JP5199667B2 - 中間体としての17−o−ビニル−トリフレートの調製のための方法 - Google Patents
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Description
以下の式:
の(3−ピリジル)で置換されたボランを反応させることによって、化合物を製造することを示唆している。
本出願人等は、いまや好ましくない副産物の製造が受容可能な水準まで低下されたままの、改良された経路を開発した。これは、高価な時間を浪費するカラムクロマトグラフィーの工程を省略することができるために、精製過程が単純化されることを意味する。これが、Stang等の教示とは対照的に、高価な試薬のDTBMPを使用しないために、この経路を、商業的になお更に魅力あるものとする。
Arは、少なくとも一つの窒素原子を含有し、そして主環系に炭素−炭素結合によって接続している、所望により置換されていてもよい5−又は6員の完全に不飽和の環を表し;そして
R’は、水素又は2ないし4個の炭素原子を有する低級アシル基を表す]
の化合物;又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、
以下の式(II)のケトンが、以下の式(III):
のトルフレートに転換されるトルフリル化工程を含み、
前記トリフリル化工程が、共役酸の25℃におけるpKaが5.21ないし12の範囲であるように第三又は複素環式アミンを含んでなる塩基の存在中で行われる、前記方法を含んでなる。
共役酸のpKaは、酸の解離定数、Kaの負の対数であり、そして一般的に水性媒体中でプロトン(H+)を供与する有機化合物のイオン化可能な基の能力を指す。然しながら、化合物が水に可溶ではない場合、使用される値は、エタノールのような共溶媒を含有する水性混合物中の解離定数を指すことができる。
比較として、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンの共役酸のpKaは、50%EtOH溶媒中で27±2℃において4.41である−J.Org.Chem.(1973),38,1123−1126(Deutsch et al.)を参照されたい。2,6−ジ−tert−ブチル−ピリジンの共役酸のpKaは、4.95である。両方とも本発明中で規定される範囲の外になる。
Arが、一つの置換基で所望により置換されていてもよい6員の芳香族環を表す場合、好ましい意義は、Rが、水素原子又は1−4個の炭素原子のアルキル基を表す以下の式:
R’が、水素を表す場合、保護基は、“Protective groups in organic synthsis”3rd Ed,Theodora Greene and Peter G Wuts,published by John Wiley,ISBN 0−471−16019−9中で検討されているように、アルコールを保護するためのいずれかの適した基であってもよい。例えば、これは、ベンジル、メトキシメチル(MOM)又はシリルエーテルとして保護することができる。
好ましくは式Iの化合物は、以下の式:
の化合物である。最も好ましくはR’は、アセチルを表し、そしてRは、水素原子を表し、式(I)の化合物は、酢酸アビラテロンである。
の(3−ピリジル)で置換されたボランを使用して、WO−A−93/20097中に開示されている。
式(I)の化合物は、塩、例えば塩酸塩として、そして遊離塩基の形態に転換し、そしてその後、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アルカンスルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩)、及び所望により置換されていてもよい酒石酸塩のような、適当とみなすことができるような他の慣用的な医薬的に受容可能な酸付加塩として調製してもよい。
本発明は、以下の実施例によって例示される。
実施例1:反応工程の予備調査
工程1−トリフレートの形成
トリフレートの形成は、更に脱離された(eliminated)不純物4も与える可能性があり、これは、結晶化によって除去することが非常に困難である。
2.転換率及び%4は、1H NMRによって決定した。
従来の技術に報告されている反応条件を繰返し、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンを塩基として使用して、1.4当量の塩基を使用した場合に、完結まで行った。然しながら、生成物の17%は、脱離された不純物であった。
反応が、より高い当量の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンで、更に進行することが証明された。然しながら、2,6−ルチジン又はEt3Nが塩基として使用された場合、反応は阻害された。従って、塩基の量を1当量に減らし、そして転換率は90分後に50%に増加した。
Suzukiカップリングを、報告されている方法を使用して行った。トリフレート形成の生成物を、精製しないでSuzukiカップリングに使用した。
合成を、スキーム1のように行った。
Suzuki反応を、粗製生成物で、0.5mol%の触媒負荷を使用して行った。Suzuki反応の生成物を、定量的粗収率(9.54g)で単離した。生成物とケトン2の比は、3:1であった。この収率は、更に小規模の反応と一致した。
トリフレート3の形成
実施例1に注記したように、トリフレート、3、の形成は、多くの要素:
1.反応に使用される塩基の特質;
2.塩基及びDHEA、2、間の相対的化学量論;
3.使用される溶媒の特質;
