JP2011507967A - 立体選択的還元方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】触媒及び置換ピリジン存在下で、溶媒中で、水素ガスを用いて、ステロイド性化合物の溶液又は懸濁液を処理する。
【選択図】 なし
Description
1つの視点において、本発明は、ステロイド性化合物のエノンのC‐C二重結合を還元し、βケトン生成物及びαケトン生成物の混合物を生成する方法であって、触媒及び置換ピリジン存在下で、溶媒中で、水素ガスを用いて、ステロイド性化合物の溶液又は懸濁液を処理する[ステップ]を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、αケトン生成物と比較して、より多くのβケトン生成物が生成される。例えば、αケトン生成物に対するβケトン生成物の比率(βケトン生成物:αケトン生成物)は、少なくとも、およそ2:1、およそ3:1、およそ5:1、およそ10:1、およそ20:1、およそ25:1、およそ30:1、およそ40:1、およそ50:1、およそ60:1、およそ70:1、およそ、80:1、およそ90:1、およそ95:1、又はおよそ99:1より大きくすることができる。
(式A中、
R1及びR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルフェート、‐OP(L)(OR20)2、‐X‐C(L)‐R21、又は‐X‐C(L)‐X‐R21であり;
Xは、O又はNR(ここで、Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル)であり;
Lは、O又はSであり;
R9は、H、アルキル, アルケニル, アルキニル, アリール, シクロアルキル, ヘテロシクロアルキル, アラルキル, アルコキシル, アリールオキシ, アシルオキシ, ハライド, スルフヒドリル, アルキルチオ, アリールチオ, アラルキルチオ, ヒドロキシル, アミノ, アルキルアミノ, アリールアミノ, アシルアミノ,アラルキルアミノ, ヘテロアリール, 又はヘテロアラルキルであり;
R4及びR5は、一緒になって二重結合を形成し;
R10及びR11は、一緒になって二重結合を形成するか、又は式1bにより表わされる基を形成し
R12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、‐C(O)R21、‐CO2R21、‐SO2R21、‐C(O)N(R21)(R21)、‐[C(R21)2]q‐R21、‐[(W)‐N(R21)C(O)]qR21、‐[(W)‐C(O)]qR21、‐[(W)‐C(O)O]qR21、‐[(W)‐OC(O)]qR21、‐[(W)‐SO2]qR21、‐[(W)‐N(R21)SO2]qR21、‐[(W)‐C(O)N(R21)]qR21、‐[(W)‐O]qR21、‐[(W)‐N(R21)]qR21、又は‐[(W)‐S]qR21であり(ここで、Wはジラジカルであり、かつ、qは、1、2、3、4、5、又は6である);
R15、R16、及びR17は、独立して、H、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノであるか、又は、R15及びR16は、それらが結合する炭素と一緒になって、‐C(O)‐、又は‐C(S)‐を形成し;
R18及び、R19は、独立して、H、アルキル、アラルキル、ハライド、アミド、又はエステルであり;
[前記R8、下記R21及びR25中、]R20は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであるか、又は、同一の置換基上の任意の2つのR20は、一緒になって、4‐8員環の任意的に置換される環を形成することができ;
[前記R8、R12、前記式1bのZ、及び下記R23中、]R21は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐[C(R20)2]p‐R25(pは、0‐6)であるか、又は、同一の置換基上の任意の2つのR21は、一緒になって、4‐8員の任意的に置換される環を形成することができ;
[前記式1bのZ中、]R23は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、‐C(O)R21、‐CO2R21、‐SO2R21、及び‐C(O)N(R21)2であり;そして、
[前記R21中、]R25は、ヒドロキシル、アシルアミノ、‐N(R20)COR20、‐N(R20)C(O)OR20、‐N(R20)SO2(R20)、‐COR20N(R20)2、‐OC(O)R20N(R20)(R20)、‐SO2N(R20)(R20)、‐N(R20)(R20)、‐COOR20、‐C(O)N(OH)(R21)、‐OS(O)2OR20、‐S(O)2OR20、‐OP(L)(OR20)(OR20)、‐NP(O)(OR20)(OR20)、又は‐P(O)(OR20)(OR20)である。)
