KR101390272B1 - 신규한 11 베타-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 - Google Patents

신규한 11 베타-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 Download PDF

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Abstract

하기 화학식(I)로 표시되는 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염:
Figure 112008058554605-pct00157
(I)
식 중에서, R4 는 (A), (B) 및 (C)로 구성된 군으로부터 선택되는 잔기이고, 단 R4 가 잔기(C)이면, Z는 S임.
11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온, 항염증성, 항알레르기 유사체

Description

신규한 11 베타-히드록시안드로스타-4-엔-3-온{Novel 11 beta-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones}
본 발명은 유효량으로 다수회 투여하더라도 전신 효과가 미미하거나 현저하지 않은 하기 화학식(I)로 표시되는 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온의 신규 항염증성 및 항알레르기 유사체 및 생리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112008058554605-pct00001
항염증 특성을 갖는 코르티코스테로이드(또는 글루코코르티코이드)는 피부, 기도, 눈, GI관, 관절, CNS 등의 염증 상태 또는 장애 및 몇 가지 자가면역 질환을 치료하기 위해 널리 사용된다. 글루코코르티코이드를 사용한 치료가 처방되는 염증성 피부 질환의 몇 가지는 여드름, 건선, 알레르기성 피부염, 가려움, 과민성 반응 등이다. 글루코코르티코이드가 사용되는 기도의 염증 또는 알레르기성 상태는 비 염(건초열 포함), 코의 폴립, 천식(알레르겐-유도된 천식 반응 포함), 만성 폐색성 폐 질환, 간질성(interstitial) 폐질환, 섬유증 등과 같은 코, 인후 또는 폐 질환을 포함한다. 글루코코르티코이드 투여는 위궤양 및 크론씨병과 같은 염증성 장 질환; 및 자가면역 질환인 류마티스성 관절염과 같은 염증성 관절 질환에 사용될 수 있다. 그러나, 코르티코스테로이드의 투여는 일반적으로 소망하는 약리학적 효과 이외에, 표적 조직으로부터 떨어진 부위에서 바람직하지 않은 또는 나쁜 부작용, 소위 전신 효과(systemic effects)를 초래할 수 있다. 조우하게된 바람직하지 않은 전신 효과는 광범위한 면역억제, 증가된 골 교체(bone turnover), 생장 손상, 피부 박화, 당뇨병, 비만, 수분 저류, 프로게스테론 및 에스트로겐 관련된 질환을 포함한다. 따라서 표적 조직에서 강력한 항염증 활성을 보유하고, 만성 치료에 사용될 때 치료 투여량에서 최소한의 또는 바람직하게는 전신 활성을 전혀 갖지 않는 글루코코르티코이드를 찾는 것이 바람직하다.
전통적인 글루코코르티코이드는 다음에 기재되어 있다:
● 미국 특허 번호 4335121호 ('121호 특허; 인디아 참조번호 없음)....
(S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트 (플루티카손)
● 미국 특허 번호 3007923호 ('923호 특허; 인디아 참조번호 없음)....
16α-메틸-9α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11β,17α,21-트리올-3,20-디온 (덱사메타손)
● 미국 특허 번호 3929768호 ('768호 특허; 인디아 참조번호 없음)....
(11β,16α)-16,17-[부틸리덴비스(옥시)]-11,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 (부데소니드)
● 미국 특허 번호 4472393호 ('393호 특허; 인디아 참조번호 없음...
(11β,16α)-9,21-디클로로-17-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 (모메타손 푸로에이트).
상술한 약물은 이미 임상적으로 사용되고 있는 강력한 글루코코르티코이드이다. 그러나, 유효 투여량을 다수회 투여할 때 이들 약물은 전신적인 부작용을 초래할 우려가 있다.
PCT 공고 WO 99/01467호는 스테로이드 핵의 시클로펜탄 고리에 연결된 락톤 기를 갖는 치료적으로 활성인 스테로이드 화합물 또는 염 또는 용매화물을 기재한다. 이들 화합물은 혈장 중에서 락톤 계의 상대적인 불안정성으로 인하여 전신 활성의 우려가 감소된 것으로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 시클로펜탄 고리에 연결된 락톤 기를 보유하지 않는다.
Figure 112008058554605-pct00002
특정 염증 부위에서 작용하며 유의한 또는 가치있는 부작용을 갖지 않는 화합물을 개발하려는 본 발명자들의 관심으로, 본 발명에 개시된 바와 같은 신규하고 안전한 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 화합물을 발견하기에 이르렀다. 이들 화합물은 유용한 항염증 활성을 보유하면서 유효 투여량을 다수회 투여시 유의한 또는 가치있는 전신 효과를 갖지 않는다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00003
(I)
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00004
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00005
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 O 또는 S이고;
R1 은 수소 또는 α- 또는 β-구조를 가질 수 있는 메틸이거나, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이고;
R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 기이며, 이때 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환된 수소원자를 가질 수 있으며; 또
R4는 하기 (A), (B) 및 (C)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기를 나타내고, 단 R4 가 잔기 (C)를 나타내면, Z는 S이며:
Figure 112008058554605-pct00006
이때, m1은 1, 2 또는 3 이고;
m2는 0 또는 1이며;
m3은 0 또는 1이고;
n1은 0, 1 또는 2이며;
R6은 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 할로겐, O-(C1-C8)-알킬, O-(C3-C13)-시클로알킬, OCO-(C1-C3)-알킬, S(O)0-2(C1-C8)-알킬, COO-(C1-C8)-알킬, -OCO-O-(C1-C3)-알킬, -OCO-CO-O-(C1-C3)-알킬, CONH2, CONH-(C1-C8)-알킬, CON-[(C1-C8)-알킬]2, -NHCO-(C1-C8)-알킬, N-(C1-C8)-알킬-CO-(C1-C8)-알킬, -NHCO-O-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CO-O-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -NO2, -CN으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있으며 또 경우에 따라 각각의 경우에서 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -OCO-(C1-C3)-알킬 또는 (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있으며; 단 R4가 잔기 (A)를 나타내면, R6은 경우에 따라 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 (C3-C13)-시클로알킬이고, 헤테로 원자는 질소가 아님;
P 및 Q는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
P 및 Q는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 잔기(A-1)에 의해 나타낸 바와 같은 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하며:
Figure 112008058554605-pct00007
이때, m1 은 1이고 또 n2 은 0,1, 2, 3, 4 또는 5이며 또 R6 은 상기 정의한 바와 같은 아릴임; 또는
P 및 R6 은 합쳐져서 하기 잔기(A-2)로 표시되는 시클릭 계를 형성하며:
Figure 112008058554605-pct00008
이때, m1은 1이고 또 n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이며 또 고리 G는 상기 정의한 바와 같은 아릴임;
X는 이중 결합 또는 삼중결합이고; 또
J, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있으며 또 경우에 따라 각각의 경우에서 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, -OCO-(C1-C3)-알킬, -COOH, -COO-(C1-C5)-알킬, -COO-(C1-C5)-할로알킬, -NHCO-(C1-C8)-알킬, -ONO2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2, -CN, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있고; 또는
J 및 K는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 (C3-C13)-시클로알킬 또는 -CO-기를 나타내고 또 L은 상기 정의한 바와 같으며; 또는
J, K 및 L은 n1이 0일 때 존재하지 않고;
R7은 수소, 할로겐, 아릴 및 CO-아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 이때 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된다.
바람직하게는, 하기 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008058554605-pct00009
(I-B)
식 중에서,
Z는 O 또는 S 이고;
R1은 수소 또는 α- 또는 β-구조일 수 있는 메틸, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이며;
R5 는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있으며; 또
m1은 1이고;
m2는 0 또는 1이며;
m3은 0 또는 1이고;
n1은 0, 1 또는 2이며;
P 및 Q는 수소이고;
X는 이중 결합 또는 삼중결합이고; 또
J, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택됨.
