CN104059124A - 立体选择性还原的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种立体选择性还原的方法，本发明涉及还原甾族化合物的烯酮的C-C双键以产生β酮产物和α酮产物的混合物的方法，该方法包括在催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理所述甾族化合物在溶剂中的溶液或悬浮液。

Description

立体选择性还原的方法
本申请要求享有2007年12月27日提交的美国申请第11/965,688号和2007年12月27日提交的美国临时申请第61/017,162号的优先权，这两篇申请都全文通过引用结合于此。
背景
多环化合物诸如甾族化合物具有广泛的用途，例如用作药剂。在含有烯酮(enone)部分的甾族化合物中，有时希望立体选择性地还原C-C双键以便优先产生β-还原的或α-还原的化合物。在其中任意一种情况下，立体选择性地还原C-C双键以便避免复杂的色谱分离纯化是有利的。
发明内容
本发明涉及还原甾族化合物的烯酮的C-C双键以产生β酮产物和α酮产物的混合物的方法，该方法是通过在催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理所述甾族化合物在溶剂中的溶液或悬浮液来进行的。在一些情况下，相比于α酮产物，产生过量的β酮产物。本发明还涉及通过所述方法制备的化合物。
发明详述
在一个方面，本发明涉及还原甾族化合物的烯酮的C-C双键以产生β酮产物和α酮产物的混合物的方法，该方法包括在催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理所述甾族化合物在溶剂中的溶液或悬浮液。在一些实施方式中，相比于α酮产物，产生过量的β酮产物。例如，β酮产物与α酮产物的比率可以是至少约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约95:1或大于约99:1。
在一些实施方式中，所述取代的吡啶是3-取代的吡啶。合适的3-取代的吡啶的例子包括3-甲基吡啶、3-甲氧基吡啶、3-乙基吡啶、3-正丁基吡啶、3-异丁基吡啶、3-羟基吡啶、3-氨基吡啶和3-二甲氨基吡啶。在其他的实施方式中，所述取代的吡啶是4-取代的吡啶(例如，4-甲基吡啶、4-甲氧基吡啶、4-氨基吡啶或4-二甲氨基吡啶)。
在一些实施方式中，所述取代的吡啶是所述反应溶剂。在其他实施方式中，所述溶剂是除了所述取代的吡啶之外的溶剂。可以采用不干扰所述还原反应的任意溶剂，包括例如醚(例如THF)、氯化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷)和芳族化合物(例如苯、甲苯)。此外，可以使用一种或多种溶剂的混合物。当使用另一种溶剂时，取代的吡啶与总体积的v/v百分比可以是约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约99%。
合适的氢化催化剂包括非均相催化剂和均相催化剂。均相催化剂的例子包括例如基于镍的金属催化剂(例如雷内镍、硼化镍)、基于钯的催化剂(例如Pd/C)、基于铂的催化剂(例如氧化铂)、基于铑的催化剂或基于锌的催化剂(例如氧化锌)。均相催化剂的例子包括例如基于铑的金属催化剂(例如威尔金森催化剂(Wilkinson’s catalyst))、基于钌的催化剂、基于钯的催化剂、基于铂的催化剂或基于钴的催化剂。可以采用本领域中已知的用于还原烯酮的双键的任意氢化催化剂(见例如March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry))。在一些实施方式中，所述催化剂是基于钯的催化剂，例如钯碳(例如5%或10%Pd/C)、Al2O3负载的钯、碳负载的氢氧化钯(皮尔曼(Pearlman)催化剂)以及碳负载钯和铂(例如碳负载4%Pd/1%Pt)。合适的氢化催化剂可以得自商业来源(例如庄信万丰(Johnson Matthey)公司)。
在一些实施方式中，在大气压(即1atm.)下或接近大气压下将氢气应用于反应，例如在气球压力下。在其他实施方式中，在增加的压力(即1-5atm.或更大)下将氢气应用于反应，例如使用帕尔(Parr)振动机或类似的装置。
本发明的方法提供存在于甾族化合物中的烯酮双键的立体选择性氢化。甾族化合物通常含有稠合的四环体系核。例如，甾环体系可以包括6、6、6、5环体系(例如环戊基并[α]菲)或6、6、5、6环体系，其中，各环被记作A、B、C或D，如下所示：
甾族化合物还包括高甾类(即，其中一个或多个环含有附加的碳)和降甾类(即，其中一个或多个环含碳比原来少一个或少更多)，和它们的混合物(即其中一个或多个环含有附加的碳并且一个或多个环含有更少的碳)。一个此类例子是6、6、5、7环体系：
此外，一个或多个附加的环可以与甾体核稠合或连接。这类化合物包括具有以下通式结构的甾族生物碱：
甾族化合物还包括去甾类，其中，四个稠合的环中的一个被除去(例如6、6、5环体系)。
通常，根据本发明被还原的烯酮存在于甾族化合物的A环中。酮羰基可以与A环的任意一个碳连接(当化合价允许时)，该环中可以存在一个或多个双键。例如，烯酮可以具有任意以下构型：
当甾族化合物的环指示A环在左侧时(如本文中所示)，如果与环连接的原子或基团位于纸平面的下方，则称为α，如果位于纸平面的上方时，则称为β：
甾体骨架中的任意碳原子可以带有取代基。示例性的取代基包括氢、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、卤素、羟基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的氨基、任选地取代的酰氨基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、羰基、羧基、任选地取代的醚、任选地取代的硫醚、任选地取代的烷基磺酰基、任选地取代的芳基磺酰基、任选地取代的酮、任选地取代的酯等。
甾族化合物可以是天然存在的、半合成的或全合成的。烯酮部分可以存在于天然存在的甾族化合物中(例如睾酮)，或者可以通过合成引入，例如如下所示的环巴胺(cyclopamine)的烯酮：
具有烯酮部分或可通过改性而含有烯酮部分的甾族化合物的例子包括但不限于，胆甾烷、胆烷、孕甾烷、雄甾烷、雌甾烷(estranges)、结合孕激素、油菜素内酯(brassinosteroids)、蟾二烯羟酸内酯、强心甾、葫芦素、蜕皮甾体、皂甙元、甾族生物碱、合成代谢的甾族化合物、韦哲甾(withasteroid)、胆汁酸、激素甾体(例如性激素、皮质甾类、神经甾体)、糖皮质激素、盐皮质激素等。例子包括具有以下通式结构的化合物：
