JPH04120091A - １０位に置換チオエチル基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造法及びこの製造法の中間体、薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、新規なステロイド化合物、その製造法及び用
途に関する。 ［０００２３

【発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、１０位に置換チオエチル基を含む新規
なステロイド化合物、それらの製造法及びこの製造法の
中間体、薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬
組成物を提供することである。 ［０００３］ 【課題を解決するための手段】 本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：

【化３０】 （ここで、Ｒは水素原子、多くとも６個の炭素原子を有
するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
若しくはアルキルチオ基、多くとも１０個の炭素原子を
有する置換されていてもよいアリールチオ基、多くとも
１２個の炭素原子を有するアリール若しくはアシル基、
ＣＮ基、　　（ＣＨ２）ｍＲｅ基（ここでＲｅは○Ｈ，
ＳＨ又はＳ−アルキル基（１〜５個の炭素原子を有する
）を表わし、ｍは１〜３の数を表わす）　又は３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、 Ｘは酸素原子又はＮ−０−Ｒ基（ここでＲ１は水素原子
又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
を表わすか、成るいはＸは次の基：

【化３１】 （ここでＲＡ及びＲＢは同−又は異なっていてよく、水
素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）を表わすが、成るいは＝Ｘは次の
残基：

【化３２】 又は次の残基：

【化３３】 （ここで、 ０Ｈ基はα又はβ位にあり得る。 ヒドロキシル基はアシル化されてい てよい） を表わし、 Ｙは酸素原子又はＮ　　ＯＪ基（ここでＲ１は前記の定
義を有する）すか、成るいはＹは次の基： を表わ

【化３４】 （ここでＲＡ及びＲＢは前記の定義を有する）を表わす
か、 成るいは＝Ｙは次の 残基：

【化３５】 又は次の残基：

【化３６】 （ここでＲＣは水素原子又は多くとも６個の炭素原子を
有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表
わし、ヒドロキシル基はアシル化されてＸ／）でもよい
） を表わすか、成るいは＝Ｙは次の基：

【化３７】 （ここでｑは１〜３の数を表わす） を表わし、 Ｗは水素原子又は１０個までの炭素原子を有する置換さ
れてν）でもよＸＪ）アルキル、アルキルチオ若しくは
アリールチオ基を表わし、Ｚは水素原子又は１０個まで
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ｎはＯ〜２の
整数を表わし、１　（２）　　４　（５）及び６（７）
位の点線はそれらを有する炭素の間で第二の結合が存在
し得ることを示す）の化合物並びにそれらの塩類にある
。 ［０００４］ 一般式（Ｉ）において、アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル
基があげられる。 ［０００５］ アルケニル及びアルキニル基のうちでは、ビニル、アリ
ル、１−プロペニル、エチニル、１又は２−プロピニル
基をあげることができる。 ［０００６］ ハロアルキル基とは、ふっ素、塩素、臭素及びよう素の
ようなハロゲン原子によって−又は多置換された前記し
たようなアルキル基を意味する。多置換されたとは、特
に二又は三置換されたアルキル基を意味する。特別の例
としては、モノ−フルオル、クロル、ブロム又は］−ド
メチル、ジフルオル、ジクロル又はジブロムメチル、ト
リフルオルメチル基があげられる。 ［０００７］ アルキルチオ基は、前記したアルキル基に対応する。例
えば、メチルチオ及びエチルチオ基があげられる。 ［０００８］ アリール基は、フェニル若しくはナフチルのような炭素
環式アリール又は好ましくは酸素、硫黄及び窒素のうち
から選ばれる１個以上の複素原子を含有する五若しくは
六員複素環式アリール基のうちから選ばれる。三員複素
環式アリールのうちでは、フリル、チエニル、ピロリル
、チアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、チアジア
ゾリル、ピラゾリル及びイソオキサシリルがあげられる
。 ［０００９］ 六員複素環式アリール基のうちでは、ピリジル、ピリミ
ジル、ピリダジニル及びピラジニル基があげられる。 ［００１０］ 縮合アリール基のうちでは、インドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル及びキノリニル基があげられる。 ［００１１］ アリールチオ基は、前記したアリール基に対応する。例
えば、非置換の又は１個以上のアミノ若しくはニトロ基
で置換されたフェニルチオ基があげられる。 ［００１２］ ハロゲン原子のうちでは、特にふっ素、塩素、臭素又は
よう素原子があげられる。 ［００１３］ ３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又
はシクロヘキシル基があげられる。 ［００１４］ アシル基としては、飽和又は不飽和の脂肪酸又はシクロ
脂肪酸の残基、特に、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸
若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル酸のようなア
ルカン酸の残基；例えばヒドロキシ酢酸のようなヒドロ
キシアルカン酸の残基；例えばシクロプロピル−シクロ
ペンチル−若しくはシクロへキシル−カルボン酸、シク
ロペンチル−若しくはシクロヘキシル−酢酸、シクロペ
ンチル−若しくはシクロヘキシル−プロピオン酸のよう
なシクロアルキルカルボン酸又は（シクロアルキル）ア
ルカン酸の残基；安息香酸又はフェニル酢酸若しくはフ
ェニルプロピオン酸のようなフェニルアルカン酸の残基
；ジエチルアミノ酢酸又はアスパラギン酸のようなアミ
ノ酸の残基；ぎ酸の残基が好ましい。アセチル、プロピ
オニル又はベンゾイル基が好ましい。 ［００１５］ アシル化されたヒドロキシル基とは、好ましくは、前記
のようなアルカン酸のここでｐは２〜５の数を表わす）
の基を意味する。 ［００１６］ 基Ｒの意味としては、メチル、エチル、アセチル、フル
オルメチル、ジフルオルメチル、メチルチオ、ビニル、
アリル又はエチニル基が好ましい。 ［００１７］ 基Ｒ１の意味としては、水素又はメチル基が好ましい。 ［００１８］ 一般式（Ｉ）の化合物のうちでも、Ｘがメチレン基を表
わさないときにＲが水素原子を表わし得ない化合物が好
ましい。 ［００１９］ さらに詳しくは、本発明の主題は、次式（Ｉ’　　）：

【化３８】 （ここで、Ｒ′　は、多くとも４個の炭素原子を有する
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル若し
くはアルキルチオ基、ＣＮ基又は多くとも４個の炭素原
子を有するアシル基を表わし、 Ｘ′は酸素原子、ＣＨ２基又はＮ−０−Ｒ“１基（ここ
でＲ′１基は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）を表わすか、成るいはＸは次の残
基：

【化３９】 を表わし、 Ｙ′　は酸素原子を表わすか、又は＝Ｙ’　　は次の残
基：

【化４０】 （ここでヒドロキシル基はアルカノイルオキシ基又は−
〇−Ｃ（＝０） （ＣＨ ２）、−Ｃ○２Ｈ基（ｐは前記の意味を表わす）の形で
アシル化されてし）でもよい） を表わし、 １　（２）　　４　（５）及び６（７）位の点線はそれ
らを有する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを示
す） の化合物並びにそれらの塩類にある。 ［００２０］ 前記の式（１′）の化合物のうちでも、特に、Ｒ′が１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アル
キニル又はハロアルキル基のうちから選ばれかつＸ′が
酸素原子又は次の残基：

【化４１】 を表わす化合物が好ましい。 ［００２１］ さらに、式（Ｉ′）の化合物のうちでも、本発明の主題
は、特に、後記の実施例に記載の化合物、特に下記の化
合物にある。 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒド
ロキシエストラ−４゜９（１１）−ジエン−３−オン、 １０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４９（１１）−ジエン−１７β−
イルナトリウム、１０β−［２−（メチルチオ）エチル
］エストラ−４，９（１，１）−ジエン−３β、１７β
−ジオール、 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，
９（１１）−ジエン−３α、１７β−ジオール、 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。 ［００２２］ また、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）の化合物を
製造する方法であって次式（’ＩＩ）：

【化４２】 （ここで、Ｋ及びに′　は同−又は異なっていてよく、
保護されたケト基を表わしＡｌｋは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わし、点線は４（５）又は５（
６）位の二重結合を表わす） の化合物を還元して次式（ＩＩＩ）：

【化４３】 Ｋ を得、 この化合物を （ａ） ヒ ドロキシル基をチオール基に転化する薬剤で処理して次
式（ＩＶ）

【化４４】 の化合物を得、 この化合物を基Ｒの反応性誘導体で処理して次式（Ｖ）

【化４５】 の化合物を得るか、 成るいは

【化４６】 （ここでＢはスルホン酸の残基を表わす）の化合物を得
、式（Ｖ　Ｉ　）の化合物を式Ｒ３Ａ　（ここでＡは１
価陽イオンを表わす）の塩で処理して前記の式（Ｖ）の
化合物を得、式（Ｖ）の化合物を保護されたケトン官能
基の脱保護剤で処理して次式（Ｉａ）：

【化４７】 の化合物（この化合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及
びＹがそれぞれ酸素原子を表わし、ｎが数Ｏを表わし、
４（５）位の点線が二重結合を表わし、１　（２）及び
６（７）位の点線がそれらを有する炭素の間で第二の結
合を表わさない式（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所
望ならば、式（Ｉａ）の化合物に下記の反応１　（２）
位に二重結合の導入、 ６（７）位に二重結合の導入、 一３Ｒ基の硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの酸
化、４（５）位の二重結合の選択的還元、 １６位にアルキル基の導入、 ７位に置換されていてよいアルキル、アルキルチオ又は
アリールチオ基の導入の一つ以上に任意の順序で付して
次式（Ｉｂ）：

【化４８】 （ここでｎ′　は１又は２の整数を表わし、１　（２）
　　４　（５）及び６（７）位の点線はそれらを有する
炭素の間に二重結合が存在し得ることを示す）の化合物
（この化合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及びＹが酸
素原子を表わしＷ、Ｚ及びｎ並びに１　（２）　　４　
（５）及び６（７）位の点線が前記の意味を有する式（
Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望ならば、式（Ｉ　
ａ）及び（Ｉｂ）の化合物を下記の反応口 ・３及び（又は）１７位に次の基：

【化４９】 の導入、 ・ヒドロキシルアミン又は式ＨＮ−０−Ｒ１の誘導体の
作用、・３及び（又は）１７位のケトン官能基の還元並
びに随意としてのヒドロキシル官能基のアシル化、次い
で所望ならばエステル化された官能基の塩形成、１７位
のケトン官能基の次の基：

【化５０】 への転化、 の一つ以上に任意の順序で付して次式（Ｉｃ）

【化５１
】 （ここでｎ、ＲＳＷ、Ｚ並びに１　（２）、４　（５）
及び６（７）位の点線は前記の意味を有し、Ｘ′及びＹ
′はＸ及びＹについて前記した意味を表わす。ただしＸ
又はＹの少なくとも一つは酸素原子を表わさないものと
する）の化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の
化合物の製造法にある。 ［００２３］ また、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）の化合物の
製造法の別法であって次式（ＩＶ）：

【化５２】 ゛（ここでＫ及びに′　は前記の通りである）又は次式
（Ｉ’　　ａ）　　：

【化５３】 の化合物にハロゲン化ジニトロフェニルスルフェニルを
作用させて次式（ＶＩＩ

【化５４】 （ここでＫ　及びに２はケトン官能基又は保護されたケ
トン官能基を表わす）の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化
合物に、１）適当ならば、 ３又は１７位のケトン官能基の脱保護剤を作用させて次
式（工ｄ）

【化５５】 の化合物を得るか、成るいは ２）式Ｒ”　−Ｍｇ−Ｈａ　ｌ　　（ここでＨａｌはハ
ロゲン原子を表わし、Ｒ１１はアルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロアルキル、アリール、ＣＮ又は−（Ｃ
Ｈ２）　　Ｒｅ基を表わす）の有機マグネシウム化合物
試剤を作用させ又は保護されな有機リチウム化合物誘導
体Ｒ”Ｌ、次いでＲ”基の脱保護剤を作用させ、次いで
適当ならば３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保
護反応を行って次式（Ｉｅ）：

【化５６】 （ここでＲ１＋は前記の意味を有する）の化合物を得る
か、成るいは ３）式Ｒ”’　ＳＡ　（ここでＡは前記の意味を有し、
Ｒ″′は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基又
は多くとも１０個の炭素原子を有する置換されていてよ
いアリール基を表わす）の塩を作用させ、次いで適当な
らば３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応
を行って次式（Ｉｆ）：

【化５７】 の化合物を得、所望ならば、式（Ｉｄ）　　　（Ｉｅ）
又は（Ｉ　ｆ）の化合物を、式（Ｉ　ａ）又は（Ｉ　ｂ
）の化合物について上で記載した反応の一つ以上に任意
の順序で付すことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造
法にある。 ［００２４］ また、本発明の主題は、＝Ｘ及び（又は）＝Ｙが次の基
：