가장 바람직하게는,
하기 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008058554605-pct00010
식 중에서,
Z는 S 이고;
R1은 수소 또는 α- 또는 β-구조일 수 있는 메틸, 또는 메틸렌이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이며;
R5 는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있고; 또
m1은 1이며;
m2는 0이고;
m3은 0이며;
n1은 0, 1 또는 2이고;
P 및 Q는 수소이며;
X는 삼중결합이고; 또
J, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN로 구성된 군으로부터 선택됨.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식(I)의 화합물인 신규하고 안전한 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물은 부분입체이성질체 및 그의 혼합물 형태일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 입체이성질체 형태는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물을 지칭할 때 이후에는 화학식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 일반적인 용어에 포함하는 다양한 기에 관하여, 다음의 정의 및 설명이 적용된다:
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분기쇄이며 또 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우에서 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 1 이상의 불포화를 포함하는 "알킬"은 "알케닐" 및 "알키닐"을 의미하는 것으로 이해된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 2-옥틸 등을 포함한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, (Z)-2-부테닐, (E)-3-메틸부트-2-에닐, (E)-2,4-펜타디엔일, (Z)-3-헵테닐 등을 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2,4-헥사디닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "시클로알킬"은 일환식, 이환식, 삼환식 및 다환식 고리 계, 예컨대 노르보르닐, 아다만틸 등을 의미하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "할로겐" 또는 "할로 기"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴과 같은 고리 계를 의미하는 것으로 이해되며, 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 탄소 이외에 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 함유하는 고리 계를 의미하는 것으로 이해된다. 이 정의는 또한 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭 라디칼이 벤젠 고리와 융합된 고리 계를 포함한다. 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭 고리의 예는 다음과 같다:
헤테로아릴, 예컨대
벤즈이미다졸릴
1-[(C1-C6)-알킬]벤즈이미다졸릴
이미다졸릴,
2- 또는 3-티에닐,
2- 또는 3-푸릴,
벤조옥사졸릴,
벤조티아졸릴,
2-, 3- 또는 4-피리딜,
피리미디닐,
4-, 5- 또는 6-피리다진-2H-일-3-온,
4-, 5- 또는 6-피리다진-2-(C1-C8)-알킬-2H-일-3-온,
2-벤질-4-, -5- 또는 -6-피리다진-2H-일-3-온,
3- 또는 4-피리다지닐,
2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀리닐,
1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐,
1-프탈아지닐,
3- 또는 4-시놀리닐,
2- 또는 4-퀴나졸리닐,
2-피라지닐,
2-퀸옥살리닐,
2-, 4- 또는 5-옥사졸릴,
3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴,
2-, 4- 또는 5-티아졸릴,
3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴,
1-[(C1-C6)-알킬]-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴,
3-, 4- 또는 5-피라졸릴,
1-[(C1-C6)-알킬]-3-, -4- 또는 -5-피라졸릴,
1- 또는 4- [1,2,4]-트리아졸릴,
4- 또는 5-[1,2,3]-트리아졸릴,
1-[(C1-C6)-알킬]-4- 또는 -5-[1,2,3]트리아졸릴,
3-, 4- 또는 7-인돌릴,
N-[(C1-C6)-알킬]-3-, -4- 또는 -7-인돌릴,
2-[(C1-C6)-알킬]-3(2H)-인다졸릴,
1-[(C1-C6)-알킬]-3(1H)-인다졸릴,
5-테트라졸릴,
1-[(C1-C6)-알킬]-1H-테트라졸릴,
2-[(C1-C6)-알킬]-2H-테트라졸릴.
일 양태로서, 화학식(I)의 바람직한 화합물은 m1 이 1인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 바람직한 화합물은 m1 이 1이고 또 P 및 Q가 수소인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 R4 가 잔기 (A)인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 R4 가 잔기 (B)인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 R4 가 잔기 (C)인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 m1 이 1이고; P 및 Q가 수소 이며 또 R4 가 잔기 (A)인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 m1 이 1이고; P 및 Q가 수소 이며 또 R4 가 잔기 (B)인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 m1 이 1이고; P 및 Q는 수소 이고 또 R4 가 잔기 (C)인 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 R6이 (C1-C8)-알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택되고 또 상기 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된다.
일 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 R5가 R6으로부터 선택된 기이고, 상기 R6은 (C1-C8)-알킬 및 헤테로시클릭 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된다.
일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식(I-A)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00011
(I-A)
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00012
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00013
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 O 또는 S이고;
R1 은 수소 또는 α- 또는 β-구조를 가질 수 있는 메틸이거나, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이고;
m1 은 1, 2 또는 3이며;
R6은 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택된 기이고, 상기 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 할로겐, O-(C1-C8)-알킬, O-(C3-C13)-시클로알킬, OCO-(C1-C3)-알킬, S(O)0-2(C1-C8)-알킬, COO-(C1-C8)-알킬, -OCO-O-(C1-C3)-알킬, -OCO-CO-O-(C1-C3)-알킬, CONH2, CONH-(C1-C8)-알킬, CON-[(C1-C8)-알킬]2, -NHCO-(C1-C8)-알킬, N-(C1-C8)-알킬-CO-(C1-C8)-알킬, -NHCO-O-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CO-O-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -NO2, -CN 로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 치환되며;
상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우에서 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있고; 단 R4 가 잔기 A이고 R6이 혼입된 1 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 (C3-C13)-시클로알킬이면, 헤테로 원자는 질소가 아니며;
P 및 Q는 수소, 할로겐 및 C1 내지 C3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
P 및 Q는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 잔기(A-I)로 표시되는 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하며:
Figure 112008058554605-pct00014
이때 m1은 1이고 또 n2은 0,1, 2, 3, 4 또는 5이거나 또는
P 및 R6는 합쳐져서 잔기(A-2)로 표시되는 시클릭 계를 형성하며:
Figure 112008058554605-pct00015
이때 m1은 1이고 또 n2은 0, 1, 2, 3 또는 4이며 또 고리 G는 경우에 따라 존재하고, G는 상기 정의한 바와 같은 (C3-C8)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼임;
R5는 R6, -O-R6 또는 -N(R8)R6 로부터 선택된 기이고, 이때 R6은 상기 정의한 바와 같고 또 R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이다.
일 양태로서, 화학식(I-A)의 화합물은 m1은 1이고; P 및 Q는 수소이며; R6 은 (C1-C8)-알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
m1은 1이고; P 및 Q는 수소이며; R6은 아릴이고, 이때 고리 또는 고리 계는비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같이 치환되거나; 또는
R6은 페닐이고, 이때 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된 화합물로부터 선택된다.
일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00016
(I-B)
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00017
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00018
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 O 또는 S이고;
R1 은 수소 또는 α- 또는 β-구조를 가질 수 있는 메틸이거나, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이고;
m1 은 1, 2 또는 3이며;
m2 는 0 또는 1이고;
m3은 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1 또는 2이고;
P 및 Q는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C3 알킬이며;
X는 이중결합 또는 삼중결합이고; 또
J, K 및 L은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -CO-[(C3-C10)N-시클로], -OCO-[(C3-C10)N-시클로], -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2, -CN, 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
J 및 K는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 (C3-C13)-시클로알킬 또는 -CO- -기이고 또 L은 상기 정의한 바와 같고;
R5는 R6, -O-R6 또는 -N(R8)R6 로부터 선택된 기이고, 이때 R6은 상기 정의한 바와 같고 또 R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬이다.
일 양태로서 화학식(I-B)의 화합물은 m1이 1이고; P 및 Q는 수소이며; X는 이중결합 또는 삼중결합이고; m2가 0이고; m3이 0이며; n1이 1이고 또 J, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -OCO-(C1-C10)-알킬 및 -OCO-O-(C1-C10)-알킬로부터 선택되는 화합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 하기 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염:
Figure 112008058554605-pct00019
(I-B)
식 중에서,
Z은 O 또는 S 이고;
R1은 수소 또는 α- 또는 β-구조일 수 있는 메틸이거나, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이고;
R5 는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이며; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있고; 또
m1은 1이고;
m2는 0 또는 1이며;
m3은 0 또는 1이고;
n1은 0, 1 또는 2이며;
n1은 0, 1 또는 2이고;
P 및 Q는 수소이며;
X는 이중 결합 또는 삼중결합이고; 또
J, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 하기 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염:
Figure 112008058554605-pct00020
(I-B)
식 중에서,
Z은 S이고;
R1은 수소 또는 α- 또는 β-구조일 수 있는 메틸, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이고;
R5 는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이며; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되고; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있고; 또
m1은 1이며;
m2는 0이고;
m3은 0이며;
n1은 0, 1 또는 2이고;
P 및 Q는 수소이며;
X는 삼중결합이고; 또
J, K 및 L은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식(I-C)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00021
(I-C)
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00022
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00023
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 S이고;
R1 은 수소 또는 α- 또는 β-구조일 수 있는 메틸이거나, 또는 메틸렌이며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸 기이고;
m1은 1, 2 또는 3이며;
P 및 Q는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 내지 C3 알킬이고;
R7은 할로겐, CO-아릴 및 R6 이며, 상기 CO-아릴의 아릴 고리는 비치환되거나 또는 고리 또는 고리계에 대해 상기 정의한 바와 같은 1 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R6은 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택된 기이고; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 할로겐, O-(C1-C8)-알킬, O-(C3-C13)-시클로알킬, OCO-(C1-C3)-알킬, S(O)0-2(C1-C8)-알킬, COO-(C1-C8)-알킬, -OCO-O-(C1-C3)-알킬, -OCO-CO-O-(C1-C3)-알킬, CONH2, CONH-(C1-C8)-알킬, CON-[(C1-C8)-알킬]2, -NHCO-(C1-C8)-알킬, N-(C1-C8)-알킬-CO-(C1-C8)-알킬, -NHCO-O-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CO-O-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -NO2, -CN 로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 치환되며;
상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 경우에 따라 1 이상의 불포화를 함유할 수 있고 및/또는 혼입된 1 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있고 또 경우에 따라 각각의 경우에서 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCO-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환된 1 이상의 수소원자를 가질 수 있고;
R5 는 R6, -O-R6 또는 -N(R8)R6 로부터 선택된 기이고, R6 및 R8는 상기 정의한 바와 같다.
일 양태로서 화학식(I-C)의 화합물은 m1 이 1이고; P 및 Q는 수소이고 또 R7 은 R6 이며, 이때 R6은 (C1-C8)-알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된다.