可根据本发明被还原的甾族化合物的其他例子是式A的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1和R2与和它们连接的碳一起形成羰基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、氨甲酰基、氨磺酰基、羧基、腈、硫酸根/酯、-OP(L)(OR20)2、-X-C(L)-R21或-X-C(L)-X-R21；
X是O或NR，其中，R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基；
L是O或S；
R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、芳烷基氨基、杂芳基或杂芳烷基；
R4和R5一起形成双键；
R10和R11一起形成双键或形成1b代表的基团：
其中Z是NR21、O或C(R23)(R23)；
R12是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、羟基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、烷氧基、-C(O)R21、-CO2R21、-SO2R21、-C(O)N(R21XR21)、-[C(R21)2]q-R21、-[(W)-N(R21)C(O)]qR21、-[(W)-C(O)]qR21、-[(W)-C(O)O]qR21、-[(W)-OC(O)]qR21、-[(W)-SO2]qR21、-[(W)-N(R21)SO2]qR21、-[(W)-C(O)N(R21)]qR21、-[(W)-O]qR21、-[(W)-N(R21)]qR21或-[(W)-S]qR21；
W是二价基团(diradical)，q是1、2、3、4、5或6；
R15、R16和R17独立地是H、烷氧基、芳氧基、酰氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、芳烷基氨基；或R15和R16与和它们连接的碳一起形成-C(O)-或-C(S)-；
R18和R19独立地是H、烷基、芳烷基、卤素、酰氨或酯；
R20是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或相同取代基上出现的任意两种R20可合并以形成4-8元的任选地取代的环；
R21是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或-[C(R20)2]P-R25，其中P是0-6；或相同取代基上出现的任意两种R21可合并以形成4-8元的任选地取代的环；
R23是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、烷氧基、芳氧基、酰氧基、甲硅烷氧基、腈、-C(O)R21、-CO2R21、-SO2R21和-C(O)N(R21)2；
R25是羟基、酰氨基、-N(R20)COR20、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)SO2(R20)、-COR20N(R20)2、-OC(O)R20N(R20)(R20)、-SO2N(R20)(R20)、-N(R20)(R20)、-COOR20、-C(O)N(OH)(R21)、-OS(O)2OR20、-S(O)2OR20、-OP(L)(OR20)(OR20)、-NP(O)(OR20)(OR20)或-P(O)(OR20)(OR20)。
可根据本发明被还原的甾族化合物的其他例子是式B的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R1和R2与和它们连接的碳一起形成羰基；
R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2R5、-C(O)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、-[(W)-C(O)O]qR5、-[(W)-OC(O)]qR5、-[(W)-SO2]qR5、-[(W)-N(R5)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR5 3 +X-或-[(W)-S]qR5；
各W独立地是二价基团；
各q独立地是1、2、3、4、5或6；
X-是卤素；
各R5独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或-[C(R)2]P-R6，其中P是0-6；或出现的任意两种R5可合并以形成4-8元的任选地取代的环，所述环含有选自N、O、S和P的0-3个杂原子；
各R6独立地是羟基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2(R)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-SO2N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(O)2OR、-S(O)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)；和
各R独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基。
可根据本发明还原的化合物的例子包括：
和它们的药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供制备式II和III的化合物或它们的药学上可接受的盐的混合物的方法：
其中：
N是0或1；
R30是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR31、-C(O)R31、-CO2R31、-SO2R31、-C(O)N(R31)(R31)、-[C(R)2]q-R31、-[(W)-N(R)C(O)]qR31、-[(W)-C(O)]qR31、-[(W)-C(O)O]qR31、-[(W)-OC(O)]qR3、-[(W)-SO2]qR31、-[(W)-N(R31)SO2]qR31、-[(W)-C(O)N(R31)]qR31、-[(W)-O]qR31、-[(W)-N(R)]qR31、-W-(NR31)3 +X-或-[(W)-S]qR31。
W在每次出现时独立地是亚烷基；
Q在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；
X-是卤素；
R31在每次出现时独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R)2]P-R32；
或出现的任意两种R31和它们相连的原子形成任选地取代的4-8元环，该环含有0-3个选自N、O和S的杂原子；
p是O-6；
