ITMI20131861A1 - Processo per la preparazione di abiraterone e abiraterone acetato - Google Patents
Processo per la preparazione di abiraterone e abiraterone acetatoInfo
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Description
PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ABIRATERONE E ABIRATERONE ACETATO
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di abiraterone e abiraterone acetato.
Stato dell’arte
Il composto di formula (I) sotto riportata, il cui nome chimico è (β)-17-(piridin-3-il)androsta-5,16-dien-3-olo acetato, è comunemente indicato col nome di abiraterone acetato:
L’abiraterone acetato è uno steroide con attività farmacologica utile a rallentare la progressione del cancro della prostata in fase avanzata.
Il carcinoma alla prostata è il principale tumore nella popolazione maschile nei paesi occidentali, dove è anche la seconda causa di morte per cancro. Le cellule del carcinoma prostatico in fase avanzata sono in grado di sintetizzare autonomamente testosterone a partire dal colesterolo, provvedendo da sole ad alimentare la propria crescita e sviluppo grazie aH’enzima CYP17, elemento chiave della sintesi degli androgeni e, in particolare, del testosterone.
L’abiraterone acetato è un efficiente inibitore dell’enzima CYP17 e quindi un farmaco in grado di inibire profondamente la produzione di testosterone e di altri ormoni androgeni agendo a livello del surrene, del testicolo e soprattutto del microambiente tumorale.
Questo composto si è dimostrato capace di prolungare la vita dei pazienti con tumore alla prostata, nonché di migliorarne la qualità di vita, ed è il capostipite di una nuova classe di farmaci non chemioterapici con azione mirata, in grado di agire direttamente sul processo di autoalimentazione del tumore.
L’abiraterone acetato è descritto per la prima volta nella domanda di brevetto internazionale WO 93/20097 A1. L’esempio 1 di questa domanda descrive la preparazione de ’abiraterone acetato (I) da prasterone acetato (III) secondo lo schema seguente:
in cui l'intermedio (II), 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-il-trifluorometansolfonato, è ottenuto per reazione di prasterone acetato (III) con anidride trifluorometansolfonica in metilene cloruro in presenza di 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina come base. L’intermedio (II) recuperato per cromatografia flash su gel di silice viene fatto reagire con dietil-(3-piridil)borano in presenza di un catalizzatore di palladio (II) a dare abiraterone acetato. Il recupero del prodotto avviene sempre per cromatografia flash su gel di silice.
Una sintesi alternativa è descritta in Organic Preparations and Procedures Ini, 29(1), 123-134 (1997). Secondo gli autori questa nuova preparazione supererebbe il problema, non risolto dalle sintesi descritte in precedenza, di una produzione su larga scala di abiraterone. Lo schema di sintesi (riportato di seguito) in realtà appare di dubbia applicabilità industriale, non tanto per il fatto che le reazioni coinvolte siano quattro rispetto alle due della sintesi di WO 93/20097 A1, ma perché il reattivo necessario per ottenere l'intermedio “idrazone” è l'idrazina, noto prodotto cancerogeno.
Nella domanda di brevetto intemazionale WO 2006/021777 A1 si descrive e rivendica un’ottimizzazione del processo di WO 93/20097 A1, basata sullo studio delle condizioni di reazione. Secondo gli inventori (WO 2006/021777 A1, pag. 3) il processo descritto contiene entro livelli accettabili la formazione dell’impurezza di formula:
ed elimina la necessità di purificazioni cromatografiche.