(式B中、
R1及びR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐OR5、‐C(O)R5、‐CO2R5、‐SO2R5、‐C(O)N(R5)(R5)、‐[C(R)2]q‐R5、‐[(W)‐N(R)C(O)]qR5、‐[(W)‐C(O)]qR5、‐[(W)‐C(O)O]qR5、‐[(W)‐OC(O)]qR5、‐[(W)‐SO2]qR5、‐[(W)‐N(R5)SO2]qR5、‐[(W)‐C(O)N(R5)]qR5、‐[(W)‐O]qR5、‐[(W)‐N(R)]qR5、‐W‐NR5 3 +X−、又は‐[(W)‐S]qR5であり;
[前記R4中、]
各Wは、独立して、ジラジカルであり;
各qは、独立して1、2、3、4、5、又は6であり;
X−は、ハライドであり;
各R5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐[C(R)2]p‐R6(ここで、pは、0‐6)であるか、 又は、任意の2つのR5は、一緒になって、N、O、S、及びPから選択される0‐3個のヘテロ原子を含む4‐8員の任意的に置換される環を形成でき;
[前記R5中、]各R6は、独立して、ヒドロキシル、‐N(R)COR、‐N(R)C(O)OR、‐N(R)SO2(R)、‐C(O)N(R)2、‐OC(O)N(R)(R)、‐SO2N(R)(R)、‐N(R)(R)、‐COOR、‐C(O)N(OH)(R)、‐OS(O)2OR、‐S(O)2OR、‐OP(O)(OR)(OR)、‐NP(O)(OR)(OR)、又は‐P(O)(OR)(OR)であり;
各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルである。)
(式II及び式III中、
nは、0又は1であり;
R30は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐OR31、‐C(O)R31、‐CO2R31、‐SO2R31、‐C(O)N(R31)(R31)、‐[C(R)2]q‐R31、‐[(W)‐N(R)C(O)]qR31、‐[(W)‐C(O)]qR31、‐[(W)‐C(O)O]qR31、‐[(W)‐OC(O)]qR3、‐[(W)‐SO2]qR31、‐[(W)‐N(R31)SO2]qR31、‐[(W)‐C(O)N(R31)]qR31、‐[(W)‐O]qR31、‐[(W)‐N(R)]qR31、‐W‐(NR31)3 +X−、又は‐[(W)‐S]qR31であり;
[前記R30中、]
Wは、それぞれ独立して、アルキレン基であり;
qは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
X−は、ハライドであり;
R31は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐[C(R)2]p‐R32であるか、又は、任意の2つのR31は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される0‐3個のヘテロ原子を含む任意的に置換される4‐8員環を形成し;
[前記R31中、]
pは、0‐6であり;
各R32は、独立して、ヒドロキシル、‐N(R)COR、‐N(R)C(O)OR、‐N(R)SO2(R)、‐C(O)N(R)2、‐OC(O)N(R)(R)、‐SO2N(R)(R)、‐N(R)(R)、‐COOR、‐C(O)N(OH)(R)、‐OS(O)2OR、‐S(O)2OR、‐OP(O)(OR)(OR)、‐NP(O)(OR)(OR)、又は‐P(O)(OR)(OR)であり;そして、
各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルである。)
[当該生成方法に含まれるステップとは、]触媒及び置換ピリジンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、下記式IV:
の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式IVの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップである。いくつかの実施形態において、式IIIの化合物と比較して、より多くの(excess)式IIの化合物が生成される(例えば、式IIIの化合物に対する式IIの化合物の比率(式IIの化合物:式IIIの化合物)は、少なくとも、およそ2:1、およそ3:1、およそ5:1、およそ10:1、およそ20:1、およそ25:1、およそ30:1、およそ40:1、およそ50:1、およそ60:1、およそ70:1、およそ80:1、およそ90:1、およそ95:1、又はおよそ99:1よりも大きい)。置換ピリジンは、3‐置換ピリジンであり得る(例えば、3‐ピコリン、3‐メトキシピリジン、3‐エチルピリジン、3‐n‐ブチルピリジン、3‐イソブチルピリジン、3‐ヒドロキシピリジン、3‐アミノピリジン、又は3‐ジメチルアミノピリジン)。いくつかの実施形態において、溶媒は、置換ピリジンである(例えば、3‐ピコリン)。触媒は、パラジウム触媒であり得る(例えば、炭素担持のパラジウム)。いくつかの実施形態において、nは、0であり、すなわち、式IVの化合物は、次の構造を有する:
他の実施形態において、nは、1であり、すなわち、式IVの化合物は、次の構造を有する:
いくつかの実施形態において、R30は、Hであり、すなわち、式IVの化合物は、次の構造のうち1つを有する:
[当該生成方法に含まれるステップとは、]パラジウム触媒及び置換ピリジンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、式VII:
の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式VIIの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップである。いくつかの実施形態において、式VIの化合物と比較してより多くの式Vの化合物が生成される(式VIの化合物に対する式Vの化合物の比率(式Vの化合物:式VIの化合物)は、少なくとも、およそ2:1、およそ3:1、およそ5:1、およそ10:1、およそ20:1、およそ25:1、およそ30:1、およそ40:1、およそ50:1、およそ60:1、およそ70:1、およそ80:1、およそ90:1、又はおよそ95:1であり;又は、およそ99:1よりも大きい)。置換ピリジンは、3‐置換ピリジンであり得る(例えば、3‐ピコリン、3‐メトキシピリジン、3‐エチルピリジン、3‐n‐ブチルピリジン、3‐イソブチルピリジン、3‐ヒドロキシピリジン、3‐アミノピリジン、又は、3‐ジメチルアミノピリジン)。あるいは、置換ピリジンは、4‐置換ピリジンであり得る(例えば、4‐ピコリン、4‐メトキシピリジン、4‐アミノピリジン、又は4‐ジメチルアミノピリジン)。いくつかの実施形態において、溶媒は、置換ピリジンである(例えば、3‐ピコリン)。触媒は、パラジウム触媒であり得る(例えば、炭素担持のパラジウム)。該方法は、酸水溶液(例えば、HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸(toluenesufonic acid[sic, toluenesulfonic acid])、クエン酸、安息香酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、又は酒石酸)を加える更なるステップ、そして、式V及び/又はVIの化合物の塩を分離する更なるステップを含むことができる。いくつかの実施形態において、式V及び/又はVIの化合物のクエン酸塩が調製され、そして分離される。
(式[IX及びX]中、
X−は、医薬的に許容可能な酸のコンジュゲートベース(conjugate base)である(例えば、塩化物イオン(ないしは、塩化物)、臭化物イオン(ないしは、臭化物)、硫酸イオン(ないしは、硫酸塩)、メタンスルホン酸イオン(ないしは、メタンスルホン酸塩)又は、クエン酸イオン(ないしは、クエン酸塩))。いくつかの実施形態において、X−は、クエン酸イオンである。式IX及びXの化合物が混合物に存在する場合、式Xの化合物と比較してより多くの式IXの化合物が存在し得る。例えば、式Xの化合物に対する式IXの化合物の比率(式IXの化合物:式Xの化合物)は、少なくとも、およそ2:1、およそ3:1、およそ5:1、およそ10:1、およそ20:1、およそ25:1、およそ30:1、およそ40:1、およそ50:1、およそ60:1、およそ70:1、およそ80:1、およそ90:1、およそ95:1、又はおよそ99:1より大きい[比率]であり得る。
ステップ(a):式IXの化合物をアミン保護試薬で処理して、式XIの化合物を生成するするステップ。
(式IX中、X−は、医薬的に許容可能な塩のコンジュゲートベース(例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、又はクエン酸イオン)である。)
(式XI中、PGは、アミン保護基(amine protecting group)である。)
ステップ(b):式XIの化合物を還元剤で処理して、式XIIのアルコールを生成するステップ
ステップ(c):式XIIのアルコールを式XIIIのアミンに変換するステップ
ステップ(d):式XIIIのアミンをスルホニル化剤(sulfonylating agent)(例えば、メタンスルホニルクロリド)で処理し、式XIVのスルホンアミドを生成するステップ
ステップ(e):式XIVの化合物のアミンを脱保護し、式XVの化合物を生成するステップ。
