JP2010520310A - シクロパミンラクタム類似体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ステロイド系アルカロイドの類似体、医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。
[式1中;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R2、R7及びR13は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
R3は、Hであるか;
あるいはR2及びR3は、一緒になって結合(ないしボンド:bond)を形成し;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり;
R8及びR12は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR7及びR8は、一緒になって結合を形成し;
あるいはR12及びR13は、一緒になって結合を形成し;
R9及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR9及びR10は、一緒になって=O、=N(R20)、=N−OR20又は=Sを形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR11は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)であるか;
あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]
又はその薬学上許容される塩である。
式15:
[式15中、
A及びBは、それぞれ独立して、−N(R13)−、−(C=O)−又は−(C=S)−であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]pR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R2、R7及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
R3は、Hであるか;
あるいはR2及びR3は、一緒になって結合を形成し;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって、=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR6及びR10は、一緒になって結合を形成し;
R11、R12、R14及びR15は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR11及びR12は、一緒になって結合を形成するか;
あるいはR7及びR14は、一緒になって結合を形成し;
R13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR13は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)であるか;あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る;
ただし、Aが−N(R13)−である場合には、Bは、−(C=O)−又は−(C=S)−でなければならず;かつ
Aが−(C=O)−又は−(C=S)−である場合には、Bは−N(R13)−でなければならない]
の化合物又はその薬学上許容される塩。
本明細書で使用される用語の定義は、化学及び製薬分野の各用語に関して認識されている技術の現状を組み込むことを意図するものである。適宜、例を示す。これらの定義は、個々に又はより大きな群の一部として特定の例において限定される以外、本明細書で用いられる際の用語に当てはまる。
[この一般式中、R50は、以下に定義されるとおりであり、R54は、水素、アルキル、アルケニル又は−(CH2)m−R61を表す(ここで、m及びR61は以下に定義されるとおりである)]によって表すことができる部分を指す。
(この一般式中、R50及びR51は以下に定義されるとおりである)
で表すことができる部分を含む。本発明においてアミドの或る実施形態には、不安定であり得るイミドは含まないだろう。
[この一般式中、R50、R51、R52及びR53は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61を表す(R61はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を表し;mは0又は1〜8の整数である)、あるいはR50及びR51(又はアンモニウム種ではR50及びR52)はそれが結合しているN原子と一緒になって、環構造に4〜8原子を有する複素環を完成する]
で表すことができる部分を指す。他の実施形態では、R50及びR51(及び任意にR52)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は(CH2)m−R61を表す。したがって、「アルキルアミン」は、それと結合した置換又は非置換アルキルを有する(すなわち、R50及びR51の少なくとも1つがアルキル基である)、上記で定義されたアミン基を含む。
[この一般式中、X50は結合であるか、あるいは酸素又は硫黄を表し、R55及びR56は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R61又は薬学上許容される塩を表す(ないし与える)陽イオンを表し、m及びR61は上記で定義されたとおりである]
により表し得るような部分を含む。カルボニル含有基が存在する場合のいくつかの実施形態では、それはカルボン酸又はエステル又はアシルオキシ基であり;X50は、このような実施形態ではOであり、かつ、R55又はR56は、存在する場合には、しばしば、H又は任意に置換されたアルキル基である。
はアルキルジラジカルであり;
もアルキルジラジカルであり;
はアラルキルジラジカルであり;また
は(アルキル)ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例は、一般構造(CH2)x(この一般構造式中、xは1〜6である)のアルキレン;2〜6個の炭素原子を有し、かつ1以上の二重結合又は三重結合を含む対応するアルケニレン及びアルキニレンリンカー;3〜8環員を有するシクロアルキレン基;(CH2)aC(=O)(CH2)b(この式中、a及びbは、それぞれ0〜4の整数である)などの基;及び
及びその異性体など、1つの開放原子価(ないしオ−プンバレンス:open valence)がアリール環上にあり、かつ1つ(他の開放原子価)がアルキル部分にあるアラルキル基を含む。ジラジカルのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル部分は、上記のように任意に置換され得る。
[式1中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R2、R7及びR13は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
R3は、Hであるか;
あるいはR2及びR3は、一緒になって結合を形成し;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり;
R8及びR12は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR7及びR8は、一緒になって結合を形成し;