생리학적으로 허용되는 염은 출발화합물 또는 기본 화합물과 비교하여 물에서 용해도가 더 크기 때문에 의료 적용에 특히 적합하다. 본 발명의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산 등과 같은 무기 산의 염, 또는 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산 등과 같은 유기 산의 염을 포함한다. 적합한 생리학적으로 허용되는 염기성 염의 예는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염 및 알칼리 토금속염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘염일 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 인간 또는 수의과 의료용으로 적합하고, 특히 항염증제 및 항알레르기제로서 적합하다.
화학식(I)의 화합물은 시험관에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 이들의 능력에 의해 드러나는 강력한 항염증 효과 또는 항알레르기 효과를 가지며; 또 생체내 모델에서 흉선의 퇴화와 같은 전신 부작용을 유발함없이 크로톤 오일 유도된 귀 부종, 코튼 펠렛(cotton pellet) 유도된 육아종(granuloma), 세파덱스 유도된 폐 부종을 억제하며, 간에서 글리코겐의 침적을 향상시키거나, 또는 체중의 현저한 변화를 유도한다.
화학식(I)의 화합물에 대하여 언급한 내용은 화학식(I)의 화합물/화합물등 및 그의 염을 모두 지칭하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 R4-Y, 즉 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다(반응식 I):
Figure 112008058554605-pct00024
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00025
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00026
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 O 또는 S이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의한 바와 같고; Y 는 이탈기임.
화학식(III)의 화합물에서, Y는 이탈기를 나타낸다. 적합한 이탈기는 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물의 반응시 화학식(I)의 화합물의 형성을 촉진하는 임의 기이다. 예컨대 Y는 할로겐, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트 기, 예컨대 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트 기일 수 있다.
일 양태로서, 본 발명은 화학식(I-A)의 화합물, 및 화학식(II-A)의 카르복시산 화합물(화학식(II)의 화합물, 식중 Z는 O임) 또는 화학식(II-B)의 카르보티오산 화합물 (화학식(II)의 화합물, 식중 Z는 S임)을 하기 화학식(III-A)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(IA)의 화합물의 제조방법(반응식 II)을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00027
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00028
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00029
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 O 또는 S이고;
R1, R2, R3, R5 , R6 , Y, P, Q 및 m1은 상기 정의한 바와 같음.
반응식 I 또는 II로 표시되는 반응은 유리하게는 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 즉 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등의 존재하에, 적합한 불활성 유기 극성 용매 또는 용매 계, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 등 및 그의 혼 합물 중에서 실시할 수 있다.
화학식(II)의 출발 화합물은 당해 분야에 공지된 것이거나 또는 공지 방법, 예컨대 참고문헌에 포함된 Gordon J. Phillips et al., J. Med. Chem., 37, 3717-3729 (1994); 미국 특허 4335121호; PCT 공고 번호 WO 04/001369호 또는 WO 04/039827호에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 III은 화학식(II)의 화합물이 제조되는 반응 순서를 나타낸다:
Figure 112008058554605-pct00030
바람직하게는, 화학식(II-A)의 화합물(화학식(II)의 화합물, 이때 Z는 O임)은 화학식(IV-A)의 화합물을, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에서, 화학식 R5COOH의 화합물 또는 그의 활성 유도체, 예컨대 그의 활성화된 에스테르, 무수물 또는 할라이드, 특히 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. R5가 -O-R6 또는 -N(R8)R6인 화학식(II-A)를 얻기 위하여, 화학식(IV-A)의 화합물은, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에서, 상응하는 R6-O-CO-Y' 또는 R6(R8)N-CO-Y' (이때 Y'는 할라이드, 4-니트로페놀레이트 등과 같은 이탈기임)와 반응한다. R5가 -N(R8)R6 이고 또 R8 이 수소인 화학식(II)의 화합물을 얻기 위하여, 화학식(IV-A)의 화합물은 상응하는 이소시아네이트 OCN-R6 와 반응할 수 있다. 화학식(IV-A)의 화합물은 과요오드산 또는 과요오드산나트륨과 같은 화학적 산화제 존재하에서 화학식(V)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 화학식(II-B)의 화합물(화학식(II)의 화합물, 식중 Z는 S임)은 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드와 먼저 반응한 다음 생성한 재배열된 혼합 무수물을 디에틸아민에 의해 아미노분해반응시키거나 또는 메탄올 및 탄산칼륨에 의한 메탄올분해반응시키거나, 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드에서 나트륨 히드로설파이드와 반응시켜 화학식(II-A)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Z가 S인 화학식(II-B)의 화합물은 화학식(IV-B)의 화합물은 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에서, 화학식 R5COOH 화합물 또는 그의 활성화된 유도체, 예컨대 그의 활성화된 에스테르, 무수물 또는 할라이드, 특히 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R5 가 -O-R6 또는 -N(R8)R6인 화학식(II-B)의 화합물에서, 화학식(IV-B)의 화합물은 트리에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기 존재하에 서, 화학식 R6-O-CO-Y' 또는 R6(R8)N-CO-Y' (식 중에서, Y'는 할라이드, 4-니트로페놀레이트 등과 같은 이탈기임) 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 S인 화학식(IV-B)의 화합물은 1,1'-카르보닐디이미다졸과 카르보닐 활성화에 이어 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 황화수소 또는 황화수소 나트륨과 반응에 의해 화학식(IV-A)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 유리하게는 그의 산 부가염, 바람직하게는 결정 형태로 사용될 수 있다. 적합한 염기 부가염은 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염으로 사용될 수 있다.
화학식(III-A)의 화합물은 공지되거나 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일 양태로서 본 발명은 화학식(I-B)의 화합물, 화학식(II-A)의 카르복시산 화합물(화학식(II)의 화합물, 식 중 Z는 O임) 또는 화학식(II-B)의 카르보티오산 화합물(화학식(II)의 화합물, 식 중 Z는 S임)을 화학식(III-B)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I-B)의 제조 방법(화학식 IV)을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00031
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00032
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00033
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 O 또는 S이고;
R1, R2, R3, R5 , Y, P, Q, J, K, L, m1 및 n1은 상기 정의한 바와 같고,
X는 이중결합 또는 삼중결합이며,
m2 는 0 또는 1이고 또
m3 은 0 또는 1임.
화학식(I-B)의 화합물은 화학식(II)의 화합물을, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등의 존재하, 불활성 유기 극성 용매 중, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 등에서 화학식(III-B)의 화합 물에 의해 알킬화하여 제조할 수 있다. 화학식(III-B)의 화합물은 공지되거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 일개 양태로서, 본 발명은 화학식(I-C)의 화합물, 및 화학식(VI)의 화합물을 화학식(III-C)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I-C)의 화합물의 제조방법(반응식 V)을 제공한다:
Figure 112008058554605-pct00034
식 중에서,
Figure 112008058554605-pct00035
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Figure 112008058554605-pct00036
는 α 또는 β-구조를 나타내며;
Z는 S이고;
R1, R2, R3, R5, R7, Y, P, Q 및 m1 은 상기 정의한 바와 같음.
화학식(I-C)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등의 존재하, 불활성 유기 극성 용매 중, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 등에서 화학식(III-C)의 화합물에 의해 알킬화하여 제조할 수 있다.
화학식(VI)의 화합물은 화학식(II-B)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산 등과 같은 극성 유기 용매 중에서 산화제, 예컨대 과산화수소, 우레아-과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼벤조산, 과요오드화 나트륨 등에 의해 산화시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 그의 유도체 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있고, 예컨대 -OH 기는 할로 기로 전환되거나 또는 아세틸화되거나 설폰화될 수 있다.
본 발명은 제조할 배합물의 정확한 유형에 따라 다른 국소적용용 투여 형태에 관한 것이며 0.001 내지 10 중량% 범위이다. 일반적으로, 대부분의 제제 유형의 경우 유리하게는 사용된 비율은 0.005 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량 %이다. 그러나, 흡입 또는 통기용 분말에서 사용되는 비율은 0.1 내지 5 중량% 범위이다. 매일 투여량은 다양하며 처리할 상태 및 소망하는 처리 시간에 따라 달라질 것이다.
일 양태로서, 소망하는 생물학적 효과를 얻기 위해 사용된 화학식(I)의 화합물의 양은 다수 인자, 예컨대 선택한 특정 화합물, 사용 목적, 투여 형태 및 환자의 임상적 상태에 따라 달라진다. 일반적으로, 매일 투여량은 0.01 mg 내지 500 mg (전형적으로 0.1 mg 내지 10 mg) 범위이다. 경구적으로 투여되는 개별 투여 제제, 예컨대 정제 또는 캡슐은 예컨대 0.1 mg 내지 500 mg, 전형적으로 1 mg 내지 100 mg을 함유할 수 있다.