Elemento chiave di questo nuovo processo è la scelta della base da impiegare nella reazione da prasterone acetato (III) ad intermedio (II), che viene scelta tra le ammine terziarie o eterocicliche piridina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, trimetilammina, trietilammina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano (DABCO), N,N-diisopropiletilammina (DIPEA), 1,8-diazabicìcloundec-7-ene (DBU) e 1-azabìciclo[2.2.2]ottano (comunemente nota come quinuclidina). La formazione dell'intermedio (II) è ottenuta in questo processo con resa del 60% (esempio “Triflate formation 3", pag. 14 di WO 2006/021777 A1); la resa riportata è infatti 80% di una miscela 3:1 di intermedio (II) e prasterone acetato di partenza. L’esempio “Salt formation” a pag. 15 descrive la formazione del metansolfonato dell’abiraterone come metodo di purificazione di quest’ultimo dalla porzione non reagita di prasterone. Anche in questo caso la via di sintesi proposta non appare di reale applicabilità industriale: come si legge nell’esempio il sale ottenuto è cristallizzato da isopropanolo, ma in queste condizioni si forma un estere dell’acido metansolfonico, ed è noto che questi esteri sono genotossici e vanno quindi eliminati dal prodotto finale.
È quindi ancora presente nel settore l’esigenza di avere a disposizione un processo di sintesi di abiraterone o abiraterone acetato di reale applicabilità su scala industriale.
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la produzione di abiraterone acetato secondo lo schema:
caratterizzata dalla reazione del prasterone acetato (III) con una bis(trifluorometansolfonimmide) aromatica di formula generale Ar-N(Tf)2, in cui Ar indica il radicale aromatico e il gruppo N(Tf)2è il radicale:
In questa reazione si forma l’intermedio (II) 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato, che può poi essere trasformato in abiraterone acetato. La reazione oggetto dell’invenzione è applicabile anche alla sintesi dell’abiraterone semplicemente impiegando come reagente di partenza prasterone invece che prasterone acetato.
Il processo di sintesi della presente invenzione evita la formazione dell’impurezza
di cui, nel processo di WO 2006/021777 A1, si riusciva solo a limitare la quantità.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la produzione di Abiraterone acetato in cui reazione fondamentale è la reazione del prasterone acetato (III) con una bis(trifluorometansolfonimmide) aromatica di formula generale Ar-N(Tf)2 e una base per ottenere l'intermedio di formula (II), che viene poi fatto reagire ulteriormente ad abiraterone acetato; la bis(trifluorometansolfonimmide) è comunemente nota nel settore con le abbreviazioni triflimmide o Tf.
Il radicale aromatico della triflimmide Ar-N(Tf)2può essere di tipo qualunque, mono- o policiclico, di tipo idrocarburo (per esempio un radicale fenile o naftalene), eterociclico, o di tipo misto, formato da un anello eterociclico fuso con un anello idrocarburo, che in quest'ultimo caso può anche essere saturo; il radicale Ar può anche essere sostituito. Le triflimmidi preferite per gli scopi dell’invenzione sono quelle corrispondenti alle formule generali (IV) o (V) riportate sotto
in cui:
- R1 , R2, R3, R4 ed R5, indipendentemente tra loro, possono essere idrogeno, alogeno, -N02, un radicale alchilico lineare o ramificato, un radicale ammidico RCONH- o un radicale alcossido RO-, in cui R è un gruppo alchilico lineare o ramificato; e
- uno tra R6, R7, R8, R9 e R10 è il radicale -N(Tf)2, mentre i restanti radicali tra R6 ed R10, indipendentemente tra loro, hanno gli stessi significati sopra riportati per i radicali R1-R5.
Preferibilmente Ar-N(Tf)2è N-fenil-bis(trifluorometansolfonimmide) o N-(2-piridil)-bis(trifluorometansolfonimmide).
La quantità di triflimmide è compresa tra 0,8 e 2 volte in peso rispetto al prasterone acetato di partenza.
Il solvente di reazione è scelto tra toluene, xilene, dietiletere, metiltertbutiletere, tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano, cloroformio, diclorometano e 1,2-dicloroetano. Solventi preferiti sono gli eteri, ad esempio tetraidrofurano.
La base impiegabile è scelta tra potassio esametildisilazano ((CH3)3Si)2NK, noto con l’abbreviazione KHMDS), litio esametildisilazano ((CH3)3Si)2NLi, abbreviato LiHMDS), sodio esametildisilazano ((CH3)3Si)2NNa, abbreviato NaHMDS); litiodiisopropilammide (LDA), litio tri-sec-butilboroidruro (noto come L-selectride), potassio tri-sec-butilboroidruro (K-selectride) e i tert-butilati di sodio o potassio. La temperatura di reazione è compresa tra -80 °C e 30 °C, mentre il tempo di reazione è compreso tra 2 e 24 ore.