あるいはR12及びR13は、一緒になって結合を形成し;
R9及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR9及びR10は、一緒になって=O、=N(R20)、=N−OR20又は=Sを形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR11は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立してH又はC1−C6アルキルである)であるか;
あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21はそれぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]
の化合物及びその薬学上許容される塩を含む。
[式9中、
R1、R4、R5及びR6は式1に関して上記で定義されたとおりであり、
R9及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;
あるいはR9及びR10は、一緒になって=O、=N(R20)、=N−OR20又は=Sを形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又は−C(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR11は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は[C(R)2]q−R21(式中、各Rは、独立してH又はC1−C6アルキルである)であるか;あるいは任意の2つのR20は一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;かつ
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−CH2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]。
[式15中、
A及びBは、それぞれ独立して−N(R13)−、−(C=O)−又は−(C=S)−であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R2、R7及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
R3は、Hであるか;
あるいはR2及びR3は、一緒になって結合を形成し;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR6及びR10は、一緒になって結合を形成し;
R11、R12、R14及びR15は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;あるいはR11及びR12は、一緒になって結合を形成し;
あるいはR7及びR14は、一緒になって結合を形成し;
R13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいは式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)であるか;あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る;
ただし、Aが−N(R13)−である場合には、Bは、−(C=O)−又は−(C=S)−でなければならず;かつ
Aが−(C=O)−又は−(C=S)−である場合には、Bは、−N(R13)−でなければならない]。
[式21中、
R1、R4、R5、R7、R14、R13、R6、R20及びXは、式15に関して上記で定義されたとおりであり、かつ、Yは、O又はSである]
の化合物又はその薬学上許容される塩である。
[式23中、
R1、R13及びXは、式15に関して定義されたとおりであり、かつ、Yは、O又はSである]
を有し、又はその薬学上許容される塩である。
上記のステロイド系アルカロイド誘導体は、天然ステロイド系アルカロイド又はその合成類似体から直接調製することができる。ある例では、ステロイド系アルカロイド出発物質はシクロパミン又はジェルビン(jervine)であり得る。これらのステロイド系アルカロイドは商業的に購入もできるし、又はVeratrum californicumから抽出することもできる。
この環拡大は、A環の修飾が行われる前、又は行われた後に行うことができる。これらの環拡大類似体は、当技術分野で公知の種々の官能基化反応を用いてさらに官能基化することができる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の設置及び保護基の除去及びなどが挙げられる。
本明細書に開示される化合物又はその塩は、1以上の薬学上許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤を用いて投与に好適な組成物へと処方することができる。医薬組成物は、以下に適合したものを含む固体又は液体状で投与のために特別に処方することができる:(1)経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の溶液又は懸濁物)、錠剤、例えば口内、舌下及び全身吸収を対象とするもの、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ適用するためのペースト;(2)非経口投与、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、又は徐放性処方物などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの;(3)局所適用、例えば、クリーム、軟膏又は放出制御性パッチ若しくは皮膚へ適用されるスプレー;(4)膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとしてのもの;(5)舌下投与;(6)眼球投与;(7)経皮投与;(8)肺投与;又は(9)経鼻投与。
ヘッジホッグシグナル伝達は、多くの発達段階、とりわけ左右対称の形成において、必須である。ヘッジホッグシグナル伝達の欠損又は減少は、複数の発達上の欠損及び形成異常(それらのうち最も著しいものの一つが単眼奇形である)をもたらす。
実施例1
ステップA
シクロパミン2(5.02g、12.2mmol、1.0当量)を無水ピリジン(25mL)に溶解させた。DMAP(300mg、2.44mmol、0.2当量)及びトリエチルアミン(5.5mL、39.1mmol、3.2当量)、次いでBtO−Cbz(10.5g、39.1mmol、3.2当量)を加え、この混合溶液を40℃で2時間加熱した。この混合溶液を室温まで冷却し、30mLの水で処理し、均質な溶液が得られるまで加熱し、室温まで放冷した。生じた白色沈殿を濾取し、濾過ケーキを水(3×50mL)で洗浄し、風乾して、9.53gの未精製物質を得、これをトルエン/ヘプタン(1:9、70mL)から結晶化させて6.75gの目的生成物[3]を得た。