생리적으로 허용가능한 염의 경우에서, 상술한 염은 부가 염을 기본으로 하는 자유 화합물의 염에 관한 것이다. 예방용 또는 치료용으로 사용되는 화합물은 화학식(I)에 따른 화합물일 수 있거나, 또는 일 양태로서, 이들은 허용가능한 담체를 갖는 약학적 조성물 형태로 존재한다. 일 양태로서, 상기 담체는 조성물의 다른 성분과 혼화성인 점에서 천연적으로 허용될 수 있는 것이며 환자의 건강에 유해하지 않다. 담체는 고체 또는 액체이거나 또는 고체/액체일 수 있고 또 바람직하게는 개별 투여용으로서 상기 화합물과 배합되며, 예컨대 0.05중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로 배합된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것을 필수적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중의 어느 하나에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화자에 투여하기에 적합한 형태의 화학식(I)의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예컨대 설하) 및 비경구적(예컨대 피하, 피부내 또는 관절내) 투여에 적합한 것이나, 가장 적합한 투여 형태는 각 개별 경우에서 치료할 상태의 성질 및 심각도 및 각 경우에서 사용되는 화학식(I)의 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 당 코팅된 배합물 및 당 코팅된 지연방출 배합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 일 양태로서, 산 저항성 장용 배합물이 바람직하다. 적합한 장용 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비 닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여를 위한 적합한 약제학적 화합물은 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제로 존재할 수 있으며, 각 경우 특정 양의 화학식(I)의 화합물을 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 o/w 또는 w/o 에멀젼으로 함유할 수 있다. 이들 조성물은 활성 화합물 및 담체(1 이상의 부가적 성분을 포함할 수 있음)가 접촉되는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미세하게 분산된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합하여 제조한다. 따라서, 예컨대 정제는 1 이상의 부가적 성분과 함께 상기 화합물의 분말 또는 과립을 압축 또는 성형하는 것에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 유리 유동 형태의 화합물, 예컨대 분말 또는 과립을 정제화하거나, 적절하게는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 1 이상의 표면 활성제/분산제를 적합한 기기에서 혼합하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말상 화합물을 성형하고, 적합한 기기에서 불활성 액체 희석제로 습윤화하는 것에 의해 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물과 함께 향미제, 통상 수크로오스 및 아라비아 검 또는 트라가칸트를 함유하는 로젠지, 및 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아 검 중에 화합물을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 예컨대 화학식(I)의 화합물의 멸균 제제를 포함할 수 있다. 이들 제제는 경피적으로 투여될 수 있지만, 이들은 피하, 근육내 또는 관절내에 주사로 투여될 수도 있다. 이들 제제는 상기 화합물을 물과 혼합한 다음 얻어진 용액을 멸균으로 만들어 제조할 수 있다. 본 발명의 주사 조성물은 일반적으로 0.01 내지 5 중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 개별 투여 좌약으로 존재한다. 이들은 화학식(I)의 화합물을 1 이상의 통상의 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합한 다음 생성한 혼합물을 성형하는 것에 의해 제조할 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 예컨대 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 성분의 2 이상의 조합물을 포함한다. 일 양태로서, 활성 화합물은 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 예컨대 0.5 내지 2 중량% 범위의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장시간 접촉하기에 적합한 개별 패치로서 존재할 수 있다. 이러한 패치는 경우에 따라 완충된 수용액 중의 활성 화합물을 함유하거나, 접착제 중에 분산되거나 또는 중합체 중에 분산될 수 있다. 적합한 활성 화합물 농도는 약 0.1% 내지 35%, 바람직하게는 약 1 내지 15% 이다. 특별히 가능한 것은 예컨대 Pharmaceutical Research 2(6):318 (1986)에 기재된 바와 같은 전기수송 또는 이온이동법에 의한 활성 화합물의 방출이다.
바람직한 일개 양태로서, 화학식(I)의 화합물은 국소 투여에 적합할 수 있 다. 여기서 국소 투여는 통기법 및 흡입법에 의한 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 국소 투여에 유용한 다양한 유형의 투여형태는 연고, 로션, 크림, 젤, 폼, 패치에 의한 경피 전달용 제제, 분말, 스프레이, 에어로졸, 캡슐 또는 흡입제 또는 통기제 또는 드롭(예컨대 눈 또는 코용 드롭)에 사용하기 위한 카트리지, 부무용 용액/현탁액, 좌약, 패서리(pessaries), 정체관장 및 씹을 수 있는 정제 또는 빨아먹을 수 있는 정제 또는 펠릿 또는 미세캡슐 제제를 포함한다.
연고, 크림 및 젤은 예컨대 수성 또는 오일성 베이스를 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 부가하여 배합될 수 있다. 이러한 베이스는 예컨대 물 및/또는 액체 파라핀과 같은 오일 또는 아라키스 오일 또는 피마자 오일과 같은 식물오일, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매를 포함할 수 있다. 베이스의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 울팻, 밀납, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및 비-이온성 유화제를 포함한다.
외부 투여용 분말은 적합한 분말 베이스, 예컨대 활석, 락토오스 또는 녹말에 의해 형성될 수 있다. 드롭은 약물, 용해제, 현탁제 또는 보존제를 포함하는 수성 또는 비수성 베이스와 함께 배합될 수 있다.
스프레이 조성물은 예컨대 수용액 또는 현탁액으로서 배합될 수 있거나 또는 적합한 액화 추진제를 사용하는 측량된 투여 흡입제와 같은 가압 팩으로부터 에어로졸로서 배합될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고 또 일반적으로 화학식(I)의 화합물 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 그의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물을 함유한다. 에어로졸 조성물은 경우에 따라 당해 분야에 잘 공지된 부가적인 배합 부형제, 예컨대 올레산 또는 레시틴과 같은 계면활성제, 및 에탄올과 같은 공용매를 함유할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 배합물은 적합한 완충제를 부가하여 완충될 수 있다.
흡입제 또는 통기제, 예컨대 젤라틴에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지는 분말 믹스를 함유하도록 배합될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물의 흡입을 위해 락토오스 또는 녹말과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하도록 배합될 수 있다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20 ㎍ 내지 1000 ㎍의 화학식(I)의 화합물을 함유할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 락토오스와 같은 부형제없이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물에서 화학식(I)의 활성 화합물의 비율은 제조할 배합물의 정확한 유형에 따라 다르지만, 일반적으로 0.001 내지 10 중량% 범위이다. 그러나, 일반적으로, 대부분의 유형의 제제의 경우 사용된 상기 비율은 0.005 내지 1%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5% 범위일 것이다. 그러나, 흡입 또는 통기용 분말에서, 사용된 비율은 0.1 내지 5% 범위일 것이다.
에어로졸 배합물은 바람직하게는 각 계량된 에어로졸의 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 200 ㎍ 내지 2000 ㎍, 바람직하게는 약 20 ㎍ 내지 500 ㎍의 화학 식(I)의 화합물을 함유하도록 배열된다. 투여는 하루에 1회 또는 하루에 수 회, 예컨대 2, 3, 4 또는 8회 일 수 있고, 예컨대 매 회 1, 2 또는 3회 투여이다. 에어로졸을 사용한 전체 매일 투여량은 100 ㎍ 내지 1000 ㎍, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000 ㎍ 범위내이다. 흡입제 또는 통기제 중의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체 매일 투여량 및 측량 투여량은 일반적으로 에어로졸 배합물을 사용한 것의 2배이다.
국소 제제는 감염 부위에 매일 1회 이상 적용하는 것에 의해 투여될 수 있고, 폐색성 드레싱은 유리하게 사용될 수 있다. 연속성 또는 장기 전달은 접착성 저장 계에 의해 달성될 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 효과적인 농도의 다른 생체활성제를 경우에 따라 갖는 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이 조성물은 킬레이트화제, pH 조절제, 완충제, 점도 향상제, 등장제, 용해화제, 보존제, 산화방지제 등과 같은 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제를 부가적으로 포함할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 겔 형성 용액과 같은 약물 전달 계 형태로 제형화될 수 있다.
내부 투여를 위해 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위해 유리한 방식으로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 배합물은 시럽, 엘릭서, 분말, 과립, 정제 및 캡슐을 포함하며, 이들은 전형적으로 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 현탁제, 유화제, 본존제, 완충 염, 향미제, 착색제 및/또는 감미제와 같은 통상의 부형제를 적합하게 함유한다. 그러나 이하에 기재된 바와 같은 투여 단위 형태가 바람직하다.
느린 방출 또는 장용 코팅된 배합물은 염증 창자 질병에 대해 유리할 수 있다.
내부 투여를 위한 제제의 바람직한 형태는 투여 단위 형태, 즉 정제 및 캡슐이다. 이러한 투여 단위 형태는 본 발명의 화합물을 0.01 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 10 mg 함유한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 일 양태로서 화학식(I-A)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 일 양태로서 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 일 양태로서 화학식(I-C)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명되지만 이들에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
9,11-에폭시-17α-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥산드로스타 -1,4- 디엔 -17β-카르복시산
Figure 112008058554605-pct00037
물(25 ml) 중에 과요오드산(4.59 g, 0.0201 몰)이 용해된 용액(50-55℃로 가열된 다음 30-35℃로 냉각하여 제조)을 0-5℃에서 테트라히드로푸란(25 ml) 중에 17α,21-디히드록시-9,11-에폭시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(5.0 g, 0.0134 몰)이 현탁된 교반되는 현탁액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물에 0-5℃에서 물을 부가하였다. 석출된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(4.75 g, 98.7%).
Figure 112008058554605-pct00038
실시예 2
9,11-에폭시-17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4-디엔-17β-카르복시산
Figure 112008058554605-pct00039
9,11-에폭시-17α-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복시산 (4.5 g, 0.012 몰)이 10-15℃에서 아세톤(25 ml)에 현탁된 현탁액에 트리에틸아민(5.3 ml, 0.038 몰) 및 2-푸로일 클로라이드 (4.96 g, 0.038 몰)을 순차적으로 부가하였다. 25-30℃에서 4시간 동안 교반한 후, 10-15℃에서 디에틸아민(2.63 ml, 0.025 몰)을 적가한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 0-5℃에서 pH 1.0-1.5 로 산성화시키고, 석출한 생성물을 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(5.96 g, 99%)로서 얻었다.