4.反応時間;
に依存することができることに注目される。
×−検出可能なトリフレート無し。
結果が、分解が起こっていることを注記している場合、多くの同定不可能なピークがLCMS中に存在することは注目すべきである。括弧内に引用された数字は、DHEA、2、のトリフレート、3、への転換率であり、3の全体的収率ではない。トリフレートへの転換、しかし更に分解も記述されている反応は、使用された条件下で良好な単離収率を与えないものである。然しながら、反応は、異なった条件が試みられた場合、良好な結果を得ることができる。
その共役酸が比較的低いpKaを有する塩基は、複雑な事態を起こす競合反応を伴う最悪の結果を与える。例えば、N,N−ジエチルアニリンが使用された場合、注目される主要な生成物は、以下の脱アセチル化された生成物、4:
エーテル及び炭化水素中で行われた反応は、その反応性と共に、反応物の溶解度に伴う問題を示した。
反応物への塩基の添加の速度が、反応の収率に主要な影響を有することは既に注記してある。更に、反応物を一晩クエンチしないまま放置した場合、生成物は分解した。Tf2O及びEt3Nの添加の相対的タイミング、並びに全反応時間の影響を探求した。
結果は、更に反応が塩基の添加後、1時間で本質的に完結していることを示す。1時間を超えた反応時間の延長は、生成物の分解によるトリフレートの品質の低下となる。
トリフレート形成のための最適な相対的化学量論の検討
大過剰の塩基の使用が、DHEA、2、のトリフレート、3、への不良な転換に導き、そして大過剰のTf2Oの使用が、生成物の急速な分解に導くことは既に注記した。本出願人等は、狭い範囲にわたる二つの反応物の相対的化学量論を変化することによる影響を調査することを欲した。
2.転換率は1H NMRにより確認。
これらの結果は、DHEAのトリフレート、3、への最適な転換のために、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数が、塩基の当量数より高いことが必要であることを確認した。然しながら、塩基の量を化学量論以下の水準に減少することは、転換率に影響しなかった。
Claims (12)
- 以下の式(I):
Arは、主環系に炭素−炭素結合によって接続しており、そして、以下の
ここにおいて、Rは、水素原子又は1−4個のアルキル基を表す;そして
R’は、水素又は2ないし4個の炭素原子を有する低級アシル基を表す]
の化合物;又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、
以下の式(II)のケトンが、以下の式(III):
のトルフレートに転換されるトルフリル化工程を含み、
前記トリフリル化工程が、ピリジン、2,6−ルチジン、N−メチルモルホリン、1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、キヌクリジン及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)からなるグループから選択される塩基の存在中で行われる、前記方法。 - 前記塩基が、2,6−ルチジン又はトリエチルアミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記トリフリル化工程が、塩素化された有機溶媒又は有機エステルを含んでなる溶媒中で行われる、請求項1又は2のいずれか1項に記載の方法。
- R’は、水素、2ないし4個の炭素原子を有する低級アシル基、ベンジル、メトキシメチル(MOM)、又は、シリルエーテルである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- R’がアセチル基を表す、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- Rが水素原子を表し、そして、R’がアセチル基を表す、請求項6又は7に記載の方法。
- 前記トリフリル化工程が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)を使用して行われ、そして塩基が、反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物の15分後又はそれより少ないうちに加えられる、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トリフリル化工程が、式(II)のケトンに対して1.0ないし1.5当量の間のトリフルオロメタンスルホン酸無水物;及び式(II)のケトンに対して0.75ないし1.5当量の間の塩基を使用して行われ、ここにおいてトリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数が、塩基の当量数より大きいか又はそれに等しい、請求項9に記載の方法。
- 式(III)のトリフレート、又は請求項1で定義されたその保護された誘導体が、その後、式BZ1Z2Ar[Arは、請求項1において定義したとおりであり、そしてZ1及びZ2は、ヒドロキシ又は1−3個の炭素原子のアルコキシ若しくはアルキルをそれぞれ独立に表すか、或いはZ1及びZ2は一緒に、2又は3個の炭素原子のアルキレンジオキシ基を表す]の(3−ピリジル)で置換されたボランと;パラジウム複合体及び極性溶媒の存在中で反応させられる、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の方法。
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