ステップ(1):アルコールを脱離基(leaving group (LG))に変換し、式XVIの化合物を生成するステップ。
(式XVI中、LGは、脱離基である。)
ステップ(2):[ステップ(1)の]次に、式XVIの化合物をアジド試薬で処理し、式XVIIの化合物を生成するステップ
ステップ(3):式XVIIの化合物を還元剤で処理して、式XIIIのアミンを形成するステップ。
その後、式XIIaの化合物を、アミン保護剤で処理し、式XIIの化合物を形成し、あるいは、式XIIaの化合物のアルコール部分を、脱離基に変換し、式XVIaの化合物を生成することができる:
その後、式XVIaの化合物をアミン保護剤で処理し、式XVIの化合物を形成することができる。あるいは、式XVIaの化合物をアジド試薬で処理し、式XVIIaの化合物を生成することができる:
その後、式XVIIaの化合物をアミン保護基で処理し、式XVIIの化合物を形成することができる。
(式[XIX]中、X−は、医薬的に許容可能な酸のコンジュゲートベースである(例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、又はクエン酸イオン)。いくつかの実施形態において、酸は、HClであり、そしてX−は、塩化物イオンである。)
いくつかの場合には、式XVaの化合物は、式XVbの化合物より多く生成される(例えば、式XVbの化合物に対する式XVaの化合物の比率(式XVaの化合物:式XVbの化合物)は、およそ2:1、およそ3:1、およそ5:1、およそ10:1、およそ20:1、およそ25:1、およそ30:1、およそ40:1、およそ50:1、およそ60:1、およそ70:1、およそ80:1、およそ90:1、およそ95:1、又は、およそ99:1よりも大きい)。
いくつかの実施形態において、式2aの化合物は、およそ10%未満、およそ5%未満、およそ2%未満、およそ1%未満、およそ0.5%未満、およそ0.1%未満、又はおよそ0.01%未満で存在する。
いくつかの実施形態において、式2bの化合物は、およそ10%未満、およそ5%未満、およそ2%未満、およそ1%未満、およそ0.5%未満、およそ0.1%未満、又はおよそ0.01%未満で存在する。
いくつかの実施形態において、式2cの化合物は、およそ10%未満、およそ5%未満、およそ2%未満、およそ1%未満、およそ0.5%未満、およそ0.1%未満、又はおよそ0.01%未満で存在する。
いくつかの実施形態において式2a、2b、2cの化合物は、およそ10%未満、およそ5%未満、およそ2%未満、およそ1%未満、およそ0.5%未満、およそ0.1%未満、又はおよそ0.01%未満で存在する。
いくつかの実施形態において、式2a、2b、2cの化合物は、およそ10%未満、およそ5%未満、およそ2%未満、およそ1%未満、およそ0.5%未満、およそ0.1%未満、又はおよそ0.01%未満で存在する。いくつかの実施形態において、医薬的に許容可能な塩は、塩酸塩である。
(この式中、R50、R51、R52は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、‐(CH2)m‐R61(ここで、R61はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多環を表し、mは0又は1から8の範囲の整数である)を表すか、又はR50及びR51は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造に4から8個までの原子を有する複素環を完成し、当該4から8個までの原子の1個以上は、N、O、及びSから選択される追加のヘテロ原子であり得る。)他の実施形態では、R50及びR51(及び任意的にR52)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は‐(CH2)m‐R61を表す。従って、用語「アルキルアミン」は、そこに結合する置換又は非置換アルキルを有する、前記定義の様なアミン基を含む(すなわち、少なくともR50及びR51の1つは、アルキル基である。)
(この式中、R50は、前記定義の様な[基]であり、そして、R54は、水素、アルキル、アルケニル、又は‐(CH2)m‐R61を表し、ここで、m及びR61は、前記で定義されるとおりである。)
(この式中、R50及びR51は、前記定義の様な[基]である。)本発明における、あるアミドの実施形態は、不安定であり得るイミドを含まないだろう。