Figure 112008058554605-pct00040
실시예 3
17β-[(N,N- 디메틸카르바모일 ) 티오 ]카르보닐-9,11-에폭시-17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔
Figure 112008058554605-pct00041
9,11-에폭시-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복시산 (7.0 g, 0.0129 몰) 및 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (2.74 g, 0.0259 몰)이 테트라히드로푸란(35 ml)에 용해된 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고 트리에틸아민(2.86 g, 0.0283 몰) 및 테트라부툴라암모늄 요오다이드 (0.5 g)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 다음 N,N-디메틸아세트아미드 (21 ml)를 부가한 다음 물(140 ml)을 부가하였다. 생성한 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(6.6 g, 79.1%).
Figure 112008058554605-pct00042
실시예 4
9,11-에폭시-17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-17α-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥 소안드로스타-1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산
Figure 112008058554605-pct00043
17β-[(N,N-디메틸카르바모일)티오]카르보닐-9,11-에폭시-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔 (5.0 g, 0.0106 몰) 및 탄산칼 륨(2.94 g, 0.0213 몰)이 메탄올(25 ml)에 현탁된 현탁액을 주위 온도에서 5시간 동안 질소 블랭킷 하에서 교반하였다. 그후, 반응 혼합물에 물을 부가하고 생성한 투명 용액을 톨루엔으로 세척하였다. 생성물을 함유하는 수성 층은 챠콜화(charcolized)시킨 다음 2N HCl을 사용하여 pH 1.5 내지 2.0으로 산성화시켰다. 석출된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 흰색을 띄는 고체(3.6 g, 83%)로 얻었다.
Figure 112008058554605-pct00044
실시예 5
17β-[(N,N- 디메틸카르바모일 ) 티오 ]카르보닐-6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2-푸라닐-카르보닐) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔
Figure 112008058554605-pct00045
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복시산(12.3 g, 0.025 몰) 및 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 (9.29 g, 0.075 몰)이 테트라히드로푸란(60 ml)에 용해된 용액에, 10-15℃에서 트리에틸아민(10.48 ml, 0.075 몰) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.92 g)을 부가하고 또 상기 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드(37 ml) 및 물(310 ml)을 상기 반응 혼합물에 부가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(14.3 g, 99%).
Figure 112008058554605-pct00046
실시예 6
6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16β- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산
Figure 112008058554605-pct00047
17β-[(N,N-디메틸카르바모일)티오]카르보닐-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔 (5.0 g, 9.27 밀리몰)이 75 ml 디에틸아민에 현탁된 현탁액을 환류하에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화된 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용 하여 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 담황색 고체(3.2 g, 73.7%)로 얻었다.
Figure 112008058554605-pct00048
실시예 7
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐)옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산
Figure 112008058554605-pct00049
17β-[(N,N-디메틸카르바모일)티오]카르보닐-6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소아드로스타-1,4-디엔 (14.2 g, 0.024 몰) 및 탄산칼륨 (6.78 g, 0.049 몰)이 메탄올(70 ml)에 현탁된 현탁액을 주위 온도, 질소 블랭킷 하에서 6시간 동안 교반하였다. 그후, 물을 반응 혼합물에 부가하고 생성한 투명 용액을 톨루엔으로 세척하였다. 생성물을 함유하는 수성 층을 챠콜화시킨 다음 2N HCl을 사용하여 pH 1.5 내지 2.0으로 산성화시켰다. 석출된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(11.8 g, 94.8%)로 얻었다.
Figure 112008058554605-pct00050
다음 17β-카르보티오산은 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다:
9α-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[[(3-메틸-2-푸라닐]카르보닐]옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-17α-[(3-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-[(2-티에닐카르보닐)옥시]-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-[[(5-클로로-2-티오에닐)카르보닐]옥시]-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-시클로프로필카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-시클로부틸카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-시클로펜틸카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-시클로헥실카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-시클로헥실메틸카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
9α-플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-부트릴옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-발레릴옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(2-메틸프로피오닐)옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-디클로로아세톡시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-17α-(메톡시메틸카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-17α-(에톡시메틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
17α-(에톡시카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
6α,9α-디플루오로-17α-(에톡시카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
실시예 8 - 화합물 IA .44
2- 페닐 -2- 옥소에틸 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르복실레이트
Figure 112008058554605-pct00051
2-브로모-1-페닐에타논(0.438 g, 2.2 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (50 mg)을 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복시산 (1.0 g, 2.20 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.360 g, 2.6 밀리몰)이 아세톤 (15 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하였다. 이 혼합물을 질소 블랭킷하, 25 내지 30℃에서 8시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 또 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
이하의 화합물은 화학식(II)의 적합한 카르복시산 및 화학식(III-A)의 화합물을 사용하여 실시예 8과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008058554605-pct00052
실시예 9 - 화합물 IA .38
S-[2-옥소-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )에틸] 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00053
2-브로모-1-(4-트리플루오로메틸페닐)에탄-1-온 (0.569 g, 2.13 밀리몰), 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스 타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (1.0 g, 2.13 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.295 g, 2.13 밀리몰)이 아세톤 (25 ml)에서 혼합된 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
이하의 화합물은 화학식(II)의 적합한 티오산 및 화학식(III-A)의 화합물을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008058554605-pct00054
실시예 10 - 화합물 IA . 59
S-[1,1-디메틸-2-옥소-2- 페닐에틸 ] 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00055
2-브로모-2-메틸-1-페닐-프로판-1-온 (0.483 g, 2.13 밀리몰)을, 6α,9α-디 플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (1.0 g, 2.13 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.295 g, 2.13 밀리몰)이 아세톤 (20 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
이하의 화합물은 화학식(II)의 적합한 티오산 및 화학식(III-A)의 화합물을 사용하여 실시예 10과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008058554605-pct00056
실시예 11 - 화합물 IA . 1.2
S-(1- 벤조일시클로펜틸 ) 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00057
(1-브로모시클로펜틸) 페닐 메타논 (0.539 g, 2.13 밀리몰)을, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (1.0 g, 2.13 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.295 g, 2.13 밀리 몰)이 아세톤 (25 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IA-1.1은 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 12 - 화합물 IA . 2.1
S-(1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일) 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -17α- 프로피오닐옥시 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00058
2-브로모-1-테트랄론 (0.395 g, 1.75 밀리몰)을, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (0.500 g, 1.06 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.161 g, 1.17 밀리몰)이 아세톤 (10 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의 해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 13 - 화합물 IA . 41
S-[2-옥소-2-(2,4,6- 트리메틸페닐 )에틸] 6α- 클로로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐)옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00059
2-브로모-1-(2,4,6-트리메틸페닐)에타논 (0.287 g, 1.13 밀리몰)을, 9,11-에폭시-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (0.600 g, 1.28 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.194 g, 1.40 밀리몰)이 아세톤 (25 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조 고체를 빙초산(10 ml)에 용해시키고 10-15℃에서 진한 염산(1 ml)을 부가하였다. 이 혼합물을 15-20℃에서 30분간 교반한 다음 빙수(400 ml)에 붓고, 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음 마지막으로 공기 오븐에서 건조시켰다. 조 고체를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 14 - 화합물 IB . 45
S-[4-히드록시- 부트 -2- 이닐 ] 9α- 클로로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐)옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00060
4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-부트-2-이닐 톨루엔-4-설폰산 에스테르 (0.727 g, 2.24 밀리몰)를, 9,11-에폭시-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-17α-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (1.0 g, 2.13 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.300 g, 2.34 밀리몰)이 아세톤 (20 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조 고체를 메탄올(15 ml)에 용해시키고 또 10-15℃에서 진한 염산(4 ml)을 부가하였다. 이 혼합물을 25-30℃에서 30분간 교반한 다음 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 얼음-물에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켰다. 조 고체를 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 3% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 15 - 화합물 IB . 2
S-(4-히드록시- 부트 -2- 이닐 ) 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸-3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00061
4-클로로-부트-2-이네-1-올 (0.169 g, 1.62 밀리몰)을, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (0.800 g, 1.54 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.234 g, 1.70 밀리몰)이 아세톤 (20 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 3% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
하기 화합물은 화학식(II)의 적절한 티오산 및 화학식(II-B)의 화합물을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008058554605-pct00062
실시예 16 - 화합물 IB . 25
S-[3-(1- 히드록시시클로헥실 ) 프로프 -2- 이닐 ] 6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸-3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00063
4-메틸-[3-(히드록시시클로헥실)프로프-2-이닐]벤젠설포네이트 (0.222 g, 0.72 밀리몰)을, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (0.350 g, 0.688 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.104 g, 0.756 밀리몰)이 아세톤 (20 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IB.40은 실시예 16과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 17 - 화합물 IB . 35
S-[4-n- 부틸카르보닐옥시 - 부트 -2- 이닐 ] 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸-3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00064
염화발레릴 (0.337 g, 2.79 밀리몰)을, 10-15℃에서 S-(4-히드록시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트 (0.5 g, 0.93 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.282 g, 2.79 밀리몰)이 아세톤 (20 ml)에서 혼합된 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25 내지 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
하기 화합물은 실시예 17과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008058554605-pct00065
실시예 18 - 화합물 IB . 3
S-(4- 플루오로부트 -2- 이닐 ) 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸-3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00066
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) (0.151 g, 0.93 밀리몰)을, 25-30℃에서 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 S-(4-히드록시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트 (0.450 g, 0.783 밀리몰)의 교반되는 용액에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하, 25-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액(25 ml) 및 물로 세척하고, 건조시키며 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IB.6은 실시예 18과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 19 - 화합물 IB . 15
S-(4-히드록시-(Z)- 부트 -2- 에닐 ) 6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00067
(Z)-4-클로로-부트-2-엔-1-올 (0.691 g, 6.48 밀리몰)을, 아세톤 (60 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (3.0 g, 5.87 밀리몰) 및 무수 탄산 칼륨 (0.895 g, 6.48 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하, 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물을 사용하여 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IB.16, IB.30은 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물 IB.13, IB.14, IB.17은 (E)-4-브로모-부트-2-엔-1-올 및 화학식(II)의 적합한 티오산을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 20 - 화합물 IB . 44
S-[4-(2- 에톡시 -1,2- 디옥소에틸 ) 옥시 -(E)- 부트 -2- 에닐 ] 6α,9α- 디플루오로 - 11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00068
에틸 옥살릴 클로라이드 (0.352 g, 2.58 밀리몰)을, 10-15℃에서 아세톤(20 ml) 중의 S-(4-히드록시-(E)-부트-2-에닐)-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트(0.7 g, 1.29 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.260 g, 2.58 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하, 25 내지 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물을 사용하여 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IB.46은 실시예 20과 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물 IB.47 및 IB.54는 실시예 IB.15 및 IB.4로부터 실시예 20과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 21 - 화합물 IB . 42
4- 메톡시 -4-옥소-(E)- 부트 -2- 에닐 6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00069
메틸 4-브로모크로토네이트 (0.191 g, 1.06 밀리몰)을, 25-30℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (0.5 g, 1.06 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.145 g, 1.06 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하고 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25-30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 또 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물을 사용하여 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IB.41 및 IB.43은 실시예 21과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 22
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메 틸-3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보닐설펜산
Figure 112008058554605-pct00070
우레아-과산화수소 (2.41 g, 0.0256 몰)이 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 용액을, 10 내지 15℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (13.0 g, 0.0256몰)의 투명 용액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 10-15℃에서 30분간 교반한 다음 얼음-물에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 50-60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(12.0 g, 89.48%)로서 얻었다.