Ottenuto l’intermedio di formula (II), questo può essere trasformato in abiraterone acetato (I) facendo reagire la miscela risultante dal primo passaggio sopra descritto con dietilborano in presenza di un catalizzatore di palladio (II) come, ad esempio bis(trifenilfosfina)palladio(ll)dicloruro, Pd(PPh3)2CI2.
L’abiraterone acetato formatosi viene separato dalla miscela di reazione tramite salificazione con un acido; di seguito, si recupera l’abiraterone acetato per trattamento con una base acquosa, e il prodotto ottenuto viene purificato con metodi noti come cristallizzazione da solvente o cromatografia su gel di silice.
Il processo dell’invenzione è applicabile anche alla sintesi di abiraterone semplicemente impiegando come reagente di partenza prasterone invece che prasterone acetato.
L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi, riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione. I reattivi impiegati negli esempi sono di comune disponibilità commerciale e vengono impiegati senza necessità di ulteriori purificazioni.
ESEMPIO 1
Questo esempio è relativo al passaggio caratterizzante dell’invenzione, cioè la preparazione dell'intermedio (II) 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-il trifluorometansolfonato a partire da prasterone acetato (III).
Una soluzione di prasterone acetato (1 g) e N-fenilbis(trifluorometansolfonìmmide) (1,3 g) in tetraidrofurano (15 mi) viene raffreddata a -78 °C sotto agitazione.
Si aggiungono lentamente 6,05 mi di una soluzione 0,5 molare di potassio esametildisilazano in toluene e si mantiene in agitazione per 2 ore a temperatura compresa tra -80 e -70 °C. La temperatura della miscela di reazione viene quindi portata a temperatura compresa tra 0 e 5 °C e mantenuta tale per ulteriori 2 ore. Si aggiungono 16 mi di isopropile acetato e 16 mi di soluzione acquosa satura di ammonio cloruro. Si separano le fasi e la fase organica è lavata con 32 mi di soluzione acquosa 1M di HCI e con 32 mi di soluzione acquosa satura di NaCI. Si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo un olio incolore che titolato tramite analisi HPLC contro campioni autentici risulta composto principalmente da prasterone acetato (214 mg) e intermedio (II) 970 mg.
L’olio incolore viene cristallizzato da etanolo ottenendo, dopo essicamento a 45 °C e pressione ridotta, 850 mg di intermedio (II).
ESEMPIO 2
Questo esempio illustra una preparazione completa di abiraterone acetato (I) a partire da prasterone acetato (III).
Una soluzione ottenuta sciogliendo 6,15 g di prasterone acetato e 8 g di N-(2-piridil)-bis(trifluorometansolfonimmide) in 92,5 mi di tetraidrofurano viene raffreddata a -78 °C sotto agitazione.
Si aggiungono lentamente 37,3 mi di una soluzione 0,5 molare di potassio esametildisilazano in toluene e si mantiene in agitazione per 2 ore a temperatura compresa tra -80 e -70 °C. La temperatura della miscela di reazione viene quindi portata a temperatura compresa tra 0 e 5 °C e mantenuta tale per ulteriori 2 ore. Si aggiungono 100 mi di isopropile acetato e 100 mi di soluzione acquosa satura di ammonio cloruro. Si separano le fasi e la fase organica è lavata con 100 mi di soluzione acquosa 1M di HCI e con 100 mi di soluzione acquosa satura di NaCI. Si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo un olio scuro (10,48 g) che risulta composto da prasterone acetato e intermedio (II) in rapporto 1:3 (aree cromatogramma HPLC registrato a 220 nm).
La miscela grezza ottenuta viene quindi sciolta in tetraidrofurano (104 mi).
