metilpropioniloxi) -but- 2 - inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4-metoxi- (Z) -but-2 -en- 1, 4-dion) oxi-but-2 -inilo] , 6a, a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [4- (4-etoxi- (E) -but-2 -en- 1, 4-dion) oxi-but-2 -inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (4-isobutiloxi- (E) -but-2-en-l, 4-dion) oxi-but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil- 3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- (4-acriloiloxi-but-2-inilo) , 6a, 9a-difluorol7a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [4- (ciclopentilraetiloxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -??ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (3-metilbut-2-enoxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [4- (n-pentiloxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil- 3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (2 , 2-dimetil-3-fluoropropioniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [4- ( (S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il-metoxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotioato de S- [4- (R) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il-metoxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil -3 -oxoandrosta-1, 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- [4- (isoamiloxicarboniloxi) -but-2-inilo] , 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11ß-hidroxi- 16a-metil -3 -oxoandrosta- 1 , 4 -dien- 17ß-carbotioato de S- (4-etoxi-but-2-inilo) , éster fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-11ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxo- 17a-propioniloxiandrosta- 1, 4-dien-17ß-carbonilsulfénico, éster fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ ( furanilcarbonil) oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1 , 4 -dien- 17ß-carbonilsulfénico, éster (4 - fluorofenil) metílico del ácido 6a, 9a- difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -??ß?-17ß-carbonilsulfénico, éster ( - trifluorometilfenil) metílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -??ß-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17P-carbonilsulfénico, éster (4 -clorofenil) metílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17p-carbonilsulfénico, éster (4 -trifluorometilfenil) metílico del ácido 6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbonilsulfénico, éster (4-flourofenil) metílico del ácido 9a-fluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -li -hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbonilsulfénico, éster metílico del ácido 6a, 9a-difluoro-??ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-l, 4-dien-17ß-carbonilsulfénico, éster metílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -l^-hidroxi-16a-metil-3 -oxoandrosta-1, 4-dien-17p-carbonilsulfénico, 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) -oxi] -11ß-hidroxi-16a-metil- 3 -oxoandrosta-1 , 4 -dien-17ß-carbotioato de S- [4- (4-metil-l-oxopentiloxi) -but- 2 - inilo] .
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