Figure 112008058554605-pct00071
실시예 23
6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보닐설펜산
Figure 112008058554605-pct00072
과산화수소 (30 vol, 60 ml)을, 10 내지 15℃에서 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (20.0 g, 42.68 밀리몰)이 메탄올(120 ml)에 현탁된 현탁액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 과산화물을 10% 메타비스설파이트 용액을 사용하여 중화시키고, 그 생성물을 여과하고, 물로 세척하며 또 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(19.9 g, 96.22%)로 얻었다.
Figure 112008058554605-pct00073
이하의 17β-카르보닐설펜산은 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다:
9α-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산.
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-페나타노일옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산.
실시예 24 - 화합물 IC .3
6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안 드로스타-1,4- 디엔 -17β- 카르보닐설펜산 플루오로메틸 에스테르
Figure 112008058554605-pct00074
브로모플루오로메탄(1.5 ml)을, 0℃에서 아세톤(50 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17 β-카르보닐설펜산 (1.5 g, 3.1 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.427 g, 3.1 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하였다. 이 혼합물을 질소 블랭킷 하 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 보존적 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 IC.3의 구조는 이하에 도시한 바와 같이 단결정 X-선에 의해 확인하였다:
Figure 112008058554605-pct00075
화합물 IC.4, IC.11 내지 IC.14는 화학식(VI)의 적합한 카르보닐 설펜산 및 화학식(III-C)의 화합물을 사용하여 실시예 24와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 25 - 화합물 IC .5
6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메 틸-3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보닐설펜산 (4- 플루오로페닐 ) 메틸 에스테르
Figure 112008058554605-pct00076
4-플루오로벤질 클로라이드 (0.277 g, 1.91 밀리몰)을, 25-30℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (1.0 g, 1.91 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.344g, 2.49 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하고, 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로부터 결정화에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 IC.1, IC.2, IC.6 내지 IC.9, IC.15, IC.16, IC.18 내지 IC.23은 실시예 25와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 26 - 화합물 IC .10
6α,9α- 디플루오로 -11β-히드록시-16α- 메틸 -3-옥소-17α- 프로피오닐옥시안 드로스타-1,4- 디엔 -17β- 카르보닐설펜산 [2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ] 에스테르
Figure 112008058554605-pct00077
2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 (0.120 g, 0.51 밀리몰)을, 25-30℃에서 아세톤(20 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (0.25 g, 0.51 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.70g, 0.51 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하고, 그 혼합물을 질소 블랭킷 하 25-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 IC.17은 실시예 26과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 27 - 화합물 IC .63
S-(4- 메톡시카르보닐옥시 - 부트 -2- 이닐 ) 6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00078
메틸 클로로포르메이트 (0.33 g, 3.48 밀리몰)을, 25-30℃에서 무수 디클로로메탄(30 ml) 중의 S-[(4-히드록시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카 르보티오에이트 (1.0 g, 1.74 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.70 g, 6.96 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하였다. 이 혼합물을 25-30℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 IB.12, IB.18, IB.19, IB.64 내지 IB.66, IB89, IB.91, IB.123, IB.125 내지 IB.129, IB.131, IB.134, IB.137 내지 IB.147, IB.149, IB.150, IB.153, IB.154, IB.156은 실시예 27과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 28 - 화합물 IB .103
S-[4-(N,N- 디메틸아미노카르보닐옥시 )- 부트 -2- 이닐 ] 6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00079
N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (0.23 g, 2.0 밀리몰)을, 25-30℃에서 디클로로메탄(30 ml) 중의 S-[(4-히드록시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트 (1.0 g, 1.74 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.70 g, 6.96 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하였다. 이 혼합물을 25-30℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 IB.129 내지 IB.131은 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 29 - 화합물 IB .158
S-[4- 메톡시부트 -2- 이닐 ] 6α,9α- 디플루오로 -17α-[(2- 푸라닐카르보닐 ) 옥시 ]-11β-히드록시-16α- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오에이트
Figure 112008058554605-pct00080
1-클로로-4-메톡시부트-2-인 (0.086 g, 0.72 밀리몰)을, 아세톤 (20 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (0.350 g, 0.688 밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 (0.104 g, 0.756 밀리몰)의 교반되는 혼합물에 부가하였다. 이 혼합물을 질소 블랭킷 하 25-30℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 또 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
화합물 IB.159 내지 IB.160은 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008058554605-pct00081
Figure 112008058554605-pct00082
Figure 112008058554605-pct00083
Figure 112008058554605-pct00084
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Figure 112008058554605-pct00135
실시예 30 : 약리학적 활성:
(a) 스테로이드 수용체 결합 에세이:
스테로이드 수용체 결합 에세이는 MDS Pharma Services가 자신의 대만 약리학 실험실에서 실시하였다.
(i) 글루코코르티코이드 수용체 결합 에세이
글루코코르티코이드 수용체 상에서 시험 화합물의 활성은 방사성리간드 결합 에세이를 이용하여 평가하였다. 글루코코르티코이드 수용체에 의해 형질감염된 인간 HeLa 세포는 RPMI-1640, 10nM HEPES, pH 7.2 배양 배지에서 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 3 nM 및/또는 10 nM 농도로 [3H]덱사메타손과 함께 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 원심분리에 의해 배지로부터 자유 [3H]덱사메타손을 제거하고 리간드에 결합된 수용체의 농도는 액체 신틸레이션 계수기에 의해 상청액에서 산출하였다.
얻어진 결과의 타당성을 확인하도록 각 에세이의 인테그랄 파트로서 기준 화합물인 덱사메타손을 동시에 시험하였다. % 억제는 시험 화합물 및 상응하는 방사능표지 리간드의 단일 농도를 이용하여 평가하였다. 결과를 특정 결합의 % 억제로서 제시하였다. 결과는 각 농도에 대해 반복 측정한 평균이다.
Figure 112008058554605-pct00136
Figure 112008058554605-pct00137
(b) 크로톤 오일 귀 부종
마우스(웅성, CD-1)를 상이한 그룹으로 만들었다. 시험 화합물을 피리딘-물-아세톤(4:2:14) 용액에 용해시키고 10㎕의 화합물 또는 부형제 용액을 마우스의 왼쪽 귀에 도포하였다. 동시에 각 마우스의 오른쪽 귀에는 10 ㎕의 피리딘:물:아세톤(4:2:14) 용액을 도포하였다. 화합물 또는 부형제를 도포한지 2시간 후에, 10㎕의 크로톤 오일 용액을 모든 동물의 왼쪽 귀에 도포하였다. 크로톤 오일 처리한지 6시간 후 동물을 죽이고, 귀를 절단해서 개별적으로 중량측정하였다.