【化５８】 を表わす式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、前
記の式（ＩＩ）の化合物に保護されなケトン官能基の還
元剤を作用させて、＝Ｋ及び（又は）＝に′　が水素原
子を表わす式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を得、そして合成
を前記のように続けることを特徴とする製造法にある。 ［００２５］ 前記の製造法の好ましい実施条件下では、操作は次の通
りである。 ［００２６］ 、物、好マしくは水素化アルミニウムリチウムを使用し
て行われる。操作は、テトラヒドロフラン又はエチルエ
ーテルのような非プロトン溶媒中で例えば周囲温度で行
われる。式（ＩＩ）の化合物において、それはエチル基
を表わす。 ［００２７］ ヒドロキシル基のチオール基への転化用薬剤は、トリフ
ェニルホスフィン及びチオ酢酸の存在下でのアゾジカル
ボン酸ジエチルである。この方法では、１１β位にアセ
チルチオエチル基を含有する中間体化合物が得られるカ
ミこれはヒドラジンの作用によりチオール基に転化され
る。この反応の二工程は、好ましくは、テトラヒドロフ
ラン又はジエチルエーテルのような非プロトン溶媒中で
行われる［００２８］ 使用するのが好ましいＲ基の反応性誘導体は、塩化物又
は臭化物のようなハロゲン化物である。また、メシレー
ト又はトシレートのような偽ハロゲン化物も使用するこ
とができる。操作は、アルカリ金属アルコラード、例え
ばカリウムｔ−ブチラード、アミド、例えばリチウムジ
イソプロピルアミド、又はリチウム若しくはカリウムへ
キサメチルジシリルアザネートのような強塩基の存在下
に行われる。操作は、テトラヒドロフランのような溶媒
中で低温で（例えばＯ℃〜−７８℃）行うことができる
。 ［００２９］ 式ＢＳ○３Ｈ（ここでＢは好ましくはメチル又はトリル
基を表わす）のスルホン酸の反応性誘導体は、好ましく
は塩化物のようなハロゲン化物である。塩化メシルを使
用するのが好ましい。操作は、好ましくは、無機塩基又
はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に行われ
る。塩化メチレンのような反応溶媒が使用され、そして
反応はＯ℃径程度温度にもたらされる。 ［００３０１ 式ＲＳ　Ａ又はＲ”’　ＳＡ　（ここでＲ及びＲ″′は
前記の意味を有する）の塩は好ましくはナトリウム又は
リチウムのようなアルカリ金属塩である。この塩の作用
は、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド
又はジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で
行うのが好ましい。操作は、使用した金属の特定のクラ
ウンエーテル、例えばリチウムについては１２−クラウ
ン−４、ナトリウムについては１５−クラウン−５又は
カリウムについては１８−クラウンー６の存在下に行う
ことができる。式（ＶＩ）の化合物に対する式Ｒ３Ａの
塩の作用は、３及び１７位で保護されたケトン官能基の
一つ又は両方の部分的又は完全な脱ブロッキングを生じ
る場合がある。特に、次式（Ｖ”　）　　：

【化５９】 の化合物を得ることができ、このものはもちろん式（Ｖ
）の化合物と同じ条件で式（Ｉａ）の化合物を生じるこ
とができる。 ［００３１］ 式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ　ａ）の化合物への加水分解
は、例えば、メタノールエタノール又はテトラヒドロフ
ランのような溶媒中で濃塩酸（２〜６Ｎ）又は酢酸を使
用する酸加水分解であるのが好ましい。 ［００３２］ 場合により行う１　（２）位への二重結合の導入は、好
ましくはジオキサンのような溶媒中でＤＤＱにより行わ
れる。 二重結合Δ４の場合により行う選択的還元は、液体アン
モニア中、ピリジン又はアルカリ金属（好ましくはリチ
ウム）の存在下にパラジウム触媒の存在で水素により行
われる。 場合により行う６（７）位への二重結合の導入は、例え
ば、エタノールのような標準的溶媒中でｐ−）ルエンス
ルホン酸の存在下にオルトぎ酸エチルのようなオルトぎ
酸エステルによって行われ、この反応に続いて含水アセ
トンのような溶媒中でクロラニルの反応が行われる。 ［００３３］ 硫黄原子のスルホキシドへの場合により行う酸化は、例
えば、メタノールのような水性溶媒中で過よう素酸ナト
リウムのような過よう素酸塩の作用により、又はジクロ
ルメタンのような溶媒中でｍ−クロル過安息香酸のよう
な過酸の作用により行われる。 この硫黄原子のスルホンへの場合により行う酸化は、ｍ
−クロル過安息香酸のような過酸により行われる。 ［００３４］ 場合により行う３又は１７位への次の基：

【化６０１ の導入は、いわゆるウィッチヒ反応を使用して行われる
。この場合、ハロゲン化（好ましくは臭化）トリフェニ
ルアルキル又はハロアルキルホスホニウムが使用される
。操作は、ブチルリチウム又はカリウムｔ−ブチラード
のような強塩基の存在下で行われる。 また、トリグリムの存在下にジブロムジフルオルメタン
及びヘキサメチルホスホトリアミドも使用することがで
きる。 ［００３５］ 場合により行う１７位への次の基： 【化６１】 ／／ＲＣ の導入は、３位のケトン官能基をエノールエーテルの形
でブロックした後に、テトラヒドロフランのような溶媒
中でＲｃ−Ｌｉ試剤を使用して行われる。 ［００３６］ ヒドロキシルアミン又はその誘導体の作用は、好ましく
は、ピリジンのような溶媒中で、又はメタソールのよう
な水性溶媒中で重炭酸ナトリウムのような無機塩基の存
在下に行われる。 ３及び（又は）１７位のケトン官能基の還元は、メタノ
ールのような溶媒中での水素化はう素ナトリウム又はテ
トラヒドロフランのような溶媒中での水素化アルミニウ
ムリチウムの如き水素化物を使用し、成るいはラネーニ
ッケルを使用し成るいは液体アンモニア中でリチウムの
ようなアルカリ金属を使用して行われる。 場合により行う３又は１７位のヒドロキシル官能基のア
シル化は、酸無水物又は塩化物のような酸誘導体を使用
して行われる。この場合、操作は、ピリジンのようなハ
ロゲン化水素酸捕捉剤の存在下で行うのが好ましい。 場合により行うエステル官能基の塩形成は、通常の条件
に従って、例えば、炭酸ナトリウム又は酸性炭酸ナトリ
ウムのようなナトリウム塩によって行われる。 ［００３７］ １６位へのアルキル基の導入は、テトラヒドロフランの
ような溶媒中でリチウムジイソプロピルアミド又はリチ
ウムへキサメチルジシリルアミドのような強塩基を使用
して１６位にアニオンエノラートを形成し、次いでよう
化アルキルのようなハロゲン化アルキルで処理すること
によって行われる。 ７位へのアルキル基の導入は、第一銅塩（好ましくはハ
ロゲン化物）の存在下に有機マグネシウム化合物試剤ａ
ｌｋ　　Ｍｇ−Ｈａｌ　　（ここでａｌｋは導入スべき
アルキル基を表わし、Ｈａｌは塩素、臭素又はよう素の
ようなハロゲン原子を表わす）を使用して行われる。 ７位へのアルキルチオ又はアリールチオ基の導入は、触
媒量のナトリウムの存在下にテトラヒドロフラン又はジ
オキサンのような溶媒中でアルキル又はアリールメルカ
プタンを使用して行われる。 ［００３８］ １７位に次の基：

【化６２】 を含有する化合物を導く環化反応は、３位のケトン官能
基を例えばエノールエーテルの形でブロックした後に、
ジメチルスルホキシド及び水素化ナトリウムの存在下に
例えばよう化トリメチルスルホニウムのような／）ロゲ
ン化物を使用して行われる。 ［００３９］ ３又は１７位のケトン官能基の保護は、通常の方法に従
って、ｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に例えばエチレ
ングリコールを使用することにより環状ケタールの形で
、ｐ−トルエンスルホン酸又は三ふつ化はう素エーテラ
ートの存在下に例えば１，２−エタンジチオールを使用
することによりジチオケタールの形で、又はｐ−）ルエ
ンスルホン酸の存在下に例えばオルトぎ酸エチルのよう
なオルトぎ酸アルキルを使用することによりエノールエ
ーテルの形で行われる。 使用した保護のタイプに従って、炭素４と５又は炭素５
と６の間に二重結合が存在し得る。 エノールエーテルの形での３−ケト官能基の保護は、Δ
３，５結合系の取得を可能にさせる。 脱保護は、通常の方法により、特に、式（Ｖ）の化合物
について示したような酸加水分解によって行うことがで
きる。保護基がチオケタール基であるときは、好ましく
は、ラネーニッケルを使用し又は液体アンモニウム中で
リチウムのようなアルカリ金属を使用して還元が行われ
る。 ［００４０］ 式（ＩＶ）又は（Ｉ’　　ａ）の化合物に反応させる有
機金属試剤は、好ましくはマグネシウム化合物又はリチ
ウム化合物である。導入すべき基が反応性官能基を含有
する場合には、この官能基は通常の方法により、例えば
、トリメチルシリル残基により保護することができる。 反応は、′通常の方法で、好ましくは一１００℃〜０℃
の温度で行われる。 ［００４１］ Ｒ”基の脱保護は、ぶつ化テトラアルキルアンモニウム
により達成できる。 ［００４２］ 乳癌のほぼ３５％がエストロゲン依存性であるという観
察がエストロゲンの産生を制限させる方法を研究させる
に至った。 従来はエストロゲン源（卵巣）又はそれらの生合成的先
駆体であるアンドロゲン（副腎）源を抑制することから
なる外科的方法を使用していたが、それほど外傷性でな
い方法を開発することが求められてきた。 ［ＡＢＵＬ−ＨＡＪＪ　　Ｙ、Ｊ、○、　５ｔｅｒｏｉ
ｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３　（１９８０）　　　１９
３５　：ＢＲＯＤＩＥ　　Ａ、Ｍ、Ｈ，ＣａｎｃｅｒＲ
ｅｓ、４２　　（１９８２）、３３１２］［００４３］ これに関して、３−ケトー△４−アンドロゲンからフェ
ノール性エストロゲンへの芳香族化の最後の酵素的工程
の特異的抑止が最も有効でしかも不安の最も少ない方法
であると思われる。この転化に関与する酵素は、チトク
ロームＰ４５０として知られているモノオキシゲナーゼ
であるアロマターゼ（ａｒｏｍａｔａｓｅ　）　　［Ｂ
ＲＯＤＩＥ　　Ａ、　Ｍ、　Ｈ，Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　　２　（１９７９）　　４
４５］であって、このものはアンドロゲンからエストロ
ゲンへの芳香族化をもたらすために酸素とＮＡＤＰＨに
コチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフエートの還
元型）を要求する。 ［００４４］ 他の機構を基にして、別の著者［例えば、ＭＡＲＣＯＴ
ＴＥ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２１　（１９８２）
　　２７７３　；ＦＬＹＮＮ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ。 １０３　（１９８１）　　７１３］は、アロマターゼの
ための自殺抑止剤を提案した。また、アミノグルセチミ
ドのような競争的抑止剤も転移性乳癌の治療用に提案さ
れた。しかしながら、この物質はアロマターゼに対して
特異的でないことが示された。事実、これは、アンドロ
ゲンがらエストロゲンを導く過程以外の酵素的、過程を
攻撃する。 ［００４５］ これとは対照をなして、本発明の主題である化合物は、
アロマターゼ特異的活性を示す（チトクロームＰ４５０
アロマターゼ）。 このアロマターゼ抑止特性は、本発明の化合物をホルモ
ン依存性、特にエストロゲン依存性の病状、例えば、 ・乳房、子宮内膜、卵巣及びすい臓の癌、・女性型乳房
、 ・良性乳房障害、 ・子宮内膜症、 ・卵巣の多層性疾患、 ・前立腺過形成、さらに一般的には過エストロゲン血症
の治療、・ある形態の肥満症 の治療に使用するのに好適なものとする。 ［００４６］ したがって、本発明の主題は、薬剤としての前記の一般
式（Ｉ）の化合物にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての一般式
（工′）の化合物、特にＲｏが１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基のうちから選ばれがっＸが酸素原子を表
わす化合物にある。 さらに特定すれば、本発明の主題は、薬剤としての下記
の化合物にある。 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒド
ロキシエストラ−４゜９（１１）−ジエン−３−オン、 １０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 １０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
３−オキソエストラ−４９（１１）−ジエン−１７β−
イルナトリウム、１０β−［２−（メチルチオ）エチル
］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３β、１７β−
ジオール、 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，
９（１１）−ジエン−３α、１７β−ジオール、 １０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。 ［００４７］ 薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に従って変る。 これは、例えば、経口投与で成人の場合に、ＩＢ当たり
０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．　５〜１０ｍ
ｇ／ｋｇであってよい。 ［００４８］ 式（Ｉ）の新規な化合物は、活性成分としてそれの少な
くとも１種を含有する製薬組成物を製造するのに使用す
ることができる。 式（Ｉ）の化合物は、消化器、直腸又は局所経路で、例
えば経皮投与することができる。これらは、人の医薬に
普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カ
プセル、顆粒、生薬、ペッサリー　注射用調合物、軟膏
、クリーム、ゲル及びパッチの形で提供できる。それら
は通常の方法により製造される。活性成分は、これらの
製薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、
アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター　水性又は非水性ビヒクル、動
物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保
存剤中に配合することができる。 ［００４９］ したがって、本発明の主題は、少なくとも１種の式（Ｉ
）の化合物、特に式（Ｉ’　　）の化合物を活性成分と
して含有する製薬組成物にある。 また、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、
特Ｇコ、前言己の式（Ｉ）の化合物の製造に必要な新規
な工業用化合物としての、前記のような一月文式（工Ｉ
Ｉ）、（ＩＶ）　　　（Ｖ）及び（■■）の化合物にあ
る。 ［００５０］ 本発明の方法の開始時で使用した式（１工）の化合物（
よ新規な化合物である。 それらは、式（Ｉ）の化合物と同じアロマターゼ抑止特
性を持ってし）る。 これらの化合物は、次の方法によって製造することがで
きる。 まず、次式（Ａ）：

【化６３】 の化合物にクライゼン転位を行って次式（Ｂ）：

【化６
４】 （ここでＡｌｋは前記の意味を有する）の化合物を得、
次いで式（Ｂ）の化合物を一つ又は二つのケトン基の保
護反応（口付して所望の式（ＩＩ）の化合物を得ること
からなる。 この方法を実施する好ましい方法において、クライゼン
転位は、例えば、プロピオン酸のような有機酸の存在下
に、そして場合によりキシレンのような溶媒中でオルト
ぎ酸アルキル（好ましくはエチル）を使用して行われる
。反応は好ましくは高温で行われる。 ケトン官能基の保護剤はアルコール又はジオールのうち
から選ばれる、エチレングリコールを使用するのが好ま
しい。反応は、好ましくは、ｐ−）ルエンスルホン酸の
ような酸の存在下に行われる。反応は、ジクロエタンの
ような溶媒を加熱する（例えば還流下で）ことにより又
はエチレングリコール自体を溶媒として使用することに
よって行われる。 ［００５１］ 本発明を例示する実施例に記載の化合物に加えて、下記
の表１に示す化合物は本発明の範囲内で得ることができ
る化合物をなす。ここで、置換基Ｒ，ｎ、Ｘ及びＹは式
（Ｉ）で示したものである。 ［００５２］