ビス(2,6−ジメチルフェニル)リン酸(6.76g、22.1mmol、3当量)を室温で無水DCM(50mL)に溶解させ、共沸させた(2回)。得られた固体を高真空下に12時間置いた。この固体をDCM(50mL)に懸濁させて透明な溶液を得た(フラスコA)。ビス−Cbz保護シクロパミン[3](5g、7.35mmol、1当量)を無水DCM(50mL)に溶解させ、共沸させた(2回)。得られた白色泡沫を高真空下に12時間置いた。乾燥したビス−Cbz保護シクロパミンを無水DCM(15mL)に溶解させた(フラスコB)。グローブボックス内で、火炎乾燥した500mLフラスコにジエチル亜鉛(2.63g、21.3mmol、2.9当量)を入れた。このフラスコをセプタム(septum)で密閉し、乾燥ボックスから出した。このフラスコをArバルーン下に置き、無水DCM(50mL)を入れた(フラスコC)。フラスコBを、カニューレを介してフラスコCに15分かけて加えた。この反応物を室温で20分間攪拌した。透明な溶液が得られた。フラスコAを、カニューレを介して反応フラスコCに10分かけて移した。この反応物をさらに5分間攪拌したところ、やや曇った黄色溶液が生じた。ジヨードメタン(1.78mL、22.1mmol、3当量)を室温で1分かけて加えた。この反応物を24時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることで反応を抑えた。層に分け、水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液(1回)、5%NaHCO3(2回)、10%Na2SO3(1回)で洗浄した。この有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて発泡固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5から8:2)により精製し、3.8gの目的物質[4]を得た。
丸底フラスコにビス−Cbz保護シクロプロピルシクロパミン[4](2g、2.88mmol、1当量)、MeOH(15mL)及びTHF(5mL)を入れ、2N NaOH(2mL)とともに55℃で3時間激しく攪拌した。減圧下でTHF及びMeOHを除去し、残渣をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて発泡固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1から8:2)により精製し、1.1gの目的物質[5]を得た。
丸底フラスコにN−Cbz−シクロプロピルシクロパミン[5](2.3g、4.1mmol、1当量)、Al(OBu)3(1.4g、5.76mmol、1.4当量)、トルエン(30mL)及び2−ブタノン(30mL)を入れた。この混合溶液をArの下、75℃で10時間加熱した。20%ロシェル塩水溶液を加えることで反応を抑えた。この二層混合溶液を40℃で20分間攪拌した。層に分け、水層をEtOAc/トルエン(1:1)で3回抽出した。合わせた有機層を20%ロシェル塩[溶液]で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ヘプタンとともに2回の連続共沸蒸留を行うことにより濃縮乾固させた。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)を用いて精製し、859mgの目的生成物[6]を得た。
エノン誘導体[6](350mg、0.63mmol、1当量)をt−BuOH(5mL)に溶解させた後、Na2CO3(100mg、0.94mmol、1.5当量)水(5mL)溶液を加えた。この混合溶液を80℃に加熱し、NaIO4(0.94g、4.4mmol、7当量)及びKMnO4(7mg、0.043mmol、0.07当量)の水(5mL)溶液を入れた。60分後、この混合溶液を室温まで冷却した。この塩基性混合溶液を2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この物質をMTBEで2回、追跡した。この物質(373mg)をトルエン/MeOH(10mL;4:1、HPLC級)に溶解させ、2MのTMSCHN2ヘキサン[溶液](630μL、1.2mmol、2当量)で処理した。発泡が観察され、明黄色が持続した。この溶液に窒素を通じた後、その溶液を濃縮乾固させた。未精製物質(366mg)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5から4:1)を用いて精製し、目的物質[7]を白色泡沫として得た(245mg)。
化合物7(237mg、0.4mmol、1当量)をMeOH(5mL)に溶解させ、室温で3時間、NH4OAc(1.2g、16mmol、40当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(251mg、4mmol、10当量)で処理した。次に、この反応混合溶液にNH4OAc(600mg、8mmol、20当量)を加え、50℃まで温め、4時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、減圧下でMeOHを蒸留した。残渣をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を1N NaOH(1回)、次いで飽和NH4Cl(1回)で洗浄すると、その後、層が明確に分かれた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。未精製物質(257mg)を、フラッシュシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:9から100%EtOAc)を用いて精製し、5β還元ラクタム(82mg 化合物8)、次いで5α還元ラクタム(89mg、化合物9)を得た。
冷却(−78℃)した化合物9(82mg、0.15mmol、1当量)の無水DCM(3mL)溶液をBF3−OEt2(55μL、0.45mmol、3当量)で処理した。この混合溶液を−78℃で15分間攪拌した後、0℃まで温め、30分間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることで反応を抑えた。残渣をDCMで抽出した(3回)。合わせたDCM層を飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。未精製物質(71mg)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:9から100% EtOAc)により精製し、目的の5α還元ラクタム生成物[10]を固化油として得た(48mg)。
化合物10(42mg、0.075mmol、1当量)をEtOAc(3mL)に溶解させ、Pd/C 10%(8mg、湿潤、Aldrich Degussa タイプE101 ロット08331KC)で処理した。このフラスコを密閉し、水素でパージし(3回)、1気圧の水素下で10時間攪拌した。この混合溶液を0.2ミクロンのAcrosDiscフィルターで濾過し、46mgの未精製物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH 92:8)により精製し、20mgの純粋な物質を得た([M+H]=427.4m/z)。
ステップA