Si aggiungono, sotto agitazione a temperatura compresa tra 20 e 25 °C, bis(trifeni!fosfina)palladio(ll)dicloruro Pd(PPh3)2Cl2 (375 mg), dietil(piridil)borano (2,36 g) e 21 mi di una soluzione acquosa contenente 3,5 g di sodio carbonato. Si riflussa a circa 70 °C per 20 ore.
Si raffredda a temperatura compresa tra 20 e 25 °C e si aggiungono isopropile acetato (104 mi) e acqua (104 mi).
Si separano le fasi e la fase organica viene concentrata a pressione ridotta dopo filtrazione. Si ottiene un olio scuro (10,52 g) che risulta composto da prasterone acetato e abiraterone acetato.
La miscela grezza ottenuta viene quindi sciolta in metanolo (32 mi) e si filtra il solido che risulta essere dietil(piridil)borano non reagito.
Si tratta poi la soluzione con acido cloridrico in isopropanolo verificando che il pH si mantenga acido.
Si agita a temperatura compresa tra 0 e 5 °C per 2 ore quindi si filtra il solido precipitato (5,2 g) che controllato tramite analisi HPLC contro un campione autentico risulta essere abiraterone acetato cloridrato.
L’abiraterone acetato cloridrato ottenuto viene messo in agitazione con metilene cloruro (50 mi) e una soluzione acquosa di sodio bicarbonato (50 mi, 3 g), ottenendo la completa dissoluzione del solido. Si separano le fasi e la fase organica anidrificata viene concentrata a secco a pressione ridotta.
Il solido ottenuto viene cristallizzato da isopropanolo ottenendo, dopo essiccamento, 3,8 g di abiraterone acetato (purezza HPLC 99,04% registrata a 220 nm) che, ulteriormente controllato tramite analisi HPLC-Massa risulta esente dall’impurezza
ESEMPIO 3
Questo esempio è relativo al passaggio caratterizzante dell'invenzione, cioè la preparazione dell'intermedio (II) 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato a partire da prasterone acetato (III).
Una soluzione di prasterone acetato (1 g) e N-(4-tert-butilfenil)-bistrifluorometansulfonimmide (1,49 g) in tetraidrofurano (15 mi) viene raffreddata a -78 °C sotto agitazione.
Si aggiungono lentamente 6 mi di una soluzione 0,5 molare di potassio esametildisilazano in toluene e si mantiene in agitazione per 2 ore a temperatura compresa tra -80 e -70 °C.
La temperatura della miscela di reazione viene quindi portata a temperatura compresa tra 0 e 5 °C e mantenuta tale per ulteriori 2 ore.
Si aggiungono 16 mi di isopropile acetato e 32 mi di soluzione acquosa satura di ammonio cloruro.
Si separano le fasi e la fase organica è lavata con 32 mi di soluzione acquosa 1M di HCI e con 32 mi di soluzione acquosa satura di NaCI.
Si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo un olio incolore che verificato tramite analisi HPLC contro campioni autentici contiene prasterone acetato e intermedio (II) come prodotto principale.
ESEMPIO 4
Questo esempio è relativo al passaggio caratterizzante dell’invenzione, cioè la preparazione dell'intermedio (II) 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato a partire da prasterone acetato (III).
Una soluzione di prasterone acetato (1 g) e N-(4-clorofenil)-bis-trifluorometansulfonimmide (1,42 g) in tetraidrofurano (15 mi) viene raffreddata a -78 °C sotto agitazione.
Si aggiungono lentamente 6 mi di una soluzione 0,5 molare di potassio esametildisilazano in toluene e si mantiene in agitazione per 2 ore a temperatura compresa tra -80 e -70 °C. La temperatura della miscela di reazione viene quindi portata a temperatura compresa tra 0 e 5 °C e mantenuta tale per ulteriori 2 ore. Si aggiungono 16 mi di isopropile acetato e 32 mi di soluzione acquosa satura di ammonio cloruro.
Si separano le fasi e la fase organica è lavata con 32 mi di soluzione acquosa 1M di HCI e con 32 mi di soluzione acquosa satura di NaCI.
Si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo un olio incolore che verificato tramite analisi HPLC contro campioni autentici contiene prasterone acetato e intermedio (II).