各R32独立地是羟基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2(R)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-SO2N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(O)2OR、-S(O)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)；和
各R独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基；所述方法包含在催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理式IV的化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中的溶液或悬浮液:
在一些实施方式中，相比于式III的化合物，产生过量的式II的化合物(例如式II的化合物与式III的化合物的比率是至少约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约95:1或大于约99:1)。所述取代的吡啶可以是3-取代的吡啶(例如，3-甲基吡啶、3-甲氧基吡啶、3-乙基吡啶、3-正丁基吡啶、3-异丁基吡啶、3-羟基吡啶、3-氨基吡啶或3-二甲氨基吡啶)。在一些实施方式中，所述溶剂是所述取代的吡啶(例如，3-甲基吡啶)。所述催化剂可以是钯催化剂(例如，钯碳)。在一些实施方式中，n是0，即式IV的化合物具有以下结构：
在其他实施方式中，n是1，即式IV的化合物具有以下结构：
在一些实施方式中，R30是H，即式IV的化合物具有下式之一的结构：
在一些实施方式中，式IV、II和III的化合物具有以下绝对化学构型：
在另一个方面，本发明提供制备化合物V和VI或它们的药学上可接受的盐的混合物的方法：
所述方法包含在钯催化剂和取代的吡啶的存在下用氢气处理化合物VII或其药学上可接受的盐在溶剂中的溶液或悬浮液：
在一些实施方式中，相比式VI的化合物，产生过量的式V的化合物(例如式V的化合物与式VI的化合物的比率是至少约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约95:1或大于约99:1)。所述取代的吡啶可以是3-取代的吡啶(例如，3-甲基吡啶、3-甲氧基吡啶、3-乙基吡啶、3-正丁基吡啶、3-异丁基吡啶、3-羟基吡啶、3-氨基吡啶或3-二甲氨基吡啶)。或者，所述取代的吡啶可以是4-取代的吡啶(例如，4-甲基吡啶、4-甲氧基吡啶、4-氨基吡啶或4-二甲氨基吡啶)。在一些实施方式中，所述溶剂是所述取代的吡啶(例如，3-甲基吡啶)。所述催化剂可以是钯催化剂(例如，钯碳)。所述方法可以包括加入酸(例如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、草酸、三氟乙酸或酒石酸)的水溶液和分离化合物V和/或VI的盐的其他步骤。在一些实施方式中，制备并分离化合物V和/或VI的柠檬酸盐。
在另一个方面，所述方法提供式IX和X的化合物：
和它们的混合物，其中X-是药学上可接受的酸的共轭碱(例如，氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根或柠檬酸根)。在一些实施方式中，X-是柠檬酸根。当式IX和X的化合物以混合物形式存在时，可存在相比于化合物X过量的化合物IX。例如式IX的化合物与式X的化合物的比率可以是至少约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约95:1或大于约99:1。
在另一个方面，本发明提供制备式XV的化合物的方法：
包括以下步骤：
(a)用胺基保护试剂处理式IX的化合物
其中X-是药学上可接受的盐的共轭碱(例如，氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根或柠檬酸根)，以便制备式XI的化合物：
其中PG是胺基保护试剂；
(b)用还原剂处理式XI的化合物以便制备式XII的醇：
(c)将式XII的醇转化为式XIII的胺：
(d)用磺酰化剂(例如甲磺酰氯)处理式XIII的胺以便制备式XIV的磺酰胺：
和
(e)将式XIV的化合物的胺基去保护以便制备式XV的化合物。
保护基(PG)可以是本领域中已知的任意合适的胺保护基，包括氨基甲酸酯类(例如，苯甲氧甲酰基(Cbz)、叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基(Alloc)、9-芴甲基(Fmoc)等)、形成酰氨的基团(例如，乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等)、甲硅烷基和苯甲基。合适的胺基保护试剂包括氯化物、酰基氯、酐(包括混合的酐)和能够与胺反应并释放所述保护基的其他活化的物质。例子包括BOC-Cl、(BOC)2O、Cbz-Cl、(CbZ)2O、Cbz-O-苯并三唑、Alloc-Cl、(Alloc)2O、Fmoc-Cl、(Fmoc)2O、苄基氯等。见例如Greene，有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)。
在步骤(b)中，还原剂可以是本领域中已知的能将酮还原为醇的任意还原剂。合适的还原剂的例子包括硼还原剂(例如三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠)和金属氢化物(例如氢化铝锂)。见例如March，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)。
步骤(c)可以包括以下步骤：(1)将所述醇转化为离去基团以便制备式XVI的化合物：
其中，LG是离去基团，随后，(2)用叠氮化物试剂处理式XVI的化合物以便制备式XVII的化合物：
和(3)用还原剂处理式XVII的化合物以便形成式XIII的胺。
离去基团(LG)可以是磺酸根/酯基(例如，甲磺酸盐/酯、苯磺酸盐/酯、甲苯磺酸盐/酯等)、卤素(例如Cl、Br)或本领域中已知的任意其他合适的离去基团。离去基团可以通过用相应的磺酰氯或用酰基卤(例如HBr)进行处理而形成。见例如March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)。
所述叠氮化物试剂可以是例如叠氮化钠、叠氮化钾、甲磺酰叠氮、对甲苯磺酰叠氮、对乙酰氨基苯磺酰叠氮、4-羧基苯磺酰叠氮、对十二烷基苯磺酰叠氮或三甲基甲硅烷基叠氮。见例如March，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)。在一些实施方式中，所述叠氮化物试剂是叠氮化钠。