−20℃のジエチル亜鉛(572mg、482μL、4.63mmol、3当量)のDCM(5.0mL)溶液に、反応温度を−8℃未満に維持しつつ、ビス−(2,6−ジメチルフェニル)リン酸(1.42g、4.63mmol、3当量)のDCM(15mL)溶液を加えた。この溶液を0℃で15分間熟成させ、無希釈ジヨード(1.24g、374μL、3当量)を加え、この混合溶液を0℃で15分間熟成させた後、(ビス−CBz−シクロパミン、1.05g、1.54mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液を加えた。冷却浴を室温の水浴に置き換え、4.5時間室温で維持した。この混合溶液をドライアイス−アセトン浴で−76℃まで冷却し、反応温度を−74℃未満に維持しつつ、メタンスルホン酸DCM溶液(0.6mL 50%v/v溶液 4.63mmol、3.0当量)で滴下処理した。この混合溶液を15〜20分間熟成させ、反応温度を−65℃未満に維持しながら、モルホリン(2.69g、2.70mL、20当量)を滴下して[反応を]抑えた。冷却浴を取り外し、反応混合溶液を16〜18時間攪拌し、白色沈殿を濾別し、濾液を2.0M HCl(2×20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×20mL)、水(2×20mL)及び鹹水(20mL)で連続的に洗浄した。その後、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して乾固させ、未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 17:3→4:1)により精製し、924mg(1.33mmol、86%)の目的生成物[13]を得た。
化合物13(4.05g、5.83mmol、1当量)のEtOAc:トルエン(2:1、60mL)溶液に、炭素に担持した20%水酸化パラジウム(823mg、0.583mmol、0.1当量)を加えた。このフラスコを排気し、水素を3回充填した。この混合溶液を水素雰囲気下で1時間攪拌した。無希釈エチレンジアミン(0.38mL)を加え、この混合溶液を1時間攪拌した後、触媒を濾去した。濾過ケーキをEtOAc:トルエン(2:1、12mL)で2回洗浄した。合わせた濾液を2%エチレンジアミン水溶液(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、2.46g[の目的生成物14]を白色の結晶固体として得た。
丸底フラスコにホモアリルアルコール14(7.50g、17.6mmol、1当量)、アルミニウムtert−ブトキシド(6.10g、24.8mmol、1.4当量)、無水トルエン(115mL)及び2−ブタノン(90g、1.24mol、7当量)を順次入れた。この懸濁液を窒素雰囲気下で、75℃にまで16時間加熱した。次に、反応温度を49℃まで放冷した。攪拌した懸濁液に20%(w/w)酒石酸カリウムナトリウム水溶液(226g)を加えた。懸濁液を室温で3.5時間攪拌した。層を分けた。有機層を20%ロシェル塩水溶液(2×250mL)及び水(225mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残渣をトルエン(30mL)でリンスし、排出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。2−プロパノール(250mL 数回に分けて添加)から最終溶液質量が44gとなるまで濃縮することによって、この物質から残りの反応溶媒を除去した。2−プロパノールからn−ヘプタン(275mL 数回に分けて添加)に溶媒交換を行って最終溶液質量41gとしたところ、完全に目的生成物が沈殿した。懸濁液をさらなるn−ヘプタン(40mL)で希釈し、室温で1時間攪拌し、濾過した。この生成物をn−ヘプタン(17mL)で洗浄し、乾燥させ、5.4gの目的生成物[15]を得た。
丸底フラスコに出発物質[15](110mg、0.26mmol、1当量)及び炭素に担持した10%パラジウム(106mg)を入れた。これらの固体をピリジン(4mL)に懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)に置き、この混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 5:95)を用いて精製し、93mgの目的化合物[16]を得た。
丸底フラスコに化合物16(4.23g、9.94mmol、1当量)及びTHF(60mL)を入れた。トリエチルアミン(6.92mL、49.7mmol、5.0当量)及びクロロギ酸ベンジル(1.54mL、10.93mmol、1.1当量)を加え、この混合溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)とで分液した。層に分け、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾固させた。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 2:98→14:86)を用いて精製し、3.75gの物質[17]を得た。
化合物17(185mg、0.3mmol、1当量)のエタノール溶液(5ml)を塩酸ヒドロキシルアミン(140mg、2mmol、6当量)、酢酸ナトリウム(160mg、2mmol、6当量)及び水(0.5ml)で処理し、この混合溶液を室温で1時間攪拌した。この混合溶液をEtOAcと水(各50ml)とに分液した。有機層を鹹水(30ml)で洗浄し、で硫酸ナトリウム乾燥させ、濃縮して白色残渣とした。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル/ヘキサン 2:3→1:1)により精製し、193mgのオキシム18を得た。
化合物18(50mg、0.087mmol、1.0当量)を無水ピリジン(1.0mL)に溶解させ、0℃にて塩化メタンスルホニル(20.0mg、0.174mmol、2.0当量)で処理した。2時間攪拌した後、この溶液を室温まで温め、5N水酸化ナトリウム(0.3ml、1.5mmol、18当量)で処理し、1時間攪拌した。この混合溶液をEtOAc(30mL)と1M塩化水素水溶液(15mL)とに分液した。有機層を水で洗浄し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、透明な油状物とした。このラクタムの混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(80〜100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで1%メタノール酢酸エチル[溶液])により精製し、ラクタム位置異性体(regioisomers)の混合溶液を透明油状物として得た(34mg、収率68%)。
ステップA
化合物15(2.0g、4.7mmol、1.0当量)をDCM(20.0mL)及びTHF(20.0mL)に溶解させ、室温にてトリエチルアミン(3.3ml、23.6mmol、5.0当量)及びCbz−Cl(0.73ml、5.2mmol、1.1当量)で処理した。4−ジメチルアミノピリジン(50mg)を加え、この混合溶液を室温で60分間攪拌した。この混合溶液をEtOAc(200mL)と5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)とに分液した。有機層を鹹水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5→40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、目的のカルバメート[20]を白色泡沫として得た(2.4g)。