(この式中、X50は、結合であるか、酸素又は硫黄を表し、そして、R55及びR56は、水素、アルキル、アルケニル、‐(CH2)m‐R61、又は医薬的に許容可能な塩を表し、R56は、水素、アルキル、アルケニル、又は‐(CH2)m‐R61(ここで、m及びR61は、前記で定義されるとおりである)を表す。X50が酸素であり、かつ、R55又はR56が水素でない場合、この式は、「エステル」を表す。X50が酸素であり、かつ、R55が前記定義の様な[基]である場合には、この部分は、本願では、カルボキシル基と称し、特に、R55が水素である場合には、この式は、「カルボン酸」を表す。X50が酸素であり、かつ、R56が水素である場合、この式は、「ホルメート(ないしは、ギ酸エステル、ギ酸イオン、ギ酸塩:formate)」を表す。一般的に、前記式の酸素原子が硫黄により置き換えられる場合には、この式は、「チオールカルボニル基(thiolcarbonyl group)」を表す。X50が硫黄であり、かつ、R55又はR56が水素でない場合には、この式は、「チオールエステル(thiolester)」を表す。X50が硫黄であり、かつ、R55が水素である場合には、この式は、「チオールカルボン酸(thiolcarboxylic acid)」を表す。X50が硫黄であり、かつ、R56が水素である場合には、この式は、「チオールホルメート(thiolformate)」を表す。一方で、X50が結合であり、かつ、R55が水素でない場合には、この式は、「ケトン」基を表す。X50が結合であり、かつ、R55が水素である場合には、この式は、「アルデヒド」基を表す。)
(この式中のR57は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。)
(この式中のR50及びR51は、前記定義の様な[基]である。)
(この式中のR58は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの1つである。)
カラム: シンメトリーC18 5μm カラム(symmetry C18 5um column)、4.6×150mm
溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸/水溶液(0.1% aqueous trifluoroacetic acid)
溶媒B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液(0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile)
方法1
シグナル:215nm
方法2
シグナル:290nm
一般的な方法:
ステロイド性エノン(100mg)及び炭素に担持された5%パラジウム(5% palladium on carbon)(ジョンソン・マッセイ タイプ A503023‐5、20mg (Johnson Matthey type A503023-5, 20mg))を反応容器にチャージし(charged)、1mLの溶媒(3‐ピコリン、ピリジン、又はTHF)を加えた。反応混合溶液を撹拌し、そして、吸引下で脱気することと水素でチャージすることを交互に、3回行った。反応混合溶液を、バルーン圧(balloon-pressure)の水素下で、HPLCが、反応が完了したことを示すまで、撹拌した。反応混合溶液をろ過し、そして、ろ液をLCMS及びHPLCにより分析した。還元生成物がUV活性であった場合において、β/α比率は、各生成物についてのHPLC曲線の下の面積(the area under the HPLC curve)を比較することにより決定した(各反応生成物の保持時間(retention time)は、既知の基準(standards)に対して比較した)。還元生成物がUV活性でなかった(例えば、還元されたテストステロン生成物)場合、LCMSピークを積分する(integrate)ことにより、β/α比率を決定した。結果を、以下の表1に概説する。
表1
*シクロパミン エノンは、次の構造を有する:
**テストステロン還元生成物のβ/α比率は、LCMSにより決定した。
最初のエノンの還元の比率の差(ないし相違)は、十分に還元された生成物のβ/α選択性の低下の原因となり得る(そして、プレドニゾンとコルチゾンの間の選択性の相違[の原因ともなり得る])。
一般的な方法:
式1の化合物(〜100mg)及びデグサ(Degussa) タイプ E101 炭素に担持した10%パラジウム(〜20mg)を反応容器にチャージし、1mLの溶媒を加えた。反応混合溶液を撹拌し、そして、吸引下で脱気することと水素(バルーン圧)でチャージすることを交互に、3回行った。反応混合溶液をバルーン圧の水素下で、HPLCが、反応が完了したことを示すまで撹拌した。反応混合溶液をろ過し、そして、ろ液をLCMS及びHPLCにより分析した。β/α比率は、各生成物についてのHPLC曲線下の面積を比較することにより決定した(各反応生成物の保持時間は、既知の基準に対して比較した)。
結果を、以下の表2に概説する。
表2
実験を、純粋な(neat)3‐ピコリン又は10% 3‐ピコリン/THF溶液(v/v)(10% solution (v/v) of 3-picoline in THF)で、式1の化合物を基質として使用し、種々のパラジウム触媒を使用して、前記実施例2で記載される様に行った。結果を、以下の表4に概説する。