本领域中已知的任意合适的还原剂可以用于将式XVII的化合物的叠氮基还原为式XIII的胺基。还原剂的例子包括氢化铝锂、硼氢化钠和三苯基膦。叠氮化物还可以通过催化氢化还原为胺。见例如March，高等有机化学(AdvancedOrganic Chemistry)。在一些实施方式中，使用三苯基膦还原所述叠氮化物。
胺基保护基PG可以通过本领域中已知的标准条件来除去。具体的脱保护条件将根据保护基的性质而变化。例如，Cbz基可以使用催化剂(例如钯催化剂，诸如Pd/C或钯黑)和氢气或另一种氢给体(例如，环己烯、1,4-环己二烯、甲酸)通过氢化作用除去。见例如Greene，有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)。
从化合物IX合成化合物XV中的一个或多个步骤的顺序可以改变，条件是这种变化导致化合物XV的完整合成。例如，胺基保护基PG的引入可以发生在叠氮化物XVII还原成胺XIII之前的合成中的任意位置。化合物IX可以用还原剂处理以便制备式XIIa的醇：
然后，XIIa可以用胺基保护基处理以便形成化合物XII。或者，化合物XIIa的醇部分可以被转化为离去基团，以便产生式XVIa的化合物：
然后，化合物XVIa可以用胺基保护试剂处理以便形成化合物XVI。或者，化合物XVIa可以用叠氮化物试剂处理以便制备式XVIIa的化合物：
然后，化合物XVIIa可以用胺基保护试剂处理以便形成式XVII的化合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括用酸处理式XV的化合物以便制备式XIX的化合物：
其中X-是药学上可接受的酸的共轭碱(例如，氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根或柠檬酸根)。在一些实施方式中，所述酸是HCl，X-是氯离子根。
在一些实施方式中，式XV的化合物具有以下绝对立体化学构型：
在其他实施方式中，所述方法制备具有伴随以下绝对立体化学构型的结构的化合物的混合物：
在一些情况下，产生的化合物XVa过量于化合物XVb(例如式XVa与XVb的比率是至少约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约95:1或大于约99:1)。
在另一个方面，本发明提供式V的化合物或其药学上可接受的盐与式2a的化合物或其药学上可接受的盐的混合物：
在一些实施方式中，化合物2a的含量小于约10%、约5%、约2%、约1%、约0.5%、约0.1%或约0.01%。
在另一个方面，本发明提供式V的化合物或其药学上可接受的盐与式2b的化合物或其药学上可接受的盐的混合物：
在一些实施方式中，化合物2b的浓度小于约10%、约5%、约2%、约1%、约0.5%、约0.1%或约0.01%。
在另一个方面，本发明提供式V的化合物或其药学上可接受的盐与式2c的化合物或其药学上可接受的盐的混合物：
在一些实施方式中，化合物2c的浓度小于约10%、约5%、约2%、约1%、约0.5%、约0.1%或约0.01%。
在另一个方面，本发明提供化合物V和VI或它们的药学上可接受的盐与化合物2a、2b或2c或它们的药学上可接受的盐中的一种的混合物：
在一些实施方式中，化合物2a、2b或2c的含量小于约10%、约5%、约2%、约1%、约0.5%、约0.1%或约0.01%。
在另一个方面，本发明提供化合物XVa或其药学上可接受的盐与化合物2a、2b或2c或它们的药学上可接受的盐中的一种的混合物：
在一些实施方式中，化合物2a、2b或2c的含量小于约10%、约5%、约2%、约1%、约0.5%、约0.1%或约0.01%。在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐是氢氯酸盐。
术语“杂原子”指除了碳或氢以外的任意元素的原子。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。
术语“烷基”指饱和的脂肪族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方式中，直链或支链烷基的骨架中具有约10个或更少的碳原子(例如直链C1-C10，支链C3-C10)。在某些实施方式中，直链或支链烷基的骨架中具有约6个或更少的碳原子(例如直链C1-C6，支链C3-C6)。环烷基在它们的环结构中具有约3至约10个碳原子，例如，环结构中具有约3、4、5、6或7个碳。除非另外指出，烷基可以任选地通过用合适的取代基代替一个或多个氢而被取代。烷基的合适的取代基包括卤素、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR'、NR'2、SR'、SO2R'、SO2NR'2、NR’SO2R'、NR'CONR'2、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR'2、OOCR'、COR'和NO2，其中各R'独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12杂芳基烷基，其中的每一个任选地用一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和=O的基取代；其中，相同取代基或相邻原子上的两个R’可以连接以形成任选地含有最多3个选自N、O和S的杂原子的3-7元环。
除非另外指定碳的数量，“低级烷基”指骨架结构中具有1-6个碳原子的如上定义的烷基。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长。
术语“烯基”和“炔基”指分别含有至少一个双键或三键并且可以含有双键和三键的混合的直链或支链不饱和的脂肪族基。烯基和炔基在它们的骨架中具有约10个或更少的碳原子(例如直链C2-C10，支链C4-C10)。在某些实施方式中，烯基和炔基在它们的骨架中具有约6个或更少的碳原子(例如直链C1-C6，支链C4-C6)。烯基和炔基可以任选地被与如上针对烷基所述的相同的取代基所取代。
术语“芳基”指可以包括0-4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳族基。芳基的例子包括苯、萘、蒽、嵌二萘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。环结构中具有杂原子的芳基也可以称为“杂芳基”。所述芳环可以在一个或多个环位点用如上所述的取代基取代，所述取代基例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸根/酯、次膦酸根/酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、氨磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括稠合的多环体系，其中至少一个环是芳族的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“芳烷基”指用芳基(例如芳基或杂芳基)取代的烷基。