化合物20(200.0mg、0.36mmol、1.0当量)をEtOH(3.0mL)及び水(0.3mL)に溶解させ、室温にて塩酸ヒドロキシルアミン(150mg、2.1mmol、6.0当量)及び酢酸ナトリウム(176mg、2.1mmol、6当量)で処理した。この混合溶液を70℃で10分間加熱した。この混合溶液をEtOAc(30mL)及び水(15mL)とに分液した。有機層を鹹水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、オキシム21を白色泡沫として得た(202mg)。
化合物21(200.0mg、0.34mmol、1.0当量)を無水ピリジン(1.0mL)に溶解させ、0℃にて塩化メタンスルホニル(120.0mg、1.05mmol、3.0当量)で処理した。2時間攪拌した後、この溶液を室温まで温め、5N水酸化ナトリウム(0.75ml、4.25mmol、12当量)で処理し、12時間攪拌した。この混合溶液をEtOAc(30mL)と1m HCl水溶液(15mL)とに分液した。有機層を水、次いで鹹水(各15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、O−メタンスルホン酸オキシムを透明な油状物として得た。この油状物をMeOH(5mL)に懸濁させ、濃HCl水溶液(0.75mL)で処理し、60℃で2時間加熱した。この暗褐色の混合溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(50→100% EtOAc/ヘキサン、次いで1→5%MeOHのEtOAc)により精製し、不飽和ラクタムを異性体的に純粋な白色固体として得た(45mg)。
ステップA
乾燥丸底フラスコにKOtBu(0.57g、5.1mmol、7当量)及びtBuOH(6mL)を入れ、この溶液を室温で10分間攪拌した。化合物17(0.3g、0.73mmol、1当量)を加え、5分間攪拌した。白色懸濁液は黄色の透明な溶液となった。ギ酸エチル(0.35mL、4.4mmol、6当量)を滴下したところ、この溶液はやや不透明となり、気泡を生じた。この泥状物を室温で48時間攪拌した。次に、この混合溶液をMTBE/1%NaOH(2×20mL)で分液した。水層をpHが5となるまで2N HClで酸性化した後、クロロホルムで抽出した(2回)。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、200mgの淡黄色泡沫を得た。この物質[22]をそれ以上精製せずに次のステップで用いた。
丸底フラスコに化合物22(2.0g、3.40mmol、1当量)を入れ、トルエン(25mL)に溶解させた。この反応物にDDQ(0.849g、3.74mmol、1.1当量)を入れた。この混合溶液を室温で0.5時間攪拌した。次に、この反応混合溶液を元の容量の10%まで真空濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10%→20%)を用いて精製し、目的物質[23]を得た。
丸底フラスコに化合物23(1.10g、1.88mmol、1当量)を入れ、トルエン(25mL)に溶解させた。この反応[溶液]にウィルキンソン触媒(1.77g、1.92mmol、1.02当量)を入れた。この混合溶液を80℃まで加熱し、0.5時間攪拌した。この反応混合溶液を冷却し、元の容量の10%まで真空濃縮した。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10%→15%)を用いて精製し、目的物質[24]を得た。
丸底フラスコに化合物24(750mg、1.34mmol、1当量)を入れ、EtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解させた。この反応[溶液]に塩酸ヒドロキシルアミン(662mg、8.07mmol、6.0当量)及び酢酸ナトリウム(561mg、8.07mmol、6当量)を入れた。この混合溶液を室温で0.5時間攪拌した。この反応混合溶液を水とEtOAcとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10%→25%)を用いて精製し、目的物質[25]を得た。
丸底フラスコに化合物25(770mg、1.34mmol、1当量)を入れ、ピリジン(10mL)に溶解させた。この反応[溶液]に塩化メタンスルホニル(462mg、4.03mmol、3.0当量)を入れた。この混合溶液を室温で0.5時間攪拌した。この反応混合溶液を1N HCl水溶液とEtOAcとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン15%→20%)を用いて精製し、目的物質[26]を得た。
丸底フラスコに化合物26(765mg、1.18mmol、1当量)を入れ、MeOH(30mL)に溶解させた。この反応[溶液]に濃HCl(300mg、3.54mmol、7.0当量)を入れた。この混合溶液を60℃まで加熱し、17時間攪拌した。この反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン50%→90%)を用いて精製し、目的物質[27]を得た。
丸底フラスコに化合物27(142mg、0.248mmol、1当量)を入れ、炭素に担持した10%パラジウム(30mg)を加えた。これらの固体をEtOH(3mL)に懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下に置き、この混合溶液を室温で2時間攪拌した。この反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0%→5%)を用いて精製し、目的物質[12]を得た([M+H]=441.5m/z)。
ステップA
丸底フラスコに出発物質[27](51mg、0.09mmol、1当量)を入れた。この固体を5mLのテトラヒドロフランに溶解させた。この溶液を−78℃まで冷却した。0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液(0.207mL、0.104mmol、1.2当量)を入れ、この溶液を−78℃で0.5時間攪拌した。次に、この反応物にヨウ化メチル(11μL、0.179mmol、2当量)を入れ、この反応物を25℃まで温めた。この反応物を一晩攪拌した後、水及び酢酸エチルを入れた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をDCMに溶解させ、SiO2(シリカゲルクロマトグラフィー)にかけた。50→90%EtOAc/ヘキサンで溶出し、化合物32を得た([M+H]=587.8m/z)。
丸底フラスコに出発物質[32](50mg、0.085mmol、1当量)及び10%パラジウム/炭素(10mg)を入れた。これらの固体を3mLのエタノールに懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下に置き、この混合溶液を25℃で4時間攪拌した。LCMSは、出発物質の完全な消失を示す。この反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この残渣をDCMに溶解させ、SiO2(シリカゲルクロマトグラフィー)にかけた。0→8%MeOH/DCMで溶出し、目的生成物の化合物31を得た([M+H]=455.5m/z)。
丸底フラスコに化合物31(10mg、0.022mmol、1当量)及びジクロロメタン(1mL)を入れた。この溶液にトリエチルアミン(3.2μL、0.066mmol、3当量)及び塩化メタンスルホニル(14μL、0.088mmol、4当量)を入れ、この溶液を0.5時間攪拌した。この反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をDCMに溶解させ、SiO2(シリカゲルクロマトグラフィー)にかけた。75→90%EtOAc/ヘキサンで溶出し、目的物質化合物35を得た([M+H]=533.8m/z)。