【表１】 ［００５３］ 表現「１２−クラウン−４」とは、１，４，７．１０−
テトラオキサシクロドデカンを意味する。「１５−クラ
ウン−５」は１，４，７，１０．１３−ペンタオキサシ
クロペンタデカンを表わし、「１８−クラウン−６」は
１，４，７，１０．１３．１６−へキザオキサシクロオ
クタデカンを表わす。 ［００５４］

【実施例】

下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを
何ら制限しない。 伝上：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン エ程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−（２−ヒドロキシエチル）エストラ−５，９（１１）
−ジエン２００ｃｃの無水テトラヒドロフランに３８０
ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを加えてなる懸濁液
を一７８℃に冷却する。５０ｃｃの無水テトラヒドロフ
ランに溶解した４、４２ｇの３，１７−ビス（エチレン
ジオキシ）アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１
９−カルボン酸エチルを添加する。この混合物を一７８
℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間放置する。はぼ
１０ｃｃの酢酸エチルを滴下することによって過剰の水
素化物を分解する。はぼ５０ｃｃの２Ｍか性ソーダを添
加する。混合物を１５０ｃｃづつの酢酸エチルで２回、
次いで２００ｃｃのジクロルメタンで１回抽出する。 有機抽出物を乾燥し、次いで濃縮して３．９８ｇの粗生
成物を得た。これはそのまま次の反応に使用する。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３＋　１滴の０
５Ｄ５Ｎ）ＣＨ２０Ｈ）：　５．５３　（ｍ、Ｈ６及び
Ｈｌ　１）；　２．３３　（ｓ、ＯＨ）：　１．３０〜
２．７０（ｍ、他のプロトン）。 工程Ｂ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルホルホニルオキシ）エチル］エストラ
−５，９（１１）−ジエン５．８ｇの工程Ａで得な化合
物と２．２１ｃｃのトリエチルアミンを７０ｃｃのジク
ロルメタンに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、１．２
３ｃｃの塩化メシルを加える。次いで混合物を０℃で４
５分間がきまぜる。混合物を１００ｃｃの塩化アンモニ
ウム飽和溶液中に注ぐ。水性相をジクロメタンで抽出す
る。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮して６ｇの粗メシレートを得た。これはそのまま
次の工程に使用する。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　　＋１滴のＣ３Ｄ５
Ｎ）０、８３　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．９７　（ｓ、Ｓ
Ｏ２Ｍｅ）　：　３．８５〜４．３　（ｍ、ケタール及
びＣＨ２５ｏ２）：　５．５７　（ｍ）及び５．６０　
（ｍ）（Ｈ６及びＨｌ　１）：　１．２〜２．６　　（
ｍ、他のプロトン）１３３８及び１１７５ｃｍ　　（Ｓ
Ｏ２Ｍｅ）工程Ｃ：１０β・−［２−（メチルチオ）エ
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオン ５．８ｇの工程Ｂで得たメシレート、１．８１ｇのナト
リウムチオメトキシド及び０．２６ｃｃのクラウンエー
テル（１５−クラウン−５）を５０ｃｃの無水ジメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲温度で１２時間
かきまぜる。混合物をほぼ５０ｃｃの塩化アンモニウム
飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出する
。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥する
。濃縮した後、粗生成物を得、これはそのまま次の工程
に使用する。 上で得た粗混合物、２０ｃｃの６Ｎ塩酸水溶液及び２０
０ｃｃの９９％エタノールを周囲温度で１時間かきまぜ
る。この混合物を水中に注ぎ、有機相をジクロルメタン
で抽出する。有機抽出物を一緒にし、ＩＮ塩酸溶液、重
炭酸カリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順
次に洗浄する。乾燥し、濃縮した後、粗混合物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−シク
ロヘキサン混合物（３−７）　　次いで（１−１）　）
。３．１ｇの所期化合物を得た（Ｒｆ＝０．４５、酢酸
エチル−シクロヘキサン（１−１）。これをジエチルエ
ーテルより再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８８　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．１０　（ｓ、ＳＭｅ
）：　５．５５　（ｍ、Ｈｌｌ）；　５．８１　　（ｓ
、Ｈ４） １７３５ｃｍ　　　（１７−ケト）　　　１６６５ｃｍ
−１１６１３ｃｍ−１（エノン）１６３３ｃｍ−１（Ｃ
＝Ｃ９，１１） ｄ　：　Ｃ２、Ｈ２８０２Ｓ　＝　３４４　、５２計算
：　０％７３．２１　　　　Ｈ％８．１９　　　　Ｓ％
９．３実測：　　　　７３．０　　　　　　８．３　　
　　　９．２［００５５］ 製造１ 例１の開始時で使用した３、１７−ビス（エチレンジオ
キシ）アンドロスタ−５，９（１１）−ジエン−１９−
カルボン酸エチルは次のように製造した。 工程１：３．１７−シオキソアンドロスター４．９　（
１１）−ジエン−１９−カルボン酸エチル ５００ｍｇの１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９
−ジエン−３，１７−ジオン（米国特許第３２８２７８
５号に記載の物質）　　５ｃｃのオルト酢酸トリエチル
及び６．４ｍｇのプロピオン酸の混合物を１３７℃の温
度にもたらす。４時間加熱した後、反応混合物を濃縮乾
固し、粗混合物をシリカでクロマトグラフィーする（溶
離剤：酢酸エチル−ヘキサン混合物（１−１））。５０
３ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３３゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ） ０、９４　（ｓ、１８Ｍｅ）：１．２３　（ｔ、Ｃ００
ＣＨ２ＣＨ３）；３．９４〜４、２９　（ｍ、　Ｃ○○
ＣＨＣＨ）：５．６１　（ｍ、Ｈｌｌ）　　５．８４　
（広いｓ、　Ｈ４） １７３２ｃｍ　　（１７−ケ）７）　　　１６６２．１
６１２ｃｍ’（共役ケトン）工程２：３，１７−ビス（
エチレンジオキシ）アンドロスタ−５，９（１１）ジエ
ン−１９−カルボン酸エチル ５０３ｍｇの工程１で得た化合物を３０ｃｃのジクロル
エタンに溶解してなる混合物に２ｃｃのエチレングリコ
ール及び１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加す
る。この混合物を８時間還流させる。 ｌｃｃのトリエチルアミンを加え、混合物を濃縮し、次
いでシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エ
チル−ヘキサン（３−７））。４５０ｍｇの所期化合物
を得た。Ｒｆ＝０．４７　（酢酸エチル−ヘキサン（１
−１）　）。 ［００５６］ 伝λ：１０β−［２−（エチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １ｇの例１の工程Ｂで得たメシレート、０．３７４ｇの
ナトリウムチオエトキシド及び０．０４４ｍ１のクラウ
ンエーテル（１５−クラウン−５）の混合物を２０ｃｃ
の無水ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を周囲
温度で１２時間撹拌する。この混合物を約５０ｃｃの塩
化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメ
タンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濃縮した後、粗生成物を得、これはそ
のまま次の工程に使用する。 上で得た粗混合物、２ｃｃの６Ｎ塩酸水溶液及び２０ｃ
ｃの９９％エタノールを周囲温度で１時間撹拌する。混
合物を水中に注ぎ、有機相をジクロルメタンで抽出する
。有機抽出物を一緒にし、ＩＮ塩酸溶液、重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次に洗浄
する。乾燥し、濃縮した後、粗混合物をシリカでクロマ
トグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（３−７）、次いで（１−１））。このようにして、
４３０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．４５　（酢酸エチル−シクロヘキサン（１−
１）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０、８　（ｓ、１８Ｍｅ）　：　１．２４　（ｔ、　Ｓ
　ＣＨＣＨ３）　；５　、５５　（ｒｎＨｌｌ）　　５
．８１　（ｓ、Ｈ４） １７３５ｃｍ　　　（１７−ケト）　　　１６６５ｃｍ
〜１１６１３ｃｍ−１（エノン）１６３３ｃｍ−１（Ｃ
＝Ｃ９，１１） 微量分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＯ２Ｓ分子量＝３５８．５５計
算：　０％７３．７０　　　　Ｎ％８．４３　　　　Ｓ
％８．９４実測：　　　　７３．８　　　　　　８．５
　　　　　　　９．０［００５７］ 何重：１０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン 、工程Ａ：３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０
β−［２−（アセチルチオ）エチル］エストラ−５，９
（１１）−ジエン及び１７−（エチレンジオキシ）ン ３．３８ｇの例１の工程Ｂで得た化合物、２．３ｇのチ
オ酢酸カリウム及び１９０ｍｇのクラウンエーテル（１
８−クラウン−６）の混合物を６０ｃｃの無水テトラヒ
ドロフランに溶解したものを還流させる。 １５時間還流させた後、混合物を約１００ｃｃの塩化ア
ンモニウム飽和溶液中に注ぐ。水性相をジクロルメタン
で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮する。粗残留物をシリカでクロ
マトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキ
サン混合物（２−８））。このようにして、ジ保護生成
物（Ｉ）からなる９４０ｍｇの第一画分を得た（Ｒｆ＝
０．７４酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１））。次
の画分は１７位のモノ保護生成物（ＩＩ）からなッテイ
た（５００ｍｇ、Ｒｆ＝０．４４）。 （ａ）ジ保護生成物（Ｉ）の分析 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ） ０．８６　（ｓ、１８Ｍｅ）；　２．３０　（ｓ、５Ａ
ｃ）：　３．８０〜４．０８　（ケタール）；５．５４
　（Ｈ６及びＨｌｌ）１６８５　ｃｍ−１（ＳＣ＝Ｏ） （ｂ）モノ保護生成物（ＩＩ）の分析 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ） ０．８８　　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３１　　（ｓ、５
Ａｃ）：３．８０〜４．０　（ケタール）；５．５６（
Ｈｌｌ）　　５．７７（Ｈ４）＝Ｃ） 工程Ｂ：１０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ０．５ｇのモノ保護生成物（ＩＩ）　　２ｃｃの６Ｎ塩
酸水溶液及び１２ｃｃの９９％エタノールの混合物を周
囲温度で１時間かきまぜる。この混合物を約５０ＣＣの
塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、水性相をジクロル
メタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。粗混合物をシリカでクロマトグラフ
ィーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物
（１−１））。３４０ｍｇの所期化合物を得た（Ｒｆ＝
０．３、酢酸エチル−シクロヘキサン（１−１）。これ
をジクロルメタン中で活性炭で処理し、次いで酢酸エチ
ルで再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ　）０．９６　（ｓ
、１８Ｍｅ）；２．３３　（ｓ、５Ａｃ）：　５．５９
　（ｍ、Ｈｌ　１）：５．８１　　（ｓ、Ｈ４）；　１
．１〜２．８　（他のプロトン）１７３５ｃｍ　　　１
６８０ｃｍ　　（ＳＣ＝０）　　１６６７及び１６１５
ｃｍ’（エノン） 明ト所：Ｃ２□Ｈ２８０３Ｓ　、　Ｓ　””　３７２　
、５３計算：　０％７０．９２　　　　Ｈ％７．５７　
　　　Ｓ％８．６０実測：　　　　７１．２　　　　　
　７．６　　　　　　　８．９上記工程Ａで得た３、１
７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β−（２−（アセ
チルチオ）エチル）エストラ−５，９（１１）−ジエン
は、次のように製造することもできる。 ８．６ｇの例１の工程Ａで得た化合物、１０．８ｇのト
リフェニルホスフィン及び３．６ｃｃのアゾジカルボン
酸ジエチルの混合物を１００ｃｃの無水テトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液に１．６５ｃｃのチオ酢酸を添
加し、全体を２時間３０分撹拌する。０．９ｃｃのアゾ
ジカルボン酸ジエチル及び０．４２ｃｃのチオ酢酸を加
える。２０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた
粗生成物をクロマトグラフィーする（溶離剤ニジクロヘ
キサン−酢酸エチル（８−２））。この方法で５．８８
ｇの生成物（上記工程Ａで得たものと同一）を得た。 ［００５８］ 桝±：１０β−［２−（メチルスルフィニル）エチル］
エストラ−４，９（１，１）−ジエン−３，１７−ジオ
ン ５００ｍｇの例１で得た化合物を３．７ｃｃのメタノー
ルに溶解したものと３７３ｍｇの過よう素酸ナトリウム
を３．７ｃｃの水で可溶化したものとの混合物を周囲温
度で３０分間撹拌する。 この混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、乾固させる。この生成物をシリカで
クロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−メタノ
ール（７−３））。２７６ｍｇの所期化合物（５０−５
０ジアステレオマー）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８６及び０．９２　（１８Ｍｅ）：　２．５６及び
２．　５８　（Ｓ−ＣＨ３）；　５５９　（ｍ、Ｈｌ　
１）：　５．８６　　（ｓ、Ｈ４）１７３６ｃｍ’（１
７−ケト）、１６６８ｃｍ−１（共役ケトン）　　　１
６３０ｃｍ’　　１６１５ｃｍ’（Ｃ＝Ｃ）　　１０４
６ｃｍ−１（Ｓ−０）［００５９］ 氾：１０β−［２−（メチルスルホニル）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物を１０ｃｃの塩化メチレ
ンに溶解したものと６００　ｍ　ｇの８０％ｍ−クロル
過安息香酸との混合物を０℃で１時間撹拌する。 酸性炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより媒質
を中和し、塩化メチレンで抽出する。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで減圧下に乾固させるシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール
混合物（７−３）　次いで純酢酸エチル）することによ
り精製を行う。４５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝
０．３６　（純酢酸エチル）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０、８９　（ｓ、１８Ｍｅ）　；　２．９３　（ｓ、　
ＳＯ２Ｍｅ）　：　５．５９　（ｍ、　Ｈｌｌ）；　５
，８７　　（ｓ、Ｈ４）；　１．１〜３．０　（他のプ
ロトン）１７３７ｃｍ’　（１７−ケト）　　　１６７
０ｃｍ　　（共役ケトン）、１６３２ｃｍ［００６０］ ｌ：　１０β−［［２−（ジフルオルメチル）チオ］エ
チル］エストラ−４゜９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオンエ程Ａ：３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−
１０β−（２−メルカプトエチル）エストラ−５，９（
１１）−ジエン３ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキ
シ）−１０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エスト
ラ−５，９（１１）−ジエン（例３の工程Ａで得たジ保
護生成物（Ｉ））を１５０ｃｃのテトラヒドロフランに
溶解してなる溶液に２．３ｃｃの６４％ヒドラジンを添
加し、この混合物を一３０℃で７２時間放置する。 反応媒質を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを蒸発させ
る。 ２．６５ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．３６　（シ
クロヘキサン−酢酸エチル（１−１））。この生成物は
そのまま次の工程に使用する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８２　（ｓ、１８Ｍｅ）：　３．８〜４．０　（ケ
タール）：５．４９及び５．５３　（ｍＳＨ６及びＨｌ
ｌ） １６３５ｃｍ″″″１及び１６７２ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
工程Ｂ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（ジフルオルメチルチオ）エチル］エストラ−
５，９（１１）−ジエン１ｇの工程Ａで得た化合物を２
０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
０℃に冷却し、３２２ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを
一度に添加する。この混合物をこの温度で３０分間撹拌
し、フレオン２２　（ＣＩＣＨＦ２）の急速な流れを通
じる。反応混合物を約１００ｃｃの塩化アンモニウム飽
和溶液中に注ぎ、有機相をジクロルメタンで抽出する。 有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エ
チル−シクロヘキサン（２−８））した後、５００ｍｇ
の所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８２　（ｓ、１８Ｍｅ）：　３．８６〜４．０　（
ケタール）；５．５４（エチレン性）；　６．７６　　
（ｔＳ　５ＣＨＦ２、Ｊ＝５６．５Ｈｚ）弱い吸収（Ｃ
＝Ｃ）　１６１５及び１６３８ｃｍ−１多分ｃ−ｏ−ｃ
工程Ｃ：１０β−［［２−（ジフルオルメチル）チオ］
エチル］エストラ−４゜９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン９０ｍｇの工程Ｂで得た化合物、ｌｃｃの３Ｎ
塩酸水溶液及び５ｃｃの９９％エタノールの混合物を０
℃で１０分間、次いで周囲温度で３０分間撹拌する。 この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、有機
相をジクロルメタンで抽出する。有機抽出物を一緒にし
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。６１
．７ｍｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合
物（１−１））。４６．５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０、６６　（ｓ、１０Ｍｅ）　：　５　、０２　（ｓ、
　Ｈ４）　；　６　、　Ｏ（ｔ、　ＣＨＦ２、Ｊ＝５５
．５Ｈｚ） １７３６ｃｍ　　（１７−ケト）：１６６６及び１６１
４及び８６７ｃｍ’（エノン）；強い吸収１０６０．１
０３０　ｃｍ−１（ＣＨＦ　　）［００６１３ 例一：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−１，４，９（１１）−トリエン−３，１７−ジオン ５００ｍｇの例１で得た化合物、８３０ｍｇのジクロル
ジシアノキノン及び２０ｃｃのジオキサンの混合物を１
時間還流させ、次いで周囲温度で一夜撹拌する。この混