术语“杂环”、“杂芳基”或“杂环基”指3-至10-元环结构，或者3-至7-元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、苯并呫吨、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、草脲胺(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(诸如丙内酰胺和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺酸内酯等。所述杂环可以在一个或多个位点用如上所述的取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸盐/酯、次膦酸盐/酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“碳环”指环的每个原子都是碳的芳族或非芳族环。
术语“胺基”、“氨基”和“铵基”指非取代的和取代的胺，例如可用以下通式表示的部分：
其中R50、R51和R52各自独立地代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51与和它们相连的N原子构成环结构中具有4-8个原子的杂环，所述原子中的一个或多个可以是选自N、O和S的附加的杂原子；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8的整数。在其他实施方式中，R50和R51(和任选地R52)各自独立地代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基胺”包括如上定义的胺基，该胺基具有与其连接的取代的或非取代的烷基，即R50和R51中的至少一个是烷基。
术语“酰氨基”指可用以下通式表示的部分：
其中R50如上定义，R54代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。
术语“酰氨基”指氨基取代的羰基，包括可用以下通式表示的部分：
其中，R50和R51如上定义。本发明中酰胺的某些实施方式将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”指如上定义的烷基，具有与其连接的硫基。在某些实施方式中，“烷硫基”部分代表-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中的一种，其中m和R61如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羧基”指可用以下通式表示的部分：
其中X50是键或代表氧或硫，R55和R56代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或药学上可接受的盐，R56代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。当X50是氧，R55或R56不是氢的时候，该式代表“酯”。当X50是盐，R55如上定义的时候，该部分在本文中称为羧基，具体地，当R55是氢时，该式代表“羧酸”。当X50是氧，R56是氢的时候，该式代表“甲酸酯”。通常，在上式的氧原子被硫代替时，该式代表“硫醇羰基”。当X50是硫，R55或R56不是氢的时候，该式代表“硫醇酯”。当X50是硫，R55是氢的时候，该式代表“硫醇羧酸”。当X50是硫，R56是氢的时候，该式代表“甲酸硫醇酯(thiolformate)”。另一方面，当X50是键，R55不是氢的时候，上式代表“酮”基。当X50是键，R55是氢的时候，上式代表“醛”基。
术语“氨基甲酰”指-O(C=O)NRR'，其中R和R’独立地是H、脂肪族基、芳基或杂芳基。
术语“氧代”指羰基氧(=O)。
术语“烷氧基”是本领域已知的，指如上定义的具有与其连接的氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似烷氧基，诸如可用-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61中的一种代表的烷氧基，其中m和R61如上所述。
术语“磺酸根/酯”是本领域已知的，指可用以下通式表示的部分：
其中R57是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
术语“硫酸根/酯”是本领域已知的，包括可用以下通式表示的部分：
其中R57如上定义。
术语“亚磺酰氨基”是本领域已知的，包括可用以下通式表示的部分：
其中，R50和R56如上定义。
术语“氨磺酰“是本领域已知的，指可用以下通式表示的部分：
其中，R50和R51如上定义。
术语“磺酰基”是本领域已知的，指可用以下通式表示的部分：
其中R58是以下基团中的一种：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
术语“亚砜”是本领域已知的，指可用以下通式表示的部分：
其中R58如上定义。
当在任意结构中出现多于一次时，各表达(例如烷基、m、n等)的定义独立于其在另一处的相同的结构中的定义。
应该理解，“取代”或“用…取代”包括隐含的附带条件，即此类取代是取决于被取代的原子和取代基的允许的化合价，此种取代得到稳定的化合物，所述稳定的化合物不会诸如通过重排、环化、消去或其他反应而自发发生转化。
考虑术语“取代的”还包括所有可允许的有机化合物的取代基。在一个广泛的方面，所述可允许的取代基包括无环的和环状的、分支的和非分支的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的有机化合物的取代基。示例性的取代基包括例如上文中说述的那些。针对适当的有机化合物，所述可允许的取代基可以是一种或多种、相同的或不同的。为了本发明的目的，所述杂原子(例如氮)可以具有满足所述杂原子化合价的氢取代基和/或本文中所述的任意可允许的有机化合物的取代基。
当某一范围的值被列出时，旨在包括该范围内的每一个值和亚范围。例如“C1-6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6烷基。
现在我们已概述了本发明，参考以下实施例将更容易理解本发明，包括这些实施例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施方式的目的，无意限制本发明。
实施例
在所述还原产物是紫外活性的实验中，所述产品被鉴定并使用HPLC测定β/α的比率。通用HPLC方法如下：
柱子：Symmetry C185um柱，4.6×150mm
溶剂A：0.1%三氟醋酸水溶液