丸底フラスコに化合物12(16mg、0.036mmol、1当量)及びジクロロメタン(1mL)を入れた。この溶液にトリエチルアミン(8.0μL、0.109mmol、3当量)及び塩化メタンスルホニル(20μL、0.149mmol、4当量)を入れ、この溶液を0.5時間攪拌した。この反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をDCMに溶解させ、SiO2(シリカゲルクロマトグラフィー)にかけた。75→90%EtOAc/ヘキサンで溶出し、目的物質化合物40を得た([M+H]=519.8m/z)。
丸底フラスコに出発物質(1.15g、2.06mmol、1当量)及びエタノール(15mL)を入れた。この溶液に酢酸ナトリウム(1.015g、12.37mmol、6当量)を入れ、N−メチルヒドロキシルアミンHCl(0.189g、2.27mmol、1.1当量)を入れ、この溶液を70℃に加熱し、6時間攪拌した。この反応混合溶液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をDCMに溶解させ、SiO2(シリカゲルクロマトグラフィー)にかけた。0→10%MeOH/DCMで溶出し、目的物質を得た([M+H]=587.9m/z)。
ステップA
乾燥フラスコに[化合物]46(355mg、0.806mmol、1当量)及び乾燥THF(5mL)及びピリジン(326μL、4.03mmol、5当量)を入れた。この冷却(0℃)溶液を過酸化ベンゾイル(585mg、2.42mmol、3当量)で処理した。この混合溶液を0℃で1時間攪拌した後、この溶液を25℃まで徐々に温めた。2時間後、この混合溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この油状物をCH2Cl2に溶解させ、ヘキサン/EtOAc(40→100%)で溶出するSiO2カラムにより精製し、238mgの目的化合物47を得た。
丸底フラスコに47(229mg、0.41mmol、1当量)及びMeOH(5mL)を入れた。この溶液を25℃にて2N KOH(1mL、2mmol、5当量)の存在下で処理した。この混合溶液を3時間攪拌した。窒素流(stream)により溶媒を除去し、この溶液を500μLの1N HClで中和した。水層を3分画(portions)のCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。未精製物質(220mg)をCH2Cl2で溶解させ、SiO2カラム(12g)にかけ、CH2Cl2/MeOH(0%→100%)で溶出し、ヒドロキシルアミン45を得た。この物質をヘプタン/2−プロパノールから再結晶させ、目的物質3を得た([M+H]=547.5m/z)。
シクロパミンの類似体を用いた培養細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害
ヘッジホッグ経路特異的癌細胞死滅作用は、以下のアッセイを用いて確認することができる。C3H10T1/2細胞はソニックヘッジホッグペプチド(Shh−N)と接触した際に骨芽細胞へ分化する。分化に際し、これらの骨芽細胞は、酵素アッセイで測定可能な高レベルのアルカリ性ホスファターゼ(AP)を生成する(Nakamura et al., BBRC(1997) 237: 465)。従って、C3H10T1/2の骨芽細胞への分化(Shh依存現象)を遮断する化合物は、AP生成の低下によって同定することができる(van der Horst et al., Bone(2003) 33: 899)。アッセイの詳細を以下に記載する。分化アッセイの結果(阻害のEC50)を下記の表1に示す。
細胞培養
マウス胚性中胚葉線維芽細胞C3H10T1/2細胞(ATCCから入手)を、空気雰囲気下、5%CO2、37℃で、10%熱失活FBS(Hyclone)、50ユニット/mlペニシリン及び50μg/mlストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen)を添加した基本MEM培地(Gibco/Invitrogen)で培養した。
C3H10T1/2細胞を96ウェルプレートに8×103細胞/ウェルの密度で蒔いた。細胞を集密状態まで(72時間)増殖させた。ソニックヘッジホッグ(250ng/ml)及び/又は化合物で処理した後、細胞を、110μlの溶解バッファー(50mM トリス pH7.4、0.1%トライトンX100)に溶解させ、プレートを超音波処理し、溶解物を0.2μmPVDFプレート(Corning)を介してスピンした。40μlの溶解物を、1mg/ml p−ニトロフェニルリン酸を含むアルカリ性バッファー溶液(Sigma)内でAP活性についてアッセイした。37℃で30分間インキュベートした後、プレートをEnvisionプレートリーダーにて405nmで読み取った。Pierce社のBCAタンパク質アッセイキットを製造者の説明書に従って用いて総タンパク質を定量した。AP活性を全タンパク質に対してノーマライズ(ないし規格化)した。注)「A」は、IC50が20nM未満であることを示し、「B」は、IC50が20〜100nMであることを示し、「C」は、IC50が>100nMであることを示す。
膵臓癌モデル
化合物12の活性をヒト膵臓モデル(:BXPC−3細胞をマウス右足の側部に皮下移植した)でさらに試験した。腫瘍移植42日後に、マウスをビヒクル(30%HPBCD)又は化合物12のいずれかの投与を受ける2つの群に無作為に区分(ないし、無作為にグループ分け)した。化合物12を30mg/kg/日で経口投与した。25回の日用量投与を受けた後、化合物12は、ビヒクルコントロールと比べて、腫瘍量の成長を16%低減した。この実験の終了時に、HH経路遺伝子のq−RT−PCR分析により標的応答を評価するため、最後の投与から4時間後に腫瘍を採取した。ヒトGli−1の分析では変化は見られなかった。マウスGli−1 mRNAレベルの分析では、ビヒクル処理群に比べた場合、化合物処理群に強い抑制制御(ダウンレギュレーション)が見られた。ヒト腫瘍細胞では示されなかったが、マウス細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害は、ヘッジホッグ阻害剤の1つの作用が腫瘍と間質の相互作用に影響を及ぼすことを示す。
髄芽細胞腫モデル
化合物12の活性はまた、髄芽細胞腫のトランスジェニックマウスモデルでも評価された。腫瘍抑制因子Patched1(Ptch1)及びHypermethylated in Cancer(Hic1)における機能欠損型突然変異の異系接合であるマウスは自発性髄芽細胞腫を発達させる。ヒト髄芽細胞腫と同様に、これらの腫瘍は、残存しているHic1対立遺伝子の完全な過剰メチル化プロモーター、ならびに野生型Ptch1対立遺伝子の発現の欠損を示す。皮下同種移植片として受け渡された場合、これらの腫瘍は急速に増殖し、ヘッジホッグ経路に依存的である。このモデルを採用し、経口投与された化合物の有効性を評価し、活性と、血漿及び腫瘍における薬剤曝露との関連付けを行った。化合物12の単回用量の経口投与(PO)は、投与8時間後のGli−1 mRNA発現の低下により測定されたように、皮下移植腫瘍においてHH経路の用量依存的ダウンレギュレーションをもたらした。
多発性骨髄腫