表4
表5
実験を、純粋な4‐メトキシピリジン(4‐OMePy)、又は10% 4‐メトキシピリジン/共溶媒溶液(v/v)において、式1の化合物を基質として使用し、デグサ タイプ E101 10% パラジウム(炭素担持)を触媒として使用し、前記実施例2で記載される様に行った。
結果を、以下の表6に概説する。
表6
表7
式1の化合物(459mg)及びジョンソン‐マッセイ 5% パラジウム(炭素担持)(A503023−5、101mg)を適切な大きさの多ネック反応容器(multi neck reaction vessel)にチャージした。この容器を窒素でパージ(purged)し、そして3‐ピコリン(2.2g)を溶媒としてチャージした。撹拌を開始し、この容器を、先ず窒素を使用して脱気し、そして次に大気圧の水素下で8時間撹拌した。反応の終了時に、触媒を、0.2ミクロンメディアを通じたろ過によって取り除き、ACN(1.4ml)でリンスした。機械的な撹拌、内部温度プローブ、及び窒素雰囲気を備えたクリーンな(ないし清潔な)反応容器の中で、ろ液及びリンス(液)を合併(combine)した。
本願で記載する様に、式1の化合物(20g)を、3‐ピコリン(200mL)中で、ジョンソン‐マッセイ 5% パラジウム(炭素担持)(A503023、4g)存在下、バルーン圧水素ガスで処理した。反応が7.5時間後に完了したと判断された場合、触媒をろ過により取り除き、そして、フラスコ及びろ過媒体(filtration media)をTHF(2×50mL)でリンスした。この溶液を濃縮し、THFを取り除き、そして、5℃の3N HCl(440mL)を加えた。ろ液入りフラスコを、THF溶液(20mL)、及び水(20mL)でリンスし、混合溶液のpHを3N HClで2.0に調節した。水(200mL)を加え、白色沈殿物を形成した。この固形物をビーカーに移し、メチル t‐ブチルエーテル(400mL)、及び飽和NaHCO3/水溶液(400mL)を加えた。有機層を回収し、ろ過し、水層をメチル t‐ブチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合併した有機層を水(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を濃縮し、76:1のβ/α比率の固形のフリーベース(free-base)生成物(17.42g、87%)が生じた。
A.還元生成物の合成
式1の化合物(30.0g)及びジョンソン‐マッセイ 5% パラジウム(炭素担持)(A503023、6.0g)を3000mL丸底フラスコにチャージし、そして3‐ピコリン(150mL)を加えた。撹拌を開始し、そして、このフラスコを吸引下で脱気することと窒素でチャージすることを、3回行った。バルーン圧水素雰囲気を維持しつつフラスコを8時間撹拌した。HPLCが、反応が完了していないことを示した場合、0.1gの追加の触媒を加え、反応溶液を水素下でさらに1.5時間撹拌した。触媒をろ過により取り除き、このろ液(164g)を、塩析の研究(salting study)のために、複数分画(portions)に分割した。
B.HCl塩の形成
アセトニトリル(3.0g)を5.5gのろ液に加えた。塩酸(17mLの3N 水溶液)を加えた。溶液のpHは、1.0であった。水(10g)を加え、混合溶液を1.5時間撹拌した。固形の沈殿物をろ過(ろ過時間2分52秒)し、乾燥させ、0.95g(87%)の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、僅かにピンクに変化した。
C.HBr塩の形成
アセトニトリル(3.0g)を5.5gのろ液に加えた。臭化水素酸(28mLの3N 水溶液)を加えた。溶液のpHは、4.7であった。混合溶液を、1.5時間撹拌した。固形の沈殿物をろ過(ろ過時間1分20秒)し、乾燥させ、0.97g(82%)の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、明るい茶色から黒に変化した。
D.H2SO4塩の形成
アセトニトリル(3.0g)を5.5gのろ液に加えた。硫酸(11mLの3N 水溶液)を加えた。溶液のpHは、1.5であった。水(16g)及び塩化ナトリウム(1.0g)を加え、混合溶液を、固形の沈殿物が形成されるまで撹拌した。固形物をろ過(ろ過時間3分23秒)し、乾燥させ、1.2g(97%)の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、僅かにピンクに変化した。
E.メタンスルホン酸塩の形成