溶剂B：0.1%三氟醋酸在乙腈中的溶液
方法1
时间(min.) ％溶剂A ％溶剂B
0.00 90.0 10.0
2.00 90.0 10.0
20.00 40.0 60.0
22.0 5.0 95.0
23.0 5.0 95.0
24.0 90.0 10.0
30.0 90.0 10.0
信号：215nm
方法2
时间(min) %溶剂A %溶剂B
0.00 70.0 30.0
2.00 70.0 30.0
12.0 5.0 95.0
13.0 5.0 95.0
13.10 70.0 30.0
15.0 70.0 30.0
0.00 70.0 30.0
信号：290nm
实施例1：甾族烯酮的还原
一般方法：
将甾族烯酮(100mg)和5%钯碳(庄信万丰A503023-5型，20mg)装入反应反应容器中，并加入1mL溶剂(3-甲基吡啶、吡啶或THF)。搅拌反应混合物，交替地进行在真空下脱气和充入氢气的操作，重复三次。在气球压力提供的氢气下搅拌反应混合物直到HPLC指示反应完成。过滤反应混合物，滤液用LCMS和HPLC分析。在还原产物是紫外活性的情况下，通过比较各产物(将各反应产物的保留时间与已知的标准物作比较)的HPLC曲线下的面积来测定β/Αb比率。当还原产物不是紫外活性的(例如还原的睾酮产物)时，通过对LCMS峰积分来测定β/α的比率。结果总结在以下表1中。
表1
*环巴胺烯酮具有以下结构：
**通过LCMS测定睾酮还原产物的β/α比率。
这些结果显示，使用3-吡啶溶剂-3-甲基吡啶催化还原甾族化合物通常增大β/α还原产物的比率。我们注意到，强的松的还原未显示出选择性的增大。我们观察到，强的松的1,2-烯的还原速度几乎是4,5-烯的两倍：
这种初始烯酮还原的速度的差异可能是完全还原的产物的β/α选择性下降(以及强的松和可的松之间选择性差异)的原因。
实施例2：溶剂
一般方法：
将化合物1(约100mg)和德固赛(Degussa)E101型10%钯碳(约20mg)装入反应容器中，并加入1mL溶剂。搅拌反应混合物，交替地进行在真空下脱气和充入氢气(气球压力)的操作，重复三次。在气球压力提供的氢气下搅拌反应混合物直到HPLC指示反应完成。过滤反应混合物，滤液用LCMS和HPLC分析。通过比较各产物(将各反应产物的保留时间与已知的标准物作比较)的HPLC曲线下的面积来测定β/α比率。结果总结在以下表2中。
表2
溶剂 β/α产物比率
吡啶 16:1
2,6-二甲基吡啶 9:1
2-甲氧基吡啶 11:1
3-甲氧基吡啶 54:1
4-甲氧基吡啶 32:1
DMAP 9:1
2-甲基吡啶(2-甲基吡啶) 8:1
3-甲基吡啶 53:1
4-甲基吡啶 31:1
3-乙酰氧基吡啶 27:1
3-异丁基吡啶 15:1
3-乙基吡啶 40:1
乙基-3-吡啶基醋酸酯 24:1
3,5-二甲基吡啶 27:1
4-叔丁基吡啶 33:1
这些结构显示，在3-取代的吡啶溶剂(例如，3-甲氧基吡啶、3-甲基吡啶、3-乙基吡啶)中还原化合物1的烯酮双键通常增加还原产物的β/α比率，特别是与非取代的吡啶和2-取代的吡啶溶剂相比时。这些结果还显示，在同分异构的吡啶溶剂(例如，2-、3-和4-甲基吡啶和2-、3-和4-甲氧基吡啶)中，3-取代的吡啶提供对β-还原产物的最优的选择性。
实施例3：催化剂
如以上实施例2中所述地进行实验，使用化合物1作为底物，3-甲基吡啶作为溶剂。结果总结在以下表3中。
表3
这些结果显示，当采用各种氢化催化剂时，使用所述取代的吡啶溶剂获得增加的β选择性的结果仍得以保持。
实施例4：助溶剂
如以上实施例2中所述地进行实验，使用化合物1作为底物和各种钯催化剂，在纯3-甲基吡啶或3-甲基吡啶在THF中的10%(v/v)溶液中。结果总结在以下表4中。
表4
如以上实施例2中所述地进行其他实验，使用化合物1作为底物和德固赛(Degussa)E101型钯碳或皮尔曼(Pearlman)催化剂(碳负载的氢氧化钯)，在纯4-甲氧基吡啶(4-OMePy)或4-甲氧基吡啶在助溶剂中的10%(v/v)溶液中。结果总结在以下表5中。
表5
这些结果显示，虽然使用纯的取代的吡啶作为溶剂通常得到最高的β/α产物比率，但是，当所述取代的吡啶与助溶剂结合使用时，β还原产物仍是占优势的。此外，这些结果显示，当采用助溶剂和氢化催化剂的各种组合时，β还原产物仍是占优势的。
实施例5：助溶剂
如以上实施例2中所述地进行实验，使用化合物1作为底物和德固赛E l01类钯碳作为催化剂，在纯4-甲氧基吡啶(4-OMePy)或4-甲氧基吡啶在助溶剂中的10%(v/v)溶液中。结果总结在以下表6中。
表6
这些结果显示，虽然使用纯的取代的吡啶作为溶剂通常得到最高的β/α产物比率，但是，当所述取代的吡啶与助溶剂结合使用时，β还原产物仍是占优势的。
实施例6：副产物
来自在吡啶存在下用Pd/C催化的化合物1的还原的副产物2a通过HPLC和LCMS来鉴定：
精确质量：494.42
类似地，鉴定分别来自在4-甲氧基吡啶、3-甲基吡啶存在下用Pd/C催化的化合物1的还原的副产物2b和2c：
精确质量：524.43 精确质量：508.44
为了研究副产物形成，如以上实施例2中所述地进行实验，使用化合物1作为底物，德固赛E101型10%钯碳作为催化剂，但是改变溶剂并延长反应时间。结果总结在以下表7中(HPLC测定的百分率)。
表7
实施例7：化合物1的还原
将化合物1(459mg)和Johnson-Matthey5%钯碳(A503023-5,101mg)加入适当尺寸的多颈反应容器中。用氮气吹扫容器，然后加入作为溶剂的3-甲基吡啶(2.2g)。开始搅拌，首先使用氮气使容器脱气，然后在大气压力下和氢气气氛中搅拌8小时。在反应的终点，通过0.2微米介质过滤除去催化剂，用ACN(1.4ml)冲洗。滤液和洗液合并于装备了机械搅拌装置、内部温度传感器和氮气气氛的干净的反应容器中。
在30℃或低于30℃的温度下向反应容器加入柠檬酸(3.7g)在水(9.2ml)中的溶液，使被还原的化合物在20℃、然后在0℃作为柠檬酸盐从溶液中慢慢结晶出来。结晶产物通过抽滤回收并用水(3.7ml)洗涤。干燥后，柠檬酸盐作为水合物(3-5重量%水)被分离出来，产率为89.5%(622mg)，β/α比率是90:1。在环境温度下保存时，柠檬酸盐保持其白色。
实施例8：化合物1的另一种还原
如本文中所述，在位于3-甲基吡啶(200mL)中的庄信万丰5%钯碳(A503023,4g)存在下，用气球压力提供氢气处理化合物1(20g)。当7.5小时后判断反应完成时，通过过滤除去催化剂并用THF(2×50mL)冲洗烧瓶和过滤介质。浓缩溶液以除去THF，在5℃加入3N的HCl(440mL)。用THF(20mL)和水(20mL)的溶液冲洗含滤液的烧瓶，用3N HCl将混合物的pH调节至2.0。加入水(200mL)，形成白色沉淀。将固体转移至烧杯中，加入甲基叔丁基醚(400mL)和饱和的NaHCO3水溶液(400mL)。收集有机层并过滤，水层用甲基叔丁基醚(2×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，产生固体游离碱产物(17.42g,87%)，β/α比率为76:1。