化合物12の、in vitroにおいて多発性骨髄腫細胞(MM)の増殖を阻害する能力を、ヒト多発性骨髄腫細胞系統(NCI−H929及びKMS12)ならびにMMを有する患者に由来する一次臨床骨髄検体を用いて試験した。細胞を化合物で96時間処理し、洗浄した後、メチルセルロースに蒔いた。処理後の細胞増殖能の指標として、10〜21日後に腫瘍コロニーを定量した。細胞系統又は一次患者検体の処理は、非処理コントロールに比べて細胞増殖の低下をもたらした。非処理コントロールが100%の細胞増殖を示す場合、処理細胞系統ならびに臨床サンプルは、それぞれ約25%未満の増殖を示した。
急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群
化合物12の、急性骨髄性白血病(AML、細胞系統U937)及び骨髄異形成症候群(MDS、細胞系統KG1及びKG1a)を有する患者に由来するヒト細胞系統のin vitro増殖を阻害する能力を試験した。各細胞系統を化合物12(1.0μM)で72時間処理した後、メチルセルロースに蒔いた。下表にまとめられるように、これらの細胞系統の増殖は化合物12により阻害された。
非ホジキンリンパ腫(NHL)及びホジキン病(HD)
化合物12の、非ホジキンリンパ腫(細胞系統RL及びJeko−1)及びホジキン病(細胞系統L428)を有する患者に由来するヒト細胞系統のin vitro増殖を阻害する能力を試験した。各細胞系統を化合物12(1.0μM)で72時間処理した後、メチルセルロースに蒔いた。下表にまとめられるように、これらの細胞系統の増殖は化合物12により阻害された。
プレB細胞急性リンパ性白血病(ALL)
3種類のプレB細胞急性リンパ性白血病細胞系統(REH、RS4−11及びNalm−6)に対する化合物12(1μM)の活性を、Gli応答性(reponsive[sic, responsive])ルシフェラーゼリポーターが細胞に一次的にトランスフェクトされた一時的トランスフェクションアッセイを用いて試験した。化合物12での処理は、ビヒクル処理コントロールに比べて、ルシフェラーゼ活性を抑制した(表4)。これは、化合物12がヘッジホッグ経路の有効な拮抗因子ないしアンタゴニストであることを示す。
本明細書で引用された米国特許及び米国公開特許出願の全ては、引用により本書に組み込み、記載される。
当業者ならば、ルーチン的実験を行うだけで本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は確認することができる。このような等価物は、(以下の)特許請求の範囲の請求項に包含されるものとする。
Claims (36)
- 式1:
[式1中;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R2、R7及びR13は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
R3は、Hであるか;
あるいはR2及びR3は、一緒になって結合を形成し;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり;
R8及びR12は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR7及びR8は、一緒になって結合を形成し;
あるいはR12及びR13は、一緒になって結合を形成し;
R9及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR9及びR10は、一緒になって=O、=N(R20)、=N−OR20又は=Sを形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR11は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)であるか;
あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]
の化合物又はその薬学上許容される塩。 - R7、R8、R12及びR13がHである、請求項1に記載の化合物。
- R4及びR5が双方ともHであるか;
あるいはR4及びR5が一緒になって=Oを形成する、請求項1又は請求項2に記載の化合物。 - R2及びR3が一緒になって結合を形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR10がそれぞれHであるか;
あるいはR9及びR10が一緒になって=O又は=Sを形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R4及びR5が双方ともHである、請求項5に記載の化合物。
- R9及びR10が一緒になって=O又は=Sを形成する、請求項5に記載の化合物。
- R1及びR11がH、C(O)R20、SO2R20及びCOOR20から独立して選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式9:
[式9中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり;
R9及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;
あるいはR9及びR10は、一緒になって=O、=N(R20)、=N−OR20又は=Sを形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又は−C(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR11は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)であるか;あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;かつ
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−CH2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]
の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Xが−CH2−である、請求項9に記載の化合物。
- R6がH又はアルキルである、請求項9又は請求項10に記載の化合物。
- R1がH、任意に置換されたC1−C6アルキル、C(O)R20、SO2R20又はCOOR20である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R9及びR10が一緒になって=O又は=Sを形成する、請求項9〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 式15:
[式15中、
A及びBは、それぞれ独立して−N(R13)−、−(C=O)−又は−(C=S)−であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R2、R7及びR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
R3は、Hであるか;
あるいはR2及びR3は、一緒になって結合を形成し;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR6及びR10は、一緒になって結合を形成し;
R11、R12、R14及びR15は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;あるいはR11及びR12は、一緒になって結合を形成し;