合物を濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（３−７）　　
次いで（１−１））。所期化合物（Ｒｆ＝０．４３、酢
酸エチル−シクロヘキサン（１−１））を得、これを酢
酸エチルとシクロヘキサンとの溶離剤混合物（２−８）
を使用して再びクロマトグラフィーする。２８０ｍｇの
純化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．９５　　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．０７　（ｓ、ＳＭ
ｅ）；５．６２　（ｍ、Ｈｌｌ）；６．１９（ｓ、Ｈ４
）：６．３９（ｄｄ、Ｈ２）ニア、１０（ｄ、Ｈｌ）１
７３６ｃｍ　　　（１７−ケト）　　；１６６４ｃｍ−
１１６２５ｃｍ−１１６０７ｃｍ　　　８９１ｃｍ’（
Δ１，４：３−オン）［００６２］ Ｎ昼：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，６，９，（１１）−トリエンー３，１７−ジオン １．１５ｇの例１で得た化合物、４．１７ｃｃのオルト
ぎ酸エチル及び３０ｍｇのｐ−）ルエンスルホン酸の混
合物を周囲温度で１時間３０分撹拌する。 次いで、５ｃｃのトリエチルアミンを添加し、媒質を約
１５０ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。塩
化メチレンで抽出した後、有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。２ｃｃのトリエチルアミンを加え
、次いで溶媒を３、蒸発させる。 １．２ｇの生成物を得、これを５６ｃｃのアセトン−水
混合物（９５−５）中で１．５ｇのクロラニルと混合す
る。周囲温度で１時間３０分撹拌した後、媒質を１５０
ｃｃのチオ硫酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、１５０ｃ
ｃの酸性炭酸ナトリウム飽液を加える。周囲温度でさら
に１時間３０分撹拌した後、水性相を塩化メチレン、次
いで酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで乾固させる。 得られた粗生成物を加圧下にクロマトグラフィーする。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．９６　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．１０　（ｓ、ＳＭｅ
）：２．９２　（広イｄ、Ｈ８）；５．５９　（ｎ、Ｈ
ｌｌ）：５．７６　（ｓ、Ｈ４）；６．２２　（ＡＢ、
Ｈ６及びＨ７） ｃｍ　　　８７７ｃｍ　　（Δ４，６−３−オン）分析
：　Ｃ２１Ｈ２６０２Ｓ　ＳＳ　＝　３４２　、５計算
：０％７３．６４Ｈ％７．６５Ｓ％９．３６実測：　　
　７３．５　　　　７．７　　　　９．２［００６３］ ９ｉ１９：１０β−［２−（メチルチオ）エチルロー３
−メチレンエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７−
オン ２．０７ｇの臭化トリフェニルメチルホスホニウム、１
０ｃｃのエーテル及び３．７５ｃｃのブチルリチウムの
混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、０．５ｇの例１で
得た化合物を１０ｃｃのエーテルに溶解してなる溶液を
加える。反応媒質を周囲温度で３０分間撹拌し、３０ｃ
ｃの水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有機抽出物
を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。 得られた粗生成物を加圧下にクロマトグラフィーするこ
とにより精製し、１９０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ
＝０．３７　（シクロヘキサン−酢酸エチル（８−２）
）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８６　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．０８　（ｓ、ＳＭｅ
）：４．６８　（ｓ）及び４７３　（Ｓ）（ＣＨ２＝Ｃ
）　　；５．４７　（ｎ、Ｈｌ　１）：　５．９　（ｓ
、Ｈ４）［００６４］ 例１０：１０β−［２−（アセチルチオ）エチルロー３
−メチレンエストラ−４９（１１）−ジエン−１７−オ
ン １９５．６ｍｇの臭化トリフェニルメチルホスホニウム
を１０ｃｃの無水エチルエーテルに加えてなる懸濁液に
撹拌しながら０．３４ｃｃのｎ−ブチルリチウムを滴下
し、次いでこの混合物を周囲温度で２０分間撹拌する。 ５１ｍｇの例３で得た化合物を５ｃｃの無水エーテルに
溶解してなる溶液をゆっくりと導入する。混合物を周囲
温度で１２時間、次いでエーテル還流下に１時間撹拌す
る。粗混合物を約３０ｃｃの氷冷水中に注ぎ、有機相を
酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、濃縮す
る。酢酸エチル−シクロヘキサン（２−８）の溶離剤混
合物を使用してシリカでクロマトグラフィーして７．３
ｍｇの所期化合物（Ｒｆ＝Ｏ１りを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨ２） ０．９３　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．３１　（ｓ、ＣＨ３
−Ｃ＝）；４．６８及び４７２　（ＣＨ２Ｃ）　：　５
．５１　（ｒｎ、　Ｈ１１）　；５．８９　（Ｈ４）［
００６５］ 例１１：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン エ程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルジチオ）エチル］エストラ−５，９（
１１）−ジエン７５０ｍｇの３．１７−ビス（エチレン
ジオキシ）−１０β−（２−メルカプトエチル）エスト
ラ−５，９（１１）−ジエンを約５０ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解してなる混合物に、２０２ｍｇのカリウ
ムｔ−ブチラードを０．１７ｃｃのメタンチオールスル
ホン酸メチルを加えてなる混合物を一７１℃で添加する
生じた混合物を撹拌するとともに温度を周囲温度に２時
間で、次いで一３０℃に４８時間もたらす。２０ｃｃの
塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで塩化メチレンで
抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させ、３７２．６ｍｇの所期化合物を得た。Ｒ
ｆ＝０゜１４（上記と同じ溶離剤）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ） ０．８５　　（ｓ、１８Ｍｅ）　　　２．３６　　（ｓ
、　○Ｈ３−３−）；　３．８２　　（ケタール）；５
．５及び５．５３　（Ｈ６及びＨｌｌ）：２．５２　（
ｔ、５−ＣＨ２−ＣＨ２） 工程Ｂ：　１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン ＩＱＯｍｇの工程Ａで得た化合物、４ｃｃの−ｒ−タノ
ール及び１．２ｃｃの６Ｎ塩酸の混合物を周囲温度で１
時間撹拌する。５ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液を
加え、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を集め、
硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を蒸発させ、得られた生成物をクロマトグラフィー
する（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル（１−１）
’）。３５ｍｇの黄色油状物を得た。Ｒｆ＝０゜６（上
記の同じ溶離剤）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．９０　（１８Ｍｅ）：２．３８　（ｓ、ＳＭｅ）；
５．５４　（Ｈｌｌ）：５゜８２（Ｈ４） １７３５ｃｍ　　（１７−ケ））　　　１６５５ｃｍ’
（共役ケ）ン）　　　１６６３−１６１４　ｃｍ−１（
Ｃ＝Ｃ） ［００６６］ 例１２　：　１０β−［２−（チオシアナト）エチル］
エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン 前記の例に記載のように実施することによって、所期の
化合物を製造した。 １７３６ｃｍ　　（１７−’ｌ’））　　　１６７１ｃ
ｍ−１（共役ケ）ン）　　　１６３３及び１６１６ｃｍ
−１（Ｃ＝Ｃ）　　２１５８ｃｍ−１（Ｓ−Ｃ＝Ｎ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ） ０．８８　（ｓ、１８Ｍｅ）：５．５７　（ｍ、Ｈｌｌ
）：５．８５　　（ｄ、Ｈ４）［００６７］ 例１３：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１フ
β−ヒドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３
−オン ２．３８ｇの１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（
例１におけるように製造）と６００ｃｃのメタノール−
ジクロルメタン混合物（１−１）を含有する溶液を一７
８℃に冷却する。２．３４ｇの水素化はう素ナトリウム
を添加し、−７８℃で６時間がきまぜ、１５０ｃｃのア
セトンを加え、生じた混合物を周囲温度に戻し、部分的
に濃縮し水素化はう素ナトリウムによる処理を再び行い
、さらに６時間撹拌する。さらに１５０ｃｃのアセトン
を添加した後、減圧下に濃縮を行い、次いで２Ｎ塩酸を
用いて酸性化し、ジクロルメタンで抽出する。有機相を
乾燥し、濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする（溶
離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）。２２９ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ　）０、７５　（ｓ
、　１８Ｍｅ）　　；２．１１　（ｓ、　Ｓ−Ｍｅ）　
　；　５．５３　（ｍ、　Ｈｌｌ）；　５．７９　　（
ｄ、Ｈ４）：　８〜２．７　　（ｍ、他のプロトン）３
６１５ｃｍ　　（ＯＨ）　　　１６６５及び１６１２ｃ
ｍ　’　（工／ン）［００６８］ 伝ヨ土：　１０β−［２−［（２−ヒドロキシエチル）
チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３
，１７−ジオンエ程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオ
キシ）−１０β−［２−［（２−ヒドロキシエチル）チ
オ］エチル］エストラ−５，９（１１）−ジエン４．２
ｃｃの２−メルカプトエタノールと１５０ｃｃのジメチ
ルホルムアミドを含有する混合物に６．７ｇのカリウム
ｔ−ブチラードを周囲温度で導入する。 １時間撹拌し、４ｇの３，１７−ビス（エチレンジオキ
シ）−１０β−［２−（アセチルチオ）エチル］エスト
ラ−５，９（１１）−ジエン（例１の工程Ｂにして得た
）を５０ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶
液を添加する。得られた溶液を２時間撹拌し、ジメチル
ホルムアミドを減圧下に除去し、反応混合物を酢酸エチ
ル−水混合物（３１）中に注ぐ。有機相をデカンテーシ
ョンし、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。２．４ｇの
所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ） ０．８２　（ｓ、１８Ｍｅ）：　３．８〜４　（ケター
ル）：５．５２（エチレン）：２．７０　（ｔ）２Ｈ及
び３．６８　（ｔ）２Ｈ（Ｓ−ＣＨ−ＣＨ２）工程Ｂ：
１０β−［２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン１ｇの工程Ａで得た化合物を５０ｃｃのメタノール
及び５ｃｃの６Ｎ塩酸中で周囲温度で１時間撹拌し、溶
媒を蒸発させ、残留物を水、重炭酸ナトリウム及び酢酸
エチルの混合物で溶解する。デカンテーションした後、
有機相を乾燥する。 シリカでクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン
−酢酸エチル４Ｏ−６０）した後、０．８ｇの所期化合
物を得た。 ｌＲ ３６１８ｃｍ’（ＣＨ）；１７３６及び１６６５ｃｍ−
１（ケトン及び共役ケトン）　　１６３４及び１６１３
ｃｍ−１（エチレン）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨ
ｚ） ０．８１　　（ｓ、１８Ｍｅ）：　５．４９及び５．７
５（ｃ−チレン）；２．６５　（ｔ）２Ｈ及び３．６６
　（ｔ）２Ｈ（−３ＣＨ２ＣＨ２）［００６９］ 例１５　：　１０β−［２−［（２−クロルエチル）チ
オ］エチル］エストラ−４゜９（１１）−ジエン−３，
１７−ジオン５５３ｍｇの例１４で得た化合物を５０ｃ
ｃの塩化メチレン中で０．１３ｃｃの塩化メシル及び０
．２３ｃｃのトリエチルアミンとともに周囲温度で２時
間かきまぜる。反応媒質を水洗し、有機相を分離し、乾
燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラ
フィーする（溶離剤ニジキロヘキサン−酢酸エチル７−
３）。１６０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒ １６３４及び１６１４ｃｍ−１（エチレン）；１７３６
及び１６６６ｃｍ’（カルボニル） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８８　（ｓ、１８Ｍｅ）；５．５６　（ｍ）：５．
８２　（ｄ）　エチレン；２゜８５（ｄｄ）及び３．６
１　（ｔ）２Ｈ（−３−ＣＨ２ＣＨ２）［００７０］ 例１６：１０β−［２−［（２，４−ジニトロフェニル
）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン
−３，１７−ジオンエ程Ａ：３．１７−ビス（エチレン
ジオキシ）−１０β−［２−［（２，４−ジニトロフェ
ニル）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジ
エン４１６ｍｇの３．１７−ビス（エチレンジオキシ）
−１０β−（２−ジフルオルメチルチオ）エチル］エス
トラ−５，９（１１）−ジエン及び８１μｍのピリジン
を１５ｃｃの塩化メチレンと不活性雰囲気中で混合し、
次いで２３５ｍｇの塩化２．４−ジニトロベンゼンスル
フェニルを５ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を
添加する。３０分間撹拌した後、反応混合物を１００ｃ
ｃの水と１００ｃｃの酢酸エチル中に注ぐ。有機相を分
離し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カでクロマトグラフィーする（溶離剤ニジクロヘキサン
−酢酸エチル）。５００ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒ １５９４及び１５２６ｃｍ’（Ｆ）（芳香族及びニトロ
）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．６　（ｓ、１８Ｍｅ）：５．４６　（ｄ）　　　５
．５３　（ｄ）（エチレン）；３８〜４（ケタール）；
８．４７　（ｓ）２Ｈ及び９．１１　（ｓ）ＬＨ（７エ
＝ル工程Ｂ：１０β−［２−［（２，４−ジニトロフェ
ニル）ジチオ］エチル］エストラ−４，９（１１）ジエ
ン−３，１７−ジオン１．２５ｇの工程Ａに記載のよう
にして得た化合物と１０ｃｃの６Ｎ塩酸を１５０ｃｃの
メタノール中で不活性雰囲気中で混合する。溶解した後
、溶媒を蒸発させ、残留物を水−水一重炭酸ナトリウム
ー酢酸エチル混合物で溶解し、有機相をデカンテーショ
ンし、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−エ
ーテル１００−０及び９Ｏ−１０）。１ｇの所期化合物
を集めた。 Ｒ １５９５（ｓ）　　１５２８ｃｍ−１（Ｆ）（芳香族及
びニドｏ）；１７３７及び１６６８ｃｍ　　（カルボニ
ル）：１６３８及び１６１３ｃｍ’（エチレン）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．６３　（ｓ、１８Ｍｅ）；５．５１　（ｍ）　　５
．８２　（ｓ）（エチレン）；８．４８　（ｓ）２Ｈ及
び９．１０　（ｓ）２Ｈ（７エ＝ル）　　：１．　１〜
２．８　（他のプロトン） ［００７１］ 例１７　：　１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］
エストラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン ２６５ｍｇの例１６で得た化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフラン中で不活性、雰囲気下に一７８℃に冷却し、
次いで１ｃｃの臭化ビニルマグネシウムをゆっくりと添
加する。この混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次いで
周囲温度に戻す。 ３０分間撹拌し続けた後、塩化アンモニウム飽和水溶液
を加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧
下に除去し、残留物をイソプロピルエーテルから結晶化
する。４０ｍ′ｇの所期化合物を集めた。 Ｒ １７３６ｃｍ’（カルボニル）　　１７３６ｃｍ−１（
Δ４−３−オン）　１５８５及び９５６ｃｍ’（チオビ
ニル） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８８　（ｓ、１８Ｍｅ）：　５．５９　（ｍ）及び
５．８２　（ｄ）（エチレン）；５．１２　（ｄ＝１６
．５Ｈｚ）及び５．２３　（ｄ、Ｊ＝１０）（ＣＨ２−
ＣＨ−３）；６．２９　（ｄｄ、Ｊ＝１０及び１６．５
）（Ｓ−ＣＨ−ＣＨ２）；１゜１〜２．７　（他のプロ
トン） ［００７２］ 例１８：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エスト
ラ］−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンジオ
キシム ２００ｍｇの例１の工程Ｃで得た化合物を１０ｃｃの塩
化メチレン及び４０ｍｇの塩化アンモニウムを少量の硫
酸マグネシウムの存在下に周囲温度で混合する。０．０
８ｃｃのトリエチルアミンを滴下し、次いで３０分間撹
拌し、１時間半加熱還流し、次いで周囲温度で４８時間
撹拌し続ける。反応媒質をセライトでろ過し、クロマト
グラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル８−
２）により精製する。１４５ｍｇの粗生成物を得、これ
をエーテルより結晶化し、４６゜５ｍｇの所期化合物を
得な。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３） ｍ−１（Ｃ＝Ｎ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　　３００ＭＨｚ）３ゝ ０．９１　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．０８　（ｓ、ＳＭｅ
）：５．５０　（ｍ、Ｈｌｌ）：５．８０　（ｓ、Ｈ４
（Ｅ））ニア、５４及び７．７８　（ＯＨ）［００７３
］ 信よ旦：１０β−［２−（フェニルチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン エ程Ａ：３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（フェニルチオ）エチル］エストラ−４，９（
１１）−ジエン０．５１０ｍｇのナトリウムを４０ｃｃ
のテトラヒドロフラン及び５．６ｃｃのチオフェノール
中で周囲温度で混合することによりナトリウムチオフェ
ニルオキシドを調製する。１２時間撹拌した後、沈殿を
ろ過し、ペンタンで洗い、次いで減圧乾燥する。３００
ｍｇの例１の工程Ｂで製造した化合物を２０ｃｃのジメ
チルホルムアミドと混合し、１６５ｍｇのナトリウムチ
オフェニルオキシドを添加し、周囲温度で２４時間撹拌
する。５滴の１５−クラウン−５を添加し、次いで２時
間撹拌し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２）し
た後、２８１ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８０　（ｓ、１８Ｍｅ）：　３．８５〜３．９８　
（ケタール）：５．５７　（ｍＨ６及びＨｌｌ）ニア、
１４〜７．３３　（Ｓ−Ｃ６Ｈ５）：　１．２５〜２．
９０　（他のプロトン） 工程Ｂ：　ｉｏβ−［２−（フェニルチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ２６０ｍｇの工程Ａで得た化合物と２０ｃｃのエタノー
ル及び２ｃｃ６Ｎ塩酸との混合物を周囲温度で１時間撹
拌する。酸性炭酸ナトリウム飽和溶液で加水分解を行い
、次いで塩化メチレンで、抽出する。有機抽出物を一緒