实施例9：盐形成
A.还原的产物的合成
将化合物1(30.0g)和庄信万丰5%钯碳(A503023-5,6.0g)加入3000mL圆底烧瓶中，加入3-甲基吡啶(150mL)。开始搅拌，在真空下使烧瓶脱气，并充入氮气，重复三次。伴随搅拌，使烧瓶保持在气球压力氢气气氛中，维持8h。HPLC指示反应未完成，所以，加入另外的0.1g催化剂并在氢气下使反应再搅拌1.5h。通过过滤除去催化剂，将滤液(164克)分成几部分以进行成盐研究。
B.HCl盐的形成
向5.5g滤液中加入乙腈(3.0g)。加入盐酸(17mL，3N水溶液)。发现该溶液的pH是1.0。加入水(10g)，使混合物搅拌1.5h。过滤固体沉淀(过滤时间2分钟52秒)并干燥，得到0.95g(87%)白色固体。在环境温度下保存时，该盐略微变成粉红色。
C.HBr盐的形成
向5.5g滤液中加入乙腈(3.0g)。加入氢溴酸(28mL，3N水溶液)。发现该溶液的pH是4.7。搅拌混合物1.5小时。过滤固体沉淀(过滤时间1分钟20秒)并干燥，得到0.97g(82%)白色固体。在环境温度下保存时，该盐变成浅棕色至黑色。
D.H2SO4盐的形成
向5.5g滤液中加入乙腈(3.0g)。加入硫酸(11mL，3N水溶液)。发现该溶液的pH是1.5。加入水(16g)和氯化钠(1.0g)，搅拌混合物直到形成固体沉淀。过滤固体(过滤时间3分钟23秒)并干燥，得到1.2g(97%)白色固体。在环境温度下保存时，该盐略微变成粉红色。
E.甲磺酸盐的形成
向5.5g滤液中加入乙腈(3.0g)。加入甲磺酸(17mL，3N水溶液)。发现该溶液的pH是1.5。加入水(10g)和溴化钠(1.73g)，搅拌混合物直到形成固体沉淀。过滤固体(过滤时间2分钟35秒)并干燥，得到1.1g(83%)白色固体。在环境温度下保存时，该盐略微变成粉红色。
实施例7和9中所述的各种产盐实验的结果总结在以下表8中。
表8
盐 %产率 储存后外观
柠檬酸 89.5 白色
HCl 87 粉红色
HBr 82 棕色/黑色
H2SO4 97 粉红色
甲磺酸 83 粉红色
实施例10：化合物42的合成
将重结晶的环巴胺(2.07g)加入合适大小的反应容器中并使其处于惰性气氛中。依次加入EtOAc(7.6g)、三乙胺(1.53g)和DMAP(307mg)。将该悬浮液温热至40℃。耗时90分钟分三部分加入Cbz-OBt，同时保持内部温度低于45℃。反应混合物在40℃搅拌90分钟。维持该温度，同时向反应混合物中慢慢加入甲醇(26.4g)。将所得悬浮液冷却至室温并搅拌至少15小时。通过过滤收集粗产物并用甲醇(5g)冲洗。在真空下将白色固体干燥至恒重，并使其在庚烷(30.3g)和甲苯(3.2g)中重结晶，以便提供化合物24a(3.0g)。
预干燥固体二(2,6-二甲基苯基)磷酸氢酯和24a并将它们置于氮气气氛中。将纯二乙基锌(722mg)加入含有DCM(9.0g)的合适大小的反应容器中。在25℃或低于25℃的温度下依次加入磷酸酯的DCM溶液(1.83g于17.9g中)和IPI-332690的DCM溶液(1.34g于3.6g中)。加入二碘甲烷(1.58g)，在28℃下搅拌反应4-6h。将反应冷却至-45℃，加入甲磺酸的DCM溶液(566mg于1.5g中)。15分钟后，加入吗啉(1.711g),使混合物温热至室温保持过夜。有机层用2N HCl(2×13.6g)洗涤两次，然后依次用4.8重量%碳酸钠(水溶液)、4.8重量%亚硫酸钠(水溶液)和4.8重量%盐水(各13.6g)洗涤。干燥、过滤有机层，并浓缩至4g，用异丙醇(4g)稀释。通过慢慢加入甲醇(9.3g)使产物从溶液结晶出来。过滤，用甲醇(2.6g)冲洗并干燥，得到1.09g24b(分离出的产率是79%)。
将庄信万丰Pd/C催化剂A-305038-5(890mg)加入合适大小的反应容器中，随后加入24b(2.24g)。用N2吹扫反应容器，依次加入甲苯(21.8g)和2-丙醇(6.7g)。对体系脱气并置于氮气气氛下，使用氢气重复该过程。对体系进行剧烈搅拌，在一个大气压下保持氢气覆盖4-5个小时。加入乙二胺(12.9mg)，搅拌混合物15分钟。通过过滤除去催化剂并用甲苯:IPA(3:1)冲洗。浓缩滤液和冲洗液并溶剂交换至甲苯中。从甲苯(19.0g)和庚烷(18.0g)中结晶产物，得到作为白色结晶固体的24c(1.34g，产率是98%)。
将24c加入合适大小的反应容器中，随后加入叔丁醇铝(525mg)、甲苯(8.34g,15体积)和2-丁酮(7.83g,15体积)。用抽真空/氮气吹扫循环使烧瓶的内容物脱气以便除去氧气，伴随剧烈的搅拌在75℃加热反应混合物，保持16-18小时。通过加入罗谢尔盐(Rochelle's salt)水溶液(2.6g于10.3g水中)结束反应，在45℃剧烈搅拌混合物一小时。分离水层和有机层。用甲苯(2.9g)和EtOAc(2.9g)的混合物反萃取水层。合并有机层并用新鲜罗谢尔盐溶液(2.6g于10.3g水中)洗涤、然后用水(12.9g)洗涤。所得有机层经硫酸钠(1.97g)干燥，过滤并在真空中浓缩。通过加料和浓缩，首先溶剂交换至IPA(6.5g)中、随后至庚烷(7.7g)中，使产物结晶。搅拌稠的庚烷浆料(～2.7g)过夜，通过过滤收集固体。真空干燥提供24d(550mg)，产率是85%。
将烯酮24d(459mg)和庄信万丰5%钯碳(A503023-5,101mg)加入适当尺寸的多颈反应容器中。用氮气吹扫容器，加入作为溶剂的3-甲基吡啶(2.2g)。开始搅拌，首先使用氮气使容器脱气，然后在大气压力下在氢气中搅拌8小时。在还原的终点，通过0.2微米介质过滤除去催化剂，用ACN(1.4ml)冲洗。滤液和洗液合并于装有机械搅拌装置、内部温度传感器和氮气气氛的干净的反应容器中。在30℃或低于30℃时向反应容器加入柠檬酸(3.7g)在水(9.2ml)中的溶液，在20℃、然后在0℃使产物作为柠檬酸盐从溶液中慢慢结晶出来。结晶产物通过抽滤回收并用水(3.7ml)洗涤。干燥后，柠檬酸盐-24e-作以水合物的形式(3-5重量%水)分离出来，产率为89.5%(622mg)，β/α比率接近90:1。
将24e(1.50g)以及2-甲基四氢呋喃(7.7g)和1M碳酸钠(9.0ml)加入合适大小的反应器中。通过加料漏洞加入氯甲酸苄酯(454mg)在2-甲基四氢呋喃(300mg)中的溶液，在环境温度下搅拌反应1-2小时。当反应结束时，停止搅拌，分层，有机层用水(2×6g)洗涤两次。有机层经硫酸钠(3g)干燥，过滤并浓缩。通过从新鲜的2-甲基四氢呋喃(6.5g)中浓缩进一步减少残留的水，物料作为在无水2-甲基四氢呋喃中的溶液被转移至下一步反应。