あるいはR7及びR14は、一緒になって結合を形成し;
R13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいは式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は[C(R)2]q−R21(ここで、各Rは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)であるか;あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る;
ただし、Aが−N(R13)−である場合には、Bは、−(C=O)−又は−(C=S)−でなければならず;かつ
Aが−(C=O)−又は−(C=S)−である場合には、Bは、−N(R13)−でなければならない]
の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが−N(R13)−であり、かつ、BがC=Oである、請求項15に記載の化合物。
- Bが−N(R13)−であり、かつ、AがC=Oである、請求項15に記載の化合物。
- R2及びR3が一緒になって結合を形成する、請求項16又は請求項17に記載の化合物。
- R7及びR10がそれぞれHである、請求項15〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R11及びR12がそれぞれHである、請求項15〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 式21:
[式21中
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]PR20であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか;あるいはR4及びR5は、一緒になって=O、=S、=N(R20)、=N−OR20又は=N(N(R20)2)を形成し;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり;
R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はニトリルであり;
R13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又は−C(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR13は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R14は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか;
あるいはR7及びR14は、一緒になって結合を形成し;
R20は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−[C(R20)2]q−R21であるか;あるいは任意の2つのR20は一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
R22は、それぞれ独立して、H、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−C(R22)2−であり;かつ
Yは、O又はSであり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]
の化合物。 - Xが−CH2−である、請求項21に記載の化合物。
- 請求項21に記載の化合物は、式23:
[式23中、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−SR20、−OR20、−N(R20)(R20)、−C(O)R20、−CO2R20、−OC(O)R20、−C(O)N(R20)(R20)、−N(R20)C(O)R20、−N(R20)C(O)N(R20)(R20)、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2N(R20)(R20)、−N(R20)S(O)2R20、−[(W)−C(O)]PR20、−[(W)−C(O)O]PR20、−[(W)−OC(O)]PR20、−[(W)−SO2]PR20、−[(W)−N(R20)SO2]PR20、−[(W)−C(O)N(R20)]PR20、−[(W)−O]PR20、−[(W)−N(R20)]PR20又は[(W)−S]pR20であり;
R13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−C(O)R20、−C(S)R20、−CO2R20、−SO2R20、−C(O)N(R20)(R20)又はC(S)N(R20)(R20)であるか;あるいはR13は、式−[C(R20)2]q−R21を有し;
R20はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−[C(R20)2]q−R21であるか;あるいは任意の2つのR20は、一緒になって、N、O、S及びPから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換された4〜8員環を形成することができ;
R21は、それぞれ独立して、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり;
pは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Wは、ジラジカルであり;
Xは、結合又は−CH2−であり;
Yは、O又はSであり;かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され(得)る]を有するか、
又はその薬学上許容される塩を有する、請求項21に記載の化合物。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
少なくとも1つの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - in vitro又はex vivoにおいてヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法であって、ヘッジホッグ経路の活性化を抑制するのに十分な量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
- 治療における、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 薬剤がヘッジホッグ経路により媒介される症状ないし状態の処置のための薬剤である、請求項28に記載の使用。
- 症状ないし状態が過剰増殖性疾患である、請求項29に記載の使用。
- 過剰増殖性疾患が癌である、請求項30に記載の使用。
- 癌が中枢神経系の癌である、請求項31に記載の使用。
- 癌が消化管の癌である、請求項31に記載の使用。
- 癌が血液性の癌である、請求項31に記載の使用。
- 癌が白血病である、請求項31に記載の使用。
- 癌が膵臓癌、髄芽細胞腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び急性リンパ性白血病から選択される、請求項31に記載の使用。
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