にし、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、
得られた生成物をクロマトグラフィーする（溶離剤ニジ
クロヘキサン−酢酸エチル８−２）。１２１ｍｇの所期
化合物を得これをエーテルから結晶化する。Ｒｆ＝０．
５５　（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル１−１）
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８４　（１８Ｍｅ）：２．３８　（ｓ、ＳＭｅ）；
５．５７　（Ｈｌｌ）；５゜特開平４−１２００９１　
（５ｇ） ７８　（Ｈ４）ニア、２０〜７．４０（フェニル）１７
３６ｃｍ−１（１７−ケ））；　１６６５ｃｍ　’　（
共役ケ）：／）：１６３０．１６１２．１５７７及び１
４７７ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ＋芳香族）［００７４］ 例２０：１０β−［２−（２−プロペニルチオ）エチル
］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオ
ン エ程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（２−プロペニルチオ）エチル］エストラ−４
，９（１１）−ジエン１２０ｍｇのナトリウム及び０．
３６ｃｃのアリルメルカプタン、１．ｇの例１の工程Ｂ
で得たメシレート、２０ｃｃのジメチルホルムアミド及
び０．４４ｃｃの１５−７ラウンー５より出発して例１
９の工程Ａにおけるように実施する。２８２ｍｇの所期
化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ｏ、　８３　（ｓ　、　１８Ｍｅ）　：　３　、１１　
（ｒｎ、　Ｓ　　ＣＨ２Ｃ＝）　：　３　、８〜４０（
ケタール）　　；５　、　０５〜５　、　２０　（ｒｎ
、　ＣＨ２＝）　　：　５．　５１　　（ｒｎ、　Ｈ６
及びＨｌ　１）；　５．７７　（ｍ、ＣＨ＝）工程Ｂ　
二１０β−［２−（２−プロペニルチオ１）−ジエン−
３，１７−ジオン ３００ｍｇの工程へのようにして得た化合物および５ｃ
ｃの６Ｎ塩酸より出発して、例１９の工程Ｂにおけるよ
うに実施する。２３０ｍｇの粗生成物を得、これをペン
タンより結晶化する。 １７３６ｃｍ　　（１７ーケ））　　　１６６５ｃｍ’
（共役ケ）：／）　　　１６３４及び１６１３ｃｍ　　
（Ｃ＝Ｃ）　　９２１ｃｍ　　（ＣＨ＝ＣＨ２）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ） ０、８８　（ｓ，１８Ｍｅ）；　３．１３　（ｄｄ，Ｊ
＝１及び７、Ｓ−ＣＨ２−Ｃ＝）　；５．　０　５　　
５．　１　１　（ＣＨ２　＝ＣＨ）　：　５．　５　４
　（ｒｎ，　Ｈ　１　１　）　：　５．　７３（ｒｎ，
　ＣＨ２　＝ＣＨ）　；　５　、　８　１　（Ｈ　４　
）工程Ａで得た３、１７−ビス（エチレンジオキシ）−
１０β−［２−（２−プロペニルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）−ジエンは、次のように得ることも
できる。 ４００ｍｇの例６の工程Ａにおけるように得た化合物を
１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、１２９ｍｇの
カリウムｔ−ブチラードを加え、周囲温度で４０分間か
きまぜ、０．１６ｃｃの臭化アリルを加え、全体をさら
に３０分間かきまぜ続ける。次に、塩化アンモニウム飽
和水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー（溶離剤ニ
ジクロヘキサン−酢酸エチル８−２）Ｉ、た後、３２５
ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０　、８２　（ｓ　、　１８Ｍｅ）　”、、　３　、１
１　（ｄ、　Ｓ　　ＣＨ２Ｃ＝）　；３　、８〜４（ケ
タール）　　”、　５　、０〜５　、　１５　（ＣＨ２
＝ＣＨ）　　：　５　、　５０　（ｒｎ、　Ｈ６及びＨ
ｌ　１　）　：　５　、７６　（ＩＴＩ、　ＣＨ２＝Ｃ
Ｈ）［００７５］ 例２１　：　１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］
エストラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：１０β−［２−（）リメチルシリルプロピニル
チオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３
，１７−ジオン０．１４ｃｃのトリメチルシリルアセチ
レンを６０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を不活性雰囲気中で一７８℃に冷却し、０．９１ｃｃ
のｎ−ブチルリチウムを加える。混合物を１５分間かき
まぜ、次いで一７８℃において５２８ｍｇのジスルフィ
ド（例１５の工程Ｂで得た）を同一温度に冷却した２０
ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液中に注ぐ
。生じた混合物を１時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽
和水溶液で溶解し、溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル
で抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチ
レン−エーテル９Ｏ−１０）。１８０ｍｇの所期化合物
を集めた。 Ｒ ２０２９ｃｍ’（７セチレン）　　１６３６及び１６１
６　ｃｍ−１（エチレン）１７３６及び１６６６ｃｍ−
１（カルボニル）工程Ｂ：１０β−［２−（エチニルチ
オ）エチル］エストラ−４，９（１１）ジエン−３，１
７−ジオン １１０ｍｇの上で得た化合物と０．３ｃｃのぶつ化テト
ラブチルアンモニウムを２０ｃｃのテトラヒドロフラン
中で不活性雰囲気下に周囲温度で混合する。１５分間撹
拌した後に、反応媒質を水で溶解し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロヘキ
サン−酢酸エチル７−３）ｌ、た後、６０ｍｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝１７４℃。 Ｒ ３３０１ｃｍ　　（７セチレン）：１６６７及び１６１
４　ｃｍ−１（工／　ン）　　：　１７３６ｃｍ’（ケ
トン） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８８　　（ｓ、１８Ｍｅ）；５．５７　　（ｔ）　
　　５．８３　　（ｄ）　　（ジエン）；２８０　（ｓ
、アセチレン） ［００７６］ 例２２　：　１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エ
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオン ４８２ｍｇの例４で得た化合物を１．３４ｃｃのクロロ
ホルムに溶解し、１２８ｍｇのよう化亜鉛を加え、次い
で４３１ｍｇの三ふっ化ジエチルアミノスルフィドを添
加する。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで５０
℃で１時間加熱する。減圧下に濃縮した後、残留物をシ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シク
ロヘキサン）し、エーテルより結晶化した後、１４４ｍ
ｇの所期化合物を得た。 １７３５ｃｍ　　（１７−ケト）：１６６７及び１６１
４ｃｍ−１（エノン）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　　３００Ｍ
Ｈｚ）３゛ ０、８８　（ｓ、　１８Ｍｅ）　：５．５８　（ｍ、　
Ｈｌｌ）　：５．８２　（ｄ、　Ｈ４）：５　、４９　
（ｄ、　Ｊ　ＨＦ　＝５３　Ｈｚ　、　Ｓ　ＣＨ２Ｆ）
［００７７］ 例２３　：　１０β−［２−フエニルジチオ）エチル］
エストラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン エ程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（フエニルジチオ）エチル］エストラ−４，９
（１１）−ジエン６１７ｍｇの例１６におけるように得
た化合物と４００ｍｇのナトリウムチオフエナートを８
０ｃｃのテトラヒドロフラン中で不活性雰囲気下に周囲
温度で混合する。この混合物を１時間撹拌し、塩化アン
モニウム飽和水溶液で溶解し、テトラヒドロフランを減
圧下に除去し、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し
、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤ニ
ジクロヘキサン−酢酸エチル７５−２５）。２７０ｍｇ
の所期化合物を得た。 Ｒ １５８１及び１４７７ｃｍ’（チオフェノール）ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２．３００ＭＨｚ） ０、７　（ｓ、　　１８Ｍｅ）　　：　３．８〜４　（
ケタール）：５．４５及び５．５０（ジエン）ニア、１
５〜７．３５　　（３Ｈ）；７．５０　（２Ｈ）（フェ
ニル）工程Ｂ：１０β−［２−（フエニルジチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン ２７０ｍｇの工程Ａで得た化合物、５ｃｃの６Ｎ塩酸及
び５０ｃｃのメタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施し、１０５ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒ １６３０，１６１２，１５８０及び１４７７ｃｍ−１（
芳香族及びエチレン）〜１ １７３６及び１６６５ｃｍ　　（カルボニル）ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２．３００ＭＨｚ） ０．６９　　（ｓ、１８Ｍｅ）：５．４８　　（ｍ）；
５．７８　　（ｄ）　　（ジエン）；７２３　（ｍ）　
　７．３２　（ｔｍ）　　７．５０　（ｄｍ）（フェニ
ル）［００７８］ 例２４：１０β−［２−（シクロプロピルチオ）エチル
］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオ
ン エ程Ａ：３，１７＝ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］エストラ−４
，９（１１）−ジエン０．３６ｃｃのブロムシクロプロ
パン、０．６５ｃｃのｔ−ブチルリチウム、６１７ｍｇ
の例１６におけるように製造した化合物及び３０ｃｃの
テトラヒドロフランより出発して例２１におけるように
実施する。粗生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤ニジクロヘキサン−塩化メチレン−エーテル５Ｏ−
５０−５）した後、１７０ｍｇの所期化合物を得た。 コｌ：　１０　β−［２−（シクロプロピルチオ）エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン １７０ｍｇの工程Ａで得た化合物、３ｃｃの６Ｎ塩酸及
び３０ｃｃのメタノールを使用して例１９の工程Ｂにお
けるように実施し、７５ｍｇの所期化合物を得な。 Ｒ １７８６及び１６６５ｃｍ’（カルボニル）；１６３３
及び１６１３ｃｍ−１（エチレン） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．９０　　（ｓ、１８Ｍｅ）；５．５６　　（ｍ）　
　　５．８１　　（ｓ）　　（ジエン）；０５３　（ｍ
）　　０．８４　、（ｍ）（シクロプロピル）：１．１
〜２．７（他のプロトン） ［００７９］ 例２５　：　１０β−［２−［［（メチルチオ）メチル
］チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオンエ程Ａ：３．１７−ビス（エチレンジ
オキシ）−１０β−［２−［［＜メチルチオ）メチル］
チオ］エチル］エストラ−４，９（１１）−ジエン１ｇ
の例６の工程Ａにおけるように得た化合物、３２２ｍｇ
のカリウムｔ−ブチラード及び０．４ｃｃのメチルクロ
ルメチルスルフィドより出発して例２０の工程Ａ（第二
方法）におけるように実施する。８５０ｍｇの所期化合
物を得た。 １尺（ＣＨＣＬ３） １７５２ｃｍ−１（１７−ケ））　　　１６７０及び１
６３４　ｃ　ｍ−ｍ−１（Ｃ＝Ｃ）Ｎ　（ＣＤＣＩ　　
、１滴の０５Ｄ５Ｎ、３００ＭＨｚ　）０．８５　（ｓ
、１８Ｍｅ）：２．１３　（ｓ、ＳＭｅ）：３．６２　
（ｓ、Ｓ−ＣＨ２−３）　　；　３．　８〜４　（ケタ
ール）；　５，５３　（ｍ、Ｈ６及びＨｌｌ）工程Ｂ：
１０β−［２−［［＜メチルチオ）メチル］チオ］エチ
ル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジ
オン３５０ｍｇの工程Ａで得た化合物、６ｃｃの６Ｎ塩
酸及び１２ｃｃのエタノールを使用して例１９の工程Ｂ
におけるように実施する。２７０ｍｇの所期化合物を得
た。 １７３６ｃｍ　　（１７−ケト）　　１６６４及び１６
１３ｃｍ’（Δ４−３−オン） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５−ＯＭＨｚ）０、９１　（ｓ
、　１８Ｍｅ）　：２．１８　（ｓ、　Ｓ−ＣＨ２−３
）　：　５．５８　（ｍＨｌｌ）：　５．８２　　（ｄ
、Ｈ４）［００８０］ 例２６　：　１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エ
ストラ−４，９（１１）−ジエン−３β、１７β−ジオ
ール及び３α、１７β−ジオール異性体１ｇの例１の工
程Ｃで得た化合物、１１０ｍｇの水素化アルミニウムリ
チウムを２５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したもの
より出発して例１７におけるように実施し、２４時間撹
拌し続ける。塩化メチレンで抽出された後、溶媒を減圧
下に除去し、残留物をクロマトグラフィーする（溶離剤
ニジクロヘキサン−酢酸エチル１−１）。４０１ｍｇの
３β、１７β−異性体と２８１ｍｇの３α、１７β−異
性体とを得、エーテルから結晶化する。 ３β、１７β−ジオール異性体 ■Ｒ（ＣＨｃ１３） ケトンの不存在、３６１１ｃｍ’（強いＯＨ）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３） ０．７２　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．０９　（ｓ、ＳＭｅ
）：３．７３　（ｔ、Ｈ１７）；　４．１８　（ｍ、Ｈ
３）：　５．３９　（ｍ、Ｈ４及びＨｌｌ）３α、１７
β−ジオ−・ル異性体 ケトンノ不存在、３６０８ｃｍ−１（強い○Ｈ）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３） ０．７２　（ｓ、１８Ｍｅ）：３．７３　（ｔ、Ｈ１７
α）：４．１１　（ｍ、Ｈ３）　　；　５．４８　（ｍ
、　Ｈ４及びＨｌｌ）［００８１］ 例２７：ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］−３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−
１７β−イルナトリウム７０４ｍｇの例１３で得た化合
物を不活性雰囲気下に周囲温度で１０ｃｃのクロロホル
ムに溶解し、８１４ｍｇのこはく酸を加え、次いで２．
８ｃｃのトリエチルアミンを滴下し、最後に１９８ｍｇ
のジメチルアミノピリジンを加える。周囲温度で１２時
間撹拌した後、１００ｃｃの２Ｎ塩酸を加え、クロロホ
ルムで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。２８
０ｍｇの生成物を酸の形で得、これをｌｃｃのエタノー
ルに溶解し、ｌｃｃの水、次いで３４．５ｍｇの重炭酸
ナトリウムを添加する。周囲温度で２時間撹拌した後、
溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０ｃｃの水で溶解し
、セライトでろ過し、凍結乾燥する。１９９ｍｇの所期
化合物を集めた。 １７２０ｃｍ　　（１７−ケ））；　１６６６ｃｍ　’
　（共役ケ）：／）：１６１１及び１５８７ｃｍ−１（
Ｃ＝Ｃ及びｃｏ○）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、３００ＭＨ
ｚ）０、７５　（ｓ、　１８Ｍｅ）　　；２．０９　（
ｓ、　ＳＭｅ）　　；４．６２　（ｔ、　Ｈ１７）；５
．４６　（Ｈｌｌ）；５．７９　（Ｈ４）［００８２］ 例２８：１０β−［２−（メチルチオチ）エチル−１６
α−メチルエストラ−４９（１１）−ジエン−３，１７
−ジオン１．１ｇの例１の工程Ｃで得た化合物を不活性
雰囲気下に３０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、こ
の溶液を一７８℃に冷却し、３．５２ｃｃの１Ｍリチウ
ムへキサメチルジシリルアミドテトラヒドロフラン溶液
を添加する。２０分間撹拌した後、０．２ｃｃのよう化
メチルを加え、混合物を周囲温度に戻す。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン
３−７）Ｌな後、５９０ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０、９１　（ｓ、　１８Ｍｅ）　；１．１２　（ｄ、　
ＣＨ３−ＣＨ）　；２．１　（ｓ、　ＳＭｅ）：５．５
４　（Ｈｌｌ）：　５．８１　　（Ｈ４）［００８３］ 例２９ニアα−［（４−アミノフェニル）チオ］［２−
（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジ
エン−３，１７−ジオン４７０ｍｇの例８におけるよう
に得な化合物を１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液に１．２ｇの４−アミノチオフェノール及び
２３ｍｇのナトリウムを添加し、混合物を周囲温度で１
２時間撹拌し続ける。反応媒質を３０ｃｃの塩化アンモ
ニウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。 有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。シ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シク
ロヘキサン１−１）ｌ、、た後、１７４ｍｇの所期化合
物を得た。 〜１ １６２０．１５９５及び１４９５ｃｍ　　（Ｃ＝Ｃ芳香
族Ｎ　Ｈ２ｄ　ｅ　ｆ　）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３
．３００ＭＨｚ）０．８８　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．５
　（ｓ、ＳＭｅ）：５．６８　（ｍ、Ｈｌｌ）：　５．
７７　（ｓ、Ｈ４）；　６．６〜６．８及び７．０〜７
．　４　（ｍ、芳香族）；３．９１．３．６５及び３．
４６　（ｍ、Ｈ７＋他の吸収）　　：　０．８〜３　（
ｍ、他のプロトン） ［００８４］ 例３０：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）ジエン−３，１７−ジオン 工程Ａ：３，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（メチルジチオ）エチル］エストラ−４，９（
１１）−ジエン６２５ｍｇの例１６で得た化合物と３０
０ｍｇのナトリウムチオメトキシドを５０ｃｃのテトラ
ヒドロフラン中で０℃で混合することによって例２３の
工程Ａに記載のように実施する。２２７ｍｇの所期化合
物を得た。 ＩＲスペクトルは例１１の工程Ａで得たものと同一であ
る。 工程Ｂ：１０β−［２−（メチルジチオ）エチル］エス
トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン １００ｍｇの工程Ａで得た化合物を４ｃｃのエタノール
に溶解したものと１゜２ｃｃの６Ｎ塩酸を使用して例１
９の工程Ｂにおけるように実施する。例１１の化合物と
同一の３５ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒ １７３５ｃｍ　　（１７−ケ））　　　１６５５ｃｍ’
（共役ケ）ン）　　　１６３３及び１６１４　ｃｍ−１
（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ） ０．９０　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．３８　（ｓ、ＳＭｅ
）：５．５６　（ｍ、Ｈｌｌ）；５．８３　（ｄ、Ｈ４
） ［００８５］ 例３１　：　１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エ
ストラ−９（１１）−エン−３，１７−ジオン ー７８℃で１３６ｍｇの粉末状リチウムを７０ｃｃの液
体アンモニアに導入し、次いで５００ｍｇの例１におけ
るようにして得た化合物を添加し、この混合物を一７８
℃で３時間半撹拌する。アンモニアを周囲温度で蒸発さ
せ、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出物を加圧下にクロマトグラフィー（溶離
剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル８−２、次いで６−４