Figure 112008058554605-pct00138
Figure 112008058554605-pct00139
(c) 코튼 펠렛 육아종
코튼 펠렛 육아종(cotton pellet granuloma) 방법을 이용하여 시험 화합물의 항염증 활성을 평가하기 위해 SD 랫트를 사용하였다. 멸균된 20 mg 중량의 코튼 펠렛을 준비하였다. 시험 화합물은 아세톤에 용해시켜 각 코튼 펠렛에 대해 500 ㎕의 소망하는 양을 얻도록 하였다. 상이한 펠렛을 500 ㎕ 아세톤으로 함침시켜 소망하는 양의 시험 화합물을 함유하도록 하고 건조시켰다. 대조를 위한 부형제 펠렛은 500 ㎕ 아세톤으로 함침시켰다. 랫트는 상이한 그룹으로 만들었다. 2개의 코튼 펠렛을 각 래트의 견갑 영역(scapular region)에 외과적으로 이식시켰다. 각 이식의 6일째 되는 날에 펠렛과 함께 육아종을 빼내었다. 각 동물로부터 흉선을 분리하여 중량 측정하였다. 육아종을 갖는 펠렛을 60℃에서 20시간 동안 건조시키고 중량 측정하였다. 건조 육아종 및 흉선의 평균 중량, 체중 증가/100g 체중을 산출하였다.
Figure 112008058554605-pct00140
Figure 112008058554605-pct00141
(d) SD 래트에서 세파덱스 -유도된 폐 부종
세파덱스 G-200을 멸균 염수(10 mg/ml) 중에 준비하고, 실온에서 적어도 3일간 팽윤시켰다. 시험 화합물은 냉각된 염수에서 고체를 분쇄하고 초음파처리시켜 현탁액으로 제조하였다. 모든 화합물은 옅은 에테르 마취하에서 세파덱스 (5 mg/kg)을 기관내 투여하기 24시간 전에 및 2시간 전에 기관내로 투여하였다. 부형제 대조 동물에는 세파덱스 대신 부형제를 투여하였다. 세파덱스 점적주입한지 24시간 후에 폐 및 흉선을 개체 동물로부터 절단해내고 중량 측정하였다. 폐 및 흉선의 습윤 중량은 초기 체중 100g에 대해 보정하였다. 세파덱스에 의해 유발된 폐 중량의 % 증가 및 상기 화합물에 의한 그의 억제를 산출하였다. 부형제 대조군과 비교한 흉선의 % 억제도 또한 산출하였다.
Figure 112008058554605-pct00142
Figure 112008058554605-pct00143
(e) 래트에서 간 글리코겐 침적
중량 190-220 g의 웅성 스프라그 도올리(Sprague Dawley)는 양측에서 부신적출되고(adrenalectomized) 실험하는 동안 0.9% 염수 용액상에서 유지시켰다. 부신적출한지 5일 및 6일째되는 날에 동물을 상이한 그룹으로 나누고, 냉염수에서 제조된 시험 화합물(30분간 초음파처리)을 기관내로 2회 @ 3 mg/kg을 24시간 사이를 두고 점적주입하였다. 마지막 처리한지 15시간후에, 동물을 죽이고 간을 절개해내어 중량측정하였다. 간의 글리코겐 함량은 안트론(anthrone) 방법으로 결정하였다. 간단히 말해, 간 조직의 중량측정된 양은 5% 트리클로로아세트산으로 균질화하고, 상청액을 에탄올과 혼합한 다음 석출을 위해 철야로 유지하였다. 이렇게 하여 추출된 글리코겐은 620 nm에서 안트론 시약의 부가에 의해 산 가수분해한 후 생성한 글루코오스로서 평가하였다. 글리코겐 함량은 mg/100g 간으로 표현하였다.
Figure 112008058554605-pct00144
(f) 정맥 투여 경로에 의한 전신 활성의 평가
정맥 투여에 대한 전신 부작용을 평가하기 위하여, 웅성 SD 래트에서 코튼 펠렛 육아종 에세이법(블랭크 코튼 펠렛)을 실시하였다. 20 mg 중량의 멸균된 코튼 펠렛을 양 측 상의 견갑 영역에 외과적으로 이식하였다. 이식한 다음 날로부터 시작해서, Pharmasove (염수 중의 Pharmasolve 66.67%) 또는 부형제에 용해된 화합물을 1.6 mg/kg 투여량으로 3일 연속으로 정맥 투여하였다. 이식한지 5일째 되는 날에, 육아종을 갖는 펠렛을 꺼내었다. 각 동물로부터 흉선을 분리하고 중량을 측정하였다. 육아종을 갖는 펠렛을 60℃에서 20시간 동안 건조시키고 또 중량 측정하였다. 건조 육아종 및 흉선 및 체중 증가/100 g 체중의 평균 중량을 부형제 대조군과 비교하였다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 정맥 투여에 의해 어떠한 현저한 흉선 및 체중 증가 억제를 유도하지 않았다. 또한 정맥 투여 경로에 의해 어떠한 현저한 코튼 펠렛 육아종 억제도 없었으므로, 전신 활성의 결여를 분명히 나타내므로, 화학식(I)의 화합물에 대한 탁월한 전신적 안전 프로필을 나타낸다.
Figure 112008058554605-pct00145
결론
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 시험관내에서 글루코코르티코이드 수용체에 대한 강력한 결합능을 갖는다. 크로톤 오일 유도된 귀 부종, 코튼 펠렛 유도된 육아종 및 세파덱스 유도된 폐 부종 스크린을 포함하는 생체내 모델에서, 본 발명의 화합물은 현저한 항염증 활성을 나타낸다. 코튼 펠렛 육아종에서, 상기 화합물에 의한 흉선 퇴화 및 체중 증가는 펠렛당 100-1000 mcg 만큼 높은 투여량 수준에서도 존재하지 않거나 미미하였다. 세파덱스 유도된 폐 부종 모델의 경우에서도 유사한 거동이 다시 확인되며, 상기 화합물을 아주 높은 투여량으로 투여하더라도 이들 화합물은 국소 투여에 이은 나쁜 전신적 효과를 유발하지 않음을 분명히 나타낸다. 전신적 부작용의 부재 또는 미미함은 기관내 투여후 래트에서 간 글리코겐 침적을 측정하는 것에 의해서 및 정맥 투여에 이은 흉선 및 체중 증가 억제를 측정함으로써 더욱 확인된다.
따라서, 본 발명에 기재된 화학식(I)의 화합물은 치료 투여량보다 훨씬 더 높은 투여량에서도 전신활성이 미미하거나 가치가 없는 강력한 항염증 글루코코르티코이드이다. 미미한 전신 효과로 인하여, 본 발명의 화합물은 항염증 활성 대 전신 부작용에 대한 높은 치료 지수, 즉 글루코코르티코이드를 사용한 요법에 대하여 아주 바람직한 특성을 갖는다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013088168223-pct00146
    (I)
    식 중에서,
    Figure 112013088168223-pct00147
    는 이중결합을 나타내고;
    Figure 112013088168223-pct00148
    는 α 또는 β-구조를 나타내며;
    Z는 O 또는 S이고;
    R1 은 수소 또는 α- 또는 β-구조를 가질 수 있는 메틸이며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 기이며, 이때 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있으며; 또
    R4는 하기 (A), (B) 및 (C)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기를 나타내고, 단 R4 가 잔기 (C)를 나타내면, Z는 S이며:
    Figure 112013088168223-pct00149
    이때, m1은 1, 2 또는 3 이고;
    m2는 0 또는 1이며;
    m3은 0 또는 1이고;
    n1은 0, 1 또는 2이며;
    R6은 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 (C1-C8)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, 할로겐, O-(C1-C8)-알킬, O-(C3-C13)-시클로알킬, OCO-(C1-C3)-알킬, S(O)0-2(C1-C8)-알킬, COO-(C1-C8)-알킬, -OCO-O-(C1-C3)-알킬, -OCO-CO-O-(C1-C3)-알킬, CONH2, CONH-(C1-C8)-알킬, CON-[(C1-C8)-알킬]2, -NHCO-(C1-C8)-알킬, N-(C1-C8)-알킬-CO-(C1-C8)-알킬, -NHCO-O-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CO-O-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-(C1-C8)-알킬, -NHCONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -N-(C1-C8)-알킬-CONH-SO2-(C1-C8)-알킬, -NO2, -CN으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -OCO-(C1-C3)-알킬 또는 (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있으며;
    P 및 Q는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 P 및 Q는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 하기 잔기(A-1)에 의해 나타낸 바와 같은 (C3-C8)-시클로알킬을 형성하며:
    Figure 112013088168223-pct00150
    이때, m1 은 1이고 또 n2 은 0,1, 2, 3, 4 또는 5이며 또 R6 은 페닐 또는 4-플루오로페닐임; 또는
    P 및 R6 은 합쳐져서 하기 잔기(A-2)로 표시되는 시클릭 계를 형성하며:
    Figure 112013088168223-pct00151
    이때, m1은 1이고 또 n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이며 또 고리 G는 페닐임;
    X는 이중 결합 또는 삼중결합이고;
    J 및 K는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬 및 (C3-C13)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L은 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬 및 (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 J, K 또는 L의 알킬 또는 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, -OCO-(C1-C3)-알킬, -COOH, -COO-(C1-C5)-알킬, -COO-(C1-C5)-할로알킬, -NHCO-(C1-C8)-알킬, -ONO2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2, -CN, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환될 수 있거나; 또는
    J 및 K는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 (C3-C13)-시클로알킬 또는 -CO-기를 나타내고 또 L은 상기 정의한 바와 같으며; 또는
    J, K 및 L은 n1이 0일 때 존재하지 않고;
    R7은 수소, 할로겐, 아릴 및 CO-아릴로부터 선택된 기를 나타내며, 이때 고리 또는 고리 계는 비치환되거나 또는 상기 정의한 바와 같이 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, R4는 하기 잔기 (A)
    Figure 112008058554605-pct00152
    이고, m1, P, Q 및 R6은 제 1항에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, R4는 하기 잔기 (B)
    Figure 112008058554605-pct00153
    이고, m1, m2, m3, n1, P, Q, J, K, L 및 X는 제 1항에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서, R4는 하기 잔기 (C)
    Figure 112008058554605-pct00154
    이고, m1, P, Q 및 R7 은 제 1항에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 하기 화학식(I-B)의 화합물인 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112013088168223-pct00155
    (I-B)
    식 중에서,
    Figure 112013088168223-pct00158
    는 이중결합을 나타내고;
    Figure 112013088168223-pct00159
    는 α 또는 β-구조를 나타내며;
    Z은 O 또는 S 이고;
    R1은 수소 또는 α- 또는 β-구조일 수 있는 메틸이며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 또 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R5 는 (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -O-(C1-C10)-알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이며; 상기 고리 또는 고리 계는 비치환 또는 1 이상의 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환되며; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고;
    m1은 1이고;
    m2는 0 또는 1이고;
    m3은 0 또는 1이며;
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    P 및 Q는 수소이며;
    X는 이중 결합 또는 삼중결합이고;
    J 및 K는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬 및 (C3-C13)-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또
    L은 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C3-C13)-시클로알킬, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-(C1-C10)-알킬, -OCO-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-CO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-CO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-O-(C1-C10)-알킬, -OCO-O-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-NH-(C1-C10)-알킬, -OCO-NH-(C3-C13)-시클로알킬, -OCO-N-[(C1-C10)-알킬]2, -OCO-N-[(C3-C13)-시클로알킬]2, -OCO-NHSO2-(C1-C10)-알킬, -OCO-NHSO2-(C3-C13)-시클로알킬, -NH2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 J, K 및 L의 알킬 또는 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐, -OH, (C1-C3)-알킬, -O-(C1-C3)-알킬, -OCO-(C1-C3)-알킬, -COOH, -COO-(C1-C5)-알킬, -COO-(C1-C5)-할로알킬, -NHCO-(C1-C8)-알킬, -ONO2, -NH-(C1-C8)-알킬, -N-[(C1-C8)-알킬]2, -NO2, -CN, (C3-C13)-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼에 의해 치환될 수 있거나; 또는
    J 및 K는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 (C3-C13)-시클로알킬 또는 -CO-기를 나타내고 또 L은 상기 정의한 바와 같으며; 또는
    J, K 및 L은 n1이 0일 때 존재하지 않음.
  6. 제 5항에 있어서, Z는 S인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 다음 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 11β-히드록시안드로스타-4-엔-3-온:
    S-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실레이트,
    S-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실레이트,
    S-[2-옥소프로필] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    2-옥소프로필 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실레이트,
    S-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    2-(4-메탄설포닐페닐)-2-옥소에틸 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실레이트,