ESEMPIO 5
Questo esempio è relativo al passaggio caratterizzante dell'invenzione, cioè la preparazione dell’intermedio (II) 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato a partire da prasterone acetato (III).
Una soluzione di prasterone acetato (1 g) e 2-(N,N-bis(trifluorometilsulfonil)ammino)-5-cloropiridina (1,436 g) in tetraidrofurano (15 mi) viene raffreddata a -78 °C sotto agitazione.
Si aggiungono lentamente 6,05 mi di una soluzione 0,5 molare di potassio esametildisilazano in toluene e si mantiene in agitazione per 2 ore a temperatura compresa tra -80 e -70 °C. La temperatura della miscela di reazione viene quindi portata a temperatura compresa tra 0 e 5 °C e mantenuta tale per ulteriori 2 ore. Si aggiungono 16 mi di isopropile acetato e 32 mi di soluzione acquosa satura di ammonio cloruro.
Si separano le fasi e la fase organica è lavata con 32 mi di soluzione acquosa 1M di HCI e con 32 mi di soluzione acquosa satura di NaCI.
Si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo un olio incolore che analizzato tramite cromatografia su strato sottile (gel di silice, isopropile acetato/eptano 3/7) contro campioni autentici mostra come macchia principale quella corrispondente all'intermedio (II) Rf= 0,54 e una macchia minoritaria corrispondente al prasterone acetato Rf= 0,26
ESEMPIO 6
Questo esempio illustra una preparazione completa di abiraterone acetato (I) a partire da prasterone acetato (III)
Una soluzione di 25,3 g di potassio tert-butilato e THF (1 I) si agita per 30 minuti mantenendo la temperatura inferiore a -70 °C. Sotto agitazione si aggiunge prasterone acetato (50 g). Si aggiunge poi, a porzioni, N-(2-piridil)-bis(trifluorometansolfonimmide) (65 g) e si mantiene in agitazione a temperatura compresa tra -70 e -80 °C per 2 ore. La soluzione fredda viene versata su una soluzione bifasica composta da isopropile acetato (1 I) e una soluzione acquosa di ammonio cloruro al 25% (800 mi).
Si separano le fasi e la fase organica è lavata con 800 mi di soluzione acquosa di sodio acetato al 25% e poi con una soluzione acquosa di sodio cloruro (800 mi). Si distilla parte del solvente a pressione ridotta ottenendo la precipitazione di un solido bianco che si elimina per filtrazione. La soluzione residua è concentrata ad olio sempre a pressione ridotta. L’olio così ottenuto è cristallizzato dalla miscela metanolo/trietilammina. Il campione ottenuto (49 g) verificato in HPLC (λ=220 nm) contro campione autentico risulta essere intermedio (II) con purezza 98,7%.
48 g di intermedio (II) vengono sciolti in THF (980 mi), si aggiungono sotto agitazione a 20-25 °C, bis(trifenilfosfinapalladio(ll)dicloruro Pd(PPh3)2CI2(1,46 g), dietil(piridil)borano (23 g) e una soluzione acquosa di sodio carbonato (240 mi, 43.5 g di sodio carbonato). Si riflussa per 2 ore, si aggiungono ulteriori 370 mg di bis(trifenilfosfinapalladio(ll)dicloruro Pd(PPh3)2CI2e si continua il riflusso per altri 45 minuti. Trasformazione completa (TLC).
Si raffredda a 20-25 °C e si aggiungono isopropile acetato (1 I) e acqua (850 mi). Si separano le fasi, la fase organica viene concentrata a P ridotta dopo filtrazione e lavaggio con acqua. Si ottiene un olio scuro (62,4 g) che viene quindi sciolto in metanolo (180 mi). Si filtra il solido ottenuto che risulta essere dietil(piridil)borano non reagito.
La soluzione metanolica viene concentrata a P ridotta e il residuo ridisciolto in Isopropile acetato (315 mi). Si tratta poi la soluzione, preraffreddata a temperatura compresa tra 0 e 5 °C con acido ossalico diidrato (26 g). Si agita a temperatura compresa tra 0 e 5 °C per 1 ora quindi si filtra il solido che viene lavato con isopropile acetato.