）Ｌ、１３８．５ｍｇの所期化合物を回収した。 Δ４−３−オンの不存在、１７３４ｃｍ’（１７位のケ
トン）　　　１７１０ｃｍ−１（３位のケトン） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８６　（ｓ、　１８Ｍｅ）　：２．１３　（ｓ、　
ＳＭｅ）　；５．４２　（ｍ、　Ｈｌｌ［００８６］ 例３２　：　１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エ
ストラ］−５β−エストラ−９（１１）−エン−３，１
７−ジオン ４００ｍｇの例１で得た化合物を８ｃｃのメチルエチル
ピリジンを５００ｍｇの１０％パラジウム担持硫酸バリ
ウムの存在下に１２００ミリバールの存在下に２時間水
素化する。ろ過した後、２００ｃｃの塩化メチレンと１
００ｃｃの濃塩酸を２００ｃｃの水に溶解したものとを
ろ液に添加する。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧
下に２５℃で除去し、残留物をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン３−７）Ｌ
、３００ｍｇの粗生成物を得、これをエーテルから結晶
化し、１３０ｍｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝７０℃
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８６　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．１０　（ｓ、ＳＭｅ
）：５．６０　（ｍ、Ｈｌｌ［００８７］ 例３３：プロパン酸１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］−３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−
１７β−イル５００ｍｇの例１３で得た化合物を５ｃｃ
のジクロルメタン中で不活性雰囲気下に約Ｏ℃に冷却し
、５００μｍのトリエチルアミンを添加し、次いで２５
０μｍの塩化プロピオニルを滴下する。１時間撹拌した
後、５０ｃｃの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、
ジクロルメタンで抽出し、溶媒を減圧下に除去し、残留
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
−シクロヘキサン３−７）し、４８ｏｍｇの所期化合物
を回収した。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．７９　（ｓ、１８Ｍｅ）；　１．１５及び２．３４
　（を及びｑ、Ｃ０ＣＨ２ＣＨ５）　；２．１０（ｓ、
　ＳＭｅ）　；４．７２　（ｔ、Ｈ１７）　：５．４９
　（ｍ、　Ｈｌｌ）：５．７９　（ｄ、Ｈ４） ［００８８］ 例３４：ヘキサン酸１０β−［２−（メチルチオ）エチ
ル］−３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−
１７β−イル３５０ｍｇの例１３で得た化合物、１５４
μｍのトリエチルアミン及び１５４μｍの塩化カプロイ
ルを使用して例３３におけるように実施する。２８０ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ｏ、　７９　（ｓ　、　１　ＳＭｅ）　　：　ｏ、　９
１　（ＣＨＣＨ２弱）　　：　１．３４　（ｍ。 ＣＨ２）　；　２．１０　（ｓ　、　ＳＭｅ）　：　２
　、３１　（ｔ　、　ＣＯＣＨ２）　：　４　、７０　
（ｍ、Ｈ１７）；５．４９　（ｍ、Ｈｌｌ）：　５．７
９　（ｄ、Ｈ４）［００８９］ 例３５　：　１０β−［２−（２−プロピニルチオ）エ
チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−
ジオン エ程Ａ：３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−１０β
−［２−（２−プロピニルチオ）エチル］エストラ−４
，９（１１）−ジエン８００ｍｇの例６の工程りで得た
化合物を４ｃｃのテトラヒドロフラン中で０３９ｃｃの
テトラメチルエチレンジアミンの存在下に一７８℃に冷
却する。２２５ｃｃのブチルリチウムを添加し、次いで
３０分間撹拌し、０．２ｃｃの臭化プロピニルを添加し
、次いで一７８℃で１時間半撹拌し、塩化アンモニウム
飽和水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を
乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。シリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル８−２
）することにより精製した後、４６２ｍｇの所期化合物
を回収した。 ■Ｒ（ＣＦＣｌ２） ３３０７及び２１０５ｃｍ−１（−Ｃ＝ＣＨ）工程Ｂ：
１０β−［２−（２−プロピニルチオ）エチル］エスト
ラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン ４６０ｍｇの工程Ａで得た化合物を１０ｃｃのエタノー
ルに溶解したものと２ＣＣの６Ｎ塩酸を使用して例１９
の工程Ｂにおけるように実施する。２６５ｍｇの所期化
合物を得た。 ３３０７ｃｍ−１（−Ｃ＝ＣＨ）　　　１７３５ｃｍ−
１（１７−ケト）　　　１６６５ｃｍ−１（共役ケトン
）　　　１６３０及び１６０８ｃｍ　’　（Ｃ＝Ｃ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．９０　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．２３　（ｔ、Ｊ＝２
．５．Ｃ＝ＣＨ）：３．２６　（ｒｎ、　Ｓ　　ＣＨ２
Ｃ＝）　；５　、５８　（ｒｎ、　Ｈ１１）　；５　、
８２　（ａ、　Ｈ４）［００９０］ 例３６　：１７−メチレン−１０β−［２−（メチルチ
オ）エチル］エストラ−４９（１１）−ジエン−３−オ
ン 工程Ａ：３−エトキシー１７−メチレン−１０β−［２
−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−
ジエン ３ｇの例１で得た化合物を９ｃｃのエタノールに溶解し
たものに不活性雰囲気下に６．５ｃｃのオルトぎ酸エチ
ルを添加する。混合物を７０℃に加熱し、４ｍｇのｐ−
）ルエンスルホン酸をＩＯＣのエタノールに溶解してな
る溶液を添加し、次いで数分間撹拌し、次いで５００μ
ｍのトリニルアミンを添加する。冷却した後、１００ｃ
ｃの塩化メチレンを添加し、生じた混合物を塩化アンモ
ニウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減
圧下に除去し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤ニ
ジクロヘキサン−酢酸エチル９−１と１％のトリエチル
アミン）した後、２．６ｇの所期化合物を得た。これは
そのまま次の工程に使用する。 工程Ｂ：１７−メチレン−１０β−［２−（メチルチオ
）エチル］エストラ−４９（１１）−ジエン−３−オン 不活性雰囲気下に１．５ｇの臭化トリフェニルメチルホ
スホニウムを５０ｃｃのジオキサンと混合し、２２７ｍ
ｇのナトリウムメトキシドを添加する。周囲温度で１時
間半撹拌した後、５００ｍｇの工程Ａで得た化合物を２
ｃｃのジオキサンに溶解したものをゆっくりと添加し、
生じた混合物を７０℃で３時間加熱する・１００ｃｃの
重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、塩化メチレンで
抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。５
０ｃｃの２Ｎ塩酸及び５０ｃｃのエタノールを添加し、
次いで１時間撹拌し、か性ソーダで中和し、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去す
る。８３０ｍｇの粗生成物を集め、これをシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン
３−７）することによって精製する。３２０ｍｇの所期
化合物を得た。 Ｒ １７位ノケトンノ不存在、１６６３ｃｍ’（共役ケトン
）　　１６３２及び１６１２ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８０　（ｓ、１８Ｍｅ）；　２．１０（ｓ、ＳＭｅ
）；　４．７０及び４．７４（ｍ及びｒｎ、　Ｃ＝ＣＨ
２）　　；５　、　５６　（ｒｎ、　Ｈ１１）　　；５
　、　８０　（ｓ　、　Ｈ４）［００９１］ 例３７：１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−１０β
−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１
１）−ジエン−３−オン３００ｍｇの例３６の工程Ａで
得た化合物を不活性雰囲気下に１０ｃｃのテトラヒドロ
フランと混合し、混合物を一７８℃に冷却する。ｌｃｃ
のメチルリチウムエーテル溶液（１，６Ｍ）を加え、生
じた混合物を周囲温度に戻し、１６時間撹拌し続ける。 ５０ｃｃの２Ｎ塩酸を加え、２時間撹拌し、次いでか性
ソーダで中和した後、塩化メチレンで抽出する。有機相
を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマト
グラフィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル７−
３）し、１００ｍｇの所期化合物を得、これをエーテル
から再結晶する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８５　（ｓ、１８Ｍｅ）；１．２３　（ｓ、１７α
Ｍｅ）；２．１０　（ｓ、ＳＭｅ）：５．５６　（ｍ、
Ｈｌｌ）：　５．７９　（ｓ、Ｈ４）［００９２］ 例３８：１０β−［２−（メチルチオ）エチル］スピロ
（エストラ−４，６，９（１１）−）ツエン−１フβ、
２α−オキシラン）−３−オン４８０ｍｇの水素化ナト
リウムを１０ｃｃのジメチルスルホキシド中で５０℃に
１時間加熱する。１０ｃｃのテトラヒドロフランを添加
し、次いで０℃に冷却し、２．０４ｇのよう化トリメチ
ルスルホニウムを添加し、全体を２０分間撹拌する。次
いで、３００ｍｇの例３６の工程Ａで得た化合物を５ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解したものを添加する。こ
の混合物を周囲温度に戻し、３時間撹拌し続ける。重炭
酸ナトリウム飽和溶液を添加し、塩化メチレンで抽出し
、抽出物を乾燥し、溶媒を２５℃で減圧下に除去し、残
留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチ
ル−シクロヘキサン３−７）Ｌ、３８０ｍｇの中間体化
合物（１７位のエポキシ官能基及びエノールエーテルの
形で保護された３−ケト官能基を含有する）を得た。４
５０ｍｇの上で得た化合物を７ｃｃのアセトンと３５０
μｍの水中で１０分間撹拌する。６４０ｍｇのクロラニ
ルを添加し、周囲温度で１６時間撹拌し続け、１００ｃ
ｃの２Ｎか性ソーダを添加し、３０分間撹拌し、次いで
ろ過し、塩化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶
媒を２５℃で減圧下に除去し、４１０ｍｇの残留物を回
収した。クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シ
クロヘキサン３−７、次いで２−８）した後、１１０ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ■Ｒ（ＣＨＣ１３） １６６０．１６２２．１５８３及び８７７ｃｍ’（Δ４
．　６．　３−オン）；８５５及び９１７　ｃｍ−１（
多分エポキシド）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．９５　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．１０　（ｓ、ＳＭｅ
）；２．６９及び２．９３（ｄ、Ｊ＝５　　ＣＨ２Ｏエ
ポキシド）：２．８３　（大きいＨ８）：　５．８３　
（ｍＨｌｌ）：　５．７４　（ｓ、Ｈ４）：　６．１８
　（Ｈ６及びＨｌｌ）［００９３］ 例３９：１７−（フルオルメチレン）−１０β−［２−
（メチルチオ）エチル］°エストラ−４，９（１１）−
ジエン−３−オン３．２ｇのテトラフルオロはう酸フル
オルメチルトリフェニルホスホニウムを１５ｃｃのテト
ラヒドロフラン中で一７８℃に冷却し、次いで７ｃｃの
ブチルリチウム（１，２Ｍ）を滴下し、４５分間撹拌す
る。７５０ｍｇの例３６の工程Ａにおけるようにして得
た化合物を５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を添加し、−７８℃で３時間、−２０℃で１６時間
撹拌する。反応媒質を１００ｃｃの重炭酸ナトリウム飽
和水溶液中に注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出し、抽出
物を乾燥し、溶媒を周囲温度に減圧下に除去し、３．５
５ｇの中間体化合物を得た。この化合物を１００ｃｃの
２Ｎ塩酸溶液及び１００ｃｃのエタノールで溶解し、次
いで１時間撹拌し、か性ソーダで中和した後、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に除去
し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢
酸エチル−シクロヘキサン３−７）Ｌ、１４０ｍｇの所
期化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）　　２個の異性体
の混合物（５０−５０）０．８５　（ｄ）　　０．９１
　（ｓ、１８Ｍｅ）；２．１０及び２．０９　（ｓ、Ｓ
Ｍｅ）：５．５３　　（ｍ、Ｈｌｌ）：５．８０　　（
ｓ、Ｈ４）：６．１０　　（ｄ、ｔ。 Ｊ＝８５．Ｈ３，他のエチレン） ［００９４］ 例４０：３−（フルオルメチレン）　−１０β−［２−
（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジ
エン−１７−オン及び３，１７−ビス（フルオルメチレ
ン）−１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ
−４，９（１１）−ジエン 出発物質として、５．５５ｇのテトラフルオロはう酸フ
ルオルメチルトリフェニルホスホニウム、１２．１ｉｃ
ｅのブチルリチウム（１，２Ｍ）及び５００ｍｇの例１
におけるようにして得た化合物を使用し、−７８℃で１
時間半だけ保持することにより、例３９におけるように
実施する。混合物を周囲温度に戻し、水を加え、塩化メ
チレンを抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を除去し、残留
物を加圧下にクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロヘキ
サン−酢酸エチル９−１）Ｌ、１６５ｍｇの化合物Ａ（
３，１７−ピスーフルオルメチレ：／）Ｒｆ＝０．５９
及び２４．１ｍｇの化合物Ｂ　（３−フルオルメチレン
）Ｒｆ＝０．１６を得な。 １７３４ｃｍ　　（１７−ケト）：１６２２．１６２９
及び１６１４ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８６　　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．０８　（ｓ、ＳＭ
ｅ）；５．４７　（ｍ、Ｈｌｌ）；５．６６　（ｓ、１
）　　６．２１　（ｓ、１）（分解されたＨ４）：６．
５７及び６．３５　（ｄ、Ｊ＝８４．５．Ｈ３，他のエ
チレン）化金掬旦 Ｒ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８３及び０．８９　（ｓ、１８Ｍｅ）：　２．０８
　（分解されたｓ、ＳＭｅ）；５．４６　（ｍ、Ｈｌｌ
）；５．６４及び６．３１　（ｄ、Ｊ＝８５．Ｈ３１，
Ｈ３）：　６．５７　（ｄ、Ｊ＝８４．５．Ｈ３，Ｈ１
７）［００９５］ 例４１：３−（ジフルオルメチレン）−１０β−［２−
（メチルチオ）エチル］エストラ−４，９（１１）−ジ
エン−１７−オン４ｇの例１におけるようにして得た化
合物を９ｃｃのトリグリム中で０℃に冷却し、１．０５
ｃｃのジブロムジフルオルメタン、次いで６．３ｃｃの
へキサメチルホスホトリアミドを添加する。０℃で１時
間撹拌した後、混合物を周囲温度に戻し、次いで２０時
間撹拌し、ろ過する。ろ液を濃縮し、加圧下にクロマト
グラフィーする。残留トリグリムを減圧下に除去し、１
８０ｍｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル９−１）
することによって精製する。Ｒｆ＝０．７７゜ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ） ０．８６　　（ｓ、１８Ｍｅ）：２．０９　　（ｓ、Ｓ
Ｍｅ）；５．４７　　（ｍ、Ｈｌｌ）；　５．８４　（
ｓ　１．Ｈ４） ［００９６］ 製薬祖戒吻９購１ 下記の処方に従う錠剤を調製した。 ・例１の化合物・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍ
ｇ・補助剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・１錠１２０ｍｇとするに要する量（補助剤の詳
細：タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）［
００９７］ 本り叩の　合　の＝理必的石六 Ａ）インビトロでの研究 濃度に依存する抑止率（ＩＣ３ｏ＝酵素活性を５０％減
少させるように必要な抑止剤の濃度の測定） 分娩後１時間以内に洗浄し、へそのお静脈を通して生理
学的血清を潅流させ、次いで一４０℃で深冷凍結したヒ
ト胎盤を使用する。 １）胎盤顆粒体の取得 胎盤を４℃で解凍し、次いで、１００ミリモルの塩化カ
リウム（ＫＣＩ）　　　１０ミリモルのジチオトレイッ
ト（ＤＴＴ）　　　１０ミリモルのエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）　　４０ミリモルのニコチンアミド及
び２５０ミリモルのしよ糖を含有する１０ｍＭりん酸塩
緩衝液（ｐＨ＝７．０）中でホモジナイズする（１：３
）。 次いで、ホモジネートを、［９０００ＧＪ上澄液（シト
シル及び内質細網に相当する）が得られるまで、種々の
遠心分離段階に付す。次いで、この上澄液を超遠心分離
段階（１時間３０分、１０５０００Ｇ）に付して顆粒体
沈渣を得た。 次いで、この顆粒体を、１００ミリモルのＫＣｌ、１ミ
リモルのＥＤＴＡ、１ミリモルのＤＴＴ及びグリセリン
（１０％）を含有する５０ｍＭりん酸塩緩衝液（ｐＨ＝
７．４）中に再懸濁させる。次いで、この顆粒体懸濁液
を一定分量に分け、各分量を液体窒素の温度で深冷凍結
する。顆粒体懸濁液中のたん白質の濃度をブラッドホー
ド法［ＢＲＡＤＦＯＲＤ　　Ｍ、　、　Ａｎａｌ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、、　　７２　（１９７６）、２４８］に
より決定する。 ２）各抑止剤の■Ｃ５ｏの測定 ２．５ミリモルのグルコース−６−ホスフェート及び０
．１６国際単位のグルコース−６−ホスフェートデヒド
ロゲナーゼ（Ｇ−６−ＰＤＨ）を含有する９６０μｍの
りん酸塩緩衝液（５０ミリモル、ｐＨ７，２）に、下記
の物質をこの順序で添加する。 １）１０−５Ｍ〜１０−１０Ｍの最終濃度を与えるよう
にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した抑止剤
１０μｍ。 ２）基質１０μｍ。この基質は、エタノールに溶解しか
つ既知の同位体希釈度（毎分的２００，０００の壊変数
）で１β、２β−（３Ｈ）−アンドロステンジオンを含
有する５０ｎＭのアンドロステンジオンである。 ３）試験１回当り２５μｇのたん白質に等価の顆粒体懸
濁液１０μｍ。 次いで、水に溶解した還元型ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）１０μｍを添
加することにより酵素反応を迅速に開始させる。撹拌し
た後、各検体を３７℃で１０分間インキュベートする。 次いでクロロホルム（４ｍｌ）を添加することにより反
応を停止させる。 試験管を激しく撹拌した後、これらをデカンテーション
し、４℃で３００Ｏｒｐｍ、即ち６００Ｇの速度で１０
分間遠心分離する。遠心分離した後、各試験管について
１００μｌの上澄液を取出し、シンチレーション液体の
存在下にカウントする。 この方法は、リード他（Ｊ、Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、、２
５１　　（１９７６）、１６２５）及びトンプソン他（
Ｊ、Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、、２４５　　（１９７４）５
３６４）により報告された方法から導いた。 酵素活性（アロマターゼ）は、反応の過程でトリチウム
化水（Ｈ２Ｃ）の形で塩析したトリチウムの割合（％）
に比例する。 本発明の各抑止性化合物の各濃度について得られた抑止
率を対照例（任意１００％。抑止剤の不在下に得られる
）についての％として計算する。 ■Ｃ５ｏは酵素活性を５０％だけ低下させるのに必要な
抑止剤の濃度に等しい。 本発明の抑止性化合物について得られたＩ　Ｃ５ｏの値
を以下の表２に示す。 ［００９８］