在氮气气氛下将商品在THF(1.20g)中的溶液加入干的反应容器中，用无水2-甲基四氢呋喃(2.10g)稀释并冷却至-65℃。然后，慢慢向反应容器中加入24f(0.41g)在2-甲基四氢呋喃(1.5g)中的溶液，以便将内部温度控制在-65±5℃。反应搅拌2小时，耗时约1h温热至-20℃并再搅拌1小时。在低温下用MeOH(0.33g)结束反应。通过依次在-20℃加入3M NaOH(2.4g)和在5℃或低于5℃加入15%过氧化氢水溶液(1.04g)破坏反应物，然后，在环境温度下搅拌反应过夜。分层，有机层依次用1M NaOH水溶液(2ml)、0.5MNa2SO3水溶液(2ml)和用HCl将pH调节至3的水(2ml)洗涤。有机层经硫酸钠(0.82g)干燥，过滤并浓缩。从DCM(0.9g)再次浓缩产物24g(0.457g)并用于下一步反应。
将24g(1.36g)和无水DCM(18.1g)加入合适大小的反应容器中并使其处于惰性气氛中，冷却至-20℃。
加入三乙胺(0.61mg)，随后慢慢加入在无水DCM(300mg)中的甲磺酰氯(373mg)。反应在-20℃搅拌1小时。当完成时,用水(13.6g)结束反应并升高其温度。分层，有机层用2.5重量%碳酸氢钠(13.8g)、然后用水(10.9g)洗涤。有机层经硫酸钠(4g)干燥，过滤并浓缩。产物溶液经加料和浓缩被溶剂交换至叔丁基甲基醚(10.9ml)，然后至1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(DMPU,4.7ml)。DMPU溶液直接用于下一步反应中。
将叠氮化钠(0.74g)加入合适大小的反应容器中。将24h(1.46g)在DMPU(5.9g)中的溶液加入反应容器中，用额外的DMPU(1.9g)冲洗。将该悬浮液加热至60℃达15分钟，整个反应中保持氮气吹扫。将反应冷却至环境温度并用MTBE(11.7g)稀释。有机溶液用2%盐水(3×8g)洗涤三次，经硫酸钠(4.4g)干燥，过滤并浓缩。从THF(6.4g)再次浓缩产物并直接用于下一步反应。
溶解粗24i(1.34g)并转移至装有THF(12.6g)的合适大小的反应容器中。加入三苯基膦(0.70g)和水(0.44g)，将反应加热至55℃，保持15-24h。当完成时，将反应冷却至环境温度，用硫酸镁(1.4g)干燥、过滤并浓缩。溶解固体并从三份DCM(3×9g)中浓缩，使用DCM/MeOH/Et3N梯度通过硅胶色谱法纯化，以便除去基于反应物的杂质。将合并的洗脱液浓缩至干，溶解在DCM(6.8g)中并再次浓缩至干以便提供无定形固体(1.12g)，该固体用于下一步反应。
溶解24j(1.09g)，转移至装有无水DCM(15.8g)的合适大小的反应容器中并使其处于氮气气氛中。将溶液冷却至0℃。依次加入二异丙基乙胺(357mg)和纯甲磺酰氯(0.165ml)，同时保持温度低于5℃。用0.4M碳酸氢钠水溶液(11.4g)结束反应并温热至环境温度。分层并用DCM(5.8g)反萃取水相。合并的有机层经硫酸镁(0.55g)干燥，过滤并浓缩。溶解产物24k并从2-丙醇(4.0g)中汽提产物以便除去残留的DCM，该产物直接用于下一步反应。
将阿尔德瑞奇德固赛(Aldrich Degussa)E10l型NEAV10%Pd/C(249mg)加入合适大小的反应容器中并使其处于氮气气氛中。向反应容器中加入24k(1,24g)的2-丙醇(9.8g)溶液。对体系脱气并置于氮气气氛下，使用氢气重复该过程。在1atm氢气下于环境温度下搅拌反应8小时。再将惰性气体通入容器并向反应中加入在2-丙醇(0.5g)中成浆状的催化剂(125mg)的第二加料。对反应混合物脱气并置于氮气气氛下，使用氢气重复该过程。在1atm氢气下于环境温度下再搅拌反应15小时。当完成时，过滤反应物，用蒸汽活化的碳(200mg)处理并再次过滤。通过部分浓缩干燥溶液，转移至反应容器中，并根据理论得率用无水2-丙醇稀释至0.09M。在20分钟内加入1.25M HCl在2-丙醇中的溶液(1.64g)。伴随轻轻搅拌，盐酸盐慢慢结晶，通过过滤分离盐酸盐。晶体用2-丙醇(2.5g)洗涤并真空干燥，以便提供作为1:1IPA溶剂化物的化合物42(916mg，产率是80%)。
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文中所述的本发明的具体实施方式的许多等同体。此类等同体旨在包括于以下权利要求书中。

Claims (9)

1.一种混合物，其包含式V的化合物或其药学上可接受的盐以及式2c的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的混合物，其特征在于，所述式2c的化合物的含量小于1%。
3.制备式XV的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)在钯催化剂和取代的吡啶的存在下，用氢气处理式VII的化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中的溶液或悬浮液，制得式V的化合物，所述取代的吡啶选自3-取代的吡啶和4-取代的吡啶：
(b)将式V的化合物转化为式IX的化合物：
其中X-选自氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根和柠檬酸根；
(c)用胺基保护试剂处理式IX的化合物，以制备式XI的化合物：
其中PG是胺基保护试剂；
(d)用还原剂处理式XI的化合物以便制备式XII的醇：
(e)将式XII的醇转化为式XIII的胺：
(f)用磺酰化剂处理式XIII的胺以便制备式XIV的磺酰胺：
和
(g)将式XIV的磺酰胺去保护以便制备式XV的化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，X-是柠檬酸根。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括：
(1)将所述醇转化为离去基团以便制备式XVI的化合物：
其中LG是离去基团；
(2)用叠氮化物试剂处理式XVI的化合物以便制备式XVII的化合物：
和
(3)用还原剂处理式XVII的化合物以便形成式XIII的胺。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，PG是苄氧羰基(Cbz)，通过在催化剂存在下用氢气处理使所述式XIV的磺酰胺脱保护，以便形成式XV的化合物。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式XV的化合物具有以下绝对立体化学构型：
8.如权利要求3所述的方法，还包括用酸处理式XV的化合物以便制备式XIX的化合物的步骤：
其中X-是药学上可接受的酸的共轭碱。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酸包括HCl，X-是氯离子。
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