アセトニトリル(3.0g)を5.5gのろ液に加えた。メタンスルホン酸(17mLの3N 水溶液)を加えた。溶液のpHは、1.5であった。水(10g)及び臭化ナトリウム(1.73g)を加え、混合溶液を固形の沈殿物が形成されるまで撹拌した。固形物をろ過(ろ過時間2分35秒)し、乾燥させ、1.1g(83%)の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、僅かにピンクに変化した。
再結晶化したシクロパミン(2.07g)を適切な大きさの反応容器にチャージし、不活性雰囲気下に置いた。EtOAc(7.6g)、トリエチルアミン(1.53g)、及び
DMAP(307mg)を逐次的に加えた。懸濁液を40℃まで温めた。内部温度を45℃未満に維持しつつ、Cbz‐OBtを3部(three portions)で、90分かけて加えた。反応混合溶液を40℃で90分間撹拌した。メタノール(26.4g)を徐々に反応混合溶液に加える間、温度を維持した。結果として生じた懸濁液を室温まで冷却し、少なくとも15時間撹拌した。未精製の生成物をろ過によって回収し、メタノール(5g)でリンスした。白い固形物を吸引下で一定重量まで乾燥させ、ヘプタン(30.3g)及びトルエン(3.2g)から再結晶化し、式24aの化合物(3.0g)を得た。
Claims (51)
- ステロイド性化合物のエノンのC‐C二重結合を還元し、βケトン生成物及びαケトン生成物の混合物を生成する方法であって、触媒及び置換ピリジン存在下で、溶媒中で、水素ガスを用いて、ステロイド性化合物の溶液又は懸濁液を処理するステップを含む方法。
- αケトン生成物と比較して、より多くの(excess)βケトン生成物が生成されることを特徴とする請求項1の方法。
- αケトン生成物に対するβケトン生成物の比率(βケトン生成物:αケトン生成物)が、少なくとも2:1であることを特徴とする請求項1の方法。
- αケトン生成物に対するβケトン生成物の比率(βケトン生成物:αケトン生成物)が、少なくとも10:1であることを特徴とする請求項1の方法。
- αケトン生成物に対するβケトン生成物の比率(βケトン生成物:αケトン生成物)が、少なくとも20:1であることを特徴とする請求項1の方法。
- αケトン生成物に対するβケトン生成物の比率(βケトン生成物:αケトン生成物)が、少なくとも50:1であることを特徴とする請求項1の方法。
- 前記置換ピリジンが、3‐置換ピリジンであることを特徴とする請求項1の方法。
- 前記3‐置換ピリジンが、3‐ピコリン、3‐メトキシピリジン、3‐エチルピリジン、3‐n‐ブチルピリジン、3‐イソブチルピリジン、3‐ヒドロキシピリジン、3‐アミノピリジン、及び3‐ジメチルアミノピリジンから選択されることを特徴とする請求項7の方法。
- 前記3‐置換ピリジンが、3‐ピコリンであることを特徴とする請求項7の方法。
- 前記触媒が、パラジウム触媒であることを特徴とする請求項1の方法。
- 前記溶媒が、置換ピリジンを含むことを特徴とする請求項1の方法。
- 前記溶媒が、3‐ピコリンを含むことを特徴とする請求項11の方法。
- 下記の式II及び式IIIで表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩の混合物を生成する方法:
(式II及び式III中、
nは、0又は1であり;
R30は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐OR31、‐C(O)R31、‐CO2R31、‐SO2R31、‐C(O)N(R31)(R31)、‐[C(R)2]q‐R31、‐[(W)‐N(R)C(O)]qR31、‐[(W)‐C(O)]qR31、‐[(W)‐C(O)O]qR31、‐[(W)‐OC(O)]qR3、‐[(W)‐SO2]qR31、‐[(W)‐N(R31)SO2]qR31、‐[(W)‐C(O)N(R31)]qR31、‐[(W)‐O]qR31、‐[(W)‐N(R)]qR31、‐W‐(NR31)3 +X−、又は‐[(W)‐S]qR31であり;
[前記R30中、]
Wは、それぞれ独立してアルキレン基であり;
qは、それぞれ独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
X−は、ハライドであり;
R31は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐[C(R)2]p‐R32であるか、又は、任意の2つのR31は、それらが結合する原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される0‐3個のヘテロ原子を含む任意的に置換される4‐8員環を形成し;
[前記R31中、]
pは、0‐6であり;
各R32は、独立して、ヒドロキシル、‐N(R)COR、‐N(R)C(O)OR、‐N(R)SO2(R)、‐C(O)N(R)2、‐OC(O)N(R)(R)、‐SO2N(R)(R)、‐N(R)(R)、‐COOR、‐C(O)N(OH)(R)、‐OS(O)2OR、‐S(O)2OR、‐OP(O)(OR)(OR)、‐NP(O)(OR)(OR)、又は‐P(O)(OR)(OR)であり;そして、