【表２】 ［００９９］ Ｂ）乙Ｚ旦ボ又Ω研究 １、Ｐ、Ｍ、Ｓ、Ｇ（妊娠馬の血清ゴナトドロフィン）
により誘発させたラットにおける循環エストラジオール
の量 １）原理 （４４１５０ｇｃ７）ｉｉラッ）をＰ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、　
　（１００ＩＵ／ラツ）／５ｃ）（７）注射により誘発
させる。９０時間後に、動物を被検化合物により処理し
く皮下又は経口）　血液試料を処理の前後で採取して血
清エストラジオールの量を測定する。 （ａ）手順 ・−９０ｈ：１００ＩＵ／ラツトのＰ、Ｍ、Ｓ、Ｇ、の
注射を行う。 ・Ｏｈ：脈絡叢からの血液試料採取、次いで被検化合物
で処理する。 ・＋２ｈ：血液試料採取。 ・＋６ｈ：動物を殺し、血液を収集する。 （ｂ）定量 血液を凝固させ、遠心分離した後、血清を回収し、ＲＩ
Ａ定量キツ）　（ＢａｘｔｅｒＥＲ１５５）によりエス
トラジオール（Ｅ２）を定量する。 ２）結果 結果は、時間Ｏ（各動物がそれ自体対照例である）にお
けるエストラジオールの量に対する変化率として表わさ
れる。使用した統計学的試験は、アン−ホワイトニーの
Ｕ試験である。 結果を下記の表３に示す（ここで、＊　：　ｐ＜ｏ、０
５　：　＊＊　：　ｐ（Ｑ、Ｑｌである）。 ［０１００］