L’abiraterone acetato ossalato ottenuto viene messo in agitazione a temperatura compresa tra 0 e 5 °C con metilene cloruro (300 mi) e una soluzione acquosa di sodio bicarbonato (500 mi, 40 g) ottenendo una soluzione completa.
Si separano le fasi e la fase organica viene concentrata a secco a P ridotta.
Il solido ottenuto viene cristallizzato da metanolo ottenendo, dopo essicamento, 20.5 g di abiraterone acetato (purezza HPLC 99,83% registrata a 220 nm).
Tutte le impurezze rilevabili dal cromatogramma HPLC hanno area % inferiore a 0,05. Non è rilevabile la presenza di abiraterone.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 3p-idrossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato o 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato (II) che comprende la reazione di prasterone o prasterone acetato (III) con una bis(trifluorometansolfonimmide) di formula generale Ar-N(Tf)2e una base, secondo lo schema di reazione:in cui X è idrogeno o il radicale acile CH3-CO-.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui detta bis(trifluorometansolfonimmide) ha formula generale (IV) o (V):in cui: - R1 , R2, R3, R4 ed R5, indipendentemente tra loro, possono essere idrogeno, alogeno, -N02, un radicale alchilico lineare 0 ramificato, un radicale ammidico RCONH- o un radicale alcossido RO-, in cui R è un gruppo alchilico lineare o ramificato; e - uno tra R6, R7, R8, R9 e R10 è il radicale -N(Tf)2, mentre i restanti radicali tra R6 ed R10, indipendentemente tra loro, hanno gli stessi significati sopra riportati per i radicali R1-R5.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui detta bis(trifluorometansolfonimmide) è N-fenil-bis(trifluorometansolfonimmide) o N-(2-piridil)-bis(trifluorometansolfonimmide).
- 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui detta bis(trifluorometansolfonimmide) è impiegata in quantità compresa tra 0,8 e 2 volte in peso rispetto al prasterone o prasterone acetato di partenza.
- 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui detta base è scelta tra potassio esametildisilazano, litio esametildisilazano, sodio esametildisilazano, litiodiisopropilammide, litio tri-sec-butilboroidruro, potassio tri-sec-butilboroidruro, tert-butilato di sodio e tert-butilato di potassio.
- 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la temperatura di reazione è compresa tra -80 °C e 30 °C e il tempo di reazione è compreso tra 2 e 24 ore.
- 7. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti comprendente inoltre la reazione di trasformazione di 3p-idrossiandrosta-5,16-dien-17-il-trifluorometansolfonato o 3p-acetossiandrosta-5,16-dien-17-iltrifluorometansolfonato (II) rispettivamente ad abiraterone o abiraterone acetato (I), secondo lo schema:per reazione della miscela risultante dal processo delle rivendicazioni 1-6 con dietilborano in presenza di un catalizzatore di palladio (II). Processo secondo la rivendicazione 7 in cui detto catalizzatore di palladio (II) è bis(trifenilfosfina)palladio(ll)dicloruro, Pd(PPh3)2Cl2.
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| WO1993020097A1 (en) * | 1992-03-31 | 1993-10-14 | British Technology Group Ltd. | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
| WO2006021777A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Btg International Limited | Process fot the preparation of 17-0-vinyl- triflates as intermediates |
-
2013
- 2013-11-08 IT IT001861A patent/ITMI20131861A1/it unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020097A1 (en) * | 1992-03-31 | 1993-10-14 | British Technology Group Ltd. | 17-substituted steroids useful in cancer treatment |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SUN Q ET AL: "Pd(PPh3)4/AgOAc-catalyzed coupling of 17-steroidal triflates and alkynes: Highly efficient synthesis of D-ring unsaturated 17-alkynylsteroids", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 75, no. 12, 1 December 2010 (2010-12-01), pages 936 - 943, XP027221112, ISSN: 0039-128X, [retrieved on 20100601] * |
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