各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルである)であって、
該方法において、
触媒及び置換ピリジンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、式IV:
の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式IVの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップを含むことを特徴とする方法。 - 式IIIの化合物と比較して、より多くの式IIの化合物が、生成されることを特徴とする請求項13の方法。
- 式IIIの化合物に対する式IIの化合物の比率(式IIの化合物:式IIIの化合物)が、少なくとも10:1であることを特徴とする請求項13の方法。
- 式IIIの化合物に対する式IIの化合物の比率(式IIの化合物:式IIIの化合物)が、少なくとも20:1であることを特徴とする請求項13の方法。
- 前記置換ピリジンが、3‐置換ピリジンであることを特徴とする請求項13の方法。
- 前記3‐置換ピリジンが、3‐ピコリンであることを特徴とする請求項17の方法。
- 前記溶媒が、置換ピリジンを含むことを特徴とする請求項13の方法。
- 前記溶媒が、3‐ピコリンを含むことを特徴とする請求項19の方法。
- 前記触媒が、パラジウム触媒であることを特徴とする請求項13の方法。
- nが、1であることを特徴とする請求項13の方法。
- R30が、Hであることを特徴とする請求項22の方法。
- 式VIの化合物と比較して、より多くの式Vの化合物が生成されることを特徴とする請求項25の方法。
- 式VIの化合物に対する式Vの化合物の比率(式Vの化合物:式VIの化合物)が、少なくとも20:1であることを特徴とする請求項25の方法。
- 前記置換ピリジンが、3‐置換ピリジンであることを特徴とする請求項25の方法。
- 前記3‐置換ピリジンが3‐ピコリンであることを特徴とする請求項28の方法。
- 前記置換ピリジンが4‐置換ピリジンであることを特徴とする請求項25の方法。
- 前記4‐置換ピリジンが、4‐ピコリン、及び4‐メトキシピリジンから選択されることを特徴とする請求項30の方法。
- 前記溶媒が、置換ピリジンを含むことを特徴とする請求項25の方法。
- 前記溶媒が、3‐ピコリンを含むことを特徴とする請求項32の方法。
- 酸の水溶液を加えるステップそして、式V及びVIの化合物の塩を分離するステップを更に含む請求項25の方法。
- 前記酸が、HCl、HBr、H2SO4、メタンスルホン酸及び、クエン酸から選択されることを特徴とする請求項34の方法。
- X−が、クエン酸イオンであることを特徴とする請求項36の化合物。
- X−が、クエン酸イオンであることを特徴とする請求項38の混合物。
- 式Xの化合物と比較して、より多くの式IXの化合物を含むことを特徴とする請求項38の混合物。
- 式Xの化合物に対する式IXの化合物の比率(式IXの化合物:式Xの化合物)が少なくとも20:1であることを特徴とする請求項38の混合物。
- 式Xの化合物に対する式IXの化合物の比率(式IXの化合物:式Xの化合物)が少なくとも50:1であることを特徴とする請求項38の混合物。
- 式XV:
の化合物を生成する方法であって、
以下のステップ(a)〜(e)を含むことを特徴とする方法:
ステップ(a):式IXの化合物をアミン保護試薬で処理して、式XIの化合物を生成するステップ
(式IX中、X−は、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及びクエン酸イオンから選択される)
(式XI中、PGは、アミン保護基である);
ステップ(b):式XIの化合物を還元剤で処理して、式XIIのアルコールを生成するステップ
ステップ(c):式XIIのアルコールを式XIIIのアミンに変換するステップ
ステップ(d):式XIIIのアミンをスルホニル化剤で処理し、式XIVのスルホンアミドを生成するステップ
ステップ(e):式XIVのスルホンアミドを脱保護し、式XVの化合物を生成するステップ。 - X−が、クエン酸イオンであることを特徴とする請求項43の方法。
- PGがベンジルオキシカルボニル(Cbz)であり、そして、触媒存在下で、水素ガスを用いる処理により式XIVのスルホンアミドを脱保護し、式XVの化合物を形成することを特徴とする請求項43の方法。
- 前記酸が、HClを含み、そして、X−が塩化物イオンであることを特徴とする請求項48の方法。
- 式2cの化合物が、1%未満で存在することを特徴とする請求項50の混合物。
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