    S-[2-(4-메탄설포닐페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    2-옥소-2-페닐에틸 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실레이트,
    S-[2-옥소-2-페닐에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-옥소-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[1,1-디메틸-2-옥소-2-페닐에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(2-메틸프로피오닐옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸] 17α-시클로부틸카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸] 17α-시클로부틸카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸] 17α-시클로부틸카르보닐옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸] 9α-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸] 9α-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸] 9α-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸] 9α-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-[(2-티에닐카르보닐)옥시]안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트.
    S-(4-히드록시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-(4-n-프로필카르보닐옥시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-에톡시-1,2-디옥소에틸리-(E)-부트-2-에닐] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-에톡시-1,2-디옥소에틸)옥시-(E)-부트-2-에닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-n-프로필카르보닐옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-n-프로필카르보닐옥시-(Z)-부트-2-에닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-에톡시-1,2-디옥소에틸)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트.
    S-[4-n-프로필카르보닐옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-[(2-티에닐카르보닐)옥시]안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[(4-시클로프로필카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[(4-시클로부틸카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[(4-시클로펜틸카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-n-프로필카르보닐옥시-(E)-부트-2-에닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[(4-메톡시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[(4-에톡시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2,2-디메틸에틸옥시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-메틸프로필옥시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(3-클로로프로필카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-디클로로아세톡시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-메틸프로필카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(3,3-디메틸프로필카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-(4-프로피오닐옥시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(메톡시아세틸옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(에톡시아세틸옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-(4-아세톡시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2,2-디메틸부틸카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-((1S)-캄파닐카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-에톡시부틸-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-에틸옥시-(Z)-부트-2-엔-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-메톡시부틸-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-이소프로필옥시부틸-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-이소부틸옥시부틸-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-n-부틸옥시부틸-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-메톡시-(E)-부트-2-엔-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(3-메틸-1-옥소부틸옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-에틸-1-옥소부틸옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(N,N-디메틸아미노카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-클로로-2-메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-메틸-1-옥소펜틸옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2-플루오로-2-메틸프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-메톡시-(Z)-부트-2-엔-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-에톡시-(E)-부트-2-엔-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(4-이소부틸옥시-(E)-부트-2-엔-1,4-디온)옥시-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-(4-아크릴로일옥시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(시클로펜틸메틸옥시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(3-메틸부트-2-엔옥시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(n-펜틸옥시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(2,2-디메틸-3-플루오로프로피오닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐-카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메톡시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메톡시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-[4-(이소아밀옥시카르보닐옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    S-(4-에톡시-부트-2-이닐) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트,
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 플루오로메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 플루오로메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (4-플루오로페닐)메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (4-트리플루오로메틸페닐)메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (4-클로로페닐)메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (4-트리플루오로메틸페닐)메틸 에스테르,
    9?-플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 (4-플루오로페닐)메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 메틸 에스테르,
    6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐설펜산 메틸 에스테르, 및
    S-[4-(4-메틸-1-옥소펜틸옥시)-부트-2-이닐] 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI374147B (en) 2006-01-27 2012-10-11 Sun Pharma Advance Res Company Ltd Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones
AU2013202835B2 (en) * 2006-06-14 2015-11-12 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of S-fluoromethyl-6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-17-propionyloxy-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17-carbothioate and intermediates
CA2654644C (en) * 2006-06-14 2014-02-18 Generics [Uk] Limited Novel process and intermediates
JP2012528140A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 ファイザー・リミテッド 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
EP2560634A1 (en) 2010-04-23 2013-02-27 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
KR101103943B1 (ko) * 2011-12-12 2012-01-12 오수련 무료이용쿠폰을 활용한 제휴사 및 리셀러의 온라인 제휴마케팅 운영방법
WO2013133980A1 (en) * 2012-03-05 2013-09-12 Bausch & Lomb Incorporated Nitroxy derivatives of soft steroids
CA2897571C (en) 2013-01-21 2018-12-18 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group
CA2912400A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Methods for treatment of inflammatory conditions using s-[4-(3-fluoro-3-methylbutyryloxy)but-2-ynyl]6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(furan-2-yl)carbonyloxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17.beta.-carbothioate
CN106279341A (zh) * 2015-05-11 2017-01-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种糠酸氟替卡松的制备方法
CN109438543B (zh) * 2018-11-28 2020-09-15 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种高纯度糠酸氟替卡松的制备方法
CN111662353A (zh) * 2019-03-05 2020-09-15 上海谷森医药有限公司 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US392976A (en) * 1888-11-13 Support for spinning-spindles
US300792A (en) * 1884-06-24 John asbeeey nicholson
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
SE378109B (ko) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US4188385A (en) * 1978-04-05 1980-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Thioetianic acid derivatives
PH24267A (en) 1980-02-15 1990-05-29 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same
US6610675B1 (en) * 1980-07-10 2003-08-26 Nicholas S. Bodor Inactive metabolite approach to soft drug design
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
ZA814440B (en) * 1980-07-10 1982-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Soft steroids having anti-inflammatory activity
DE3260474D1 (en) 1981-02-02 1984-09-06 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK89198A3 (en) * 1995-12-29 1999-03-12 Glaxo Group Ltd Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives
US5981517A (en) * 1996-05-09 1999-11-09 Soft Drugs, Inc. Androstene derivatives
WO1999001467A2 (en) 1997-06-30 1999-01-14 Glaxo Group Limited Therapeutically active compounds with low systemic activity due to reduce half life
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7208613B2 (en) * 2002-06-20 2007-04-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Synthesis of s-fluoromethyl 6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-propionyloxy-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI374147B (en) 2006-01-27 2012-10-11 Sun Pharma Advance Res Company Ltd Novel 11β-hydroxyandrosta-4-ene-3-ones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Roy J. Little등. Pharmaceutical Research. Vol. 16, No. 6, 페이지 961-967 (1999.) *
미국 특허공보 US4996335(1991.02.26.) *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2637548C (en) 2014-09-23
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