【表３】 ［０１０１］ Ｉｌ、赤毛マカクザルにおけるエストラジオールの量手
順 １）使用動物 この試験では、体重３〜５ｋｇの雌の赤毛マカクザルを
使用する。 ２）処理 動物を、月経周期の８日目と１００日目の間に１回の注
射で１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの割合の例１の化合物によ
り皮下経路で処理する。 ３）実験 ・時間 ０ｈ：血液試料採取、次いで処理 ０ｍｉ ：血液試料採取 ｈ３０ｍｉ ：血液試料採取 ２ｈ：血液試料採取 ４）定量 回収された血液中のエストラジオールをＥＤＴＡにより
定量するが、その定量 は血漿（ＲＩ　Ａ） に対して行う。 結果 １　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの薬量での例１の化合物の皮下
注射は、エストラジオールの量を ２時間後に約４２〜７５％まで低下させる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式（ I ）： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛ここで、Ｒは水素原子、多くとも６個の炭素原子を有
   するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
   若しくはアルキルチオ基、多くとも１０個の炭素原子を
   有する置換されていてもよいアリールチオ基、多くとも
   １２個の炭素原子を有するアリール若しくはアシル基、
   ＣＮ基、−（ＣＨ＿２）＿ｍＲｅ基（ここでＲｅはＯＨ
   、ＳＨ又はＳ−アルキル基（１〜５個の炭素原子を有す
   る）を表わし、ｍは１〜３の数を表わす）、又は３〜６
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、 Ｘは酸素原子又はＮ−Ｏ−Ｒ＿１基（ここでＲ＿１は水
   素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わす）を表わすか、或るいはＸは次の基：【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲＡ及びＲＢは同一又は異なっていてよく、水
   素原子、ハロゲン原子又は１〜６個の炭素原子を有する
   アルキル基を表わす）を表わすか、或るいは＝Ｘは次の
   残基： 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は次の残基： 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＯＨ基はα又はβ位にあり得る。ヒドロキシ
   ル基はアシル化されていてよい） を表わし、 Ｙは酸素原子又はＮ−Ｏ−Ｒ＿１基（ここでＲ＿１は前
   記の定義を有する）を表わすか、或るいはＹは次の基： 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲＡ及びＲＢは前記の定義を有する）を表わす
   か、或るいは＝Ｙは次の残基： 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は次の残基： 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲＣは水素原子又は多くとも６個の炭素原子を
   有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表
   わし、ヒドロキシル基はアシル化されていてもよい） を表わすか、或るいは＝Ｙは次の基： 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｑは１〜３の数を表わす） を表わし、 Ｗは水素原子又は１０個までの炭素原子を有する置換さ
   れていてもよいアルキル、アルキルチオ若しくはアリー
   ルチオ基を表わし、Ｚは水素原子又は１０個までの炭素
   原子を有するアルキル基を表わし、ｎは０〜２の整数を
   表わし、１（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそ
   れらを有する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを
   示す｝の化合物並びにそれらの塩類。
2. 【請求項２】次式（ I ’）： 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’） ｛ここで、Ｒ’は、多くとも４個の炭素原子を有するア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル若しく
   はアルキルチオ基、ＣＮ基又は多くとも４個の炭素原子
   を有するアシル基を表わし、 Ｘ’は酸素原子、ＣＨ＿２基又はＮ−Ｏ−Ｒ’＿１基（
   ここでＲ’＿１基は水素原子又は１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル基を表わす）を表わすか、或るいはＸ’
   は次の残基： 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｙ’は酸素原子を表わすか、又は＝Ｙ’は次の残基：【
   化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでヒドロキシル基はアルカノイルオキシ基又は−
   Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＣＯ＿２Ｈ基（ｐ
   は２〜５の数を表わす）の形でアシル化されていてもよ
   い） を表わし、 １（２）、４（５）及び６（７）位の点線はそれらを有
   する炭素の間で第二の結合が存在し得ることを示す｝ の化合物並びにそれらの塩類。
3. 【請求項３】Ｒ’が１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル、アルケニル、アルキニル又はハロアルキル基のうち
   から選ばれかつＸ’が酸素原子又は次の残基： 【化１２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす請求項２記載の式（ I ’）の化合物。
4. 【請求項４】下記の化合物名に相当する請求項２又は３
   記載の式（ I ’）の化合物。 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−エストラ−
   ４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチルチオ）エチル］−エストラ−
   ４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−１７β−ヒ
   ドロキシエストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン
   、 ・１０β−［２−（エテニルチオ）エチル］−エストラ
   −４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（エチニルチオ）エチル］−エストラ
   −４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・１０β−［２−（フルオルメチルチオ）エチル］エス
   トラ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン、 ・ブタン二酸１０β−［２−（メチルチオ）エチル］−
   ３−オキソエストラ−４，９（１１）−ジエン−１７β
   −イルナトリウム、・１０β−［２−（メチルチオ）エ
   チル］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３β，１７
   β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４
   ，９（１１）−ジエン−３α，１７β−ジオール、 ・１０β−［２−（メチルチオ）エチル］エストラ−４
   ，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式（ I ）の化合物を
   製造する方法であって、次式（II）： 【化１３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｋ及びＫ’は同一又は異なっていてよく、保
   護されたケト基を表わし、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子
   を有するアルキル基を表わし、点線は４（５）又は５（
   ６）位の二重結合を表わす） の化合物を還元して次式（III）： 【化１４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） を得、この化合物を （ａ）ヒドロキシル基をチオール基に転化する薬剤で処
   理して次式（IV）：【化１５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得、この化合物を基Ｒの反応性誘導体で処理
   して次式（Ｖ）：【化１６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得るか、或るいは （ｂ）スルホン酸の反応性誘導体で処理して次式（VI）
   ：【化１７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＢはスルホン酸の残基を表わす） の化合物を得、式（VI）の化合物を式ＲＳＡ（ここでＡ
   は１価陽イオンを表わす）の塩で処理して前記の式（Ｖ
   ）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を保護されたケトン
   官能基の脱保護剤で処理して次式（ I ａ）：【化１８
   】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物（この化合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及
   びＹがそれぞれ酸素原子を表わし、ｎが数０を表わし、
   ４（５）位の点線が二重結合を表わし、１（２）及び６
   （７）位の点線がそれらを有する炭素の間で第二の結合
   を表わさない式（ I ）の化合物に相当する）を得、所
   望ならば、式（ I ａ）の化合物に下記の反応： ・１（２）位に二重結合の導入、 ・６（７）位に二重結合の導入、 ・−ＳＲ基の硫黄原子のスルホキシド又はスルホンへの
   酸化、・４（５）位の二重結合の選択的還元、 ・１６位にアルキル基の導入、 ・７位に置換されていてよいアルキル、アルキルチオ又
   はアリールチオ基の導入、 の一つ以上に任意の順序で付して次式（ I ｂ）：【化
   １９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （ここでｎ’は１又は２の整数を表わし、１（２）、４
   （５）及び６（７）位の点線はそれらを有する炭素の間
   に二重結合が存在し得ることを示す）の化合物（この化
   合物は、Ｒが前記の意味を有し、Ｘ及びＹが酸素原子を
   表わし、Ｗ、Ｚ及びｎ並びに１（２）、４（５）及び６
   （７）位の点線が前記の意味を有する式（ I ）の化合
   物に相当する）を得、所望ならば、式（ I ａ）及び（
   I ｂ）の化合物を下記の反応： ・３及び（又は）１７位に次の基： 【化２０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の導入、 ・ヒドロキシルアミン又は式Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−Ｒ＿１の誘
   導体の作用、・３及び（又は）１７位のケトン官能基の
   還元並びに随意としてのヒドロキシル官能基のアシル化
   、次いで所望ならばエステル化された官能基の塩形成、
   ・１７位のケトン官能基の次の基： 【化２１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ への転化、 の一つ以上に任意の順序で付して次式（ I ｃ）：【化
   ２２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （ここでｎ、Ｒ、Ｗ、Ｚ並びに１（２）、４（５）及び
   ６（７）位の点線は前記の意味を有し、Ｘ’及びＹ’は
   Ｘ及びＹについて前記した意味を表わす。ただし、Ｘ又
   はＹの少なくとも一つは酸素原子を表わさないものとす
   る）の化合物を得ることを特徴とする一般式（ I ）の
   化合物の製造法。
6. 【請求項６】請求項１記載の一般式（ I ）の化合物を
   製造する方法であって、次式（IV）： 【化２３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＫ及びＫ’は前記の通りである） 又は次式（ I ’ａ）： 【化２４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’ａ） の化合物にハロゲン化ジニトロフェニルスルフェニルを
   作用させて次式（VII）： 【化２５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここでＫ＿１及びＫ＿２はケトン官能基又は保護され
   たケトン官能基を表わす）の化合物を得、式（VII）の
   化合物に、 １）適当ならば、３又は１７位のケトン官能基の脱保護
   剤を作用させて次式（ I ｄ）： 【化２６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） の化合物を得るか、或るいは ２）式Ｒ”−Ｍｇ−Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原
   子を表わし、Ｒ”はアルキル、アルケニル、アルキニル
   、ハロアルキル、アリール、ＣＮ又は−（ＣＨ＿２）＿
   ｍＲｅ基を表わす）の有機マグネシウム化合物試剤を作
   用させ又は保護された有機リチウム化合物誘導体Ｒ”Ｌ
   、次いでＲ”基の脱保護剤を作用させ、次いで適当なら
   ば３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を
   行って次式（ I ｅ）： 【化２７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） （ここでＲ”は前記の意味を有する） の化合物を得るか、或るいは ３）式Ｒ″′ＳＡ（ここでＡは前記の意味を有し、Ｒ″
   ′は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基又は多
   くとも１０個の炭素原子を有する置換されていてよいア
   リール基を表わす）の塩を作用させ、次いで適当ならば
   ３及び（又は）１７位のケトン官能基の脱保護反応を行
   って次式（ I ｆ）：【化２８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ） の化合物を得、所望ならば、式（ I ｄ）、（ I ｅ）又
   は（ I ｆ）の化合物を、式（ I ａ）又は（ I ｂ）の
   化合物について上で記載した反応の一つ以上に任意の順
   序で付すことを特徴とする式（ I ）の化合物の製造法
   。
7. 【請求項７】＝Ｘ及び（又は）＝Ｙが次の基：【化２９
   】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす式（ I ）の化合物を製造する方法であって、
   請求項５に記載のような式（II）の化合物に保護された
   ケトン官能基の還元剤を作用させて、＝Ｋ及び（又は）
   ＝Ｋ’が水素原子を表わす式（III）の化合物を得、そ
   して合成を請求項５又は６に記載のように続けることを
   特徴とする請求項５又は６記載の製造法。
8. 【請求項８】請求項１記載の一般式（ I ）の化合物よ
   りなる薬剤。
9. 【請求項９】請求項２〜４のいずれかに記載の一般式（
   I ）の化合物よりなる薬剤。
10. 【請求項１０】請求項８又は９記載の薬剤の少なくとも
    １種を活性成分として含有する製薬組成物。
11. 【請求項１１】新規な工業用化合物としての、請求項５
    記載のような一般式（III）、（IV）、（Ｖ）及び（VI
    ）の化合物。